WO1992011277A1 - 6,7-MODIFIZIERTE 11β-ARYL-4-ESTRENE - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to compounds of general formula I.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a ethyl group
  • R 2 for a hydroxy group, a C 1 -C 10 alkoxy or C 1 -C 10 acyloxy group
  • R 3 for a hydrogen atom, the grouping - (CH 2 ) n CH 2 Z, where n is 0, 1, 2, 3,
  • Bromine or iodine atom a C 1 -C 10 hydroxyalkyl, C 1 -C 10 alkoxyalkyl, C 1 -C 10 acyloxyalkyl radical, the grouping
  • R 4 for a hydrogen atom, a cyano group, a chlorine, fluorine, bromine, iodine atom, for a trialkylsilyl, trialkylstannyl group, for a straight-chain or branched, saturated or unsaturated C 1 -C 8 -alkyl-, -acyl- or Alkoxyalkylrest, for an amino group in which R 7 and R 8 independently of one another
  • R 9 is a hydrogen atom, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxyphenyl or allyl or a 2-dimethylaminoethyl group, or for a heteroaryl radical of the formula I ⁇
  • A is a nitrogen, oxygen or sulfur atom
  • -BDE- the sequence of elements -CCC-, -NCC- or -CNC- and R a hydrogen atom, a cyano group, a chlorine, fluorine, bromine, iodine atom, a trialkylsilyl -, Trialkylstannyl distr, a straight-chain or branched, saturated or unsaturated C 1 -C 8 alkyl, -acyl or alkoxyalkyl radical, for an amino group in which R 7 and R 8 independently of one another
  • R 9 is a hydrogen atom, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxyphenyl, allyl or represent a 2-dimethylaminoethyl group, symbolize,
  • A is a nitrogen atom and -BDE- is the sequence of elements -CCC-, -NCC-, -CNC- or -CCN- and R 10 has the meaning already given,
  • G when M and Q represent hydrogen atoms or a joint additional bond, for a hydrogen, a halogen atom, a C 1 -C 4 -alkyl radical,
  • the invention particularly relates to compounds in which X is a
  • Oxygen atom stands.
  • the alkoxy, acyloxy, alkyl, acyl and hydroxyalkyl groups contained in R 2 , R 3 , R 5 and Y of the general formula I should each contain 1 to 10 and the alkoxyalkyl or acyloxyalkyl groups in Y 2 to 10 carbon atoms.
  • the preferred groups of the alkoxy groups are the methoxy, ethoxy, propoxy and isopropoxy groups; Of the acyl (oxy) groups, the formyl (oxy), acetyl (oxy) and propionyl (oxy) groups are of particular importance.
  • the methyl, ethyl, propyl, isopropyl and tert-butyl groups are particularly noteworthy, and of the hydroxyalkyl groups the corresponding radicals which are substituted in any position by a hydroxyl group are preferred.
  • Y can preferably also be a hydrogen, chlorine or bromine atom.
  • the propenyl and butenyl groups which may be in the E or Z configuration, are preferred, that is, when R 3 is
  • alkoxy or acyloxy groups mentioned for R 6 which can be either straight-chain or branched, the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or formyloxy, acetyloxy and propionyloxy groups are particularly preferred.
  • C 1 -C 8 alkyl and alkoxyalkyl radicals which can stand for R, these are primarily the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyclopentyl and
  • Cyclohexyl radical or the alkoxymethyl or 1- or 2-alkoxyethyl groups with the alkyl radicals mentioned; of the C 1 -C 8 acyl radicals for R are in particular the acetyl, propionyl and isobutyryl radical. If R 4 represents the amino group, R 7 and R 8 are preferably
  • each a methyl radical, but also the ethyl radical is of particular importance, in which case either both radicals on the nitrogen atom stand for an ethyl radical or one for a methyl and one for an ethyl radical.
  • the methyl, ethyl and 2- (dimethylamino) ethyl group are particularly noteworthy for the substituent R 9 .
  • the 3-thienyl, 3-furyl and 3-pyrrolyl radicals are a cyano-methoxy or dimethylamino group.
  • Suitable heteroaryl radicals of the formula IB are, in particular, the 3- or 4-pyridyl, the 5-pyrimidinyl, 4-pyridazinyl or pyrazinyl radical.
  • the phenyl radical of the formula I ⁇ has, in particular, the cyano, methoxy or dimethylamino group as the substituent R 10 , these substituents again preferably being in the p-position of the phenyl ring.
  • the chlorine atom is particularly preferred and the methyl group is preferred as the C 1 -C 4 -alkyl radical.
  • the methyl and ethyl group should be preferred as the C 1 -C 4 -alkyl radical.
  • G and M should preferably together represent a methylene group.
  • Antagonists of progesterone Antagonists of progesterone (antigestagens). All steroidal antigestagens that have become known until recently have, in addition to a ⁇ 4 ⁇ 9 -3-oxo-chromophore, a preferably substituted 11 ⁇ -phenyl radical [A. Belanger,
  • Antigestagens of steroidal origin have also recently been found in which, instead of the 9,10 double bond, a methylene bridge between the
  • Bays-Pas 107, 331, (1988) 3 first converted into a compound of formula III, where L is a perfluoroalkylsulfonyloxy group
  • Compound III is in the presence of a catalytic amount of a transition metal catalyst with an aryl compound of the general formula Z
  • R 1 has the meaning given in formula Z in formula I and R 4 ' and optionally, if R 4 in formula I is intended to have a different meaning than R 4' in formula IV, a compound of general formula IV, wherein R 4 'stands for a bromine atom or, after transferring one, stands for R 4'
  • L in compound III is preferably the trifluoromethylsulfonyloxy group.
  • palladium tetrakistriphenylphosphine is used as the transition metal catalyst for coupling the aryl compound of the general formula Z with the compound having the leaving group L (see literature given below); however, nickel tetrakistriphenylphosphine or similar transition metal catalysts could also be used.
  • the compounds of the general formula V which are suitable as starting materials for the preparation of the 10 ⁇ -H-steroids of the general formula I, can be prepared conveniently by a compound of the formula IV, in which R 4 ' and R 1 are those given in the formulas Have meaning, without destroying the aromatic system and the 5,6-double bond to a compound of general formula V, wherein R 4 and R 1 have the meaning already given, is reduced.
  • IV is reduced, the 11 ⁇ -aryl compound V (stereoselective reduction) is formed.
  • All metals suitable for Birch reduction can be used as electropositive metals.
  • lithium, potassium, sodium and calcium - and lithium in particular - are preferred.
  • the diketal compound V can be converted into the corresponding 3,17-diketone of the general formula VI by treatment with a strong acid.
  • the dienol ether VII serves as a substrate for introducing the substituents R 2 and R 3 desired on the C-17 atom.
  • This introduction is carried out analogously to methods known from the literature (for example J. Fried, JA Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", Van Nostrand Reinhold Company, 1972, Vol. 1 and 2; “Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society. London, Vol. 1-2) by nucleophilic addition to the C-17 ketone.
  • Y' is an alkyne protecting group, such as trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl.
  • the organometallic compound can also be formed in situ and with the
  • 17-ketone are reacted.
  • acetylene and an alkali metal especially potassium, sodium or lithium
  • the alkali metal can also act in the form of, for example, methyl or butyllithium.
  • Dialkyl ethers, tetrahydrofuran, dioxane, benzene and toluene are particularly suitable as solvents.
  • 3-Hydroxypropin, -propene is introduced in the 17-position by reacting the 17-ketone with the dianion of the propargyl alcohol (3-hydroxypropine), for example the dipotassium salt of the propargyl alcohol generated in situ, to give the 17 ⁇ - (3-hydroxyprop-1 -inyl) -17ß-hydroxy derivative or with
  • 17- (3-hydroxypropyl or hydroxypropenyl) 17 ⁇ -hydroxy compounds can be hydrogenated. This can be achieved, for example, by hydrogenation at room temperature and normal pressure in solvents such as methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran (THF) or ethyl acetate with the addition of noble metal catalysts such as platinum or palladium.
  • solvents such as methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran (THF) or ethyl acetate
  • noble metal catalysts such as platinum or palladium.
  • Homologous hydroxyalkyne, hydroxyalkene and hydroxyalkane groups are introduced in a corresponding manner with homologues of propargyl alcohol.
  • the compound with the Z-configured double bond in the hydroxypropenyl group is formed by hydrogenation of the acetylenic triple bond with a deactivated noble metal catalyst [J. Fried, JA Edwards: Organic
  • deactivated noble metal catalysts are 10% palladium on barium sulfate in the presence of an amine or 5% palladium on calcium carbonate with the addition of lead (II) acetate. The hydrogenation is stopped after the absorption of one equivalent of hydrogen.
  • connection with the E-configured double bond in the hydroxypropenyl group is formed by reduction of the acetylenic olefinic bond in a manner known per se.
  • a whole series of methods for converting alkynes to trans-olefins are described in the literature, for example reduction with sodium in liquid ammonia [J. At the. Chem. Soc. 63 (1941) 2163, with sodium amide in liquid ammonia [J.A. Chem. Soc. (1955) 35583, with lithium in low molecular weight amines (JA Chem. Soc. 77 (1955) 33783, with boranes CJ.Am. Chem. Soc.
  • the hydroxyalkenes can also be introduced directly by adding a corresponding metalated hydroxyalkenyl compound, such as, for example, 1-lithium-3- (tetrahydropyran-2 '-yloxy) prop-1 (E) -en [J. Org. Chem. 4 0 2265) or 1-lithium-3- (tetrahydropyran-2'-yloxy) prop-1 (Z) -en (Synthesis 1981, 999), homologs can also be introduced in this way.
  • a corresponding metalated hydroxyalkenyl compound such as, for example, 1-lithium-3- (tetrahydropyran-2 '-yloxy) prop-1 (E) -en [J. Org. Chem. 4 0 2265) or 1-lithium-3- (tetrahydropyran-2'-yloxy) prop-1 (Z) -en (Synthesis 1981, 999), homologs can also be introduced in this way.
  • 3-hydroxypropane in the 17-position can also be carried out directly by reacting the 17-ketone with metalated derivatives of 3-halopropanols - the hydroxyl group in the metalation step as an alcoholate [Tetrahedron Letters (1978), 3013] or as a protected function [ J. Org. Chem. 37, (1947)] - to the 17- (3-hydroxypropyl) -17ß-hydroxy compound or to the compound protected at the terminal hydroxyl group.
  • the protecting groups include, for example, the ethoxyethyl, tetrahydropyranyl and methoxymethyl groups. If end products of the formula I are desired with R 2 / R 3 in the meaning of
  • the 17- (3-hydroxypropyl) or 17- (4-hydroxybutyl) compound is oxidized in a manner known per se, for example using Jones' reagent, manganese dioxide, pyridinium dichromate, pyridinium chlorochromate, chromic acid pyridine or the fetizone reagent Silver carbonate / Celite [Compt. rend. 267 (1968) 900].
  • the 17-hydroxyacetyl side chain is also introduced by methods known per se, for example according to the methods described in J. Org. Chem. 47 (1982), 2993-2995, Chem. Ber. 113 (1984), 1184 and U.S. Patent 4,600,538.
  • Dienol ether bromination is, for example, analogous to the regulation in
  • the elimination of hydrogen bromide with formation of the ⁇ 6 double bond is carried out by heating the 6-bromo compound with basic agents, preferably with lithium bromide and lithium carbonate or with lithium bromide and calcium carbonate in an aprotic solvent such as dimethylformamide at temperatures from 50 to 120 ° C.
  • Another way of eliminating HBr is to heat the 6-bromo compound in collidine or lutidine.
  • a 6-methylene group can, for example, starting from a 3-amino-3 (4), 5 (6) -diene derivative, by reaction with formalin in alcoholic solution [Helv. Chim. Acta. 56 (1973) 23963 on the 6 ⁇ -hydroxymethyl group and subsequent acidic elimination of water, for example with hydrochloric acid in dioxane / water or starting from a 3-alkoxy-3 (4), 5 (6) diene derivative, analogous to that in US Pat. No. 4,544,555 described method or directly, starting from a 3-oxo-4 (5) -en derivative analogous to the procedure in Synthesis (1982) 34.
  • Alkylated compounds in position 7 are by 1.6 addition to the corresponding enones by known methods [J. Fried, JA Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972,
  • R 4 " -Sn (alkyl) or R 4" -BL 2 is either carried out in such a way that in a transition metal-catalyzed reaction (preferably Pd °) the perfluoroalkylsulfonate leaving group is displaced by the desired substituent or its precursor with essentially almost simultaneous substitution
  • a transition metal-catalyzed reaction preferably Pd °
  • the perfluoroalkylsulfonate leaving group is displaced by the desired substituent or its precursor with essentially almost simultaneous substitution
  • the 17-ketal is selectively cleaved to the 17-ketone (general formula XI) with a weak acid (oxalic acid) and the C-17 side chains are constructed as already described above.
  • the selective ketal cleavage mentioned can also take place at the triflate stage and the triflate can be processed further at the 17-ketone stage.
  • the 3-keto protective group is then removed under mild acidic conditions (acetic acid or 4N hydrochloric acid at 0 ° C.).
  • mild acidic conditions acetic acid or 4N hydrochloric acid at 0 ° C.
  • the 3-keto-4-ene compounds of the general formula I with ⁇ -substituent G are obtained, while the reaction of XIII with aqueous hydrochloric acid (or another strong acid) form the corresponding compounds of general formula I with ⁇ -substituent G.
  • Free hydroxy groups can be alkylated or acylated in a manner known per se. If necessary, the substituent R 4 can also be built up first and then the substituents R 2 and R 3 can be introduced, depending on whether the process conditions of the second reaction step impair the substituents introduced or built up first. In principle, the partial or complete structure of the p-substituent on
  • the compounds of the general formula I with X in the meaning of an oxygen atom can be converted into the oximes by reaction with hydroxylamine hydrochloride in the presence of tertiary amines at temperatures between -20 and +40 ° C. (formula I with X in the meaning of the hydroxyimino grouping> N ⁇ OH, where the hydroxyl group can be syn- or anti-resistant) are transferred.
  • Suitable tertiary bases are, for example
  • the removal of the 3-0xo group to give an end product of the general formula I with X in the meaning of 2 hydrogen atoms can be carried out, for example, by reductive cleavage of the thioketal according to the instructions given in DE-A-2805490.
  • the new compounds of general formula I and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids are valuable pharmaceuticals. They have a strong affinity for the gestagen receptor and have surprisingly strong antigestagenic, antiglucocorticoide, antimineralcorticoide and antiandrogenic properties. These important biological effects can be used for medical purposes.
  • Active substances of this type with pronounced antigestagenic activity are suitable for triggering abortions, since they are used to maintain the
  • the new compounds can also be used to treat endometriosis. They can also be used against hormonal irregularities, for triggering menstruation and for induction of labor. They can also be used to treat hormone-dependent carcinomas.
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids also have antiglucocorticoid activity and can therefore also be used as medicaments for the therapy of corticoid-induced disorders (glaucoma) and for combating side effects which occur during long-term treatment with glucocorticoids (Cushing Syndrome). They therefore also make it possible to combat the disorders attributable to supersecretion of the glucocorticoids, especially obesity, arteriosclerosis, hypertension, osteoporosis, diabetes and insomnia.
  • the invention thus also relates to medicaments based on the compounds of the general formula I and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids, if appropriate together with the customary auxiliaries and
  • the compounds according to the invention and their salts can be processed into pharmaceutical preparations for enteral, percutaneous, parenteral or local application according to known galenical methods. They can be administered in the form of tablets, dragées, gel capsules, granules, suppositories, implants, injectable sterile aqueous or oily solutions, suspensions or emulsions, ointments, creams and gels.
  • the active ingredient (s) can be combined with the auxiliaries commonly used in galenics, e.g. Gum arabic, talc, starch, mannitol, methyl cellulose,
  • Lactose can be mixed.
  • surfactants such as Tweens (R) or Myrj (R)
  • magnesium stearate e.g., magnesium stearate
  • aqueous or non-aqueous vehicles e.g., paraffin derivatives
  • wetting e.g., wetting
  • dispersing emulsifying
  • preserving agents e.g. essential oils
  • the invention thus also relates to pharmaceutical compositions which have at least one compound according to the invention or one of its compounds as active ingredient
  • Addition salts of the products according to the invention with acids are, in particular, the hydrochlorides and the hethanesulfonates.
  • One dose unit contains about 1 - 100 mg of active ingredient (s).
  • the dosage of the compounds according to the invention in humans is about 1 to 1000 mg per day.
  • Example 1 17 ⁇ -Hydroxy * -11ß- (4-methoxyphenyl) -17 ⁇ - (prop-1-ynyl) -4,6-estradien-3-one
  • the crude product is taken up in 60 ml of acetone, mixed with 3 ml of 4N aqueous hydrochloric acid and stirred for one hour at room temperature.
  • the reaction mixture is then poured onto saturated sodium bicarbonate solution and the aqueous phase is extracted several times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the residue is chromatographed on silica gel with a mixture of ethyl acetate / hexane. 1.35 g of mixture of the title compounds are isolated as a white foam.
  • the crude product is purified by chromatography on silica gel with a mixture of ethyl acetate and hexane. 16.6 g of 3.3; 17,17-bis- (ethylenedioxy) -11 ⁇ - (4-methoxyphenyl) -5 ⁇ , 6 ⁇ -epoxy-estrane are obtained as a white foam.
  • the crude product obtained under f) is dissolved in 100 ml of absolute tetrahydrofuran and 16 g of potassium ethylate and 5.6 ml of propargyl alcohol are added in succession at 0 ° C. After stirring for one hour at 0 ° C. and three hours at room temperature, the reaction mixture is poured onto saturated ammonium chloride solution and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is purified by chromatography on silica gel with a mixture of ethyl acetate and hexane.
  • Example 4j 600 mg of the 11 ⁇ - (4-acetylphenyl) -17ß-hydroxy-17 ⁇ - (3-hydroxyprop-1 (Z) -enyl) -6ß-methyl-4-estren-3-one shown in Example 4j) are analogous to the instructions Example 1 d) treated with 4N aqueous hydrochloric acid in acetone. After working up, the crude product is purified by HPLC on Hypersil (ODS 5 ⁇ ) with a mixture of water and methanol. 385 mg of the title compound are isolated as a white foam.
  • Example 12 11ß- [4- (3-FuranyI) phenyl) -17ß-hydroxy-17 ⁇ - (prop-1-ynyl) -4,6-estradien-3-one
  • Example 15 11 ⁇ - [4- (4-Acetylphenyl) phenyl] -17ß-hydroxy-17 ⁇ - (prop-1-ynyl) -4,6-estradien-3-one a) 17ß-hydroxy-17 ⁇ - (prop- 1-inyl) -11ß- (4-tri-n-butylphenyl) -4,6-estradien-3-one
  • Example 16 17 ⁇ -Hydroxy-17 ⁇ - (prop-1-ynyl) -11ß- [4- (5-pyrimidinyl) phenyl] -4,6-estradien-3-one Analogously to the procedure described in Example 4 f), 675 mg of 17 ⁇ -hydroxy-17 ⁇ - (prop-1-ynyl) -11ß- (4-tri-n-butylphenyl) -4,6-estradien-3-one become 285 mg obtained the title compound as a yellowish foam.

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Abstract

Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschrieben, worin X für ein Sauerstoffatom oder die Hydroxyiminogruppierung >N∩OH, R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, G, wenn M und Q Wasserstoffatome oder eine gemeinsame zusätzliche Bindung darstellen, für ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, einen C¿1?-C4-Alkylrest, Q, wenn M und G Wasserstoffatome darstellen, einen C1-C4-Alkylrest, G und M gemeinsam, wenn Q ein Wasserstoffatom darstellt, für eine Methylen- oder Ethylengruppe, stehen sowie R?2, R3 und R4¿ die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben. Die neuen Verbindungen besitzen starke antigestagene sowie antiglucocorticoide, antimineralcorticoide und antiandrogene Eigenschaften und sind zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet.

Description

6,7-Modifizierte 11ß-Aryl-4-estrene
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
X für ein Sauerstoffatom oder die Hydroxyiminogruppierung >N~OH
R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Hethylgruppe,
R2 für eine Hydroxygruppe, eine C1-C10-Alkoxy- oder C1-C10-Acyloxygruppe, R3 für ein Wasserstoffatom, die Gruppierung -(CH2)nCH2Z, wobei n 0, 1, 2, 3,
4 oder 5 ist, Z ein Wasserstoffatom, die Cyanogruppe oder den Rest -OR5 mit R5=H, C1-C10-Alkyl oder C1-C10-Acyl bedeuten, die Gruppierung
-(CH2)mC≡C-Y, wobei m 0, 1 oder 2 und Y ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor¬
Brom- oder Jod-Atom, einen C1-C10-Hydroxyalkyl-, C1-C10-Alkoxyalkyl-, C1-C10-Acyloxyalkylrest bedeuten, die Gruppierung
-(CH2)p-CH=CH-(CH2)kCH2R6, wobei p 0 oder 1 und k 0, 1 oder 2 und R6 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, einen C1-C4-Alkoxy- oder C1-C4-Acyloxyrest bedeuten,
oder aber R2 und R3 gemeinsam für einen Rest der Formel
Figure imgf000003_0002
R4 für ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, ein Chlor-, Fluor-, Brom-, Jodatom, für eine Trialkylsilyl-, Trialkylstannylgruppe, für einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C8-Alkyl-, -Acyl- oder Alkoxyalkylrest, für eine Aminogruppe in welcher R7 und R8 unabhängig voneinander ein
Figure imgf000004_0003
Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeuten, oder für ein entsprechendes Aminoxid
Figure imgf000004_0002
oder für die Gruppierungen -OR9 oder -S(O)iR9 mit i = 0, 1 oder 2, in welchen R9 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methoxyphenyl-, Allyl- oder eine 2-Dimethylaminoethylgruppe bedeuten, oder für einen Heteroarylrest der Formel Iα
Figure imgf000004_0001
in welchem A ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, -B-D-E- die Elementenfolge -C-C-C-, -N-C-C- oder -C-N-C- und R ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, ein Chlor-, Fluor-, Brom-, Jodatom, eine Trialkylsilyl-, Trialkylstannylgruppe, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C8-Alkyl-, -Acyl- oder Alkoxyalkylrest, für eine Aminogruppe in welcher R7 und R8 unabhängig voneinander ein
Figure imgf000004_0004
Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeuten, oder ein entsprechendes Aminoxid
Figure imgf000004_0005
oder die Gruppierung -OR9 oder -S(O)iR9 mit i = 0, 1 oder 2, in welchen R9 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methoxyphenyl-, Allyl- oder eine 2-Dimethylaminoethylgruppe bedeuten, symbolisieren,
oder für einen Heteroarylrest der Formel IB
Figure imgf000005_0002
in welchem A ein Stickstoffatom und -B-D-E- die Elementenfolge -C-C-C-, -N-C-C-, -C-N-C- oder -C-C-N- bedeuten und R10 die bereits angegebene Bedeutung hat,
oder für einen Phenylrest der Formel Iγ
Figure imgf000005_0001
y worin R10 die bereits angegebene Bedeutung hat,
G, wenn M und Q Wasserstoffatome oder eine gemeinsame zusätzliche Bindung darstellen, für ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, einen C1-C4-Alkylrest,
Q, wenn M und G Wasserstoffatome darstellen, einen C1-C4-Alkylrest.
G und M gemeinsam, wenn Q ein Wasserstoffatom darstellt, für eine
Methylen- oder Ethylengruppe, stehen,
sowie deren pharmakologisch verträgliche Additionssalze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische
Präparate, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie die dazu benötigten neuen Zwischenprodukte.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen, in denen X für ein
Sauerstoffatom steht. Die in R2, R3, R5 und Y der allgemeinen Formel I enthaltenen Alkoxy-, Acyloxy-, Alkyl-, Acyl- sowie Hydroxyalkylgruppen sollen jeweils 1 bis 10 und die Alkoxyalkyl- oder Acyloxyalkylgrukppen in Y 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten. Dabei sind als bevorzugte Gruppen von den Alkoxygruppen die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Isopropoxygruppe zu nennen; von den Acyl(oxy)gruppen kommt der Formyl(oxy)-, Acetyl(oxy)- und Propionyl(oxy)gruppe besondere Bedeutung zu.
Bei den Alkylgruppen sind vor allem die Hethyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropylsowie tert.-Butylgruppe zu nennen, und von den Hydroxyalkylgruppen sind die entsprechenden, in beliebiger Stellung mit einer Hydroxygruppe substituierten Reste bevorzugt.
Für n kommt insbesondere 0, 1, 2 und 3 infrage; wenn Z=CN, ist eine Cyanomethylgruppe (n=0) besonders bevorzugt. Außer den bereits genannten Gruppen kann Y vorzugsweise auch ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom sein. Von den Alkenylresten in R3 sind die Propenyl- und Butenylgruppen, die in der E- oder Z-Konfiguration vorliegen können, bevorzugt, das heißt, wenn R3 für
-(CH2)p-CH=CH-(CH2)k-CH2-R6 steht, dann soll k vorzugsweise 0 oder 1 und p=0 sein.
Unter den für R6 genannten Alkoxy- oder Acyloxygruppen, die sowohl geradkettig als auch verzweigt sein können, sind die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- bzw. die Formyloxy-, Acetyloxy- und Propionyloxygruppe besonders bevorzugt.
Von den C1-C8-Alkyl- und Alkoxyalkylresten. die für R stehen können, sind dies vor allem der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopentyl- und
Cyclohexylrest bzw. die Alkoxymethyl- bzw. 1- oder 2-Alkoxyethylgruppen mit den genannten Alkylresten; von den C1-C8-Acylresten für R ist insbesondere an den Acetyl-, Propionyl- und Isobutyrylrest gedacht. Steht R4 für die Aminogruppe bedeuten R7 und R8 vorzugsweise
Figure imgf000007_0001
jeweils einen Methylrest, doch auch dem Ethylrest kommt besondere Bedeutung zu, wobei dann entweder beide Reste am Stickstoffatom für einen Ethylrest oder einer für einen Methyl- und einer für einen Ethylrest stehen. Für den Substituenten R9 sind die Methyl-, Ethyl- und 2-(Dimethylamino)-ethylgruppe besonders hervorzuheben.
Von den gemäß Formel I de möglichen Heteroarylresten sind der 3-Thienyl-, 3-Furyl- und 3-Pyrrolylrest bevorzugt mit R10 in der Bedeutung einer CyanoMethoxy- oder Dimethylaminogruppe.
Als Heteroarylreste der Formel IB kommen erfindungsgemäß insbesondere der 3- oder 4-Pyridyl-, der 5-Pyrimidinyl-, 4-Pyridazinyl- oder Pyrazinylrest infrage. Der Phenylrest der Formel Iγ weist als Substituenten R10 insbesondere die Cyano-, Methoxy- oder Dimethylaminogruppe auf, wobei sich wiederum diese Substituenten bevorzugt in der p-Position des Phenylringes befinden.
Für G soll als Halogenatom insbesondere das Chloratom und als C1-C4-Alkylrest die Methylgruppe bevorzugt sein.
Für Q soll als C1-C4-Alkylrest die Methyl- und Ethylgruppe bevorzugt sein.
G und M sollen gemeinsam bevorzugt für eine Methylengruppe stehen.
Nachstehend genannte Verbindungen sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt: 17ß-Hydroxy-11 ß- ( 4-methoxyphenyl) -17α- ( prop- 1 -inyl) -4 , 6-estradien-3-on
17ß-Hydroxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-7ß-methyl-17α-(prop-1-inyl)-4-estren-3-on
17ß-Hydroxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-7α-methyl-17α-(prop-1-inyl)-4-estren-3-on
11ß-[4-(3-Acetylphenyl)-phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien- 3-on
11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on
11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl-6ß-methyl- 4-estren-3-on
11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl-6α-methyl- 4-estren-3-on
17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-(Z)-enyl)-6ß-methyl-11ß-[4-(3-pyridinyl)- phenyl]-4-estren-3-on
17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-(Z)-enyl)-6α-methyl-11ß-[4-(3-pyridinyl)-phenyl]-4-estren-3-on
17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-inyl)-6ß-methyl-11ß-[4-(3-pyridinyl)-phenyl]-4-estren-3-on
6ß-Brom-11ß-(4-dimethylaminophenyl)-17ß-hydroxy-17α-(prop)-1-inyl)-4-estren-3-on
6ß-Brom-11ß-(3-Brom-4-dimethylaminophenyl)-17ß-hydroxy-17α-(prop)-1-inyl)-4-estren-3-on 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on
11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17α-ethinyl-17ß-hydroκy-4,6-estradien-3-on
11ß-(3-Brom-4-dimethylaminophenyl)-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on
11ß-[4-(4-Cyanphenyl)-phenyl]-17ß-hydroκy-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on
11ß-[4-(4-Cyanphenyl)-phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on
11ß-[4-(4-Cyanphenyl)-phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroκyprop-1(Z)-enyl)-4,6-estradien-3-on
17ß-Hydroxy-11ß-[4-(4-methylthiophenyl)-phenyl]-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on
17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-inyl)-11ß-[4-(4-methylthiophenyl)-phenyl]-4,6-estradien-3-on
17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-(Z)-enyl)-11ß-[4-(4-methylthiophenyl)-phenyl]-4,6-estradien-3-on
17ß-Hydroxy-11ß-[4-(4-methylsulfinylphenyl)-phenyl]-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on
17ß-Hydroxy-11ß-[4-(4-methylsulfonylphenyl)-phenyl]-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on
11ß-[4-(4-Acetylphenyl)-phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4,6-estradien-3-on 17ß-Hydroxy-11ß-[4-(3-furanyl)-phenyl]-6ß-methyl-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)- enyl-4-estren-3-on
17ß-Hydroxy-11ß-[4-(3-furanyl)-phenyl]-6α-methyl-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)- enyl-4-estren-3-on 11ß-[4-(3-furanyl)-phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on
17ß-Hydroxy-6ß-methyl-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-11ß-[4-(3-thienyl)- phenyl]-4-estren-3-on
17ß-Hydroxy-6α-methyl-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-11ß-[4-(3-thienyl)- phenyl]-4-estren-3-on
17ß-Hydroxy-6ß-methyl-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-11ß-[4-(2-thiazolyl)- phenyl]-4-estren-3-on
17ß-Hydroxy-6α-methyl-17α-{3-hydroxyprop-1{Z)-enyl)-11ß-[4-(2-thiazolyl)phenyl]-4-estren-3-on
17ß-Hydroxy-11ß-[4-(5-pyrimidinyl)-phenyl]-6ß-methyl-17α-(3-hydroxyprop- 1(Z)-enyl)-4-estren-3-on 17ß-Hydroxy-11ß-[4-(5-pyrimidinyl)-phenyl]-6α-methyl-17α-(3-hydroxyprop- 1(Z)-enyl)-4-estren-3-on 17ß-Hydroxy-11ß-[4-(5-pyrimidinyl)-phenyl]-6ß-methyl-17α-(prop-1-inyl)- 4-estren-3-on 17ß-Hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-11ß-[4-(5-pyrimidinyl)-phenyl]-4,6-estradien-3-on 17α-Cyanmethyl-17ß-hydroxy-11ß-(4-hydroκyphenyl)-4,6-estradien-3-on 11ß-(4-Acetylphenyl)-17α-cyanmethyl-17ß-hydroxy-4,6-estradien-3-on 17α-Cyanmethyl- 17ß-hydroκy- 1 1 ß- [4- ( 2-propenyl ) -phenyl]-4 , 6-estradien-3-on
17α-Cyanmethyl-17ß-hydroxy-11ß-[4-(4-methylthiophenyl)-phenyl]-4,6-estradien- 3-on
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I handelt es sich um kompetitive
Antagonisten des Progesterons (Antigestagene). Alle bis vor kurzem bekannt gewordenen steroidalen Antigestagene weisen neben einem Δ4Δ9-3-Oxo-chromophor einen vorzugsweise substituierten 11ß-Phenylrest auf [A. Belanger,
D. Philibert und G. Teutsch, Steroids 37, 2742 (19B1); D. Philibert,
T. Ojasoo und J.P. Raynand. Endocrinology 10, 1850 (1977), EP-A 057 115;
G. Teutsch, T. Ojasoo und J.P. Raynand, J. Steroid Biochem. 31, 549 (1988)].
Neuerdings sind auch Antigestagene steroidalen Ursprungs gefunden worden, in denen anstelle der 9,10-Doppelbindung eine Methylenbrύcke zwischem dem
9-C-Atom und einem der ortho-C-Atome des 11ß-Arylringes getreten ist
(EP-A 0283428). Offensichtlich bewirkt die Einführung des 11ß-Arylrestes den Übergang von gestagener zu antigestagener Wirksamkeit. Allerdings ist es bisher nicht gelungen, ein dem Progesteron am nächsten kommendes Antigestagen, sozusagen "das Antiprogesteron", welches keine 9,10-Doppelbindung. sondern neben einem 11ß-Arylrest einen "freien" 10ß-Substituenten, z.B. ein Wasserstoffatom, aufweisen würde, herzustellen. Versuche, 11ß-[4-(Substituent)-aryl]-17ß-hydroxy-5(10)-estren-3-on durch kurzzeitige Behand lung mit verdünnten Mineralsäuren in die entsprechende Verbindung mit einer
4(5)-Doppelbindung zu isomerisieren (Bedingungen, unter denen in der
11-unsubstituierten Reihe eine Doppelbindungsverschiebung von der 5(10)- in die 4(5)-Stellung ohne weiteres erfolgt), schlugen fehl [G. Neef, G. Sauer und R. Wiechert, Tetr. Lett., 24 , 5205 ( 1983 ) ] .
Erstmals wurden 11ß-4-Aryl-estrene in der deutschen Patentanmeldung
P 39 21 059.6 beschrieben.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist in dem nachstehenden Reaktionsschema wiedergegeben:
Figure imgf000012_0001
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird Verbindung II [Recl. Trav. Chim.
Bays-Pas 107, 331, (1988)3 zunächst in eine Verbindung der Formel III überführt, wobei L für eine Perfluoralkylsulfonyloxygruppe
CnF2n+1SO2O-(n=1,2,3,4) steht.
Verbindung III wird in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Übergangsmetallkatalysators mit einer Arylverbindung der allgemeinen Formel Z
Figure imgf000013_0001
worin M für einen der Reste
-B(Alkyl)2
-Sn( Alkyl)3 } Alkyl = C1-C4-Alkylrest
-B ( OH ) 2
-ZnHal
-MgHal } Hal = Cl, Br, J und R4 ' für einen der unter R4 genannten Reste stehen,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
worin R1 die in Formel I und R4 ' die in Formel Z angegebene Bedeutung haben und gegebenenfalls, wenn R4 in der Formel I eine andere Bedeutung als R4 ' in der Formel IV haben soll, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R4 ' für ein Bromatom steht oder nach Überführung einer für R4 ' stehenden
Methoxygruppe in eine Perfluoralkylsulfonyloxygruppe CnF2n+1SO2O-(n=1,2,3,4), mit einer Verbindung der allgemeinen Formel W
R4-M (W), worin R4 die letztlich für diesen Substituenten in der Formel I gewünschte und M die bereits in Formel Z angegebene Bedeutung haben, umgesetzt. Für L in der Verbindung III steht vorzugsweise die Trifluormethylsulfonyloxygruppe. Als Übergangsmetallkatalysator zur Kupplung der Arylverbindung der allgemeinen Formel Z mit der die Abgangsgruppe L aufweisenden Verbindung dient gemäß den Beispielen vorliegender Erfindung Palladiumtetrakistriphenylphosphin (siehe nachstehend angegebene Literatur); genausogut könnte aber Nickeltetrakistriphenylphosphin oder ähnliche Übergangsmetallkatalysatoren verwendet werden. Die Variante, daß der letztendlich gewünschte Substituent R4 über die
Funktionalisierung eines Brom- oder Methoxysubstituenten R4 ' in der Verbindung IV eingeführt wird, ist dann zu wählen, wenn die zu kuppelnde Arylverbindung der allgemeinen Formel Z, worin R4 ' bereits mit R4 identisch ist, nicht zugänglich oder zur Kupplung nicht geeignet ist. Übergangsmetallkatalysierte Arylkupplungsreaktionen von Verbindungen des Typs der allgemeinen Formel Z mit Verbindungen, die eine Abgangsgruppe tragen, sind beispielsweise beschrieben in: mit -Sn(Alkyl)3-substituierten Aromaten:
J.E. McMurry and S. Mohanraj, Tetrahydron Letters, 24, No. 27, S. 2723-2726, (1983); X. Lu und J. Zhu. Communications, S. 726-727, (1987); Q.-Y. Chen und Z.-Y. Yang, Tetrahedron Letters 27, No. 10. S. 1171-1174. (1986); S. Cacchi, P.G. Ciattini, E. Morera und G. Ortar, Tetrahedron Letters 27, No. 33,
S. 3931-3934, (1986); A.M. Echavarren und J.K. Stille, J. Am. Chem. Soc.
(1987), 109. S. 5478-5486 und J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, S. 1557;
mit -B(OH)2 und -B(OAlkyl)2-substituierten Aromaten: Y. Hoshino, N. Miyaura und A. Suzuki, Bull. Chem. Soc. Jpn. 61, 3008 (1988); H. Matsubasa, K. Seto, T. Tahara und S. Takahashi; Bull. Chem. Soc. Jpn. 62, 3896 (1989);
mit -ZnCl-substituierten Aromaten: R. McCague, Tetr. Lett., 28, 701 (1987); A. Arcadi, A. Burini. S. Cacchi, M. Delmastro, F. Marinelli, B. Pietroni, Syn. Les., 1, (1990), S. 47.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V, die als Ausgangsprodukte für die Herstellung der 10ß-H-Steroide der allgemeinen Formel I geeignet sind, lassen sich bequem herstellen, indem eine Verbindung der Formel IV, worin R4 ' und R1 die in den Formeln angegebene Bedeutung haben, ohne Zerstörung des aromatischen Systems und der 5,6-Doppelbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R4 und R1 die bereits angegebene Bedeutung haben, reduziert wird. Bei der Reduktion von IV bildet sich die 11ß-Arylverbindung V (stereoselektive Reduktion).
Zur Reduktion der 9(11)-Doppelbindung in IV kommen erfindungsgemäß verschiedene Methoden infrage: Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Reduktion mit einem elektropositiven Metall in einem elektronensolvatisierenden Lösungsmittel oder in einem einen Lösungsvermittler enthaltenden Lösungsmittel. Als elektronensolvatisierendes Lösungsmittel kommt in erster Linie Ammoniak
inbetracht.
Für die Reduktion genügen bereits equimolare Mengen Reduktionsmittel, es kann jedoch auch ein beträchtlicher Überschuß Reduktionsmittel verwendet werden, ohne daß das aromatische System und/oder die 5,6-Doppelbindung angegriffen werden/wird.
Als elektropositive Metalle sind alle für eine Birch-Reduktion geeigneten Metalle verwendbar. Erfindungsgemäß sind Lithium, Kalium, Natrium und Calcium - und von diesen Lithium insbesondere - bevorzugt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können nun auf unterschiedliche Art und Weise, je nach letztendlich gewünschter Endverbindung der allgemeinen Formel I, weiterverarbeitet werden.
Einerseits kann die Diketalverbindung V durch Behandlung mit einer starken Säure in das entsprechende 3,17-Diketon der allgemeinen Formel VI überführt werden.
Aus diesem wird anschließend nach gängigen Methoden (siehe experimenteller Teil) ein Dienolether der allgemeinen Formel VII (Alk = C - bis C4 -Alkylrest) hergestellt.
Der Dienolether VII dient als Substrat zur Einführung der am C-17-Atom gewünschten Substituenten R2 und R3. Diese Einführung erfolgt analog literaturbekannten Verfahren (z.B. J. Fried, J.A. Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", Van Nostrand Reinhold Company, 1972, Vol. 1 und 2; "Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society. London, Vol. 1-2) durch nucleophile Addition an das C-17-Keton. Die Einführung des Substituenten -C≡C-Y als R3, wobei Y die oben angegebene
Bedeutung hat, erfolgt mit Hilfe einer metallierten Verbindung der allgemeinen Formel MC≡C-Y', in der Y' eine Alkin-Schutzgruppe, wie zum Beispiel Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl, ist.
Die metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und mit dem
17-Keton zur Reaktion gebracht werden. So kann man zum Beispiel auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel Acetylen und ein Alkalimetall, insbesondere Kalium, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines Alkohols oder in Gegenwart von Ammoniak einwirken lassen. Das Alkalimetall kann auch in Form von zum Beispiel Methyl- oder Butyllithium zur Einwirkung kommen. Als Lösungsmittel sind insbesondere Dialkylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol und Toluol geeignet.
Die Einführung von 3-Hydroxypropin, -propen in 17-Stellung erfolgt durch Umsetzung des 17-Ketons mit dem Dianion des Propargylalkohols (3-Hydroxypropin), zum Beispiel dem in situ generierten Dikaliumsalz des Propargylalkohols, zum 17α-(3-Hydroxyprop-1-inyl)-17ß-hydroxyderivat oder mit
metallierten Derivaten des 3-Hydroxypropins, zum Beispiel mit 1-Lithium-3- (tetrahydropyran-2'-yloxy)-prop-1-in-1-id, zum 17-[3-(Tetrahydropyran-2'-yloxy)-prop-1-inyl]-17ß-hydroxyderivat, die anschließend zu den
17-(3-Hydroxypropyl- bzw. Hydroxypropenyl)17ß-hydroxy-Verbindungen hydriert werden können. Das gelingt zum Beispiel durch Hydrierung bei Raumtemperatur und Normaldruck in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Propanol, Tetrahydrofuran (THF) oder Essigester unter Zusatz von Edelmetall-Katalysatoren wie Platin oder Palladium.
Die Einführung homologer Hydroxyalkin- , Hydroxyalken- und Hydroxyalkangruppen erfolgt in entsprechender Weise mit Homologen des Propargylalkohols. Oie Verbindung mit der Z-konfigurierten Doppelbindung in der Hydroxypropenylgruppe entsteht durch Hydrieren der acetylenischen Dreifachbindung mit einem desaktivierten Edelmetallkatalysator [J. Fried, J.A. Edwards: Organic
Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company (1972),
Seite 134; und H.O. House: Modern Synthetic Reactions (1972), Seite 19]. Als desaktivierte Edelmetallkatalysatoren kommen beispielsweise 10 % Palladium auf Bariumsulfat in Gegenwart eines Amins oder 5 % Palladium auf Calciumcarbonat unter Zusatz von Blei(II)acetat infrage. Die Hydrierung wird nach der Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff abgebrochen.
Die Verbindung mit der E-konfigurierten Doppelbindung in der Hydroxypropenylgruppe entsteht durch Reduktion der acetylenischen Oreifachbindung in an sich bekannter Weise. In der Literatur sind eine ganze Reihe von Methoden zur Umwandlung von Alkinen in trans-Olefine beschrieben, beispielsweise die Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak [J. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 2163, mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak [J.A. Chem. Soc. (1955) 35583, mit Lithium in niedermolekularen Aminen (J.A. Chem. Soc. 77 (1955) 33783, mit Boranen CJ.Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395 und 94 (1972) 6560], mit Diisobutylaluminiumhydrid und Methyl-Lithium (J. AM. Chem. Soc. 89 (1967) 5085] und insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid/Alkoholat (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 42451. Eine weitere Möglichkeit ist die Reduktion der Dreifachbindung mit Chrom(II)-sulfat in Gegenwart von Wasser oder Dimethylformamid in schwach saurem Milieu (J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 43583 sowie allgemein die
Reduktion durch Einwirkung von Übergangsmetallverbindungen unter Wechsel der Oxydationsstufe.
Die Einführung der Hydroxyalkene kann auch direkt erfolgen durch Addition einer entsprechenden metallierten Hydroxyalkenylverbindung, wie zum Beispiel 1 -Lithium-3- ( tetrahydropyran-2 ' -yloxy ) - prop- 1 ( E ) -en [J . Org . Chem . 4 0 2265 ) oder 1-Lithium-3-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-prop-1(Z)-en (Synthesis 1981 , 999]. Homologe können auf diese Art ebenfalls eingeführt werden. Oie Einführung von 3-Hydroxypropan in 17-Stellung kann ebenfalls direkt durch Umsetzung des 17-Ketons mit metallierten Derivaten von 3-Halogen-propanolen - wobei die Hydroxygruppe im Metallierungsschritt als Alkoholat [Tetrahedron Letters (1978), 3013] oder als geschützte Funktion [J. Org. Chem. 37, (1947)] vorliegt - zu der 17-(3-Hydroxypropyl)-17ß-hydroxy-Verbindung bzw. zu der an der terminalen Hydroxygruppe geschützten Verbindung erfolgen. Als Schutzgruppen kommen zum Beispiel die Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl- und Methoxymethylgruppen infrage. Werden Endprodukte der Formel I gewünscht mit R 2 /R3 in der Bedeutung von
Figure imgf000018_0002
so wird die 17-(3-Hydroxypropyl)- bzw. 17-(4-Hydroxybutyl)-Verbindung in an sich bekannter Weise oxydiert, zum Beispiel mit Jones' Reagenz, Braunstein, Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorochromat, Chromsäure-Pyridin oder dem Fetizon-Reagenz Silbercarbonat/Celite [Compt. rend. 267 (1968) 900]. Die Darstellung von Endprodukten der Formel I mit R 2/R3 in der Bedeutung von
Figure imgf000018_0001
erfolgt durch Ringschlußreaktion des entsprechenden 17-(3-Hydroxyprop-1-(Z)-enyl- bzw. 17-(4-Hydroxybut-1-(Z)-enyl-17-ß-hydroxy-Eduktes. Hydrierung des ungesättigten 5- oder 6-Ring-Spiroethers am Palladium/Aktivkohle-Kontakt führt zu den gesättigten Spiroethern. Der Aufbau der 17-Cyanmethylseitenkette erfolgt in an sich bekannter Weise aus dem 17-Keton zum Beispiel über das 17-Spiroepoxid und Spaltung des Spiroepoxids mit HCN gemäß Z [Chem. H (197B) 259-2603.
Auch die Einführung der 17-Hydroxyacetylseitenkette erfolgt nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise nach den in J. Org. Chem. 47 (1982), 2993-2995, Chem. Ber. 113 (1984), 1184 bzw. US-Patent 4.600.538 beschriebenen Methoden.
Ausgehend von der die Seitenketten enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel VIII wird dann durch Dienoletherbromierung und anschließende Bromwasserstoffabspaltung [J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374; Tetrahedron 42, (1986) 29711 die 6,7-Doppelbindung neben der 3 , 4 -Doppelbindung eingeführt .
Die Dienoletherbromierung wird zum Beispiel analog der Vorschrift in
Steroids I, 233 durchgeführt.
Die Bromwasserstoffabspaltung unter Ausbildung der Δ6-Doppelbindung erfolgt durch Erhitzen der 6-Bromverbindung mit basischen Mitteln, vorzugsweise mit Lithiumbromid und Lithiumcarbonat oder mit Lithiumbromid und Calciumcarbonat in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei Temperaturen von 50 bis 120 °C. Eine weitere Möglichkeit der HBr-Abspaltung besteht darin, daß man die 6-Bromverbindung in Collidin oder Lutidin erhitzt.
Die Einführung einer 6-Methylengruppe kann zum Beispiel ausgehend von einem 3-Amino-3(4),5(6)-dien-Derivat durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischer Lösung [Helv. Chim. Acta. 56 (1973) 23963 zur 6α-Hydroxymethylgruppe und anschließender saurer Wasserabspaltung zum Beispiel mit Salzsäure in Dioxan/Wasser oder ausgehend von einem 3-Alkoxy-3(4),5(6)-dien-Derivat, analog der im US-Patent 4,544,555 beschriebenen Methode oder direkt, ausgehend von einem 3-Oxo-4(5)-en-Derivat analog der Vorschrift in Synthesis (1982) 34 erfolgen. Alkylierte Verbindungen in Position 7 werden durch 1,6-Addition an die entsprechenden Enone nach bekannten Methoden [J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972,
Seiten 75-82, 2; und J. Am. Chem. Soc. 99 (1977) 1673] erhalten.
Andererseits ist es möglich, zur Weiterverarbeitung die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel V zu epoxidieren, zum Beispiel unter Verwendung organischer Persäure oder in Gegenwart von Hexachloraceton oder Nitrotrifluoracetophenon. Die gebildeten Epoxide der allgemeinen Formel IX lassen sich dann unter Verwendung komplexer Hydride oder einer Verbindung GMgHal
(G = C1- bis C4-Alkylrest, Hal = Halogenatom) öffnen, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel X entsteht. Der nächste Reaktionsschritt dient dem Aufbau des Substituenten R4 bzw. R4 ' in p-Stellung am 11ß-Phenylring. Diese Vorgehensweise ist dann erforderlich, wenn R4 nicht direkt bei der
Kupplung der Verbindung III mit der Arylverbindung Z zur Verbindung IV eingeführt wird.
Als Ausgangspunkt für diesen Aufbau dient die Verbindung X, worin R4 = OH ist. die aus der entsprechenden Methoxyverbindung durch Etherspaltung, beispielsweise mit Natriumethanthiolat in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, erhältlich ist.
Durch Umsetzung der Hydroxyverbindung mit einem Perfluor-(C1-C4)-alkylsulfonsäureanhydrid oder -halogenid in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder
4-(Dimethylamino)-pyridin gelangt man zur entsprechenden 11ß-[4-(perfluoralkylsulfonyloxy)phenyl]-Verbindung [P.J. Stang, M. Hanack und L.R. Subramanian, Synthesis 85, (1982)].
Bei der sich anschließenden Kukpplung der 11ß-Arylverbindung mit
R4 "-Sn(Alkyl) oder R4 "-BL2 wird entweder so vorgegangen, daß in einer übergangsmetallkatalysierten Reaktion (vorzugsweise Pd°) die Perfluoralkylsulfonatabgangsgruppe unter im wesentlichen fast gleichzeitiger Substitution durch den gewünschten Substituenten oder dessen Vorstufe verdrängt wird (Arylkupplungen mit Zinnverbindungen: J.E. McMurry and S. Mohanraj, Tetrahedron Letters 24, No. 27, S. 2723-2726, (1983); X. Lu und J. Zhu, Communications, S. 726-727, (1987); Q.-Y. Chen und Z.-Y. Yang, Tetrahedron Letters Z7, No. 10, S. 1171-1174, (1986); S. Cacchi, P.G. Ciattini, E. Morera und G. Ortar, Tetrahedron Letters 27, No. 33, S. 3931-3934, (1986); A.M. Echavarren und J.K. Stille, J. Am. Chem. Soc. (1987). 109, S. 5478-5486; mit Borverbindungen: Synthesis 936 (1984), Chem. Pharm. Bull. 33, 4755-4763 (1985); J. Org. Chem. 49, 5237-52433 (1984); Bull. Chem. Soc. Jpn. 61, 3008-3010 (1988) oder es wird aus der Perfluoralkylsulfonat-Verbindung intermediär und übergangsmetallkatalysiert eine entsprechende Tri-organylstannyl-, vorzugsweise Tri-n-alkylstannyl-Verbindung hergestellt [J.K. Stille, Angew. Chem. 98 (1986), S. 504-5193. Diese wird anschließend in einer EintopfReaktion mit einem halogen-, vorzugsweise brom- oder jodsubstituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Aromaten [Y. Yamamoto, Y. Azuma,
H. Mitoh, Communications, S. 564-565, (1986); T.J. Bailey. Tetrahedron
Letters, 27, No. 37, S. 4407-4410, (1986)], der gegebenenfalls noch weitere Substituenten tragen kann, umgesetzt; der 11ß-Phenylrest weist darin dann die gewünschte bzw. einen Vorläufer der gewünschten Substitution auf.
Zahlreiche derartige Umsetzungen mit Steroiden, in denen eine Trifluormethansulfonat-Gruppe sich in 4-Stellung eines 11ß-Phenylringes befindet, sind in der EP-A-0283428 beschrieben.
Dann wird selektiv das 17-Ketal zum 17-Keton (allgemeine Formel XI) mit einer schwachen Säure (Oxalsäure) gespalten und die C-17-Seitenketten wie bereits vorstehend beschrieben aufgebaut. Die erwähnte selektive Ketalspaltung kann auch bereits auf der Triflatstufe erfolgen und das Triflat auf der 17-Ketonstufe weiterverarbeitet werden.
In der nach dem Seitenkettenaufbau erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XII wird nun die 3-Ketoschutzgruppe unter milden sauren Bedingungen (Essigsäure oder 4N Salzsäure bei 0 °C) entfernt. Ourch Behandlung der gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel XIII mit verdünnter wäßriger Natronlauge werden die 3-Keto-4-en-Verbindungen der allgemeinen Formel I mit β-ständigem Substituenten G erhalten, während sich bei der Umsetzung von XIII mit wäßriger Salzsäure (oder einer anderen starken Säure) die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit α-ständigem Substituenten G bilden.
Freie Hydroxygruppen können in an sich bekannter Weise alkyliert oder acyliert werden. Gegebenenfalls kann auch zuerst der Substituent R4 aufgebaut werden und anschließend die Einführung der Substituenten R2 und R3 vorgenommen werden, je nachdem, ob die Verfahrensbedingungen des zweiten Reaktionsschrittes die zuerst eingeführten oder aufgebauten Substituenten beeinträchtigen. Prinzipiell läßt sich der teilweise oder vollständige Aufbau des p-Substituenten am
11ß-Phenylrest auf jeder Reaktionsstufe ab Verbindung IV durchführen.
Noch vorhandene Schutzgruppen werden nach gängigen Methoden abgespalten.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Sauerstoffatoms können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von tertiären Aminen bei Temperaturen zwischen -20 und +40 °C in die Oxime (Formel I mit X in der Bedeutung der Hydroxyiminogruppierung >N~OH, wobei die Hydroxygruppe syn- oder antiständig sein kann) überführt werden. Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise
Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5en (DBN) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), wobei Pyridin bevorzugt ist.
Die Entfernung der 3-0xogruppe zu einem Endprodukt der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung von 2 Wasserstoffatomen kann z.B. nach der in der DE-A-2805490 angegebenen Vorschrift durch reduktive Spaltung des Thioketals erfolgen. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren sind wertvolle Pharmaka. So verfügen sie über eine starke Affinität zum Gestagenrezeptor und besitzen überraschend starke antigestagene sowie antiglucocorticoide, antimineralcorticoide und antiandrogene Eigenschaften. Diese wichtigen biologischen Wirksamkeiten können für medizinische Zwecke genutzt werden.
Wirkstoffe dieser Art mit ausgeprägter antigestagener Aktivität sind zur Auslösung von Aborten geeignet, da sie das zur Aufrechterhaltung der
Schwangerschaft erforderliche Progesteron vom Rezeptor verdrängen. Sie sind deshalb wertvoll und interessant im Hinblick auf ihre Verwendung zur postcoitalen Fertilitätskontrolle.
Die neuen Verbindungen können außerdem zur Behandlung der Endometriose dienen. Sie können auch gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und zur Geburtseinleitung eingesetzt werden. Außerdem können sie für die Behandlung von hormonabhängigen Carcinomen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren weisen auch eine antiglucocorticoide Aktivität auf und können somit auch als Arzneimittel zur Therapie corticoid-induzierter Störungen (Glaukom) sowie zur Bekämpfung von Nebenwirkungen, die bei langfristiger Behandlung mit Glucocorticoiden auftreten (Cushing-Syndrom) , eingesetzt werden. Sie ermöglichen daher auch die auf eine Supersekretion der Glucocorticoide zurückzuführenden Störungen, vor allem die Adipositas, Arteriosklerose, Hypertension, Osteoporose, Diabetes sowie die Insomnie zu bekämpfen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren mit antiandrogener Aktivität können bei der Behandlung der Hypertrophie und des Prostatakarzinoms verwendet werden. Sie ermöglichen weiterhin eine spezifische
Therapie von Androgenisierungserscheinungen bei Frauen: die pathologische Behaarung bei Hirsutismus, die androgenetische Alopezie sowie die gesteigerte Talgdrüsenfunktion bei Akne und Seborrhoe sind günstig beeinflußbar. Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, gegebenenfalls zusammen mit den üblichen Hilfs- und
Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterale, perkutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht werden.
Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen Hilfsstoffen wie z.B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose,
Laktose, Tensiden wie Tweens(R) oder Myrj(R), Magnesiumstearat, wäßrigen oder nichtwäßrigen Trägern, Paraffinderivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Konservierungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z.B. ätherischen Ölen) gemischt werden.
Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung oder eines ihrer
Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten. Als
Additionssalze der erfindungsgemäßen Produkte mit Säuren sind insbesondere die Hydrochloride und die Hethansulfonate zu nennen. Eine Dosiseinheit enthält etwa 1 - 100 mg Wirkstoff(e).
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen bei etwa 1 - 1000 mg pro Tag.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung: Beispiel 1 17ß-Hydroxy*-11ß-(4-methoxyphenyl)-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on
a) 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-11-trifluormethylsulfonyloxy-5,9(11)-estradien
26,1 g (69,7 mmol) 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-5-estren-11-on werden in 350 ml absolutem Methylenchlorid gelöst und unter Schutzgas mit 18 ml 2,6-Di-tertiärbutylpyridin versetzt. Nach Kühlen dieser Lösung auf 0°C werden 12,9 ml (76,8 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid langsam zugetropft. Danach wird das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird es auf gesättigte Natriumhydrogencarbonaüösung gegossen, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige mit Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Etylacetat/Hexan werden neben 16,4 ml 2,6-Di-tertiär-butylpyridin und 5,1 g 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-5-estren-11-on 27 g 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)- 11-trifluormethylsulfonyloxy-5,9(11)-estradien als weißer Schaum erhalten.
[α]20 D = + 104 ° (CHCl3;c=0.505)
1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]: 5,58 (1H,d breit J=5Hz,H-6); 3,7-4,0 (8H,m,H-Ketale); 2,88 (1H,d breit J=l1Hz,H-10); 2,74 (1H,dtr J=16Hz und J=2,5Hz,H-12); 2,18-2,33 (2H,m, H-4); 0,84 (3H,s,H-18). b) 3,3; 17,17-Bis-(ethylendioxy)-11-(4-methoxyphenyl)-5,9(11)-estradien
Methode 1: 21,6 g (42,6 mmol) 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-11-trifluormethylsulfonyloxy-5,9(11)-estradien werden in einem Gemisch aus 360 ml Toluol und 170 ml Ethanol gelöst und nacheinander mit 2,5 g PaUadiumtetrakistriphenylphosphin, 3,6 g Lithiumchlorid, 55 ml 2 m Natriumcarbonatlösung und 7,2 g (46,8 mmol) 4-Methoxyphenylboronsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden bei 95 °C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit 5 %-iger Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan Chromatographien. Man erhält 19,2 g 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-11-(4-methoxyphenyl)-5,9(11)-estradien als weißen Schaum. Methode 2: 1,52 g 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-11-trifluomιethylsulfonyloxy-5,9(11)-estradien werden in 25 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und mit 270 mg Lithiumchlorid und 350 mg Tetrakistriphenylphosphinpalladium versetzt. Nach fünfminütigem Nachriihren wird das Reaktionsgemisch mit 1,3 ml Tri-n-butyl-4-methoxyphenylzinn versetzt, 3 Stunden bei 110 °C unter Schutzgas gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Nach Filtration über Celite und Waschen des Filterrückstandes mit Ethylacetat wird die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rückstandes an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan ergeben 1,15 g 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-11-(4-methoxyphenyl)-5,9(11)-estradien als weißen Schaum.
Exemplarisch ist die Darstellung einiger weiterer Produkte analog den obigen Methoden 1) oder 2) in der nachstehenden Tabelle aufgeführt :
Figure imgf000026_0001
c) 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-11ß-(4-methoxyphenyl)-5-estren
800 ml Ammoniak werden bei -70 °C kondensiert und mit 1,39 g Lithium versetzt. Nach Auftreten der charakteristischen Blaufärbung werden 18,6 g (40 mmol) 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-11-(4-methoxyphenyl)-5,9(11)-estradien gelöst in 400 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 20-minütigem Nachr ühren zersetzt man das überschüssige Lithium durch Zugabe von Wasser, dampft das Ammoniak ab, gießt das Reaktionsgemisch auf gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Etylacetat/Hexan werden 15,2 g 3,3;17,17-Bis- (ethylendioxy)-11ß-(4-methoxyphenyl)-5-estren und 1,4 g 17,17-Bis-(ethylendioxy)-11- (4-hydroxyphenyl)-5,9(11)-estradien * als weiße Schäume isoliert.
Exemplarisch ist die Darstellung einiger weiterer Verbindungen analog der obigen Vorschrift in der nachstehenden Tabelle aufgeführt :
Figure imgf000027_0001
d) 11ß-(4-Methoxyphenyl)-4-estren-3,17-dion
19,2 g 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-11ß-(4-methoxyphenyl)-5-estren werden in 500 ml Aceton gelöst und unter Schutzgas mit 12,5 ml 4 n wäßriger Salzsäure versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei 40°C wird das Reaktionsgemisch auf kalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Man erhält 12,94 g 11ß-(4-Methoxyphenyl)-4-estren-3,17- dion als weißen Schaum.
Fp. = 155-156 °C (Diisopropylether)
[α]20 D= + 169 ° (CHCl3;c=0.505) e) 3-Ethoxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-3,5-estradien-17-on
10 g 11ß-(4-Methoxyphenyl)-4-estren-3,17-dion werden in einem Gemisch aus 260 ml absolutem Methylenchlorid, 29 ml Ethanol und 26,4 ml Orthoameisensäuretriethylester vorgelegt und bei 0 °C mit 100 mg p-Toluolsulfonsäure (Monohydrat) versetzt. Anschließend wird bei Eisbadtemperatur 3,5 Stunden nachgerührt, dann das Reaktionsgemisch mit einem Überschuß an gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird direkt in den folgenden Reaktionsschritt eingesetzt. Es werden so 10,8 g rohes 3-Ethoxy-11ß-(4-methoxyphenyl>3,5-estradien-17-on isoliert. f) 3-Ethoxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-17α-(prop-1-inyl)-3,5-estradien-17-ol
1,2 1 absolutes Tetrahydrofuran werden bei 0 °C mit Propin gesättigt. Anschließend werden zu dieser Lösung 165 ml einer 1,6 m n-Butyllithiumlösung (Hexan) langsam ohne größere Temperaturerhöhung zugetropft. Nach 15-minütigem Nachrühren tropft man bei Eisbadkühlung langsam eine Lösung des unter e) dargestellten Ketons (10,8 g), gelöst in 130 ml absolutem Tetrahydrofuran, zu dieser Reaktionsmischung und läßt sie 60 Minuten nachriihren. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen, die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase mit Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen der organischen Phase am Vakuum wird der Rückstand (11,8 g), wie in. der nachfolgenden Vorschrift beschrieben, direkt weiter umgesetzt. g) 6ß-Brom-17ß-hydroxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-17α-(prop-1-inyl)-4-estren-3-on
11,8 g des unter f) dargestellten Rohprodukts werden in einem Gemisch aus 120 ml 80%-iger wäßriger Dioxanlösung und 56 ml 10%-iger wäßriger Natriumacetatlösung suspendiert. Zu dieser Suspension werden 3,8 g 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin portionsweise bei 0 °C zugegeben. Dabei geht das Steroid langsam in Lösung. Nach 30-minütiger Reaktionszeit wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Man erhält 13,4 g rohes 6ß-Brom-17ß- hydroxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-17α-(prop-1-inyl)-4-estren-3-on, das direkt in den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wird.
h) 17ß-Hydroxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on
13,4 g der unter g) dargestellten Bromverbindung werden in 115 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, unter Schutzgas mit 3,9 g Lithiumcarbonat und 5,75 g Lithiumbromid versetzt und eine Stunde bei 100 °C gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wird sie auf Wasser gegossen, die wäßrige Phase mit 4n Salzsäure neutralisiert und die wäßrige Phase mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mehrmals mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Es werden 5,6 g der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert.
1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]: 7,32 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 6,83 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 6,21-6,37 (2H,m,H-6 und H-7); 5,8 (1H,S,H-4); 3,8 (3H,s,H-Methylether); 3,4 (1H,tr breit J=6Hz,H-11); 1,88 (3H,s,H-Propin); 0,63 (3H,s,H-18).
Beispiel 2
17ß-Hydroxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-7ß-methyl-17α-(prop-1-inyl)-4-estren-3-on und
Beispiel 3
17ß-Hvdroxy-11ß-(4-metboxyphenyI)-7α-methyl-17α-(prop-1-inyl)-4-estren-3-on
78 ml einer 1,6 m Lösung von Methyllithium in Diethylether werden in 120 ml Ether bei 0 °C vorgelegt. mit 11,8 g Kupfer-(I)-iodid versetzt und eine Stunde nachgerührt. Anschließend wird zum Dimethylcuprat eine Lösung von 2,5 g des unter Beispiel 1 h) dargestellten Dienons in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach einer Stunde Reaktionszeit wird der Ansatz in verdünnte wäßrige Ammoniaklösung gegossen und die wäßrige Phase mehrmals mit Ethylacetat extrahiert.. Waschen der vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Kochsalzlösung, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen am Vakuum führen zum Rohprodukt. Das Rohprodukt wird in 60 ml Aceton aufgenommen, mit 3 ml 4 n wäßriger Salzsäure versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und die wäßrige Phase mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan Chromatographiert. Es werden 1,35 g Gemisch der Titelverbindungen als weißer Schaum isoliert. Auf trennung über HPLC an Hypersil (ODS = Octadecylsilan, 5μ) mit einem Gemisch aus Wasser und Acetonitril führen zu 773 mg 17ß-Hydroxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-7α-methyl-17α-(prop-1-inyl)-4-estren-3-on und 235 mg 17ß-Hydroxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-7ß-methyl-17α-(prop-1-inyl)-4-estren-3-on als weiße Schäume.
Verbindung 2: 1H-NMR (CDCI3) δ [ppm]: 7,34 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 6,83 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 5,83 (1H,s,H-4); 3,8 (3H,s,H-Methylether, 3,4 (1H,tr breit J=5,5Hz,H-11); 1,89 (3H,s,H-Propin); 1,17 (3H,d J=6Hz,H-7-Methylgruppe); 0,59 (3H,s,H-18).
Verbindung 3: 1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]: 7,32 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 6,82 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 5,87 (1H,s,H-4); 3,8 (3H,s,H-Methylether); 3,4 (1H,tr breit J=5,5Hz,H-11); 1,89 (3H,s,H-Propin); 0,87 (3H,d J=7,5Hz,H-7-Methylgruppe); 0,65 (3H,s,H-18).
Beispiel 4
11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-6ß-methyl-4-estren-3-on a) 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-11ß-(4-methoxyphenyl)-5α,6α-epoxy-estran
20 g des in Beispiel 1 c) dargestellten Diketals werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Man versetzt mit 0,1 ml Pyridin, kühlt auf 0°C und gibt 0,9 ml Hexachloraceton hinzu. Anschließend werden 9,2 ml einer 30%igen wäßrigen Wasseistoffperoxidlösung hinzugetropft. Es wird 7 Tage bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wird die Reaktionslösung vorsichtig bei leichter Kühlung mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung versetzt. Man trennt die wäßrige Phase ab, extrahiert sie mehrmals mit Methylenchlorid und vereinigt die organischen Phasen. Sie werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan aufgereinigt. Man erhält 16,6 g 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-11ß-(4-methoxyphenyl)-5α,6α-epoxy-estran als weißen Schaum.
Fp. = 239-241 °C (Ethylacetat) [α]20 D = - 44 º (CHCl3;c=0,505) b) 3,3; 17,17-Bis-(ethylendioxy)-11ß-(4-methoxyphenyl)-6ß-methyl-estran-5α-ol
15 g des unter a) dargestellten Epoxids werden unter Schutzgas in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, mit 138 ml einer 3 m Methylmagnesiumchloridlösung (Tetrahydrofuran) versetzt und anschließend 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan aufgereinigt. Man erhält 13,8 g 3,3;17,17-Bis-(ethylen-dioxy)-11ß-(4-methoxyphenyl)-6ß-methyl-estran-5α-ol als weißen Schaum.
Fp. = 168-169 °C (Ethylacetat)
[α]20 D = - 36 ° (CHCl3;c=0,505) c) 3,3; 17,17-Bis-(ethylendioxy)-11ß-(4-hydroxyphenyl)-6ß-methyl-estran-5α-ol
13 g des unter b) dargestellen Anisols werden in 130 ml absolutem Dimethylformamid ge- löst, mit 7,3 g Natriummethanthiolat versetzt und das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird es auf Wasser gegossen und die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man mehrmals mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und engt am Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan Chromatographien und man erhält 8,95 g 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-11ß-(4-hydroxyphenyl)-6ß-methyl-estran-5α-ol als weißen Schaum. d) 3,3; 17,17-Bis-(ethylendioxy)-6ß-methyl-11ß-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl)- estran-5α-ol
8,5 g des unter c) dargestellten Phenols werden unter Schutzgas zusammen mit 11,75 g 4-Dimethylaminopyridin in 175 ml absolutem Methylenchlorid gelöst, auf -78 °C gekühlt und mit 3,85 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid, gelöst in 23 ml absolutem Methylenchlorid, versetzt. Nach 1,5-stündigem Nachrühren wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und engt am Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan chromatographiert und man erhält 7,76 g 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-6ß-methyl-11ß-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl)-estran-5α-ol als weißen Schaum.
[α]20 D = - 28 ° (CHCl3;c=0,505)
e) 3,3-(Ethylendioxy)-5α-hydroxy-6ß-methyl-11ß-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl)estran-17-on
19 g Kieselgel werden in 38 ml Methylenchlorid suspendiert mit 194 ml gesättigter Oxalsäurelösung versetzt und 15 Minuten nachgerührt. Zu dieser Suspension werden 7,7 g des unter d) dargestellten Triflats gegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 2,5 Stunden nachgerührt. Anschließend wird es über eine Fritte abgesaugt, der Frittenrückstand mit Methanol/Methylenchlorid nachgewaschen und das so erhaltene Filtrat mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die orgamsche Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan Chromatographien. Man erhält 4,08 g 3,3- (Ethylendioxy)-5α-hydroxy-6ß-methyl-11ß-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl)-estran- 17-on als weißen Schaum.
[α]20 D = 42 ° (CHCl3;c=0,53)
f) 11ß-[4-(1-Ethoxyvinyl)-phenyl]-3,3-(ethylendioxy)-5α-hydroxy-6ß-methyl-estran-17-on
4 g des unter e) dargestellten Triflats werden in 35 ml absolutem Dioxan gelöst und mit 585 mg Lithiumchlorid und 0,8 g Tetrakistriphenylphosphinpalladium versetzt. Nach fünfminütigem Nachrühren wird das Reaktionsgemisch mit 2,91 ml Tri-n-butyl-(1-ethoxyvinyl)-zinn versetzt, 1 Stunde bei Rückfluß unter Schutzgas gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Nach Filtration über Celite und Waschen des Fϊlterrückstandes mit Ethylacetat wird die organische Phase mit gesättigter Natriumchlo ridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird direkt in den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt. g) 11ß-[4-(1-Ethoxyvinyl)-phenyl]-3,3-(ethylendioxy)-17α-(3-hydroxyprop-1-inyl)-6ß- methyl-estran-5α,17ß-diol
Das unter f) erhaltene Rohprodukt wird in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und nacheinander bei 0 °C mit 16 g Kaliumethylat und 5,6 ml Propargylalkohol versetzt. Nach einstündigem Nachrühren bei 0 °C und dreistündigem bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan aufgereinigt. Es werden 1,96 g 11ß-[4-(1-Ethoxyvinyl)-phenyl]-3,3- (ethylendioxy)-17α-(3-hydroxyprop-1-inyl)-6ß-methyl-estran-5α,17ß-diol als weißer Schaum erhalten. h) 11ß-(4-Acetylphenyl)-5α,17ß-dihydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-inyl)-6ß-methyl- estran-3-on
1,9 g des unter g) dargestellen Diols werden in 95 ml Aceton gelöst und unter Schutzgas mit 9,5 ml 4 n wäßriger Salzsäure versetzt. Nach 2-stündigem Rühren bei 0 °C wird das Reaktionsgemisch auf kalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Man erhält 1,42 g 11ß-(4-Acetylphenyl)-5α,17ß-dihydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-inyl)-6ß-methyl-estran-3-on als weißen Schaum. i) 11ß-(4-Acetylphenyl)-5α,17ß-dihydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-cnyl)-6ß-methyl- estran-3-on
1,3 g des unter h) dargestellten Acetylens werden in 13 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 1,3 ml Pyridin versetzt und unter Verwendung von 130 mg Palladium (10%-ig) auf Bariumsulfat als Katalysator bei Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme eines Äquivalents Wasserstoff wird das Reaktionsgemisch über Celite filtiert, der Filterückstand mit Ethylacetat nachgewaschen und das Filtrat am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat chromatographiert, und man erhält 1,12 g 11ß-(4-Acetylphcnyl)-5α,17ß-dihydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-6ß-methylestran-3-on als weißen Schaum. j) 11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-6ß-methyl-4- estren-3-on
1,1 g des unter i) dargestellten Ketons werden unter Schutzgas in 45 ml Ethanol gelöst und mit 2,2 ml 0,1 n wäßriger Natronlauge versetzt. Nach 6-stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, mit 4 n wäßriger Salzsäure neutralisiert und die wäßrige Phase mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Man erhält 875 mg der Titelverbindung als weißen Schaum.
1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]: 7,91 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 7,3 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 5,9 (1H,d J=1Hz,H-4); 5,59-5,8 (2H,m .H-20 und H-21); 4,26 (2H,d J=5,5Hz,H-22); 3,42 (1H,tr breit J=5,5Hz,H-11); 2,6 (3H,s,H-Acylgruppe); 1,36 (3H,d J=7Hz-H-6-Methylgruppe); 0,68 (3H,s,H-18).
Beispiel 5
17ß-Hydroxy-11ß-(4-acetylphenyl)-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-6α-methyl-4- estren-3-on
600 mg der unter Beispiel 4j) dargestellten 11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-6ß-methyl-4-estren-3-on werden analog der Vorschrift Beispiel 1 d) mit 4n wäßriger Salzsäure in Aceton behandelt. Nach Aufarbeitung wird das Rohprodukt über HPLC an Hypersil (ODS 5μ) mit einem Gemisch aus Wasser und Methanol gereinigt. Es werden 385 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. 1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]: 7,87 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 7,55 (2H,d J=9Hz,H-aιomatisch); 5,87 (1H,s,H-4); 5,55-5,75 (2H,m,H-20 und H-21); 4,26 (2H,d J=5,5Hz,H-22); 3,42 (1H,dd breit J1=5,5 und J2=11Hz,H-11); 2,58 (3H,s,H-Acylgruppe); 1,15 (3H,d J=5,5Hz, H-6-Methylgruppe); 0,65 (3H,s,H-18).
Beispiel 6
17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-inyl)-6ß-methyl-11ß-[4-(3-pyridinyl)-phenyl)-4-estren-3-on a) 3,3-(Ethylendioxy)-5α-hydroxy-6ß-methyl-11ß-[4-(3-pyridinyl)-phenyl]-estran-17-on 10 g des nach der Vorschrift Beispiel 4 e) dargestellten 3,3-(Ethylendioxy)-5α-hydroxy- 6ß-memyl-11ß-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl)-estran-17-on werden in einem Gemisch aus 80 ml Toluol und 35 ml Ethanol gelöst und nacheinander mit 1 g Palladiumtetrakistriphenylphosphin, 1,47 g Lithiumchlorid, 22,5 ml 2 m Natriumcarbonatlösung und 2,8 g Diethyl-(3-pyridinyl)-boran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 3 Stunden bei 110 °C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit 5 %-iger Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Man erhält 7,53 g 3,3-(Ethylendioxy)-5α-hydroxy-6ß-methyl-11ß-[4-(3-pyridyl)-phenyl]-estran-17-on als weißen Schaum.
[α]20 D = 58 ° (CHCl3;c=0,52) b) 3,3-(Ethylendioxy)-17α-(3-hydroxyprop-1-inyl)-6ß-methyl-1lß-[4-(3-pyridinyl)-phenyl]-estran-5α,17ß-diol
7 g des unter a) dargestellten Ketons werden analog der unter Beispiel 4 g) beschriebenen Vorschrift mit Kaliumethylat und Propargylalkohol zu 5,83 g 3,3-(Ethylendioxy)-17α-(3-hydroxyprop-1-inyl)-6ß-methyl-11ß-[4-(3-pyridinyl)-phenyl]-estran-5α,17ß-diol umgesetzt. Es wird als weißer Schaum isoliert. c) 5α,17ß-Dihydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-inyl)-6ß-methyl-11ß-[4-(3-pyridinyl)-phenyl]-estran-3-on
5 g des unter b) dargestellten Triols werden analog der unter Beispiel 4 h) beschriebenen Vorschrift mit 4 n wäßriger Salzsäure in Aceton bei 0 °C zu 4,02 g 5α,17ß-Dihydroxy17α-(3-hydroxyprop-l-inyl)-6ß-methyl- 11ß-[4-(3-pyridinyl)-phenyl]-estran-3-on umgesetzt. Es wird als weißer Schaum isoliert.
[α]20 D = - 62 ° (CHCl3;c=0,505) d) 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-inyl)-6ß-methyl-11ß-[4-(3-pyridinyl)-phenyl]-4- estren-3-on
1,75 g des unter c) dargestellten Ketons werden analog der unter Beispiel 4 j) beschriebenen Vorschrift mit 2 n wäßriger Natronlauge in Ethanol umgesetzt. Es werden 1,45 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. 1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]: 8,87 (1H,s breit.H-heteroaromatisch); 8,59 (1H,d J=5Hz, H-heteroaromatisch); 7,9 (1H,dtr J1=1,5 und J2=9Hz,H-heteroaromatisch); 7,48-7,63 (4H,m,H-aromatisch); 7,38 (1H,dd J1=5 und J2=9Hz,H-heteroaromatisch); 5,91 (1H,d J=1Hz,H-4); 5,36 (2H,s,H-22); 3,46 (1H,tr breit J=5,5Hz,H-11); 1,38 (3H,d J=6,5Hz, H-6-Methylgruppe); 0,7 (3H,s,H-18).
Beispiel 7
17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-6ß-methyl-11ß-[4-(3-pyridinyl)-phenvl]-4-estren-3-on a) 5α,17ß-Dihydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-6ß-methyl-11ß-[4-(3-pvridinyl)- phenyl]-estran-3-on
2 g des unter 6 c) dargestellten Ketons werden analog der unter Beispiel 4 i) beschriebenen Vorschrift hydriert. Es werden 1,68 g 5α,17ß-Dihydroxy-17α-(3-hydroxyprop-l(Z)- enyl)-6ß-methyl-11ß-[4-(3-pyridinyl)-phenyl]-estran-3-on als weißer Schaum isoliert. b) 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-6ß-memyl-11ß-[4-(3-pyridinyl)-phenyl]- 4-estren-3-on
1,5 g des unter a) dargestellten Ketons werden analog der unter Beispiel 4 j) beschriebenen Vorschrift mit 2 n wäßriger Natronlauge in Ethanol umgesetzt. Es werden 1,15 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.
[α]20 D = 62° (CHCl3;c=0,5) 1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]: 8,88 (1H,s breit,H-heteroaromatisch); 8,59 (1H,d J=5Hz, H-heteroaromatisch); 7,9 (1H,dtr J1=1,5 und J2=9Hz,H-heteroaromatisch); 7,49-7,57 (4H,m,H-aromatisch); 7,39 (1H,dd J1=5 und J2=9Hz,H-heteroaromatisch); 5,9 (1H,d J=1Hz,H-4); 5,6-5,8 (2H,m,H-20 und H-21); 5,27 (2H,d J=6Hz,H-22); 3,42 (1H,tr breit J=5,5Hz,H-11); 1.35 (3H,d J=6,5Hz,H-6-Methylgruppe); 0,75 (3H,s,H-18).
Beispiel 8
17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-6α-methyl-11ß-[4-(3-pyridinyl)-phenyl]-4-estren-3-on
800 mg des unter Beispiel 7 b) dargestellten 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-6ß-methyl-11ß-[4-(3-pyridinyl)-phenyl]-4-estren-3-on werden analog der Vorschrift Beispiel 1 d) mit 4n wäßriger Salzsäure in Aceton behandelt. Nach Aufarbeitung wird das Rohprodukt über HPLC an Hypersil (ODS 5μ) mit einem Gemisch aus Wasser und Acetcnitril gereinigt. Es werden 463 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.
[α]20 D = 80 ° (CHCl3;c=0,505)
1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]: 8,85 (1H,s breit,H-heteroaromatisch); 8,57 (1H,d J=5Hz, H-heteroaromatisch); 7,9 (1H,dtr J1=l.5 und J2=9Hz,H-heteroaromatisch); 7,45-7,57 (4H,m,H-aromatisch); 7,38 (1H,dd J1=5 und J2= Hz,H-heteroaromatisch); 5,88 (1H,s, H-4); 5,6-5,8 (2H,m,H-20 und H-21); 5,28 (2H,d J=5Hz,H-22); 3,42 (1H,tr breit J=5,5Hz, H-11); 1,16 (3H,d J=5,5Hz,H-6-Methylgruppe); 0,73 (3H,s,H-18).
Beispiel 9
11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on a) 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-4-estren-3,17-dion
Analog der unter Beispiel 1 d) beschriebenen Vorschrift werden aus 10 g 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-11ß-(4-dimemylaminophenyl)-5-estren (Herstellung siehe EP-A 50343) 6,6 g der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten.
1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]: 7,27 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 6,67 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 5,88 (1H,s,H-4); 3,32 (1H,tr breit J=5,5Hz,H-11); 2,94 (6H,s,H-NMe2); 0,70 (3H,s, H-18). b) 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-3-ethoxy-3,5-estradien-17-on
Analog der unter Beispiel 1 e) beschriebenen Vorschrift werden aus 3,75 g 11ß-(4-DimethylaminophenyI)-4-estren-3,17-dion 4,04 g der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten. c) 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-3-ethoxy-17α-(prop-1-inyl)-3,5-estradien-17ß-ol
Analog der unter Beispiel 1 f) beschriebenen Vorschrift werden aus 4,04 g 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-3-ethoxy-3,5-estradien-17-on 1,98 g der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten. d) 6ß-Brom-11ß-(4-dimethylaminophenyl)-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4-estren-3-on und 6ß-Brom-11ß-(3-Brom-4-dimethylaminophenyl)-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)- 4-estren-3-on
Analog der unter Beispiel 1 g) beschriebenen Vorschrift werden aus 1,9 g 11ß-(4-Dimethylam ophenyl)-3-ethoxy-17α-(prop-1-inyl)-3,5-estradien-17ß-ol mit 0,613 Äquivalenten 13-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin 1,09 g und 635 mg der Titelverbindungen als gelbliche Schäume erhalten. e) 11ß-(4-Dimemylarminophenyl)-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on
Analog der unter Beispiel 1 h) beschriebenen Vorschrift werden aus 0,9 g 6ß-Brom- 11ß-(4-dimethylaιninophenyl)-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4-estren-3-on 465 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum erhalten. 1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]: 7,25 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 6,67 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 6,2-6,33 (2H,m,H-6 und H-7); 5,8 (1H,s,H-4); 3,36 (1H,tr breit J=6Hz,H-11); 2,95 (6H,s,H-Methylgruppen am Stickstoff); 1,88 (3H,s,H-Propin); 0,67 (3H,s H-18).
[α]20 D = -23 ° (CHCl3;c=0,505)
Beispiel 10
11ß-(3-Brom-4-dimethylaminophenyl)-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on
Analog der unter Beispiel 1 h) beschriebenen Vorschrift werden aus 045 g 6ß-Brom- 11ß-(3-Brom-4-dimethylaminophenyl)-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4-estren-3-on 235 mg der Tϊtelverbindung als gelblicher Schaum erhalten. 1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]: 7,53 (1H,d J=1Hz,H-aromatisch); 7,31 (1H,dd J=1Hz und J1=9Hz,H-aromatisch); 6,98 (1H,d J1=9Hz,H-aromatisch); 6,21-634 (2H,m,H-6 und H-7); 5,81 (1H,s,H-4); 3,36 (1H,tr breit J=6Hz,H-11); 2,8 (6H,s,H-Methylgruppen am Stickstoff); 1,88 (3H,s,H-Propin); 0,63 (3H,s,H-18).
[α]2 0D = -30 ° (CHCl3;c=0,515)
Beispiel 11
11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on a) 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-11ß-(4-hydroxyphenyl)-5-estren 130 g der in Beispiel 1 c) hergestellten Verbindung werden in 1,4 1 absolutem Dimethylformamid gelöst, mit 78,1 g Natriummethanthiolat versetzt und das Reaktionsgemisch 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird es auf Wasser gegossen und die wässrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man mehrmals mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und engt am Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan chromatographiert und man erhält 76,9 g 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-11ß-(4-hydroxyphenyl)-5-estren als weißen Schaum.
Fp. = 224-225 °C (Düsσpropylether)
[α]20 D = + 1.5 ° (CHCl3;c=0.505) b) 3,3; 17,17-Bis-(ethylendioxy)-11ß-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl)-5-estren
Analog der unter Beispiel 4 d) beschriebenen Vorschrift werden aus 76,1 g 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-11ß-(4-hydroxyphenyl)-5-estren 73,5 g der Titelverbindung als weißer
Schaum erhalten. c) 11ß-(4-Trifluormethylsulfonyloxyphenyl)-4-estren-3,17-dion
Analog der unter Beispiel 1 d) beschriebenen Vorschrift werden aus 73 g 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-11ß-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl)-5-estren 51,3 g der Titelverbindung als Kristallisat erhalten. d) 3-Ethoxy-11ß-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl)-34-estradien-17-on
Analog der unter Beispiel 1 e) beschriebenen Vorschrift werden aus 50 g 11ß-(4-Trifluormethylsulfonyloxyphenyl)-4-estren-3,17-dion 534 g der Titelverbindung als
Rohprodukt erhalten. e) 3-Ethoxy-17α-(prop-l-inyl)-11ß-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl)-3,5-estradien- 17ß-ol
Analog der unter Beispiel 1 f) beschriebenen Vorschrift werden aus 31,7 g 3-Ethoxy-11ß-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl)-3,5-estradien-17-on 34,1 g der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten. f) 6ß-Brom-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-11ß-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl)-4- estren-3-on
Analog der unter Beispiel 1 g) beschriebenen Vorschrift werden aus 34,1 g 3-Ethoxy-17α-(prop -1-inyl)-11ß-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl)-3,5-estradien-17ß-ol 17,2 g der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten.
Fp. - 166 °C (Diisopropylether)
[α]20 D = - 73 ° (CHCl3;c=0.505) g) 17ß-Hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-11ß-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl )-4,6-estradien-3-on
Analog der unter Beispiel 1 h) beschriebenen Vorschrift werden aus 11,3 g 6ß-Brom-17ß-Hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-11ß-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl)-4-estren-3-on 9,1 g der Titelverbindung als gelblicher Schaum erhalten.
Fp. = 212 °C (Diisopropylether) [α]20 D = - 46° (CHCl3;c=04) h) 11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on
Analog der unter Beispiel 4 f) und 4 h) beschriebenen Vorschriften werden aus 1 g 17α-(prop-1-inyl)-11ß-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl)-4,6-estradien-17ß-ol 654 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum erhalten.
1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]: 7,9 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 743 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 6,23-6,35 (2H,m,H-6 undH-7); 5,83 (1H,s,H-4); 3,5 (1H,tr breit J=6Hz,H-11); 2,62 (3H,s,H-Methylketon); 1,88 (3H,s,H-Propin); 0,58 (3H,s,H-18).
Fp. = 250 °C (Zersetzung) (Diisopropylether)
[α]20 D = -5,4 ° (CHCl3;c=0,51)
Beispiel 12 11ß-[4-(3-FuranyI)-phenyl)-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on
Analog der unter Beispiel 4 f) beschriebenen Vorschrift werden aus 535 mg der in Bei spiel 11 g) hergestellten Verbindung durch Kupplung mit 0,5 ml 3-Tri-n-butylstannylfuran 379 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum erhalten.
1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]: 7,74 (1H.S breit,H-heteroaromatisch); 7,49 (1H,tr J=0,5Hz,H- heteroaromatisch); 7,42 (4H,s,H-aromatisch); 6,7 (1H,d J=0,5Hz,H-heteroaromatisch); 6,24-6,34 (2H,m,H-6 und H-7); 5,81 (1H,s,H-4); 3,45 (1H,tr breit J=6Hz,H-11); 1,89 (3H,s,H-Propin); 0,65 (3H,s,H-18).
Fp. = 200 °C (Diisopropylether)
[α]20 D = 7 ° (CHCl3;c=041)
Beispiel 13
11ß-[4-(4-Cyanphenyl)-phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on
Analog der unter Beispiel 6 a) beschriebenen Vorschrift werden aus 535 mg der in Beispiel 11 g) hergestellten Verbindung durch Kupplung mit 4-Cyanphenylboronsäure 471 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum erhalten.
1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]: 7,67-7,76 (4H,m ,H-aromatisch); 742 (4H,s,H-aromatisch); 6,24-6,37 (2H,m,H-6 und H-7); 5,82 (1H,s,H-4); 34 (1H,tr breit J=6Hz,H-11); 1,88 (3H,s,H-Propin); 0,65 (3H,s,H-18).
Fp. = 276 °C (Zersetzung) (Diisopropylether)
[α]20 D = 73 º (CHCl3;c=041)
Beispiel 14
17ß-Hvdroxy-11ß-[4-(4-methyIthiophenyl)-phenyl]-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on
Analog der unter Beispiel 6 a) beschriebenen Vorschrift werden aus 2 g der in Beispiel 11 g) hergestellten Verbindung durch Kupplung mit 4-Methylthiophenylboronsäure 1,7 g der Titelverbindung als gelblicher Schaum erhalten. 1H-NMR (CDC13) δ [ppm]: 745 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 7,43-7,55 (4H,m,H-aromatisch); 7,32 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 6,25-6,35 (2H,m,H-6 und H-7); 5,82 (1H.s.H-4); 3,48 (1H,tr breit J=6Hz,H-H); 243 (3H,s,H-Methylthioether); 1,88 (3H,s,H-Propin); 0,65 (3H,s,H-18).
Beispiel 15 11ß-[4-( 4-Acetylphenyl)-phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl )-4,6-estradien-3-on a) 17ß-Hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-11ß-(4-tri-n-butylphenyl)-4,6-estradien-3-on
12 g der in Beispiel 11 g) hergestellten Verbindung werden in 112 ml absolutem Dioxan gelöst und mit 1,42 g Lithiumchlorid und 0,7 g Tetrakistriphenylphosphinpalladium versetzt. Nach fünfiήinütigem Nachriihren wird das Reaktionsgemisch mit 16,8 ml Hexabutyldizinn versetzt, 24 Stunden bei Rückfluß unter Schutzgas gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Nach Hitration über Celite und Waschen des Elterrückstandes mit Ethylacetat wird die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan ergeben 9,1 g der Titelverbindung als weißen Schaum. 1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]: 7.3-7.37 (4H,m,H-aromatisch); 6,22-6.33 (2H,m,H-6 und H-7); 5,81 (1H,s,H-4); 3,42 (1H,tr breit J=6Hz,H-11); 139 (3H,s,H-Propin); 0,88 (9H,tr J=74Hz,H-terminale Methylgruppen); 0,63 (3H,s,H-18).
Fp. = 154°C
[α]20 D = g P (CHCl3;c=0415) b) 11ß-[4-(4-Acetylphenyl)-phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on
Analog der unter Beispiel 4 f) beschriebenen Vorschrift werden aus 675 mg 17ß-Hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-11ß-(4-tri-n-butylphenyl)-4,6-estradien-3-on 310 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum erhalten. 1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]: 8,05 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 7,7 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 7,48-7,61 (4H,m,H-aromatisch); 6,25-6,35 (2H,m,H-6 und H-7); 5,82 (1H,s,H-4); 3,49 (1H,tr breit J=6Hz,H-11); 2,65 (3H,s,H-Methylketon); 1,88 (3H,s,H-Propin); 0,66 (3H,s,H-18).
Beispiel 16 17ß-Hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-11ß-[4-(5-pyrimidinyl)-phenyl]-4,6-estradien-3-on Analog der unter Beispiel 4 f) beschriebenen Vorschrift werden aus 675 mg 17ß-Hydroxy- 17α-(prop-1-inyl)-11ß-(4-tri-n-butylphenyl)-4,6-estradien-3-on 285 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum erhalten. 1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]: 9,2 (1H,s,H-heteroaromatisch); 8,98 (2H,s,H-heteroaromatisch); 74-7,62 (4H,m,aromatisch); 6,25-6,35 (2H,m,H-6 und H-7); 5,82 (1H,s,H-4); 3,51 (1H,tr breit J=6Hz,H-H); 1,89 (3H,s,H-Propin); 0,65 (3H,s,H-18).
Beispiel 17
11ß-r4-(3-Acetylphenyl)-phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on
Analog der unter Beispiel 4 f) beschriebenen Vorschrift werden aus 675 mg 17ß-Hydroxy- 17α-(prop-1-inyl)-11ß-(4-tri-n-butylphenyl)-4,6-estradien-3-on 301 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum erhalten.
1H-NMR (CDCl3) δ [pnm]: 8,19 (1H,tr J=0,5Hz,H-aromatisch); 7,93 (1H,dtr J=04Hz und J1=8Hz,H-aromatisch); 7,8 (1H,dtr J=04Hz und J1=8Hz,H-aromatisch); 7,46-7,59 (2H,m, H-aromatisch); 6,24-6,36 (2H,m,H-6 und H-7); 5,82 (1H,s,H-4); 34 (1H.tr breit J=6Hz, H-11); 2,67 (3H,s,H-Methylketon); 1,88 (3H,s,H-Propin); 0,65 (3H,s,H-18).
Beispiel 18
17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-inyl)-11ß-[4-(4-methyIthiophenyl)-phenyl]-4,6-estradien-3-on a) 3-Ethoxy-17α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl]-11ß-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl)-3,5-estradien- 17ß-ol
Aus 524 g 3-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-propin in 1300 ml absolutem Tetrahydrofuran und 237 ml einer 1,6 molaren Lösung von Butyllithium in Hexan stellt man bei 0°C die lithiumorganische Verbindung her. Anschließend wird eine Lösung von 164 g der in Beispiel 11 d) hergestellten Verbindung in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran hinzugetropft. Man läßt 1 h bei 0°C nachrühren, versetzt mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Es wird im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch eine Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat gereinigt. Man erhält 13,4 g der Titelverbindung als weißen Schaum. b) 6ß-Brom-17ß-hydroxy-17α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl]-11ß-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl)-4-estren-3-on
Analog der unter Beispiel 1 g) beschriebenen Vorschrift werden aus 13 g 3-Ethoxy-17α- [3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl]- 11ß-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl)-3,5- estradien-17ß-ol 15,7 g der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten. c) 17ß-Hydroxy-17α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl]-11ß-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl)-4,6-estradien-3-on
Analog der unter Beispiel 1 h) beschriebenen Vorschrift werden aus 15,7 g 6ß-Brom-17ß- hydroxy-17α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl]- 110-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl)-4-estren-3-on 8,7 g der Titelverbindung als gelblicher Schaum erhalten. 1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]: 74 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 7,21 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 63-6,35 (2H,m,H-6 und H-7); 5,82 (1H,s,H-4); 4,83 (1H,m,H-Acetal); 433 ,38 (2H,m,H-22); 3,8-3,91 (1H,m,H-THP-Ether); 3,4-3,59 (2H,m,H-11 und H-THP-Ether); 048 (3H,sH, -18). d) 17ß-Hydroxy-11ß-[4-(4-methylthiophenyl)-phenyl]-17α-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)- prop-1-inyl]-4,6-estradien-3-on
Analog der unter Beispiel 6 a) beschriebenen Vorschrift werden aus 13 g 17ß-Hydroxy17α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl]-11ß-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl)- 4,6-estradien-3-on durch Kupplung mit 4-Medιylthiophenylboronsäure 1,05 g der Titelverbindung als gelblicher Schaum erhalten. e) 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-inyl)-11ß-[4-(4-methylthiophenyl)-phenyl]-4,6- estradien-3-on
Analog der unter Beispiel 4 h) beschriebenen Vorschrift werden aus 1 g 17ß-Hydroxy- 11ß-[4-(4-memylthiophenyl)-phenyl]-17α-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl]-4,6- estradien-3-on 690 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum erhalten. 1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]: 7,42-747 (6H,m,H-aromatisch); 732 (2H,d J=9Hz,H-aιomatisch); 6,22-634 (2H,m,H-6 und H-7); 5,81 (1H,s,H, -4); 4,32-4,38 (2H,m,H-22); 3,48 (1H,tr breit J=6Hz,H-11); 242 (3H,s,H-Methylthioether); 0,66 (3H,s,H-18). Beispiel 19
17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-11ß-[4-(4-methylthiophenyl)-phenyl]- 4,6-estradien-3-on
Analog der unter Beispiel 4 i) beschriebenen Vorschrift werden aus 400 mg 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-inyl)-11ß-[4-(4-methylthiophenyl)-phenyl]-4,6-estradien-3- on 214 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum erhalten.
1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]: 7,42-746 (6H,m,H-aromatisch); 7,32 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 6,22-633 (2H,m,H-6 und H-7); 5,6-5,88 (3H,m,H-4,H-20 und H-21); 4,23-4,32 (2H,m,H-22); 3,42 (1H,tr breit J=6Hz,H-11); 243 (3H,s,H-Methylthioether); 0,72 (3HAH-18).
Beispiel 20
17α-Cyanmethyl-17ß-hydroxy-11ß-(4-hydroxyphenyl)-4,6-estradien-3-on a) 17α-Cyanmethyl-3-ethoxy-11ß-(4-hydroxyphenyl)-34-estradien-17ß-ol
Unter Schutzgas werden 29,9 ml Diisopropylamin in 440 ml absolutem Tetrahydrofuran vorgelegt und bei -30 °C mit 133 ml einer 1,6 m n-Butyllithiumlösung (Hexan) versetzt. Zur vollständigen Deprotonierung wird die Lösung bei 0 °C 30 Minuten nachgerührt, bevor sie auf -70 °C heruntergekühlt wird. Nach Zutropfen von 11,2 ml Acetonitril wird 1 Stunde bei -70 °C nachgerührt. Anschließend werden 13 g (Rohprodukt) der in Beispiel 11 d) hergestellten Verbindung, gelöst in 65 ml absolutem Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Nach 60-minütigem Nachrühren wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Va- kuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Etylacetat/ Hexan chromatograpiert. Man erhält 11,5 g der Titelverbindung als weißen Schaum. b) 6ß-Brom-17α-cyanmethyl-17ß-hydroxy-11ß-(4-hydroxyphenyl)-4-estreh-3-on
Analog der unter Beispiel 1 g) beschriebenen Vorschrift werden aus 11 g 17α-Cyanmethyl-3-ethoxy-11ß-(4-hydroxyphenyl)-3,5-estradien-17ß-ol 5,9 g der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten. c) 17α-Cyanmethyl-17ß-hydroxy-11ß-(4-hydroxyphenyl)-4,6-estradien-3-on Analog der unter Beispiel 1 h) beschriebenen Vorschrift werden aus 5,7 g 6ß-Brom-17α- cyanmethyl-17ß-hydroxy-11ß-(4-hydroxyphenyl)-4-estren-3-on 4,9 g der Titelverbindung als gelblicher Schaum erhalten. 1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]: 7,17 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 6,76 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 6,21-6,3 (2H,m,H-6 und H-7); 5,75 (1H,s,H-4); 3.34 (1H,tr breit J=6Hz,H-11); 0,67 (3H,s,H, -18)
Beispiel 21
11ß-(4-Acetylphenyl)-17α-cyanmethyl-17ß-hydroxy-4,6-estradien-3-on a) 17α-Cyanmethyl-17ß-hydroxy-11ß-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl)-4,6-estradien-3-on
Analog der unter Beispiel 4 d) beschriebenen Vorschrift werden aus 3 g 17α-Cyanmediyl- 17ß-hydroxy-11ß-(4-hydroxyphenyl)-4,6-estradien-3-on 2,2 g der Titelverbindung als gelblicher Schaum erhalten.
1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]: 742 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 7,23 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 6,17-6,35 (2H,m,H-6 und H-7); 5,83 (1H,s,H-4); 341 (1H,tr breit J=6Hz,H-11); 2,65 (1 H,d J=174Hz,H-20); 242 (1H,d J=17,5Hz,H-20); 0,65 (3H,s,H, -18) b) 11ß-(4-Acetylphenyl)-17α-cyanmethyl-17ß-hydroxy-4,6-estradien-3-on
Analog der unter Beispiel 4 f) und h) beschriebenen Vorschriften werden aus 400 mg 17α-Cyanmethyl-17ß-hydroxy-11ß-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl)-4,6-estradien-3-on 230 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum erhalten.
1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]: 7,89 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 7,51 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 6,2-6,34 (2H,m,H-6 und H-7); 5,82 (1H,S,H-4); 34 (1H,tr breit J=6Hz,H-11); 249 (3H,s,H-Methylketon); 2,69 (1H,d J=17,5Hz,H-20); 245 (1H,d J=174Hz,H-20); 0,71 (3H,s,H-18)
Fp. = 293 °C (Zersetzung) (Ethylacetat)
[α]20 D = 153 ° (CHCl3;c=0,54) Beispiel 22 17α-Cyanmethyl-17ß-hydroxy-11ß-[4-(2-propenyl)-phenyl]-4,6-estradien-3-on
Analog der unter Beispiel 4 f) beschriebenen Vorschrift werden aus 400 mg 17α-Cyanmethyl-17ß-hydroxy-11ß-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl)-4,6-estradien-3-on durch Kupplung mit Allyl-tri-n-butylzinn 224 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum erhalten.
1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]: 7,32 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 7,1 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 6,18-633 (2H,m,H-6 und H-7); 5,9-6,05 (1H,m,H-olefinisch); 5,8 (1H,s,H-4); 5,1 (1H,tr J=0,5Hz,H-olefinisch); 5,03-5,07 (1H,m,H-olefinisch); 3,44 (1H.tr breit J=6Rz,H-11); 3,37 (2H,d J=74Hz,H-benzylisch); 2,65 (1H,d J=174Hz,H-20); 2,5 (1H,d J=174Hz,H-20); 0,69 (3H,s,H-18)
Fp. = 248 °C (Zersetzung)
[α]20 D = 92 ° (CHCl3;c=042)
Beispiel 23
17α-Cyanmethyl-17ß-hydroxy-11ß-[4-(4-methylthiophenyl)-phenyl]-4,6-estradien-3-on
Analog der unter Beispiel 6 a) beschriebenen Vorschrift werden aus 400 mg 17α-Cyanmethyl-17ß-hydroxy-11ß-(4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl)-4,6-estradien-3-on durch Kupplung mit 4-Methylthiophenylboronsäure 356 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum erhalten. 1H-NMR (CDCl3) δ [ppm]: 7,43-747 (6H,m,H-aromatisch); 7,33 (2H,d J=9Hz,H-aromatisch); 6,19-6,35 (2H,m,H-6 und H-7); 5,81 (1H,s,H-4); 3,5 (1H,tr breit J=6Hz-H-11); 2,67 (1H,d J=174Hz,H-20); 2,53 (3H,s,H-Methylthioether); 242 (1H,d J=17,5Hz,H-20); 0,71 (3H,s,H-18)
Fp. = 186 °C
[α]20 D = 209 ° (CHCl3;c=0405)

Claims

Patentansprύche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000048_0001
worin
X für ein Sauerstoffatom oder die Hydroxyiminogruppierung >N~OH
R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Hethylgruppe,
R2 für eine Hydroxygruppe, eine C1-C10-Alkoxy- oder C1-C10-Acyloxygruppe,
R3 für ein Wasserstoffatom, die Gruppierung -(CH2)nCH-2Z, wobei n 0, 1, 2, 3,
4 oder 5 ist, Z ein Wasserstoffatom, die Cyanogruppe oder den Rest -OR5 mit R5=H, C1-C10-Alkyl oder C1-C10-Acyl bedeuten, die Gruppierung
-(CH2)mC≡C-Y, wobei m 0, 1 oder 2 und Y ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor¬
Brom- oder Jod-Atom, einen C1-C10-Hydroxyalkyl-, C1-C10-Alkoxyalkyl-,
C -C 0-Acyloxyalkylrest bedeuten, die Gruppierung
-(CH2)p-CH=CH-(CH2)kCH2R6, wobei p 0 oder 1 und k 0, 1 oder 2 und
R6 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, einen C1-C4-Alkoxy- oder C1-C4-Acyloxyrest bedeuten,
oder aber R 2 und R3 gemeinsam für einen Rest der Formel
Figure imgf000048_0002
für ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, ein Chlor-, Fluor-, Brom-, Jodatom, für eine Trialkylsilyl-, Trialkylstannylgruppe, für einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1-C8-Alkyl-, -Acyl- oder Alkoxyalkylrest, für eine Aminogruppe in welcher R7 und R8 unabhängig voneinander ein
Figure imgf000049_0001
Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeuten, oder für ein entsprechendes Aminoxid
Figure imgf000049_0002
oder für die Gruppierungen -O R9 oder -S(O)i R9 mit i = 0, 1 oder 2, in welchen R9 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Methoxyphenyl-, Allyl- oder eine 2-Dimethylaminoethylgruppe bedeuten, oder für einen Heteroarylrest der Formel Iα
Figure imgf000049_0003
in welchem A ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, -B-D-E- die Elementenfolge -C-C-C-, -N-C-C- oder -C-N-C- und R10 ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, ein Chlor-, Fluor-, Brom-, Jodatom, eine Trialkylsilyl-, Trialkylstannylgruppe, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C1 -C8-Alkyl-, -Acyl- oder Alkoxyalkylrest, für eine Aminogruppe in welcher R7 und R8 unabhängig voneinander ein
Figure imgf000049_0004
Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeuten, oder ein entsprechendes Aminoxid
Figure imgf000049_0005
oder die Gruppierung -O R9 oder -S(O)i R9 mit i = 0, 1 oder 2, in welchen R9 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methoxyphenyl-, Allyl- oder eine 2-Dimethylaminoethylgruppe bedeuten, symbolisieren,
oder für einen Heteroarylrest der Formel Iß
Figure imgf000050_0001
in welchem A ein Stickstoffatom und -B-O-E- die Elementenfolge -C-C-C-, -N-C-C-, -C-N-C- oder -C-C-N- bedeuten und R10 die bereits angegebene Bedeutung hat,
oder für einen Phenylrest der Formel Iγ
Figure imgf000050_0002
worin R10 die bereits angegebene Bedeutung hat,
G, wenn M und Q Wasserstoffatome oder eine gemeinsame zusätzliche Bindung darstellen, für ein Wasserstoff-, ein Halogenatom, einen C1-C4-Alkylrest,
Q, wenn M und G Wasserstoffatome darstellen, einen C1-C4-Alkylrest.
G und M gemeinsam, wenn Q ein Wasserstoffatom darstellt, für eine
Methylen- oder Ethylengruppe. stehen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich
17ß-Hydroxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on
17ß-Hydroxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-7ß-methyl-17α-(prop-1-inyl)-4-estren-3-on
17ß-Hydroxy-11ß-(4-methoxyphenyl)-7α-methyl-17α-(prop-1-inyl)-4-estren-3-on
11ß-[4-(3-Acetylphenyl)-phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien- 3-on
11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on
11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl-6ß-methyl- 4-estren-3-on
11ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl-6α-methyl- 4-estren-3-on
17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-(Z)-enyl)-6ß-methyl-11ß-[4-(3-pyridinyl)- phenyl]-4-estren-3-on
17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-(Z)-enyl)-6α-methyl-11ß-[4-(3-pyridinyl)- phenyl]-4-estren-3-on
17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-inyl)-6ß-methyl-11ß-[4-(3-pyridinyl)- phenyl]-4-estren-3-on
6ß-Brom-11ß-(4-dimethylaminophenyl)-17ß-hydroxy-17α-(prop)-1-inyl)- 4-estren-3-on 6ß-Brom-11ß- ( 3-Brom-4-dimethylaminophenyl ) - 17ß-hydroxy- 17α- ( prop ) - 1 -inyl ) - 4-estren-3-on 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on 11ß-(4-Dimethylaminophenyl)-17α-ethinyl-17ß-hydroxy-4,6-estradien-3-on
11ß-(3-8rom-4-dimethylaminophenyl)-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on
11ß-[4-(4-Cyanphenyl)-phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien- 3-on
11ß-[4-(4-Cyanphenyl)-phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-inyl)- 4,6-estradien-3-on
11ß-[4-(4-Cyanphenyl)-phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)- 4,6-estradien-3-on
17ß-Hydroxy-11ß-[4-(4-methylthiophenyl)-phenyl]-17α-(prop-1-inyl)- 4,6-estradien-3-on
17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-inyl)-11ß-[4-(4-methylthiophenyl)-phenyl]- 4,6-estradien-3-on
17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-(Z)-enyl)-11ß-[4-(4-methylthiophenyl)-phenyl]-4,6-estradien-3-on
17ß-Hydroxy-11ß-[4-(4-methylsulfinylphenyl)-phenyl]-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on 17ß-Hydroxy-11ß-[4-(4-methylsulfonylphenyl)-phenyl]-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on 11ß-[4-(4-Acetylphenyl)-phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4,6-estradien-3-on 17ß-Hydroxy-11ß-[4-(3-furanyl)-phenyl]-6ß-methyl-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)- enyl-4-estren-3-on 17ß-Hydroxy-11ß-[4-(3-furanyl)-phenyl]-6α-methyl-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)- enyl-4-estren-3-on 11ß-[4-(3-furanyl)-phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-4,6-estradien-3-on
17ß-Hydroxy-6ß-methyl-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-11ß-[4-(3-thienyl)- phenyl]-4-estren-3-on
17ß-Hydroxy-6α-methyl-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-1lB-[4-(3-thienyl)- phenyl]-4-estren-3-on
17ß-Hydroxy-6ß-methyl-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-11ß-[4-(2-thiazolyl)- phenyl]-4-estren-3-on
17ß-Hydroxy-6α-methyl-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-11ß-[4-(2-thiazolyl)-phenyl]-4-estren-3-on
17ß-Hydroxy-11ß-[4-(5-pyrimidinyl)-phenyl]-6ß-methyl-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-estren-3-on
17ß-Hydroxy-11ß-[4-(5-pyrimidinyl)-phenyl]-6α-methyl-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-estren-3-on 17B-Hydroxy-11ß-[4-(5-pyrimidinyl)-phenyl]-6ß-methyl-17α-(prop-1-inyl)-4-estren-3-on 17ß-Hydroxy-17α-(prop-1-inyl)-11ß-[4-(5-pyrimidinyl)-phenyl]-4,6-estradien-3-on 17α-Cyanmethyl-17ß-hydroxy-11ß-(4-hydroxyphenyl)-4,6-estradien-3-on 11ß-(4-Acetylphenyl)-17α-cyanmethyl-17ß-hydroxy-4,6-estradien-3-on 7α-Cyanmethyl-17ß-hydroxy-11B-[4- ( 2-propenyl) -phenyl]-4 , 6-estradien-3-on 7α-Cyanmethyl-17ß-hydroxy-11ß-[4-(4-methylthiophenyl)-phenyl]-4,6-estradien-3-on.
3. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IX
Figure imgf000054_0001
worin
R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
R4' für einen der Reste R4 in der allgemeinen Formel I und
K für nddeerreess SSaauueerrssttooffffkkeettaall
stehen. oder ein an
Figure imgf000054_0002
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000055_0001
worin die Substituenten R1, R2, R3, R4, X, G, M und Q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
Figure imgf000055_0002
worin R1, R2 und R3 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, R4' entweder dieselbe
Bedeutung wie R4 in Formel I hat oder für eine Perfluoralkylsulfonyloxygruppe
cnF2n+lso2°- (n = 1, 2, 3, 4) steht sowie Alk ein C1-C4-Alkylrest ist, durch Bromierung und nachfolgende Dehydrobromierung im alkalischen Medium und anschließende saure
Behandlung in eine Verbindung I mit 3-Keto-4,6-dien-Teilstruktur überführt und danach gegebenenfalls ein C1-C4-Alkylrest in 7-Position eingeführt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII
Figure imgf000055_0003
worin R1, R2 und R3 die in Formel I angegebene Bedeutung haben, R4' entweder dieselbe Bedeutung wie R4 in Formel I hat oder für eine Perfluoralkylsulfonyloxygruppe
CnF2n+1SO2O- (n = 1, 2, 3, 4) steht sowie G ein C1-C4-Alkylrest oder ein Halogenatom ist, durch basische Behandlung in eine Verbindung I mit 3-Keto-4-en-6-alkyl- bzw. halogenTeilstruktur überführt und danach gegebenenfalls eine 6ß-Alkylgruppe epimerisiert und wenn R4' in der Verbindung der allgemeinen Formel VIII bzw. XIII für eine Perfluoralkylsulfonyloxygruppe CnF2n+1SO2O- steht, nach Ausführung des Reaktionsschrittes a) oder b) die entsprechende Perfluoralkylsulfonyloxy-Verbindung mit 3-Keto- 4,6-dien- oder 3-Keto-4- en-6-alkyl- bzw. halogep-Teilstruktur
c) entweder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel W
R4" - M (W),
worin M für einen der Reste
-B(AIkyl)2 } Alkyl = C1-C4-Alkylrest
-Sn(Alkyl)3
-B(OH)2
-ZnHal } Hal = Cl, Br, J
-MgHal
steht und R4" dieselbe Bedeutung wie R4 in Formel I hat oder einen geschützten Vorläufer von R4 bedeutet, umgesetzt oder
d) intermediär und übergangsmetallkatalysiert in eine entsprechende Tri-organylstannyl-, vorzugsweise Tri-n-(C1-C4-alkylstannyl)-Verbindung überführt und diese anschließend mit einer Halogenverbindung Y
R4 - Hal (Y),
worin R4 die in Formel I angegebene Bedeutung hat und Hal für ein Brom- oder Jodatom steht, umgesetzt oder
wenn R4' in der Verbindung der allgemeinen Formel VIII bzw. Formel XIII für eine
Perfluoralkylsulfonyloxygruppe CnF2n+1SO2O- steht,
zuerst der Reaktionsschritt c) oder d) und anschließend der Reaktionsschritt a) oder b) ausgeführt, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abgespalten und anschließend
gewünschtenfalls in R2 und/oder R3 und/oder R4 vorhandene Hydroxy-, Mercapto- und/oder Aminogruppe(n) alkyüert bzw. acyliert, gewünschtenfalls ein Cyanidrest in den 11ß- Arylsubstituenten eingeführt, gewünschtenfalls die in R4 gegebenenfalls enthaltene Aminooder Sulfidgruppe oxidiert, gewünschtenfalls mit Hydroxylamin-hydrochlorid zum Produkt der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung der Hydroxyiminogruppierung >N~OH umgesetzt oder die 3-Oxogruppe in ein Produkt der allgemeinen Formel I, worin X für 2 Wasserstoffatome steht, umgewandelt sowie gegebenenfalls ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hergestellt werden/wird.
5. Pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 sowie einen pharmazeutischen Träger enthalten.
6. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von
Arzneimitteln.
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