WO1992005162A1

WO1992005162A1 - Isoxazole compound, pharmaceutically acceptable salt thereof, and medicinal use thereof

Info

Publication number: WO1992005162A1
Application number: PCT/JP1991/001253
Authority: WO
Inventors: Masahiro Suzuki; Kenji Nozaki; Makoto Kajitani; Mitsugi Yasumoto; Naohiko Ono; Takashi Shindo
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-09-21
Filing date: 1991-09-20
Publication date: 1992-04-02
Anticipated expiration: 1993-03-21
Also published as: AU8631891A; JPH04134077A; CA2091897A1; AU650484B2; EP0549797A1; US5318970A; KR930702318A; EP0549797A4

Description

明細書

イソ才キサゾール化合物、その薬学的に許容される塩及びそれらの医薬用途

技術分野

本発明は、リポキシゲナーゼ阻害作用及びシクロォキシゲナーゼ阻害作用を有する新規なイソォキサゾール化合物、その薬学的に許容される塩及びそれらの医薬用途に関する。

背景技術

アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、炎症等の発症にはァラキドン酸の 5— リポキシゲナーゼ生成物であるロイコトリエン類、シク口才キシゲナーゼ生成物であるプロス夕ダランジン類が深く関与する物質であると考えられている。従って、種々のアレルギー性疾患、炎症等をより強力に且つ的確に抑制するには、 5— リポキシゲナーゼを阻害すると共にシク口才キシゲナーゼを阻害することが望ましく、これら両方を強力に阻害する薬剤の開発が強く望まれている。

発明の開示

本発明者は、上記背景技術の問題点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（ 1 ) で表わされる新規なイソォキサゾール化合物及びその薬学的に許容される塩が優れたリポキシゲナーゼ阻害作用及びシク口ォキシゲナーゼ胆害作用を有し、医薬として有用であること.を見出し、本発明

¾兀成した。

すなわち、本発明は一般式（ 1 )

〔式中、 Rは水素原子又は低級アルコキシ基を示し、は一般式（2)

(式中、 Aは—NH—又は一 0—を示す。 Bはメチレン基又はカルボ二ル基を示す。 mは 0又は 1を示し、 nは 1〜 12の整数を示す。 Xは水素原子、ヒドロキシ基又は低級アルコキシカルボ二ル基を示す。 Yはハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基又は水素原子を示す。）で表わされる基、

—般式（3 ) ■N N-Z (3)

\ _ f ( Zはピリミジニル基を示す。）で表わされる基、又は一般式（4 )

/"A ¾

-Ν NCH₂CH,-NH-C-R₂ (4)

N _ f ~ (式中、 R ₂ はヒドロキシ基で置換されていてもよいスチリル基を示す。）で表わされる基を示す。〕

で表わされるィソォキサゾール化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものである。

—般式（ 1 ) で表わされる本発明化合物は、優れたリポキシゲナーゼ阻害活性及びシク口才キシゲナーゼ阻害活性を有している。ここで、リポキシゲナーゼとしては、例えば 5 — リポキシゲナーゼ、 1 2 — リポキシゲナーゼ、 1 5 ーリポキシゲナーゼ等が挙げられ、本発明化合物は、特に 5— リポキシゲナーゼに優れた阻害作用を有している。本発明化合物は、優れたリポキシゲナーゼ阻害活性及びシクロォキシゲナーゼ阻害活性を有しており、抗喘息剤、抗アレルギー剤、脳疾患用剤、循環器用剤、臀炎治療剤、消炎鎮痛剤、抗リウマチ剤、乾癬等に代表される皮慮疾患治療剤及び肝疾患用剤として有用である。

従って、本発明は、上記一般式（ 1 ) の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有する抗喘息剤、抗アレルギー剤、脳疾患用剤、循環器用剤、腎炎治療剤、消炎鎮痛剤、抗リウマチ剤、乾癬等に代表される皮膚疾患治療剤及び肝疾患用剤を提供するものである。

また、本発明は、上記一般式（ 1 ) の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを特徵とする喘息、アレルギー、脳疾患、循環器疾患.、腎疾患、炎症、リウマチ、乾癬等に代表される皮虜疾患及び肝疾患を治療する方法を提供するものである。

一般式（ 1 ) の化合物が不斉炭素原子を含む場合、本発明のィソォキサゾール化合物は R体、 S体及び R体と S体のいかなる割合の混合物をも包含するものである。

本発明において、 Rで示される低級アルコキシ基及び X で示される低級アルコキシカルボニル基の低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、イソブトキシ基、 s e c —プトキシ基、 t 一ブトキン基等の炭素数 1 〜 4の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基が挙げられる。

Yで示されるフヱニル基の置換基であるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を例示できる。

該ハロゲン原子で置換されていても良いフヱニル基としては、ハロゲン原子を 1 〜 5個、好ましくは 1、 2又は 3 個有するものが好ましい。

又、一般式（4 ) における R ₂ で示されるヒドロキシ基で置換されていても良いスチリル基としては、ベンゼン環上にヒドロキシ基を 1〜 5個、好ましくは 1〜 3個有していても良いスチリル基が例示できる。

本発明のィソォキサゾール化合物の薬学的に許容される塩としては、冽えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、シユウ酸、フマル酸等の有機酸等との塩が挙げられる。

上記一般式（ 1 ) の化合物において、 Rは低級アルコキシ基であるのが好ましく、メトキシ基であるのがより好ましい。

また、は、一般式（2 ) で表わされる基であるのが好ましく、より好ましくは、式中 Aがー N H—又は一 0 — を示し、 Bがメチレン基又はカルボ二ル基を示し、 mが 1 を示し、 nが 6〜 1 2の整数を示し、 Xが水素原子またはヒドロキシ基を示し、 Yがフユニル基又は水素原子を示す一般式（ 2 ) で表わされる基が良く、最も好ましくは、式中 Aがー NH—を示し、 Bがメチレン基又はカルボニル基を示し、 mが 1を示し、 nが 10を示し、 Xが水素原子またはヒドロキシ基を示し、 Yがフヱニル基又は水素原子を示す一般式（2) で表わされる基が良い。

上記一般式（1 ) の化合物のうち、好ましい化合物は、 Rが低級アルコキシ基を示し、が一般式 (2) で表される化合物であって、式中 Aがー N H—又は一 0—を示し. Bがメチレン基又はカルボ二ル基を示し、 mが 1を示し、 nが 6〜 12の整数を示し、 Xが水素原子またはヒドロキシ基を示し、 Yがフニル基又は水素原子を示す化合物でめ ^ 0

また、最も好ましい化合物は、 Rがメトキシ基を示し、 R J が一般式（2) で表される化合物であって、式中 Aが一 NH—を示し、 Bがメチレン基又はカルボ二ル基を示し. mが 1を示し、 nが 10を示し、 Xが水素原子またはヒド口キシ基を示し、 Yがフユニル基又は水素原子を示す化合物である。

—般式（ 1 ) で表わされる本発明化合物は、一般には下記反応工程式（ i ) に示す方法により製造される。 <反応工程式（ i ) 〉

〔式中、 R及び R ₂ は前記に同じ。〕

一般式（ 5) で表わされるカルボン酸を、一般式（6) で表わされるアミン又はアルコールと溶媒中、縮合剤を用い、塩基の存在下又は非存在下に反応させることにより、目的の一般式（ 1 ) で表わされるイソォキサゾール化合物を得る。

この時、一般式（6) で表わされる化合物が上記縮合反応に関与すべきでないヒドロキシ基を有する場合には、適当な保護基によつてヒドロキシ基を保護した後に縮合させることもできる。保護基としては、後に脱保護反応によつてこの基を除去する際に、他に影響を及ぼすことがない限り特に制限はなく、例えば、メトキシェトキシメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロビラ二ル基等を使用でき、これら保護基の導入方法としては、ジャーナルォプアメリカンケミカルソサェティー J ournal of American C hemical S o c i e t y) 1 0 0, 80 3 1 ( 1 9 78) に記載の方法等の憤用されている方法に従って行える。

上記縮合反応の溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムァミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒等が使用できる。縮合剤としては、例えば N, N' —ジシクロへキシルカルボジイミド、 1 ーェチノレー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド、エトキンカルボニルク口リド、トリメチルァセチルク口リド、力ルポ二ルジィミダゾール、 2—クロ口— 1 一メチルピリジニゥムョーダイド、 2—クロ口一 1 一メチルピリジニゥム p — トルェンスルホネート、 1 , 3—チアゾリジン一 2—チオン等を例示できる。塩基としては、例えば 4ージメチルアミノビリジン、 1— ヒドロキシベンゾトリァゾール、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルェチルアミン等を示すことができる。

反応に際しては、一般式（6) の化合物に対し、一般式 (5) の化合物を 1〜 2倍当量程度、縮合剤を 1〜3倍当量程度、塩基を触媒量もしくは 1〜2倍当量程度用いるのが好ましい。又、反応時間は 2〜48時間程度であり、反応温度は氷冷下から溶媒が還流する温度で有利に進行する。

又、が一般式（4) で表わされる基である一般式 (1) で表わされる化合物の場合、下記の反応工程式（H) に従い製造することもできる。

<反応工程式（ii) >

(9)

〔式中、 R及び R₂ は前記に同じ。〕

一般式（5) で表わされるカルボン酸を、式（7) で表わされる公知化合物と反応工程式（ i ) と同様にして反応させることにより、一般式（8) で表わされる化合物を得る。次に、この一般式（8) で表わされる化合物を、例えば通常用いられるガブリエル合成に従い脱保護することにより、一般式（9) で表わされる化合物へと導くことができる。更に、この一般式（9) で表わされる化合物を、一般式（ 1 0) で表わされるカルボン酸と反応工程式（ i ) と同様にして反応させることにより、目的の一般式（ l a ) で表わされるィソォキサゾール化合物を得る。

上記反応工程式（ i ) で原料として使用される一般式 (6) で表わされる化合物のうち、が一般式（2) で表わされる化合物は下記の反応工程式（Hi) に従い製造することができる。ただし、が一般式（2) で表わされる一般式（6) の化合物中、 mが 1であり、 Aがー 0 -で表わされる化合物は、例えば特開昭 6 1 - 1 52656号に記載の方法により製造することができ、又が一般式 ( 3 ) で表わされる一般式（6) の化合物は、公知の化合物である。

<反応工程式（iii) >

H ？，·

C-OH 十 HN N-(CH,)n-X

Y

γ

(12)

(11)

A法

G法 -(CH₂)n-X

N N-(CH₂)n-X

Y

(15)

D法

(16)

〔式中、は t 一ブトキシカルボニル基又はべンジルォキシカルボ二ル基を示し、 X Y及び nは前記に同じ。〕反応工程式（iii) は、まず（A法）により縮合生成物

( 1 3) を得、これを（B法）に従い脱保護して化合物

( 14) を得るルート及び、縮合生成物（ 1 3) を（C法）に従い還元後（D法）に従い脱保護して化合物（ 1 6) を得るルートの 2つのルートから成る。

以下、（A法）〜（D法）まで順に説明する。

(A法）

一般式（1 1 ) で表わされる公知のカルボン酸を、一般式（1 2) で表わされる公知のアミンと反応工程式（ i ) と同様にして反応させることにより、一般式（ 1 3) で表わされるピペラジン化合物を得る。

(B法）

一般式（1 3) で表わされる化合物を、溶媒中、酸で処理するか又は水素添加することにより、で示される基を除去し、一般式（14) で表わされるピぺラジン化合物を得る。溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば反応工程式（ i ) で例示した溶媒の他、メタノール、エタノール等のプロトン性極性溶媒も使用することができる。酸としては、一般にァミノ基の保護基を脱保護する際に用いられるものであれば特に制限はなく、例えば塩酸、硫酸、トリフルォロ酢酸、臭化水素酸等を例示できる。水素添加により脱保護する場合は、例えばパラジゥム炭素等の触媒を用いることにより有利に反応は進行する。これら脱保護の反応条件は、ペプチド合成時における脱保護等の公知慣用の方法に従って行える。

(C法）

一般式（ 13) で表わされる化合物を、溶媒中、還元剤を反応させることに ·Ώ)、一^; (15) で表わされるピペラジン化合物を得る。溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば反応工程式（ i ) で例示した溶媒を使用することができる。反応時間は 2〜4 8時間程度、反応温度は氷冷下である。還元剤としては、例えば水素化リチウムアルミニウム、アルミニウムハイドライド等を例示することができ、これらは通常は化合物

( 13) に対し 2〜 10倍当量程度又は過剰量用いられる <

(D法）

一般式（ 1 5) で表わされる化合物を、（B法）と同様に反応させることにより、一般式（16) で表わされるピペラジン化合物を得る。

上記（A法）〜（D法）による原料化合物の具体的製造例を、後記参考例 1〜6に示す。

又、上記反応工程式（ i ) で原料として使用される一般式（6) で表わされる化合物のうち、が一般式（4) で表わされる化合物は下記の反応工程式（iv) に従い製造することができる。

<反 R応工程式（iv) >

(18)

-R₂

(19)

(式中、 R₂ は前記に同じ。）

一般式（17) で表わされる力ルボン酸を、 1 , 3—チァゾリジン一 2—チオンと溶媒中、縮合剤を用い、触媒の存在下に反応させることにより、中間体である一般式（ 1 8) で表わされる化合物を生成させ、次にこれに単離することなく N— （^一アミノエチル）ピぺラジンを加え、目的の一般式（1 9) で表わされる化合物を得る。上記反応の溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等が使用できる。縮合剤としては、例えば Ν, N' ージシクロへキシルカルボジイミド、エトキシカルボニルクロリド等を例示できる。触媒としては、例えば 4一ジメチルァミノピリジン、 1 ーヒドロキンべンゾトリァゾール、トリェチルァミン、ピリジン等を例示できる。反応に際しては、一般式 ( 1 7 ) のカルボン酸に対し、 1 , 3 -チアゾリジン一 2 一チ才ンを 1〜 1. 5倍当量程度、縮合剤を 1〜 2倍当量程度、触媒を 0. 1〜 1. 5倍当量程度、 Ν— （ ^一アミノエチル）ピぺラジンを 1〜2倍当量程度用いるのが好ましい。又、反応温度は氷冷下から室温程度であり、反応時間はカルボン酸と 1 , 3—チアゾリジン一 2—チオンとの反応では 1〜4時間程度、中間体と Ν - (^—アミノエチル）ピぺラジンとの反応では 1〜48時間程度で有利に進行する。

また、上記反応により得られた本発明化合物は、これを例えばエーテル類、低級アルコール、酢酸ェチル、へキサン等の溶媒中、室温程度の温度下に、前記有機酸または無機酸と反応させる等の従来公知の方法により、塩の形態とすることができる。

上記反応工程式（ i ) 〜（）で得られた各化合物は、濃縮、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィ一等の通常当分野で用いられる手段により単離、精製される。

本発明化合物を医薬として用いるに当たっては、予防または治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば経口剤、注射剤、坐剤等が挙げられる。これらの投与形態は、各々当業者に公知憤用の製剤方法により製造できる。

経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、嬌味剤、嬌臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、この分野で一般的に使用されているものであれば良く、例えば、賦形剤としては乳糖、白糖、塩化ナトリウム、プドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられ、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、プドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキンメチルセルロース、ヒドロキシプロビルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、ェチルセルロース、シヱラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられ、崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシゥム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられ、滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられ、嬌味剤としては、白糖、橙皮、クェン酸、酒石酸等が挙げられる。

経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に嬌味剤、緩衝剤、安定化剤、嬌臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合の嬌味剤としては、上記に例示されたもので良く、緩衝剤としてはクェン酸ナトリゥム等が挙げられ、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。

注射剤を調製する場合は、本発明化合物に p H調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。この場合の p H調節剤および緩衝剤としては、クェン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、例えばピロ亜硫酸ナトリウム、 E D T A、チォグリコール酸、チォ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、例えば塩酸プロ力イン、塩酸リドカイン等が挙げられる。

坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を加え、さらに必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。

上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により或いはその剤型等により一定ではないが、一般に投与単位形態当たり、経口剤では約 1〜 100 Omg、注射剤では約 0. 1〜 500 m g、坐剤では約 5〜： L O O Omgとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の 1日当たりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人 1日当たり約

0. l〜5000mg、好ましくは 1〜： L O O Omgとすれば良く、これを 1回または 2〜4回に分けて投与するのが好ましい。

発明を実施するための最良の形態

次に参考例、実施例、製剤例及び薬理試験例を示し、本発明を更に詳しく説明する。

参考例 1

1 — (2—アミノー 2—フエ二ルァセチル）一 4一デシルビペラジンの合^

(a) N—ホルミルピぺラジン 20 g ( 0. 18 m o ) 、 1 一ブロモデカン 37. 2 mi (0. 18 m ο ί ) と炭酸カリウム 2 5 g (0. 1 8 m o j? ) を、 N， N—ジメチルホルムアミド 20 mi に懸濁し、 80。Cで 3時間撹拌した。反応混合物をベンゼン 3 O O mj? で抽出し、ベンゼン層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をメタノール 80 mi に溶解し、濃塩酸 20 mi? を加え、 3時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、析出した結晶をァセトンで洗浄し、 N—デシルビペラジンを塩酸塩として 3 5. 6 g (収率 66%) 得た。

(b) N—デシルビペラジン塩酸塩 2. 0 s (7. 3 5 m m o j? ) 、 N— t 一ブトキシカルポニルフヱニルグリシン 1. · ( 7. 56 mm o^ ) 、炭酸水素ナトリウム 1. 3 s ( 1 5. 5 m m o ί ) 、 4ージメチルァミノピリジン 1 22 m g ( 1. 0 mm o£ ) の乾燥塩化メチレン溶液 20 m ? に、 N , Ν' ージシクロへキシルカルボジイミド 2. 3 g (8. 64 mm οΰ ) を加え、室温下に 1 2時間撹拌した。析出晶を瀘取し、塩化メチレンで洗浄し、母液と洗液とを合わせて減圧下に濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール- 1 5 ： 1 ) にて精製し、 1 — (Ν— t 一ブトキシカルボニルフエニルダリシル）一 4一デシルビペラジンを 2. 8 g (収率 83 %) 得た。】H - NMR ( C D CJ? ₃ ) δ ：

0. 87 (3H, m), 1. 24- 1.41 (25H, m) , 2. 14-2. 39 (6H, m) , 3. 30 -3. 68 (4H, m) , 5. 55 (1H, d, 7. 1Hz), 6. 12 (1H, d, J = 7. 1Hz), 7. 23 -7, 33 (5H, m)

M S : 460 ( H)

(c) 1 — ( N— t 一ブトキンカルボニルフエニルグリシル）一 4一デシルビペラジン 2. 9 ε ( 6. 3 2 mm 0 ϋ ) を酢酸ェチル 5 mi? に溶解し、氷冷下 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 2 0 mj? を加え、 1時間撹拌した。析出晶を濾取し、少量のエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、 1 — ( 2 -アミノ一 2—フエ二ルァセチル）一 4一デシルビペラジンを塩酸塩として 2 , 5 g (収率 9 0 %) 得た。

!H - NM R (D M S 0 - d ₆ + D ₂ 0 ) δ ：

0. 86 (3Η, m), 1. 27 (12H, in), 1. 76 (2H， m) , 3. 11-3. 54 (12H, in), 4. 72 (1H, m) , 7.40 - 7. 57 (5H, m)

M S ： 358 ( -l)

参考例 2

1 一（ 2—アミノアセチル）一 4—デシルビペラジンの合成

参考例 1 と同様の方法で、 N— t —ブトキシカルボニルフエ二ルグリシンに代えて N— t —ブトキンカルボニルダリシンを用いて、 1 一（ 2 —アミノアセチル）一 4 —デシルビペラジンを塩酸塩として収率 76%で得た。

!H - NMR (D M S 0 - d ₆ + D _n 0) 5 ：

0.86 (3H, m), 1.26 (12H, in), 1.72 (2H, a),

3.09-4.52 (14H, m)

M S ： 283 (M+ }

参考例 3

1 一（ 2—アミノー 2—フヱニルェチル）一 4一デシルピぺラジンの合成

参考例 1 (b) と同様にして得た 1— (N— t 一ブトキシカルボ二ルフヱニルグリシル）一 4一デシルビべラジン

1 7 g: (37 mm oi ) のテトラヒドロフラン 50 mi 溶液を、アルミニウムハイドライドのテトラヒドロフラン

0. 66 mm o£ Zm£ 溶液 [J ournal of American C hemical S ociety, 90 , 2927 ( 1 968) 〕

14 0 mi に氷冷下滴下して加え、 3時間撹拌した。この溶液に水酸化カリウム 2. l gの水 7. 6 m 溶液を滴下し、室温下 1 2時間撹拌した。析出物を濾取し、テトラヒドロフラン l O O mj? で洗浄し、母液と洗液とを合わせ、減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチル 1 50 miに溶解し、 0. 5 N塩酸 80 mj? 、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、減圧下濃縮した。残渣を参考例 1 (c) と同様に処理し、 1一 (2—ァミノ一 2—フヱニルェチル）一 4一デシルビペラジンを塩酸塩として 9. 9 g (収率 5 9 %) 得た。

]H - NMR (DM S 0 - d ₆ + D ₂ 0) δ ：

0.86 (3Η, m), 1, 26 (12H, m) , 1. 70 (2H, m) ,

2. 98-3.86 (14Η, m) , 4.72 (1Η, m) , 7.40 -7.63 (5Η, m) Μ S ： 344 (Μ-1)

参考例 4

1 - ( 2—アミノエチル）一 4一デシルビペラジンの合成

参考例 2の中間体として得た 1 一（Ν— t 一ブトキン力ルボニルダリシル）一 4ーデシルピぺラジンを用い、参考例 3と同様な方法で処理して 1 一（ 2—アミノエチル）一 4 —デシルビペラジンを塩酸塩として収率 6 5 %で得た。

JH - NMR (DM S 0 - d ₆ + D ₂ 0) δ ：

0.84 (3Η, m), 1.27 (14H, m) , 1.74 (2H, m) ,

3. 15-3.51 (14H, m)

M S : 269 (M⁺ )

参考例 5

1 - (2—ァミノ一 2—フエニルェチル） — 4 一〔 1 0 一（ 2—テトラヒドロビラニルォキシ）デシル〕ピペラジンの合成

1 一べンジルー 4一〔 1 0— （ 2—テトラヒドロビラ二ルォキシ）デシル〕ピぺラジン 583m g ( 1. 40 mm o H ) をエタノール 20 mi に溶解し、 1 0 %パラジウム炭素 20 O m gを加えて水素雰囲気下、 3気圧で 8時間振盪した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、 N— 〔 1 0 一（2—テトラヒドロビラニルォキシ）デシル〕ピペラジンを 37 5 m g (収率 82 %) 得た。次に N— t ーブトキシカルボニルフヱニルグリシンと N— [ 1 0 - ( 2—テトラヒドロビラ二ルォキシ）デシル〕ピペラジンを用い、参考例 1及び 3と同様の方法で処理して 1一（2—アミノー 2—フエニルェチル）一 4一〔 1 0— （2—テトラヒドロビラニルォキシ）デシル〕ピぺラジンを塩酸塩として 38 4 m g (収率 7 5 %) 得た。

!H - NMR (C D Ci 3 + D 0) δ ：

1.28-1.63 (20Η, m) , 2.19-2.68 (14H, m) ,

3.25 -3.86 (5Η, m) , 4.56 (1Η, m) , 7.24-7.38 (5H, m) M S ： 444 (M-l), 428 (M-17)

参考例 6

1 1一（ 1ーピペラジニル）ゥンデカン酸メチルエステルの合成

1 1 —プロモウンデカン酸 26. 5 s (0. 1 m o £ ) をメタノール 300 mi? に溶解し、硫酸 5〜 6滴を加え、室温で 24時間撹拌後濃縮した。残渣に酢酸ェチル 500 mi? を加え、水 100 mi？、次いで飽和食塩水 1 00 m で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下酢酸ェチルを留去し、残渣をジメチルホルムアミド 200 mj? に溶解し、ホルミノレビべラジン 1 1. 4 £· ( 0. 1 m ) 、炭酸水素ナトリウム 18. 5 g (0. 22 m ) を加え、 80^eCで 3時間撹拌後、減圧下濃縮した。残澄に酢酸ェチル 500m を加え、水 1 O Om 、次いで飽和食塩水 1 00m£ で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下酢酸ェチルを留去し、残渣にメタノール 30 Omj？、濃塩酸 50 mj? を加え、 3時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、析出した白色結晶をアセトンにて洗浄し、 1 1一（1—ビペラジニル）ゥンデカン酸メチルェステルを塩酸塩として 25 g (収率 70 %) 得た。

1H-NMR. (DMS O - d ₆ + D ₂ 0) δ ：

1.00-1. 4 (18H, m) , 2.54 (2H, m) , 3.14 (2H, m) ,

3.47 (6Η, m), 3, 57 (3Η, s)

MS ： 284 ( M⁺ )

実施例 1

1一（2—ヒドロキシー 2—フエニルェチル）一 4— 〔1 0— (2—テトラヒドロビラニルォキシ）デシル〕ピペラジン 447 m g ( 1. 0 m m 0 ί ) > 3, 4— ビス一 (ρ—メトキシフエ二ル）イソォキサゾール— 5—酢酸 6 9 7 m ( 2. 0 m m o £ ) と触媒量の 4ージメチルアミノピリジンをァセトニトリル 2 0 m に溶解し、これに N N ' ージシクロへキシルカルボジイミド 5 7 5 m g ( 3. 0 mm ο ί ) のァセトニトリル 2 0 mi 溶液を氷冷下滴下して加え、室温にて 6時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 2 0 : 1 ) にて精製した。得られた保護体を 2 —プロパノール 3 0 mi? に溶解し、マレイン酸 2 3 5 m gを加え、 1 2時間加熱還流後、減圧下溶媒を留去した。残澄に 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液 5 0 m£ を加え. クロ口ホルム 1 0 0 m£ にて抽出し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 5 : 1 ) にて精製し、.得られたオイル状物をエーテル 2 0 τ ΰ に溶解し、これにマレイン酸 1 4 0 m gのエーテル溶液（3 0 mi ) を加え、析出晶を濾取した。得られたマレイン酸塩を少量のエーテルで洗い、減圧下乾燥し、第 1表記載の化合物 1を 5 5 9 m g (収率 6 1 %) 得た。

実施例 2

実施例 1 と同様にして第 1表に示す化合物 2〜 1 1及び 1 3を合成した。尚、第 1表の元素分析値において上段が分析値、下段が理論値を示す。実施例 3

3 , 4一ビス一（ρ—メトキシフヱニル）イソォキサゾール— 5—酢酸 1. 4 g> (4. O mm oj？ ) 、 N— （2— ピペラジニルェチル）フタルイミド 1. 5 g ( 5. 8mm o j? ) 、 N , N ' ージシクロへキシルカルボジイミド 1 , 2 s (5, 8mm o ) 、触媒量の 4一ジメチルァミノピリジンの乾燥塩化メチレン溶液を室温で 24時間撹拌後、析出晶を濾取し、塩化メチレンで洗浄後、母液と濾液とを合わせ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1 ) により精製し、得られたオイル状物質をエタノール 5 O mj? に溶解し、ヒドラジン水和物 200 m gを加え、室温下 3日間撹拌した。析出晶を濾取し、エタノールで洗浄し、母液と合わせて減圧下濃縮した。得られた残澄をジメチルホルムァミド l O m に溶解し、カフヱ一酸 720 m g (4. 0 m m o j? ) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾーノレ 540 m g ( 4. O mm oj? ) N , N ' —ジシクロへキシノレカルボ、ジイミド 824 m g (4. O mm oj? ) を加え、室温下 2 4時間撹拌した。析出晶を濾取し、ジメチルホルムアミドで洗浄し、母液と合わせて減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メ夕ノール = 5 ： 1 ) で精製した。得られたオイル状物質をエーテル 20 m に溶解し、マレイン酸のエーテル溶液 (848m g:/20 mj? ) を加え、析出晶をエーテルでよく洗浄し、減圧下室温で乾燥し、第 1表記載の化合物 1 2 を 1. 5 g (収率 5 1 % 得た。

以上の実施例 1〜 3により製造された本発明の化合物 1 〜 1 3の構造、融点、分子式及び元素分析の結果を、以下の第 1表に示す。

o

u H cn

to

m CM

CD

CO

co co co o o

9 s· 5 C99ε 2·

I

£S∑lO/l6df/JDd ェ

Ο Ο

6卜2s 0·- e

CO

\ r

ZZ

J

S JQ; へ

：

LO

o OO 0

0

to

1 (続 )

製剤例

以下に、本発明の化合物を用いた製剤例を挙げる製剤例 1 (錠剤）

下記の配合割合で、常法に従い錠剤を調製した。

化合物 1 0 0 m g 乳糖 4 7 m g トウモロコシデンプン 5 0 m g 結晶セルロース 5 0 m g ヒドロキシプロピノレセノレロース 1 5 m g タルク 2 m g ステアリン酸マグネシウム 2 m s ェチルセルロース 3 0 m g 不飽和脂肪酸グリセリド 2 m g 二酸化チダン 2 m g

—錠当り 3 0 0 m g 製剤例 2 (顆粒剤）

下記の配合割合で、常法に従い顆粒剤を調製した。化合物 5 2 0 0 m g マンニトール 54 0 m g トウモロコシデンプン l O O m g 結晶セルロース l O O m g ヒドロキシプロピルセノレロース 5 0 m タルク 0 m g 一包当り 000 m g 製剤例 3 (細粒剤）

下記の配合割合で常法に従い細粒剤を調製した化合物 6 200 m g マンニトーノレ 520 m g トウモロコシデンプン 1 0 0 m g 結晶セルロース 1 00 m g ヒドロキンプロピルセルロース 7 0 m g タルク 1 0 m g 一包当り 1 000 m g 製剤例 4 (カプセル剤）

下記の配合割合で、常法に従いカプセル剤を調製した化合物 8 1 0 0 m g 乳糖 50 m g トウモロコシデンプン 4 7 m g 結晶セルロース 50 m g タルク 2 m g ステアリン酸マグネシウム l_m g

—カプセル当り 2 50 m g 製剤例 5 (シロップ剤）

下記の配合割合で、常法に従いシロップ剤を調製した化合物 7 1 s 精製白糖 6 0 s パラヒドロキシ安息香酸ェチル 5 m g パラヒドロキシ安息香酸プチル 5 m g 香料適量着色料適量精製水適量全量 1 0 0 mi? 製剤例 6 (注射剤）

下記の配合割合で、常法に従い注射剤を調製した。化合物 1 0 1 0 0 m g 注射用蒸留水適量

1管中 2 mfi 製剤例 7 (坐剤）

下記の配合割合で、常法に従い坐剤を調製した。

化合物 1 2 1 0 0 m g ウイテツブゾール W— 3 5 140 0 m g

(登録商標、ラウリン酸からステア

リン酸までの飽和脂肪酸のモノ ―、

ジー及びトリ —グリセライド

_ 混 έ物、ダイナマイトノ一ベル社製）

1個当り 5 0 0 m g 薬理試験

( 1 ) シクロォキシゲナーゼ阻害作用

ルセルジエイ . テイラー（R u s s e l l J . T a y l o r ) ら、ノくィオケミカノレファーマコロジー（B i o c h e m. P h a r m a c o l . ) 25, 24 7 9 - 2484 ( 1 976) に記載の方法に従い試験を行った。即ち、 ¹⁴Cーァラキドン酸にヒッジ精のう腺ミク口ゾームおよび各種濃度の被験薬を一定時間反応させ、生成するプロスタグランジン E ₂ を薄層クロマトグラフィーにより分離し、その放射活性を液体シンチレーシヨンカウンターで測定し、対照群との放射活性の比較から、 I c₅₍₎を算出し o

( 2) 5— リポキシゲナーゼ阻害作用

ゲンキチォチ（K e n k i c h i O c h i ) ら、ジヤーナル才ブバイオロジカルケミストリー（ J . B i o l . C h e m. ) 2 58, 57 54 - 57 58 ( 1 983) に記載の方法に従い、試験を行った。即ち、モルモットの腹腔内にカゼィンを注射し、多形核白血球を採取し、その細胞質画分を酵素標本として得た。

1⁴C -ァラキドン酸に酵素標本及び各種濃度の被験薬を一定時間反応させ、生成する 5— ヒドロキシエイコサテトラェン酸を薄層クロマトグラフィーにより分離し、その放射活性を測定し、対照群との放射活性の比較から I c _5Qを算出した。

上記（ 1 ) 及び（2 ) の試験結果を以下の第 2表に示す, 第 2 表

第 2表の結果から、本発明の化合物はシクロォキシゲナーゼ及びリポキシゲナーゼをいずれも強力に阻害することが確認された。

Claims

92/05162

4 請求の範囲

① 一般式（ 1 )

〔式中、： Rは水素原子又は低級アルコキシ基を示し、は一般式（2 )

(式中、 Aは一 N H—又は一 0—を示す。 Bはメチレン甚又はカルボ二ル基を示す。 mは 0又は 1を示し、 nは 1 〜 1 2の整数を示す。 Xは水素原子、ヒドロキシ基又は低級アルコキシカルボ二ル基を示す。 Yは、ハロゲン原子で置換されていてもよいフユニル基又は水素原子を示す。）で表わされる基、一般式（3 )

•N N-2 (3) ( Zはピリミジニル基を示す。）で表わされる基又は般式（4 )

(式中、 R はヒドロキン基で置換されていてもよいスチリル基を示す。）

で表わされる基を示す。〕

で表わされるィソォキサゾール化合物又はその薬学的に許容される塩。

② Rが低級アルコキシ基である請求項 1に記載のィソォキサゾール化合物またはその薬学的に許容される塩。

③ Rがメトキシ基である請求項 1に記載のイソォキサゾ一ル化合物またはその薬学的に許容される塩。

④ R ₂ が一般式（2 ) で表される基である請求項 1に記載のィソォキサゾール化合物またはその薬学的に許容される

⑤ R ₂ が一般式（2 ) で表される基であって、式中 Aが一 N H—又は— 0—を示し、 Bがメチレン基又は力ルポ二ル基を示し、 mが 1を示し、 nがら〜 1 2の整数を示し、 Xが水素原子又はヒドロキシ基を示し、 Yがフヱニル基又は水素原子を示す請求項 1に記載のィソォキサゾール化^ 物またはその薬学的に許容される塩。

⑥ が一般式（2 ) で表される基であって、式中 Aが一 N H—を示し、 Bがメチレン基又はカルボ二ル基を示し、 mが 1を示し、 nが 1 0を示し、 Xが水素原子又はヒドロキシ基を示し、 Yがフユニル基又は水素原子を示す請求項 1 に記載のィソォキサゾール化合物またはその薬学的に許容される塩。

⑦ Rが低級アルコキシ基であり且つ R i が一般式（ 2 ) で表される基であって、式中 Aがー N H—又は一 0—を示し、 Bがメチレン基又はカルボ二ル基を示し、 mが 1を示し、 nが 6〜 1 2の整数を示し、 Xが水素原子又はヒドロキシ基を示し、 Yがフユニル基又は水素原子を示す請求項 1 に記載のィソォキサゾール化合物またはその薬学的に許容される。

⑧ Rがメトキシ基であり且つが一般式（ 2 ) で表される基であって、式中 Aが— N H—を示し、 Bがメチレン基又はカルボ二ル基を示し、 mが 1を示し、 nが 1 0を示し、 Xが水素原子又はヒドロキシ基を示し、 Yがフユニル基又は水素原子を示す請求項 1に記載のィソォキサゾール化合物またはその薬学的に許容される塩。

⑨ 請求项 1 に記載のィソォキサゾール化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有するリポキシゲナーゼ阻害剤。

⑩ 請求項 1に記載のィソォキサゾール化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有する

5—リポキシゲナーゼ阻害剤。

(D) 請求項 1に記載のィソォキサゾール化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有するシク口才キシゲナーゼ阻害剤。

⑩ 請求項 1に記載のィソォキサゾール化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを特徵とする 5—リボキシゲナーゼ阻害方法。

⑩ 請求項 1に記載のィソォキサゾール化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを特徴とするシク口才キシゲナーゼ阻害方法。