JPH01186866A - 分割化アミノピロリジン神経防護剤 - Google Patents
分割化アミノピロリジン神経防護剤Info
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- JPH01186866A JPH01186866A JP63298421A JP29842188A JPH01186866A JP H01186866 A JPH01186866 A JP H01186866A JP 63298421 A JP63298421 A JP 63298421A JP 29842188 A JP29842188 A JP 29842188A JP H01186866 A JPH01186866 A JP H01186866A
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- C07C323/47—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to oxygen atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、Ｎ−メチル−〇−７スパルテート（ＮＭＤＡ
）受容体の特異的拮抗剤故あるアミノピロリドンに関連
する。特異的拮抗剤故に、発作、低血糖症、脳性麻牌、
−時的脳虚血発作、必臓肺手術中又は心搏動停止におけ
る脳虚血１分娩時仮死、てんかん、ハンチングトン舞踏
病、アルツハイマー病、オリブ橋小脳皮質萎縮、おぼれ
た時の如き酸素欠乏症、を髄及び頭部損傷、及び外因性
ＮＭＤＡ毒による中毒の如き病理症状の結果として起き
る神経変性病の治療及び／又は予防に有効である０本発
明の化合物はまた比、鎮痙剤としても有益である。
）受容体の特異的拮抗剤故あるアミノピロリドンに関連
する。特異的拮抗剤故に、発作、低血糖症、脳性麻牌、
−時的脳虚血発作、必臓肺手術中又は心搏動停止におけ
る脳虚血１分娩時仮死、てんかん、ハンチングトン舞踏
病、アルツハイマー病、オリブ橋小脳皮質萎縮、おぼれ
た時の如き酸素欠乏症、を髄及び頭部損傷、及び外因性
ＮＭＤＡ毒による中毒の如き病理症状の結果として起き
る神経変性病の治療及び／又は予防に有効である０本発
明の化合物はまた比、鎮痙剤としても有益である。
化合物３−アミノ−１−ヒドロキシピロリＣｏｍｍ、、
１９５９，２４，１６７２中に開示されており、また英
国特許部１，０４１，８６１号には、そのてんかん及び
パーキンソン病治療における使用が記載されている。Ｈ
Ａ−９６６として知られるこの化合物は、またＨＭＤＡ
−誘発興奮に選択的に拮抗することができるものとして
報告されている（ Ｅ ｖａｎｓ等。
１９５９，２４，１６７２中に開示されており、また英
国特許部１，０４１，８６１号には、そのてんかん及び
パーキンソン病治療における使用が記載されている。Ｈ
Ａ−９６６として知られるこの化合物は、またＨＭＤＡ
−誘発興奮に選択的に拮抗することができるものとして
報告されている（ Ｅ ｖａｎｓ等。
Ｂｒａｉｎ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、 １９７８．１４８．
５３６−５４２）、 このような活性は神経防護剤と
しての利用性を示しているが、この化合物はまた筋弛緩
及び運動失−°作用をも示す、これらの作用は、毎日の
生活に必要な運動機能を大きく損なうことになる以上、
神経変性病の治療で臨床的に用いる治療薬としては許容
できない。
５３６−５４２）、 このような活性は神経防護剤と
しての利用性を示しているが、この化合物はまた筋弛緩
及び運動失−°作用をも示す、これらの作用は、毎日の
生活に必要な運動機能を大きく損なうことになる以上、
神経変性病の治療で臨床的に用いる治療薬としては許容
できない。
ＨＡ−９６６の光学異性体が製造され得ることがわかっ
た。またおどろくべきこ・とに。
た。またおどろくべきこ・とに。
ＮＭＤＡ受容体拮抗作用はＲ（＋）異性体に存在し、所
望されない運動失調性副作用は５（−）異性体に局限さ
れていることもわかった。
望されない運動失調性副作用は５（−）異性体に局限さ
れていることもわかった。
この予想もしなかった性質の分離により、治療するのに
有益な薬を製造することが可能となった。
有益な薬を製造することが可能となった。
したがって本発明は、式１：
に示す如き構造及び絶対立体配置を有する３−アミノ−
１−ヒドロキシピロリジン−２−オンのＲ（＋）異性体
又は医薬として望ましいその酸付加塩を提供する。
１−ヒドロキシピロリジン−２−オンのＲ（＋）異性体
又は医薬として望ましいその酸付加塩を提供する。
化合物Ｉの所望される酸付加塩は、スルフェート、ニト
レート、ホスフェート、ボレート、塩酸塩及び臭素酸塩
の如き医薬として望ましい無機塩、並びにアセテート、
タータレート、マレエート、シトレート、スクシネート
、ベンゾエート、アスコルベート、メタンスルホネート
、α−ケトグルタレート、α−グリセロホスフェート及
びグルコース−１−ホスフェートの如き医薬として望ま
しい有機酸付加塩である。好適な酸付加塩はヘミスクシ
ネート、塩酸塩、α−ケトグルタレート。
レート、ホスフェート、ボレート、塩酸塩及び臭素酸塩
の如き医薬として望ましい無機塩、並びにアセテート、
タータレート、マレエート、シトレート、スクシネート
、ベンゾエート、アスコルベート、メタンスルホネート
、α−ケトグルタレート、α−グリセロホスフェート及
びグルコース−１−ホスフェートの如き医薬として望ま
しい有機酸付加塩である。好適な酸付加塩はヘミスクシ
ネート、塩酸塩、α−ケトグルタレート。
α−グリセロホスフェート又はグルコース−１−ホスフ
ェートであり、特に塩酸塩が望ましい。
ェートであり、特に塩酸塩が望ましい。
有益な神経防護作用と望まれない性質とを有利に分離す
るためには、必ずしも Ｓ （−）異性体を完全に除外
する必要はない、３−アミノ−１−ヒドロキシピロリジ
ン−１−オンのＲ（＋）異性体が少なくとも７５％含ま
れる異性体混合物を用いることができる。Ｒ（＋）異性
体すなわち化合物工が少なくとも８５％特に少なくとも
９５％含まれる濃縮混合物が望ましい、好適には、Ｒ（
＋）異性体が少なくとも９９％含まれる混合物が望まし
い。
るためには、必ずしも Ｓ （−）異性体を完全に除外
する必要はない、３−アミノ−１−ヒドロキシピロリジ
ン−１−オンのＲ（＋）異性体が少なくとも７５％含ま
れる異性体混合物を用いることができる。Ｒ（＋）異性
体すなわち化合物工が少なくとも８５％特に少なくとも
９５％含まれる濃縮混合物が望ましい、好適には、Ｒ（
＋）異性体が少なくとも９９％含まれる混合物が望まし
い。
本発明の新規化合物はラセミ形３−アミノー１−ヒドロ
キシピロリジン−２−オンの分割により製造できる０分
割には、例えばジアステレオマーの形成及び分離の如き
既知の方法を用いることができる。望ましい分割剤には
、３−７ミノ基への酸付加塩を形成するキラルな酸があ
る。好適な分割用の酸は樟脳−１０−スルホン酸、α−
ブロモ樟脳−π−スルホン酸、ヒドロキシメチレン樟脳
及び樟脳酸の如き樟脳誘導体；メントキシ酢酸の如きメ
ントール誘導体；酒石酸及びリンゴ酸の天然の光学的に
活性なもの；及びジアセチル酒石酸である。
キシピロリジン−２−オンの分割により製造できる０分
割には、例えばジアステレオマーの形成及び分離の如き
既知の方法を用いることができる。望ましい分割剤には
、３−７ミノ基への酸付加塩を形成するキラルな酸があ
る。好適な分割用の酸は樟脳−１０−スルホン酸、α−
ブロモ樟脳−π−スルホン酸、ヒドロキシメチレン樟脳
及び樟脳酸の如き樟脳誘導体；メントキシ酢酸の如きメ
ントール誘導体；酒石酸及びリンゴ酸の天然の光学的に
活性なもの；及びジアセチル酒石酸である。
あるいは、キラルなアミノ酸誘導体を分割工程に用いて
アミド結合を形成し、続いて緩和な条件下でこれを開裂
させてもよい、用いることのできる望ましいアミノ酸は
、そのアミノ基が保護されていてもよいＬ−フェニルア
ラニンである。３−アミノ−１−ヒドロキシピロリジン
−２−オンのヒドロキシ基をアミノ酸分割剤と反応せし
めることもできる。
アミド結合を形成し、続いて緩和な条件下でこれを開裂
させてもよい、用いることのできる望ましいアミノ酸は
、そのアミノ基が保護されていてもよいＬ−フェニルア
ラニンである。３−アミノ−１−ヒドロキシピロリジン
−２−オンのヒドロキシ基をアミノ酸分割剤と反応せし
めることもできる。
ジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー又は結晶化
の如き従来の方法で分離できる。
の如き従来の方法で分離できる。
クロマトグラフィーのための望ましい溶媒には、酢酸エ
チル及び石油エーテルがある。結晶化のための望ましい
溶媒には、エーテル。
チル及び石油エーテルがある。結晶化のための望ましい
溶媒には、エーテル。
メチレンクロライド、石油エーテル及びメタノールがあ
る。
る。
分離後、Ｒジアステレオ異性体をＲ（＋）−３−アミノ
−１−ヒドロキシピロリジン−２−オンに変換する。必
要により所望されないＳ （−）異性体をラセミ化して
更に分割に供してもよい。
−１−ヒドロキシピロリジン−２−オンに変換する。必
要により所望されないＳ （−）異性体をラセミ化して
更に分割に供してもよい。
あるいは別に、３−アミノ−１−ヒドロキシピロリジン
−２−オンの保護誘導体を上述の方法で分割することも
できる。
−２−オンの保護誘導体を上述の方法で分割することも
できる。
本発明の化合物は式■：
／
ＣＨ，−ＣＨ。
（ＩＩ）
（式中のｍ−の炭素はＲ配置、又は脱離基、Ｒ″は水素
又はヒドロキシ保護基、Ｒ２は水素又はアミノ保護基で
ある）の化合物を環化し。
又はヒドロキシ保護基、Ｒ２は水素又はアミノ保護基で
ある）の化合物を環化し。
必要なら続いて保護基を除去することからなるキラルな
方法により製造することもできる。
方法により製造することもできる。
脱離基Ｘは、例えばクロロ、ブロモあるいはヨウドの如
きハロゲン、メタンスルホニロキシ、ベンゼンスルホニ
ロキシ又はｐ−トルエンスルホニロキシの如きスルホニ
ロキシ基、又はプラスに荷電したイオウ又は亜リン酸基
である。
きハロゲン、メタンスルホニロキシ、ベンゼンスルホニ
ロキシ又はｐ−トルエンスルホニロキシの如きスルホニ
ロキシ基、又はプラスに荷電したイオウ又は亜リン酸基
である。
望ましいｘ基は、式−８十（ＣＨ，）Ｒ（Ｒはベンジル
又はＣ１−３アルキルの如きアリール、アルキル又はア
ラールキル）である、Ｘが−８”（ＣＨ，）Ｒである化
合物…は、Ｘがメチルチオである式■の化合物のアルキ
ル化によりそのまま都合よく製造できる。この場合、ア
ルキル化は環化工程と同じ反応容器中で行なうことがで
きる。望ましいアルキル化剤は、臭化ベンジル及びヨウ
化メチルである。
又はＣ１−３アルキルの如きアリール、アルキル又はア
ラールキル）である、Ｘが−８”（ＣＨ，）Ｒである化
合物…は、Ｘがメチルチオである式■の化合物のアルキ
ル化によりそのまま都合よく製造できる。この場合、ア
ルキル化は環化工程と同じ反応容器中で行なうことがで
きる。望ましいアルキル化剤は、臭化ベンジル及びヨウ
化メチルである。
他の望ましいＸ基は、トリフェニルホスホニウモキシ、
−ｏ−ｐ”ｐｈ、である、Ｘが−ｏ−ｐ”ｐｈｓである
式■の化合物は、ＸがＯＨである対応する化合物を四塩
化炭素又はジエチルアゾジカルボキシレートの存在下。
−ｏ−ｐ”ｐｈ、である、Ｘが−ｏ−ｐ”ｐｈｓである
式■の化合物は、ＸがＯＨである対応する化合物を四塩
化炭素又はジエチルアゾジカルボキシレートの存在下。
トリフェニルホスフィンと反応せしめて製造゛すること
ができる。
ができる。
環化反応において、塩基が必要なこともある。用いられ
る塩基は、例えば水酸化ナトリウム又はカリウム、水素
化ナトリウム、炭酸ナトリウム、又は水酸化リチウムで
ある。Ｘが−８”（ＣＨ，）Ｈの場合、塩基は炭酸ナト
リウム、又は水素化ナトリウムが望ましいが、水酸化リ
チウムも望ましい、Ｘが−ｏ−ｐ十Ｐｈ、の場合、塩基
は必要でない。
る塩基は、例えば水酸化ナトリウム又はカリウム、水素
化ナトリウム、炭酸ナトリウム、又は水酸化リチウムで
ある。Ｘが−８”（ＣＨ，）Ｈの場合、塩基は炭酸ナト
リウム、又は水素化ナトリウムが望ましいが、水酸化リ
チウムも望ましい、Ｘが−ｏ−ｐ十Ｐｈ、の場合、塩基
は必要でない。
式■の化合物の７ミノ基は望ましいＮ−保護基で保護す
るのが良い。
るのが良い。
望ましいＮ−保護基の例としては、ペプチド化学の分野
で従来より知られているものがあり１例えば、クロロア
セチル、トリフルオロアセチル、ホルミル、ベンゾイル
、フタロイル、 フェニルアセチル、又はピリジンカル
ボニルのごときカルボン酸フェトキシカルボニル、ベン
ジロキシカルボニル、ｔ−ブチロキシカルボニル、ビフ
ェニルイソプロポキシカルボニル、ｐ−メチルベンジロ
キシカルボニル、 ｐ−ニトロベンジロキシカルボニル
、ｐ−ブロモベンジロキシカルボニル、ｐ−フェニルア
ゾベンジロキシカルボニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェ
ニルアゾ）ベンジロキシカルボニル又はｔ−アミロキシ
カルボニルの如きカルボン酸から誘導した酸基；又は例
えば、ｐ−トルエンスルホン酸の如きスルホン酸から誘
導された酸基；あるいはベンジル、トリチル、０−ニト
ロフェニルスルフェニル、ベンジリデン、又はニトロの
如き他の基である。
で従来より知られているものがあり１例えば、クロロア
セチル、トリフルオロアセチル、ホルミル、ベンゾイル
、フタロイル、 フェニルアセチル、又はピリジンカル
ボニルのごときカルボン酸フェトキシカルボニル、ベン
ジロキシカルボニル、ｔ−ブチロキシカルボニル、ビフ
ェニルイソプロポキシカルボニル、ｐ−メチルベンジロ
キシカルボニル、 ｐ−ニトロベンジロキシカルボニル
、ｐ−ブロモベンジロキシカルボニル、ｐ−フェニルア
ゾベンジロキシカルボニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェ
ニルアゾ）ベンジロキシカルボニル又はｔ−アミロキシ
カルボニルの如きカルボン酸から誘導した酸基；又は例
えば、ｐ−トルエンスルホン酸の如きスルホン酸から誘
導された酸基；あるいはベンジル、トリチル、０−ニト
ロフェニルスルフェニル、ベンジリデン、又はニトロの
如き他の基である。
盟ましいＮ−保護基はｔ−ブチロキシカルボニル、及び
ベンジロキシカルボニルである。
ベンジロキシカルボニルである。
得られた化合物に存在する保護基の除去は、保護基の性
質に依存して適当な方法で行なうことができる。典型的
な方法は、ベンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
ロキシカルボニル、ｐ−プロモーベンジロキシカルボニ
ル、ｐ−フェニルアゾ−ベンジロキシカルボニル、ｐ−
（ｐ’ −メトキシフェニルアゾ）ベンジロキシカルボ
ニル、及びトリチル基のためのパラジウム触媒（例えば
、パラジウム−炭素、又はパラジウム−黒）の存在下で
の水素化：ベンジロキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジ
ロキシカルボニル、ｐ−フェニルアゾベンジロキシカル
ボニル及びｔ−ブチロキシカルボニル基のための氷酢酸
、又はトリプルオロ酢酸中での臭化水素との処理；トリ
チル、ｔ−ブチロキシカルボニル、ホルミル及びベンジ
リデン基のための塩酸及び／又は酢酸との処理である。
質に依存して適当な方法で行なうことができる。典型的
な方法は、ベンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
ロキシカルボニル、ｐ−プロモーベンジロキシカルボニ
ル、ｐ−フェニルアゾ−ベンジロキシカルボニル、ｐ−
（ｐ’ −メトキシフェニルアゾ）ベンジロキシカルボ
ニル、及びトリチル基のためのパラジウム触媒（例えば
、パラジウム−炭素、又はパラジウム−黒）の存在下で
の水素化：ベンジロキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジ
ロキシカルボニル、ｐ−フェニルアゾベンジロキシカル
ボニル及びｔ−ブチロキシカルボニル基のための氷酢酸
、又はトリプルオロ酢酸中での臭化水素との処理；トリ
チル、ｔ−ブチロキシカルボニル、ホルミル及びベンジ
リデン基のための塩酸及び／又は酢酸との処理である。
化合物■のヒドロキシ基も反応終了後に除去できる基で
保護することができる。
保護することができる。
式■の化合物は英国特許番号１，０４１，８６１に記載
のものと類似の方法で製造できる。化合物■の製造で、
分割は合成のいかなる段階で行なうこともできる。多く
の望ましい中間体、又は化合物■自体のラセミ形を従来
の方法で分割できる。
のものと類似の方法で製造できる。化合物■の製造で、
分割は合成のいかなる段階で行なうこともできる。多く
の望ましい中間体、又は化合物■自体のラセミ形を従来
の方法で分割できる。
中間体■の望ましい前駆体は式■で表わされる：
ＳＣＨ。
／
ＣＨ，−ＣＨ。
（ｍ）
式中のｍ−の炭素はＲ配置、Ｒ″は水素又はアリル、ア
ルコキシアルキル、アシロキシアルキル、ｔ−ブチル又
はベンジルの如きヒドロキシ保護基、Ｒ３はＮ−保護基
である。
ルコキシアルキル、アシロキシアルキル、ｔ−ブチル又
はベンジルの如きヒドロキシ保護基、Ｒ３はＮ−保護基
である。
弐■の化合物は新規であり、本発明のまた別の局面を表
わす、これらの化合物は式■：ＳＣＨ。
わす、これらの化合物は式■：ＳＣＨ。
／
ＣＨ，−ＣＨ。
（ＩＶ）
のＮ−保護Ｄ−メチオニンを任意に〇−保護したヒドロ
キシルアミンＮＨ，ＯＲ１と反応せしめてＤ−メチオニ
ンから製造できる。
キシルアミンＮＨ，ＯＲ１と反応せしめてＤ−メチオニ
ンから製造できる。
望ましいＲ１はベンジル又はｔ−ブチル、Ｒ２はベンジ
ロキシカルボニルである。
ロキシカルボニルである。
本発明は、また本発明の化合物を含有する医薬組成物を
提供する。これらの組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、
粉末、顆粒、無菌非経口用溶液又は懸濁液あるいは坐薬
の如き単位投与形で、経口、非経口、又は坐薬で投与す
るのが望ましい０錠剤の如き固形組成物の製造のため、
主活性成分をトウモロコシデンプン、乳糖、砂糖、ソル
ビトール、タルク。
提供する。これらの組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、
粉末、顆粒、無菌非経口用溶液又は懸濁液あるいは坐薬
の如き単位投与形で、経口、非経口、又は坐薬で投与す
るのが望ましい０錠剤の如き固形組成物の製造のため、
主活性成分をトウモロコシデンプン、乳糖、砂糖、ソル
ビトール、タルク。
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム。
リン酸二カルシウム又はゴムの如き従来の錠剤用成分、
及び本発明の化合物又は無毒性医薬として望ましいその
塩の均一混合物を含む固形の剤形化前組成物類製造する
ための、水の如き他の薬剤希釈剤と混合する。これらの
剤形化前組成物が均一であるとは、活性成分が組成物中
に均等に分散され、組成物を、錠剤、丸剤又はカプセル
の如き等しく効果的な単位投与形に容易に更に分けられ
るものである０水剤形化前組成物を、本発明の活性成分
を０．１〜約５００ｍｇ含有する上述の単位投与形に分
割させる６本新規組成物の錠剤又は丸剤はコーチングす
ることができるし、あるいは効果を長続きさせるような
投与形にすることもできる６例えば、錠剤又は丸剤は、
それらの内側投与成分と外側投与成分を包含することが
でき、外側投与成分は内側投与成分のまわりを包む形に
することができる。二種の成分は、胃中での崩壊に抵抗
し内側成分をそのまま十二指腸に通過させるか又はその
遊離を遅延させる腸溶層で分離することができる。この
ような腸溶層又はコーチングに種々の物質を用いること
ができる。このような物質はポリマー酸及びポリマー酸
とシェラツク、セチルアルコール又はセルロースアセテ
ートの如き物質との混合物である。
及び本発明の化合物又は無毒性医薬として望ましいその
塩の均一混合物を含む固形の剤形化前組成物類製造する
ための、水の如き他の薬剤希釈剤と混合する。これらの
剤形化前組成物が均一であるとは、活性成分が組成物中
に均等に分散され、組成物を、錠剤、丸剤又はカプセル
の如き等しく効果的な単位投与形に容易に更に分けられ
るものである０水剤形化前組成物を、本発明の活性成分
を０．１〜約５００ｍｇ含有する上述の単位投与形に分
割させる６本新規組成物の錠剤又は丸剤はコーチングす
ることができるし、あるいは効果を長続きさせるような
投与形にすることもできる６例えば、錠剤又は丸剤は、
それらの内側投与成分と外側投与成分を包含することが
でき、外側投与成分は内側投与成分のまわりを包む形に
することができる。二種の成分は、胃中での崩壊に抵抗
し内側成分をそのまま十二指腸に通過させるか又はその
遊離を遅延させる腸溶層で分離することができる。この
ような腸溶層又はコーチングに種々の物質を用いること
ができる。このような物質はポリマー酸及びポリマー酸
とシェラツク、セチルアルコール又はセルロースアセテ
ートの如き物質との混合物である。
本発明の新規組成物を経口又は注射により投与するため
に含有できる液剤には、水溶液、香料添加シロップ、水
性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油、
ピーナツ油の如き食用油を含む香料添加乳剤、並びにエ
リキシル剤及び類似の薬剤賦形薬がある。水性懸濁剤に
望ましい懸濁剤又は分散剤は、トラガカント、アラビア
ゴム、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン及びゼラチンの如き合成及び天然ゴムである
。
に含有できる液剤には、水溶液、香料添加シロップ、水
性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナツ油、
ピーナツ油の如き食用油を含む香料添加乳剤、並びにエ
リキシル剤及び類似の薬剤賦形薬がある。水性懸濁剤に
望ましい懸濁剤又は分散剤は、トラガカント、アラビア
ゴム、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン及びゼラチンの如き合成及び天然ゴムである
。
神経変性病の治療には、約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ
／日の投与量が適当であり、約０．５〜５００ｍｇ／ｋ
ｇ／日がより望ましく、特に約１〜１００ｍｇ／ｋｇ／
日が望ましい。
／日の投与量が適当であり、約０．５〜５００ｍｇ／ｋ
ｇ／日がより望ましく、特に約１〜１００ｍｇ／ｋｇ／
日が望ましい。
化合打つしは１日に１〜４回で投与することができる。
立
ロータラドテストは回転ドラム上で自身をささえるべき
マウスの能力を測定する１本テストは薬物誘発筋弛緩及
び運動失調に対して強く感応する。
マウスの能力を測定する１本テストは薬物誘発筋弛緩及
び運動失調に対して強く感応する。
オスのスイスウェブスター（ＳＷ）マウス（１８〜２０
ｇ）又はＤＢＡ／２マウス（８−１２ｇ、２０−２２日
）に回転ドラム上で（１５ｒｐｍ） １２０秒間、自身
をささえさせる練習をさせる。０．９％ＮａＣＡに溶か
した薬物を、１０ ｍ ｍ ／ ｋ ｇの割合でＳＷに
は静脈注射、ＤＢＡ／２にはｉ、ｐ、で注射投与し、１
５分後に、ロータロッドから落ちる可飽性を測定する。
ｇ）又はＤＢＡ／２マウス（８−１２ｇ、２０−２２日
）に回転ドラム上で（１５ｒｐｍ） １２０秒間、自身
をささえさせる練習をさせる。０．９％ＮａＣＡに溶か
した薬物を、１０ ｍ ｍ ／ ｋ ｇの割合でＳＷに
は静脈注射、ＤＢＡ／２にはｉ、ｐ、で注射投与し、１
５分後に、ロータロッドから落ちる可飽性を測定する。
ラセミ体のＨＡ−９６６゜本発明のＲ（＋）異性体、及
び対応する５（−）異性体を用い、１群８匹のマウスで
、賦形剤投与のコントロールに対して各々独立した群で
テストした。ロータラド上での動作を減少させる最少効
果量（ｍｇ／ｋｇ）は以下のとおりであった。
び対応する５（−）異性体を用い、１群８匹のマウスで
、賦形剤投与のコントロールに対して各々独立した群で
テストした。ロータラド上での動作を減少させる最少効
果量（ｍｇ／ｋｇ）は以下のとおりであった。
以上の結果は、２種のマウスにおいてＨＡ−９６６の運
動失調活性が実質的に全ての５（−）異性体に存在し１
本発明の化合物では非常な高濃度２５０ ｍ ｇ ／
ｋ ｇで始めて、望ましくない運動失調作用が認められ
ることを示している。
動失調活性が実質的に全ての５（−）異性体に存在し１
本発明の化合物では非常な高濃度２５０ ｍ ｇ ／
ｋ ｇで始めて、望ましくない運動失調作用が認められ
ることを示している。
オスのＤＢＡ／２マウス（８〜１２ｇ）に。
検定化合物を投与１５分後（ｉ、ｐ、） 、３０秒間１
２５ｄＢ、１４ｋＨｚの音をきかせた。
２５ｄＢ、１４ｋＨｚの音をきかせた。
各化合物につき少なくとも４投与にて、賦形薬投与コン
トロール群楊対し、８匹ずつの独立した群でテストした
。基準群には０．９％Ｎａ（ＩＩを投与した。音発作を
示さないマウスの数を記録した。ＥＤ、。値（すなわち
、マウス全体の ５０％を防御するのに必要な量、ｍ
ｇ／ｋｇ）の結果を以下に示す。
トロール群楊対し、８匹ずつの独立した群でテストした
。基準群には０．９％Ｎａ（ＩＩを投与した。音発作を
示さないマウスの数を記録した。ＥＤ、。値（すなわち
、マウス全体の ５０％を防御するのに必要な量、ｍ
ｇ／ｋｇ）の結果を以下に示す。
以上の結果は、遺伝的に強い者に影響されやすいマウス
で聴性発作を阻止する能力が、全体として鎮静作用の発
現しない投与量でも、Ｒ（＋）異性体では効果があるこ
とを示している。これに比べ、Ｓ （−）異性体は、こ
のモデルで抗けいれん作用を示したが、それは顕著な鎮
静及び運動失調を示す投与量でのみ発現する。
で聴性発作を阻止する能力が、全体として鎮静作用の発
現しない投与量でも、Ｒ（＋）異性体では効果があるこ
とを示している。これに比べ、Ｓ （−）異性体は、こ
のモデルで抗けいれん作用を示したが、それは顕著な鎮
静及び運動失調を示す投与量でのみ発現する。
ＮＭＤＬＡの
オスのスイスウェブスターマウスにＮ−メチル−〇Ｌ−
アスパラギン酸（ＮＭＤＬＡ）を５００ｍｇ／ｋｇ
Ｓ、Ｃ，で投与した。１０分以内で発作及び死亡を観察
した。検定化合物を、ＮＭＤＬＡ投与１５分前にｉ、ｖ
、にて投与した。賦形剤コントロール及び１群８匹のマ
ウスの個々の群に対して、各薬物の少なくとも４投与を
評価した。
アスパラギン酸（ＮＭＤＬＡ）を５００ｍｇ／ｋｇ
Ｓ、Ｃ，で投与した。１０分以内で発作及び死亡を観察
した。検定化合物を、ＮＭＤＬＡ投与１５分前にｉ、ｖ
、にて投与した。賦形剤コントロール及び１群８匹のマ
ウスの個々の群に対して、各薬物の少なくとも４投与を
評価した。
防御活性は、ＮＭＤＬＡ投与後３投与量３０分間な強直
性発作がないと定義した。
性発作がないと定義した。
ＥＤ、。（マウスの５０％を防御するのに必要な投与量
、ｍｇ／ｋｇ）として計算した結果を以下に示す。
、ｍｇ／ｋｇ）として計算した結果を以下に示す。
以上の結果はＮＭＤＡ受容体での選択的拮抗剤で誘発す
る発作を阻害する活性は全体的にＲ（＋）異性体にあり
、５（−）異性体では、顕著な鎮静効果を発現し最終的
に死に至る投与量（２０００ｍ ｇ ／ ｋ ｇ ）で
さえも。
る発作を阻害する活性は全体的にＲ（＋）異性体にあり
、５（−）異性体では、顕著な鎮静効果を発現し最終的
に死に至る投与量（２０００ｍ ｇ ／ ｋ ｇ ）で
さえも。
抗けいれん活性を示さないことを表わしている。
」Ｌ・ の 日
本発明の化合物の神経防護作用は、ゲルビルネズミの左
右頚動脈閉塞モデルで証明される。
右頚動脈閉塞モデルで証明される。
ゲルビルネズミを麻酔する（２％イソフルラン、７０％
亜酸化窒素、及び３０％酸素）。
亜酸化窒素、及び３０％酸素）。
頚動脈を取り出し５分間クリップで閉塞する。
縫合手術後、ネズミを４日間生存させ、還流固定する。
脳を組織学的検査のために取る。
４０μｍ凍結切片をクレジルバイオレットで染色する。
海鳥領域での神経変性を画像分析機（Ｇｉｌｌ、 Ｆｏ
ｓｔｅｒ及びｗｏｏｄｒｕｆＬ Ｊ 。
ｓｔｅｒ及びｗｏｏｄｒｕｆＬ Ｊ 。
Ｎａｕｒｏｓｃｉ、、 ｌ ９８７．７．３３４３）で
評価する。
評価する。
５分間虚血にした非処理ネズミをコントロールとして用
いた（１群１０匹）。
いた（１群１０匹）。
このモデルでは、本発明のＲ（＋）異性体は、閉塞期間
中、Ｌｏｍｇ／ｋｇ ｉ、ｐ、投与で組織学的神経防
御作用を示した。
中、Ｌｏｍｇ／ｋｇ ｉ、ｐ、投与で組織学的神経防
御作用を示した。
上述の比較に用いるため、以下の方法で（−）異性体、
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシピロリジン−２
−オンを製造した。
（３Ｓ）−３−アミノ−１−ヒドロキシピロリジン−２
−オンを製造した。
記実施例１（ｂ）に記載のＤ−エナンチオマーの製造法
と類似の方法で、市販のＢｏｃ−Ｌ−Ｍｅｔから ０．
２２１モル量で製造した（９６％収率）。
と類似の方法で、市販のＢｏｃ−Ｌ−Ｍｅｔから ０．
２２１モル量で製造した（９６％収率）。
一オンは、下記実施例１（Ｃ）に記載のＤ−エナンチオ
マーの製造法と類似の方法で、上述のｔ−ブトキシカル
ボニル−旦−メチオニル−〇−ベンジルヒドロキサヌー
ドから製造した。シリカゲルクロマトグラフィー及び再
結晶の後の単離で表記化合物を３７．１％収率にて得た
。 ｍ、ｐ、１１３〜１１４℃。
マーの製造法と類似の方法で、上述のｔ−ブトキシカル
ボニル−旦−メチオニル−〇−ベンジルヒドロキサヌー
ドから製造した。シリカゲルクロマトグラフィー及び再
結晶の後の単離で表記化合物を３７．１％収率にて得た
。 ｍ、ｐ、１１３〜１１４℃。
［ａｌ ｏ −５４，２＠ （Ｃ＝１％ｅ Ｍ ｅ Ｏ
Ｈ） ｔｌＨ−ＮＭＲは下記実施−例１（Ｃ）記載のも
のと一致した。
Ｈ） ｔｌＨ−ＮＭＲは下記実施−例１（Ｃ）記載のも
のと一致した。
トリフルオロ酢酸（８０ｍＭ）に（３ｇ）−３−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−１−ベンジロキシピロリジン
−２−オン（上の（ｂ）より、５ｇ、４９ミリモル）を
溶かした。１５分後、溶液を留去し、ジエチルエーテル
（２００ａｌｌ）を加えた。結晶固形物を１通して取り
、５０％水性エタノール（２００ｍ１１）に溶かした。
トキシカルボニルアミノ−１−ベンジロキシピロリジン
−２−オン（上の（ｂ）より、５ｇ、４９ミリモル）を
溶かした。１５分後、溶液を留去し、ジエチルエーテル
（２００ａｌｌ）を加えた。結晶固形物を１通して取り
、５０％水性エタノール（２００ｍ１１）に溶かした。
溶液を、パラジウム黒（０，８ｇ）の存在下、５０ｐｓ
ｉにて２時間水素化した。触媒をデ遇して除き、溶液を
留去した。残渣をプロパン−２−オールに溶かし、濃ア
ンモニア溶液を加えてＰＨ７，５にした。＋５℃で放置
すると結晶が析出し、これを−過し、乾燥し、水性エタ
ノールで再結晶し表記化合物を得た（４．４７ｇ、７８
．８％）ａ ｍ、ｐ、＝１６６℃、［αコｏ −１
０６，１’ （Ｃ＝ １％。
ｉにて２時間水素化した。触媒をデ遇して除き、溶液を
留去した。残渣をプロパン−２−オールに溶かし、濃ア
ンモニア溶液を加えてＰＨ７，５にした。＋５℃で放置
すると結晶が析出し、これを−過し、乾燥し、水性エタ
ノールで再結晶し表記化合物を得た（４．４７ｇ、７８
．８％）ａ ｍ、ｐ、＝１６６℃、［αコｏ −１
０６，１’ （Ｃ＝ １％。
Ｈ，Ｏ）、 １Ｈ−ＮＭＲは下記実施例１（ｅ）記載
のものと一致した。
のものと一致した。
以下の実施例で本発明の化合物の製造を例示する。
Ｄ−メチオニン（５０−３ｇｅ Ｏ，３４モル）を炭酸
ナトリウム（７１，５ｇ、０．６７５モル）を含む水（
７００ｍｍ）に溶かした。この溶液に、ジオキサン（２
５０ａｌｌ）に溶かしたジーｔａｒｔ−プチルジカルボ
ネート（８１，０ｇｅ ｏ、ａ’７モル）の溶液を加え
た。混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１，５Ω）
を加え、溶液をジエチルエーテルで２回洗浄した。
ナトリウム（７１，５ｇ、０．６７５モル）を含む水（
７００ｍｍ）に溶かした。この溶液に、ジオキサン（２
５０ａｌｌ）に溶かしたジーｔａｒｔ−プチルジカルボ
ネート（８１，０ｇｅ ｏ、ａ’７モル）の溶液を加え
た。混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１，５Ω）
を加え、溶液をジエチルエーテルで２回洗浄した。
水相を固形クエン酸にてｐＨ３にし、生成物を酢酸エチ
ル（５００ａｌｌ）で３回抽出した。
ル（５００ａｌｌ）で３回抽出した。
合併した有機相を水で２回、飽和食塩水で１回順に洗浄
した０次に硫酸マグネシウムで乾燥し、留去してｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｄ−メチオニンを油状物として得た
（８７．６ｇ、１００％）−［ａｌ ｏ ＋１９．０”
（Ｃ＝１％ｇ Ｍ ｅ ＯＨ） ＊ 無水ＴＨＦ（３０ｍΩ）に溶かしたｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｄ−メチオニン（実施例１（ａ）、４．４ｇ、１
７．６５ミリモル）の溶液を乾燥窒素ガス下、−２０℃
に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（１，９４ｗ＊ｎ、
１７．６５ミリモル）及びイソブチルクロロホルメート
（２，３１謙ｎ、１７．６５ミリモル）を加え、溶液を
１５分間−１５℃〜−２０℃に保った。〇−ベンジルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（２，８２、、１７．ロアミリ
モル）及びＮ−メチルモルホリン（２，３４ｍＡ、２１
．３ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＱ）中の混合液を加え
た。溶液を一１５℃で３０分間放置し１次にゆっくりと
室温にまで加温した。１６時間後、溶媒を留去し、残渣
を酢酸エチルと水に分配した。有機相を５％炭酸水素ナ
トリウム水、水、１０％クエン酸水溶液、水、飽和食塩
水で順に洗浄した＊Ｎａ、ＳＯ，で乾燥後、酢酸エチル
を真空下留去し、６．０４ｇ （９６，８％）の表記化
合物を結晶として得た。
した０次に硫酸マグネシウムで乾燥し、留去してｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｄ−メチオニンを油状物として得た
（８７．６ｇ、１００％）−［ａｌ ｏ ＋１９．０”
（Ｃ＝１％ｇ Ｍ ｅ ＯＨ） ＊ 無水ＴＨＦ（３０ｍΩ）に溶かしたｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｄ−メチオニン（実施例１（ａ）、４．４ｇ、１
７．６５ミリモル）の溶液を乾燥窒素ガス下、−２０℃
に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（１，９４ｗ＊ｎ、
１７．６５ミリモル）及びイソブチルクロロホルメート
（２，３１謙ｎ、１７．６５ミリモル）を加え、溶液を
１５分間−１５℃〜−２０℃に保った。〇−ベンジルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（２，８２、、１７．ロアミリ
モル）及びＮ−メチルモルホリン（２，３４ｍＡ、２１
．３ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＱ）中の混合液を加え
た。溶液を一１５℃で３０分間放置し１次にゆっくりと
室温にまで加温した。１６時間後、溶媒を留去し、残渣
を酢酸エチルと水に分配した。有機相を５％炭酸水素ナ
トリウム水、水、１０％クエン酸水溶液、水、飽和食塩
水で順に洗浄した＊Ｎａ、ＳＯ，で乾燥後、酢酸エチル
を真空下留去し、６．０４ｇ （９６，８％）の表記化
合物を結晶として得た。
ｍｐ＝９２−９３℃、’ＨＮＭＤ δ（ＣＤＣＱ３）
９．２１ （１８，巾広ｓＨＮＨＯ）。
９．２１ （１８，巾広ｓＨＮＨＯ）。
７．４０ − ７．２６ （５Ｈ，ｍ、フェニル）。
５ 、２０ （Ｉ Ｈ、ｄ 、 Ｊ −８、４Ｈｚ 、
Ｎ Ｈ−ＣＨ）＝ ４．９０（２Ｈ−ｓ−０ＣＨｘ）
−４，１３（Ｉ Ｈ、ｍ 、 Ｎ Ｈ−Ｃ旦）、２．５
５−２．４７（２Ｈ９ｍｅ Ｃ旦、Ｓ）、２．０９ −
１．８０（５Ｈ，ｍ、 ５−ＣＨ，及びＣＨ−Ｃ旦、
−ＣＨｌ）−１−４２（９Ｈ−ｓ −Ｃ（Ｃ旦、）、）
。
Ｎ Ｈ−ＣＨ）＝ ４．９０（２Ｈ−ｓ−０ＣＨｘ）
−４，１３（Ｉ Ｈ、ｍ 、 Ｎ Ｈ−Ｃ旦）、２．５
５−２．４７（２Ｈ９ｍｅ Ｃ旦、Ｓ）、２．０９ −
１．８０（５Ｈ，ｍ、 ５−ＣＨ，及びＣＨ−Ｃ旦、
−ＣＨｌ）−１−４２（９Ｈ−ｓ −Ｃ（Ｃ旦、）、）
。
ｍ／ｅ （ＣＩ中） ３５５ （Ｍ＋１）、
（ＣＩ”）３５３ （Ｍ １）［ａｌ ｏ
＋３８．６ （Ｃ−１％ｇ Ｍ ｅ ＯＨ） ｍ ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−メチオニル−０−ベンジ
ルヒドロキサメート（実施例１（ｂ）、７３ｇ、０．２
０６モル）をメタノール（１，５Ｑ）に溶かした。この
溶液に、メタノ７Ｌ’（２００ｍｊｌ）に溶かしたＬｉ
０ＨｊＨ，０（８，６４ｇ、０．２０２モル）の溶液及
びベンジルブロマイド（４０，５１ｇ、０．２３７モル
）を加えた。溶液を６０℃で１時間加熱し、ベンジルブ
ロマイド（１０，１ｇ、０．０５９モル）を加えた。更
に６０℃で３時間加熱後、溶液を１２時間かけて室温に
まで冷却した。
（ＣＩ”）３５３ （Ｍ １）［ａｌ ｏ
＋３８．６ （Ｃ−１％ｇ Ｍ ｅ ＯＨ） ｍ ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−メチオニル−０−ベンジ
ルヒドロキサメート（実施例１（ｂ）、７３ｇ、０．２
０６モル）をメタノール（１，５Ｑ）に溶かした。この
溶液に、メタノ７Ｌ’（２００ｍｊｌ）に溶かしたＬｉ
０ＨｊＨ，０（８，６４ｇ、０．２０２モル）の溶液及
びベンジルブロマイド（４０，５１ｇ、０．２３７モル
）を加えた。溶液を６０℃で１時間加熱し、ベンジルブ
ロマイド（１０，１ｇ、０．０５９モル）を加えた。更
に６０℃で３時間加熱後、溶液を１２時間かけて室温に
まで冷却した。
次にこれを留去し、残渣を酢酸エチル（３００ｍΩ）及
び水（１００ｍｊ＆）に分配した（エマルジ鳳ンになる
のを防ぐため食塩水を加えた）。
び水（１００ｍｊ＆）に分配した（エマルジ鳳ンになる
のを防ぐため食塩水を加えた）。
有機相をＮａ、Ｓｏ、で乾燥し、溶液を真空下濃縮した
。シリカゲル（４２２ｇ、２３０−４００メツシユ）中
、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１： １）で流出させ
、粗生成物を得た（４０．７ ｇ）−これを酢酸エチル
／ヘキサンで再結晶し、表記化合物を得た（１９．４４
ｇ、３０．８％）。
。シリカゲル（４２２ｇ、２３０−４００メツシユ）中
、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１： １）で流出させ
、粗生成物を得た（４０．７ ｇ）−これを酢酸エチル
／ヘキサンで再結晶し、表記化合物を得た（１９．４４
ｇ、３０．８％）。
ｍｐ１１３−１１４℃、 ［α］ロ＋５６．８＠（Ｃ
＝ １％、ＭａＯＨ）、’ＨＮＭＲδ（ＣＤ Ｃｊｌ
ａ ） ７ 、４４−７ 、２６ （５Ｈ−ｍ −フ
ェニルＬ ５，０５−４．９６ （３Ｈ，ｄｄ＋巾広
ｓ、Ｊｇｅｍ＝１１．００Ｈｚ、−ＱＣ旦３＋Ｃ０ＮＨ
）、４．０９ （ＩＨ，ｍ、ＮＨＯ旦−ＣＨｌ）−３，
２４−３，２０（２Ｈ−ｍ−Ｃ旦２−Ｎ）、２．４９（
ＩＨ２ｍ、−ＣＨ−Ｃ旦 Ｈ，、） 、 １ 、８４−
１ 、７２ （Ｉ Ｈ、ｍ 。
＝ １％、ＭａＯＨ）、’ＨＮＭＲδ（ＣＤ Ｃｊｌ
ａ ） ７ 、４４−７ 、２６ （５Ｈ−ｍ −フ
ェニルＬ ５，０５−４．９６ （３Ｈ，ｄｄ＋巾広
ｓ、Ｊｇｅｍ＝１１．００Ｈｚ、−ＱＣ旦３＋Ｃ０ＮＨ
）、４．０９ （ＩＨ，ｍ、ＮＨＯ旦−ＣＨｌ）−３，
２４−３，２０（２Ｈ−ｍ−Ｃ旦２−Ｎ）、２．４９（
ＩＨ２ｍ、−ＣＨ−Ｃ旦 Ｈ，、） 、 １ 、８４−
１ 、７２ （Ｉ Ｈ、ｍ 。
−ＣＨ−ＣＨＡ旦−Ｂ） ９１ ＠４ ｓ （９Ｈｌ
１１１Ｃ（Ｃ旦ａ）ｉ）−ｍ／ ａ （ＣＩ十）
３０７ （Ｍ＋１）、（ＣＩ−）３０５ （Ｍ−１）
や（ｄ） ３Ｒ−３−アミノ−１−ベンジロキシピ
ロ璽ジンー２−オン ト言ノフ（３Ｒ）−３−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−１−ベンジロキシピロリジン−
２−オン（実施例１（ｃ）、１９．０２ｇ、６２．２ミ
リモル）をトリフルオロ酢酸（１５０ｍ（１）に溶かし
た。１５分後、溶液を留去し、残渣をジエチルエーテル
で結晶化し１表記化合物を得た（２０．３１ｇ、 １０
０％）。
１１１Ｃ（Ｃ旦ａ）ｉ）−ｍ／ ａ （ＣＩ十）
３０７ （Ｍ＋１）、（ＣＩ−）３０５ （Ｍ−１）
や（ｄ） ３Ｒ−３−アミノ−１−ベンジロキシピ
ロ璽ジンー２−オン ト言ノフ（３Ｒ）−３−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−１−ベンジロキシピロリジン−
２−オン（実施例１（ｃ）、１９．０２ｇ、６２．２ミ
リモル）をトリフルオロ酢酸（１５０ｍ（１）に溶かし
た。１５分後、溶液を留去し、残渣をジエチルエーテル
で結晶化し１表記化合物を得た（２０．３１ｇ、 １０
０％）。
ｍｐ１８５℃、［αｌｏ＋４１．４＠（Ｃ＝１％、Ｍａ
ＯＨ）、 ’ＨＮＭＲδ（ＤｔＯ）７．５２ −
７．４８ （５Ｈ，ｍ、フェニル）。
ＯＨ）、 ’ＨＮＭＲδ（ＤｔＯ）７．５２ −
７．４８ （５Ｈ，ｍ、フェニル）。
５．０４ （２Ｈ，ｓ、ＱＣ旦ｉＬ ４．１３ （ＬＨ
，ｔ、Ｊ＝９．２６Ｈｚ、ａＣ且−〇Ｈ，）。
，ｔ、Ｊ＝９．２６Ｈｚ、ａＣ且−〇Ｈ，）。
３．６３−３．５９ （２Ｈ，ｍ、Ｃ旦ｍ −Ｎ ）
−２−６１−２−５７（Ｌ Ｈ−ｒｎ −ＣＨ−ＣＨＡ
ＨＢ Ｌ ２．１３−２．０２（ＬＨ，ｍ、−ＣＨ＠
−ＣＨＡ ＨＢ ）−ｒｎ／ ｅ （Ｆ Ａ Ｂ”）
２０７（Ｍ＋１）、（ＦＡＢ−）２０５ （Ｍ−１）。
−２−６１−２−５７（Ｌ Ｈ−ｒｎ −ＣＨ−ＣＨＡ
ＨＢ Ｌ ２．１３−２．０２（ＬＨ，ｍ、−ＣＨ＠
−ＣＨＡ ＨＢ ）−ｒｎ／ ｅ （Ｆ Ａ Ｂ”）
２０７（Ｍ＋１）、（ＦＡＢ−）２０５ （Ｍ−１）。
（ｅ） ３Ｒ−３−アミノ−１−ヒドロキシピロ
リジン−２−オンの ′ （３Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジロキシピロリジン−
２−オン トリフルオロ酢酸塩（実施例 １ （ｄ）、
１９．２４ｇ、６０．３ミリモル）を、５０％水性エタ
ノール（２４０ｍ１２）中、パラジウム黒（８００ｍｇ
）を用い、５０ｐｓｉ （３，５ｋｇ／ｃｍ”）にて２
．５時間水素添加した。溶液を濾過し、留去して乾燥し
た。残渣にエタノール（７０ｍΩ）を加え、十分量の濃
アンモニア水を加えてｐＨ７，５にした。＋５℃に冷却
し、固形物を得、Ｈ２０／ＥｔＯＨ（１：４）で再結晶
し、表記化合物を得た（５．８ｇ、８２．５％）。
リジン−２−オンの ′ （３Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジロキシピロリジン−
２−オン トリフルオロ酢酸塩（実施例 １ （ｄ）、
１９．２４ｇ、６０．３ミリモル）を、５０％水性エタ
ノール（２４０ｍ１２）中、パラジウム黒（８００ｍｇ
）を用い、５０ｐｓｉ （３，５ｋｇ／ｃｍ”）にて２
．５時間水素添加した。溶液を濾過し、留去して乾燥し
た。残渣にエタノール（７０ｍΩ）を加え、十分量の濃
アンモニア水を加えてｐＨ７，５にした。＋５℃に冷却
し、固形物を得、Ｈ２０／ＥｔＯＨ（１：４）で再結晶
し、表記化合物を得た（５．８ｇ、８２．５％）。
ｍｐ１６７℃、、［ａ］ｏ＋ｌＯ４，５°（Ｃ＝１％＝
Ｈ＊Ｏ）−ｉＨＮＭＲδ（ＯＸＯ）３．９２ （Ｉ
Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ，）、 ３
．６３ −３．５９ （２Ｈ，ｍ。
Ｈ＊Ｏ）−ｉＨＮＭＲδ（ＯＸＯ）３．９２ （Ｉ
Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ，）、 ３
．６３ −３．５９ （２Ｈ，ｍ。
Ｃ旦、−Ｎ）、２．５７−２．４８ （ＩＨ，ｍ。
−〇Ｈ−ＣＨＨ）、１．９９−１．８９（ＩＨ。
Ａ Ｂ
ｍ、 −ＣＨ−ＣＭ Ｈ）、 ｍ／ｅ （
ＣＩ中）−Ｂ １１７（Ｍ＋１）、 （ＣＩ’″）１１５ （Ｍ−
１）。
ＣＩ中）−Ｂ １１７（Ｍ＋１）、 （ＣＩ’″）１１５ （Ｍ−
１）。
酢酸エチル（２００ｍｇ）に溶かしたペンタクロロフェ
ノール（２１，３７ｇ）及びジシクロへキシルカルボジ
イミド（１６，５５ｇ。
ノール（２１，３７ｇ）及びジシクロへキシルカルボジ
イミド（１６，５５ｇ。
８０．３ミリモル）の溶液に、ｔ−ブトキシカルボニル
−旦−メチオニン（２０ｇ、８０．２２ミリモル）を加
える。２．５時間後、溶液を一過し、炉液を留去して乾
燥する。残渣を熱メタノールで再結晶し、ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｄ−メチオニンペンタクロロフェニルエス
テルを得る（３２．５ｇ、８１．４％）６本品の試料（
１−０３ｇｏ ２．１４ミリモル）をＤ Ｍ Ｆ （１
０ｍ Ｑ ）に溶かし、この溶液にヒドロキシルアミン
塩酸塩（０，１４９ｇ、２．１６ミリモル）及びジイソ
プロピルエチルアミン（０、９１ｎΩ、５．２ミリモル
）を加える。室温で１６時間後、溶媒を留去し、残渣を
ジエチルエーテル及び５％炭酸ナトリウム水溶液に分配
する。水相（内面に形成される不溶性油状物もいっしょ
に）をクエン酸添加によりＰＨ６にし、酢酸エチルで２
回生成物を抽出する０合併した酢酸エチル相を、水及び
食塩水で順に洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥する。
−旦−メチオニン（２０ｇ、８０．２２ミリモル）を加
える。２．５時間後、溶液を一過し、炉液を留去して乾
燥する。残渣を熱メタノールで再結晶し、ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｄ−メチオニンペンタクロロフェニルエス
テルを得る（３２．５ｇ、８１．４％）６本品の試料（
１−０３ｇｏ ２．１４ミリモル）をＤ Ｍ Ｆ （１
０ｍ Ｑ ）に溶かし、この溶液にヒドロキシルアミン
塩酸塩（０，１４９ｇ、２．１６ミリモル）及びジイソ
プロピルエチルアミン（０、９１ｎΩ、５．２ミリモル
）を加える。室温で１６時間後、溶媒を留去し、残渣を
ジエチルエーテル及び５％炭酸ナトリウム水溶液に分配
する。水相（内面に形成される不溶性油状物もいっしょ
に）をクエン酸添加によりＰＨ６にし、酢酸エチルで２
回生成物を抽出する０合併した酢酸エチル相を、水及び
食塩水で順に洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を留去後、少量のジエチルエーテルを加えて結晶と
し、生成物を得る。試料を酢酸エチル／ヘキサンで再結
晶する。
し、生成物を得る。試料を酢酸エチル／ヘキサンで再結
晶する。
ｍｐ １３３−１３４℃、’ＨＮＭＲδ （ＣＤＣｆｉ
、）８．５０ （ＩＨ，巾広ｓ、 −ＮＨ−）。
、）８．５０ （ＩＨ，巾広ｓ、 −ＮＨ−）。
５．５８（ＬＨ，石９．ウレタンＮ且）、４．２３（Ｉ
Ｈ，ｍ、ａ Ｃ旦Ｌ ２，５６（Ｈ，ｍｅ ｒｅＣＨ，
）、２．０９ （３Ｈ，ｆｉ、５−ＣＨ，）。
Ｈ，ｍ、ａ Ｃ旦Ｌ ２，５６（Ｈ，ｍｅ ｒｅＣＨ，
）、２．０９ （３Ｈ，ｆｉ、５−ＣＨ，）。
２．０３（ＩＨ，ｍ、ＣＨ−Ｃ旦ＡＨＢ）、 １．９１
（ＬＨ，ｍ、ＣＨ−ＣＨＡＣＨＢ）、１．４３（９Ｈ＠
ｓ ＠ Ｃ（ＣＨｓ） ａ） ： ｍ／ ｅ （
Ｅ Ｉ”）２６５ （Ｍ＋１）、（ＣＩ−）２．６３（
Ｍ−１）。
（ＬＨ，ｍ、ＣＨ−ＣＨＡＣＨＢ）、１．４３（９Ｈ＠
ｓ ＠ Ｃ（ＣＨｓ） ａ） ： ｍ／ ｅ （
Ｅ Ｉ”）２６５ （Ｍ＋１）、（ＣＩ−）２．６３（
Ｍ−１）。
（ｂ） ３Ｒ−３−アミノ−１−ヒドロメタノー
ル（５０ｍＡ）に溶かしたｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ
−メチオニルヒドロキサメート（実施例２ （ａ）、４
−６２ｇｅ１８．５ミリモル）の溶液に、炭酸ナトリウ
ム（３，９１７ｇ）及びベンジルブロマイド（４，４ｍ
Ｑ）を加える。溶液を室温で１６時間放置し、溶媒を留
去する。残渣を、シリカゲルを通して酢酸エチル／石油
エーテル（１：１）にて−過し、（３Ｒ）−３−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−１−ベンジロキシ−ピロリジ
ン−２−オン（１，７５ｇｔ ３０−９％）を得る０本
品の試料を実施例１ （ｄ） 、及び実施例１（ｅ）に
記載の方法で保護基除去し、表記化合物を得る（１９４
■ｇ、総括収率８．３％）、特性データは、実施例１（
ｅ）に記載のものと同一である。
ル（５０ｍＡ）に溶かしたｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ
−メチオニルヒドロキサメート（実施例２ （ａ）、４
−６２ｇｅ１８．５ミリモル）の溶液に、炭酸ナトリウ
ム（３，９１７ｇ）及びベンジルブロマイド（４，４ｍ
Ｑ）を加える。溶液を室温で１６時間放置し、溶媒を留
去する。残渣を、シリカゲルを通して酢酸エチル／石油
エーテル（１：１）にて−過し、（３Ｒ）−３−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−１−ベンジロキシ−ピロリジ
ン−２−オン（１，７５ｇｔ ３０−９％）を得る０本
品の試料を実施例１ （ｄ） 、及び実施例１（ｅ）に
記載の方法で保護基除去し、表記化合物を得る（１９４
■ｇ、総括収率８．３％）、特性データは、実施例１（
ｅ）に記載のものと同一である。
去１漬り止
３Ｒ−３−アミノ−１−ヒドロキシピロｌジン−２−オ
ン ＤＭＦ（５０ｍｊ１）に溶かしたＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ（
１０，７２ｇ、４０．４ミリモル）の溶液を０℃に冷却
した。これにＤＭＦ （１０ｍｊｌ）に溶かしたＤＣＣ
（８−２４ｇ ｔ ４０ミリモル）の溶液を加えた。
ン ＤＭＦ（５０ｍｊ１）に溶かしたＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ（
１０，７２ｇ、４０．４ミリモル）の溶液を０℃に冷却
した。これにＤＭＦ （１０ｍｊｌ）に溶かしたＤＣＣ
（８−２４ｇ ｔ ４０ミリモル）の溶液を加えた。
（±）３−アミノ−１−ヒドロキシピロリジン−２−オ
ン（２−３２ｇ ｅ ２０ミリモル）を加え、溶液を６
．５時間０℃に保った。溶液を濾過し、留去した０次に
ジエチルエーテル（５５ｍｆｉ）を加え、＋５℃で１６
時間放置した。形成した結晶を濾過して取り、ジエチル
エーテルで洗浄した。これを乾燥し、２．６５． （２
１，７％）の純ジアス−レオマーＡ、（３Ｒ）−ビス−
Ｎ、０−（ｔ−ブトキシカルボニル−旦−フェニルアラ
ニル）−３−アミノ−１−オキシピロリジン−２−オン
を得た。
ン（２−３２ｇ ｅ ２０ミリモル）を加え、溶液を６
．５時間０℃に保った。溶液を濾過し、留去した０次に
ジエチルエーテル（５５ｍｆｉ）を加え、＋５℃で１６
時間放置した。形成した結晶を濾過して取り、ジエチル
エーテルで洗浄した。これを乾燥し、２．６５． （２
１，７％）の純ジアス−レオマーＡ、（３Ｒ）−ビス−
Ｎ、０−（ｔ−ブトキシカルボニル−旦−フェニルアラ
ニル）−３−アミノ−１−オキシピロリジン−２−オン
を得た。
ｍｐ １７４−１７５℃、 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ
ｘ ） ７ 、３４−７ 、２０ （１０Ｈ、ｍ 、
フェニルＬ ６．４７ （ＩＨ，、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ
。
ｘ ） ７ 、３４−７ 、２０ （１０Ｈ、ｍ 、
フェニルＬ ６．４７ （ＩＨ，、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ
。
アミドＮＨ）、 ５．０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝７．５７
Ｈｚ ウレタン−ＮＨ）、４．９３ （ＩＨ，ｄ。
Ｈｚ ウレタン−ＮＨ）、４．９３ （ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝７．６８Ｈｚ、ウレタンＮ旦）、４．７１（ＬＨ，
ｍ、ａ ＣＭ、Ｐｈａ″Ｌ ４．５１ （ＬＨ，ｍ、ａ
ＣＨ，ラクタム）、４．４１ （ＩＨ。
ｍ、ａ ＣＭ、Ｐｈａ″Ｌ ４．５１ （ＬＨ，ｍ、ａ
ＣＨ，ラクタム）、４．４１ （ＩＨ。
ｍ、ａ ＣＨ，Ｐｈｅ”）、３．５４（２Ｈ，ｍｔδ
ＣＨ３ラクタム）、３．２２ （２Ｈｔ ｍ。
ＣＨ３ラクタム）、３．２２ （２Ｈｔ ｍ。
βＣＨ，，Ｐｈｅ″Ｌ ３．１１（２Ｈ，ｖａ、βＣＨ
，。
，。
Ｐｈｅ”）、２．６３ （ＩＨ，ｍ、ＣＨ−ＣＨＡＨＢ
、ラクタム）、１．８７ （ＬＨ，ｍ、ＣＨ−Ｃ）（、
）（、、ラクタム）、１．３９＋１．３８（１８Ｈ，ｓ
＋ｓｔ Ｃ（ＣＨｓ）ｓｓ ＢｏｃＰｈｅ’＋Ｃ（ＣＨ
，）、、 Ｂ ｏ ｃ Ｐ ｈ ａ”）この物質は上述
の母液中からＤＭＦ／ジエチルエーテルで分別結晶化し
、さらに１．２３ｇ（１０，１％）得られた。酢酸エチ
ル／ヘキサン（１： １）を用い、上述母液でフラッシ
ュクロマトグラフィーを行ない、続いて酢酸エチルで５
℃にて結晶化をくり返しく残りのジアステレオマーＡを
除くため）、より可溶のジアステレオマーＢ、（３８）
−ビス−Ｎ。
、ラクタム）、１．８７ （ＬＨ，ｍ、ＣＨ−Ｃ）（、
）（、、ラクタム）、１．３９＋１．３８（１８Ｈ，ｓ
＋ｓｔ Ｃ（ＣＨｓ）ｓｓ ＢｏｃＰｈｅ’＋Ｃ（ＣＨ
，）、、 Ｂ ｏ ｃ Ｐ ｈ ａ”）この物質は上述
の母液中からＤＭＦ／ジエチルエーテルで分別結晶化し
、さらに１．２３ｇ（１０，１％）得られた。酢酸エチ
ル／ヘキサン（１： １）を用い、上述母液でフラッシ
ュクロマトグラフィーを行ない、続いて酢酸エチルで５
℃にて結晶化をくり返しく残りのジアステレオマーＡを
除くため）、より可溶のジアステレオマーＢ、（３８）
−ビス−Ｎ。
０、−（Ｎ”−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニル
アラニル）−３−アミノ−１−オキシピロリジン−２−
オンを得、ヘキサンで母液から沈殿させた（１−８２ｇ
ｓ １４．９％）。
アラニル）−３−アミノ−１−オキシピロリジン−２−
オンを得、ヘキサンで母液から沈殿させた（１−８２ｇ
ｓ １４．９％）。
各異性体のジアステレオマー純度は〉９５％であること
が”Ｈ−ＮＭＲにて判明した。
が”Ｈ−ＮＭＲにて判明した。
ジアステレオマーＡ（実施例３（ａ）、１．４１ｇ５２
．３１ミリモル）をメタノール（１０ｍ患）に溶かし、
Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを加えた。４０分後
、メタノールを留去し、残渣を酢酸エチル及び１０％ク
エン酸溶液に分配した。有機相を水で２回洗浄し、次に
食塩水で洗浄後、Ｎ ａ ＠ Ｓ Ｏ４で乾燥した。酢
酸エチルを留去後、ジエチルエーテルを残渣に加え、表
記化合物を得た（０．７６３ｍｇ。
．３１ミリモル）をメタノール（１０ｍ患）に溶かし、
Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを加えた。４０分後
、メタノールを留去し、残渣を酢酸エチル及び１０％ク
エン酸溶液に分配した。有機相を水で２回洗浄し、次に
食塩水で洗浄後、Ｎ ａ ＠ Ｓ Ｏ４で乾燥した。酢
酸エチルを留去後、ジエチルエーテルを残渣に加え、表
記化合物を得た（０．７６３ｍｇ。
９０．９％）、 ｍ／ｅ （ＦＡＢ十） ３６
４ （Ｍ＋、１）、（ＦＡＢ−）３６２ （Ｍ−１）
。
４ （Ｍ＋、１）、（ＦＡＢ−）３６２ （Ｍ−１）
。
（ＳＲ）−Ｎ−（ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニル）−３−アミノ−ヒドロキシピロリジン−２−オ
ン（実施例３ （ｂ）。
ラニル）−３−アミノ−ヒドロキシピロリジン−２−オ
ン（実施例３ （ｂ）。
’ＬＬ２．３ｍｇ、１．９６ミリモル３表リプルオロ酢
酸（１０ｍＱ）に溶かした．３０分後、溶液を留去して
乾燥した．残渣をジエチルエーテルで処理し吸湿性固形
物、（３Ｒ）−３− （Ｌ−フェニルアラニル）−アミ
ノ−１−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン トリフル
オロ酢酸塩を得た（７８０ｍｇ）。
酸（１０ｍＱ）に溶かした．３０分後、溶液を留去して
乾燥した．残渣をジエチルエーテルで処理し吸湿性固形
物、（３Ｒ）−３− （Ｌ−フェニルアラニル）−アミ
ノ−１−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オン トリフル
オロ酢酸塩を得た（７８０ｍｇ）。
’Ｈ ＮＭＲ δ（Ｄ，Ｏ）７．４４−７．２７（５
Ｈ，ｍ，フェニル）、４．８５ （ＩＨ，ｔ，Ｊ＝９．
２Ｈｚ ａ Ｃ且）、４．１９−４．１５ （Ｉ
Ｈ，ｄｄ、 α ＣＨ，）、３．５８−３．５１（２
Ｈ，ｍ、７ ＣＨａ−Ｎ）、３．２５及び３．１４（
２ＨＩ ｍ、 βＣＣＨＰｈ）、２．３７−２．２９
（ＩＨ，ｍ、 ＣＨ−Ｃ旦ＡＨＢ）、 １．５９−１．
４８（ＩＨｅ ｍ −ＣＨ−ＣＨＡ旦Ｂ） ； ｍ／ａ
ＦＡＢ”（Ｍ＋１）＝２６４゜ 水塩（７１９，４ｍｇ）をエタノール（３５ｍＡ）に溶
かし、溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０，７０
５ｍｊｌ、４．０５ミリモル）及びフェニルインチオシ
アネート（０，５４３ｍｍ、４．５４ミリモル）を加え
、４５分後、溶液を留去して乾燥し、残渣にトリフルオ
ロ酢酸（２０ｍＱ）を加えた。溶液を４０℃に加温し１
次に３０分間室温に放置した。溶媒を留去し、水（２０
ｍ ｍ ）及びジエチルエーテル（２０輸Ω）を加えた
。水層を、Ｄ ｏｗｅ翼。
Ｈ，ｍ，フェニル）、４．８５ （ＩＨ，ｔ，Ｊ＝９．
２Ｈｚ ａ Ｃ且）、４．１９−４．１５ （Ｉ
Ｈ，ｄｄ、 α ＣＨ，）、３．５８−３．５１（２
Ｈ，ｍ、７ ＣＨａ−Ｎ）、３．２５及び３．１４（
２ＨＩ ｍ、 βＣＣＨＰｈ）、２．３７−２．２９
（ＩＨ，ｍ、 ＣＨ−Ｃ旦ＡＨＢ）、 １．５９−１．
４８（ＩＨｅ ｍ −ＣＨ−ＣＨＡ旦Ｂ） ； ｍ／ａ
ＦＡＢ”（Ｍ＋１）＝２６４゜ 水塩（７１９，４ｍｇ）をエタノール（３５ｍＡ）に溶
かし、溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０，７０
５ｍｊｌ、４．０５ミリモル）及びフェニルインチオシ
アネート（０，５４３ｍｍ、４．５４ミリモル）を加え
、４５分後、溶液を留去して乾燥し、残渣にトリフルオ
ロ酢酸（２０ｍＱ）を加えた。溶液を４０℃に加温し１
次に３０分間室温に放置した。溶媒を留去し、水（２０
ｍ ｍ ）及びジエチルエーテル（２０輸Ω）を加えた
。水層を、Ｄ ｏｗｅ翼。
５０Ｗ Ｘ ８ （Ｈ＋形、６．２８ｍｊｌ、２００
−４００メツシユ）を含むカラムに乗せ、樹脂を水（３
０ｍ ｍ ）で洗浄して流出後、希アンモニア水で生成
物を流出させた。エタノールで結晶化し１表記生成物を
得た（１３５．２ｍｇ、６４．５％）、ｍ、ｐ、１６４
℃、 ［ＣＥ］Ｄ＋ １０１＠（Ｃ＝０．５％、Ｈ
２Ｏ）、 ’Ｈ−ＮＭＲδ （０＊ ０ ）は実施例
１（ｅ）に記載のものと一致した。ｍ／ｅ （ＥＩ”）
１１７（Ｍ＋１）、（ＥＩ”）１１５ （Ｍ−１）。
−４００メツシユ）を含むカラムに乗せ、樹脂を水（３
０ｍ ｍ ）で洗浄して流出後、希アンモニア水で生成
物を流出させた。エタノールで結晶化し１表記生成物を
得た（１３５．２ｍｇ、６４．５％）、ｍ、ｐ、１６４
℃、 ［ＣＥ］Ｄ＋ １０１＠（Ｃ＝０．５％、Ｈ
２Ｏ）、 ’Ｈ−ＮＭＲδ （０＊ ０ ）は実施例
１（ｅ）に記載のものと一致した。ｍ／ｅ （ＥＩ”）
１１７（Ｍ＋１）、（ＥＩ”）１１５ （Ｍ−１）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） のＲ（＋）−３−アミノ−１−ヒドロキシピロリジン−
２−オン又は医薬として望ましいその酸付加塩。 ２、少なくとも９９％のＲ（＋）異性体 を含有する３−アミノ−１−ヒドロキシピロリジン−２
−オンのＲ（＋）及びＳ（−）異性体の混合物。 ３、ラセミ形３−アミノ−１−ヒドロキ シピロリジン−２−オンをそれ自体既知の方法で分割す
ることを特徴とするＲ（＋）−３−アミノ−１−ヒドロ
キシピロリジン−２−オンの製造法。 ４、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中の＊印の炭素原子はＲ配置、Ｘは脱離基、Ｒ＾１
は水素又はヒドロキシ保護基、Ｒ＾２は水素又はアミノ
保護基）を環化し、続いて必要なら保護基を除去するこ
とを特徴とするＲ（＋）−３−アミノ−１−ヒドロキシ
ピロリジン−２−オンの製造法。 ５、Ｘが式−Ｓ＾＋（ＣＨ＿３）Ｒの残基（式中のＲは
アリール、アルキル又はアラルキル）である請求項４記
載の方法。 ６、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中の＊印の炭素はＲ配置、Ｒ＾１は水素又はヒドロ
キシ保護基、Ｒ＾２はＮ−保護基）の化合物。 ７、Ｒ＾１がベンジル又はｔ−ブチルであ る請求項６記載の化合物。 ８、Ｒ＾２がｔ−ブチロキシカルボニル又 はベンジロキシカルボニルである請求項６又は７記載の
化合物。 ９、Ｒ（＋）−３−アミノ−１−ヒドロ キシピロリジン−２−オン又は医薬として望ましいその
酸付加塩を医薬として望ましい担体又は賦形剤と共同し
て含有することを特徴とする医薬組成物。 １０、けいれん及び／又は神経変性病の治 療及び／又は予防用医薬の製造のためのＲ （＋）−３−アミノ−１−ヒドロキシピロリジン−２−
オン又は医薬として望まれるその酸付加塩の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878727792A GB8727792D0 (en) | 1987-11-27 | 1987-11-27 | Therapeutic agents |
| GB8727792 | 1987-11-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01186866A true JPH01186866A (ja) | 1989-07-26 |
| JP2650739B2 JP2650739B2 (ja) | 1997-09-03 |
Family
ID=10627624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63298421A Expired - Lifetime JP2650739B2 (ja) | 1987-11-27 | 1988-11-28 | 分割化アミノピロリジン神経防護剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4863953A (ja) |
| EP (1) | EP0318091B1 (ja) |
| JP (1) | JP2650739B2 (ja) |
| CA (1) | CA1329617C (ja) |
| DE (1) | DE3876607T2 (ja) |
| GB (1) | GB8727792D0 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8823605D0 (en) * | 1988-10-07 | 1988-11-16 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5145866A (en) * | 1991-04-22 | 1992-09-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Method of treating anxiety with the aid of r(+)-3-amino-1-hydroxy-pyrrolidin-2-one |
| GB9109007D0 (en) * | 1991-04-26 | 1991-06-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic method |
| US5153193A (en) * | 1991-10-01 | 1992-10-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs |
| US6025355A (en) * | 1997-05-19 | 2000-02-15 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
| US6242198B1 (en) | 1996-07-25 | 2001-06-05 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Methods of treatment of eye trauma and disorders |
| US6756389B2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-06-29 | Cambridge Neuroscience, Inc. | Pharmaceutically active compounds and methods of use |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
1987
- 1987-11-27 GB GB878727792A patent/GB8727792D0/en active Pending
-
1988
- 1988-11-18 US US07/273,392 patent/US4863953A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-18 EP EP88202602A patent/EP0318091B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1988-11-22 CA CA000583723A patent/CA1329617C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-28 JP JP63298421A patent/JP2650739B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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|---|---|
| GB8727792D0 (en) | 1987-12-31 |
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| CA1329617C (en) | 1994-05-17 |
| JP2650739B2 (ja) | 1997-09-03 |
| EP0318091A3 (en) | 1989-08-30 |
| US4863953A (en) | 1989-09-05 |
| EP0318091A2 (en) | 1989-05-31 |
| DE3876607D1 (de) | 1993-01-21 |
| DE3876607T2 (de) | 1993-05-13 |
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