ES2247604T3 - Composiciones que comprenden un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de 5-lipoxigenasa. - Google Patents

Composiciones que comprenden un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de 5-lipoxigenasa.

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ES2247604T3 ES96918465T ES96918465T ES2247604T3 ES 2247604 T3 ES2247604 T3 ES 2247604T3 ES 96918465 T ES96918465 T ES 96918465T ES 96918465 T ES96918465 T ES 96918465T ES 2247604 T3 ES2247604 T3 ES 2247604T3
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Abstract

SE DESCRIBEN COMBINACIONES DE UN INHIBIDOR DE LA CICLOXIGENASA TAMIENTO DE LA INFLAMACION Y DE TRASTORNOS RELACIONADOS CON LA INFLAMACION.

Description

Composiciones que comprenden un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de 5-lipoxigenasa.
Campo de la invención
Esta invención está en el campo de los agentes farmacéuticos antiinflamatorios y específicamente se refiere a la coadministración de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de la 5-lipoxigenasa para tratar la inflamación y trastornos relacionados con la inflamación, tales como la artritis.
Antecedentes de la invención
Las prostaglandinas desempeñan un papel muy importante en el proceso de la inflamación, y la inhibición de la producción de prostaglandinas, especialmente la producción de PGG_{2}, PGH_{2} y PGE_{2}, ha sido un objetivo común del descubrimiento de fármacos antiinflamatorios. Sin embargo, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) comunes que son activos en la reducción del dolor inducido por prostaglandinas e hinchazón asociada al proceso de inflamación, también son activos al afectar a otros procesos regulados por prostaglandinas no asociados al proceso de inflamación. Por tanto, el uso de altas dosis de los AINE más comunes puede producir graves efectos secundarios, incluyendo úlceras potencialmente mortales que limitan su potencial terapéutico. Una alternativa a los AINE es el uso de corticosteroides, que tiene incluso efectos secundarios más graves, especialmente cuando está implicado un tratamiento a largo plazo.
Se ha encontrado que los anteriores AINE evitan la producción de prostaglandinas inhibiendo enzimas en la ruta del ácido araquidónico/prostaglandina humana, incluyendo la enzima ciclooxigenasa (COX). El reciente descubrimiento de una enzima inducible asociada a inflamación (denominada "ciclooxigenasa-2 (COX-2)" o "prostaglandina-G/H-sintasa II") proporciona un objetivo viable de inhibición que reduce la inflamación más eficazmente y produce menos efectos secundarios y menos graves.
En otra parte de la ruta del ácido araquidónico, los leucotrienos fisiológicamente activos, tales como leucotrieno B_{4} (LTB_{4}), leucotrieno C_{4} (LTC_{4}) y leucotrieno D_{4} (LTD_{4}) y otros metabolitos, se producen por la oxidación del ácido araquidónico mediada por 5-lipoxigenasa (5-LO). Estos leucotrienos se han implicado en diversos trastornos relacionados con la inflamación y enfermedades alérgicas, y por tanto los compuestos que inhiben la conversión de leucotrieno A_{4} en leucotrieno B_{4}, tales como los compuestos que inhiben la leucotrieno A_{4} hidrolasa, son útiles en el tratamiento de estados de enfermedades en los que los leucotrienos desempeñan un papel importante.
Se cree que los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 y de la leucotrieno A_{4} hidrolasa, que afectan a las dos enzimas a bajas concentraciones, disminuirán la incidencia y la gravedad más completamente. Estas composiciones también afectarán beneficiosamente a la lesión producida por las diversas enfermedades inflamatorias y trastornos relacionados con la inflamación mediados por ciclooxigenasa-2 y leucotrieno A_{4} hidrolasa. Por tanto, estas composiciones no tendrán el nivel de efectos secundarios gastrointestinales comúnmente asociados a los AINE tradicionales.
Los compuestos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2 se han descrito en las patentes de los EE.UU. números 5.380.738, 5.344.991, 5.393.790, 5.466.823, 5.434.178, 5.474.995, 5.510.368 y en los documentos WO WO96/06840, WO96/03388, WO96/03387, WO95/15316, WO94/15932, WO94/27980, WO95/00501, WO94/13635, WO94/20480 y WO94/26731.
Se han descrito compuestos que inhiben la 5-lipoxigenasa. La patente de los EE.UU. número 5.234.950 describe derivados de tetrahidrofurano. La patente de los EE.UU. número 5.098.932 describe derivados de éteres cíclicos. La patente de los EE.UU. número 5.354.865 describe tetrahidropiranos. En el documento WO92/01682 se han descrito que los derivados de acetileno tienen una actividad de 5-LO.
Se han descrito los compuestos que inhiben ciclooxigenasa y 5-lipoxigenasa. La patente de los EE.UU. número 5.298.521 describe tiocarbamatos de pirazol. La patente de los EE.UU. número 5.242.940 describe pirazoles como inhibidores de ambas enzimas. La patente de los EE.UU. número 5.356.898 describe di-terc-butilpirimidinas. Sin embargo, estos inhibidores mixtos previos no inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2 y por tanto, todavía producen los efectos secundarios gastrointestinales que sustancialmente reducen su utilización y eficacia.
En la técnica se conocen tratamientos combinados de AINE y otros reactivos. Brooks y Karl describen el tratamiento de rinitis polínica con antihistaminas y un fármaco que inhibe la ciclooxigenasa (flurbiprofeno) combinados (J. Allergy Clin. Immunol., 81, 110 (1988)). J. Basmajian (Spine, 14, 438 (1989)) describe la combinación del analgésico diflunisal y un espasmolítico en el tratamiento de dorsalgia. V. Fossaluzza y S. DeVita describen el tratamiento combinado de ibuprofeno y un espasmolítico para reducir la rigidez matutina asociada al síndrome fibromiálgico primario (Int. J. Clin. Pharm. Res., XII, 99 (1992)). R. Greenwald et al. (J. Rheumatol., 19, 927 (1992)) notifican que la combinación de tetraciclina y el AINE flurbiprofeno mejora la lesión tisular asociada a artritis reumatoide.
Se han notificado analgésicos en combinación (W. Beaver, Am. J. Med., 77, 38 (1984)), aunque tales combinaciones no reducen sustancialmente los efectos adversos.
Se ha descrito la combinación de AINE y esteroides. Se ha notificado una combinación de indometacina, esteroide y lipopolisacárido para el tratamiento de lesión medular (L. Guth et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 12308 (1994)). G. Hughes et al. describen combinaciones de corticosteroides con AINE para el tratamiento de eritema solar (Dermatology, 184, 54 (1992)). C. Stewart et al. (Clin. Pharmacol. Ther., 47, 540 (1990)) describen la combinación de naproxeno y metotrexato como segura, aunque se ha notificado que las administraciones simultaneas de metotrexato con otros AINE son tóxicas y algunas veces mortales. Se describe una combinación de un inhibidor dual de la 5-lipoxigenasa/ciclooxigenasa con un glucocorticoide para el tratamiento de trastornos cutáneos (K. Tramposch, Inflammation, 17, 531 (1993)). Las combinaciones de AINE y esteroides deben utilizarse en el tratamiento de escleritis sólo si los pacientes no responden a ningún otro tratamiento (S. Lightman y P. Watson, Am. J. Ophthalmol., 108, 95 (1989)).
Se han utilizado las combinaciones de inhibidores de la ciclooxigenasa, inhibidores de la lipoxigenasa, inhibidores de la colagenasa y agentes citotóxicos en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (B. Teicher et al., Cancer. Chemotros. Pharmacol., 33, 515 (1994)).
Se han descrito las combinaciones de naproxeno con otros AINE en el tratamiento de artritis. R. Willikens y E. Segre (Artritis Rheum., 19, 677 (1976)) describen la combinación de aspirina y naproxeno como más eficaz que la aspirina sola para el tratamiento de la artritis reumatoide. Se describieron naproxeno y acetaminofeno juntos para tratar el dolor asociado a artritis (P. Seideman et al., Acta Orthop. Scand., 64, 285 (1993)). Sin embargo, las combinaciones de naproxeno con indometacina o ibuprofeno no ofrecen ventajas en el tratamiento de artritis (M. Seifert y C. Engler, Curr. Med. Res. Opin., 7, 38 (1980)). El documento de patente europea EP 485.111, publicado el 13 de mayo de 1992, describe la combinación sinérgica de inhibidores de la lipoxigenasa y AINE para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria.
El documento 96/03387, que se publicó el 8 de febrero de 1996 (es decir, después de la fecha de prioridad de la presente solicitud), pero que reivindica prioridad de una solicitud presentada el 28 de julio de 1994, describe composiciones antiinflamatorias que comprenden inhibidores de la COX-2 tales como compuestos de imidazol en combinación con inhibidores de la 5-LO.
El documento 96/03388, que se publicó el 8 de febrero de 1996 (es decir, después de la fecha de prioridad de la presente solicitud), pero que reivindica prioridad de solicitudes presentadas el 28 de julio de 1994 y el 5 de junio de 1995, describe composiciones antiinflamatorias que comprenden inhibidores de la COX-2, incluyendo 1-(4'-amino- o alquil-sulfonilfenil)-2-(fenil sustituido)imidazoles, en combinación con inhibidores de la 5-LO.
No se han notificado composiciones que contengan un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 no imidazol y un inhibidor de la 5-lipoxigenasa.
Descripción de la invención
En el presente documento se describe un método para tratar un sujeto que tiene una inflamación o un trastorno relacionado con la inflamación con una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 no imidazol y un inhibidor de la 5-lipoxigenasa.
En particular, la invención se refiere a una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la 5-lipoxigenasa y un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 seleccionados de Taisho NS-398, meloxicam, floculide, Merck MK-966, Merck L-752,860 y compuestos de fórmula I
1
en la que A es un sustituyente seleccionado de heterociclilo insaturado o parcialmente insaturado y anillos carbocíclicos insaturados o parcialmente insaturados;
siempre que A sea diferente de imidazolilo;
en la que R^{1} es al menos un sustituyente seleccionado de heterociclilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}) y arilo,
en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de alquilo (C_{1}-C_{20}), haloalquilo (C_{1}-C_{20}), ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{10}), hidroxilo, hidroxialquilo (C_{1}-C_{10}), haloalcoxilo, amino, alquilamino (C_{1}-C_{20}), arilamino, nitro, alcoxi(C_{1}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{20}), alquilsulfinilo (C_{1}-C_{10}), halógeno, alcoxilo (C_{1}-C_{10}) y alquiltio(C_{1}-C_{10});
en la que R^{2} es metilo o amino; y
en la que R^{3} es un radical seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{20}), alquenilo (C_{2}-C_{20}), alquinilo (C_{2}-C_{20}), oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo (C_{1}-C_{20}), heterocicliloxilo, alquiloxilo (C_{1}-C_{20}), alquiltio (C_{1}-C_{10}), alquilcarbonilo (C_{1}-C_{20}), cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), arilo, haloalquilo (C_{1}-C_{20}), heterociclilo, cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), arilalquilo (C_{1}-C_{20}), heterociclilalquilo (C_{1}-C_{20}), acilo, alquiltio (C_{1}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{20}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{10}), arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo (C_{1}-C_{20}), arilalquenilo (C_{2}-C_{20}), alcoxi (C_{1}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{20}), arilalquilo (C_{1}-C_{10}), ariloxialquilo (C_{1}-C_{20}), arilalquiltio (C_{1}-C_{10})-tioalquilo (C_{1}-C_{10}), arilalcoxi(C_{1}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{20}), alcoxiaril (C_{1}-C_{10})-alcoxi (C_{1}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{20}), alcoxicarbonil (C_{1}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{20}), aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (C_{1}-C_{20}), alquilaminocarbonilo (C_{1}-C_{20}), N-arilaminocarbonilo, N-alquil(C_{1}-C_{20})-N-arilaminocarbonilo (C_{1}-C_{20}), alquilaminocarbonilalquilo (C_{1}-C_{20}), carboxialquilo (C_{1}-C_{20}), alquilamino (C_{1}-C_{20}), N-arilamino, N-arilalquilamino (C_{1}-C_{20}), N-alquil(C_{1}-C_{20})-N-arilalquilamino (C_{1}-C_{20}), N-alquil(C_{1}-C_{20})-N-arilamino, aminoalquilo (C_{1}-C_{20}), alquilamino(C_{1}-C_{20})-alquilo(C_{1}-C_{20}), N-arilaminoalquilo (C_{1}-C_{20}), N-arilalquilamino (C_{1}-C_{20})-alquilo (C_{1}-C_{20}), N-alquil (C_{1}-C_{20})-N-arilalquilamino (C_{1}-C_{20})-alquilo (C_{1}-C_{20}), N-alquil-N-arilamino-alquilo (C_{1}-C_{20}), ariloxilo, arilalcoxilo (C_{1}-C_{10}), ariltio, arilalquiltio (C_{1}-C_{10}), alquilsulfinilo (C_{1}-C_{10}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{20}), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C_{1}-C_{20}), N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil(C_{1}-C_{20})-N-arilaminosulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Las composiciones de la invención serían útiles para, pero sin limitarse a, el tratamiento de la inflamación en un sujeto y para el tratamiento de otros trastornos asociados a la inflamación, tales como, como un analgésico en el tratamiento de dolores y cefaleas, o como un antipirético para el tratamiento de fiebre. Por ejemplo, las composiciones de la invención serían útiles para tratar artritis, incluyendo pero sin limitarse a, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso diseminado y artritis juvenil. Tales composiciones de la invención serían útiles en el tratamiento de asma, bronquitis, dismenorrea, tendinitis, bursitis y estados relacionadas con la piel tales como psoriasis, eccema, quemaduras y dermatitis. Las composiciones de la invención también serían útiles para tratar estados gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa y para la prevención o el tratamiento de cáncer, tales como cáncer colorrectal. Las composiciones de la invención serían útiles en el tratamiento de la inflamación en tales enfermedades como enfermedades vasculares, jaquecas, panarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, escleroderma, fiebre reumática, diabetes tipo I, miastenia grave, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, hipersensibilidad, hinchazón que se produce después de lesión, isquemia miocárdica y similares. Las composiciones también serían útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales como retinitis, retinopatías, conjuntivitis, uveítis, fotofobia ocular y de lesión aguda del tejido ocular. Las composiciones también serían útiles en el tratamiento de inflamación pulmonar tal como la asociada a infecciones víricas y fibrosis quística. Las composiciones también serían útiles para el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central tales como demencia cortical incluyendo la enfermedad de Alzheimer. Las composiciones de la invención son útiles como agentes antiinflamatorios, tales como para el tratamiento de la artritis, con el beneficio adicional de tener significativamente menos efectos secundarios perjudiciales. Como inhibidores de la 5-lipoxigenasa, estas composiciones también serían útiles en el tratamiento de rinitis alérgica, síndrome disneico, síndrome de choque endotóxico, aterosclerosis y lesión del sistema nervioso central resultante de accidente cerebrovascular, isquemia y traumatismo. Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, estas composiciones también son útiles para el tratamiento de mamíferos, incluyendo caballos, perros, gatos, ratas, ratones, ovejas, cerdos,
etc.
El término "inhibidor de la ciclooxigenasa-2" engloba compuestos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2 frente a la ciclooxigenasa-1. Preferiblemente, los compuestos tienen una CI_{50} de ciclooxigenasa-2 inferior a aproximadamente 0,5 \muM, y también tienen una razón de selectividad de inhibición de la ciclooxigenasa-2 en comparación con la inhibición de la ciclooxigenasa-1 de al menos 50, y más preferiblemente de al menos 100. Incluso más preferiblemente, los compuestos tienen una CI_{50} de la ciclooxigenasa-1 superior a aproximadamente 1 \muM, y más preferiblemente superior a 20 \muM. Tal selectividad preferida puede indicar la capacidad para reducir la incidencia de efectos secundarios inducidos por AINE comunes.
El término "inhibidor de la 5-lipoxigenasa" engloba compuestos que inhiben selectivamente la 5-lipoxigenasa con una CI_{50} inferior a aproximadamente 10 \muM. Más preferiblemente, los inhibidores de la 5-lipoxigenasa tienen una CI_{50} de 5-lipoxigenasa inferior a aproximadamente 1 \muM.
Las frases "tratamiento de combinación", "coadministración" o "cotratamiento", definiendo el uso de un agente inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y un agente inhibidor de la 5-lipoxigenasa, pretenden englobar la administración de cada agente de un modo secuencial en una pauta posológica que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación fármaco, y también pretende englobar la coadministración de estos agentes de un modo sustancialmente simultaneo, tal como en una cápsula única que tiene una razón fija de estos agentes activos o en cápsulas múltiples, separadas para cada agente.
La frase "terapéuticamente eficaz" pretende cualificar la cantidad de cada agente para su uso en el tratamiento de combinación que alcanzará el objetivo de mejoría en la gravedad de inflamación y la frecuencia de incidencia en comparación con el tratamiento de cada agente por sí mismo, mientras que evita efectos secundarios adversos normalmente asociados con tratamientos alternativos.
Los inhibidores de la 5-lipoxigenasa preferidos incluyen masoprocol, tenidap, zileutón, Abbott A-76745, N'-[[5-(4-fluorofenoxi)furan-2-il]-1-metil-2-propinil]-N'-hidroxiurea Abbott A-78773), (R)(+)N'-[[5-(4-fluorofenoxi)furan-2-il]-1-metil-2-propinil]-N-hidroxiurea (Abbott A-79175), Abbott ABT 761, Dainippon AL-3264, Bayer Bay-x-1005, Biofor BF-389, bunaprolast, Ciba-Geigy CGS-25997, Cytomed CMI-392, Cytomed CMI-568, Atlantic Pharmaceutical CT3, Takeda CV-6504, Efamol EF-40, fosfato de enazadrem, Leo Denmark ETH-615, clorhidrato de flezelastina, flobufeno, Merck Frosst L 663536, Merckle ML-3000, linazolast, lonapaleno, Mercian MER W8020, N-hidroxi-N-[1-(2-fenil-5-benzofuranil)etil]urea (R. W. Johnson Research Institute), ontazolast, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopirox, Hoechst Marion Roussel RU54808, Schering Plough SCH 40120, tepoxalina, Tanabe 757, Tanabe 799, Terumo TMK-688, Glaxo Wellcome WILD20, Zeneca ZD-2138, Abbott A-121798, Abbott A 72694, Abbott A-80263, Biofor BF-397, Bristol-Myers Squibb BU-4601A, carbazoicina C, lagunamicina, Wellcome BW-70C, Ciba-Geigy CGS-26529, Warner-Lambert CI 1004, Warner-Lambert PD-136005, Warner-Lambert PD-145246, Eisai E 3040, Fujirebio F-1322, Fisons FPL-64170, Fujisawa FR 110302, Nippon Hypox HX 0386, Merck & Co L-699333, Merck Frosst L 739010, Lilly LY-269415, Lilly LY 178002, Meiji Milk MM-7002, Hoechst Roussel P 8892, Hoechst Roussel P 8977, Hoechst Roussel HP977, SmithKline Beecham SB-202235, Green Cross SS-81-OH, Terumo Keio University TMK 685, American Home Products WAY-121520, American Home Products WAY-125007, Zeneca ZD 7717, Zeneca ZM-216800, Zeneca ZM 230487, 1,2-dihidro-n-(2-tiazolil)-1-oxopirrolo(3,2,1-kl)fenotiazin-1-carboxamida, Abbott A-65260, Abbott A-69412, Abbott Abbott-63162, American Home Products AHR-5333, Bayer Bay-q-1531, Boehringer Ingelheim BI-L-357, Boehringer Ingelheim BI-L-93BS, Boehringer Ingelheim BIL 226XX, Bristol-Myers Squibb BMY-30094, carbazomicina B, Wellcome BW 4C, Wellcome BW-B218C, Wellcome BW-B70C, Chauvin CBS-1114, Ciba-Geigy CGS-21595, Ciba-Geigy CGS-22745, Ciba-Geigy CGS-23885, Ciba-Geigy CGS 24891, Ciba-Geigy CGS-8515, Chiesi CHF-1909, Warner-Lambert CI-986, Warner-Lambert CI 987, cirsiliol, docebenona, DuPont Merck DuP-654, Eisai E 5110, Eisai E-6080, Green Cross EN-105, enofelast, epocarbazolin-A, eprovafeno, evandamina, forsitiasida, Fisons FPL 62064, Glaxo GR-80907, Zeneca ICI-211965, isoflavans, Kyowa Hakko KF-8940, Merck & Co L-651392, Merck & Co L-651896, Merck & Co L-652343, Merck & Co L-656224, Merck & Co L-670630, Merck & Co L-674636, Merck & Co L-691816, Lilly LY-233569, Lilly LY-280810, Merck & Co MK-591, Merck & Co MK-886, nitrosoxacin-A, Ono ONO-5349, Ono ONO-LP-219, Ono ONO-LP-269, Warner-Lambert PD-127443, Purdue Frederick PF-5901, Sandoz QA-208-199, Johnson & Johnson R-68151, Johnson & Johnson R-85355, Rhone-Poulenc Rorer Rev-5367, Rhone-Poulenc Rorer RG-5901-A, Rhone-Poulenc Rorer RG-6866, Roussel-Uclaf RU-46057, Searle SC-41661A, Searle SC-45662, Sandoz SDZ-210-610, SmithKline Beecham SK&F-104351, SmithKline Beecham SK&F-104493, SmithKline Beecham SK&F-105809, Synthelabo SL-81-0433, Teijin TEI-8005, Terumo TMK-777, Terumo TMK-781, Terumo TMK-789, Terumo TMK-919, Terumo TMK-992, Teikoku Hormone TZI-2721, Teikoku Hormone TZI-41127, American Home Products WAY-120739, American Home Products WY 47288, American Home Products Wy-48252, American Home Products Wy-50295, y Yoshitomi Y-19432.
Los inhibidores de la 5-lipoxigenasa más preferidos incluyen ibudilast, masoprocol, tenidap, zileutón, Abbott A-121798, Abbott A-76745, N'-[[5-(4-fluorofenoxi)furan-2-il]-1-metil-2-propinil]-N'-hidroxiurea (Abbott A-78773), (R)(+)N'-[[5-(4-fluorofenoxi)furan-2-il]-1-metil-2-propinil]-N-hidroxiurea (Abbott A-79175), Abbott ABT 761, Dainippon AL-3264, Bayer Bay-x-1005, Biofor BF-389, bunaprolast, Cytomed CMI-392, Cytomed CMI-568, Atlantic Pharmaceutical CT3, Takeda CV-6504, Ciba-Geigy CGS-26529, Ciba-Geigy CGS-25997, fosfato de enazadrem, Eisai E 3040, Leo Denmark ETH-615, clorhidrato de flezelastina, flobufeno, Fujirebio F-1322, Hoechst Roussel HP977, linazolast, lonapaleno, Merck Frosst L 663536, Merck Frosst L 699333, Merckle ML-3000, Mercian MER W8020, N-hidroxi-N-[1-(2-fenil-5-benzofuranil)etil]urea (R. W. Johnson Research Institute), ontazolast, Hoechst Roussel P 8892, Hoechst Roussel P 8977, Warner-Lambert PD-145246, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopirox, Hoechst Marion Roussel RU54808, Schering Plough SCH 40120, Tanabe 757, Tanabe 799, tepoxalina, Terumo TMK-688, Scotia Pharmaceuticals EF-40, Glaxo Wellcome WILD20, Zeneca ZD 7717, y Zeneca ZD-2138.
Incluso los inhibidores de la 5-lipoxigenasa más preferidos incluyen ibudilast, masoprocol, tenidap, zileutón, Abbott A-76745, N'-[[5-(4-fluorofenoxi)furan-2-il]-1-metil-2-propinil]-N'-hidroxiurea (Abbott A-78773), (R)(+)N'-[[5-(4-fluorofenoxi)furan-2-il]-1-metil-2-propinil]-N-hidroxiurea (Abbott A-79175), Abbott ABT 761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI-392, Ciba-Geigy CGS-26529, Biofor BF-389, Cytomed CMI-392, Eisai E 3040, Scotia Pharmaceuticals EF-40, Leo Denmark ETH-615, flobufeno, Fujirebio F-1322, linazolast, lonapaleno, Merck Frosst L 699333, Merckle ML-3000, ontazolast, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopirox, Terumo TMK-688 y Zeneca ZD-2138.
Una clase preferida de compuestos que inhiben la ciclooxigenasa-2 consiste en compuestos de fórmula I en la que A se selecciona de heterociclilo parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros, heterociclilo insaturado de 5 ó 6 miembros, heterociclilo condensado insaturado de 9 ó 10 miembros, cicloalquenilo inferior y fenilo; siempre que A sea diferente de imidazolilo;
en la que R^{1} se selecciona de heterociclilo de 5 y 6 miembros, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo (C_{4}-C_{8}) y arilo seleccionado de fenilo, bifenilo y naftilo, en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de alquilo (C_{1}-C_{10}), haloalquilo (C_{1}-C_{10}), ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), hidroxilo, hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), haloalcoxilo (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{10}), fenilamino, alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{10}), alquilsulfinilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) y alquiltio (C_{1}-C_{6}); en la que R^{2} es metilo o amino; en la que R^{3} es un radical seleccionado de hidrógeno, oxo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), carboxialquilo (C_{1}-C_{10}), cianoalquilo (C_{1}-C_{10}), halógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), alquiloxilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), fenilo, haloalquilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo de 5 ó 6 miembros, hidroxilalquilo (C_{1}-C_{6}), arilalquilo (C_{1}-C_{10}), acilo, fenilcarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{10}), heteroariloxilo de 5 ó 6 miembros, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (C_{1}-C_{10}), alquilamino (C_{1}-C_{10}), aminoalquilo (C_{1}-C_{10}), alquilaminoalquilo (C_{1}-C_{10}), feniloxilo y arilalcoxilo (C_{1}-C_{10}); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una clase más preferida de compuestos que inhiben la ciclooxigenasa-2 consiste en compuestos de fórmula I en la que A se selecciona de oxazolilo, isoxazolilo, furilo, tienilo, dihidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, benzofurilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, fenilo, y piridilo; en la que R^{1} se selecciona de piridilo opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales metilo, y fenilo opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, carboxilo, hidroxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, hidroximetilo, trifluorometoxilo, amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-etilamino, N,N-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, fenilamino, metoximetilo, metilsulfinilo, flúor, cloro, bromo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, n-butoxilo, pentoxilo, y metiltio; en la que R^{2} es metilo o amino; y en la que R^{3} es un radical seleccionado de hidrógeno, oxo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxipropilo, carboximetilo, carboxietilo, cianometilo, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, n-butoxilo, pentoxilo, ciclohexilo, fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, pirazinilo, hidroxilmetilo, hidroxilpropilo, bencilo, formilo fenilcarbonilo, metoximetilo, furilmetiloxilo, aminocarbonilo, N-metilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dimetilamino, N-etilamino, N,N-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, aminometilo, N,N-dimetilaminometilo, N-metil-N-etilaminometilo, benciloxilo y feniloxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una familia de compuestos específicos de interés particular dentro de la fórmula I consiste en compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como sigue:
5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-fenil-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(4-cloro-3,5-difenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-7-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[3.4]oct-6-eno;
5-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(3-cloro-4-metoxifenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(3,4-diclorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
2-(2-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-metiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-tienil)tiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-bencilaminotiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(1-propilamino)tiazol;
2-[(3,5-diclorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
1-metilsulfonil-4-[1,1-dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-il]benceno;
4-[4-(4-fluorofenil)-1,1-dimetilciclopenta-2,4-dien-3-il]bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hepta-4,6-dieno;
4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-il]bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo;
2-bromo-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo;
6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-piridina-3-carbonitrilo;
1-alil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-[1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]bencenosulfonamida;
N-fenil-[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetato de etilo;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-1H-pirazol;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-5-(trifluorometil)pirazol;
1-etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometil-1H-imidazol;
4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(2-tiofenil)-2-(trifluorometil)-1H-imidazol;
5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
2-etoxi-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-propiniloxi)-6-(trifluorometil)piridina;
2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]bencenosulfonamida;
1-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benceno;
5-difluorometil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilisoxazol;
4-[3-etil-5-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-difluorometil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-trifluorometilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(2,3-difluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-metilpiridin-5-il)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-2-bencil-acetato de etilo;
ácido 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]acético;
2-(terc-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-feniloxazol;
4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol; y
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazolil]bencenosulfonamida.
El término "hidrógeno" denota un único átomo de hidrógeno (H). Este átomo de hidrógeno puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo o dos átomos de hidrógeno pueden estar unidos a un átomo de carbono para formar un radical metileno (-CH_{2}-). Si se utiliza, bien solo o dentro de otros términos tales como "haloalquilo", "alquilsulfonilo", "alcoxialquilo" e "hidroxialquilo", el término "alquilo" engloba radicales lineales o ramificados que tienen de uno a veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de uno a doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son los radicales "alquilo inferior" que tienen de uno a diez átomos de carbono. Los más preferidos son radicales alquilo inferior que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo y hexilo. El término "alquenilo" engloba radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono de dos a veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de dos a doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son los radicales "alquenilo inferior" que tienen de dos a seis átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. El término "alquinilo" indica radicales lineales o ramificados que tienen de dos a veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de dos a doce átomos de carbono. Los radicales alquinilo más preferidos son los radicales "alquinilo inferior" que tienen de dos a diez átomos de carbono. Los más preferidos son los radicales alquinilo inferior que tienen de dos a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen propargilo, butinilo y similares. Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior" engloban radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente, orientaciones "E" y "Z". El término "cicloalquilo" engloba radicales carbocíclicos saturados que tienen de tres a doce átomos de carbono. Los radicales cicloalquilo más preferidos son los radicales "cicloalquilo inferior" que tienen de tres a ocho átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cicloalquenilo" engloba radicales carbocíclicos parcialmente insaturados que tienen de tres a doce átomos de carbono. Los radicales cicloalquenilo más preferidos son los radicales "cicloalquenilo inferior" que tienen de cuatro a ocho átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, y ciclohexenilo. El término "halo" significa halógenos tales como flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" engloba radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono de alquilo está sustituido con halógeno tal como se definió anteriormente. Se engloban específicamente radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo puede tener, por ejemplo, o bien un átomo de yodo, bromo, cloro o bien flúor dentro del radical. Los radicales dihalógeno y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes radicales halógeno. "Haloalquilo inferior" engloba radicales que tienen de 1-6 átomos de carbono. Ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. El término "hidroxialquilo" engloba radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a diez átomos de carbono, pudiendo estar uno cualquiera sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los radicales hidroxialquilo más preferidos son los radicales "hidroxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo y hidroxihexilo. Los términos "alcoxilo" y "alquiloxilo" engloban radicales lineales o ramificados que contienen oxilo, teniendo cada uno partes de alquilo de uno a diez diez átomos de carbono. Los radicales alcoxilo más preferidos son los radicales "alcoxilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y terc-butoxilo. El término "alcoxialquilo" engloba radicales alquilo que tienen uno o más radicales alcoxilo unidos al radical alquilo, es decir, para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Los radicales "alcoxilo" pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales haloalcoxilo. Los radicales haloalcoxilo más preferidos son los radicales "haloalcoxilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales halógeno. Ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxilo, clorometoxilo, trifluorometoxilo, trifluoroetoxilo, fluoroetoxilo y fluoropropoxilo. El término "arilo", solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos en los que tales anillos pueden estar unidos juntos de un modo colgante o pueden estar condensados. El término "arilo" engloba radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. Los restos arilo también pueden estar sustituidos en una posición sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, alcoxilo, aralcoxilo, hidroxilo, amino, halógeno, nitro, alquilamino, acilo, ciano, carboxilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo. El término "heterociclilo" engloba radicales saturados, parcialmente insaturados e insaturados con forma de anillo que contienen heteroátomos, en los que los heteroátomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno. Ejemplos de radicales heterociclilo saturados incluyen el grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno (por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino y piperazinilo); el grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos nitrógeno (por ejemplo morfolinilo); grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos nitrógeno (por ejemplo, tiazolidinilo). Ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente insaturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol. El término "heteroarilo" engloba radicales heterociclilo insaturados. Ejemplos de radicales heterociclilo insaturados, también denominados radicales "heteroarilo" incluyen grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo y 2H-1,2,3-triazolilo) y tetrazolilo (por ejemplo 1H-tetrazolilo y 2H-tetrazolilo); grupos heterociclilo condensados insaturados que contienen de 1 a 5 átomos nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo y tetrazolopiridazinilo (por ejemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo); grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo y furilo; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen un átomo de azufre, por ejemplo, tienilo; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo y oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo y 1,2,5-oxadiazolilo); grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo benzoxazolilo y benzoxadiazolilo); grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo y tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,2,5-tiadiazolilo); y grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzotiazolilo y benzotiadiazolilo). El término también engloba radicales en los que están condensados radicales heterociclilo con radicales arilo. Ejemplos de tales radicales bicíclicos condensados incluyen benzofurano y benzotiofeno. Dicho "grupo heterociclilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo, hidroxilo, halógeno, alcoxilo, oxo, amino y alquilamino. El término "alquiltio" engloba radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a aproximadamente diez átomos de carbono unidos a un átomo de azufre divalente. Los radicales alquiltio más preferidos son los radicales "alquiltio inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales de alquiltio inferior son metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y hexiltio. El término "alquiltioalquilo" engloba radicales que contiene un radical alquiltio unido por medio de un átomo de azufre divalente a un radical alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alquiltioalquilo más preferidos son radicales "alquiltioalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquiltioalquilo inferior incluyen metiltiometilo. El término "alquilsulfinilo" engloba radicales que contiene un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unidos a un radical -S(=O)- divalente. Los radicales alquilsulfinilo más preferidos son los radicales "alquilsulfinilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquilsulfinilo inferior incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, butilsulfinilo y hexilsulfinilo. El término "sulfonilo", tanto si se utiliza solo o unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, indica respectivamente radicales divalentes -SO_{2}-. "Alquilsulfonilo" engloba radicales alquilo unidos a un radical sulfonilo, en el que alquilo se define como anteriormente. Los radicales alquilsulfonilo más preferidos son los radicales "alquilsulfonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales alquilsulfonilo inferior incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo. Los radicales "alquilsulfonilo" pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales haloalquilsulfonilo. Los términos "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" indican NH_{2}O_{2}S-. El término "acilo" indica un radical creado por el residuo después de la eliminación del hidroxilo de un ácido orgánico. Ejemplos de tales radicales acilo incluyen radicales alcanoílo y aroílo. Ejemplos de tales radicales alcanoílo inferior incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo y trifluoroacetilo. El término "carbonilo", tanto si se usa solo como con otros términos, tales como "alcoxicarbonilo", indica -(C=O)-. El término "aroílo" engloba radicales arilo con un radical carbonilo tal como se definieron anteriormente. Ejemplos de aroílo incluyen benzoílo y naftoílo y el arilo en dicho aroílo puede estar adicionalmente sustituido. Los términos "carboxi" o "carboxilo", tanto si se utilizan solos como con otros términos tales como "carboxialquilo", indican -CO_{2}H. El término "carboxialquilo" engloba radicales alquilo sustituidos con un radical carboxilo. Más preferidos son los radicales "carboxialquilo inferior" que engloban radicales alquilo inferior tal como se definieron anteriormente, y pueden estar adicionalmente sustituidos en el radical alquilo con halógeno. Ejemplos de tales radicales carboxialquilo inferior incluyen carboximetilo, carboxietilo y carboxipropilo. El término "alcoxicarbonilo" significa un radical que contiene un radical alcoxilo tal como se definió anteriormente, unido por medio de un átomo de hidrógeno al radical carbonilo. Más preferidos son los radicales "alcoxicarbonilo inferior" con partes de alquilo que tienen de 1 a 6 carbonos. Ejemplos de tales radicales de alcoxicarbonilo (éster) inferior incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo y hexiloxicarbonilo sustituidos o no sustituidos. Los términos "alquilcarbonilo", "arilcarbonilo" y "aralquilcarbonilo" incluyen radicales que tienen radicales alquilo, arilo y aralquilo tal como se definieron anteriormente, unidos a un radical carbonilo. Ejemplos de tales radicales incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, fenilcarbonilo y bencilcarbonilo sustituidos o no sustituidos. El término "aralquilo" engloba radicales alquilo sustituidos con arilo tales como bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo. El arilo en dicho aralquilo puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, alcoxilo, haloalquilo y haloalcoxilo. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables. El término "heterociclilalquilo" engloba radicales alquilo saturados y parcialmente insaturados sustituidos con heterociclilo, tales como radicales pirrolidinilmetilo y alquilo sustituido con heteroarilo, tales como piridilmetilo, quinolilmetilo, tienilmetilo, furiletilo y quinoliletilo. El heteroarilo en dicho heteroaralquilo puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo, alcoxilo, haloalquilo y haloalcoxilo. El término "aralcoxilo" engloba radicales aralquilo unido por medio de un átomo de oxígeno a otros radicales. El término "aralcoxialquilo" engloba radicales aralcoxilo unidos por medio de un átomo de oxígeno a un radical alquilo. El término "aralquiltio" engloba radicales aralquilo unidos a un átomo de azufre. El término "aralquiltioalquilo" engloba radicales aralquiltio unidos por medio de un átomo de azufre a un radical alquilo. El término "aminoalquilo" engloba radicales alquilo sustituidos con uno o más radicales amino. Más preferidos son los radicales "aminoalquilo inferior". Ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo y aminoetilo. El término "alquilamino" indica grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales alquilo. Se prefieren radicales "N-alquilamino inferior" que tienen partes de alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Radicales alquilamino inferior adecuados pueden ser mono o dialquilamino tales como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino y N,N-dietilamino. El término "arilamino" indica grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales arilo, tales como N-fenilamino. Los radicales "arilamino" pueden estar adicionalmente sustituidos en la parte de anillo arilo del radical. El término "aralquilamino" engloba radicales aralquilo unidos por medio de un átomo de nitrógeno del amino a otros radicales. Los términos "N-arilaminoalquilo" y "N-aril-N-alquil-aminoalquilo" indican grupos amino que se han sustituido con un radical arilo o un radical arilo y uno alquilo, respectivamente, y que tienen el grupo amino unido a un radical alquilo. Ejemplos de tales radicales incluyen N-fenilaminometilo y N-fenil-N-metilaminometilo. El término "aminocarbonilo" indica un grupo amida de fórmula -C(=O)NH_{2}. El término "alquilaminocarbonilo" indica un grupo aminocarbonilo que se ha sustituido con uno o dos radicales en el átomo de nitrógeno del amino. Se prefieren los radicales "N-alquilaminocarbonilo" y "N,N-dialquilaminocarbonilo". Más preferidos son los radicales "N-alquilaminocarbonilo inferior" y "N,N-dialquilaminocarbonilo inferior" con partes de alquilo inferior tal como se definió anteriormente. El término "alquilaminoalquilo" engloba radicales que tienen uno o más radicales alquilo unidos a un radical aminoalquilo. El término "ariloxialquilo" engloba radicales que tienen un radical arilo unido a un radical alquilo por medio de un átomo de oxígeno divalente. El término "ariltioalquilo" engloba radicales que tienen un radical arilo unido a un radical alquilo por medio de un átomo de azufre divalente.
La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de un inhibidor de la 5-lipoxigenasa y de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 en asociación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, adyuvante o diluyente.
La presente invención también comprende el uso de las composiciones anteriormente descritas para preparar un medicamento para tratar la inflamación o trastornos asociados a la inflamación en un sujeto, el uso que comprende administrar al sujeto que tiene o es propenso a padecer dicha inflamación o trastorno, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de un inhibidor de la 5-lipoxigenasa y de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2. El uso de la presente invención también incluye tratamiento profiláctico o crónico, especialmente en el caso de artritis y otros estados inflamatorios que pueden conducir al deterioro de las articulaciones.
También están incluidos en la familia de los compuestos de fórmula I las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" engloba sales comúnmente utilizadas para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales son el ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, esteárico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, \beta-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de fórmula I incluyen sales metálicas obtenidas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas obtenidas a partir de N,N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales pueden prepararse mediante medios convencionales a partir del correspondiente compuesto de fórmula I haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base apropiado con el compuesto de fórmula
I.
Procedimientos generales de síntesis
Los compuestos inhibidores de la ciclooxigenasa-2 de la invención pueden sintetizarse según los siguientes procedimientos de esquemas I-VIII, en los que los sustituyentes R^{1}-R^{3} son tal como se definieron para la fórmula I, anteriormente, excepto cuando se indique adicionalmente.
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Esquema I
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2 
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El esquema sintético I muestra la preparación de compuestos inhibidores de la ciclooxigenasa-2, tal como se describe en la patente de los EE.UU. número 5.466.823, englobado por la fórmula I, en la que R es Ar o Z (tal como se define en el esquema I), y R^{a} es un radical definido anteriormente para los sustituyentes opcionalmente sustituidos en A. En la etapa 1, la cetona 1 se trata con una base, preferiblemente NaOMe o NaH, y un éster, o equivalente de éster, para formar el producto intermedio dicetona 2 (en forma de enol) que se utiliza sin purificación adicional. En la etapa 2, la dicetona 2 en un disolvente prótico anhidro, tal como etanol absoluto o ácido acético, se trata con la sal de clorhidrato o la base libre de una hidrazina sustituida a reflujo para proporcionar una mezcla de pirazoles 3 y 4. La recristalización o la cromatografía proporcionan 3 normalmente como un sólido. Pueden prepararse pirazoles similares mediante métodos descritos en las patentes de los EE.UU. números 4.146.721, 5.051.518, 5.134.142 y
4.914.121.
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Esquema II
3
El esquema II muestra el procedimiento de cuatro etapas para formar los pirazoles 8 inhibidores de la ciclooxigenasa-2 tal como se describe en la patente de los EE.UU. número 5.486.534 (en la que R^{a} es alquilo) a partir de cetonas 5. En la etapa 1, la cetona 5 se hace reaccionar con una base tal como bis(trimetilsilil)amida de litio o diisopropilamida de litio (LDA) para formar el anión. En la etapa 2, el anión se hace reaccionar con un agente de acetilación para proporcionar la dicetona 6. En la etapa 3, la reacción de la dicetona 6 con hidrazina o una hidrazina sustituida da el pirazol 7. En la etapa 4, el pirazol 7 se oxida con un reactivo oxidante tal como Oxone®. (peroximonosulfato de potasio), ácido 3-cloroperbenzoico (MCPBA) o peróxido de hidrógeno, para dar una mezcla de 3-(alquilsulfonil)fenil-pirazol 8 deseado y el isómero de 5-(alquilsulfonil)fenil-pirazol. El pirazol 8 deseado, normalmente un sólido blanco o amarillo pálido, se obtiene en forma pura bien por cromatografía o bien por recristalización.
Alternativamente, la dicetona 6 puede formarse a partir de la cetona 5 mediante tratamiento con una base tal como hidruro de sodio, en un disolvente, tal como dimetilformamida, y hacerse reaccionar adicionalmente con un nitrilo para formar una aminocetona. El tratamiento de la aminocetona con ácido forma la dicetona 6. Pueden prepararse pirazoles similares mediante métodos descritos en la patente de los EE.UU. número 3.984.431.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema III
4
Los diaril/heteroariltiofenos inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (en los que T es S y R^{b} es alquilo) pueden prepararse mediante los métodos descritos en las patentes de los EE.UU. números 4.427.693, 4.302.461, 4.381.311, 4.590.205, y 4.820.827, y los documentos PCT WO 95/00501 y WO94/15932. Los pirroles similares (en los T es N), furanonas y furanos (en los que T es O) pueden prepararse mediante métodos descritos en los documentos PCT WO 95/00501 y WO94/15932.
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Esquema IV
5
Los diaril/heteroariloxazoles inhibidores de la ciclooxigenasa-2 pueden prepararse mediante los métodos descritos en las patentes de los EE.UU. números 3.743.656, 3.644.499 y 3.647.858. y los documentos PCT WO 95/00501 y WO94/27980.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema V
6
Los diaril/heteroarilisoxazoles inhibidores de la ciclooxigenasa-2 pueden prepararse mediante los métodos descritos en los documentos PCT WO92/05162 y WO92/19604 y en la publicación europea EP 26928. Las sulfonamidas 24 pueden formarse a partir del isoxazol 23 hidratado en un procedimiento de dos etapas. En primer lugar, el isoxazol 23 hidratado se trata a aproximadamente 0ºC con dos o tres equivalentes de ácido clorosulfónico para formar el correspondiente cloruro de sulfonilo. En la etapa dos, el cloruro de sulfonilo así formado se trata con amoniaco concentrado para proporcionar el derivado 24 de sulfonamida.
Los diaril/heteroarilimidazoles pueden prepararse mediante los métodos descritos en la patente de los EE.UU. 4.822.805, el documento PCT 96/03388 y el documento PCT WO 93/14082.
Los diaril/heteroarilimidazoles pueden prepararse mediante los métodos descritos en las patentes de los EE.UU. 3.707.475, 4.686.231, 4.503.065, 4.472.422, 4.372.964, 4.576.958, 3.901.908, el documento PCT WO 96/03387, la publicación europea EP 732.445 y el documento PCT WO 95/00501.
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Esquema VI
7
Los inhibidores de la ciclooxigenasa-2, de diaril/heteroarilciclopentenos, pueden prepararse mediante los métodos descritos en la patente de los EE.UU. número 5.344.991 y el documento PCT WO 95/00501.
Esquema VII
8
De manera similar, el esquema sintético VIII muestra el procedimiento para la preparación de agentes 44 inhibidores de la ciclooxigenasa-2 de 1,2-diarilbenceno a partir de productos intermedios de 2-bromo-bifenilo 43 (preparados de manera similar a los descritos en el esquema sintético VIII) y los ácidos fenilbóricos sustituidos apropiados. Usando un procedimiento de acoplamiento similar al desarrollado por Suzuki et al. [Synth. Commun., 11, 513 (1981)], los productos intermedios 43 se hacen reaccionar con los ácidos bóricos en tolueno/etanol a reflujo en presencia de un catalizador de Pdº, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), y carbonato de sodio 2M para dar los agentes antiinflamatorios de 1,2-diarilbenceno 44 de esta invención. Tales compuestos de terfenilo pueden prepararse mediante los métodos descritos en J. Li et al., [J. Med. Chem., 39, 1846-56 (1996)].
Esquema VIII
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9 
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Los inhibidores de la ciclooxigenasa-2, de diaril/heteroariltiazoles, pueden prepararse mediante los métodos descritos en las patentes de los EE.UU. números 4.051.250, 4.632.930, el documento PCT WO 96/03392, la solicitud europea EP 592.664 y el documento PCT WO 95/00501. Los isotiazoles pueden prepararse tal como se describe en el documento PCT WO 95/00501.
Los inhibidores de la ciclooxigenasa-2, de diaril/heteroarilpiridina, pueden prepararse mediante los métodos descritos en las patentes de los EE.UU. números 5.169.857, 4.011.328, 4.533.666 y el documento WO96/10012.
Los derivados de diaril/heteroarilbenzofurano pueden prepararse mediante los métodos descritos en el documento WO96/06840.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de combinaciones con compuestos de fórmula I. Estas descripciones detalladas caen dentro del alcance y sirven para ejemplificar los procedimientos sintéticos generales descritos anteriormente, que forman parte de la invención.
Todas las partes son en peso y las temperaturas son en grados centígrados, a menos que se indique lo contrario. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN compatibles con sus estructuras asignadas.
Evaluación biológica
Se evaluó un tratamiento de combinación de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de la 5-lipoxigenasa tal como se describe en las siguientes pruebas.
Ejemplo 1 4-[5-(4-Clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
Etapa 1
Preparación de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(cloro)fenil]-butano-1,3-diona
Se disolvió trifluoroacetato de etilo (23,52 g, 166 mmol) en metil terc-butil éter (75 mL). A la disolución con agitación se añadió el 25% en peso de metóxido de sodio (40 mL, 177 mmol). Después, se disolvió 4'-cloroacetofenona (23,21 g, 150 mmol) en metil terc-butil éter (20 mL) y se añadió a la reacción gota a gota. Después de agitar durante la noche (15,75 horas), se añadió HCl 3N (70 mL). Se recogió la fase orgánica, se lavó con salmuera (75 mL), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para dar a 35,09 g de un sólido amarillo anaranjado. El sólido se recristalizó en isooctano para dar 31,96 g (85%) de la diona: pf 66-67ºC.
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Etapa 2
Preparación de 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
Se añadió clorhidrato de 4-sulfonamidofenilhidrazina (982 mg, 4,4 mmol) a una disolución con agitación de 4,4,4-trifluoro-1-[4-clorofenil]-butano-1,3-diona (1,00 g, 4,0 mmol) en etanol (50 mL). La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 20 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se absorbió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para dar un sólido marrón claro que se recristalizó en acetato de etilo e isooctano para dar el pirazol (1,28 g, 80%): pf 143-145ºC. IE CG-EM M+=401.
Ejemplo 2 4-[5-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
Etapa 1
Preparación de 3'-fluoro-4'-metoxi-acetofenona
Se añadió cloruro de acetilo (51,0 g, 0,65 mol) gota a gota a una disolución con agitación de cloruro de aluminio (80,0 g, 0,6 mol) y cloroformo (750 mL), manteniendo la temperatura entre 5-10ºC. La mezcla se agitó durante 10 minutos a 5ºC antes de la adición gota a gota de 2-fluoroanisol (62,6 g, 0,5 mol). La mezcla se agitó a 0-10ºC. durante 1 hora y se vertió en hielo (1 L). Las fases resultantes se separaron y las fase acuosa se extrajo con diclorometano
(2 \times 250 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 \times 150 mL), se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío hasta un volumen de 300 mL. Se añadieron hexanos y se formó un sólido blanco que se aisló mediante filtración y se secó al aire. Este material se recristalizó en una mezcla de diclorometano y hexanos para proporcionar (77,2 g, 92%) de material adecuado para su uso en la siguiente etapa: pf 92-94ºC.
Etapa 2
Preparación de 4,4-difluoro-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-butano-1,3-diona
Se disolvió difluoroacetato de etilo (4,06 g, 32,7 mmol) en metil terc-butil éter (50 mL). A la disolución con agitación se añadió el 25% en peso de metóxido de sodio (7,07 g, 32,7 mmol) seguido por 3'-fluoro-4'-metoxiacetofenona (5,0 g, 29,7 mmol). Después de agitar durante 16 horas, se añadió HCl 1N (50 mL). Se recogió la fase orgánica y se lavó con agua (2 \times 50 mL), se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se filtró y se añadió a hexanos para precipitar como un sólido de color habano (7,0 g, 96%): pf 70-72ºC.
Etapa 3
Preparación de 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida
Se disolvió la 4,4-difluoro-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-butano-1,3-diona de la etapa 2 (7,0 g, 28,4 mmol) en etanol (150 mL). A la mezcla con agitación se añadió clorhidrato de 4-sulfonamidofenilhidrazina (7,4 g, 33 mmol) y se agitó a reflujo durante la noche (16 horas). La mezcla se enfrió y se añadió agua hasta que los cristales aparecieron lentamente. El producto se aisló mediante filtración y se secó en aire para proporcionar el producto deseado como un sólido de color habano claro (9,8 g, 87%): pf 159-161ºC. Anal. calculado para C_{17}H_{14}N_{3}SO_{3}F_{3}: C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57. Encontrado: C, 51,46; H, 3,52; N, 10,63.
Ejemplo 3 N'-[3-[5-(4-Fluorofenoxi)furil-2-il]-1-metil-2-propinil]-N'-hidroxiurea
Se sintetizó N'-[3-[5-(4-fluorofenoxi)furil-2-il]-1-metil-2-propinil]-N'-hidroxiurea tal como se describe en el documento WO 92/01682: Anal. calculado para C_{15}H_{13}N_{2}O_{4}F: C, 59,21, H, 4,31, N, 9,21. Encontrado: C, 58,93, H, 4,32, N, 9,07.
Ejemplo 4 6-[[3-Fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona
Se preparó 6-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona tal como se describe por G. C. Crawley, et al. [J. Med. Chem., 35, 2600-2609 (1992)], documento EP 381,375, Hammer [J. Chem. Soc., 209 (1920)], y Balli y Schelz [Helv. Chim. Acta, 53, 1903 (1970)].
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Inducción y evaluación de la artritis inducida por colágeno en ratones
Se indujo artritis en ratones DBA/1 macho de 8-12 semanas de edad mediante inyección de 50 \mug de colágeno tipo II (CII) de polluelo (proporcionado por la Dra. Marie Griffiths, Univ. de Utah, Sal Lake City, Utah) en adyuvante completo de Freund (Sigma) en el día 0 en la base de la cola tal como se describió previamente [J. Stuart, Annual Rev. Immunol., 2, 199 (1984)]. Los compuestos se prepararon como una suspensión en metilcelulosa al 0,5% (Sigma, St. Louis, Mo.), Tween 20 al 0,025% (Sigma). Se administraron los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (ejemplos 1 y 2) y los inhibidores de la 5-lipoxigenasa (ejemplos 3 y 4) solos o un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y el inhibidor de la 5-lipoxigenasa en combinación. Los compuestos se administraron a animales no artríticos mediante sonda nasogástrica en un volumen de 0,1 mL empezando el día 20 posterior a la inyección de colágeno y continuando diariamente hasta la evaluación final el día 55. Los animales se reforzaron el día 21 con 50 \mug de colágeno (CII) en adyuvante completo de Freund. Los animales se evaluaron posteriormente varias veces semanalmente para determinar la incidencia y la gravedad de la artritis hasta el día 56. Cualquier animal con enrojecimiento en las patas o hinchazón se contó como artrítico. La puntuación de la gravedad se llevó a cabo usando una puntuación de 0-3 para cada pata (puntuación máxima de 12/ratones) tal como se describió previamente [P. Wooley, et al., Trans. Proc., 15, 180 (1983)]. La incidencia de la artritis y la gravedad en los animales se midió en los animales en los que se observó artritis. La incidencia de artritis se determinó a un nivel macroscópico observando la hinchazón o el enrojecimiento en las patas o dedos. La gravedad se midió con las siguientes pautas. En resumen, los animales que presentaban cuatro patas normales, es decir, sin enrojecimiento o hinchazón se puntuaron como 0. Cualquier enrojecimiento o hinchazón de los dedos o de la para se puntuó como 1. La hinchazón macroscópica de la pata completa o la deformación se puntuó como 2. La anquilosis de las articulaciones se puntuó como 3. Los resultados se muestran en las tablas 1-2.
TABLA 1 Incidencia de la artritis inducida por colágeno
Exp. nº 1^{a} Exp. nº 2^{b} Exp. nº 3^{c} Exp. nº 4^{d} Exp. nº 5^{e}
Ejemplo Incidencia (%) Incidencia (%) Incidencia (%) Incidencia (%) Incidencia (%)
Vehículo 100 100 88 100
1 (COX-2) 70 67
2 (COX-2) 80 88
3 (5-LO) 100 90 100 67
4 (5-LO) 75
COX-2+LO
1+3 50 7
2+3 20 55 25
2+4 30
TABLA 2 Gravedad de la artritis inducida por colágeno
Exp. nº 1^{a} Exp. nº 2^{b} Exp. nº 3^{c} Exp. nº 4^{d} Exp. nº 5^{e}
Ejemplo Gravedad Gravedad Gravedad Gravedad Gravedad
Vehículo 4,40\pm0,52 4,22\pm0,52 5,76\pm0,91 4,42\pm0,59
1 (COX-2) 1,80\pm0,55 1,58\pm0,40
2 (COX-2) 3,00\pm0,73 3,38\pm0,62
3 (5-LO) 4,33\pm0,37 3,30\pm0,73 4,13\pm0,52 1,50\pm0,35
4 (5-LO) 2,12\pm0,74
TABLA 2 (continuación)
Exp. nº 1^{a} Exp. nº 2^{b} Exp. nº 3^{c} Exp. nº 4^{d} Exp. nº 5^{e}
Ejemplo Gravedad Gravedad Gravedad Gravedad Gravedad
COX-2+LO
1+3 0,50\pm0,17 0,07
2+3 0,50\pm0,34 7,78\pm0,62 0,63\pm0,42
2+4 0,3\pm0,15
Intervalos de dosificación:
a - Ejemplo 1 a 3 mpk/día; ejemplo 3 a 3 mpk/día;
b - Ejemplo 2 a 30 mpk/día; ejemplo 3 a 10 mpk/día;
c - Ejemplo 2 a 10 mpk/día; ejemplo 3 a 10 mpk/día;
d - Ejemplo 1 M, W, F a 10 mpk/día; ejemplo 3 a 10 mpk/día;
e - Ejemplo 2 a 30 mpk/día; ejemplo 3 a 10 mpk/día; ejemplo 4 a 60 mpk/día;
Por tanto, puede observarse que una cantidad ineficaz de inhibidor de la 5-lipoxigenasa puede reducir eficazmente la incidencia y la gravedad de la inflamación cuando se combina con dosis variables de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2.
Ejemplo 5
Se prepara una formulación que tiene los siguientes componentes:
700 mg de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y 700 mg de un inhibidor de la 5-lipoxigenasa.
Ejemplo 6
Se prepara una formulación que tiene los siguientes componentes:
350 mg de 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida y 700 mg de N'-[[5-(4-fluorofenoxi)furan-2-il]-1-metil-2-propinil]-N'-hidroxiurea.
Ejemplo 7
Se prepara una formulación que tiene los siguientes componentes:
350 mg de 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida y 700 mg de 6-[[3-fluoro-5-(3,4,5,6-tetrahidro-4-metoxi-2H-piran-4-il)fenoxi]metil]-1-metil-1H-quinolin-2-ona.
También se engloba dentro de esta invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprende los compuestos activos de este tratamiento de combinación terapia en asociación con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables (denominados en conjunto en el presente documento como materiales "vehículo") y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos activos de la presente invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a una vía tal, y en una dosis eficaz para el tratamiento propuesto. Los compuestos y la composición activos pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral, intravascular, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular o tópica.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se prepara preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Ejemplos de tales unidades de dosificación son comprimidos o cápsulas. El principio activo también puede administrarse mediante inyección como una composición en la que puede utilizarse, por ejemplo, solución salina, dextrosa o agua como vehículo adecuado.
La cantidad de compuestos terapéuticamente activos que se administran y la pauta posológica de dosificación para tratar un estado de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención depende de una variedad de factores, incluyendo la edad, peso, sexo y estado médico del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración y el compuesto particular empleado, y por tanto puede variar ampliamente. Las composiciones farmacéuticas pueden contener principios activos en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 2000 mg, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 500 mg y lo más preferido entre aproximadamente 1 y 100 mg. Una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal y lo más preferido entre aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, puede ser apropiada. La dosis diaria puede administrarse en de una a cuatro dosis por día.
En el caso de psoriasis y otros estados cutáneos, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de los compuestos de esta invención al área afectada de dos a cuatro veces al día.
Para las inflamaciones del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como una pomada o crema tópica, o como un supositorio, conteniendo los principios activos en una cantidad total de, por ejemplo, del 0,075 al 30% p/p, preferiblemente del 0,2 al 20% p/p y lo más preferido del 0,4 al 15% p/p. Cuando se formula en una pomada, los principios activos pueden emplearse con o bien una base de pomada parafínica o bien miscible en agua. Alternativamente, los principios activos pueden formularse en una crema con una base de crema aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema pueden incluir, por ejemplo al menos el 30% p/p de un alcohol polihidroxilado tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir de manera deseada un compuesto que aumenta la absorción o penetración del principio activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados. Los compuestos de esta invención también pueden administrarse mediante un dispositivo transdérmico. Preferiblemente, la administración tópica estará acompañada del uso de un parche, bien del tipo de depósito y membrana porosa o bien de la variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se administra continuamente a partir del depósito o microcápsulas por medio de una membrana en el adhesivo permeable del agente activo, que está en contacto con la piel o la mucosa del receptor. Si la piel absorbe el agente activo, se administra un flujo controlado y predeterminado del agente activo al receptor. En el caso de microcápsulas, el agente de encapsulamiento también puede funcionar como la membrana. La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida de componentes conocidos de un modo conocido. Aunque la fase puede comprender sólo un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con ambos, una grasa y un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir ambos, un aceite y una grasa. Juntos, el (los) emulsionante(s) con o sin estabilizante(s) forman la denominada cera emulsionante y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de pomada emulsionante, que forma la fase aceitosa dispersa en las formulaciones en crema. Emulsionantes y estabilizantes de las emulsiones adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio, entre otros.
La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en conseguir las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que probablemente se utilizan en las formulaciones de emulsiones farmacéuticas es muy baja. Por tanto, la crema debe ser preferiblemente un producto no graso, que no manche y lavable, con consistencia adecuada para evitar que gotee de tubos u otros envases. Pueden utilizarse ésteres de alquilo mono o dibásico de cadena lineal o ramificada tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada. Éstos pueden utilizarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente pueden utilizarse lípidos con alto punto de fusión tales como la parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en el ojo también incluyen gotas para los ojos, en las que los principios activos se disuelven o suspenden en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los principios activos. Los principios activos antiinflamatorios están preferiblemente presentes en tales formulaciones en una concentración del 0,5 al 20%, de manera ventajosa del 0,5 al 10% y particularmente aproximadamente del 1,5% p/p.
Para fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención de combinación se combinan generalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales sódicas y cálcicas de los ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o poli(alcohol vinílico) y entonces se preparan para dar comprimidos o se encapsulan para la administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada que puede proporcionarse en una dispersión del compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de disoluciones o suspensiones de inyección estériles e isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas disoluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos estériles o gránulos que tienen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica.
Aunque esta invención se ha descrito con respecto a realizaciones específicas, los detalles de estas realizaciones no deben interpretarse como limitaciones.

Claims (23)

1. Composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la 5-lipoxigenasa y un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 seleccionados de Taisho NS-398, meloxicam, floculide, Merck MK-966, Merck L-752,860 y compuestos de fórmula I
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en la que A es un sustituyente seleccionado de heterociclilo insaturado o parcialmente insaturado y anillos carbocíclicos insaturados o parcialmente insaturados;
siempre que A sea diferente de imidazolilo;
en la que R^{1} es al menos un sustituyente seleccionado de heterociclilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}) y arilo,
en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de alquilo (C_{1}-C_{20}), haloalquilo (C_{1}-C_{20}), ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{10}), hidroxilo, hidroxialquilo (C_{1}-C_{10}), haloalcoxilo, amino, alquilamino (C_{1}-C_{20}), arilamino, nitro, alcoxi(C_{1}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{20}), alquilsulfinilo (C_{1}-C_{10}), halógeno, alcoxilo (C_{1}-C_{10}) y alquiltio(C_{1}-C_{10});
en la que R^{2} es metilo o amino; y
en la que R^{3} es un radical seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{20}), alquenilo (C_{2}-C_{20}), alquinilo (C_{2}-C_{20}), oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo (C_{1}-C_{20}), heterocicliloxilo, alquiloxilo (C_{1}-C_{20}), alquiltio (C_{1}-C_{10}), alquilcarbonilo (C_{1}-C_{20}), cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), arilo, haloalquilo (C_{1}-C_{20}), heterociclilo, cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), arilalquilo (C_{1}-C_{20}), heterociclilalquilo (C_{1}-C_{20}), acilo, alquiltio(C_{1}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{20}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{10}), arilcarbonilo, aralquilcarbonilo (C_{1}-C_{20}), arilalquenilo (C_{2}-C_{20}), alcoxi (C_{1}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{20}), ariltioalquilo (C_{1}-C_{10}), ariloxialquilo (C_{1}-C_{20}), arilalquiltio(C_{1}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{10}), arilalcoxi(C_{1}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{20}), alcoxiaril(C_{1}-C_{10})-alcoxi(C_{1}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{20}), alcoxicarbonil(C_{1}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{20}), aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (C_{1}-C_{20}), alquilaminocarbonilo (C_{1}-C_{20}), N-arilaminocarbonilo, N-alquil(C_{1}-C_{20})-N-arilaminocarbonilo (C_{1}-C_{20}), alquilaminocarbonilalquilo (C_{1}-C_{20}), carboxialquilo (C_{1}-C_{20}), alquilamino (C_{1}-C_{20}), N-arilamino, N-arilalquilamino (C_{1}-C_{20}), N-alquil(C_{1}-C_{20})-N-arilalquilamino (C_{1}-C_{20}), N-alquil(C_{1}-C_{20})-N-arilamino, aminoalquilo (C_{1}-C_{20}), alquilamino(C_{1}-C_{20})-alquilo(C_{1}-C_{20}), N-arilaminoalquilo (C_{1}-C_{20}), N-arilalquilamino(C_{1}-C_{20})-alquilo(C_{1}-C_{20}), N-alquil(C_{1}-C_{20})-N-arilalquilamino(C_{1}-C_{20})-alquilo(C_{1}-C_{20}), N-alquil-N-arilamino(C_{1}-C_{20})-alquilo (C_{1}-C_{20}), ariloxilo, arilalcoxilo (C_{1}-C_{10}), ariltio, arilalquiltio (C_{1}-C_{10}), alquilsulfinilo (C_{1}-C_{10}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{20}), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C_{1}-C_{20}), N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosulfonilo (C_{1}-C_{20}); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Composición según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la 5-lipoxigenasa se selecciona de masoprocol, tenidap, zileutón, Abbott A-76745, N'-[[5-(4-fluorofenoxi)furan-2-il]-1-metil-2-propinil]-N'-hidroxiurea (Abbott A-78773), (R)(+)N'-[[5-(4-fluorofenoxi)furan-2-il]-1-metil-2-propinil]-N-hidroxiurea (Abbott A-79175), Abbott ABT 761, Dainippon AL-3264, Bayer Bay-x-1005, Biofor BF-389, bunaprolast, Ciba-Geigy CGS-25997, Cytomed CMI-392, Cytomed CMI-568, Atlantic Pharmaceutical CT3, Takeda CV-6504, Efamol EF-40, fosfato de enazadrem, Leo Denmark ETH-615, clorhidrato de flezelastina, flobufeno, Merck Frosst L 663536, Merckle ML-3000, linazolast, lonapaleno, Mercian MER W8020, N-hidroxi-N-[1-(2-fenil-5-benzofuranil)etil]urea (R. W. Johnson Research Institute), ontazolast, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopirox, Hoechst Marion Roussel RU54808, Schering Plough SCH 40120, tepoxalina, Tanabe 757, Tanabe 799, Terumo TMK-688, Glaxo Wellcome WILD20, Zeneca ZD-2138, Abbott A-121798, Abbott A 72694, Abbott A-80263, Biofor BF-397, Bristol-Myers Squibb BU-4601A, carbazoicina C, lagunamicina, Wellcome BW-70C, Ciba-Geigy CGS-26529, Warner-Lambert CI 1004, Warner-Lambert PD-136005, Warner-Lambert PD-145246, Eisai E 3040, Fujirebio F-1322, Fisons FPL-64170, Fujisawa FR 110302, Nippon Hypox HX 0386, Merck & Co L-699333, Merck Frosst L 739010, Lilly LY-269415, Lilly LY 178002, Meiji Milk MM-7002, Hoechst Roussel P 8892, Hoechst Roussel P 8977, Hoechst Roussel HP977, SmithKline Beecham SB-202235, Green Cross SS-81-OH, Terumo Keio University TMK 685, American Home Products WAY-121520, American Home Products WAY-125007, Zeneca ZD 7717, Zeneca ZM-216800, Zeneca ZM 230487, 1,2-dihidro-n-(2-tiazolil)-1-oxopirrolo(3,2,1-kl)fenotiazina-1-carboxamida, Abbott A-65260, Abbott A-69412, Abbott Abbott-63162, American Home Products AHR-5333, Bayer Bay-q-1531, Boehringer Ingelheim BI-L-357, Boehringer Ingelheim BI-L-93BS, Boehringer Ingelheim BIL 226XX, Bristol-Myers Squibb BMY-30094, carbazomicina B, Wellcome BW 4C, Wellcome BW-B218C, Wellcome BW-B70C, Chauvin CBS-1114, Ciba-Geigy CGS-21595, Ciba-Geigy CGS-22745, Ciba-Geigy CGS-23885, Ciba-Geigy CGS 24891, Ciba-Geigy CGS-8515, Chiesi CHF-1909, Warner-Lambert CI-986,
Warner-Lambert CI 987, cirsiliol, docebenona, DuPont Merck DuP-654, Eisai E 5110, Eisai E-6080, Green Cross EN-105, enofelast, epocarbazolin-A, eprovafeno, evandamina, forsitiasida, Fisons FPL 62064, Glaxo GR-80907, Zeneca ICI-211965, isoflavans, Kyowa Hakko KF-8940, Merck & Co L-651392, Merck & Co L-651896, Merck & Co L-652343, Merck & Co L-656224, Merck & Co L-670630, Merck & Co L-674636, Merck & Co L-691816, Lilly LY-233569, Lilly LY-280810, Merck & Co MK-591, Merck & Co MK-886, nitrosoxacin-A, Ono ONO-5349, Ono ONO-LP-219, Ono ONO-LP-269, Warner-Lambert PD-127443, Purdue Frederick PF-5901, Sandoz QA-208-199, Johnson & Johnson R-68151, Johnson & Johnson R-85355, Rhone-Poulenc Rorer Rev-5367, Rhone-Poulenc Rorer RG-5901-A, Rhone-Poulenc Rorer RG-6866, Roussel-Uclaf RU-46057, Searle SC-41661A, Searle SC-45662, Sandoz SDZ-210-610, SmithKline Beecham SK&F-104351, SmithKline Beecham SK&F-104493, SmithKline Beecham SK&F-105809, Synthelabo SL-81-0433, Teijin TEI-8005, Terumo TMK-777, Terumo TMK-781, Terumo TMK-789, Terumo TMK-919, Terumo TMK-992, Teikoku Hormone TZI-2721, Teikoku Hormone TZI-41127, American Home Products WAY-120739, American Home Products WY 47288, American Home Products Wy-48252, American Home Products Wy-50295, y Yoshitomi Y-19432.
3. Composición según la reivindicación 2, en la que el inhibidor de la 5-lipoxigenasa se selecciona de ibudilast, masoprocol, tenidap, zileutón, Abbott A-121798, Abbott A-76745, N'-[[5-(4-fluorofenoxi)furan-2-il]-1-metil-2-propinil]-N'-hidroxiurea (Abbott A-78773), (R)(+)N'-[[5-(4-fluorofenoxi)furan-2-il]-1-metil-2-propinil]-N-hidroxiurea (Abbott A-79175), Abbott ABT 761, Dainippon AL-3264, Bayer Bay-x-1005, Biofor BF-389, bunaprolast, Cytomed CMI-392, Cytomed CMI-568, Atlantic Pharmaceutical CT3, Takeda CV-6504, Ciba-Geigy CGS-26529, Ciba-Geigy CGS-25997, fosfato de enazadrem, Eisai E 3040, Leo Denmark ETH-615, clorhidrato de flezelastina, flobufeno, Fujirebio F-1322, Hoechst Roussel HP977, linazolast, lonapaleno, Merck Frosst L 663536, Merck Frosst L 699333, Merckle ML-3000, Mercian MER W8020, N-hidroxi-N-[1-(2-fenil-5-benzofuranil)etil]urea (R. W. Johnson Research Institute), ontazolast, Hoechst Roussel P 8892, Hoechst Roussel P 8977, Warner-Lambert PD-145246, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopirox, Hoechst Marion Roussel RU54808, Schering Plough SCH 40120, Tanabe 757, Tanabe 799, tepoxalina, Terumo TMK-688, Scotia Pharmaceuticals EF-40, Glaxo Wellcome WILD20, Zeneca ZD 7717, y Zeneca ZD-2138.
4. Composición según la reivindicación 3, en la que el inhibidor de la 5-lipoxigenasa se selecciona de ibudilast, masoprocol, tenidap, zileutón, Abbott A-76745, N'-[[5-(4-fluorofenoxi)furan-2-il]-1-metil-2-propinil]-N'-hidroxiurea (Abbott A-78773), (R)(+)N'-[[5-(4-fluorofenoxi)furan-2-il]-1-metil-2-propinil]-N-hidroxiurea (Abbott A-79175), Abbott ABT 761, Bayer Bay-x-1005, Cytomed CMI-392, Ciba-Geigy CGS-26529, Biofor BF-389, Cytomed CMI-392, Eisai E 3040, Scotia Pharmaceuticals EF-40, Leo Denmark ETH-615, flobufeno, Fujirebio F-1322, linazolast, lonapaleno, Merck Frosst L 699333, Merckle ML-3000, ontazolast, Purdue Frederick PF-5901, 3M Pharmaceuticals R-840, rilopirox, Terumo TMK-688, y Zeneca ZD-2138.
5. Composición según la reivindicación 1, en la que A se selecciona de heterociclilo parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros, heterociclilo insaturado de 5 ó 6 miembros, heterociclilo condensado insaturado de 9 ó 10 miembros, cicloalquenilo inferior y fenilo; siempre que A sea diferente de imidazolilo;
en la que R^{1} se selecciona de heterociclilo de 5 y 6 miembros, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo (C_{4}-C_{8}) y arilo seleccionado de fenilo, bifenilo y naftilo, en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de alquilo (C_{1}-C_{10}), haloalquilo (C_{1}-C_{10}), ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), hidroxilo, hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), haloalcoxilo (C_{1}-C_{6}), amino, alquilamino (C_{1}-C_{10}), fenilamino, alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{10}), alquilsulfinilo (C_{1}-C_{6}), halógeno, alcoxilo (C_{1}-C_{6}) y alquiltio (C_{1}-C_{6}); en la que R^{2} es metilo o amino; y en la que R^{3} es un radical seleccionado de hidrógeno, oxo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), carboxialquilo (C_{1}-C_{10}), cianoalquilo (C_{1}-C_{10}), halógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), alquiloxilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), fenilo, haloalquilo (C_{1}-C_{10}), heterociclilo de 5 ó 6 miembros, hidroxilalquilo (C_{1}-C_{6}), arilalquilo (C_{1}-C_{10}), acilo, fenilcarbonilo, alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquilo (C_{1}-C_{10}), heteroariloxilo de 5 ó 6 miembros, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo (C_{1}-C_{10}), alquilamino (C_{1}-C_{10}), aminoalquilo (C_{1}-C_{10}), alquilaminoalquilo (C_{1}-C_{10}), feniloxilo y arilalcoxilo (C_{1}-C_{10}); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. Composición según la reivindicación 5, en la que A se selecciona de oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, furilo, dihidrofurilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, fenilo, isotiazolilo, benzofurilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo y piridilo; en la que R^{1} se selecciona de piridilo opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales metilo, y fenilo opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometoxilo, amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, N-etilamino, N,N-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, fenilamino, metoximetilo, metilsulfinilo, flúor, cloro, bromo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, n-butoxilo, pentoxilo, y metiltio; en la que R^{2} es metilo o amino; y en la que R^{3} es un radical seleccionado de hidrógeno, oxo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carboxipropilo, carboximetilo, carboxietilo, cianometilo, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, n-butoxilo, pentoxilo, ciclohexilo, fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, pirazinilo, hidroxilmetilo, hidroxilpropilo, bencilo, formilo fenilcarbonilo, metoximetilo, furilmetiloxilo, aminocarbonilo, N-metilaminocarbonilo, N,N-dimetilaminocarbonilo, N,N-dimetilamino, N-etilamino, N,N-dipropilamino, N-butilamino, N-metil-N-etilamino, aminometilo, N,N-dimetilaminometilo, N-metil-N-etilaminometilo, benciloxilo y feniloxilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. Composición según la reivindicación 6, seleccionada de compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables del grupo que consiste en
5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-fenil-3-(trifluorometil)pirazol;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida;
4-(4-cloro-3,5-difenil-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[4-cloro-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-7-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[3.4]oct-6-eno;
5-(3-cloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(3-cloro-4-metoxifenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno;
4-[6-(3,4-diclorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida;
2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
2-(2-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-metiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-tienil)tiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-bencilaminotiazol;
4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(1-propilamino)tiazol;
2-[(3,5-diclorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]tiazol;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol;
1-metilsulfonil-4-[1,1-dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-il]benceno;
4-[4-(4-fluorofenil)-1,1-dimetilciclopenta-2,4-dien-3-il]bencenosulfonamida;
5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2.4]hepta-4,6-dieno;
4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-il]bencenosulfonamida;
6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo;
2-bromo-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo;
6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-piridina-3-carbonitrilo;
1-alil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol;
4-[1-etil-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il]bencenosulfonamida;
N-fenil-[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetamida;
[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]acetato de etilo;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-1H-pirazol;
4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-5-(trifluorometil)pirazol;
1-etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol;
5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
2-etoxi-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-propiniloxi)-6-(trifluorometil)piridina;
2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina;
4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]bencenosulfonamida;
1-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benceno;
5-difluorometil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilisoxazol;
4-[3-etil-5-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-difluorometil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
4-[5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-trifluorometilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
1-[2-(2,3-difluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
1-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno;
4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
4-[2-(2-metilpiridin-5-il)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida;
2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-2-bencil-acetato de etilo;
ácido 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]acético;
2-(terc-butil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol;
4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-feniloxazol;
4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol; y
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazolil]bencenosulfonamida.
8. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la 5-lipoxigenasa y un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 seleccionada de Taisho NS-398, meloxicam, floculide, Merck MK-966, Merck L-752,860 y compuestos de fórmula I
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11 
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en la que A es un sustituyente seleccionado de heterociclilo insaturado o parcialmente insaturado y anillos carbocíclicos insaturados o parcialmente insaturados;
siempre que A sea diferente de imidazolilo;
en la que R^{1} es al menos un sustituyente seleccionado de heterociclilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}) y arilo, en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de alquilo (C_{1}-C_{20}), haloalquilo (C_{1}-C_{20}), ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{10}), hidroxilo, hidroxialquilo (C_{1}-C_{10}), haloalcoxilo, amino, alquilamino (C_{1}-C_{20}), arilamino, nitro, alcoxi(C_{1}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{20}), alquilsulfinilo (C_{1}-C_{10}), halógeno, alcoxilo (C_{1}-C_{10}) y alquiltio(C_{1}-C_{10});
en la que R^{2} es metilo o amino; y
en la que R^{3} es un radical seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{20}), alquenilo (C_{2}-C_{20}), alquinilo (C_{2}-C_{20}), oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo (C_{1}-C_{20}), heterocicliloxilo, alquiloxilo (C_{1}-C_{20}), alquiltio (C_{1}-C_{10}), alquilcarbonilo (C_{1}-C_{20}), cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), arilo, haloalquilo (C_{1}-C_{20}), heterociclilo, cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), arilalquilo (C_{1}-C_{20}), heterociclilalquilo (C_{1}-C_{20}), acilo, alquiltio(C_{1}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{20}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{10}), arilcarbonilo, aralquilcarbonilo (C_{1}-C_{20}), arilalquenilo (C_{2}-C_{20}), alcoxilo (C_{1}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{20}), ariltioalquilo (C_{1}-C_{10}), ariloxialquilo (C_{1}-C_{20}), arilalquiltio(C_{1}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{10}), arilalcoxi(C_{1}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{20}), alcoxiaril(C_{1}-C_{10})-alcoxi(C_{1}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{20}), alcoxicarbonil(C_{1}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{20}), aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (C_{1}-C_{20}), alquilaminocarbonilo (C_{1}-C_{20}), N-arilaminocarbonilo, N-alquil(C_{1}-C_{20})-N-arilaminocarbonilo (C_{1}-C_{20}), alquilaminocarbonilalquilo (C_{1}-C_{20}), carboxialquilo (C_{1}-C_{20}), alquilamino (C_{1}-C_{20}), N-arilamino, N-arilalquilamino (C_{1}-C_{20}), N-alquil(C_{1}-C_{20})-N-arilalquilamino (C_{1}-C_{20}), N-alquil(C_{1}-C_{20})-N-arilamino, aminoalquilo (C_{1}-C_{20}), alquilamino(C_{1}-C_{20})-alquilo(C_{1}-C_{20}), N-arilaminoalquilo (C_{1}-C_{20}), N-arilalquilamino(C_{1}-C_{20})-alquilo(C_{1}-C_{20}), N-alquil(C_{1}-C_{20})-N-arilalquilamino(C_{1}-C_{20})-alquilo(C_{1}-C_{20}), N-alquil-N-arilamino(C_{1}-C_{20})-alquilo (C_{1}-C_{20}), ariloxilo, arilalcoxilo (C_{1}-C_{10}), ariltio, arilalquiltio (C_{1}-C_{10}), alquilsulfinilo (C_{1}-C_{10}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{20}), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C_{1}-C_{20}), N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosulfonilo (C_{1}-C_{20}); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la 5-lipoxigenasa en combinación con un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 seleccionada de Taisho NS-398, meloxicam, floculide, Merck MK-966, Merck L-752,860 y compuestos de fórmula I
12
en la que A es un sustituyente seleccionado de heterociclilo insaturado o parcialmente insaturado y anillos carbocíclicos insaturados o parcialmente insaturados;
siempre que A sea diferente de imidazolilo;
en la que R^{1} es al menos un sustituyente seleccionado de heterociclilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}) y arilo, en la que R^{1} está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados de alquilo (C_{1}-C_{20}), haloalquilo (C_{1}-C_{20}), ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{10}), hidroxilo, hidroxialquilo (C_{1}-C_{10}), haloalcoxilo, amino, alquilamino (C_{1}-C_{20}), arilamino, nitro, alcoxi(C_{1}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{20}), alquilsulfinilo (C_{1}-C_{10}), halógeno, alcoxilo (C_{1}-C_{10}) y alquiltio(C_{1}-C_{10});
en la que R^{2} es metilo o amino; y
en la que R^{3} es un radical seleccionado de hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{20}), alquenilo (C_{2}-C_{20}), alquinilo (C_{2}-C_{20}), oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo (C_{1}-C_{20}), heterocicliloxilo, alquiloxilo (C_{1}-C_{20}), alquiltio (C_{1}-C_{10}), alquilcarbonilo (C_{1}-C_{20}), cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), arilo, haloalquilo (C_{1}-C_{20}), heterociclilo, cicloalquenilo (C_{3}-C_{12}), arilalquilo (C_{1}-C_{20}), heterociclilalquilo (C_{1}-C_{20}), acilo, alquiltio(C_{1}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{20}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{10}), alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{10}), arilcarbonilo, aralquilcarbonilo (C_{1}-C_{20}), arilalquenilo (C_{2}-C_{20}), alcoxi (C_{1}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{20}), ariltioalquilo (C_{1}-C_{10}), ariloxialquilo (C_{1}-C_{20}), arilalquiltio(C_{1}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{10}), arilalcoxi(C_{1}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{20}), alcoxiaril(C_{1}-C_{10})-alcoxi(C_{1}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{20}), alcoxicarbonil(C_{1}-C_{10})-alquilo(C_{1}-C_{20}), aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo (C_{1}-C_{20}), alquilaminocarbonilo (C_{1}-C_{20}), N-arilaminocarbonilo, N-alquil(C_{1}-C_{20})-N-arilaminocarbonilo (C_{1}-C_{20}), alquilaminocarbonilalquilo (C_{1}-C_{20}), carboxialquilo (C_{1}-C_{20}), alquilamino (C_{1}-C_{20}), N-arilamino, N-arilalquilamino (C_{1}-C_{20}), N-alquil(C_{1}-C_{20})-N-arilalquilamino (C_{1}-C_{20}), N-alquil(C_{1}-C_{20})-N-arilamino, aminoalquilo (C_{1}-C_{20}), alquilamino(C_{1}-C_{20})-alquilo(C_{1}-C_{20}), N-arilaminoalquilo (C_{1}-C_{20}), N-arilalquilamino(C_{1}-C_{20})-alquilo(C_{1}-C_{20}), N-alquil(C_{1}-C_{20})-N-arilalquilamino(C_{1}-C_{20})-alquilo(C_{1}-C_{20}), N-alquil-N-arilamino(C_{1}-C_{20})-alquilo (C_{1}-C_{20}), ariloxilo, arilalcoxilo (C_{1}-C_{10}), ariltio, arilalquiltio (C_{1}-C_{10}), alquilsulfinilo (C_{1}-C_{10}), alquilsulfonilo (C_{1}-C_{20}), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C_{1}-C_{20}), N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosulfonilo (C_{1}-C_{20}); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para preparar un medicamento para tratar la inflamación o un trastorno asociado con la inflamación en un sujeto.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que dicho inhibidor de la 5-lipoxigenasa y dicho inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se administran de un modo secuencial.
11. Uso según la reivindicación 9, en el que dicho inhibidor de la 5-lipoxigenasa y dicho inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se administran de un modo sustancialmente simultáneo.
12. Uso según la reivindicación 9, en el que el inhibidor de la 5-lipoxigenasa se selecciona de los compuestos de la reivindicación 4.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que el inhibidor de la 5-lipoxigenasa se selecciona de los compuestos de la reivindicación 5.
14. Uso según la reivindicación 9, en el que el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se selecciona de los compuestos de la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
15. Uso según la reivindicación 14, en el que el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se selecciona de los compuestos de la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
16. Uso según la reivindicación 15, en el que el inhibidor de la ciclooxigenasa-2 se selecciona de los compuestos de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
17. Uso según la reivindicación 9, en el que el trastorno es inflamación.
18. Uso según la reivindicación 9, en el que el trastorno es un trastorno asociado a inflamación.
19. Uso según la reivindicación 18, en el que el trastorno asociado a inflamación es artritis.
20. Uso según la reivindicación 9, en el que el sujeto es propenso a padecer inflamación.
21. Uso según la reivindicación 9, en el que el sujeto es propenso a padecer un trastorno asociado a inflamación.
22. Uso según la reivindicación 21, en el que el sujeto es propenso a padecer artritis.
23. Composición según la reivindicación 6, seleccionada de compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables del grupo que consiste en
4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida; y
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida.
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