WO1992019604A1 - Novel isoxazole derivative and salt thereof - Google Patents

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WO1992019604A1
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Takashi Shindo
Naosuke Matsuura
Naohiko Ono
Yushiro Akizawa
Kenji Nozaki
Masahiro Suzuki
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel isoxazole derivative having a lipoxygenase inhibitory activity and a cyclooxygenase inhibitory activity, a salt thereof, and a pharmaceutical use thereof.
  • Leukotrienes which are 5-lipoxygenase products of arachidonic acid
  • prosulin glandins which are cyclooxygenase products
  • the present inventors have conducted intensive studies in view of the problems of the background art, and as a result, have found that the novel isooxoazole derivative represented by the following general formula (1) has excellent lipoxygenase inhibitory activity and cyclooxygenase inhibitory activity. Have been found to be useful as pharmaceuticals, and have completed the present invention. That is, the present invention relates to the general formula (1)
  • R and R ' are the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, or a halogen atom.
  • m represents 0 to 5
  • A represents 1 NH—, 10—, or a direct bond.
  • X represents a nitrogen atom or a carbon atom.
  • n 0 to 3
  • Y has a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyloxy group, a lower alkoxycarbonylmethyloxy group, a carboxymethyloxy group, and a protecting group.
  • n is 2 or 3
  • Y represents the same or different and represents these groups, and n is 2 or more. In this case, Y may form a methylenedioxy group.
  • Y may form a methylenedioxy group.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) has excellent lipoxygenase inhibitory activity and cyclooxygenase inhibitory activity.
  • examples of the lipoxygenase include 5-lipoxygenase, 12-lipoxygenase, and 15-lipoxygenase.
  • the compound of the present invention has an excellent inhibitory effect on 5-lipoxygenase. ing.
  • the compound of the present invention has excellent lipoxygenase inhibitory activity and cyclooxygenase inhibitory activity, and is an anti-asthmatic agent, an anti-allergic agent, an agent for brain diseases, a cardiovascular agent, a therapeutic agent for nephritis, an anti-inflammatory analgesic agent, an anti-rheumatic agent It is useful as a therapeutic agent for skin diseases typified by psoriasis, etc. and an agent for liver diseases.
  • the present invention provides an anti-asthmatic agent, an anti-allergic agent, an agent for brain diseases, an agent for cardiovascular diseases, a therapeutic agent for nephritis, an anti-inflammatory analgesic, comprising an effective amount of the compound of the above general formula (1) and a pharmaceutical carrier.
  • An object of the present invention is to provide an antirheumatic agent, a therapeutic agent for skin diseases represented by psoriasis and the like, and an agent for liver diseases.
  • the present invention provides an asthma, allergy, or brain disease, which comprises administering an effective amount of the compound represented by the general formula (1) to a patient.
  • the present invention provides a method for treating skin diseases and liver diseases typified by disease, cardiovascular disease, kidney disease, inflammation, rheumatism, psoriasis, etc.
  • the present invention provides a compound of the above general formula (1) for treating skin diseases and liver diseases represented by breathing, allergy, brain disease, circulatory disease, renal disease, inflammation, rheumatism, psoriasis and the like. Concerning the use of things.
  • the present invention relates to the use of the compound of the above general formula (1) for producing a lipoxygenase inhibitor.
  • the present invention relates to the use of the compound represented by the above general formula (1) for the production of a 5-lipoxygenase inhibitor.
  • the present invention relates to the use of the compound of the above general formula (1) for producing a cyclooxygenase inhibitor.
  • the present invention relates to the use of the compound of the above general formula (1) for inhibiting lipoxygenase.
  • the present invention relates to the use of the compound of the above general formula (1) for inhibiting 5-lipoxygenase.
  • the present invention relates to the use of the compound of the above general formula (1) for cyclooxygenase inhibition.
  • examples of the halogen atom represented by R include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
  • Lower alues represented by R, R 'and Y The kill group includes, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t-butyl group, etc.
  • lower alkoxy groups represented by R, R 'and Y include, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n —A straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as —butoxy group, isobutoxy group, sec—butoxy group and t—butoxy group.
  • Examples of the lower alkoxycarbonyloxy group represented by Y include a methoxycarbonyloxy group, an ethoxycarbonyloxy group, an n-propoxycarbonyloxy group, an isopropoxycarbonyloxy group, and an n-butoxycarbonyloxy group , Isobutoxycarbonyloxy, sec-butoxycarbonyloxy, t-butoxycarbonyloxy, pentyloxycarbonyloxy, isopentyloxycarbonyloxy, hexyloxycarbonyloxy
  • Examples of the linear or branched alkoxycarbonyloxy group having 2 to 7 carbon atoms such as a lower alkoxycarbonylmethyloxy group include a methoxycarbonylmethyloxy group and an ethoxycarbonylmethyl group.
  • the amino acid residue optionally having a protecting group represented by Y indicates a group formed by removing a hydrogen atom from a carboxyl group of an amino acid, and the amino acid includes, for example, glycine Natural or synthetic amino acids such as, alanine, methionine, barin, serine, proline, leucine, isoleucine, glutamine, histidine, phenylalanine, and fuunylglycine; and amino acids.
  • the protecting group for an amino group include a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a lower acyl group having 2 to 5 carbon atoms, a lower alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, and a benzyloxycarbonyl group.
  • amino acids having a protecting group examples include N, N-dimethylglycine, N-acetylglycine, Nt-butoxycarbonylglycine, and N-benzene.
  • examples include ziroxycarbonylglycine, N-acetylvinyl, N-t-butoxycarbonylparine, etc. Wear.
  • Examples of the lower alkylcarbonyloxy group represented by Y include a methylcarbonyloxy group, an ethylcarbonyloxy group, an ⁇ -propylcarbonyloxy group, an isopropylpropylcarbonyloxy group, an ⁇ -butyl A straight-chain or branched alkylcarbonyloxy group having 2 to 5 carbon atoms such as a carbonyloxy group, a dibutylcarbonyloxy group, and a sec-butylcarbonyloxy group or a t-butylcarbonyloxy group;
  • Examples of the di-lower alkyl phosphate residue include a dimethyl phosphate ester residue, a getyl phosphate ester residue, a dipropyl phosphate ester residue, a dibutyl phosphate ester residue, etc.
  • the salt of the isoxazole compound of the present invention for example, as the salt of the basic group, there may be mentioned inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate, maleate, succinate and the like.
  • Organic acid salts such as sulfonic acid salt, fumarate salt, p-toluenesulfonate salt and methansulfonate salt.
  • the acid group salt include sodium salt and potassium salt.
  • R and R ′ are the same Or different hydrogen atoms, lower alkyl groups, lower alkoxy groups or halogen atoms, and R and R 'are the same or different and are lower alkoxy groups or halogen atoms. More preferred.
  • m is 0 to 3
  • A is one NH— or a direct bond
  • Y is a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group or a lower alkoxycarbonyloxy group
  • n is 2 or 3 or more
  • X is preferably a carbon atom.
  • m is more preferably 1 to 3.
  • preferred compounds are those in which R and R ′ are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom, and m is 0-3.
  • A is one NH— or a direct bond
  • ⁇ represents a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group or a lower alkoxycarbonyloxy group
  • ⁇ is 2 or 3
  • X is a compound showing a carbon atom. It is.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) is produced by the following reaction process formulas (i) to (vii). Reaction scheme (i)>
  • R, R ", m, Y, X and n are the same as above. Represents 10— or 1 NH—, and H represents 1 or 2. ]
  • Tetrahydrovinylil group and the like can be used, and as a method for introducing these protecting groups, Journal of American Chemical Society, Journal of American Chemical Society 100, 801 The method can be performed according to the method described in 9 7 8).
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include ethers such as ether and tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, and benzene. , Toluene and other aromatic hydrocarbons, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile and other non-protonic polar solvents can be used.
  • the condensing agent for example, N, N-dicyclohexyl
  • the condensing agent for example, N, N-dicyclohexyl
  • the catalyst include, for example, 4-dimethylaminopyridine, 11-hydroxybenzotriazole, pyridin, triethylamine and the like.
  • the compound of the general formula (3) is about 1 to 2 equivalents
  • the condensing agent is about 1 to 3 equivalents
  • the catalyst is 0.1 to 2 equivalents to the compound of the general formula (2). It is preferable to use it.
  • the reaction temperature is from about ice-cooling to about room temperature, and the reaction proceeds advantageously in about 1 to 48 hours.
  • An isoxazole derivative represented by (lb) is obtained.
  • Y of the compound represented by the general formula (5) is a hydroxy group
  • the compound can be protected and then condensed similarly to the method of the above reaction scheme (i).
  • the solvent and the catalyst for example, those exemplified in the reaction step formula (i) can be used.
  • the condensing agent include, for example, 1,3-thiazolidin-12-thione and the like in addition to the condensing agent exemplified in the reaction step formula (i).
  • the reaction proceeds advantageously by carrying out the reaction under the same reaction conditions as in the reaction scheme (i).
  • the dialkylmethylphosphonate and n-butyllithium are stirred in a solvent under a nitrogen atmosphere at 178 ° C or lower for 10 to 30 minutes, and the ester represented by the general formula (6) is added to the solution. A compound represented by the general formula (7) is obtained.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include ethers such as ether and tetrahydrofuran. Can be exemplified.
  • the reaction temperature is about 78 to about ice-cooling, and the reaction time is about 30 minutes to about 2 hours.
  • examples of the dialkylmethylphosphonate include dimethylmethylphosphonate and getylmethylphosphonate.
  • the obtained compound represented by the general formula (7) is reacted with sodium hydride in a solvent under water cooling for 30 minutes to 1 hour, and then the aldehyde represented by the general formula (8) is reacted. Then, the mixture is reacted under ice-cooling to about room temperature for 2 to 6 hours to obtain the desired isoxazole derivative represented by the general formula (1c).
  • the solvent for example, the solvent used for synthesizing the compound (7) can be used.
  • Y in the compound represented by the general formula (8) is a hydroxy group, the compound can be protected and then condensed in the same manner as in the reaction step formula (i). In the reaction, it is preferable to use about 1 to 2 equivalents each of the sodium hydride and the compound of the general formula (8) with respect to the compound of the general formula (7). 5 Reaction scheme (iv)>
  • reaction it is preferable to use about 1 to 1.5 equivalents of the compound of the general formula (8) and about 1 to 2 equivalents of the base for the compound of the general formula (4).
  • the reaction temperature is a temperature at which the solvent is refluxed, and is about 100 to 150 when no solvent is used, and the reaction proceeds advantageously in about 2 to 5 hours.
  • the reaction of the reaction scheme (iv) 6 The conditions are not limited to the above, but are usually performed
  • the isoxazole derivative represented by (1d) can be obtained.
  • the compound represented by the general formula (9) After reacting the compound represented by the general formula (9) with alkyl or phenyl lithium in a solvent, the compound is reacted with a well-known 1,3-dioxolan-1-methyl-ethyl ester, Subsequently, the compound is reacted with an acid to obtain a compound represented by the general formula (10).
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran
  • saturated alkyls such as hexane and cyclohexan can be used.
  • the alkyllithium examples include methyllithium, n-butyllithium, sec-butyllithium, t-butyllithium, and the like.
  • the acid for example, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid can be used.
  • the alkyllithium compound is added to the compound of the formula (9) in an amount of 2 to 3 equivalents of phenyllithium and an acid until the reaction solution becomes acidic.
  • an inert dry gas such as nitrogen or argon is used.
  • the reaction proceeds advantageously in an atmosphere.
  • the reaction temperature is about 178 ° C to room temperature, and the reaction time is about 6 to 12 hours, and the reaction proceeds advantageously.
  • R, R ′, m, A, Y, X and n are the same as above.
  • the desired isoxazole derivative represented by the general formula (1f) is obtained.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. Ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and halogenated hydrocarbons such as black form and methylene chloride can be used. In the reaction, it is preferable to use 1 to 2 equivalents of Lawson reagent relative to the compound of the general formula (12).
  • the reaction temperature is from room temperature to about the boiling point of the solvent.
  • the reaction time is about 1 to 6 hours, and the reaction proceeds advantageously.
  • Y' is a lower alkoxycarbonyloxy group A lower alkoxycarbonylmethyloxy group, an amino acid residue which may have a protecting group, a lower alkyl carboxy group, a pyridyl carboxy group, a dimethylaminophenyl carboxy group or a linyl group Shows an acid di-lower alkyl residue.
  • the compound represented by the general formula (13) is dissolved in a suitable solvent in a lower alkoxycarbonyl chloride (lower alkyl carbonate lower alkyl ester), ⁇ -halogenated acetic acid lower alkyl ester, amino acid or amino acid.
  • a lower alkoxycarbonyl chloride lower alkyl carbonate lower alkyl ester
  • ⁇ -halogenated acetic acid lower alkyl ester amino acid or amino acid.
  • ⁇ using protected amino acids, lower fatty acids or their acid chlorides, nicotinic acid, isonicotinic acid, dimethylaminobenzoic acid or di-lower alkyl chlorides and condensing agents By reacting, the desired isoxoxazole derivative represented by the general formula (1 g) is obtained.
  • lower alkoxycarbonyl chloride examples include methoxycarbonyl chloride, ethoxycarbonyl chloride, n-propoxycarbonyl chloride, isopropoxycarbonyl chloride, and n-butoxycanolebonyl.
  • alkoxycarbonyl chlorides having 2 to 5 carbon atoms such as chloride, isobutoxycarbonyl chloride, sec-butoxycarbonyl chloride, t-butoxycarbonyl chloride.
  • lower alkyl esters of carboxylic acid examples include, for example, methyl acetic acid methyl ester and methyl bromoperate And chloroacetic acid ethyl ester, bromoacetic acid ethyl ester, bromoacetic acid propyl ester, bromoacetic acid butyl ester and the like.
  • Amino acids include glycine, alanine, methionine, valine, serine, proline, leucine, isoleucine, gurumin, histidine, and phenine.
  • Examples thereof include natural or synthetic amino acids such as dilulanine and phenylglycine, and the above-mentioned N-protected amino acids, in which the amino group is usually protected, are preferred.
  • the protecting group any of the above protecting groups for amino acid can be used.
  • Examples of the lower fatty acid include linear or branched fatty acids having 2 to 5 carbon atoms, such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, and bivalic acid.
  • Examples of chlorides include acetic acid chloride, propionic acid chloride, butyric acid chloride, isobutyric acid chloride, valeric acid chloride, and isovaleric acid chloride.
  • chlorides of straight-chain or branched fatty acids having 2 to 5 carbon atoms such as amides and bivalic acid chlorides.
  • the di-lower alkyl chlorides include:
  • Di (Ci-C4 alkyl) phosphoric acid chlorides such as dimethylchlorophosphate, getylchlorophosphate, dipropizolechlorophosphate, dibutylchlorophosphate.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include ethers such as ether and tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform and the like, hydrogenated hydrocarbons, and benzene. And aromatic hydrocarbons such as toluene, and non-polar polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide.
  • the condensing agent usually used for peptide synthesis is used.
  • an additive may be used if necessary, and the reaction proceeds advantageously when an organic amine such as N, N-dimethylaminopyridine or 1-hydroxybenzotriazole is used as the additive. In some cases.
  • the reaction with lower alkoxycarbonyl chloride, lower alkyl ester of carboxylic acid, acid chloride of lower fatty acid or di-lower alkyl chloride generally uses a base as a condensing agent.
  • the base include organic bases such as pyridine and triethylamine, sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium carbonate, hydrogenation and the like.
  • examples include inorganic bases such as sodium.
  • the use ratio of the reaction raw material is represented by the general formula (13)
  • the organic amine is used as an additive, the amount of the organic amine to be used may be 1 to 2.5 equivalents S to the compound of the general formula (13). .
  • the reaction time is about 1 to 15 hours, and the reaction is completed under ice cooling to about room temperature.
  • an N-protected amino acid it may be deprotected according to a conventional method, if necessary.
  • the deprotecting agent those usually used, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, p-toluene Organic acids such as sulfonic acid, trifluoroacetic acid, and formic acid can be used.
  • the conditions for deprotection may be the same as those in a known and commonly used method used for ordinary peptide synthesis.
  • R and R ′ are the same as above.
  • R represents a lower alkyl group, and z-represents a lower alkoxycarbol group or a ditolyl group.
  • Examples of the lower alkyl group represented by are the lower alkyl groups described above.
  • Examples of the lower alkoxycarbonyl group represented by ⁇ ′ include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an ⁇ -propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, an ⁇ -butoxycarbonyl group, and an isobutoxycarbonyl group.
  • the solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol and tert-butanol, ethers such as ether and tetrahydrofuran, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. And non-protonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide.
  • the base for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium amide, sodium methoxide And strong bases such as potassium, tert-butoxide, and butyllithium; and organic bases such as triethylamine, getylaminopyridine, and pyridin.
  • the reaction ratio is preferably about 1 to 3 equivalents of the compound of the formula (15) and about 0.1 to 3 equivalents of the base to the compound of the formula (14).
  • the reaction temperature is about the boiling point of the solvent under ice cooling, and the reaction proceeds advantageously in about 0.5 to 20 hours.o
  • the compound represented by the general formula (17) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (16) obtained in the step A with a hydroxylamine or a salt thereof in a suitable solvent. obtain.
  • the hydroxylamine salt used in the reaction is not particularly limited, and examples thereof include generally commercially available hydrochlorides and sulfates.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • the reaction ratio is preferably about 1 to 10 equivalents of hydroxylamin or a salt thereof to the compound of general formula (16).
  • the reaction temperature is from room temperature to about the boiling point of the solvent, and the reaction proceeds advantageously in about 1 to 30 hours. In this reaction, add an acid or base as necessary, or in a mixed solvent such as a buffer. The reaction may be carried out.
  • the compound represented by the general formula (17) is cyclized in a suitable solvent using a halogenating agent or the like, or is reacted with an oxidizing agent in a suitable solvent or without a solvent.
  • a compound represented by the general formula (18) is obtained.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • the solvent exemplified in the step A can be used, and acetic acid or the like can be used.
  • the halogenating agent used in the cyclization reaction include, for example, chlorine, bromine, iodine, N-chlorosuccinic acid imide, N-bromosuccinic acid imide and the like.
  • the ratio of the reaction is preferably 1 to 3 equivalents of the halogenating agent to the compound of the general formula (17).
  • the reaction temperature is about -70 to 150, and the reaction time is about 1 to 24 hours, and the reaction proceeds advantageously.
  • the oxidizing agent for example, oxides such as permanganate potassium, manganese dioxide, and potassium periodate, metal salts such as lead tetraacetate and mercury acetate, and peroxides such as hydrogen peroxide and peracetic acid Objects and the like.
  • oxides such as permanganate potassium, manganese dioxide, and potassium periodate
  • metal salts such as lead tetraacetate and mercury acetate
  • peroxides such as hydrogen peroxide and peracetic acid Objects and the like.
  • the compound represented by the general formula (18) can also be obtained by an organic electrolytic oxidation method using oxygen oxidation using air or oxygen and anodization.
  • the general formula (17) It is preferable to use about 0.2 to 10 equivalents of the oxidizing agent to the compound.
  • the reaction temperature is about 100 from ice-cooling, and the reaction proceeds advantageously in about 5 minutes to 10 hours.
  • the reaction temperature is about ⁇ 0 ° C. to 100, and the reaction time is about 5 minutes to 10 hours, and the reaction proceeds advantageously.
  • these reactions proceed efficiently in the presence of a catalyst, and the use of a catalyst of the general formula (17) in an amount of about 1 ⁇ 10 ′′ to: L0 times the equivalent of the compound of general formula (17)
  • the catalyst include metals such as cobalt, rhodium, palladium, chromium, cerium and ruthenium, and metal compounds such as metal salts, metal oxides and metal complexes.
  • a compound represented by the general formula (18) in which is represented by a ditolyl group the compound is converted into a carboxylic acid by solvolysis or hydrolysis in the presence of an acid or a base, followed by esterification and further reduction.
  • a compound represented by the general formula (19) is obtained.
  • the solvolysis or hydrolysis is carried out by the solvolysis method described in JP-A-60-75471 or a hydrolysis method commonly used in the art.
  • Acids used in solvolysis or hydrolysis reactions include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid, and salts Examples of the group include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium carbonate.
  • Esterification can also be carried out by a method usually used in the art, for example, by using an acid as a catalyst in an alcohol solvent such as methanol or ethanol.
  • an acid include inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and organic acids such as p-toluenesulfonic acid.
  • the ester can be reduced by using a reducing agent in a suitable solvent.
  • a reducing agent for example, the solvent exemplified in Step A can be used.
  • the reducing agent include lithium aluminum hydride and sodium borohydride.
  • the ratio of the reaction is preferably such that the reducing agent is used in an amount of about 1 to 10 times equivalent to the ester compound.
  • the reaction temperature ranges from ice-cooling to room temperature, and the reaction proceeds advantageously in about 10 minutes to 24 hours.
  • the intermediate ( ⁇ ′ is a carboxylic acid) can also be obtained by the method described in JP-A-56-59764.
  • the compound represented by the general formula (20) is obtained by reacting de, triphenylphosphine and ethyl azodicarboxylate in a suitable solvent.
  • suitable solvent include ethers such as ether and tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, and culoform, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. .
  • the reaction ratio is preferably such that phthalimid, triphenylphosphine and getyl azodicarbonate are each used in an amount of about 1 to 2 equivalents to the alcohol of the general formula (19).
  • the reaction temperature is about ice-cold to about room temperature, and the reaction time is about 1 to 48 hours, and the reaction proceeds efficiently.
  • the compound represented by the general formula (21) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (20) under the conditions of a Gabriel reaction generally performed.
  • the reaction is carried out, for example, in an ethanol solvent, using about 1 to 1.1 equivalents of hydrazine hydrate with respect to the compound of the general formula (20), and at room temperature to near the boiling point of ethanol, 1 to 2 times.
  • the reaction proceeds advantageously by reacting for about 4 hours.
  • the desired amine can be obtained by hydrolysis of an acid or alkali which is usually performed.
  • R and R ′ are the same as above.
  • a solvent for example, bis (chloroacetic acid) anhydride, bis (chloropropionic acid) anhydride, etc.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • examples include ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran, and saturated alkyls such as hexane and cyclohexane. .
  • alkyl lithium examples include methyl lithium, Examples thereof include n-butyllithium, sec-butyllithium, and tert-butyllithium.
  • the reaction is carried out using about 2 to 3 equivalents of alkyllithium or phenylarthium and about 1 to 2 equivalents of 0> -chloroanhydro lower fatty acid, preferably nitrogen, argon, etc. with respect to the compound of the general formula (9).
  • the reaction proceeds advantageously by performing the reaction in an inert dry gas atmosphere.
  • the reaction temperature is about 120 to about room temperature
  • the reaction time is about 1 to 2 hours for the reaction with alkyllithium or phenyllithium, and about 0.5 to 2 hours for the reaction with The reaction proceeds advantageously.
  • the compound represented by the general formula (23) is obtained by reacting the obtained compound represented by the general formula (22) with ammonia in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • alcohols such as methanol and ethanol, water, and the like can be used.
  • Ammonia can be passed through the above solvent through ammonia gas or used as ammonia water.
  • the reaction rate is such that an excess amount of ammonia is used relative to the compound of the general formula (22), the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent, and the reaction proceeds advantageously in about 2 to 12 hours. . ⁇ Reaction process formula (X)>
  • the compound represented by the general formula (26) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (22) with an inorganic base in a solvent.
  • a solvent for example, alcohols such as methanol and ethanol, or water can be used alone or as a mixture, and a solvent such as tetrahydrofuran can be used as an auxiliary solvent.
  • the inorganic bases include sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium carbonate, calcium oxide and the like.
  • the reaction temperature is from room temperature to about the boiling point of the solvent, and the reaction time is about 1 to 6 hours, and the reaction proceeds advantageously.
  • the compound represented by the general formula (9) is obtained by carrying out the oximation process in the same manner as in the step B of the above reaction scheme (viii).
  • the compound represented by the general formula (9) After reacting with dimethyl or phenyllithium, it is further reacted with an acid anhydride to obtain a carboxylic acid represented by the general formula (24).
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include ethers such as ethyl ether and tetrahydrofuran, saturated alkyls such as hexane and cyclohexane, and chloroform. Halogenated hydrocarbons such as mouth form and methylene chloride can be used.
  • the alkyllithium include methyllithium, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, and the like.
  • Examples of the acid anhydride include succinic anhydride, glutaric anhydride, adipic anhydride, heptandioic anhydride and the like.
  • the reaction uses about 2 to 3 equivalents of alkyllithium or phenyllithium and about 1 to 2 equivalents of an acid anhydride with respect to the compound of the general formula (9), and is preferably inert such as nitrogen or argon.
  • the reaction proceeds advantageously in a dry gas atmosphere.
  • the reaction temperature is about 120 ° C. to room temperature, and the reaction time is preferably about 2 to 2 hours for reaction with alkyllithium or phenyllithium, and about 0.5 to 2 hours for reaction with acid anhydride. proceed.
  • a compound represented by the general formula (25) is obtained in the same manner as in the esterification method used in the step D of the above reaction scheme (vi ii).
  • the compound represented by the general formulas (24) and (25) obtained by the reaction scheme (xi) is reacted according to the method of the reaction scheme (viii) to obtain a compound of the general formula (2) can also be converted to the compound represented by '.
  • the compound of the present invention having a basic group obtained by the above reaction can be obtained by mixing the above-mentioned inorganic acid with a solvent such as ethers, lower alcohols, ethyl ethyl drone, and hexane at a temperature of about room temperature.
  • a salt of a basic group can be obtained by a conventionally known method such as a reaction with an organic acid.
  • the compound of the present invention having an acidic group obtained by the above reaction can be obtained by replacing the above compound with an inorganic acid or an organic acid in a solvent such as sodium hydroxide, Reacts with alkali metals such as lithium and calcium hydroxide or alkaline earth metal hydroxides or strong bases such as sodium methoxide, potassium ethoxide and sodium hydride.
  • the salt can be converted into a salt form of an acidic group by a conventionally known method such as a salting method.
  • various administration forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment.
  • the form include oral preparations, injections, suppositories, plasters, It may be any of a patch and the like, and these administration forms can be respectively manufactured by a commonly used formulation method known to those skilled in the art.
  • an excipient if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, a flavoring agent, and the like are added to the compound of the present invention, and the mixture is treated in a usual manner.
  • Tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be manufactured.
  • additives may be those commonly used in the art, such as lactose, sucrose, sodium chloride, sodium glucose, starch, starch, and the like. Carbonated calcium carbonate, cellulose, microcrystalline cellulose, silicic acid, etc.
  • binders are water, ethanol, propanol, single syrup, pudose solution, starch solution, gelatin solution, carboxy Disintegrants such as methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, shellac, calcium phosphate, polyvinylidene, etc .; dry starch, alginic acid Sodium, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium raurylsulfate, monoglyceryl stearate , Lactose, etc., lubricating agents such as purified talc, stearate, borax, polyethylene glycol, etc., and flavoring agents such as sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid, etc. .
  • the compound of the present invention is flavored.
  • Oral liquids, syrups, elixirs, etc. can be manufactured in a conventional manner by adding agents, buffers, stabilizers, and flavoring agents.
  • the flavoring agents mentioned above may be used, and sodium citrate or the like may be used as a buffer, and tragacanth, arabic gum, gelatin or the like may be used as a stabilizer.
  • a PH regulator, a buffer, a stabilizer, an isotonicity agent, a local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention, and a subcutaneous, intramuscular and intravenous injection is prepared by a conventional method.
  • a pH regulator and the buffer include sodium citrate, sodium phosphate, and sodium phosphate.
  • the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, and thiolactic acid.
  • local anesthetics include proforce hydrochloride and lidocaine hydrochloride.
  • the compound of the present invention may contain a pharmaceutical carrier known in the art, such as polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, or fatty acid triglyceride, and, if necessary, After adding a surfactant such as (registered trademark), it can be produced by an ordinary method.
  • a pharmaceutical carrier known in the art, such as polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, or fatty acid triglyceride, and, if necessary, After adding a surfactant such as (registered trademark), it can be produced by an ordinary method.
  • bases, stabilizers, wetting agents, preservatives, etc. commonly used for the compound of the present invention may be added as necessary. It is mixed and formulated in a usual manner.
  • the base include fluid paraffin, white petrolatum, beeswax, octyl dodecyl alcohol, paraffin and the like.
  • the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and the like.
  • the above-mentioned plaster, cream, gel, paste or the like may be applied to a usual support in a usual manner.
  • a woven or non-woven fabric made of cotton, fabric, or synthetic fiber, a film such as soft vinyl chloride, polyethylene, or polyurethane, or a foam sheet is suitable. .
  • the amount of the compound of the present invention to be incorporated in each of the above-mentioned dosage unit forms is not fixed depending on the condition of the patient to which the present invention is to be applied or on its dosage form. ⁇ 100 mg, about 0.1-500 mg for injections, about 5 ⁇ : LOOO mg for suppositories.
  • the daily dose of the drug having the above dosage form depends on the patient's condition, weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally, but is usually about 0.1 to 500 mg per adult per day. , Preferably about 1 to: LOOO mg should be used, and it is preferable to administer it once or in 2 to 4 divided doses.
  • Step E 5- (2-Hydroxityl) -13,4-bis (4-methoxyphenyl) isoxazole obtained in Example 4 1.3 g, triphenylphosphine 1. ⁇ g and phthalimide 600 mg of dry tetrahydrofuran solution 15 ml in a nitrogen atmosphere and water-cooled getyl azodicarboxylate
  • Step F 1.5 g of this phthalimid form was suspended in 15 ml of ethanol, 165 mg of hydrazine hydrate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 40.5 hours. The precipitated crystals are removed by filtration, washed with 10 ml of ethanol, combined with the mother liquor, concentrated under reduced pressure, and purified by silica gel column chromatography (20% methanol / close-up form). (2-Aminoethyl) 1-3,4-bis (4-methoxyphenyl) isoxazole
  • Step A In 40 ml of tert-butanol, 128 g of deoxyanisoyin, 67.3 g of potassium tert-butoxide and 116 g of methyl 3-methoxyacrylate In addition, the mixture was stirred at 70 for 3 hours. After completion of the reaction, n-hexane was added to the reaction mixture, and the mixture was left at room temperature. The precipitate was collected by filtration, dissolved by adding 100 ml of ethyl acetate and 300 ml of 3N-sulfuric acid, and then the organic layer was separated. The extract was washed successively with a saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 1553 g (yield: 90%) of methyl 4,5-bis (4-methoxyphenyl) -15-oxo-13-pentenoate as an oil.
  • Step B Methyl 4,5-bis (4-methoxyphenyl) — 5-year-old 3-pentenoate 24.5 g and hydroxylaminate hydrochloride 51.5 g in methanol
  • a mixed solvent of 65 ml of water and 72 ml of water the mixture was heated under reflux for 23 hours. At this time, 0.9 equivalent of sodium hydrogencarbonate was added to the reaction mixture to allow the reaction to proceed. 4 2 Added separately.
  • methanol was distilled off under reduced pressure. Water and ethyl acetate were added to the residue to dissolve it, and the organic layer was separated, washed with saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid, and then extracted with 100 ml of ethyl ethyl phosphate.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in methanol (80 ml), a few drops of concentrated sulfuric acid were added, the mixture was stirred at room temperature for 12 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Dissolve the residue in 100 ml of ethyl acetate and add saturated After washing with 50 ml of an aqueous sodium hydrogen solution and 50 ml of a saturated saline solution, the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 13 300 mg of the compound 13 obtained in Example 13 was dissolved in 5 ml of methylene chloride, and 94 mg of N-t-butoxycarbonylglycine, 4 mg of 4-dimethylaminoaminopyridine was added. Then, under water cooling, 132 mg of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide was added, followed by stirring for 2 days. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate, the mother liquor and the washing solution were combined, diluted with 70 ml of ethyl acetate, washed with 15 ml of water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 4 3 to 4 4> Using the compound 38 obtained in Example 38, compounds 43 and 44 shown in Table 1 were synthesized in the same manner as in Example 22.
  • Compound 46 shown in Table 1 was synthesized in the same manner as in Example 45.
  • Table 1 shows the structures, melting points, molecular formulas, and elemental analysis values of the compounds of the present invention produced in Examples 1 to 48 described above.
  • the upper row shows the analytical values and the lower row shows the theoretical values.
  • Tablets were prepared in the following proportions according to a conventional method.
  • Granules were prepared at the following mixing ratios according to a conventional method.
  • Fine granules were prepared according to the usual method at the following mixing ratio
  • Suppositories were prepared at the following compounding ratios according to a conventional method.

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Description

明 細 書
新規ィ ソォキサゾ一ル誘導体及びその塩
技 術 分 野
本発明は、 リ ポキシゲナーゼ阻害作用及びシク 口ォキシ ゲナ一ゼ阻害作用を有する新規なィソォキサゾール誘導体、 その塩及びそれらの医薬用途に関する。
背 景 技 術
アレルギー性喘息、 アレルギー性鼻炎、 炎症等の発症に はァラキ ドン酸の 5— リポキシゲナ一ゼ生成物であるロイ コ ト リエン類、 シクロォキシゲナーゼ生成物であるプロス 夕グラ ンジン類が深く 関与する物質であると考えられてい る。 従って、 種々のアレルギー性疾患、 炎症等をより強力 に且つ的確に抑制するには、 5 — リ ポキシゲナーゼを阻害 すると共にシク ロォキシゲナーゼを阻害するこ とが望ま し く 、 これら両方を強力に阻害する薬剤の開発が強く望まれ ている。
発 明 の 開 示
本発明者は、 上記背景技術の問題点に鑑みて鋭意研究を 重ねた結果、 下記一般式 （ 1 ) で表される新規なイ ソォキ サゾール誘導体が優れたリ ポキシゲナーゼ阻害作用及びシ ク ロォキシゲナーゼ阻害作用を有し、 医薬と して有用であ る こ とを見出し， 本発明を完成した。 すなわち、 本発明は一般式 （1 )
Figure imgf000004_0001
[式中、 R及び R' は同一も しく は相異なって水素原子， 低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示 す。 mは 0〜5を示し、 Aは一 NH—、 一 0—もしく は直 接結合を示す。 Bは一 C (= Z) - NH -, 一 C (= Z) 一 ( C H = C H) i 一または一 C H = C H—を示す （Zは 酸素原子もしく は硫黄原子を示し、 は 0〜 2を示す） 。 Xは窒素原子もしく は炭素原子を示す。 nは 0〜3を示し、 Yは、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニルォキシ基、 低級アルコキシカル ボニルメチルォキシ基、 カルボキシメチルォキシ基、 保護 基を有していてもよいア ミ ノ酸残基、 低級アルキル力ルポ ニルォキシ基、 ピリ ジルカルボニルォキシ基、 ジメチルァ ミ ノ フヱニルカルボニルォキシ基又はリ ン酸ジ低級アルキ ル残基を示す。 ここで、 nが 2又は 3で示されるとき、 Y は同一も しく は相異なってこれらの基を示し、 nが 2以上 のとき Yはメチレンジォキシ基を形成しても良い。 但し、
Xが窒素原子で示されるとき、 ηは 0を示し、 又 Αがー Ν
H —で示されるとき、 mは 1 〜 5を示す。 ] で表わされる ィ ソォキサゾール誘導体及びその塩を提供するものである。
—般式 （ 1 ) で表わされる本発明化合物は、 優れたリ ポ キシゲナーゼ阻害作用及びシクロォキシゲナーゼ阻害作用 を有している。 ここで、 リポキシゲナーゼと しては、 例え ば 5 — リ ポキシゲナーゼ、 1 2— リ ポキシゲナーゼ、 1 5 一 リ ポキシゲナーゼ等が挙げられ、 本発明化合物は、 特に 5 — リ ポキシゲナーゼに優れた阻害作用を有している。 本発明化合物は、 優れたリポキシゲナーゼ阻害作用及び シク ロォキシゲナーゼ阻害作用を有しており、 抗喘息剤、 抗アレルギー剤、 脳疾患用剤、 循環器用剤、 腎炎治療剤、 消炎鎮痛剤、 抗リ ウマチ剤、 乾癬等に代表される皮膚疾患 治療剤及び肝疾患用剤と して有用である。
従って、 本発明は、 上記一般式 （ 1 ) の化合物の有効量 と薬学的担体とを含有する抗喘息剤、 抗アレルギー剤、 脳 疾患用剤、 循環器用剤、 腎炎治療剤、 消炎鎮痛剤、 抗リ ウ マチ剤、 乾癬等に代表される皮膚疾患治療剤及び肝疾患用 剤を提供するものである。
また、 本発明は、 上記一般式 （ 1 ) の化合物の有効量を 患者に投与することを特徴とする喘息、 アレルギー、 脳疾 患、 循環器疾患、 腎疾患、 炎症、 リ ゥマチ、 乾癬等に代表 される皮膚疾患及び肝疾患を治療する方法を提供するもの である
さらに、 本発明は、 嚼息、 アレルギー、 脳疾患、 循環器 疾患、 腎疾患、 炎症、 リ ウマチ、 乾癬等に代表される皮膚 疾患及び肝疾患を治療するための上記一般式 （1 ) の化合 物の使用に関する。
さらにまた、 本発明は、 上記一般式 （ 1 ) の化合物の リ ポキシゲナーゼ阻害剤の製造への使用に関する。
さらにまた、 本発明は、 上記一般式 （ 1 ) の化合物の 5 一リポキシゲナーゼ阻害剤の製造への使用に関する。
さ らにまた、 本発明は、 上記一般式 （ 1 ) の化合物のシ クロォキシゲナーゼ阻害剤の製造への使用に関する。
さ らにまた、 本発明は、 上記一般式 （ 1 ) の化合物の リ ポキシゲナーゼ阻害への使用に閱する。
さらにまた、 本発明は、 上記一般式 （1 ) の化合物の 5 ー リポキシゲナーゼ阻害への使用に関する。
さらにまた、 本発明は、 上記一般式 （ 1 ) の化合物のシ ク ロォキシゲナ一ゼ阻害への使用に関する。
本発明において、 R及び で示されるハロゲン原子と しては、 例えばフ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 原子等を例示できる。 R、 R ' 及び Yで示される低級アル キル基と しては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n —プロ ピル基、 イ ソプロピル基、 n —ブチル基、 イ ソブチル基、 s e c—ブチル基、 t —ブチル基等の炭素数 1〜 4の直鎖 状又は分枝状のアルキル基を例示でき、 R、 R ' 及び Yで 示される低級アルコキシ基としては、 例えば、 メ トキシ基、 エ トキシ基、 n —プロポキシ基、 イ ソプロポキシ基、 n— ブトキシ基、 イ ソブ トキシ基、 s e c —ブ トキシ基、 t — ブ トキシ基等の炭素数 1〜 4の直鎖状又は分枝状のアルコ キシ基を例示できる。
Yで示される低級アルコキシカルボニルォキシ基と して は、 例えばメ トキシカルボニルォキシ基、 エ トキシカルボ ニルォキシ基、 n —プロポキシカルボニルォキシ基、 イ ソ プロポキシカルボニルォキシ基、 n —ブトキシカルボニル ォキシ基、 イソブトキシカルボニルォキシ基、 s e c —プ トキシカルボニルォキシ基、 t 一ブ トキシカルボ二ルォキ シ基、 ペンチルォキシカルボニルォキシ基、 イ ソペンチル ォキシカルボニルォキシ基、 へキシルォキシカルボニルォ キシ基等の炭素数 2〜 7の直鎖状又は分枝状のアルコキシ カルボニルォキシ基を、 低級アルコキシカルボニルメ チル ォキシ基と しては、 例えば、 メ トキシカルボニルメ チルォ キシ基、 エ トキシカルボニルメ チルォキシ基、 n—プロボ キシカルボニルメチルォキシ基、 イ ソプロポキシカルボ二 ルメチルォキシ基、 n —ブトキシカルボニルメチルォキシ 基、 イソブトキシカルボニルメチルォキシ基、 s e c —ブ トキシカルボニルメチルォキシ基、 t 一ブトキシカルボ二 ルメチルォキシ基、 ペンチルォキシカルボ二ルメチルォキ シ基、 イソペンチルォキシカルポニルメチルォキシ基、 へ キシルォキシカルボニルメチルォキシ基等の炭素数 3 〜 8 の直鎖状又は分枝状のアルコキシカルボニルメチルォキシ 基を例示できる。
Yで示される保護基を有していてもよいァ ミ ノ酸残基と は、 アミ ノ酸のカルボキシル基から水素原子を除いて形成 される基を示し、 該アミノ酸としては、 例えば、 グリ シン、 ァラニン、 メチォニン、 バリ ン、 セリ ン、 プロ リ ン、 ロイ シン、 イ ソロイ シン、 グルタ ミ ン、 ヒスチジン、 フエニル ァラニン、 フユニルグリ シン等の天然又は合成のア ミ ノ酸 が挙げられ、 アミ ノ酸のアミ ノ基に対する保護基としては、 炭素数 1〜 6の低級アルキル基、 炭素数 2 〜 5の低級ァシ ル基、 炭素数 2 〜 5の低級アルコキシカルボニル基、 ベン ジルォキシカルボニル基等が挙げられ、 保護基を有するァ ミ ノ酸と しては、 例えば、 N， N—ジメチルグリ シン、 N ーァセチルグリ シン、 N— t —ブトキシカルボニルグリ シ ン、 N—べンジルォキシカルボニルグリ シン、 N—ァセチ ルバリ ン、 N— t —ブトキシカルボニルパリ ン等を例示で きる。
Yで示される低級アルキルカルボニルォキシ基と しては、 例えば、 メチルカルボニルォキシ基、 ェチルカルボニルォ キシ基、 η—プロ ピルカルボニルォキシ基、 イ ソプロ ピル カルボニルォキシ基、 η—ブチルカルボニルォキシ基、 ィ ソプチルカルボニルォキシ基、 s e c —プチルカルポニル ォキシ基、 t 一ブチルカルボニルォキシ基等の炭素数 2〜 5の直鎖状又は分枝状のアルキルカルボ二ルォキシ基を、 リ ン酸ジ低級アルキル残基と しては、 ジメ チルリ ン酸エス テル残基、 ジェチル リ ン酸エステル残基、 ジプロ ピルリ ン 酸エステル残基、 ジブチルリ ン酸エステル残基等の炭素数 1〜 4のアルキル基 2個で置換されたリ ン酸残基、 特に、 式一 0— P ( 0 ) ( O R 0 ) 2 で表される基 （式中、 R 0 は炭素数 1〜 4のアルキル基を示す） を例示できる。
本発明のイ ソォキサゾール化合物の塩と して、 例えば塩 基性基の塩と しては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リ ン酸塩 等の無機酸塩、 マレイ ン酸塩、 コハク酸塩、 リ ンゴ酸塩、 フマル酸塩、 p — トルエンスルホン酸塩、 メ タ ンスルホ ン 酸塩等の有機酸塩が挙げられ、 酸性基の塩と しては、 例え ばナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム塩、 カルシウム塩等が挙げられ る o
上記一般式 （ 1 ) の化合物において、 R及び R ' が同一 もしく は相異なって水素原子、 低級アルキル基、 低級アル コキシ基又はハロゲン原子であるのが好ま しく、 R及び R' が同一もしく は相異なって低級アルコキシ基又はハロ ゲン原子であるのがより好ま しい。
mは 0〜3、 Aは一 NH—も しく は直接結合、 Bは一 C (= Z) 一 ( C H = C H) & 一 （ここで、 Zは酸素原子ま たは硫黄原子を示し、 は 1又は 2を示す） 、 Yは、 ヒ ド ロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基又は低級ァ ルコキシカルボニルォキシ基、 nは 2または 3並ひ'に Xは 炭素原子であるのが好ましく、 特に mは 1〜 3であるのが より好ま しい。
上記一般式 （ 1 ) の化合物のうち、 好ま しい化合物は R 及び R' が同一も しく は相異なって水素原子， 低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基又はハロゲン原子であり、 mは 0 〜 3であり、 Aは一 N H—も しく は直接結合であり、 Bは - C (= Z) 一 ( C H = C H) 一 （こ こで、 Zは酸素原 子また-は硫黄原子を示し、 ί は 1又は 2を示す） であり、 Υは、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基 又は低級アルコキシカルボニルォキシ基であり、 ηは 2ま たは 3であり、 Xは炭素原子を示す化合物である。
又、 最も好ま しい化合物は、 R及び R' が同一も し く は 相異なって低級アルコキシ基又はハロゲン原子であり、 m は 1〜 3であり、 Aは一 N H—も しぐは直接結合であり、 Bは一 C (= Z ) 一 ( C H = C H) & 一 （こ こで、 Zは酸 素原子または硫黄原子を示し、 は 1又は 2を示す） であ り、 Yは、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ ル基又は低級アルコキシカルボニルォキシ基であり、 nは 2または 3であり、 Xは炭素原子を示す化合物である。 一般式 （ 1 ) で表わされる本発明の化合物は、 下記の反 応工程式 （ i ) 〜 （vii)に示す方法により製造される。 く反応工程式 （ i ) >
X
j-(Y)n
Figure imgf000011_0001
[式中、 R、 R " 、 m、 Y、 X及び nは前記に同じ。 A は、 一 0—も しく は一 N H—を、 H は 1又は 2を示す。 ]
—般式 （2 ) で表わされるアルコール又はァ ミ ンを、 一 般式 （ 3 ) で表わされるカルボン酸と溶媒中、 場合により 触媒の存在下に縮合剤を用いて反応させることにより、 目 的の一般式 （l a ) で表わされるィソォキサゾール誘導体 を得る。 この時、 一般式 （3 ) で示される化合物の Yがヒ ドロキシ基である場合には、 適当な保護基によって保護し た後に縮合させることもできる。 保護基と しては、 後に脱 保護反応によってこの基を除去する際に、 他に影響を及ぼ すことがない限り特に制限はなく、 例えばメ トキシェ トキ シメチル基、 メ トキシメチル基、 テトラヒ ドロフラニル基、 テ トラ ヒ ドロビラ二ル基等を使用でき、 これら保護基の導 入方法としては、 ジャーナル ォブ アメ リカン ケミ カ ノレ ソサエティ 一 、 Journal of American Chemical Socie ty) 1 0 0 , 8 0 3 1 ( 1 9 7 8 ) に記載の方法に従つ て行える。 上記溶媒と しては、 反応に関与しないものであ れば特に制限はなく、 例えばエーテル、 テ トラ ヒ ドロフラ ン等のエーテル類、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等のハロ ゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水 素類、 N, N—ジメ チルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキ シ ド、 ァセ トニ ト リル等の非プ:口 卜 ン性極性溶媒等が使用 できる。 縮合剤と しては、 例えば N， N—ジシクロへキシ ルカルボジイ ミ ド、 ク ロル炭酸ェチル、 ピバロイルク ロラ イ ド、 ク ロルスルホニルイ ソ シァネー ト等を例示できる。 触媒と しては、 例えば 4 ージメ チルァ ミ ノ ピリ ジン、 1 一 ヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾール、 ピリ ジ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン等を例示する こ とができる。 反応に際しては、 一般式 ( 2 ) の化合物に対し、 一般式 （ 3 ) の^合物を 1〜 2倍 当量程度、 縮合剤を 1〜 3倍当量程度及び触媒を 0 . 1〜 2倍当量程度用いるのが好ま しい。 また、 反応温度は氷冷 下から室温程度であり、 反応時間は、 1〜 4 8時間程度で 反応は有利に進行する。
<反応工程式 （ii) >
Figure imgf000013_0001
(5)
(4)
Figure imgf000013_0002
(1b) [式中、 R、 R ' 、 m、 Y、 X及び nは前記に同じ。 〕 一般式 （4) で表わされるカルボン酸を、 一般式 （5 ) で表わされるァミ ンと溶媒中、 縮合剤を甩い、 場合によつ ては触媒の存在下に反応させることにより、 目的の一般式
(l b ) で表わされるイソォキサゾール誘導体を得る。 こ の時、 一般式 （ 5) で示される化合物の Yがヒ ドロキシ基 であ.る場合は、 前記反応工程式 （ i ) の方法と同様に、 保 護した後に縮合させることもできる。 上記溶媒および触媒 と しては、 例えば反応工程式 （ i ) で例示したものを用い ることができる。 縮合剤としては、 例えば反応工程式 （ i ) で例示した縮合剤の他に、 1, 3—チアゾリ ジン一 2—チ オン等を例示できる。 反応は、 反応工程式 （ i ) と同様な 反応条件で行う ことにより有利に進行する。
3
<反応工程式 （iii)〉
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
(1c) [式中、 R、 R ' 、 m、 Y、 X及び nは前記に同じ。 Zは、 メ チル基又はェチル基を示す。 ]
ジアルキルメチルホスホネー 卜 と n—プチルリ チウムを 溶媒中、 窒素雰囲気下に一 7 8 °C以下で、 1 0〜 3 0分間 攪拌し、 この溶液中に一般式 （ 6 ) で表わされるエステル を加え、 一般式 （ 7 ) で表わされる化合物を得る。 上記溶 媒と しては、 反応に関与しないものであれば特に制限はな く 、 例えばエーテル、 テ トラ ヒ ドロフラン等のエーテル類 を例示できる。 反応に際しては、 一般式 （ 6 ) の化合物に 対し、 ジアルキルメチルホスホネー ト及び n—プチルリチ ゥムを各々 1〜 5倍当量程度用いるのが好ま しい。 反応温 度は一 78でから氷冷下程度であり、 反応時間は 3 0分か ら 2時間程度で反応は有利に進行する。 尚、 こ こでジアル キルメチルホスホネー トと しては、 例えばジメチルメチル ホスホネート、 ジェチルメチルホスホネー トが挙げられる。
次いで、 得られた一般式 （7) で表わされる化合物を溶 媒中、 水冷下で水素化ナ ト リ ウムと 3 0分〜 1時間反応さ せた後、 一般式 （8 ) で表わされるアルデヒ ドを加え、 氷 冷下から室温程度で 2〜 6時間反応させることにより、 目 的の一般式 （1 c) で表わされるイソォキサゾール誘導体 を得る。 上記溶媒と しては、 例えば先の化合物 （7 ) の合 成に用いた溶媒を使用することができる。 又、 一般式 （8) で示される化合物の Yがヒ ドロキシ基である場合は、 前記 反応工程式 （ i ) の方法と同様に、 保護した後に縮合させ ることもできる。 反応に際しては、 一般式 （7 ) の化合物 に対し、 水素化ナ ト リ ゥム及び一般式 （8 ) の化合物を各 々 1〜 2倍当量程度用いるのが好ま しい。 5 く反応工程式 （iv) >
(γ)η
Figure imgf000017_0001
(1d)
[式中、 R、 R ' 、 m、 Y、 X及び ηは前記に同じ。 ] —般式 （4) で表わされるカルボン酸と、 一般式 （8 ) で表わされるアルデヒ ドを溶媒中も しく は無溶媒で塩基の 存在下に反応させることにより、 目的の一般式 （I d) で 表わされるイ ソォキサゾール誘導体を得る。 上記溶媒と し ては、 例えば反応工程式 （ i ) で例示した溶媒を用いる こ とができる他、 エタノール等のアルコール類を使用しても 良い。 塩基と しては、 例えばピぺリ ジン、 ピリ ジン等の有 機ァ ミ ンを例示することができる。 反応に際しては、 一般 式 （4) の化合物に対し、 一般式 （8) の化合物を 1〜 1. 5倍当量程度， 塩基を 1〜 2倍当量程度用いるのが好ま し い。 反応温度は、 溶媒が還流する温度、 無溶媒のときは 1 0 0〜 1 5 0で程度であり、 反応時間は 2〜 5時間程度で 反応は有利に進行する。 尚、 この反応工程式 （iv) の反応 6 条件は、 上記条件に限られることなく、 通常行われる
noevenage l 反応の条件に従うことで、 目的の一般式
( 1 d ) で表わされるィソォキサゾール誘導体を得ること ができる。
く反応工程式 （V ) >
(
Figure imgf000018_0001
[式中、 R、 R ' 、 Y、 X及び ηは前記に同じ。 Ά ' は 0 又は 1を示す。 ]
一般式 （9 ) で表される化合物を溶媒中、 アルキルリ チ ゥム又はフエニルリチウムと反応させた後、 公知の 1， 3 ージォク ソラン一 2—メチルーェチルエステルと反応させ、 続いて酸と反応させることにより、 一般式 （ 1 0 ) で表さ れる化合物を得る。 上記溶媒と しては、 反応に関与しない ものであれば特に制限はなく、 例えばェチルエーテル、 テ トラ ヒ ドロフラン等のエーテル類、 へキサン、 シク ロへキ サン等の飽和アルキル類が使用できる。 アルキルリ チウム と しては、 例えばメチルリチウム、 n—プチルリ チウム、 s e c—ブチルリチウム、 t 一ブチルリチウム等を例示で きる。 酸と しては、 例えば塩酸、 硫酸等の無機酸、 p — ト ルエンスルホン酸等の有機酸を使用できる。 反応に際して は、 一般式 （9 ) の化合物に対し、 アルキルリ チウム文は フヱニルリチウムを 2〜 3倍当量、 酸を反応溶液が酸性に 傾く まで加え、 好ま し く は窒素、 アルゴン等の不活性乾燥 ガス雰囲気下で行う こ とで反応は有利に進行する。 反応温 度は一 7 8 °C〜室温程度であり、 反応時間は 6〜 1 2時間 程度で反応は有利に進行する。
次いで、 得られた一般式 （ 1 0) で表される化合物を上 記反応工程式 （iv) の方法と同様にして反応を行う こ とに より、 目的の一般式 （ l e ) で表されるイ ソォキサゾ一ル 誘導体を得ることができる。 く反応工程式 （vi) >
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
[式中、 R、 R ' 、 m、 A、 Y、 X及び nは前記に同じ。 B — は一 C O NH—又は— C O— ( C H = C H ) ί —を、 B—は、 一 C S NH—又は一 C S— (C H= C H) & 一を 示す （但し、 ί は前記に同じ） 。 ]
一般式 （12) で表される化合物を溶媒中、 ローソ ン試 薬と反応させることにより、 目的の一般式 （1 f ) で表さ れるイ ソォキサゾール誘導体を得る。 上記溶媒と しては反 応に関与しないものであれば特に制限はなく 、 例えばェチ 9 ルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン等のエーテル類、 ベンゼ ン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 ク ロ口ホルム、 塩化 メ チ レン等のハロゲン化炭化水素類等が使用できる。 反応 に際しては、 一般式 （ 1 2 ) の化合物に対し、 ローソ ン試 薬を 1 〜 2倍当量用いるのが好ま しい。 反応温度は室温か ら溶媒の沸点程度であり、.反応時間は 1 〜 6時間程度で反 応は有利に進行する。
く反応工程式 （vii) >
Figure imgf000021_0001
[式中、 R、 R ' 、 m、 A及び Bは前記に同じ。 n ' は 3を示し、 Y ' は低級アルコキシカルボニルォキシ基 低級アルコキシカルボニルメチルォキシ基、 保護基を有し ていてもよいアミ ノ酸残基、 低級アルキルカルボ二ルォキ シ基、 ピリ ジルカルポニルォキシ基、 ジメチルァミ ノ フエ 二ルカルポニルォキシ基又はリ ン酸ジ低級アルキル残基を 示す。 ]
—般式 （ 1 3 ) で表わされる化合物を適当な溶媒中で、 低級アルコキシカルボニルクロ リ ド （クロ口炭酸低級アル キルエステル） 、 α —ハロゲン化酢酸低鈒アルキルエステ ル、 アミ ノ酸も しく は Ν —保護アミ ノ酸、 低級脂肪酸も し く はその酸塩化物、 ニコチン酸、 イソニコチン酸、 ジメチ ルァ ミ ノ安息香酸又はジ低級アルキルリ ン酸グ-ロ リ ドと縮 合剤を用いて反応させることにより、 目的の一般式 （1 g ) で表されるィソォキサゾール誘導体を得る。
低級アルコキシカルボニルク ロ リ ドと しては、 例えばメ トキシカルボニルク口リ ド、 ェトキシカルボニルク口 リ ド、 n —プロポキシカルボニルクロ リ ド、 イソプロポキシカル ボニルクロ リ ド、 n —ブトキシカノレボニルクロ リ ド、 イ ソ ブトキシカルポニルク 口 リ ド、 s e c —ブ トキシカルポ二 ルク 口 リ ド、 t —ブトキシカルボニルク 口 リ ド等の炭素数 2〜 5のアルコキシカルボニルク ロ リ ドを例示できる。
な一八ロゲン化^酸低級アルキルエステルとしては、 例 えばクロ口酢酸メチルエステル、 ブロモ齚酸メチルエステ ル、 ク ロ 口酢酸ェチルエステル、 ブロモ酢酸ェチルエステ ル、 ブロモ酢酸プロ ピルエステル、 ブロモ酢酸ブチルエス テル等を例示できる。
ア ミ ノ酸と してはグ リ シン、 ァラニン、 メ チォニン、 バ リ ン、 セ リ ン、 プロ リ ン、 ロイ シ ン、 イ ソ ロイ シ ン、 グル 夕 ミ ン、 ヒスチ ジ ン、 フ エ二ルァラニン、 フ エニルグ リ シ ン等の天然又は合成のァ ミ ノ酸が例示できるが、 通常ア ミ ノ基が保護された前記 N—保護ァミ ノ酸が好ま しい。 保護 基と しては、 上記のア ミ ノ酸の保護基をいずれも用いるこ とができる。
低級脂肪酸としては、 例えば酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 ィ ソ酪酸、 吉草酸、 ィ ソ吉草酸、 ビバリ ン酸等の直鑌状又 は分枝状の炭素数 2〜 5の脂肪酸が、 その酸塩化物と して は、 例えば酢酸ク ロ リ ド、 プロ ピオン酸ク ロ リ ド、 酪酸ク 口 リ ド、 イ ソ酪酸ク ロ リ ド、 吉草酸ク ロ リ ド、 ィ ソ吉草酸 ク ロ リ ド、 ビバリ ン酸ク ロ リ ド等の直鎖状又は分枝状の炭 素数 2〜 5の脂肪酸の酸塩化物が例示できる。
ジ低級アルキルリ ン酸ク ロ リ ドと しては、
ジ （ C i - C 4 アルキル） リ ン酸ク ロ リ ド、 例えばジメ チ ルク ロ ロホスフ ェー ト、 ジェチルク ロ 口 ホスフ ェ ー ト、 ジ プロ ピゾレク ロ ロホス フ ェ ー ト、 ジブチルク ロ 口ホスフ エ 一 ト等を例示できる。 溶媒と しては、 反応に関与しないものであれば特に制限 はなく、 例えばエーテル、 テ トラ ヒ ドロフラン等のエーテ ル類、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等のノ、ロゲン化炭化水 素類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 N , N ージメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド等の非プ 口 卜ン性極性溶媒等が使用できる。 縮合剤と しては、 N— 保護ア ミ ノ酸、 低級脂肪酸、 ニコチン酸、 イ ソニコチン酸 も しく は 4ージメチルァミ ノ安息香酸を使用する場合は、 通常べプチ ド合成に利用されている縮合剤が使用でき、 例 えば N , N ' —ジシクロへキシルカルポジイ ミ ド、 ェ トキ シカルボニルク 口 リ ド等を示すことができる ·。 この場合、 必要に応じて添加剤を用いても良く、 添加剤と しては N， N —ジメチルァミ ノ ピリ ジン、 1 ーヒ ドロキシベンゾト リ ァゾール等の有機ァミ ンを用いると反応は有利に進行する 場合がある。 低級アルコキシカルボニルクロ リ ド、 —ハ 口ゲン化齚酸低級アルキルエステル、 低級脂肪酸の酸塩化 物もしく はジ低級アルキルリ ン酸ク ロ リ ドとの反応は、 一 般に縮合剤として塩基を用いることができ、 該塩基と して は、 例えばピリ ジン、 ト リェチルァミ ン等の有機塩基、 炭 酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ウム、 水素化ナ ト リ ゥム等の無機塩基等を例示す ることができる。 反応原料の使用割合は、 一般式 （ 1 3 ) の化合物に対し、 低級アルコキシカルボニルクロ リ ド （ク ロロ炭酸低級アルキルエステル） 、 a—ハロゲン化酢酸低 級アルキルエステル、 アミ ノ酸もしく は N—保護アミ ノ酸、 低級脂肪酸も し く はその酸塩化物、 ニコチン酸、 イ ソニコ チン酸、 ジメチルァ ミ ノ安息香酸又はジ低級アルキルリ ン 酸ク ロ リ ドを 1〜 2. 5倍当量程度、 縮合剤を 1〜 2. 5 倍当量程度用いるのが好ま しい。 また、 添加剤と して前記 有機ァ ミ ンを用いる場合、 該有機ァミ ンの使用量は、 一般 式 （ 1 3 ) の化合物に対し、 1〜 2. 5倍当量程 Sとすれ ば良い。 反応時間は 1〜 1 5時間程度であり、 反応温度は 氷冷下から室温程度で反応は完結する。 N—保護ア ミ ノ酸 を用いた場合、 必要ならば常法に従い脱保護しても良く 、 脱保護剤としては、 通常使用されているもの、 例えば塩酸、 硫酸等の無機酸、 p— トルエンスルホン酸、 ト リ フルォロ 酢酸、 ギ酸等の有機酸等が使用できる。 脱保護の条件は、 通常のぺプチ ド合成に用いられる公知慣用の方法における のと同様の条件を採用すれば良い。
上記反応工程式 （ i ) で原料と して使用される一般式 (2 ) の化合物、 具体的には化合物 （1 9 ) 、 （2 1 ) 、 ( 2 3 ) 及び （2 6 ) は、 例えば下記の反応工程式 （viii) 、 （ix) および （ X ) に従い製造するこ とができる。 <反応工程式 （viii) >
Figure imgf000026_0001
(21)
[式中、 R、 R' は前記に同じ。 R は低級アルキル基を 示し、 z - は低級アルコキシカルボ ル基又は二 ト リル基 を示す。 ] ( A工程）
—般式 （ 1 4 ) で表わされるデォキシベンゾィ ン誘導体 と一般式 （ 1 5 ) で表わされるアルコキシァク リ ロ二 ト リ ル又はアルコキシァク リル酸誘導体を適当な溶媒中で塩基 の存在下に反応させることにより、 一般式 （ 1 6 ) で表わ される化合物を得る。
で表わされる低級アルキル基と しては、 前述の低級 アルキル基が挙げられる。 τ ' で表わされる低級アルコキ シカルボニル基と しては、 例えばメ トキシカルボニル基、 エ トキシカルボニル基、 η —プロポキシカルボニル基、 ィ ソプロポキシカルボニル基、 η —ブ トキシカルボニル基、 イ ソブ トキシカルボニル基、 tert—ブ トキシカルポニル基 等の炭素数 2〜 5の直鎖状又は分枝状の低級アルコキシカ ルポ二ル基を例示できる。
上記溶媒と しては、 例えばメ タノール、 エタノ ール、 te rt -ブタノ一ル等のアルコール類、 エーテル、 テ トラ ヒ ド 口 フ ラ ン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族 炭化水素類、 四塩化炭素、 ク ロ口ホルム等のハロゲン化炭 化水素類、 N， N—ジメチルホルムア ミ ド、 ジメチルスル ホキシ ド等の非プロ ト ン性極性溶媒等が使用できる。 塩基 と しては、 例えば水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 水 素化ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウムア ミ ド、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド、 カ リ ウム tert—ブ トキシ ド、 ブチルリ チウム等の強塩 基、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ジェチルァ ミ ノ ピリ ジン、 ピリ ジ ン等の有機塩基等を例示できる。 反応の割合は、 一般式 (14) の化合物に対し、 一般式 （15) の化合物を 1〜 3倍当量程度、 塩基を 0. 1〜 3倍当量程度用いるのが好 ま しい。 又、 反応温度は氷冷下から溶媒の沸点程度であり、 反応時間は、 0. 5〜 20時間程度で反応は有利に進行す る o
工程）
A工程で得られた一般式 （1 6) で表わされる化合物を 適当な溶媒中でヒ ドロキシルァ ミ ンもしく ぼそ.の塩と反応 させることにより、 一般式 （1 7) で表わされる化合物を 得る。 反応に使用されるヒ ドロキシルァ ミ ンの塩と しては 特に限定されないが、 例えば一般に市販されている塩酸塩 や硫酸塩等が挙げられる。 溶媒と しては反応に関与しない ものであれば特に制限はなく、 例えば A工程で例示した溶 媒を使用することができる。 反応の割合は、 一般式 （16) の化合物に対し、 ヒ ドロキシルァミ ンも しく はその塩を 1 〜 1 0倍当量程度用いるのが好ま しい。 又、 反応温度ほ室 温から溶媒の沸点程度であり、 反応時間は、 1〜30時間 程度で反応は有利に進行する。 又、 本反応の際に、 必要に 応じて酸又は塩基を加えるか、 又は緩衝液等の混合溶媒中 で反応を行っても良い。
(C工程）
一般式 （ 1 7 ) で表わされる化合物を適当な溶媒中、 ハ ロゲン化剤等を用いて環化させるか、 も しく は適当な溶媒 中又は無溶媒中で酸化剤と反応させるこ とによ り、 一般式 ( 1 8 ) で表わされる化合物を得る。 溶媒と しては反応に 関与しないものであれば特に制限はなく 、 例えば A工程で 例示した溶媒を使用することができる他、 酢酸等を用いて も良い。 環化反応に用いられるハロゲン化剤と しては、 例 えば塩素、 臭素、 ヨウ素、 N—ク ロロコハク酸イ ミ ド、 N 一プロモコハク酸イ ミ ド等を例示できる。 反応の割合は、 —般式 （1 7) の化合物に対し、 ハロゲン化剤を 1〜 3倍 当量程度用いるのが好ま しい。 又、 反応温度は— 7 0〜 1 5 0で程度であり、 反応時間は、 1〜 2 4時間程度で反応 は有利に進行する。
酸化剤としては、 例えば過マンガン酸力 リ ゥム、 二酸化 マンガン、 過ヨウ素酸カ リ ウム等の酸化物、 四酢酸鉛、 酢 酸水銀等の金属塩、 過酸化水素、 過酢酸等の過酸化物等を 例示できる。 これら酸化試剤を用いる方法の他、 空気や酸 素等を用いる酸素酸化及び陽極酸化を利用する有機電解酸 化法等によっても一般式 （ 1 8 ) の化合物が得られる。
酸化試剤を用いる反応においては、 一般式 （ 1 7 ) の化 合物に対し、 酸化試剤を 0. 2〜 10倍当量程度用いるの が好ま しい。 又、 反応温度は氷冷下から 1 00で程度であ り、 反応時間は、 5分〜 1 0時間程度で反応は有利に進行 する。
酸素酸化法及び有機電解酸化法においては、 反応温度は - 0 °C〜 10 0で程度であり、 反応時間は、 5分〜 1 0 時間程度で反応は有利に進行する。 一般にこれらの反応は、 触媒の存在下に効率良く進行することが知られており、 一 般式 （17) の化合物に対し、 触媒を 1 X 1 0 "〜： L 0倍 当量程度用いるのが好ま しい。 触媒と しては、 例えばコバ ル ト、 ロジウム、 パラジウム、 鋦、 セリ ウム、 ルテニウム 等の金属もしく は金属塩、 金属酸化物、 金属錯体等の金属 化合物等を例示できる。
(D工程）
一般式 （18) で が二 ト リル基で表わされる化合物 の場合、 酸または塩基の存在下、 加溶媒分解又は加水分解 することによりカルボン酸と した後、 エステル化し、 さ ら に還元することにより一般式 （1 9) で表わされる化合物 を得る。 加溶媒分解又は加水分解は、 特開昭 60- 75471号に 記載の加溶媒分解方法、 または当分野で慣用される加水分 解方法によりなされる。 加溶媒分解反応又は加水分解反応 に使用される酸としては塩酸、 硫酸、 硝酸等の無機酸、 塩 基と しては水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム等の無機塩基を例示できる。 エステル化の方法も当 分野で通常行われる方法によりなされ、 例えばメタノール、 エタノール等のアルコール溶媒中、 酸を触媒と して用いる こ とにより行う ことができる。 酸と しては、 例えば塩酸、 硫酸等の無機酸、 · p — トルエンスルホン酸等の有機酸を例 示できる。
エステル体の還元方法と しては、 適当な溶媒中で還元剤 を用いることにより行う ことができ、 溶媒と しては、 例え ば A工程で例示した溶媒を使用することができる。 還元剤 と しては、 例えば水素化リチウムアルミ ニウム、 水素化ホ ゥ素ナ ト リ ウム等を例示できる。 反応の割合は、 エステル 体に対し、 還元剤を 1 〜 1 0倍当量程度用いるのが好ま し い。 又、 反応温度は氷冷から室温程度であり、 反応時間は、 1 0分〜 2 4時間程度で反応は有利に進行する。
一般式 （ 1 8 ) で Z ' が低級アルコキシ力ルポニル基で 表わされる化合物の場合、 上記還元方法と同様にして一般 式 （ 1 9 ) で表わされる化合物を得る。
この方法において中間体 （Ζ ' はカルボン酸） は、 特開 昭 56-59764号に記載の方法によつても得られる。
工程）
一般式 （ 1 9 ) で表わされるアルコール体、 フタルイ ミ ド、 ト リ フエニルホスフィ ンおよびァゾジカルボン酸ジェ チルを適当な溶媒中で反応させることにより一般式 （2 0 ) で表わされる化合物を得る。 溶媒と しては 例えばエ ーテ ル、 テトラヒ ドロフラ ン等のエーテル類、 塩化メチレン、 ク ロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トル ェン等の芳香族炭化水素類等を例示できる。
反応の割合は、 一般式 （1 9 ) のアルコール体に対し、 フタルイ ミ ド、 ト リ フヱニルホスフィ ンおよびァゾジカル ボン酸ジェチルを各々 1 〜 2倍当量程度用いるのが好ま し い。 又、 反応温度は氷冷から室温程度であり、 反応時間は、 1 〜 4 8時間程度で反応は' 利に進行する。
( F工程）
—般式 （2 0 ) で表わされる化合物を、 通常行われる Ga briel 反応の条件に従って反応させることにより、 一般式 ( 2 1 ) で表わされる化合物を得る。 反応は、 例えばエタ ノール溶媒中、 一般式 （2 0 ) の化合物に対し、 ヒ ドラジ ン水和物を 1 〜 1 . 1倍当量程度用い、 室温からエタノ ー ルの沸点付近で、 1 〜 2 4時間程度反応させることで反応 は有利に進行する。
また、 通常行われる酸も し く はアルカ リの加水分解によ り 目的とするア ミ ンを得ることもできる。 3
<反応工程式 （ix) >
Figure imgf000033_0001
[式中 Rおよび R ' は前記に同じ。 m ' は 1 〜 5を示す。 ] 一般式 （ 9 ) で表される化合物を溶媒中、 アルキルリ チ ゥム又はフヱニルリチウムと反応させた後に、 例えばビス (ク ロ口酢酸） 無水物、 ビス （ク ロ口プロ ピオン酸） 無水 物などの ω —ク ロ口無水低級脂肪酸と反応させるこ と によ り、 一般式 （ 2 2 ) で表される化合物を得る。 上記溶媒と しては反応に関与しないものであれば特に制限はなく 、 例 えばェチルエーテル、 テ トラ ヒ ドロフラ ン等のエーテル類、 へキサン、 シク ロへキサン等の飽和アルキル類等が使用で きる。 アルキルリチウムと しては、 例えばメチルリチウム、 n—ブチルリ チウム、 s e c—ブチルリ チウム、 t e r t 一ブチルリチウム等を例示できる。 反応は、 一般式 （ 9 ) の化合物に対しアルキルリチウム又はフエニルひチウムを 2〜 3倍当量程度、 0>—クロ口無水低級脂肪酸を 1〜 2倍 当量程度用い、 好ま しく は窒素、 アルゴン等の不活性乾燥 ガス雰囲気下で行う ことで反応は有利に進行する。 反応温 度は一 2 0で〜室温程度であり、 反応時間はアルキルリチ ゥム又はフヱニルリ チウムとの反応に 1〜 2時間程度、 ク π口無水酢酸との反応に 0. 5〜 2時間程度で反応は有利 に進行する。
次いで、 得られた一般式 （2 2 ) で表され 化合物を溶 媒中、 アンモニアと反応させることにより、 一般式 （2 3) で表される化合物を得る。 上記溶媒としては反応に関与し ないものであれば特に制限はなく、 例えばメ タノール、 ェ 夕ノール等のアルコール類や水等が使用できる。 アンモニ ァは上記溶媒にアンモニアガスを通じるかも しく はアンモ ニァ水と して用いることができる。 反応の割合は、 一般式 (2 2 ) の化合物に対しアンモニアを過剰量用い、 反応温 度は室温から溶媒の沸点程度であり、 反応時間は 2〜 1 2 時間程度で反応は有利に進行する。 <反応工程式 （X ) >
Figure imgf000035_0001
(26)
[式中、 R、 R ' 及び m ' は前記に同じ。 ]
一般式 （2 2 ) で表される化合物を溶媒中、 無機塩基類 と反応させるこ とにより、 一般式 （2 6 ) で表される化合 物を得る。 上記溶媒と しては、 例えばメ タノ ール、 ェタノ —ル等のアルコール類又は水を単独でも し く は混合して用 いることができ、 更にテ トラ ヒ ドロフラ ン等の溶媒を捕助 溶媒と して用いること もできる。 無機塩基類と しては、 例 えば水酸化ナ ト リ ゥム、 水酸化力 リ ゥム、 炭酸力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、'酸化カルシウム等を例示できる。 反応に 際しては、 一般式 （ 2 2 ) の化合物に対し、 無機塩基類を 1〜 3倍当量程度用いるのが好ま しい。 反応温度は、 室温 から溶媒の沸点程度であり、 反応時間は 1〜 6時間程度で 反応は有利に進行する。
前記反応工程式 （ii) (iv) で原料と して使用される —般式 （4 ) および （6 ) で表される化合物は、 例えば下 記の反応工程式 （xi) に従い製造することができる。
<反応工程式 （xi) >
H工程
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
(24) (25) [式中、 R、 R ' および Zは前記に同じ。 m—は 2〜 5を 示す。 ]
(G工程）
上記反応工程式 （viii) の B工程と同様なォキシム化の 方法に準じて行う ことにより一般式 （9 ) で表される化合 物を得る。
(H工程）
—般式 （ 9 ) で表される化合物を溶媒中、 アルキルリ チ ゥム又はフエニルリチウムと反応させた後、 さ らに酸無水 物と反応させることにより、 一般式 （2 4 ) で表される力 ルボン酸を得る。 上記溶媒と しては、 反応に関与しないも のであれば特に制限はなく 、 例えばェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン等のエーテル類、 へキサン、 シク ロへキサ ン等の飽和アルキル類、 ク ロ口ホルム、 塩化メチレン等の ハロゲン化炭化水素類等が使用できる。 アルキルリ チウム と しては、 例えばメチルリ チウム、 n—ブチルリチウム、 s e c —ブチルリチウム、 t e r t —ブチルリチウム等を 例示できる。 酸無水物と しては、 例えば、 無水コハク酸、 無水グルタル酸、 無水アジピン酸、 ヘプタ ン二酸無水物等 を例示できる。 反応は一般式 （ 9 ) の化合物に対し、 アル キルリ チウム又はフエニルリ チウムを 2〜 3倍当量程度、 酸無水物を 1〜 2倍当量程度用い、 好ま し く は窒素、 アル ゴン等の不活性乾燥ガス雰囲気下で行う ことで反応は有利 に進行する。 反応温度は一 2 0 °C〜室温程度であり、 反応 時間はアルキルリチウム又はフエニルリチウムとの反応に 丄〜 2時間程度、 酸無水物との反応に 0 . 5〜 2時間程度 で有利に進行する。
( I 工程）
上記反応工程式 （vi ii) の D工程で用いたエステル化の 方法と同様にして一般式 （2 5 ) で表される化合物を得る。 なお、 本反応工程式 （xi) で得られた一般式 （ 2 4 ) 及 び （2 5 ) で表 れ—る化合物は、 反応工程式 （viii) の方 法に従い反応させることにより、 一般式 （2 ) 'で表される 化合物に変換することもできる。
なお、 上記反応により得られた塩基性基を有する本発明 の化合物は、 これを例えばエーテル類、 低級アルコール、 醉酸ェチル、 へキサン等の溶媒中、 室温程度の温度下に前 記無機酸、 または有機酸と反応させる等の従来公知の方法 により塩基性基の塩の形態とすることができる。 ま-た、 上 記反応により得られた酸性基を有する本発明の化合物は、 これを上記のような溶媒中、 無機酸'、 または有機酸に代え て水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム、 水酸化カルシウム 等のアルカ リ金属またはアル力 リ土類金属水酸化物もしく はナ ト リ ウムメ トキシ ド、 カ リ ウムエ トキシ ド、 水素化ナ ト リ ゥム等の強塩基と反応させる等の従来公知の方法によ り酸性基の塩の形態とすることができる。
上記反応工程式 （ i ) 〜 （xi) で得られた各化合物は、 濃縮、 濾過、 再結晶、 各種ク ロマ トグラフィ ー等の通常当 分野で用いられる手段により単離、 精製される。
本発明の化合物を医薬と して用いるに当たっては、 予防 または治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、 該形態としては、 例えば、 経口剤、 注射剤、 坐剤、 软膏剤、 貼付剤等のいずれでも良く、 これらの投与形態は、 各々当 業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
経口用固型製剤を調製する場合は、 本発明化合物に賦形 剤、 必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味 剤、 矯臭剤等を加えた後、 常法により錠剤、 被覆錠剤、 顆 粒剤、 散剤、 カプセル剤等を製造することができる。 その ような添加剤と しては、 当該分野で一般的に使用される も のでよ く、 例えば、 賦形剤と しては、 乳糖、 白糖、 塩化ナ ト リ ウム、 ブ ドウ糖、 デンプン、 炭酸力ルシゥム、 力オ リ ン、 微結晶セルロース、 珪酸等を、 結合剤と しては、 水、 エタノ ール、 プロパノール、 単シロ ップ、 プ ドウ糖液、 デ ンプン液、 ゼラチン液、 カルボキシメ チルセルロース、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ヒ ドロキシプロ ピルスター チ、 メ チルセルロース、 ェチルセルロース、 シェラ ッ ク、 リ ン酸カルシウム、 ポ リ ビニルピ口 リ ドン等を、 崩壊剤と しては乾燥デンプン、 アルギン酸ナ ト リ ウム、 カンテン末、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸カルシゥム、 ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム、 ステア リ ン酸モノ グリセ リ ド、 乳糖等を、 滑沢剤 と しては精製タルク、 ステア リ ン酸塩、 ホウ砂、 ポリェチ レ ングリ コール等を、 矯味剤と しては白糖、 橙皮、 クェン 酸、 酒石酸等を例示できる。
経口用液体製剤を調製する場合は、 本発明化合物に矯味 剤、 緩衝剤、 安定化剤、 矯臭剤等を加えて常法により内服 液剤、 シロ ップ剤、 エリキシル剤等を製造することができ る。 この場合の矯味剤としては上記に挙げられたもので良 く、 緩衝剤としてはクェン酸ナ ト リ ゥム等が、 安定化剤と しては 卜ラガン 卜、 アラ ビアゴム、 ゼラチン等が挙げられ る O
注射剤を調製する場合は、 本発明化合物に P H調節剤、 緩衝剤、 安定化剤、 等張化剤、 局所麻酔剤等を添加し、 常 法により皮下、 筋肉内及び静脈内用注射剤を製造すること ができる。 この場合の p H調節剤及び緩衝剤と しては、 ク ェン酸ナ ト リ ウム、 齚酸ナ ト リ ウム、 リ ン酸ナ小 リ ウム等 が挙げられる。 安定化剤と してはピロ亜硫酸ナ ト リ ウム、 E D T A、 チォグリ コール酸、 チォ乳酸等が挙げられる。 局所麻酔剤と しては塩酸プロ力イ ン、 塩酸リ ドカイ ン等が 挙げられる。
坐剤を調製する場合には、 本発明化合物に当業界におい て公知の製剤用担体、 例えばポリエチレングリ コール、 ラ ノ リ ン、 カカオ脂、 脂肪酸ト リ グリセライ ド等を、 さらに 必要に応じてツイーン （登録商標） のような界面活性剤等 を加えた後、 常法により製造することができる。
钦膏剤を調製する場合には、 本発明化合物に通常使用さ れる基剤、 安定剤、 湿潤剤、 保存剤等が必要に応じて配合 され、 常法により混合、 製剤化される。 基剤と しては、 流 動パラ フ ィ ン、 白色ワセ リ ン、 サラ シ ミ ツロウ、 ォクチル ドデシルアルコール、 パラフ ィ ン等が挙げられる。 保存剤 と しては、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香 酸ェチル、 パラォキシ安息香酸プロ ピル等が挙げられる。
貼付剤を製造する場合には、 通常の支持体に前記钦膏、 ク リ ーム、 ゲル、 ペース ト等を常法により塗布すれば良い。 支持体と しては、 綿、 スフ、 化学繊維からなる織布、 不織 布や軟質塩化ビニル、 ポ リ エチ レン、 ポ リ ウ レタ ン等のフ イ ルムあるいは発泡体シー トが適当である。
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物 の量は、 これを適用すべき患者の症状により或いはその剤 型等により一定ではないが、 一般に投与単位形態当たり経 口剤では約 1〜 1 0 0 0 m g、 注射剤では約 0. 1〜 5 0 0 m g、 坐剤では約 5〜： L O O O m gとするのが望ま しい。 また、 上記投与形態を有する薬剤の 1 日当たりの投 与量は、 患者の症状、 体重、 年齢、 性別等によって異なり 一概には決定できないが、 通常成人 1 日当たり約 0. 1〜 5 0 0 0 m g , 好ま し く は約 1〜： L O O O m gとすれば良 く 、 これを 1回または 2〜 4回程度に分けて投与するのが 好ま しい。
実 施 例 次に実施例、 製剤例及び薬理試験例を示し、 - 本発明をさ らに詳しく説明する。
<実施例 1 >
3, 4—ビス （4—メ トキシフヱニル） イ ソォキサゾー ル一 5—鲊酸 1 gを乾燥テ トラ ヒ ドロフラン 2 0 m l に溶 解し、 4ージメチルァミ ノ ピリ ジン 4 3 m g、 1一ェチル 一 3— ( 3—ジメチルァミ ノプロ ピル） カルポジイ ミ ド 9 0 5 m g、 1， 3—チアゾリ ジン一 2—チオン 42 2 m gを加え、 室温で 1時間攪拌した。 o—アミ ノ フヱノー ル 3 8 6 m gのテ トラ ヒ ドロフラン溶液 1 0 m 1 を加え、 さらに 2 4時間攪拌した。 反応液を齚酸ェチル 8 O m 1 で 希釈し、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液 （3 0 in 1 X 5回） で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮し た。 残渣をシ リ 力ゲル力ラムク ロマ トグラフィ ー （2 %メ 夕ノ ールノクロロホルム） で精製し、 第 1表記載の化合物 1を 7 7 0 m g (収率 6 1 得た。
化合物 1の ェ！！— NMRのデータを以下に示す。
*化合物 1 一 NMR (D M S 0 - d 6 ) δ ：
3.76 (s， 6H)， 3.99 (s, 2H), 6.91-7.82 (m， 12H),
9.54 (br. s, 1H), 9.87 (br. s， 1H)
<実施例 2〜 3 〉
実施例 1 と同様にして、 第 1表に示す化合物 2及び 3を ール 2 0 m l に懸濁し、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム 5. 9 g を加え、 氷冷下 1時間攪拌した。 1 N—塩酸を少しずつ加 え酸性と した後、 酢酸ェチル 8 0 m l にて抽出し、 1 N— 塩酸 2 0 m 1、 水 2 0 m 1で順次洗浄した。 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧下濃縮し、 5— （2—ヒ ドロキシ ェチル） 一 3， 4一ビス （4ーメ トキシフヱニル） イ ソォ キサゾールを 4. 5 g (収率 9 8 得た。
(反応工程式 （ i ) ) 5— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 3, 4一ビス （4ーメ トキシフヱニル） イ ソォキサゾール 9 6 6 m g、 3， 4一ビス （2—メ トキシェ トキシメ 卜キシ） ケィ ヒ酸 1. 1 6 gの乾燥塩化メチレン溶液 2 0 m 1 に、 4ージメチルア ミ ノ ピリ ジン 6 0 m g及びジシク ロへキシ ルカルボジィ ミ ド 1. 0 gを加え、 室温下 3時間攪拌した。 析出晶を瀘去し、 少量の塩化メチレンで洗浄し、 母液と合 わせて減圧下濃縮し、 シリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ 一 （ク ロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) で粗精製した。 得られたオイル状の粗生成物をメ タノール 4 0 m 1 に溶解 し、 p— トルエ ンスルホン酸 3 0 O m gを加え、 室温下 1 5時間攪拌した。 反応液を減圧下.濃縮し、 シリ カゲルカラ ムク ロマ トグラフィ ー （クロ口ホルム ： メ タ ノ ール = 1 0 ： 1 ) で精製し、 第 1表記載の化合物 4を 1. l g (収率 7 6 %) 得た。 ぐ実施例 5 >
(E工程） 実施例 4で得た 5— （ 2—ヒ ドロキシェチル） 一 3， 4—ビス （ 4ーメ トキシフエニル） イソォキサゾー ル 1. 3 g、 ト リ フエニルホスフィ ン 1. Γ g及びフタル イ ミ ド 6 0 0 m gの乾燥テトラ ヒ ドロフラン溶液 1 5 m l に窒素雰囲気、 水冷下にァゾジカルボン酸ジェチル
0. 6 2 m lを加え、 2 0. 5時間攪拌した。 反応液にジ ェチルエーテル 1 5 0 m l を加えて抽出し、 水 3 0 m l で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 抽出液を減圧 下濃縮し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （n—へ キサン ： 醉酸ェチル = 2 : 1) で精製し、 フタルイ ミ ド体 1. 5 gを得た。
(F工程） このフタルイ ミ ド体 1. 5 gをエタノール 1 5 m 1 に懸濁し、 ヒ ドラジン水和物 1 6 5 m gを加え、 室温 下 4 0. 5時間攪拌した。 析出晶を瀘去し、 エタノール 1 0 m lで洗浄し、 母液と合わせて減圧下濃縮後、 シリ 力 ゲルカラムク όマ トグラフィ ー （2 0 %メタノ ール Ζク ロ 口ホルム） で精製し、 5— (2—ア ミ ノエチル） 一 3， 4 一ビス （4ーメ トキシフヱニル） イソォキサゾールを
6 0 0 m g (収率 4 6 %) 得た。
(反応工程式 （ii) ) 5— （2—ア ミ ノエチル） 一 3 , 4 一ビス （4—メ トキシフヱニル） イソォキサゾール 6 0 0 m g、 カ フェ一酸 3 3 4 m gの乾燥 N, N—ジメ チルホル ムア ミ ド 1 0 m 1溶液に 1ー ヒ ドロキシベンゾ ト リ ァゾ一 ル 3 0 0 m g、 ジシク ロへキシルカルポジイ ミ ド 4 5 8 m gを加え、 室温下 2時間攪拌した。 析出晶を瀘去し、 少 量の N, N—ジメチルホルムア ミ ドで洗浄し、 母液と合わ せて減圧下濃縮した。 得られた粗生成物をシリ カゲルカラ ムク ロマ トグラフィ ー （2 0 %メ タノール Zク ロ口ホルム） で精製し、 第 1表記載の化合物 5を 8 8 O m g (収率 6 9 %) 得た。
<実施例 6〜 1 4 >
実施例 4及び 5 と同様にして、 第 1.表に示す化合物 6〜 1 4を合成した。
化合物 9および化合物 1 1〜 1 4の iH— NMRのデ一 夕を.以下に示す O
*化合物 9 ½ - NMR (C DC13 ) δ ：
3.03 (t, 2H), 3.70 (q, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.90 (s, 3H)， 5.92 (m, 1H)， 6.00 (br. , 1H), 6.18 (d, 1H), 6. 0-7.40 (m, 11H)， 7.48 (d, 1H)
*化合物 1 1 一 NMR ( C DC13 ) δ ：
3.10 (t, 2H), 3.78 (q, 2fl), 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)， 3.94 (s， 3H), 5.90 (br.， 1H), 6.32 (br.， 1H)， .80-7.40 Cm, 11H) *化合物 1 2 ½ - NMR (DM S 0 - d 6 ) δ ：
2.90 Ct, 2H), 3.41 (q, 2fi), 3.75 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)f 3.80 (s， 3H)， 5.98 (d, 1H), 6.70-7.30 (m, 14H), 8.21 (t, 1H)
*化合物 1 3 ½-NMR (D M S 0 - d 6 ) δ ：
2.98 (t, 2H), 3.50 (q， 2H), 3.83 (s， 3H), 3.85 (s, 3H), 3.90 (s, 6H), 6.08 (d, 1H), 6.86-7.40 (m, 13H), 8.34 (t, lfi)5 8.74 (s, 1H)
*化合物 1 4 ½ - NMR ( C DC13 ) δ ：
3.00 (t, 2H), 3.70 (q, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.78 (s， 6H), 5.76 (d, IE), 6.00 (t, 1H), 6.10 (s, 2H)， 6.80 -7.40 (m, 11H), 7.98 (s， 1H)
く実施例 1 5 >
デォキシァニソイ ンケ トォキシム 1 0 gをテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン 1 0 O m 1 に溶解し、 窒素棼囲気下、 1 0 °C以下で 1. 6 モルの n—ブチルリ チウム 4 9 m 1 を滴下した。 1 時間後、 ク ロ口無水酢酸 7. 8 gのテ ト ラ ヒ ドロフラ ン
4 0 m l溶液を滴下し、 1. 5時間攪拌した。 この溶液に 濃硫酸 3 0 m 1 を加え、 室温下 1 1. 5時間攪拌した。 酢 酸ェチル 2 0 0 m i を加え、 水 5 0 m lで 3回洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー （ n —べキサン ： 酢酸 4 合成した
化合物 3の 1 AH— NMRのデータを以下に示す。
*化合物 3 ½ - NMR (D M S 0 - d 6 ) δ ：
3.76 (s， 6H)， 3.99 (s, 2H), 6.91-7.38 (m, 9H)， 7.71-8.35 (m, 3H), 10.84 (s, 1H)
く実施例 4 >
(A工程） tert—プタノール 4 3 0 m l 中に、 デォキシァ ニソイ ン 1 2 8 g、 カ リ ウム tert—ブ トキシ ド 6 7. 3 g 及びメ チル 3—メ トキシァク リ レー ト 1 1 6 gを加え、 7 0でにて 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応混合物に n 一へキサンを加え、 室温下放置した。 析出物を濾取し、 酢 酸ェチル 1 0 0 0 m 1 と 3 N—硫酸 3 0 0 m l を加えて溶 解した後、 有機層を分取し、 この有機層を 3 N—硫酸、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機層を減圧下濃縮し、 メチル 4, 5—ビス （4—メ ト キシフエニル） 一 5—ォキソ一 3—ペンテノエー トを油状 物と して 1 5 3 g (収率 9 0 %) 得た。
(B工程） メ チル 4, 5—ビス （4—メ トキシフエ二ル） — 5—才キソ一 3—ペンテノ エ一 卜 2 4. 5 g及び塩酸ヒ ドロキシルァ ミ ン 5 1. 5 gをメ タノ ール 6 5 0 m l及び 水 7 2 m lの混合溶媒中、 2 3時間加熱還流した。 この時、 反応液に炭酸水素ナ ト リ ウム 0. 9当量を反応の進行に合 4 2 わせて分割して加えた。 反応終了後、 メ タ ノ ールを減圧留 去した。 残渣に水及び酢酸ェチルを加えて溶解し、 有機層 を分取し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 有機層を減圧下濃縮し、 残渣をシ リ カゲルカラ ムク ロマ トグラフィ ー （展開溶媒、 酢酸ェチル ： n—へキ サン = 1 ： 4 ) にて分離精製し、 メ チル 5—ヒ ドロキシ イ ミ ノ ー 4， 5 — ビス （ 4ーメ トキシフエ二ル） 一 3 —べ ンテノエ一 トを油状物として 2 3 g (収率 9 0 % 得た。 ( C工程） メ チル 5 —ヒ ドロキシイ ミ ノ ー 4， 5 — ビス ( 4 ーメ トキシフエ二ル） 一 3—ペンテノエー ト 3 . 7 g を齚酸 4 0 m 1 中、 酢酸コバルト 4水和物' 0 . 4 gの存在 下、 空気を通気させながら 6 0でにて 2 4時間加熱攪拌し た。 反応終了後、 3 N—硫酸を加えて群酸ェチルにて抽出 後、 有機層を飽和炭酸カ リ ウム溶液、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機層を減圧下 濃縮し、 残渣をシ リ 力ゲル力ラムク ロマ ト グラ フィ ー （展 開溶媒、 齚酸ェチル ： n—へキサン = 1 ： 2 ) にて分離精 製し、 5 —メ トキシカルボニルメ チル一 3 , 4 — ビス （ 4 ーメ トキシフヱニル） イ ソォキサゾールを 3 . 3 g (収率 9 0 % ) 得た。
( D工程） 5 —メ トキシカルボ二ルメ チルー 3， 4一ビス ( 4 ーメ トキシフヱニル） イ ソォキサゾ一ル 5 gをメ タ ノ ェチル = 4 ： 1 ) で精製し、 5—ク ロロメチル一 3， 4 一 ビス （4ーメ トキシフエ二ル） イソォキサゾ一ル 3. 8 g (収率 3 2 %) を得た。
5—ク ロロメ チルー 3 , 4— ビス （4ーメ トキシフエ二 ル） イ ソォキサゾール 1 gをメタノール 3 Om 1 に溶解し、 ア ンモニア水 3 O m l を加え、 3時間加熱還流した。 放冷 後、 減圧下濃縮し、 4 N塩酸 Z酢酸ェチルを加え酸性とし、 水 1 0 0 m 1 で抽出した。 水層に水酸化力 リ ゥムを加えァ ルカ リ性と し、 酢酸ェチル 1 0 0 m l で 2回抽出した。 有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 减圧下濃縮乾固し た。 得られた 5—ア ミ ノ メチルー 3， 4一ビス （4ーメ ト キシフヱニル） イ ソォキサゾール 4 5 O m gを塩化メ チレ ン 1 0 m l に溶解し、 5— (4 ' — ^一メ トキシェ トキシ メ トキシ一 3 ' —メ トキシフエ二ル） 一 2， 4一ペン夕 ジ エノ カルボン酸 4 5 0 m g、 ジシクロへキシルカルボジィ ミ ド 3 6 0 m g、 4—ジメチルァ ミ ノ ピリ ジン 5 0 m gを 加え、 室温下に 1 4時間攪拌した。 析出晶を濾去後、 濾液 を減圧下濃縮し、 シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ー ( 0〜 0. 5 %メ タノールノク ロロホルム） で精製した。 得られた残渣をメ タノ ール 2 0 m l に溶解し、 p— 卜ルェ ンスルホン酸 1 O m gを加え、 室温下に 24時間攪拌した。 減圧下濃縮し、 エタノールにて結晶化し、 第 1表記載の化 合物 1 5を 6 0 0 m g (収率 3 9 %) 得た。
<実施例 1 6〉
実施例 1 5と同様にして、 第 1表に示す化合物 1 6を合 成した。
化合物 1 6の — NMRのデータを以下に示す。
*化合物 1 6 AH— NMR (C DC13 ) δ ：
3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.93 (s, 6H), 4.68 (d, 2H), 5.66 (s， 1H), 5.88-5.95 (m, 2H), 6.69-7.43 (m, 13H)
<実施例 1 7 >
デォキシァニソインケ トォキシム 5 gをテ トラ ヒ ドロフ ラン 5 0 m 1 に溶解し、 窒素雰囲気下、 0 °Cで 1. 6モル の n—ブチルリチウム 2 8 m l を滴下した。 3 0分後、 無 水グルタル酸 2. 4 gのテ 卜ラ ヒ ドロフラ ン 2 0 m l溶液 を滴下し、 室温で 3時間攪拌した。 1 N—塩酸で酸性と し た後、 酢酸ェチル 1 0 0 m Iで抽出した。 酢酸ェチル層を 1 N—水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 5 0 m l で 2回抽出し、 水 層を濃塩酸で酸性と した後、 齚酸ェチル 1 0 0 m 1 で抽出 した。 この抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 下濃縮した。 残渣をメ タノ ール 8 0 m 1 に溶解し、 濃硫酸 数滴を加え、 室温下 1 2時間攪拌した後、 溶媒を減圧下留 去した。 残渣を酢酸ェチル 1 0 0 m l に溶解し、 飽和炭酸 水素ナ ト リ ゥム水溶液 5 0 m 1 、 飽和食塩水 5 0 m l で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （ク ロ口ホル ム） で精製した。 一 7 80C、 窒素雰囲気下、 ジメチルメ チ ルホスホネー ト 0. 4 6 m l の乾燥テ トラ ヒ ドロフラ ン溶 液 1 5 m l に 1， 6モルの n—ブチルリ チウム 2. 8 m l を滴下し、 3 0分間攪拌して得られた溶液に対し、 上記シ リ カゲルカラムク ロマ トグラ フ ィ ー （ク ロ口ホルム） で精 製して得られたオイル状の化合物 1. 5 gのテ トラ ヒ ドロ フラ ン溶液 5 m 1 を滴下した。
一 7 8 °Cで 1時間攪拌した後、 氷水中に反応液を注ぎ、 酢酸ェチル 8 0 m l で抽出し、 1 N—塩酸； L O m l、 水 1 0 m 1 N 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 1 0 m l、 水 1 0 m 1、 飽和食塩水 1 0 m 1 の順で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 酢酸ェチルを減圧下留去し、 残渣 をシリ カゲノレカラムク ロマ トグラフィ 一 （ク ロ口ホルム） で精製した。 得られた残渣 2. l gのテ トラ ヒ ドロフ ラ ン 溶液 1 0 m 1 を水素化ナ ト リ ウム 1 Ί 8 gのテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン溶液 1 6 m 1 に一 1 5 °Cで加え、 3 0分間同温度で 攪拌した後、 3 , 4—ジ （エ トキシカルボニルォキシ） ベ ンズアルデヒ ド 1. 0 gのテ ト ラ ヒ ドロフラ ン溶液 1 0 m 1 を加えて、 室温に戻し、 4時間攪拌した。 反応液を減 圧下留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムグロマ トグラフィ ー (ク ロ口ホルム ： メタノール = 5 0 ： 1 ) で精製し、 第 1 表記載の化合物 1 7を 2. 6 g (収率 2 0.%) 得た。
化合物 1 7の ifl— NMRのデータを以下に示す。
*化合物 1 7 ½ - NMR (C D Cl3 ) δ ：
1.39 (t, 3H), 1.40 (t, 3H)， 2.08 (m， 2H), 2.70 (t， 2H)， 2.80 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)， 4.30 (q, 2H)， 4.32 (Q, 2H)， 6.60 (d, 1H)， 6.80-7.50 (m, 12H)
く実施例 1 8〜 1 9 >
実施例 1 7と同様にして第 1表に示す化合物 1 8及び 1 9を合成した。
化合物 1 8および 1 9の ifit— NMRのデータを以下に 示す。
*化合物 1 8 ½-NMR (C DC13 ) δ ：
1.40 (t， 3H), 2.10 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.70 (t， 2H), 2.82 (t, 2H)， 3.79 (s, 3H), 3.80 (s， 3H)， 4.32 (q, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.80-7.42 (m, 11H)
*化合物 1 9 ½ - NMR (C D CI 3 ) δ ：
2.08 Cm, 2H)， 2.66 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.78 (s， 3H), 3.80 (s, 3H)， 6.00 (s, 2H), 6.50 (d, 1H)， 6.72 -7.42 (m, 12H) <実施例 2 0〜 2 1 >
実施例 1 7と同様の方法で、 無水グルタル酸に代えて無 水コハク酸を用いて第 1表に示す化合物 2 0及び 2 1を合 成した c
化合物 2 0および 2 1の — NMRのデータを以下に 示す。
*化合物 2 0 AH— NMR (C DC13 ) δ ：
1.39 (t, 3H), 1.40 (t, 3H), 3.12 (s, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.35 (q, 2H), 4.36 (q, 2H), 6.68 (d， 1H)， 6.79-7.50 (m, 12H)
*化合物 2 1 ½ - NMR (C DC13 ) δ ：
1. 0 (t, 3H). 3.12 (s， 4H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.90 (s， 3fl), 4.32 (q, 2H)， 6.66 (d, 1H), 6.80
-7.52 (m， 12H)
<実施例 2 2 >
実施例 5で得た化合物 5のうち 4 5 0 m gをピリ ジ ン 1 0 m l に溶解し、 氷冷下クロル炭酸ェチル 0. 2 m 1 を 加え 1 0分間攪拌した。 反応液に氷を加え、 塩化メ チ レ ン 8 0 m l で抽出し、 有機層を水 2 0 m l で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリ カ ゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （ク ロ口ホルム） で精製し、 第 1表記載の化合物 22を 56 O m g (収率 9 6 % 得た。 化合物 22の 一 NMRのデータを以下に示す。
*化合物 22 ½ - NMR (C DC13 ) δ ：
1.38 (t, 6H), 3.06 (m, 2H), 3- 69—3.74 (m, 2H), 3.7 7 (s， 3H)， 3.79 (s, 3H), 4.33 (dd, 4H), 6.00 (m, 1H), 6.20 (d, W, 6.81-7.53 (m， 12H)
く実施 2 3〜 3 3〉
実施例 2 2と同様にして第 1表に示す化合物 2 3〜 3 3 を合成した。
化合物 2 3〜2 5、 および化合物 2 7〜 3 3の iji— N MRのデータを以下に示す。
*化合物 2 3 ½-NMR (C DC13 ) δ ：
1.40 (t, 3E), 3.08 (t, 2H), 3.72 (q, 2H), 3.78 (s， 3H), 3.79 (s， 3H), 3.90 (s， 3H), 4.28 (q, 2E), 6.01 (t, 1H), 6.22 Cd, 1H), 6, 79-7.60 (m, 12H)
*化合物 2 4 ½ - NMR (C DC13 ) δ ：
1.34 (t, 3H), 3.06 (m， 2H), 3.74 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.88 (s， 6H), 4.32 (dd, 2H), 5.94 (m, 1H), 6.25 (d, lfi) 6.73 (s， 2H), 6.85-7.39 (m, 8H), 7.50 (d， 1H)
*化合物 2 5 ½ - NMR (C DC13 ) δ ：
1.38 (t, 3H), 3.02 (t, 2H), 3.68 (q, 2H), 3.78 (s， 3H), 3.81 (s, 3H), 3.88 (s, 3E), 4.28 (q, 2H), 5.90 (d, 1H)， 6.00 (t, 1H), 6.68-7.40 (m, 14H)
*化合物 2 7 ½ - N M R ( C D CI 3 ) δ ：
1.40 (t, 3H), 3.00 (t, 2H), 3.70 (q, 2H), 3.79 (s， 3H), 3.81 (s, 3H), 3.86 (s， 6H), 4.30 (q, 2H), 5.78 (t, 1H), 5.80 (d. 1H) 6.42 (s. 2H), 6.78-7.40 (m, 1 1H)
*化合物 2 8 ½ - N M R ( C D CI 3 ) δ ：
1.55 (t， 3H)， 3.80 (s, 3H)， 3.83 (s， 3H), 3.89 (s, 3H), 4.32 (dd, 2fl), 5.92-5.97 (m, 2H), 6.68 (d, 2H), 6.72-7.42 (m, 14H)
*化合物 2 9 ½ - NM R ( C D CI 3 ) δ ：
1.39 (t, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.88 (s, 6H)， 4.32 (dd, 2H), 4.68 (d, 2H), 5.95 (d, lfi), 6.03 (m, 1H), 6.68-7. 2 (m, 13H)
*化合物 3 0 ½ - NMR ( D M S O - d e ) δ ：
2.89 (t, 3H), 3.42 (q, 2H), 3.69 (s， 3H), 3.73 (s, 3H), 3.75 (s， 3H)， 3.80 (s, 6H), 4.50 (s, 2H), 6.08 (d， 1H)， 6.80-7.30 (m, 12fl), 8.31 (t， 1H)
*化合物 3 1 ½ - NM R ( C D CI 3 ) δ ：
0.90 (t, 3H)， 1.24-1.50 On, 6H), 1.74 (t, 2H), 3.00 (t, 2H)， 3.70 (q, 2H)， 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 3H)， .88 (s, 6H), 4.24 (t, 2H)， 5.88 (d, 1H), 6.00 (t, 1H)， 6.68-7.40 (m, 13H)
*化合物 3 2 ½-NMR (C DCI3 ) δ ：
0.98 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)， 1.99-2.01 On, lfi), 3.04 (m, 2fl), 3.68-3.75 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s， 3H)， 3.87 (s， 6H), 4.05 (d, 2H)， 5.86-5.91 (m， 2H), 6.69-7.40 (m, 13H)
*化合物 3 3 ½- NMR (C DC13 ) δ ：
2.34 (s, 3H)， 3.04 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 6H), 5.83-5.91 (m, 2H), 6.68-7.40 (m, 13H)
<実施例 3 4 >
実施例 1 3で得た化合物 1 3のうち 3 0 0 m gを塩化メ チレン 5 m 1 に溶解し、 N— t —ブ トキシカルボ二ルグ リ シン 9 4 m g、 4ージメ チルァ ミ ノ ピリ ジン 7 8 m gを加 え、 続いて水冷下に N， N ' —ジシクロへキシルカルボジ イ ミ ド 1 3 2 m gを加え、 2日間攪拌した。 析出晶を濾取 し、 齚酸ェチルで洗い、 母液と洗浄液を合わせ、 酢酸ェチ ル 7 0 m 1 で希釈し、 水 1 5 m 1で^浄後、 無水硫酸マグ ネシゥ厶で乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲル力 ラムク ロマ トグラフィ ー （ク ロ口ホルム ： メ タノ ール = 1 5 ： 1 ) にて精製した。 得られた油状物質を^酸ェチル 5 m 1 に溶解し、 氷冷下 4 N塩酸—齚酸ェチル溶液 2 0 m 1 を加え、 1時間攪拌した。 析出晶を濾取し、 少量のエーテ ルで洗浄後、 減圧下乾燥して第 1表記載の化合物 3 4を 2 7 7 m g (収率 8 0 %) 得た。
く実施例 3 5 ~ 3 7 〉
実施例 3 4 と同様に して第 1表に示す化合物 3 5〜 3 7 を合成した。
化合物 3 6および 3 7の 一 NM Rのデータを以下に 示す 0
*化合物 3 6 ½ - NM R ( C D C13 ) 6 ：
3.00-3.04 (m, 2H), 3.06 (s， 6H), 3.67-3.70 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 5.82 (d, 1H), 6.12 (m, 1H)， 6.58-7.38 (m, 15H), 8.06-8.10 (m, 2H)
*化合物 3 7 ½ - N M R ( C D CI 3 ) δ ：
3.04 Cm, 2H), 3.68-3.75 (m, 2H), 3.79 (s, 3H),
3.82 (s, 3H)， 3.85 (s， 6H), 5, 92 (d, 1H)， 6.04 (m, 1H), 6.73-7.48 (m, 14H), 8.45-8.49 (m, 1H), 8.84-8.8 5 (ni， 1H)， 9.42 (s, 1H)
ぐ実施例 3 8 〉
実施例 1 7で得た化合物 1 7のうち 8 0 0 m gをメ タノ ール、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 水 （ 4 ： 3 ： 1 ) の混合液に 溶解し、 水酸化ナ ト リ ゥム 2 5 O m gを加え、 室温で 4時 間攪拌した。 反応液を弒圧下濃縮後， 水 3 O m l を加え、 濃塩酸にて酸性 （P H = 5. 0 ) と し、 鲊酸ェチル 1 0 0 m 1 で抽出した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシゥムで 乾燥後、 滅圧下濃縮し、 シリカゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー （クロ口ホルム ： メ タノール = 1 5 : 1 ) で精製し、 第 1表記載の化合物 3 8を 4 8 7 m g (収率 8 2 %) 得た。 ぐ実施例 3 9〜 4 2 >
実施例 3 8 と同様にして第 1表に示す化合物 3 9〜4 2 を合成した。
化合物 3 9〜4 1の 一 NMRのデータを以下に示す。 ·*化合物 3 9 ½ - NMR ( C D C13 ) δ ：
2.04-2.15 (m, 2H)， 2.70-2.75 (m, 2H), 2.81-2.87 (m， 2H)， 3.80 (s, 3H)， 3.81 (s， 3H)， 3.93 (s， 6H), 5.81 (s, 1H), 6.55 (d， 1H)， 6.79-7.45 (m, 11H)
*化合物 4 0 ^ - NMR ( C DC13 ) δ ：
2.09 (m， 3H), 2.26 (s， 6H)， 2.69 (m， 2H)， 2.83 (m， 2H), 3.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.08 (s, 1H), 6.54 (d， 1H)， 6.80-7.43 (m, llfi)
*化合物 4 1 ½ - NMR ( C D CI 3 ) δ ：
3.10 (s， 4H)， 3.79 (s, 3H), 3.82 (s， 3H), 3.92 (s， 3H)， 5.90 (s, lfl), 6.60 (d, 1H), 6.80-7.52 ( , 12H) く実施例 4 3〜 4 4 > 実施例 3 8で得た化合物 3 8を用い、 実施例 2 2 と同様 にして第 1表に示す化合物 4 3及び 4 4を合成した。
化合物 43〜44の if!一 NMRのデータを以下に示す。 *化合物 4 3 ½ - NM R (C DC13 ) δ ：
2.08 (q, 2H), 2.29 (s, 3fi), 2.30 (s, 3H), 2.69 (t， 2H)， 2.82 (t， 2H), 3.77 (s， 3H), 3.78 (s， 3H), 6.58 (d, 1H), 6.80-7.42 (m, 12H)
*化合物 4 4 ½ - NMR ( C DC13 ) δ ：
1.38 (t, 12H), 2.08 (q, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.84 (t， 2H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.28 (q, 8H)， 6.60 (d, 1H), 6.80-7.60 (m, 12H)
<実施例 4 5 〉
デォキシァニソイ ンケ トォキシム 5 gをテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 9 0 m 1 に溶解し、 窒素雰囲気下に 1 0 °C以下で
1. 6モルの n—ブチルリ チウム 2 9 m 1 を滴下した。 1 時間後、 , 3—ジォク ソラ ン一 2—メ チルーェチルエス テル 5. 9 gのテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン溶液 2 0 m l を加え、 2時間攪拌した。 濃硫酸 2 0 m 1 を加え、 室温下 2 0時間 攪拌後、 酢酸ェチル 2 0 0 m 1 を加え、 水洗した後に無水 硫酸マグネ シウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 シ リ カゲル カラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （ n—へキサン ： 酢酸ェチル = 4 : 1 ) で精製し、 5—ァセチルー 3， 4一 ビス （4 ー メ トキシフヱニル） イソォキサゾールを 8 2 0 m g (収率 1 4 %) 得た。
次に、 このうち 8 0 0 m gをエタノール 2 0 m l に懸濁 し、 バニリ ン 3 7 6 m g、 ピぺリ ジン l m l を加え、 7時 間加熱還流した。 放冷後、 減圧下濃縮し、 シリ カゲルカラ ムクロマ トグラフィ ー （n—へキサン ：齚醍ェチル = 1 ： 1 ) で精製し、 第 1表記載の化合物 4 5を 2 9 0 m g (収 率 2 6 %) 得た。
く実施例 4 6 >
実施例 4 5と同様にして第 1表に示す化合物 4 6を合成 I
<実施例 4 7〉
3， 4一ビス （4ーメ トキシフヱニル） イ ソォキサゾー ル一 5—酢酸 2 gゝ バニリ ン 8 9 6 m g、 ピぺリ ジン 6 0 2 m gを 4 0でで 3時間混融後、 酢酸ェチル 1 2 0 m 1で抽出した。 抽出液を水' し、 無水硫酸マグネシゥム で乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク ロ マ トグラフィ ー （ク ロ口ホルム） で精製し、 エタノールか ら再結晶して第 1表記載の化合物 4 7を 1. 9 g (収率 7 5 得た。
く実施例 4 8 >
実施例 2 3で得た化合物 2 3のうち 5 3 O m gをべンゼ ン 2 0 m l に溶解し、 ローソ ン試薬 3 9 6 m gを加え、 6 0 °Cで 2時間攪拌した。 放冷後、 減圧下濃縮し、 シリ カ ゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （n—へキサン ： 酢酸ェチ ル = 2〜 1 ： 1 ) で精製した。 得られた残渣をテ トラ ヒ ド 口フラ ン ： メ タノール ： 水 （1 0 m l ： 1 0m l ： 5 m l ) に溶解し、 水酸化カ リ ウム 4 3 m gを加え、 室温下で 3 0 分間攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて酸性 と し、 酢酸ェチル 5 0 m lで抽出し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 減圧下濃縮乾固後、 エタノールから結晶化 して第 1表記載の化合物 4 8を 2 5 6 m g (収率 5 4 %) 1守 τ: o
以上の実施例 1〜 4 8において製造された本発明の化合 物の構造、 融点、 分子式及び元素分析値を第 1表に示す。 尚、 元素分析値において上段が分析値、 下段が理論値を示 す。
：
CM CO
o o o o z ffi 2
00
¾ 、 w to «
O O
1→
I 滅
Figure imgf000063_0001
( ) 拏
Figure imgf000064_0001
表 （続 き）
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
ton.
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
•«0
ML
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
0 i.
W96I/Z60
Figure imgf000073_0001
L
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
表 （続 き）
Figure imgf000076_0001
。5。2
CM CM
CO
O
o ON ^
ϋ
製剤例
以下に本発明の化合物を用いた製剤例を挙げる。 製剤例 1 錠 剤
下記の配合割合で、 常法に従い錠剤を調製した。
化合物 1 0 0 m g 乳 糖 4 7 m g ト ウモロコ シデンプン 5 0 m g 結晶セルロース 5 0 m g ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 1 5 m g タルク 2 m g ステア リ ン酸マグネシウム 2 m g ェチルセルロース 3 0 m g 不飽和脂肪酸グリセリ ド 2 m g 二酸化チタン 2 m g
1錠当り 3 0 0 m g 製剤例 2 顆粒剤
下記の配合割合で、 常法に従い顆粒剤を調製した。
化合物 5 2 0 0 m g マンニ トール 5 4 0 m g ト ウモロコ シデンプン 1 0 0 m g 結晶セルロース 1 0 0 m g ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 5 0 m g タルク 0 m g
1包当り 1 0 0 0 m g 剤例 3 細粒剤
下記の配合割合で、 常法に従い細粒剤を調製した
化合物 6 2 0 0 m g マンニ トール 5 2 0 m g ト ウモロ コ シデンプン 1 0 0 m g 結晶セルロース 1 0 0 m g ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 7 0 m g 夕ノレク 1 0 m g
1包当り l O O O m g 製剤例 4 カプセル剤
下記の配合割合で、 常法に従いカプセル剤を調製した 化合物 8 0 0 m g 乳 糖 5 0 m g ト ウモロコ シデンプン 4 7 m g 結晶セルロース 5 0 m g タルク 2 m g ステア リ ン酸マグネシウム 1 m g
1 カプセル当り 2 5 0 m g 製剤例 5 シロ ッ プ剤 下記の配合割合で、 常法に従いシロップ剤を調製した 化合物 7 1 g 精製白糖 6 0 g
パラ ヒ ドロキシ安息香; ェチル 5 m g パラ ヒ ドロキシ安息香 1 ブチル 5 m g 香 料 適 量 着色料 適 量 精製水 _ ― 適 量
全 量 1 0 0 m l 製剤例 6 注射剤
下記の配合割合で、 常法に従い注射剤を調製した
化合物 1 0 1 0 0 m g 注射用蒸留水 ― 適 量
1アンプル中 2 m l 製剤例 7 坐 剤
下記の配合割合で、 常法に従い坐剤を調製した。
化合物 1 2 1 0 0 m g ウイテツブゾール W— 3 5 1 4 0 0 m g
(登録商標、 ラ ウ リ ン酸からステア
リ ン酸までの飽和脂肪酸のモノ一、
ジー及びト リ ーグリセライ ド 混合物、 ダイナマイ トノ一ベル社製）
1個当り 1 5 0 0 m g 薬理試験
( 1 ) シク ロォキシゲナーゼ阻害作用
ルセル ジエイ. ティラー （Russell J. Taylor ) ら、 ノ、ィオケ ミ カノレ フ ァ ーマコ ロ ジー (Biochem. Pharmacol. ) 2 5 , 2 4 7 9 - 2 4 8 4 ( 1 9 7 6 ) に記載の方法 に従い試験を行った。 すなわち、 14C一ァラキ ドン酸にヒ ッジ精のう腺ミ クロゾームおよび各種濃度の被験薬を一定 時間反応させ、 生成するプロスタグラ ン ジ ン E 2 を薄層ク 口マ トグラフィ 一により分離し、 その放射活性を液体シン チレ一ショ ンカウンターで測定し、 対照群との放射活性の 比較から I c5()を算出した。
( 2 ) 5—リ ポキシゲナーゼ阻害作用
ケ ンキチ ォチ （Kenkichi Ochi ) ら、 ジャ ーナノレ ォ ブ バイオロ ジカル ケ ミ ス ト リ ー （Jf. Biol. Chem. ) 2. 5 8， 5 7 5 4 - 5 7 5 8 ( 1 9 8 3 ) に記載の方法に従 い、 試験を行った。 すなわち、 モルモ ッ 卜の腹腔内にカゼ イ ンを注射し、 多形核白血球を採取し、 その細胞質画分を 酵素標本と して得た。
14C一ァラキ ドン酸に酵素標本及び各種濃度の被験薬を —定時間反応させ、 生成する 5— ヒ ドロキシエイ コサテ 卜 ラエン酸を薄層クロマ トグラフィ ーにより分離し、 その放 射活性を測定し、 対照群との放射活性の比較から I c 5oを 算出した。 上記 （1) 及び.（2) の試験結果を、 以下の 第 2表に示す。
第 2 表
IC50 (μ
化合物番号
'ンク uォキシ ナーセ' 5-9 'キシケ 'ナーセ'
4 0. 066 0. 062
5 0. 1 0. 1 13
6 2. 6 0. 1
7 2. 6 σ. 11
8 1， 5 0. 086
10 0. 10 0. 67
12 0. 015 0. 24
13 0. 01 0. 05
14 <0. 01 0. 13
15 0. 05 0. 11
16 0. 29 0. 23
38 0. 1 0. 055
39 1. 31 0. 18
40 0. 24 3. 03
46 0. 28 0. 39
48 0. 03 0- 63 第 2表の結果から、 本発明の化合物はシク ロォキシゲナ ーゼ及びリ ポキシゲナーゼをいずれも強力に阻害するこ と が確認された。

Claims

求 の 範 囲
下記一般式 （1)
Figure imgf000084_0001
[式中、 R及び R' は同一もしく は相異なって水素原子， 低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はハロゲン原子を 示す。 mは 0〜 5を示し、 Aは一 NH—、 一 0—も しく は直接結合を示す。 Bは一 C (= Z) - N H — C C= Z ) 一 (C H = C H) £ —または一 C H = C H—を 示す （Zは酸素原子も しく は硫黄原子を示し、 は 0〜 2を示す） 。 Xは窒素原子も しく は炭素原子を示す。 n は 0〜 3を示し、 Yは、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ 基、 低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニルォキシ 基、 低級アルコキシカルボニルメチルォキシ基、 カルボ キシメチルォキシ基、 保護基を有していてもよいア ミ ノ 酸残基、 低級アルキルカルボニルォキシ基、 ピリ ジルカ ルポニルォキシ基、 ジメチルァ ミ ノ フエニルカルボニル ォキシ基又はリ ン酸ジ低級アルキル残基を示す で、 nが 2又は 3で示されるとき、 Yは同一も し く は相異な つてこれらの基を示し、 nが 2以上のとき Yはメ チレン ジォキシ基を形成しても良い。 但し、 Xが窒素原子で示 されるとき、 nは 0を示し、 又 Aがー NH—で示される とき、 mは 1〜 5を示す。 ] で表わされるイ ソォキサゾ ール誘導体及びその塩。
R及び R' は同一も し く は相異なって低級アルコキシ 基又はハロゲン原子である請求項 1に記載のィソォキサ ゾール誘導体及びその塩。
mが 0〜 3である請求項 1に記載のィ ソォキサゾール 誘導体及びその塩。
mが 1〜 3である請求項 1に記載のイソォキサゾール 誘導体及びその塩。
Aがー NH—または直接結合である請求項 1に記載の イソォキサゾール誘導体及びその塩。
Bがー C (= Z) — （C H = C H) 一 （Zは酸素原 子も しく は硫黄原子を示し、 は 1または 2を示す） で ある請求項 1に記載のイ ソォキサゾール誘導体及びその 塩。 7 Yがヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級ァ ルキル基または低級アルコキシカルボ二ルォキシ基を示 し、 nが 2又は 3である請求項 1に記載のィ ソォキサゾ ール誘導体及びその塩。 Xが炭素原子である請求項 1に記載のィソォキサゾー ル誘導体及びその塩。
mが 0〜 3であり、 Aがー N H—または直接結合であ り、 Bがー C ( = Z ) 一 ( C H = C H ) 6, 一 （Zは酸素 原子もしく は硫黄原子を示し、 i は 1 または 2を示す） であり、 Yがヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級ァ ルキル基または低級アルコキシカルボ二- ォキシ基を示 し、 nが 2又は 3であり、 ': Xが炭素原子を示す請求項 1 に記載のイソォキサゾール誘導体及びその塩。
R及び R ' は同一も しく は相異なって低級アルコキシ 基又はハロゲン原子であり、 mが 1〜 3であり、 Aがー —または直接結合であり、 Bがー C ( = Z ) 一 ( C H = C H ) & 一 （Zは酸素原子もしく は硫黄原子を示し、 ί は 1または 2を示す） であり、 Υがヒ ドロキシ基、 低 級アルコキシ基、 低級アルキル基または低級アルコキシ カルボ二ルォキシ基を示し、 ηが 2又は 3であり、 Xが 炭素原子を示す請求項 1に記載のィソォキサゾール誘導 体及びその塩。
請求項 1に記載のィソォキサゾール誘導体の有効量と 薬学的担体とを含有する リ ポキシゲナーゼ阻害剤。
請求項 1に記載のィソォキサゾール誘導体の有効量と 薬学的担体とを含有する 5 — リポキシゲナーゼ阻害剤。 04
8 5 請求項 1に記載のィソォキサゾール誘導体の有効量と 薬学的担体とを含有するシク ロォキシゲナ一ゼ阻害剤。
請求項 1 に記載のィソォキサゾール誘導体の有効量を 患者に投与することを特徴とする リポキシゲナーゼ阻害 方法。
請求項 1に記載のィ ソォキサゾール誘導体の有効量を 患者に投与することを特徴とする 5 — リ ポキシゲナーゼ 阻害方法。
請求項 1に記 のイソォキサゾール誘導体の有効量を 患者に投与する とを特徵とするシク 口才キシゲナーゼ 阻害方法。
下記反応工程式 （ i ) 〜 （vii)のいずれかに従う こ と を特徵とする一般式 （1 ) ：
Figure imgf000087_0001
[式中、 R、 R ' 、 m、 A、 B、 X、 nおよび Yは前記 に同じ] で表わされるイソォキサゾール誘導体の製造法 ： 式 （ i )
+ HOOC - (CH-CH X
Figure imgf000088_0001
(2) (3)
Figure imgf000088_0002
反応工程式 （ii)
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0002
(1b)
92/19604
8 8
反応工程式 （iii )
Figure imgf000090_0001
(7) (6)
Figure imgf000090_0002
(1C)
反応工程式 （iv)
Figure imgf000090_0003
(1d) 反応工程式 （V )
Figure imgf000091_0001
(1Θ)
/19604
9 0 反応工程式 （vi)
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0002
9 反応工程式 （Vii )
Figure imgf000093_0001
[但し、 反応工程式 （ i ) 〜 （vii ：) 中、 R、 R
R一'、 m、 A '、 B ' 、 B ' X、 n、 ヽ ί ヽ £ ' お よび Υは前記に同じ] 。
要 約
下記一般式 （1) ：
Figure imgf000094_0001
[式中、 R及び R は同一もしく は相異なって水素原子， 低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はハロゲン原子を 示す。 mは 0〜 5を示し、 Aは一 NH—、 一 0—も しく は直接結合を示す。 Bは— C (= Z) -NH-, 一 C (= Z) 一 （C H= C H) 一または一 C H= C H—を 示す （Zは酸素原子も しく は硫黄原子を示し、 は 0〜 2を示す） 。 Xは窒素原子もしく は炭素原子を示す。 n は 0〜 3を示し、 Yは、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ 基、 低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニルォキシ 基、 低級アルコキシカルボニルメチルォキシ基、 カルボ キシメチルォキシ基、 保護基を有していてもよいァ ミ ノ 酸残基、 低級アルキルカルボニルォキシ基、 ピリ ジルカ ルポニルォキシ基、 ジメチルァ ミ ノフエ二ルカルポニル ォキシ基又はリ ン酸ジ低級アルキル残基を示す。 こ こで、 nが 2又は 3で示されるとき、 Yは同一も しく は相異な
- 1
5
9 3 つてこれらの基を示し、 nが 2以上のとき Yはメ チレン ジォキシ基を形成しても良い。 但し、 Xが窒素原子で示 されるとき、 nは 0を示し、 又 Aがー N H で示される とき、 mは 1 〜 5を示す。 ] で表わされるイ ソォキサゾ ール誘導体、 その塩、 その製造法、 該誘導体の有効量と 薬学的担体とを含有する リ ポキシゲナーゼおよびシク 口 ォキシゲナーゼ阻害剤および該誘導体を患者に投与する リポキシゲナーゼおよびシクロォキシゲナーゼ阻害方法。
10
20
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