WO1992020645A1 - Phellodendrine analogs and allergy type iv suppressor containing the same as active ingredient - Google Patents

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Itsuo Nishioka
Hideki Kawamura
Yutaka Ono
Kunio Hosaka
Yoshiyuki Matsuoka
Yoshimitsu Ogawa
Shinichi Fujisawa
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Tsumura and Co
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Definitions

  • the present invention relates to novel feline dendrin analogs and a type IV allergy inhibitor containing these as an active ingredient.
  • Type IV allergy Diseases involving type IV allergy, such as chronic hepatitis, refractory asthma, nephrotic syndrome or rheumatism, are patients with a large number of patients and of great social interest.
  • immunosuppressants including steroids, that suppress cellular antibody production have been used to treat these diseases.
  • the present inventors have synthesized a large number of compounds to provide W-type allergy inhibitors effective for the treatment of diseases associated with W-type allergy, such as greave hepatitis, refractory asthma, nephrotic syndrome or rheumatism.
  • diseases associated with W-type allergy such as greave hepatitis, refractory asthma, nephrotic syndrome or rheumatism.
  • the new ferrodendrin analogs represented by the following formula (I) have a type IV allergic inhibitory effect. Completed the invention.
  • the first object of the present invention is to provide the following formula (I): [Where A
  • R 2t and H S2 each represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or a lower alkoxy group, and n 2 represents the number of 1 or 2)
  • B represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower acyl group.
  • R 3 and R 32 each represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or a lower alkoxy group
  • R 12 each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a high-grade alkoxy group, represents a number of 0 to 2
  • m represents a number of 0 to 1.
  • a second object of the present invention is to provide a W-type emulsion containing, as an active ingredient, a ferrodendrin analog represented by the above formula (I) and its compound. Best Mode for Carrying Out the Invention
  • feline dendritic analog (I) of the present invention is a novel compound, and can be further roughly classified into the following three groups of compounds (la) to (Ic).
  • n 3 is a number of 1 or 2
  • ⁇ ⁇ is a number of 0 or 1
  • B ' represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower acyl group, provided that when one of H and R, 2 is a hydrogen atom and one of R 2 and R 22 is a hydrogen atom, B' is (Indicates a lower acyl group)
  • the feline dendrin analog (I) of the present invention can be produced, for example, by any of the following methods.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ) is represented by the formula (m).
  • a compound (compound ID) in which (I) B is a hydrogen atom, mi is 1, and 0 or 1 can be produced.
  • R is. Rsi, meaning E 22, ni xn s and B described above Has a taste, R 'represents a lower alkyl group, and B, represents a lower acyl group
  • the tetrahydrohydrosoquinoline derivative represented by the formula (V) is N-acylated with a compound represented by (ffl), whereby the formula (Ic )), A compound (compound I-4) in which is 1 and iu is 0 is obtained.
  • Each N-acylation described above is represented by the formula (() or the formula (VI) according to a conventional method.
  • Carboxylic acids or their reactive derivatives such as acid chlorides and acid anhydrides, with the primary or secondary amines of the formula (() or (1-2)
  • General organic solvents such as hydrocarbons, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), and dimethyl sulfoxide (DMSO); 3 grade ⁇ Mi emissions etc. ⁇ Mi emissions of, in a solvent such as water, is carried out by reacting with no one 7 8 e C to 1 50 e C.
  • the compound (Compound 1-6) in which B is a lower alkyl group in the compound (I) can be obtained by converting the compound (Compound 1-5) in which B is a hydrogen atom in the compound (I) into a compound (VI) It can be produced by alkylating with.
  • B 2 represents a lower alkyl group
  • X t represents a halogen atom, a tosyl group, a mesyl group, etc. Indicates
  • This N-alkylation is carried out by using a base such as sodium hydride, lithium diisobu bilamide (LDA), sodium hexamethyldisilazide, potassium hydroxide, and sodium hydroxide.
  • a base such as sodium hydride, lithium diisobu bilamide (LDA), sodium hexamethyldisilazide, potassium hydroxide, and sodium hydroxide.
  • the anion may be produced by using the compound (1-5) or more in an equivalent amount or more, and reacted with the compound (VI) as an alkylating agent in an equivalent amount or more.
  • reaction temperature As the solvent, hydrocarbon, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO) and the like are used. I just need. Also, as the reaction temperature, depending on the draft used - 7 do not 8 have may be in the range of 1 5 0 e C.
  • methylation and ethylation are specifically carried out by reacting in DMSO using methyl iodide or thiol iodide and lithium hydroxide, and the conversion to propyl iodide is carried out. It is advantageously achieved by carrying out the reaction in dimethyl sulfoxide with building and sodium hydroxide.
  • the compound (la) can be produced by reducing the carbonyl group of the compound (lb) according to the following formula.
  • Each of the above reduction reactions is carried out by metal hydrides such as dizobutylaluminum hydride, organic tin hydride, and hydrosilane, and aluminum hydride. It can be performed by using a metal hydride complex compound such as lithium and sodium borohydride or a complex such as borane and diborane. This reaction is carried out in air or an inert gas with a compound (lb) or compound (VI) in an amount equivalent to or greater than the equivalent of a reducing agent and a lower alcohol, hydrocarbon, methylene chloride, chloroform, ether, tetrahydrofuran, etc. The reaction can be carried out at normal pressure or under pressure using at least one solvent selected from organic solvents. The reaction temperature may be determined according to the reagent used, generally may be performed by the range one 7 8 e C or 1 5 0.
  • a compound in which at least one of the groups Ru, R la Rsi> Rsa ⁇ Ra..R32 is a hydroxyl group is subjected to a de-lower alkylation reaction for a compound in which the corresponding group is a lower alkoxy group. It can be manufactured by
  • De-lower alkylation involves the action of boron tribromide or Lewis acids (boron trichloride, boron tribromide, aluminum chloride, boron trifluoride, etc.) in organic solvents such as hydrocarbons, methylene chloride, and tetrahydrofuran. By removing lower alkyl from a predetermined lower alkoxy group, it can be converted to a hydroxyl group.
  • Lewis acids boron trichloride, boron tribromide, aluminum chloride, boron trifluoride, etc.
  • the combination of the groups EM and E 12, set combined of R 2 L and R 22, in the combination of R 3l and R 32, the one is a hydroxyl group, compounds other is a lower alkoxy group, a hydroxyl group Can be produced by subjecting a compound in which the corresponding group is a benzyloxy group to a debenzylation reaction.
  • This debenzylation can be achieved by heating in a mineral acid or by catalytic reduction in a solvent such as a lower alcohol or ethyl diester under a palladium-carbon catalyst.
  • the compound represented by the formula (VI) is used in the absence of a solvent or a hydrocarbon such as toluene xylene or benzene as a solvent at 0 ° ( ⁇ 150 ° C.) using oxychlorinated chloride.
  • the compound (X) can be produced by producing the compound (K) by reacting and then reducing this compound (IX).
  • This reduction reaction is performed by selecting a reducing agent and an organic solvent such as lower alcohols, hydrocarbons, methylene chloride, chloroform, ether, tetrahydrofuran, etc., in air or inert gas, in an amount equivalent to or less than the compound (K). It can be carried out at normal pressure or under pressure using at least one solvent.
  • the reducing agent include metal hydrides such as diisobutylaluminum hydride, organotin compounds, and hydrosilane, and metal hydride complexation such as lithium aluminum hydride and sodium borohydride. Compounds or complexes such as borane and diborane can be used.
  • the reaction temperature can be determined according to the reagent to be used. In general, the reaction may be carried out at a temperature in the range of 178 ° C or 150 ° C.
  • the reaction is preferably performed after protecting the reactive group.
  • a protecting group for example, a benzyl group and the like can be mentioned.
  • the fermented dendrin derivative (I) of the present invention produced as described above can be further converted into a non-toxic salt thereof, if necessary.
  • This non-toxic salt was prepared by adding the amino acid, potassium hydroxide, hydrogen chloride, citric acid, maleic acid, sulfuric acid, and the ferrodendrine analog (I) obtained as described above. Reaction of sodium methoxide, etc. in the above-mentioned general organic solvents, water and alcohols alone or in a mixed solvent at 0 ° C or 150 ° C This is achieved by: In this case, the salt formed must be pharmacologically acceptable.
  • CBF spleen cell suspension is BAL BZC mice and C 5 7 BL Z6 mice of F t, transferred in the right foot ⁇ mice (male 7-week-old), - animals those Ri 5 1 0 6 splenocytes or 7.5 1 0 5 spleen cells were transfected, Ri by the determining the strength of the local office graft versus host reaction were examined IV Kata Rerugi one inhibiting action of the test drug.
  • the spleen cell suspension was prepared by removing the spleen from a BALB c mouse and using Hanks' bain ancesalt salt solution. solution) in a stainless steel-wire-mesh (200 mesh).
  • Test drug at a concentration of 1.0 X 1 0 mo 1 kg or 3.0 x 1 0- A mol Z kg , was 8 days ⁇ Ro administered cell transfer date.
  • the inhibitory effect of the test drug on W-type allergy was determined by removing the left and right popliteal lymph nodes after the spleen cell transfer9, measuring the wet weight, and subtracting the left lymph node weight from the right lymph node weight to local Judgment was made by determining the strength of the graft-versus-host reaction.
  • Tables 1 to 3 show the control rates for control.
  • Compound of synthesis enjoyment example 6 7.5 X 10 6 3.0 x 10 ⁇ ⁇ 37.4 7
  • Synthesis run 2 0 of compound 7.5 X 10 5 3.0 x 10- 4 28.9 7 synthesis example 3 0 compounds 3.0 x 10 one 4 28.7 7 synthesis example 4 6 compound 3.0 x 10 "" 37.2 7 synthesis example 6 0 compound 7.5 X 10 6 3.0 x 10 1 ⁇ 49.6 7
  • Synthesis Example 6 Compound of 1 3.0 x 10— ⁇ 59-2 7
  • the feline dendrin analog of the present invention having the above-mentioned action can be administered as it is or as a type IV allergy inhibitor to animals and humans together with a pharmaceutical carrier. 6
  • a ferrodendrin derivative that can be used as a type IV allergy inhibitor has the following formula (I ′)
  • R, R ia and have the meanings described above, and A 1 is a group
  • R 3 and R 32 each represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or a lower alkoxy group
  • R, R- a , Ii and R S2 each represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or a lower alkoxy group
  • B 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower acyl group
  • n 6 represents Indicates the number of 1 or 0
  • the present inventors have found that the compound represented by the formula (1) also has a W-type allergy suppressing effect.
  • feline dendrin analog represented by the formula (1 ′) or (X) is administered as a type IV allergic inhibitor.
  • Tablets and capsules may be used as needed.
  • Preparations, granules, fine granules, powders and the like, and oral preparations such as injections, suppositories and the like can be selected as appropriate.
  • This whitening agent is produced by a conventional method using, for example, starch, sugar, sucrose, mannite, carboxymethylcellulose, corn starch, inorganic salts and the like.
  • Binders disintegrants, surfactants, lubricants, fluidity enhancers, flavoring agents, coloring agents, fragrances, etc. may be used in this type of preparation, in addition to the excipients as appropriate. it can. Specific examples of each are as follows.
  • Starch hydroxyprovir starch, carboxymethylcellulose sodium, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxyvulose bilcellulose.
  • Talc waxes, hydrogenated vegetable oils, sucrose fatty acid esters, magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate, polyethylene glycol.
  • the ferrodendrine analog of the present invention can be administered also as a suspension, an emulsion, a syrup, or an elixir. It may contain a flavoring agent and a coloring agent.
  • parenteral administration In order to achieve the intended effect as a type-allergy inhibitor, it depends on the age, weight, and degree of disease of the patient. Suitable for intravenous, intravenous, subcutaneous and intramuscular injections, from 0.5 mg to 200 mg per day of Hue dendrin analogs by weight Will .
  • This non-bake preparation is also manufactured according to a conventional method, and is generally used as a diluent for injection.Distilled water, physiological saline, aqueous dextrose, vegetable oil for injection, sesame oil, laccase oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol And polyethylene glycol. If necessary Then, bactericides, preservatives and stabilizers may be added. In addition, from the viewpoint of stability, this parenteral preparation can be frozen after filling into vials and the like, water can be removed by ordinary freeze-drying technology, and the liquid preparation can be reconstituted from the freeze-dried product immediately before use. it can. Further, if necessary, an isotonic agent, a stabilizer, a preservative, a soothing agent and the like may be added as appropriate.
  • parenteral preparations examples include liquid preparations for external use, ointments such as ointments, suppositories for rectal administration, and the like, which are also produced according to a conventional method.
  • N- (3-Methoxybenzyl) 13-Methoxybenzamide 18.13 g of a mixture of 100 ml of tetrahydrofuran and 100 ml of ice-cooled mixture were mixed with 1 M volante-trahydrofuran complex solution. 150 ml was dripped and stirred. Then it was heated and refluxed for 1 hour. After stirring at room temperature for 2 days, the temperature was adjusted to 0 ° C, and 20 ml of 6N hydrochloric acid was carefully added thereto. After the reaction mixture was brought to room temperature, it was heated to reflux for 50 minutes. Then, the temperature was raised to 0 ° C, neutralized with sodium hydroxide, and stirred for 1 hour.
  • N- (3-Methoxybenzyl) 1-3-Methoxybenzamide 33 mg, dimethylsulfoxide 1 ml, potassium hydroxide 2.2 g mixture was cooled with water, stirred and mixed with iodide. Chill 0.1 1 ml was added and stirred for 20 minutes. The mixture was further stirred at room temperature for 40 minutes, the reaction mixture was poured into water, extracted with ether, washed with water and dried. The solvent was distilled off to obtain the following compound (340 mg, 86.6%) as an oil.
  • reaction mixture was filtered through celite, water was added to the filtrate, extracted with chloroform, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off to obtain 17 g (93%) of an oily substance. Dissolve a part of this in ether, add 10% hydrochloric acid-methanol solution, The precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain the following hydrochloride. Recrystallized from methanol. Colorless needles.
  • N- (3-benzyloxy-41-methoxybenzyl) -14-benzyloxy-3-methoxybenzamide obtained in Synthesis Example 13 9.67 g, potassium hydroxide 3.O g, dimethyl sulfoxide 100 ml of the mixture was cooled to 0 ° C., 3-4 ml of methyl iodide was added dropwise thereto, and the mixture was stirred for 30 minutes, and further stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was poured into water, the precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to obtain the following compound. Yield 8 ⁇ 7 g (8 7.4%). It was recrystallized from a mixed solvent of n-hexane Z and ethyl acetate. Colorless needles.
  • N- (3-benzyloxy-14-methoxybenzyl) -N-methyl was added to a suspension in which 400 ml of ethanol was previously added to 0.2 g of 5% palladium on carbon and hydrogen was adsorbed.
  • 4 Benzyloxy 3 methoxybenzamide 2.
  • the reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to obtain the following compound. Yield 1.27 g (95%). Recrystallized from ethanol. Colorless granular crystals.
  • N- (3—Hydroxy-4-methoxybenzyl) 1 N—Methyl 4-Hydroxy 3—Methoxybenzamide
  • Synthesis Example 15 (1) 25 g of lithium aluminum hydride was placed in a 1000 ml 3 nod flask, and then 0. In C, 500 ml of tetrahydrofuran was added. Then, with stirring, 500 ml of a tetrahydrofuran solution containing 50 g of 3-benzyloxy-4-methoxy- ⁇ -nitrostyrene was added dropwise and stirred. Further stirred for 1 hour at room temperature and stirred for 2 hours at incidentally bath temperature 7 0 ⁇ 7 5 e C. Under water cooling, 20 ml of water and 20 ml of 20% sodium hydroxide were carefully added, and the mixture was allowed to stand until foaming was completed.
  • the reaction mixture was filtered, the filtrate was compressed, water was added to the residue, extracted with benzene, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off, the residue was dissolved in 400 ml of ether, and 8 ml of acetic acid was added thereto while stirring at room temperature.
  • the precipitated crystals were collected, washed with ether, and dried to obtain the following compound. Yield 32.4 g (64%). Colorless granular crystals.
  • 3500-3100 (br) 300008, 29980, 2932, 2844, 1612, 158811, 1616, 1482, 1462 , 145 0, 1 4 3 0, 1 4 1 0 1 3 6 4, 1 3 1 4, 1 2 7 2, 1 2 3 0, 1 2 0 2, 1 1 5 6 1 0 5 6, 1 0 2 8
  • the precipitated crystals were collected and dried under reduced pressure at room temperature.
  • 1076 ml of the azide 876 ms obtained was added, and the mixture was heated under reflux for 20 minutes. Dissolution The medium was distilled off under reduced pressure, 6 ml of dioxane and 6 ml of 50% phosphoric acid were added to the residue, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 1 hour. After the temperature was brought to room temperature, a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the reaction mixture to make it basic, and the residue was extracted with chloroform, washed with water and dried over anhydrous potassium carbonate.
  • Example 1-1 (3-benzyloxy-14-methoxybenzyl) -16-methoxy-7-pentyloxy-1 obtained in Example 19 1,2,3,4-Tetrahydridosoquinoline 5.0 g (10.09 mmol), anhydrous anhydride 12 ml and anhydrous pyridine 12 ml were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. , 1 hour heating was stirred (external temperature 6 0 ⁇ 7 0 e C).
  • N-Acetyl-1-1 (3-benzyloxy-4-methoxybenzene) 1) 6-Methoxy-a-benzyloxy 1,2,3,4-tetrahydro-soyquinoline
  • N-Acetyl-1-1 (3-hydroxy-4-meth- oxybenzyl)-16-Metsea 7-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrosoquinolin
  • P-Methoxybenzylamine 17.7 g (129 mmo 1), anhydrous pyridine 19 ml (234 mmo 1) and anhydrous benzene 2 were placed in an eggplant type flask equipped with a calcium chloride tube and a dropping funnel. After adding and dissolving 00 ml, a solution of 20.0 s (117 mmo 1) of m-anisoyl chloride in 200 ml of anhydrous benzene was added dropwise under ice cooling and stirring, followed by stirring at room temperature for 2 hours.
  • N- (4-Methoxybenzyl) -13-methoxybenzamide 4.0 g (1.74 mmo 1) obtained in Synthesis Example 22 was placed in a 300 m1 eggplant-shaped flask, and anhydrous methylene chloride 74 ml was added and dissolved. The inside of the flask was replaced with argon gas, and under ice-cooling and stirring, 74 ml (5.889 mmo1) of 0.8 M boron tribromide chloride solution was added. The mixture was stirred for 30 minutes under water cooling, and then cooled to room temperature. For 3 hours.
  • N- (4-Methoxybenzyl) 13-methoxybenzamide 15.5-Og (5.5.29 mmo 1) obtained in Synthesis Example 22 in a 20-mL eggplant type flask, potassium hydroxide (The solid was used as a powder in a mortar.) 4.6 g (82.93 mmol) was added and the atmosphere was replaced with argon. 55 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide was added and dissolved therein, and 17.2 ml (276.5 mmo 1) of methyl iodide was added thereto while stirring with water cooling, followed by stirring at room temperature for 4 hours.
  • reaction mixture was poured into ice water (300 ml), extracted twice with ether (300 ml ⁇ 2), washed with ether three times with water and once with a saturated saline solution, and dried. Mg SC) and the solvent were distilled off under reduced pressure to obtain a residue. This was subjected to flash column chromatography (silica gel; 230-400 mesh, (256.5 (3 cucumber X 10 cm, approx.
  • N- (4-Methoxybenzyl) -1-N-methyl-3-methoxybenzamide 3.5 g (12.27 mmol) obtained in Synthesis Example 24 was placed in a 300 ml eggplant type flask, and the atmosphere was replaced with argon. 6 lml of anhydrous methylene chloride was added to this and dissolved, and under ice-cooling and stirring, 61 ml of a 0.8 M solution of boron tribromide in methylene chloride (49.08 mmo 1) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • N- (4-hydroxybenzyl) -1-N-methyl-3- 3-hydroxybenzamide is colorless amorphous (2.52 g). 80% yield.
  • the precipitated white precipitate was collected by filtration to obtain 26.68 g- (yield: 90%) of white powdery crystals (melting point: 142 to L44'C). This was made alkaline with 5% sodium hydroxide, extracted twice with ether (300 ml ⁇ 2), and the ether layer was washed once each with water and saturated saline, and dried ( K s C 0 3) a was removed dark ⁇ solvent gave N-(4-menu Tokishibenjiru) Single 3 main butoxy Benjiruami emissions of a colorless oil (1 6.8 g). Yield 82%.
  • Lithium aluminum hydride (1.80 g, 476 mmol) was placed in a 21-neck flask equipped with a reflux condenser and a dropping funnel, and the atmosphere was replaced with argon, and anhydrous tetrahydrofuran was added. 400 ml was added and suspended. To this, under ice-cooling, 400 ml of a solution of 4-benzyloxy 3-methoxybenzonitrile 76.Og (318 mmo 1) in anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise in about 30 minutes. Then, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.

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Description

明 細 書
フエ口デン ド リ ン類縁体及びこれらを有効成分とする
IV型アレルギー抑制剤 技 術 分 野
本発明は、 新規なフエ口デン ド リ ン類縁体及びこれらを有効成分 と して含有する IV型アレルギー抑制剤に関する。
背 景 技 術
慢性肝炎、 難治性喘息、 ネフローゼ症候群またはリ ウマチ等の IV 型アレルギーが関与する疾患は、 患者数も多く社会的に関心の高い 疾患である。
従来、 これらの疾患の治療のため、 細胞性抗体産生を抑制するス テロイ ド剤をは じめとする免疫抑制剤が使われている。
しかし、 従来よ り用いられている'ステロイ ド剤等の免疫抑制剤は, 副作用が強いため使用を制限されている。 そこで、 副作用が少なく 、 優れた薬効を有する IV型ァレルギー抑制剤の開発が望まれていた。 発 明 の 開 示
本発明者等は、 悽性肝炎、 難治性喘息、 ネフ ローゼ症候群または リ ウマチ等の W型アレルギーが関与する疾患治療に有効な W型ァレ ルギー抑制剤を提供すべく数多く の化合物を合成 し、 それらの薬理 作用について鋭意検討を行った結果、 下記式 （ I ) で表わされる新 規フエロデン ド リ ン類縁体が倭れた IV型アレルギー抑制作用を有す るこ とを見出 し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明の第 1 の目的は次の式 （ I ) 、 [式中、 A
Figure imgf000004_0001
(ここで、 R2t及び HS2はそれぞれ水素原子、 水酸基又は低級アル コキシ基を示し、 n2は 1又は 2の数を示す） を示し、 Bは水素原 子、 低級アルキル基又は低級ァシル基を示すか Aと Bが、 隣接する 窒素原子と一緒になって次の式、
Figure imgf000004_0002
(ここで、 R3,及び R32はそれぞれ水素原子、 水酸基又は低級アル コキシ基を示す） で示される置換 1 , 2 , 3 , 4—テ 卜ラヒ ドロイ ソ キノ リル環を形成し、 Hi,及び R12はそれぞれ水素原子、 水酸基又 は ®級アルコキシ基を示し、 は 0〜2の数を、 m,は 0 ~ 1の数 を示す。 但し、 Aが基 R21
一 (CH2)
Figure imgf000004_0003
R22 である場合において、 nsが 2であるとき、 Bは低級ァシル基であ るものとし、 Aと Bがいつ しょになって g換 1 , 2， 3，4ーテ トラ ヒ ドロイソキノ リル環を形成する場合、 n, = 1で m, = 0ではない ものとする]
で表わされるフエ口デンドリン類縁体を提洪することである。
また、 本発明の第 2の目的は上記式 （ I ) で表わされるフエロデ ン ドリン類縁体およびその閨連化合物等を有効成分とする W型ァレ ルギー抑制剤を提供するものである 発明を実施するための最良の形態
本発明のフエ口デン ドリ ン類縁体 （ I ) は新規な化合物であるが 更に、 次の 3群の化合物 （ l a) 〜 （ I c ) に大別することができる
Figure imgf000005_0001
(la)
Figure imgf000005_0002
(lb)
Figure imgf000005_0003
(Ic)
(式中、 Ri，、 R i2、 Rsi、 R 22 R 31 R 32 nt、 us及び m i は前記した意味を有し、 n3は 1又は 2の数を、 ηΑは 0又は 1の数 を示し、 B' は水素原子、 低級アルキル基又は低級ァシル基を示す。 但し、 H 及び R, 2の一方が水素原子で、 R2，及び R22の一方が水 素原子のとき B'は低級ァシル基を示す）
本発明のフエ口デン ドリン類縁体 （ I ) は、 例えば次の方法の何 れかにより製造することができる。
製 造 方 法 1 ：
( 1 ) 下式に従い、 式 （ π ) で表される化合物を、 式 （m ) で表 される化合物で N—ァシル化するこ とによ り 、 （ I ) 中、 Bが水素 原子で、 miが 1 、 が 0または 1である化合物 （化合物 I— D を 製造することができる。
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
(式中、 Rい 、 R is. Rsi、 E22、 ni x nsおよび B は前記した意 味を有 し、 R ' は低級アルキル基を、 B，は低級ァシル基を示す）
( 3 ) 下式に従い、 式 （ V ) で表されるテ トラ ヒ ド ロイ ソキノ リ ン誘導体を、 （ ffl ) で表される化合物で N—ァシル化するこ と によ り 、 式 （ I c ) 中、 が 1で iuが 0である化合物 （化合物 I -4 ) が 得られる。
Figure imgf000007_0001
(i-
(式中、 1^ 1、 R i 2 R3,、 R3Sおよび i は前記した意味を有する） 上記の各 N—ァシル化は、 常法に従い、 式 （ ΠΙ ) または式 （ VI ) で表されるカルボン酸も しく はそれらの酸塩化物、 酸無水物等の反 応性誘導体と、 式 （ Π ) または式 （ 1 -2) で表される 1級ある いは 2級ァミ ンとを、 炭化水素、 塩化メチレン、 クロ 口ホルム、 四塩化 炭素、 エーテル、 テ トラヒ ドロフラン （ T H F ) 、 ジメ チルホルム アミ ド （ DM F ) 、 ジメチルスルフォキシ ド （ D M S O ) 等の一般 的な有機溶媒や、 3级ァミ ン等のァミ ン、 水等の溶媒中、 一 7 8eC ないし 1 50 eCで反応させることにより行なわれる。
製 造 方 法 2 ：
化合物 （ I ) 中、 Bが低級アルキル基である化合物 （化合物 1-6) は、 下式に従い、 化合物 （ I ) 中 Bが水素原子である化合物 （化合 物 1-5) を化合物 （VI ) でアルキル化することによ り製造すること ができる。
Figure imgf000008_0001
(式中、 A、 R I , . Rl2、 IH、 および n は前記した意味を有し、 B2は低級アルキル基を、 Xtは、 ハロゲン原子、 トシル基、 メ シル 基等の脱雜基を示す）
この N—アルキル化は、 水素化ナ ト リ ウム、 リ チウム ジイ ソブ 口 ビルアミ ド （ L D A ) 、 ナ ト リ ウム へキサメ チルジシラジ ド、 水酸化カ リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム等の塩基を、 化合物 （ 1-5) に 対して当量以上用いて、 ァニオンを生成させ、 当量以上のアルキル 化剤である化合物 （VI) と反応させればよい。
溶媒と しては、 炭化水素、 塩化メチレン、 クロ 口ホルム、 四塩化 炭素、 エーテル、 テ トラ ヒ ドロフラン （ T H F ) 、 ジメチルホルム アミ ド （ D M F ) 、 ジメチルスルフォキシ ド （ D M S O ) 等を用い ればよい。 また、 反応温度と しては、 用いる試案に応じて— 7 8 てない し 1 5 0 eCの範囲とすればよい。
例えば、 メチル化およびェチル化は、 具体的には、 ヨ ウ化メチル またはョゥ化工チルおよび水酸化力 リ ウムを用いて D M S O中で反 応を行う ことによって、 またプロ ビル化はヨウ化プロ ビルおよび水 酸化ナ ト リ ウムを用いてジメチルスルフォキシ ド中で反応を行う こ とによって有利に達成される。
製 造 方 法 3 ：
( 1 ) 化合物 （ l a) は、 下式に従い、 化合物 （ l b) のカルボ二 ル基を還元することにより製造することができる。
Figure imgf000009_0001
(lb)
Figure imgf000009_0002
(la]
(式中、 B、 R M , Rl2、 R2l、 R22、 n2、 n3および i は前記した 意味を有する）
( 2 ) 化合物 （ l a) 中、 Bが水素である化合物 （化合物 1 -7) は、 下式に従い、 式 （VI) で表される化合物の 一 C H = N 基を 還元することにより製造することができる。
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0004
(式中、 11,,、 Rls、 R2，、 R22、 ns、 n3および i は前記した意味 を有する）
上記の各還元反応は、 水素化ジィゾブチルアルミニゥ 、 有機ス ズ水素化物、 ヒ ドロシラン等の金属水素化物、 水素化アルミニウム リチウム、 水素化ホウ素ナ ト リゥム等の金属水素錯化合物またはボ ラン、 ジボラン等の錯体を用いることにより行うことができる。 この反応は、 空気または不活性ガス中、 化合物 （ l b) または化 合物 （VI ) に対し当量以上の還元剤と低級アルコール、 炭化水素、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 エーテル、 テ トラヒ ドロフラン等の 有機溶媒から選ばれる少なく とも 1種の溶媒を用いて、 常圧も しく は加圧して行なうことができる。 反応温度は、 用いる試薬に応じ て定めることができるが、 一般には一 7 8 eCないしは 1 5 0 の範 囲で行えばよい。
製 造 方 法 4 ：
化合物 （ I ) において、 基 Ru、 R la Rsi > Rsa^ Ra.. R 32 の少なく とも 1値が水酸基である化合物は、 対応する基が低級アル コキシ基である化合物を脱低級アルキル反応に付すことにより製造 することができる。
脱低級アルキル化は、 炭化水素、 塩化メチレン、 テ トラヒ ドロフ ラン等の有機溶媒中、 三臭化ホウ素またはルイス酸 （三塩化ホウ素， 三臭化ホウ素， 塩化アルミニウム， 三フッ化ホウ素等） を作用させ ることによって行なうことができ、 所定の低級アルコキシ基から低 級アルキルを除去し、 これを水酸基に変換することができる。
製 造 方 法 5 ：
化合物 （ I ) における、 基 E Mと E 12の組合せ、 R 2 Lと R 22の組 合せ、 R3lと R32の組合せにおいて、 一方が水酸基であり、 他方が 低級アルコキシ基である化合物は、 水酸基が対応する基がベンジル ォキシ基である化合物を脱ベンジル化反応に付すことにより製造す ることができる。
この脱ベンジル化は、 鉱酸中で加熱するか、 またはパラジウム一 炭素触媒下、 低級アルコール、 齚酸ェチル等の溶媒中で接触還元さ せることによって達成される。
製 造 方 法 6 ： 下式に従い式 （ VI ) で表される化合物を無溶媒あるいは トルエン キシ レ ン、 ベンゼン等の炭化水素を溶媒と して、 ォキシ塩化 リ ンを 用いて 0 ° (：〜 1 5 0。Cで反応させるこ とによ り化合物 （ K ) を製造 し、 次にこの化合物 （ IX ) を還元するこ と によ り 、 化合物 （ X ) を 製造する ことができる。
Figure imgf000011_0001
(1)
Figure imgf000011_0002
(K) (X) (ここで、 R 、 R*a、 R&1及び R62は、 それぞれ水素原子、 水酸 基又は低級アルコキシ基を示し、 B3は水素原子、 低級アルキル基 又は低級ァシル基を示し、 nsは 1又は 0の数を示す）
この還元反応は、 空気または不活性ガ 中、 化合物 （ K) に対し 当量以上の還元剤と低級アルコール、 炭化水素、 塩化メ チレン、 ク ロロホルム、 エーテル、 テ トラ ヒ ドロフラ ン等の有機溶媒から選ば れる少な く とも 1種の溶媒を用いて常圧も しく は加圧 して行う こと ができる。 還元剤と しては、 例えば、 水素化ジイ ソブチルアルミ二 ゥム、 有機スズ化合物、 ヒ ドロシラン等の金属水素化合 、 水素化 アルミニウム リ チウム、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム等の金属水素錯化 合物またはポラ ン、 ジボラン等の錯体を用いるこ とができる。 反応 温度は、 用いる試薬に応じて定めるこ とができるが、 一般には一 7 8 °Cない しは 1 5 0 °Cの範囲で行えばよい。
上記した各反応において、 各原料化合物の基 Rn、 E，s、 REi . Rss、 R3t、 R3s、 11"、 ϋ 2、 R 、 ： Rssの一つまたはそれ以上 が水酸基のようなアミ ノ基またはカルボキシル基と反応性を有する 基である場合は、 その反応性基を保護しておいてから反応を行う こ とが好ま しい。 この保護基と しては、 公知の保護基、 例えばべンジ ル基等が挙げられる。
以上の様に して製造される本発明のフエ口デン ド リ ン類緣体 （ I ) は、 更に必要に応じてその非毒性塩とするこ とができる。
この非毒性塩の調製は、 上記の如く して得られたフエロデン ド リ ン類縁体 （ I ) に、 アミ ノ酸、 水酸化カ リ ウム、 塩化水素、 クェン 酸、 マレイ ン酸、 舴酸、 ナ ト リ ウム メ トキシ ド等を、 前述した一 般的な有機溶媒、 水、 アルコール類の単独も し く は混合溶媒中、 0 °Cない し 1 5 0 °Cの条件下で、 反応させる ことによ り達成される。 この場合、 生成される塩は薬理学的に許容できるものでなければ ならない。
次に、 上記の如く して得られるフエ口デン ド リ ン類縁体 （ I ) を 含む、 本発明フエ口デン ド リ ン類縁体の薬理作用 （ IV型アレルギー 抑制作用） について、 実験例を挙げ説明する。
実 験 例 1
脾細胞浮遊液を B A L BZc系マウス と C 5 7 B L Z6系マウス の F tである C B F ,マウス （雄性 7週齢） の右足踏皮内に移入 し、 —匹当 り 5 1 06脾細胞または 7.5 1 05脾細胞を移入 し、 局 所移植片対宿主反応の強度を求めることによ り 、 被検薬物の IV型ァ レルギ一抑制作用を調べた。
脾細胞浮遊液は、 B A L B c系マウスから摘出 した脾臓を、 ハ ンクスの平街塩溶液 （ H a n k s ' b a 1 a n c e d s a l t s o l u t i o n ) 中で、 ステン レス - ワイ ヤ一 -メ ヅ シュ （ 2 0 0 メ ッ シュ ） に通 して作成 した。
被検薬物は、 1.0 X 1 0 m o 1 k gまたは 3.0 x 1 0—Am o l Z k gの濃度で、 細胞移入日から 8 日間絰ロ投与 した。
試験薬物の W型アレルギー抑制作用は、 脾細胞移入 9 曰後に左右 の膝窩 リ ンパ節を摘出 し、 湿重量を測定 し、 右側の リ ンパ節重量か ら左側の リ ンパ節重量を差し引き局所移植片対宿主反応の強度を求 めるこ と によ り 、 判定した。 コン ト ロールに対する抑制率を第 1表 〜第 3表に示 した。
2
被 検 薬 物 移入脾 薬物濃度 抑制 匹 細胞数 (mol/kg) 1 数 コン トロール 1 - 7.5 X 106 6 合成享¾例 6の化合物 7.5 X 106 3.0 x 10~Λ 37.4 7 合成実施倒 2 0の化合物 7.5 X 105 3.0 x 10— 4 28.9 7 合成実施例 3 0の化合物 3.0 x 10一4 28.7 7 合成実施例 4 6の化合物 3.0 x 10"" 37.2 7 合成実施例 6 0の化合物 7.5 X 106 3.0 x 10一 Δ 49.6 7 合成実施例 6 1の化合物 3.0 x 10— Λ 59-2 7
o t
合成実施例 6 4の化合物 7.5 x 10B 3.0 X 10— 4 23.5 8 コン トロール 1 * 5 X 10° 8 合成実施例 1の化合物 5 x 10s 3.0 x 10— Λ 25.1 7 合成実施例 1 4の化合物 5 x 105 3.0 X 10— Λ 35.9 7 合成実施例 1 9の化合物 5 106 3.0 X 10— 4 30.6 7 合成実施例 2 0の化合物 5 x 106 3.0 X 10— Λ 50.8 8 合成実施例 2 1の化合物 5 x 10e 3.0 X 10 26.8 8 合成実施例 2 7の化合物 5 x 10B 3.0 X 10_Λ 33.9 7 合成実施例 2 9の化合物 5 x 105 3.0 10_ 37.1 8 a Mm ル
Uの化 5 X 10B
合成実施例 3 1の化合物 5 x 10e 3.0 10— 4 36.3 7 合成実施例 3 5の化合物 5 x 10B 3.0 X 10— Λ 43.5 7 合成実施例 4 6の化合物 5 x 10B 3.0 X 10~4 32.9 8 合成実施例 4 7の化合物 5 x 10B 3.0 X 10一 Λ 28.7 8 合成実施例 5 1の化合物 5 x 105 35.0 8 合成実施例 5 5の化合物 5 X 10e 3.0 X 10— 24.1 7 コン トロール 0.5 %ァラビアゴム一精製水 3
第 2 表 被 検 薬 物 移入脾 薬物濃度 抑制 匹 細胞数 (mol/kg) 率（ ) 数 コン トロール 2 -" 7 .5 X 106 8 合成実施例 6の化合物 7 .5 X 106 1 .0 x 10"Λ 30 .1 8 合成実施例 6の化合物 7 .5 X 106 3 .0 X 10一 Λ 32 .9 8 合成実施例 7の化合物 7 .5 X 105 3 • O 10— 4 27 .0 8 合成実施例 1 5の化合物 7 .5 X 10s 3 • 0 10 22 .3 8 合成実施例 2 5の化合物 7 .5 X 106 1 .0 x 10一 4 38 .1 8 合成実施例 2 5の化合物 7 .5 X 106 3 .0 10— 4 48 .6 8 合成実施例 3 0の化合物 7 .5 X 10s 3 .0 10一 Δ 33 .7 8 合成実施例 3 6の化合物 7 .5 X 10β 3 .ο 10一 Λ 29 .2 6 コ ン ト ロール 2 *- 5 X 10β 7 合成実施例 6の化合物 5 10s 3 .0 X 10一4 29 .0 7 合成実施例 7の化合物 5 x 10B 3 •ο lo-4 37 .2 8 合成実施例 2 5の化合物 5 10B 3 .0 x 10一4 38 .5 8 合成実施例 3 6の化合物 5 10B 3. .0 x 10一4 27. .8 8
** コン ト ロール 2 5 %エタ ノール.オ リ一ブオイル
4
第 3 表 被 検 薬 物 移入脾 薬物瀵度 抑制 匹 細胞数 (mol/kg) 率（¾) 数 コン トロール 3* 7.5 X 106 8 合成実施例 7の化合物 7.5 X 106 1.0 X 10 23.9 8 合成実施例 7の化合物 7.5 X 106 3.0 X 10~Δ 37.1 8 合成実施例 2 7の化合物 7.5 X 106 3.0 X 10 34.3 8 コン トロール 7.5 x 10s 8 合成実施例 6 2の化合物 7.5 X106 3.0 X 10· 50.8 8
+ コ ン トロール 3 精 製 水
+ + コン トロール 4 ォリーブオイル 実 験 例 2
ヒヅジ赤血球 （ S R B C ) による足 21反応を用い、 本発明化合物 の細胞性免疫の成立過程に対する作用も検討した。
まず、 生理食塩水で 2.5 x l OBc e l l s Zm lに調製したヒ ヅジ赤血球 0.2 m lを、 B A L BZcマウス （雌性、 7週令） の 尾静脈内に注射して感作した。 感作した 4曰後にマウスの右足踏容 稹を測定し、 次いで、 4 x l Osc e l l s /m l に調製した同じ ロッ トのヒッジ赤血球 0.0 2 5 m lを、 右足踱皮内に注射して反 応を惹起した。 反応惹起 24時間後の右足踱容稹から反応惹起前の 右足踏容積を差し引き、 反応の強度を求めた。 コン トロールに対す る抑制率を第 4表に示した。 なお、 被検案物は、 3.0 x l 0 m o lZk gの ¾度で、 感作日より 4日間経口投与した。 5
第 4 表 被 検 薬 物 抑 制 率 匹 数
( %) コ ン ト ロール 1 - 8
合成実施例 4 6の化合物 3 8 7
コ ン ト ロール 2 - · 8
合成実施例 2 5の化合物 2 6. 7 7
合成実施例 3 0の化合物 3 3.2 8
合成実施例 6 1の化合物 2 1.8 7
コ ン ト ロ ール 3* 7
合成実施例 7の化合物 5 4.4 6
合成実施例 2 7の化合物 3 2.8 7
* コ ン ト ロール 1 0.5 %アラ ビアゴム一精製水
** コ ン ト ロール 2 5 %エタ ノ ール ·オ リ 一ブオイ ル
+ コ ン ト ロール 3 精 製 水 実 験 例 3 .
合成実施例 1 8、 3 5、 6 6で得た化合物を I C R系マウス に絰 口投与したと ころ （各用量 1群 1 0匹） 、 l O O O m gZk gまで 投与しても死亡例は、 認められず、 本発明化合物は、 毒性が低く 、 安全性が高いこ とが確認された。
以上の各実験例の結果よ り 、 本発明化合物が、 IV型ア レルギー抑 制ィ乍用を有することおよびその安全性が高いこ とが認め られた。 上記のような作用を有する本発明のフエ口デン ド リ ン類縁体は、 そのま ま 、 あるいは惯用の製剤担体と共に動物および人に IV型ァレ ルギー抑制剤と して投与することができる。 6
IV型アレルギー抑制剤と して用いることのできるフエロデン ドリ ン類緣体は、 次の式 （ I ' )
A
Figure imgf000018_0001
[式中、 ； R 、 Ria, 及び は前記した意味を有し、 A1は基
Figure imgf000018_0002
(ここで、 ： 2l及び R 22はそれぞれ水素原子、 水酸基又は低級アル コキシ基を示し、 n2は 1又は 2の数を示す） を示し、 B1は水素原 子、 低級アルキル基又は低級ァシル基を示すか A1と B1が、 隣接す る窒素原子と一緒になつて次の式、
Figure imgf000018_0003
(ここで、 R3,及び R 32はそれぞれ水素原子、 水酸基又は低級アル コキシ基を示す） で示される置換 1 , 2 , 3 , 4—テ トラヒ ドロイ ソ キノ リル璟を形成する]
で示されるものであり、 このうち大部分の化合物は、 前記フエロデ ン ドリン類縁体 （ I ) に含まれる化合物であるが、 一部の化合物は 公知化合物である。 しかし、 この公知化合物もこれらが優れた W 型アレルギー抑制作用を有することは全く知られていない。
また、 前記のフエ口デン ドリン類縁体 （ Ic) と関連する次の式、
Figure imgf000019_0001
(X)
(ここで、 R 、 R-a, I i及び RS2は、 それぞれ水素原子、 水酸 基又は低級アルコキシ基を示し、 B3は水素原子、 低級アルキル基 又は低級ァシル基を示し、 n6は 1又は 0の数を示す）
で表される化合物も W型アレルギー抑制作用を有していることを本 発明者は見出している。
式 （ 1' ) や （ X ) で表されるフエ口デン ド リン類縁体を IV型ァ レルギ一抑制剤として投与する際の形態については、 特に限定がな く 、 必要に応じ、 錠剤、 カブセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤等の絰 口剤、 注射剤、 坐剤等の非絰ロ剤から適宜選択することができる。 経口投与により、 IV型アレルギー抑制剤と して所期の効果を発揮 せしめるためには、 患者の年令、 体重、 疾患の程度によ り異なるが, 通常成人でフエロデン ドリ ン類緣体の重量として 1 O m g〜6 gを， 1 曰数回に分けての服用が適当であろう。
この絰ロ剤は、 例えばデンプン、 轧糖、 白糖、 マンニッ ト、 カル ボキシメチルセルロース、 コーンスターチ、 無機塩類等を用いて常 法に従って製造される。
' この種の製剤には、 適宜前記賦形剤の他に、 結合剤、 崩壊剤、 界 面活性剤、 滑沢剤、 流動性促進剤、 矯味剤、 着色剤、 香料等を使用 することができる。 それそれの具体例は以下に示す如く である。
[結合剤]
デンプン、 デキス ト リン、 アラビアゴム末、 ゼラチン、 ヒ ドロキ シプロ ピルスターチ、 メ チルセルロース、 カルボキシメ チルセル口 —スナ ト リ ウム、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 結晶セルロース、 ェチルセルロース、 ポ リ ビニルビロ リ ドン、 マクロゴール。
[崩壊剤]
デンプン、 ヒ ドロキシプロ ビルスターチ、 カルボキシメチルセル ロースナ ト リ ウム、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 カル ボキシメチルセルロース、 低置換ヒ ドロキシブ口 ビルセルロース。
[界面活性剤]
ラウ リル硫酸ナ ト リ ウム、 大豆レシチン、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポ リ ソルペー ト 8 0。
[滑沢剤]
タルク、 ロウ類、 水素添加植物油、 ショ糖脂肪酸エステル、 ステ アリ ン酸マグネシウム、 ステアリ ン酸カルシウム、 ステアリ ン酸ァ ルミ二ゥム、 ポ リエチレングリ コール。
[流動性促進剤]
軽質無水ケィ酸、 乾燥水酸化アルミニウムゲル、 合成ゲイ酸アル ミニゥム、 ケィ酸マグネシウム。
また、 本発明のフエロデン ド リ ン類縁体は、 想濁液、 ェマルジョ ン剤、 シロ ヅブ剤、 エリキシル剤と しても投与するこ とができ、 こ れらの各種剤形には、 矯味矯臭剤、 着色剤を含有してもよい。
—方、 非経口投与により 、 ： 型アレルギー抑制剤と して所期の効 果を発揮せしめるためには、 患者の年令、 体重、 疾患の程度によ り 異なるが、 通常成人で本発明のフエ口デン ド リ ン類緣体を重量と し て 1 日当 り 0 . 5 m g ~ 2 0 0 m gまで、 静注、 点滴静注、 皮下注 射、 筋肉注射によ り投与することが適当であろう 。
この非絰ロ剤も常法に従って製造され、 希釈剤と して一般に注射 甩蒸留水、 生理食塩水、 ブ ドウ糖水溶液、 注射用植物油、 ゴマ油、 ラッカセィ油、 ダイズ油、 トウモロコシ油、 プロ ピレングリ コール、 ポリエチレングリ コール等を用いることができる。 さ ら に必要に応 じて、 殺菌剤、 防腐剤、 安定剤を加えてもよい。 また、 この非経口 剤は安定性の点から、 バイ アル等に充填後冷凍し、 通常の凍結乾燥 技術によ り水分を除去 し、 使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製 するこ と もできる。 さ らに、 必要に応じて適宜、 等張化剤、 安定剤、 防腐剤、 無痛化剤等を加えても良い。
その他の非経口剤と しては、 外用液剤、 軟膏等の塗布剤、 直腸内 投与のための坐剤等が挙げられ、 これらも常法に従って製造される。
実 施 例
次に、 合成実施例および製剤例を挙げ、 本発明を更に詳し く 説明 する。
合成実施例 1
5 0 0 mの 3穎フラスコ に、 m—メ トキシベンジルァミ ン 1 9 m l 、 ベンゼン 1 0 0 m l 、 ビ リ ジン 1 4 m l を入れ、 氷冷下、 m—ァニソイ ルクロ リ ド 2 5 gのベンゼン溶液 2 5 m l を滴下し、 3 0分撹拌した。 反応温度を室温に し、 1 6時間さ らに撹拌した。 溶媒を留去後、 残渣をェ一テルで抽出、 水洗し、 1規定塩酸で洗 浄、 水洗後、 5 %水酸化ナ ト リ ウムで洗浄、 ついで水洗し、 無水硫 酸ナ ト リ ゥムで乾燥 した。 溶媒を留去し、 残渣を n—へキサンで 洗浄、 ついで乾燥し、 下記化合物を得た。 収量 3 7. 6 g ( 9 . 3 % ) 。 ク ロ 口ホルム Zへキサンの混合溶媒から再結晶 した （ 一 2 0 °Cに冷却） 。
N— （ 3 —メ トキシベンジル） 一 3 —メ トキシベンズアミ ド
融 点 （ °C ) ： 6 0〜 6 1
I R 1 max ( K B r ) c m _1：
3 3 3 2， 3 0 6 8，3 0 0 4，2 9 6 4，2 9 3 2 , 2 8 3 6 ,
1 6 3 8 , 1 6 1 2 , 1 5 8 4， 1 5 3 8， 1 4 8 8 , 1 4 5 4 , 1 4 3 4 , 1 3 2 6 , 1 3 0 6 , 1 2 9 0 , 1 2 6 4 , 1 2 3 6 1 H- N M R ( 6 p p m i n C D C 13) ：
3.8 0 ( 3 H , s ) , 3.8 5 ( 3 H , s ) , 4. 6 1 ( 2 H， d , J = 5 .6 H z ) , 6.3 9 ( l H , t , J = 5 . 6 H z ) , 6.8 1〜 7.0 6 ( 4 H , m ) , 7.2 4 ~ 7.4 0 ( 4 H , m )
M S / z ( % ) [ E I ] ：
2 7 1 ( M 8 7 ) , 1 3 6 ( 1 0 0 )
E A ( CxeHi-rN 03として） ：
計 算 値 C : 7 0.8 3 H ： 6.3 2 N ： 5. 1 6 実 測 値 C : 7 0.8 1 H ： 6.3 2 N ： 5. 4 合成実施例 2
N— （ 3—メ トキシベンジル） 一 3—メ トキシペンズアミ ド 4. 0 g、 メチレンクロ リ ド 7 5 m lの混合物を氷冷し、 これに 0.8 M 三臭化ホウ素のメチレンクロ リ ド溶液 7 5 m lを加えた。 室 温で 1. ： 5時間撹拌した後、 氷水に注ぎ、 析出した結晶を濾取、 水洗後、 乾燥し、 結晶 2. 6 3 gを得た。 濾液を酢酸ェチルで抽 出、 水洗、 乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣 0.6 5 gを得た。 結晶 と残渣から、 下記化合物を全収量 3.2 8 g ( 9 1.3 % ) で得た。 n—へキサン/酷酸ェチルの混合溶媒から再結晶した。 無色針状
N - ( 3— ヒ ド ロキシベンジル） 一 3— ヒ ド ロキシベンズアミ ド 融 点 C ) ： 1 3 2 ~ 1 3 3
I R vmax ( B r ) c m—1 :
343 6 , 3 3 7 2， 3 1 3 8 , 2 9 3 6， 3 1 8 8， 2 9 3 6， 1 6 26 , 1 604 , 1 5 8 8 , 1 5 3 8 , 1 46 0 , 1 43 2 , 1 3 6 6， 1 3 3 8 , 1 3 1 4 , 1 28 0， 1 248 , 1 2 2 8 1 H-N M E ( δ p p m i n D M S O - de) ：
4.3 7 ( 2 H, d , J = 6. 1 H z ) ，
6.5 9〜 7.34 ( 8 H，m ) ,
8.8 7 ( l H, t , J = 6. 1 H z ) ， 9. 5 ( 2 H , b s ) M S m/ z ( % ) [ E I ： 24 3 ( Mヽ 5 4 ) ， 1 2 2 ( 8 2 ) , 1 2 1 ( 1 0 0 ) E A ( C"Hi3N 03と して） ：
計 算 値 C : 6 9. 1 2 H ： 5.3 9 N ： 5.7 6 実 測 値 C : 70.8 1 H ： 5.9 2 N ： 5.9 8 合成実施例 3
N— （ 3 —メ トキシベンジル） 一 3 —メ トキシベンズアミ ド 1 8. 1 3 g、 テ 卜ラ ヒ ドロフラン 1 0 0 m lの混合物を氷冷し、 こ れに 1 M ボランテ トラ ヒ ドロフランコンプレックス溶液 1 5 0 m 1 を滴下、 撹拌した。 ついで 1 時閭加熱還流 した。 さ らに室温で 2 日間撹拌後、 0 °Cと し、 注意して 6規定塩酸を 2 0 m 1 を加えた。 反応混合物を室温と した後、 5 0分間加熱還流した。 ついで 0 °C に し、 水酸化ナ ト リ ウムで中和、 1 時間撹拌した。 溶媒を留去後、 残渣に水を加え、 エーテルで抽出、 水洗、 乾燥した。 溶媒を留去 し、 油状物と して下記化合物 1 7.0 2 g ( 9 9 % ) を得た。 本 品の 1部をエーテルに溶解し、 これに 1 0 %の塩酸 メ タノ ールを 加えることによ り 、 塩酸塩 （白色結晶） を得た。 また、 常法によ り マレイ ン酸塩も得た。
Ν , Ν — ビス （ 3 —メ トキシベンジル） ァミ ン
性 状 ： オイ ル
I R vmax ( K B r ) c m :
3 3 5 0， 1 6 0 0， 1 5 8 6 , 1 4 8 8 , 1 4 6 4 , 1 4 3 6 , 1 3 5 8， 1 3 1 4， 1 2 6 6 , 1 1 9 0 , 1 1 5 4 , 1 1 1 4 , 1 0 8 4
1 H-N M R ( δ p p m i n C D C 13 ) ：
3. 7 9 ( 4 H , s ) , 3.8 1 ( 6 H , s ) ,
6. 7 9 - 6. 9 4 ( 6 H , m ) , 7.2 0 ~ 7. 2 9 ( 2 H , m ) M S / z ( % ) [ E I ] :
2 5 7 ( M 1 3 ) , 1 2 1 ( 1 0 0 )
M S [ H M S ] ( CteH，eN Osと して） ： 計 算 値 2 5 7.1 4 1 5 0
実 測 値 2 5 7.1 4 1 5 0
Ν, Ν— ビス （ 3—メ トキシベンジル） ァミ ン塩酸塩
融 点 （ °C ) ： 1 3 6〜 ； L 3 8
I R vmax ( K B r ) c m_1 ：
2 9 5 6 , 2 9 3 6 , 2 8 3 2 , 2 7 64 , 2 6 8 8 , 2 6 2
243 2 , 1 6 04, 1 58 8 , 1 49 2 , 1 46 2 , 1 45 0 1 42 6 , 1 3 6 8， 1 328， 1 3 0 0 , 1 2 7 8 , 1 2 6 8 1 25 4 , 1 1 9 2 , 1 1 7 6 , 1 1 6 4 , 1 06 4
1 H- N M R ( δ p p m i n C D30 D ) ：
3.8 2 ( 6 H , s ) , 4. 1 9 ( 4 H , s ) ,
6.9 7 ~ 7.0 6 ( 6 H，m ) ，
7.3 3〜 7.4 1 ( 2 H , m )
M S m/ z ( % ) [ F D ] ：
25 7 (M*- H C 1 )
E A ( CieHieN 0≤· H C 1 と して） ：
計 算 値 C : 6 5.4 1 H ： 6.8 6 N ： 4.78 実 測 値 C : 6 5.3 0 H ： 6.9 3 N ： 4.9 8 Ν, Ν— ビス （ 3—メ トキシベンジル） アミ ンマレイ ン酸塩
融 点 （。C ) ： 1 4 7 ~ 149
I R vmax ( B r ) c m "l ：
2 9 6 4 , 2 8 3 6， 1 58 8， 1 49 4 , 1 3 6 6 , 1 2 6 6 , 1 1 6 0， 1 0 3 6， 9 9 2
1 H-N M R ( δ p m i n D M S O— de) ：
3.7 8 ( 6 H , s ) , 4.1 ( 4 H , s ) , 6.0 2 ( 2 H, s ) ， 6.9 6〜 7.08 ( 6 H , m ) ， 7.3 2〜 7.40 ( 2 H , m )
E A (
Figure imgf000024_0001
Os- と して） ：
計 算 値 C : 6 4.3 3 H ： 6.2 1 N ： 3.7 5 実 測 値 C : 6 4. 4 5 H ： 6 . 3 7 N ： 3. 9 合成実施例 4
N， N—ビス （ 3 -メ ト キシベンジル） ァ ミ ン 6 . 3 3 g、 ピ リ ジ ン 3 m l 、 無水酢酸 3 m lの混合物を室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を水に注ぎエーテルで抽出、 水洗し、 1規定塩酸で洗 浄、 水洗後、 更に 1 0 %水酸化ナ ト リ ウムで洗浄、 水洗、 ついで乾 燥した。 溶媒を留去し、 残渣 6 . 6 l gを得た。 本品をフラ ヅ シ ユカラムクロマ トグラフィ ー （シ リ カゲル ； 2 3 0〜 4 0 0 メ ヅシ ュ、 溶出液 ； n—へキサン ： 酢酸ェチル = 8 ： 7 ) に付し、 精製し て下記化合物を得た。 収量 5 .8 5 g ( 7 9.4 % ) 。 無色油状物
N， N — ビス （ 3 —メ トキシベンジル） ァセ トアミ ド
I R 1/ max ( K B r ) c m—1 ：
3 0 0 0 , 2 9 4 0， 2 8 3 6， 1 6 5 0， 1 6 0 2， 1 5 8 8 1 4 9 0 , 1 4 6 6 , 1 4 2 0 , 1 3 4 6 , 1 2 8 4 , 1 2 6 2 1 2 4 0 , 1 1 9 2 , 1 1 5 4 , 1 0 4 4
1 H- N M R { δ p p m i n D M S O - de) ：
1 . 9 9 ( 3 H , s ) , 3. 7 2 ( 6 H , s ) , 4.4 6 ( 2 H , s ) , 4. 8 ( 2 H , s ) ， 6 . 7〜 6 .8 7 ( 6 H , m ) , 7. 1 9〜 7.3 2 ( 2 H，m )
M S m/ z ( % ) [ E I ] ：
2 9 9 ( Mヽ 1 3 ) ， 1 7 8 ( 5 5 ) , 1 3 6 ( 1 0 0 ) M S [ H M S ] ( Ct8He, N 03 ( M*) と して） ：
計 算 値 2 9 9 . 1 5 2 0 3
実 測 値 2 9 9 . 1 5 2 0 3
合成実施例 5
N— （ 3 —メ トキシベンジル） 一 3 —メ トキシベンズアミ ド 3 3 m g、 ジメチルスルフォキシ ド 1 m l 、 水酸化カ リ ウム 2. 2 gの混合物を水冷、 撹拌し、 これにヨ ウ化メ チル 0. 1 1 m l を加え、 20分間撹拌した。 さ ら に室温で 40分間撹拌し、 反応 混合物を水に注ぎエーテルで抽出、 水洗後、 乾燥した。 溶媒を留 去し、 油状物と して下記化合物 34 0 m g ( 8 6.6 % ) を得た。
N—メチルー N— （ 3 —メ トキシベンジル） 一 3—メ トキシベン ズアミ ド
I R vmax ( K B r ) c m -1 ：
3 5 6 0 , 3 0 0 0， 2 940 , 2 8 3 6 , 1 6 3 2， 1 6 0 2 , 1 5 8 6 , 1 49 0 , 1 46 6 , 1 434, 1 40 2 , 1 3 5 2 , 1 28 8， 1 26 6， 1 204 , 1 1 8 4 , 1 1 5 4， 1 0 6 8 , 1 044
1 H-N M R ( δ p p m i n D M S O - d e, a t 8 0 °C ) ： 3.0 5 ( 3 H , s ) , 3.7 5 ( 6 H, s ) , 4.5 ( 2 H， s ) , 6.8 1〜 7.0 0 ( 6 H , m ) , 7.2 3〜 7.3 7 ( 2 H , m )
M S m/z ( % ) [ E I ] ：
28 5 (M 8 7 ) , 1 5 0 ( 6 8 ) , 1 3 5 ( 1 0 0 ) M S [ H M S ] ( Ct-rHisN 03 ( M*) と して） ：
計 算 値 2 8 5. 1 3 6 0 5
実 測 値 2 8 5.1 3 6 2 5
合成実施例 6
N—メチルー N— （ 3—メ トキシベンジル） 一 3—メ トキシベン ズアミ ド 4.4 7 g、 メチレンクロ リ ド 7 0 m lの混合物を氷冷 し、 これに 1.0 M 三臭化ホウ素のメチレンクロ リ ド溶液 6 7 m 1を加えた。 室温で 1 6時間撹拌した後、 水水に注ぎ、 醉酸ェチ ルで抽出、 水洗後、 乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をフラ ッシュ カラムクロマ トグラフィー （シリ カゲル ； 23 0〜 40 0メ ッシュ、 溶出液 ； 酢酸ェチル） で精製して下記化合物を得た。 収量 3.4 g ( 76. % ) 。 N—メチルー N— （ 3—ヒ ドロキシベンジル） 一 3—ヒ ドロキシベンズアミ ド I R 1 max ( K B r ) c m—1 :
3 2 7 2 ( b r ) , 1 5 8 6 , 1 5 1 2 , 1 4 8 0 , 1 4 5 4 , 1 4 0 8 , 1 3 6 8， 1 2 8 0 , 1 2 3 6 , 1 1 5 6 , 1 0 7 2 , 1 0 4 2
1 H- N M R { 6 p p m i n D M S O - de， a t 8 0 °C ) ：
2. 8 3 ( 3 H , s ) , 4. 8 ( 2 H， s ) ，
6. 6 5〜 6. 8 4 ( 6 H , m ) , 7.0 9〜 7 .2 4 ( 2 H , m )
M S m / z ( % ) [ E I ] ：
2 5 7 ( M*. 6 9 ) , 2 5 6 ( 5 2 ) , 1 3 6 ( 4 7 ) ,
1 2 1 ( 1 0 0 )
S [ H M S ] ( C15Hi6 03 ( M^) と して） ： 計 算 値 2 5 7. 1 0 5 1 4
実 測 値 2 5 7. 1 0 5 0 4
合成実施例 7
N， N— ビス （ 3 — メ ト キシベンジル） ァ ミ ン 3. 6 2 g、 メ チ レンク ロ リ ド 6 0 m l の混合物を水冷 し、 これに 1 .0 M 三臭化 ホウ素のメチレンク ロ リ ド溶液 6 0 m l を加えた。 室温で 1 .5 時間撹拌した後、 水水に注ぎ 1 6 時間撹拌した。 反応混合物を重 曹水で中和し、 齚酸ェチルで抽出、 水洗、 乾燥 した。 溶媒を留去 し、 残渣をフラ ッシュカラムクロマ トグラフィ ー （シ リ カゲル ； 2 3 0〜 4 0 0 メ ッシュ、 溶出液 ； クロ口ホルム ： メタ ノ ール = 1 ： 1 ) に付し、 精製した。 油状物と して下記化合物 2. 7 4 g ( 7 8 % ) を得た。
N， N — ビス （ 3 — ヒ ドロキシベンジル） ァミ ン
I R y max ( K B r ) c m _1 ：
3 3 0 0〜 2 6 0 0 ( b r ) , 1 5 9 0 , 1 4 8 4 , 1 4 6 2 , 1 3 6 0 , 1 3 1 4 , 1 2 7 2 , 1 1 5 8 , 1 0 7 2
1 H-N M R ( <5 p p m i n D M S O— de， a t 8 0 eC ) ： 3. 6 0 ( 4 H, s ) , 6.5 9 ~ 6 . 7 6 ( 6 H , m ) , 7. 0 5 〜 7. 1 3 ( 2 H , m )
M S / z ( % ) [ E I ] ：
2 2 9 ( M 5 ) , 2 2 8 ( 5 ) , 1 2 3 ( 1 0 0 )
M S [ H M S ] ( C"H1BN C ( Mつ と して） ：
計 算 値 2 2 9. 1 1 0 3 5
実 測 値 2 2 9. 1 1 0 8 5
合成実施例 8
N， N— ビス （ 3 -メ 卜キシベンジル） ァミ ン 7. 7 1 g、 メ夕 ノール 1 0 m l 、 3 5 %ホルマリ ン 3 m lの混合物を室温で 3 0 分間撹拌した。 この溶液を 5 %パラジウム炭素 8 0 0 m gを含む メタノール想濁液に加え、 水素添加した。 反応混合物をセライ ト で濾適し、 濾液を濃縮、 残渣をフラッシュカラムクロマ トグラフィ ― (シ リカゲル ； 2 3 0〜 4 0 0メ ッシュ，溶出液 ； クロ口ホルム） で精製し、 下記の N—メチルー N， N— ビス （ 3 —メ トキシベンジ ル） ァミ ン 7. 7 4 g ( 9 5 % ) を油状物と して得た。
得られたァミ ン 7.4 9 gを 5 0 m lのエーテルに溶解し、 これ をマレイ ン酸 3. 6 l gを含むエーテル溶液に加えた。 析出 した結 晶を ¾取、 エーテルで洗浄、 ついで乾燥して、 そのマレイ ン酸塩を 得た。 収量 8.6 9 g。
N—メチルー Ν , Ν— ビス （ 3 -メ トキシベンジル） ァミ ン
I R レ max ( K B r ) c m_1 ：
2 9 9 6 , 2 9 4 4 , 2 8 3 6 , 2 7 8 4 , 2 7 0 8 , 1 6 0 2 , 1 5 8 6 , 1 4 8 8 , 1 4 5 4 , 1 4 3 6 , 1 4 1 8 , 1 3 6 4 , 1 3 3 8， 1 3 1 4， 1 2 6 6 , 1 1 9 0， 1 1 5 2 , 1 0 7 8 ,
1 0 4 6
1 H-N M E ( δ p p m i n C D C ") ：
2.2 0 ( 3 H, s ) , 3.5 0 ( 4 H , s ) , 3. 8 1 ( 6 H , s ) , 6. 7 5 - 7. 9 6 ( 6 H , m ) , 7. 1 9〜 7.2 7 ( 2 H , m )
M S m / z ( % ) [ E I ] ：
2 7 1 ( M 3 0 ) ， 1 5 0 8 7 ) ， 1 2 2 ( 9 9 ) , 1 2 1 ( 1 0 0 )
M S [ H M S ] ( C t7Hat N Oa ( M* ) と して） ：
計 算 値 2 7 1 . 1 5 7 1 2
実 測 値 2 7 1 . 1 5 7 1 2
N —メチル一 N， N— ビス （ 3 —メ 卜キシベンジル） アミ ンマ レイ ン酸塩
融 点 C ) : 1 4 0 〜 ； 1 4 4
I R V max ( K B r ) c m—1 :
3 0 4 0 , 3 0 0 8 , 2 9 6 4 , 2 8 4 0 , 2 7 2 4 , 2 6 6 4 , 2 5 4 8 , 2 4 1 2 , 1 6 1 2 , 1 5 8 8 , 1 4 8 0 , 1 4 4 0 , 1 4 1 6 , 1 3 8 0 , 1 3 5 8 , 1 3 0 2， 1 2 8 8 ， 1 2 6 6 , 1 2 3 8， 1 1 9 8 , 1 1 6 4 , 1 0 9 4 , 1 0 7 2， 1 0 5 0
1 H- N M R ( δ p p m i n D M S O - de) ：
2 . 4 9 ( 3 H , s ) ， 3 . 7 9 ( 6 H， s ) ,
4. 1 5 ( 4 H , b s ) ， 6.0 7 ( 2 H , s ) ,
6 . 9 9 ~ 7.0 7 ( 6 H , m ) , 7. 3 ：〜 7.4 2 ( 2 H , m )
M S m / z ( % ) [ Γ D ] ：
2 7 2 ( Mヽ 1 )
E A ( CarHat N Osと して） ：
計 算 値 C : 6 5 . 1 0 H ： 6 . 5 N ： 3 . 6 2 実 測 値 C : 6 5 . 2 6 H ： 6 . 6 N ： 3 . 8 5 合成実施例 9
N—メ チルー Ν , Ν— ビス （ 3 —メ トキシベンジル） ァ ミ ン 3. 2 g、 メチレンクロ リ ド 6 0 m l の混合物を水冷し、 これに 1 . M 三臭化ホウ素のメチレンクロ リ ド溶液 6 O m l を加えた。 室温で 3時間撹拌した後、 永水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、 水洗後 乾燥した。 溶媒を留去 し、 残渣に 6規定塩酸 2 0 m l を加え、 5 0 °Cで 1 時間撹拌した。 室温放置後、 重曹を加えて中和し、 酢酸 ェチルで抽出、 水洗後、 乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をフラヅ シュカラムクロ トグラフィ 一 （シ リ カゲル ； 2 3 0〜 4 0 0 メ ヅシ ュ、 溶出液 ； クロ口ホルム ： メタ ノール = 1 ： 1 ) に付し、 精製し た。 無色油状物と して下記化合物 2. 7 7 g ( 8 2 % ) を得た。
N—メチルービス （ 3 — ヒ ドロキシベンジル） ァミ ン
I R レ max ( K B r ) c m-1 :
3 0 4 0 , 3 0 0 8 , 2 9 6 4 , 2 8 4 0 , 2 7 2 4 , 2 6 6 4 , 2 5 4 8 , 2 4 1 2 , 1 6 1 2 , 1 5 8 8 , 1 4 8 0 , 1 4 4 0 , 1 4 1 6， 1 3 8 0， 1 3 5 8， 1 3 0 2 , 1 2 8 8， 1 2 6 6， 1 2 3 8， 1 1 9 8 , 1 1 6 4 , 1 0 9 4， 1 0 7 2， 1 0 5 0 1 H- N M R ( δ p p m i n D M S O - de ) ：
2.0 6 ( 3 H , s ) ， 3 . 3 8 ( 4 H , s ) ，
6 . 6 1〜 6 . 7 8 ( 6 H , m ) , 7 . 1 0〜 7 . 1 4 ( 2 H , m ) M S m / z { % ) [E I ] ：
2 4 3 ( Mヽ 2 9 ) ， 1 5 0 ( 3 2 ) , 1 3 6 ( 9 3 ) , 1 0 8 ( 4 1 ) , 1 0 7 ( 1 0 0 )
H M S ( CisHt-rN Oa ( M*) と して） ：
計 算 値 2 4 3 . 1 2 5 9 4
実 測 値 2 4 3 . 1 2 6 1 4
合成実施例 1 0
Ν , Ν— ビス （ 3 —メ トキシベンジル） ァセ 卜アミ ド 4. 1 3 g、 メチレンクロ リ ド 6 0 m lの混合物を永冷し、 これに 1 .0 M 三 臭化ホウ素のメチレンクロ リ ド溶液 6 0 m l を加えた。 室温で 3 時間撹拌した後、 氷水に注ぎ、 舴酸ェチルで抽出、 水洗後、 乾燥し た。 溶媒を留去し、 残渣をフラ ッシュカラムクロマ トグラフィー (シリカゲル ； 2 3 0〜 4 0 0メ ッシュ、 溶出液 ； 醉酸ェチル） に 付し精製した。 無色油状物と して下記化合物 3.3 5 g ( 8 7.5 % ) を得た。
N， N— ビス （ 3 — ヒ ド ロ キ シベンジル） ァセ ト ア ミ ド
I R V max ( K B r ) c m-1 :
3 3 0 0 ( b r ) , 1 6 0 0 , 1 4 8 6 , 1 4 5 4 , 1 3 6 6 ,
1 3 2 8 , 1 2 5 8 , 1 1 5 6
1 H- N M R ( <5 p p m i n D M S O - d β ) ：
2.0 8 ( 3 H , s ) , 4.3 8 ( 4 H , s ) , 6.5 9〜
6.6 9 ( 6 H , m ) , 7.0 6〜 7. 1 2 ( 2 H， m )
S m/ z ( ) [ E I ] ：
2 7 1 ( M^, 1 9 ) , 1 6 4 ( 5 4 ) , 1 2 2 ( 1 0 0 ) H M S ( CaeH N 03 ( M*) と して） ：
計 算 値 2 7 1.1 2 0 8 7
実 測 値 2 7 1. 1 2 1 5 7
合成実施例 1 1
( 1 ) 5 0 0 m lなす型フラスコ に 4—ペンジルォキシー 3—メ トキシベンジルアルコール 6 5.2 g、 ベンゼン 2 0 0 m l、 ビ リ ジン 2 5 m l 、 チォニルクロ リ ド 2 2 m l を順次加え、 6 0。C で 1時間加熱撹拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 析出 した結晶を 瀘取、 水洗、 乾燥した。 精製するこ となく 、 このものにシアン化 カ リ ウム 48 g、 ジメ チルフオルムアミ ド 2 0 0 m l を加え、 6 0 eCで 2 5時間加熱撹拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 析出 した 結晶を濾取、 水洗後、 乾燥し、 n—へキサンから再結晶 し、 下記化 合物を得た。 収量 49 g ( 7 2 % ) 。 無色針状晶。
4一ペンジルォキシー 3—メ トキシフエ二ルァセ トニ ト リ ル
融 点 （。C ) ： 7 0〜 7 1
I R vmax ( K B r ) c m—1 :
3 0 6 0 , 3 0 2 3 , 3 0 1 2 , 2 9 7 6 , 2 9 4 0 , 2 9 2 8 , 2 88 0 , 2 840 , 2 24 8， 1 6 0 8 , 1 5 9 0 , 1 5 1 2， 20645 P T/JP92/0067
3 0
1 46 6 , 1 45 2 , 1 42 2 , 1 3 8 4 , 1 342 , 2 9 8 1 2 5 0 , 1 22 6 , 1 1 8 8 , 1 14 2 , 1 0 3 4 , 0 0 4 H-NM R ( δ p p m i n C D C 13 ) ：
3.6 7 ( 2 H , s ) , 3.9 0 ( 3 H , s ) , 5 L 5 ( 2 H , s ) ， 6.75〜 6.88 ( 3 H , m ) , 7.2 5 7. 5 ( 5 H， m )
M S m/ z ( % ) [E I ] :
2 5 3 ( Mヽ 10 ) ，9 1 ( 1 0 0 )
M S [ H M S ] ( CieHwN Osとして） ：
計 算 値 2 5 3.1 0 1 24
実 測 値 2 5 3.1 0 944
( 2 ) 2 1なす型フラスコに 4 -ベンジルォキシー 3 —メ トキシ フエ二ルァセ トニト リル 3 7 g、 1 0規定水酸化ナ ト リ ウム 6 0 O m l、 エタノール 6 0 0 m lを加え、 5時間加熱還流した反応 混合物を氷水に注ぎ、 ついで ¾塩酸を加え、 一夜放置後、 析出した 結晶を濾取し、 水洗、 乾燥して下記化合物を得た。 収量 3 9 g ( 9 7 % ) 。 水 Zメタノールの混合溶媒から再結晶。 無色針状晶 4—ベンジルォキシー 3メ トキシフエ二ル醉酸
融 点 （。C ) ： 1 1 9〜： L 2 1
Figure imgf000032_0001
3 0 28〜 2 5 44 ( b r ) , 1 7 1 2 , 1 6 1 0 , 1 5 9 4 , 1 5 1 2 , 1 464, 1 408 , 1 3 8 6 , 1 3 3 4 , 1 2 6 6 , 1 2 1 8 , 1 1 9 0 , 1 1 6 6 , 1 1 40 , 1 03 2 , 1 0 1 4 1 H-N M R ( δ p p m i n C D C 13) ：
3.5 7 ( 2 H , s ) , 3.8 7 ( 3 H , s ) , 5. 1 3 ( 2 H, s ) , 6.7 ( l H, d d, J = 8.3 H z , 1.7 H z ) ,
6.8 2 ( l H, d, J = 1.7 H z ) ,
6.8 3 ( l H, d, J= 8.3 H z ) ， 7.2 6〜 7.5 0 ( 5 H , m ) M S m/ z ( % ) [ E I ] :
2 7 2 ( M 6 ) , 9 1 ( 1 0 0 )
M S [ H M S ] ( C 1βΗ ie と して ） ：
計 算 値 2 7 2. 1 048 1
実 測 値 2 72. 1 045 1
( 3 ) 5 0 0 m lなす型フラスコ に 4一ベンジルォキシ一 3 —メ トキシフエ二ル酢酸 3 0 g、 ベンゼン 1 5 0 m l、 チォニルクロ リ ド 20 m l、 ジメチルフオルムアミ ド 1滴を順次加え、 6 0 °C で 30分間加熱撹拌した。 溶媒及び過剰のチォニルクロ リ ドを留 去し、 残渣をベンゼン 1 5 0 m l に溶解した。 これを、 あ らか じ め 1 0 %水酸化ナ ト リ ウム水溶液 3 0 0 m l、 ベンゼン 2 0 0 m 1 に溶解した 4一ベンジルォキシー 3—メ トキシベンジルァミ ン 2 5 gの混合溶液中に室温で滴下し、 1時間撹拌した。 溶媒を留 去後、 残渣を水洗、 乾燥して下記の化合物を得た。 収量 4 3 g ( 8 5 % ) 。 アセ トンから再結晶した。 無色針状晶。
N - ( 4一ベンジルォキシー 3—メ トキシベンジル） 一 4一ベン ジルォキシー 3—メ トキシフエ二ルァセ トアミ ド
融 点 （。C ) : 1 5 2 ~ 1 5 4
I R V max ( K B r ) c m -1 ：
3 3 1 2 , 3 0 6 4 , 3 0 3 6， 3 00 8 , 2 9 3 6， 2 9 0 4，
2 8 6 0， 1 642， 1 6 0 6 , 1 5 9 2， 1 5 3 8 , 1 5 1 2 , 1 4= 6 4 , 1 45 4 , 1 4 1 8 , 1 3 7 8， 1 3 3 8， 1 3 1 8 , 1 2 5 8， 1 23 0， 1 1 9 0 , 1 1 7 4， 1 1 5 6， 1 1 3 6， 1 0 2 6 , 1 0 1 0
1 H- N M R ( δ p p m i n C D C 13 ) ：
3.5 3 ( 2 H , s ) , 3.8 1 ( 3 H , s ) 3.8 ( 3 H , s ) , 4.3 2 ( 2 H, d , J = 5.9 H z ) 5. 1 2 ( 4 H , s ) ， 5.6 6 ( l H, t , J = 5.9 H z ) 6.6 0 ~
6.8 5 ( 6 H , m ) , 7.2 5〜 7.44 ( 1 0 H , m ) M S m/ z ( ) [ E I ] ：
4 9 7 ( M*, l ) , 9 1 ( 1 0 0 )
M S [ H M S ] ( C31 H31 N 05と して） ：
計 算 値 4 9 7.2 2 0 1 3
実 測 値 4 9 7.2 1 9 7 3
( ) あらか じめ 5 %パラジウム炭素 l O O m gにエタノール 1 0 m l を加え、 水素を吸着させた懸濁液に N— （ 4一ベンジルォ キシ一 3 —メ トキシベンジル） 一 4一ベンジルォキシー 3 —メ トキ シフエ二ルァセ トアミ ド 5.0 3 g、 エタノール 1 5 0 m l を加 え、 水素添加した。 反応混合物を ¾遏、 溶媒留去し、 残渣をブラ ヅ シユカラムクロマ トグラフィー （シリカゲル ； 2 3 0〜 4 0 0メ ヅシュ、 溶出液 ； クロ 口ホルム ： メタノール = 2 0 : 1 ) で精製し、 下記化合物 3. 1 g ( 9 8 % ) を得た。 酢酸ェチルから再結晶し た。 無色柱状晶。
N— （ 4 ー ヒ ドロキシ— 3 —メ トキシベンジル） 一 4 - ヒ ドロキ シー 3 —メ トキシフエ二ルァセ トアミ ド
融 点 （。C ) : 1 1 3.5〜 1 1 5
I R V max ( B r ) c m "l ：
3 3 5 6〜 2 8 4 0 ( b r ) , 1 6 1 6， 1 5 9 8， 1 5 1 5 , 1 4 6 6 , 1 4 5 4 , 1 4 3 2 , 1 4 1 0 , 1 3 8 2 , 1 3 5 0 , 1 3 2 0 , 1 2 7 8 , 1 2 6 0 , 1 2 4 2 , 1 2 1 8 , 1 1 9 2 , 1 1 5 8， 1 1 2 6， 1 0 5 2， 1 0 3 0
1 H-N M R ( 6 p p m i n C D C 13) ：
3.3 2 ( 2 H, s ) , 3.6 7 ( 3 H , s ) , 3. 7 2 ( 3 H , s ) ， 4. 1 4 ( 2 H , d，J = 5. 6 H z ) , 6.5 9〜
6.8 4 ( 6 H, m ) , 8.3 1 ( l H , t , J = 5.6 H z ) M S m/ z ( % ) [ E I ] ：
3 1 7 ( M*. 2 3 ) , 1 3 7 ( 1 0 0 )
M S [ H M S ] ( Ci7HieN として） ： 計 算 値 3 1 7. 1 2 6 2 3
実 測 値 3 1 7. 1 2 5 0 3
合成実施例 1 2
( 1 ) 3 0 0 m lなす型フラスコ に、 合成実施例 1 1で得た N— ( 4一ベンジルォキシー 3 —メ トキシベンジル） 一 4一ベンジルォ キシー 3 —メ トキシフエ二ルァセ トアミ ド 9.9 5 g、 粉末状水酸 化カ リ ウム 3.0 g、 ジメ チルスルフォキシ ド 1 0 0 m l を加え、 これに氷冷下、 よう化メ チル 3.4 m lを滴下し、 3 0分間撹拌し た。 さ ら に室温で 1 6時間撹拌した。 反応混合物を水に注ぎクロ 口ホルムで抽出、 水洗後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 した。 溶媒 を留去し、 残渣をフラ ッシュカラムクロマ トグラフィ ー （シ リ カゲ ル ； 2 3 0〜 4 0 0メ ヅシュ、 溶出液 ； n—へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で分離精製し、 下記化合物を得た。 収量 2. 1 l g。 ェ 夕 ノールから再結晶。 無色鱗片状晶。
N - ( 4一ベンジルォキシー 3—メ トキシベンジル） 一 N—メ チ ル一 4—ペン ジルォキシ一 3—メ トキシフエニルァセ トアミ ド 融 点 （。0 : 7 4.5〜 7 6
I R V max ( K B r ) c m— 1 ：
3 0 3 2， 3 0 0 0 , 2 9 3 6 , 2 8 7 2 , 1 6 4 0， 1 6 0 6， 1 5 9 0， 1 5 1 2， 1 45 4， 1 4 1 8 , 1 3 9 8 , 1 2 6 4 ,
1 2 2 8 , 1 1 3 8 , 1 0 3 0
1 H- N M R ( δ p p m i n D M S O - d β ) ：
2.8 8 ( 3 H, b r s ) , 3.6 6 ( 2 H , s ) , 3.7 0 ( 3 H, s ) , 3.7 3 ( 3 H， s ) , 4. 6 ( 2 H , s ) , 5.0 ( 4 H， s ) , 6.6 7〜 6.9 7 ( 6 H , m ) , 7.2 5〜
7. 6 ( 1 0 H , m )
M S m/ z ( % ) [ E I ] :
5 1 1 ( M*. 1 0 ) , 9 1 ( 1 0 0 )
M S [ H M S ] ( C3SH33N Osと して） ： 計 算 値 5 1 1.2 3 5 8 4
実 測 値 5 1 1.2 3 6 1 4
( 2 ) あらかじめ 5 %パラジウム炭素 l O O m gにエタ ノール 1 0 m lを加え、 水素を吸着させた懸濁液に N— （ 4=一ベンジルォ キシー 3—メ トキシベンジル） 一 N—メチルー 4—ベンジルォキシ 一 3—メ トキシフエ二ルァセ トアミ ド 1.0 3 g、 エタ ノール 1 5 0 m l、 酢酸ェチル 1 5 0 m lを加え、 水素添加した。 反応混 合物を濾過、 溶媒留去した。 無色シロ ップ状オイルと して下記化 合物 6 3 2 m g ( 9 5 ) を得た。
N— （ 4ー ヒ ドロキシー 3—メ トキシベンジル） 一 N—メ チル一 4： ー ヒ ドロキシー 3—メ トキシフエ二ルァセ トアミ ド
I E vnax ( K B r ) c m-1 :
3 3 9 6〜 2 840 ( b r ) , 1 6 2 2 , 1 5 9 8 , 1 5 14 , 145 2 , 143 2, 1404, 1 3 72 , 1 2 7 6 , 1 23 8 , 1 2 14, 1 1 5 0 , 1 1 24, 1 0 3 2
1 H-NM R ( δ p p m i n D M S O - d β ) ：
2.8 3 ( 3 H, b r s ) , 3.6 1 ( 2 H , s ) ， 3.6 8 ( 3 H, s ) ， 3.7 1 ( 3 H , s ) , 4. 1 ( 2 H , s ) ,
6.6 1〜6.79 ( 6 H , m )
M S m/z ( % ) [E I ] ：
3 3 1 ( M 33 ) , 1 3 7 ( 1 0 0 )
M S [ H M S ] ( CieH21 N 06と して） ：
計 算 値 3 3 1.14 1 9 8
実 測 値 3 3 1.1 428 8
合成実施例 1 3
( 1 ) 3—ヒ ドロキシー 4ーメ トキシべンズアルデヒ ド 7. 1 g、 塩酸ヒ ドロキシルァミ ン 4.6 g、 酢酸ナ ト リ ウム 7 g、 ぎ酸 7 0 m 1の混合物を 1.5時間加熱還流した。 室温にした後、 水を加 え沈殿物を瀘取、 水洗、 乾燥した。 これに炭酸カ リ ウム 6.6 g、 ジメ チルフオルムア ミ ド 3 0 m l、 ベンジルブロ ミ ド 5.5 m l を加え、 室温で撹拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 析出 した結晶 を濾取、 水洗後、 乾燥した。 n—へキサンから再結晶 し、 下記化 合物 8. 7 g ( 78 % ) を得た。
3一ベンジルォキシー 4ーメ トキシベンゾニ ト リル
融 点 C ) ： 74〜 7 6
I R V max ( K B r ) c m-1 :
2 9 6 8 , 2 9 3 6 , 2 8 7 2 , 2 84 0 , 2 2 2 0 , 1 6 0 0 , 1 5 8 2， 1 5 1 2 , 1 45 4=， 1 43 8， 1 4 1 6， 1 3 8 6， 1 3 3 2 , 1 2 7 0 , 1 24 0 , 1 2 2 0 , 1 1 5 8 , 1 1 3 4 ,
1 0 1 2 , 9 1 2
1 H- N M R ( δ p p m i n C D C 13) ：
3.9 3 ( 3 H , s ) , 5.1 4 ( 2 H， s ) , 6.8〜 7.4 ( 8 H , m )
M S m / z ( % ) [ E I ] ：
2 3 9 ( M*, 5 ) , 9 1 ( 1 0 0 )
M S [ H M S ] ( Ci6H13N Osと して ） ：
計 算 値 2 3 9.0 9 4 6 2
実 測 値 2 3 9.0 9 5 0 2
( 2 ) 5 0 0 m lの 3穎丸フラスコに水素化リ チウムアルミユウ ム 5.8 3 gを入れ、 窒素雰囲気下、 0 °Cでテ トラ ヒ ド ロフラ ン 9 0 m l を加えた。 ついでテ トラ ヒ ドロフラ ン 9 0 m lに溶解し た 3—ベンジルォキシー 4ーメ トキシベンゾニ ト リル 1 8. 1 gを 室温で滴下し、 4時間撹拌した。 ついで氷冷下、 水 6 m l、 1 5 %水酸化ナ ト リ ウム溶液 6 m l、 テ トラ ヒ ドロフラン 1 8 m lを 注意深く 順次加えた。 反応混合物をセライ トで濾過し、 濾液に水 を加え、 クロ 口ホルムで抽出、 水洗後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 した。 溶媒を留去し、 油状物 1 7 g ( 9 3 % ) を得た。 このもの の一部をエーテルに溶解し、 1 0 %塩酸一メタ ノ ール溶液を加え、 析出 した結晶を濾取、 乾燥し、 下記の塩酸塩を得た。 メ タノール から再結晶した。 無色針状晶。
3 —ベンジルォキシー 4 —メ トキシベンジルァミ ン塩酸塩
融 点 C ) : 1 3 3〜 1 3 4.5
I R vmax ( K B r ) c m-1 ：
2 9 5 6 - 2 5 8 8 ( b r ) , 1 6 0 4 , 1 5 9 2 , 1 5 1 8 , 1 4 9 8 , 1 4 5 6 , 1 44 0 , 1 4 2 6 , 1 3 9 2 , 1 3 7 4 , 1 3 4 4 , 1 3 1 2 , 1 2 9 0 , 1 2 6 2 , 1 2 4 4 , 1 2 1 6 , 1 1 9 0 , 1 1 6 8， 1 1 3 6， 1 0 9 8， 1 0 1 6
1 H-N M R ( δ p p m i n D M S O - d e) ：
3. 7 7 ( 3 H , s ) , 3.9 2 ( 2 H , s ) , 5. 0 7 ( 2 H , s ) ， 7. 0 1〜 7.4 5 ( 8 H , m )
M S [ F D ] ：
2 4 3 ( M*- H C 1 )
( 3 ) 5 0 0 m 1のなす型フラスコに 4 -ベンジルォキシー 3 — メ トキシ安息香酸 2 5 g、 ベンゼン 1 5 0 m l 、 チォニルク ロ リ
2 0 m l 、 ジメチルフオルムアミ ド 1滴を順次加え、 6 0 °Cで 3 0分間加熱撹拌した。 溶媒及び適剰のチォニルク ロ リ ドを留去 し、 残渣をベンゼン 1 5 0 ra l に溶解した。 これを、 あ らか じめ 1 0 %水酸化ナ ト リ ウム水溶液 3 0 0 m l 、 ベンゼン 2 0 0 m l に溶解した 3 —ペンジルォキシー 4ーメ トキシペンジルァミ ン塩酸 塩 2 9 gに室温で滴下し、 1時囿撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣 を水洗後、 乾燥して下記化合物を得た。 収量 4 0 g ( 8 3 % ) 。 アセ ト ンから再結晶 した。 無色針状晶。
N— （ 3—ベンジルォキシー 4 ーメ トキシベンジル） 一 4 -ペン ジルォキシー 3 —メ トキシベンズアミ ド
融 点 （。C ) ： 1 4 7.5 〜 1 4 9.5
I R レ max ( B r ) c m ~l ：
3 3 0 8 , 3 0 8 8， 3 0 6 0 , 3 0 3 2， 2 9 3 2， 2 8 7 2， 2 8 3 6 , 1 6 3 0 , 1 6 0 2 , 1 5 8 4 , 5 3 8 5 0 8 1 4 6 6 , 1 4 5 4 , 1 4 2 6 , 1 3 8 8 , 3 3 6 3 0 2 1 2 6 6 , 1 2 2 4 , 1 1 8 2 , 1 1 3 8 , 0 2 0
H- N M R ( <5 p p m i n C D C 13 )
3.8 7 ( 3 H， s ) , 3.9 3 ( 3 H , s ) 4. 5 0 ( 2 H , d , J = 5 .4 H z ) ， 5. 1 3 ( 2 H , s ) 5. 2 0 ( 2 H， s ) ， 6. 1 8 ( l H , t , J = 5.4 H z ) 6. 8 6 〜
7. 5 ( 1 6 H , m )
M S m / z ( % ) [ E I ] ：
4 8 3 ( M*. 7 ) , 2 4 1 ( 2 2 ) , 9 1 ( 1 0 0 )
M S [ H M S ] ( C3eHseN Osと して） ：
計 算 値 4 8 3.2 0 44 9
実 測 値 4 8 3.2 0 3 8 9
( 4 ) あらか じめ 5 %パラジウム炭素 0.5 gにエタ ノール 2 0 0 m l を加え、 水素を吸着させた懸濁液に、 N— （ 3 —べンジル ォキシ一 4 —メ トキシベンジル） 一 4一ベンジルォキシー 3 —メ 卜 キシベンズアミ ド 5. 0 gを加え、 水素添加した。 反応混合物を 濾過し、 濾液を濃縮して下記化合物を得た。 収量 3.0 8 g ( 9 8 % ) 。 エタ ノールから再結晶 した。 無色粒状晶。
N— （ 3—ヒ ド ロキシー 4 ーメ トキシベンジル） 一 4 ー ヒ ドロキ シー 3 —メ 卜キシベンズアミ ド
融 点 （ ° ) : 1 6 0〜 1 6 1 .5
I R V max ( K B r ) c m ~l ：
3 4 4 8 ~ 2 7 3 6 ( b r ) , 1 6 3 2， 1 5 9 6 , 1 5 5 4 , 1 5 3 0， 1 5 1 2， 1 4 6 0 , 1 4 3 8， 1 3 7 8， 1 3 1 8 ,
1 2 9 6， 1 2 6 8 , 1 2 4 8 , 1 2 3 2 , 1 2 1 6 , 1 1 8 0 , 1 1 5 4 , 1 1 3 0 , 1 0 4 8 , 1 0 3 0
1 H-N M R ( 6 p p m i n D M S O - d e) ：
3. 7 2 ( 3 H , s ) , 3.8 1 ( 3 H , s ) , 4. 3 2 ( 2 H， d , J = 5.9 H z ) , 6.6 5 ~ 6.8 5 ( 4 H , m ) ， 7.3 6〜 7.4 7 ( 2 H, m ) , 8.6 ( l H, t , J = 5.9 H z )
M S m/ z ( % ) [E I ] ：
3 0 3 ( M 5 3 ) , 1 5 1 ( 1 0 0 )
M S [HM S ] ( CieH N 06と して） ：
計 算 値 3 0 3.1 1 0 6 4
実 測 値 3 0 3.1 1 0 5 4
合成実施例 1 4
( 1 ) 合成実施例 1 3で得た N— （ 3—ベンジルォキシー 4一 メ トキシベンジル） 一 4一ベンジルォキシー 3—メ トキシベンズァ ミ ド 9.6 7 g、 水酸化カ リ ウム 3. O g、 ジメ チルスルフォキシ ド 1 0 0 m lの混合物を 0°Cに冷却、 これにヨウ化メチル 3 - 4 m lを滴下し、 3 0分間撹拌後、 さ らに室温で 1 6時間撹拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 沈殿物を濾取し、 水洗後、 乾燥して下記 化合物を得た。 収量 8 · 7 g ( 8 7.4 % ) 。 n—へキサン Z酢酸 ェチルの混合溶媒から再結晶 した。 無色針状晶。
N - ( 3 -ベンジルォキシ一 4ーメ トキシベンジル） 一 N -メ チ ルー 4一べンジルォキシ一 3—メ トキシベンズアミ ド
M 点 （ °C ) ： 6 2〜 64
I E V max ( B r ) c m -ϊ ：
2 9 3 6 , 2 8 7 6，2 8 3 6 , 1 6 3 6， 1 5 1 4 , 1 46 2 , 142 2 , 1 3 9 2， 1 324 , 1 26 6 , 1 2 3 2 , 1 2 1 8， 1 1 8 2 , 1 1 5 6 , 1 1 3 2 , 1 0 74， 1 0 2 6， 1 0 1 2 1 H-N M R ( (5 ρ ρ m i n D Μ S Ο - de, a t 80 "C ) ：
2.8 2 ( 3 H , s ) , 3.7 5 ( 3 H , s ) , 3.7 8 ( 3 H , s ) , 4. 7 ( 2 H , s ) , 5.0 7 ( 2 H, s ) , 5.1 0 ( 2 H , s ) ， 6.84〜 7.05 ( 6 H , m ) ， 7.2 7〜 7.44 ( 1 0 H , m ) M S / z ( % ) [ E I ] ：
4 9 7 ( Mヽ 1 1 ) ， 2 4 1 ( 1 6 ) ， 9 1 ( 1 0 0 ) M S [ H M S ] ( C31 H31 N 06と して） ：
計 算 値 4 9 7.2 2 0 2 5
実 測 値 4 9 7.2 2 0 4 5
( 2 ) あらかじめ 5 %パラジウム炭素 0.2 gにエタ ノール 4 0 0 m l を加え、 水素を吸着させた想濁液に、 N— （ 3—べンジル ォキシ一 4 ーメ トキシベンジル） 一 N—メ チル— 4 一べンジルォキ シー 3—メ トキシベンズアミ ド 2. l gを加え、 水素添加した。 反応混合物を濾過し、 濾液を港縮して下記化合物を得た。 収量 1 . 2 7 g ( 9 5 % ) 。 エタノールから再結晶 した。 無色粒状晶。 N - ( 3 — ヒ ドロキシー 4 ーメ トキシベンジル） 一 N—メ チルー 4 ー ヒ ドロキシー 3 —メ トキシベンズアミ ド
融 点 （ °C ) : 2 1 7〜 2 2 0
I R V max ( K B r ) c m ~l ：
3 3 0 8 〜 2 8 4 8 ( b r ) , 1 6 0 4 , 1 5 8 4 , 1 5 2 4 , 1 4 8 0 , 1 4 6 2 , 1 4 4 0， 1 4 0 0， 1 2 8 4 , 1 2 4 2， 1 2 1 6 , 1 1 8 2 , 1 1 5 4 , 1 1 3 0 , 1 0 7 4 , 1 0 2 4 1 H- N M R ( 6 p p m i n D M S O - d e, a t 8 0 °C ) ： 2.8 3 ( 3 H , s ) , 3. 7 5 ( 6 H , s ) , 4. 3 ( 2 H , s ) , 6. 6 2 〜 6. 9 8 ( 6 H , m )
M S m / z ( % ) [ E I ] ：
3 1 7 ( M*. 3 2 ) , 2 8 6 ( 1 3 ) , 2 8 5 ( 1 8 ) ， 1 8 1 ( 3 4 ) , 1 6 6 ( 3 1 ) , 1 5 2 ( 2 0 ) , 1 5 1 ( 1 0 0 )
M S [ H M S ] ( C HieN 06と して） ：
計 算 値 3 1 7. 1 2 6 2 5
実 測 値 3 1 7. 1 2 5 9 5
合成実施例 1 5 ( 1 ) 水素化アルミニウム リチウム 2 5 gを 1 0 0 0 m lの 3 頷フラスコに入れ、 0。Cでテ トラ ヒ ドロフラン 5 0 0 m l を加え た。 ついで撹拌しながら、 3 —ベンジルォキシー 4ーメ 卜キシー ω—二ト ロスチレン 5 0 gを含むテ トラ ヒ ドロフラン溶液 5 0 0 m lを滴下、 撹拌した。 さらに室温で 1時間撹拌し、 ついで浴温 7 0〜 7 5 eCで 2時間撹拌した。 水冷下、 注意深く 、 水 2 0 m l 2 0 %水酸化ナ ト リ ウム 20 m lを加え、 発泡が終わるまで放置 した。 反応混合物を濾適し、 濾液を港縮後、 残渣に水を加え、 ベ ンゼンで抽出、 水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を 留去し、 残渣をエーテル 40 0 m lに溶かし、 これに室温で撹拌 しながら、 酢酸 8 m 1を加えた。 析出した結晶を滹取し、 エーテ ルで洗浄、 ついで乾燥して下記化合物を得た。 収量 3 2.4 g ( 6 4 % ) 。 無色粒状晶。
3—ベンジルォキシー 4ーメ トキシフエネチルァミ ン酢酸塩
融 点 （°C) ： 1 3 6 ~ 1 38
I R i max ( K B r ) c m ~l
3 20 0〜 28 00 ( b r ) , 1 6 5 0 , 1 6 2 8 , 1 6 0 6 , 1 5 8 8 , 1 5 6 6 , 1 5 34, 1 5 1 2 , 1 4 7 2 , 1 45 4 , 1 424 , 1 40 2 , 1 384 , 1 348 , 1 3 3 2 , 1 2 6 6 , 1 2 3 6 , 1 1 5 8 , 1 1 3 6 , 1 08 2 , 1 048 , 1 0 0 8 1 H-N M R ( δ p p m i n D M S O - de) ：
1.8 2 ( 3 H, s ) ， 2.5 7〜 2.8 3 ( H , m ) ,
3.7 ( 3 H， s ) , 5.0 6 ( 2 H， s ) ，
6.7 1 ( l H， d d , J = 8. 1 H z , 1.9 H z ) ，
6.8 8 ( l H, d, J = 8.1 H z ) ,
6.9 0 ( l H, d d , J = 1.9 H z ) ,
7.3 9〜 7.43 ( 5 H, m )
( 2 ) 3—ベンジルォキシー 4ーメ トキシフエネチルァミ ン酢酸 塩 23.8 g、 パラホルムアルデヒ ド 2.25 g、 ぎ酸 7 8 m l の混合物を 5 0 °Cで 3時間加熱撹拌した。 溶媒を減圧留去 し、 残 渣をエタ ノール 1 5 0 m l に溶解し、 これに蓚酸 1 3.5 gを含 むェ夕 ノ ール溶液 1 5 0 m l を滴下 し、 3 0分間撹拌した。 生じ た沈殿物を濾取 し、 エタ ノールで洗浄後、 減圧乾燥した。 ついで 1 0 %水酸化ナ ト リ ウム 3 0 0 m lを加え、 ベンゼンで抽出 し、 水洗後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 下記化 合物 1 9. l g ( 9 3 % ) を得た。
6 —ベンジルォキシー 7—メ トキシー 1 , 2 , 3， 4ーテ トラ ヒ ドロ イ ソキノ リ ン
I R vmax ( K B r ) c m-1：
3 0 6 8， 3 0 6 4，3 0 3 2， 2 9 3 2 , 2 8 3 6， 2 8 0 8 , 2 7 8 4 , 2 7 3 2 , 1 6 0 8 , 1 5 1 4 , 1 4 7 0 , 1 4 5 4 , 1 4 1 6， 1 3 9 2 , 1 3 7 8， 1 3 6 0， 1 3 24， 1 30 2 , 1 2 6 4 , 1 2 5 4 , 1 2 1 8 , 1 1 9 4 , 1 1 8 0 , 1 1 6 2 , 1 1 3 2 , 1 1 04 , 1 0 6 6 , 1 0 1 4
1 H- N M R ( δ p p m i n C D C 13 ) ：
2.6 4 ( 2 H, t , J = 5.6 H z ) , 3.0 8 ( 2 H , t , J = 5.6 H z ) , 3.84 ( 3 H , s ) , 3.9 3 ( 2 H , s ) , 5. 1 0 (.2 H , s ) ， 6.5 3 ( 1 H , s ) , 6.6 1 ( l H , s ) ， 7.'2 6〜 7.4 5 ( 5 H, m )
( 3 ) 4—ベンジルォキシー 3—メ トキシフエ二ル酢酸 1 3.6 g、 ベンゼン 1 0 0 m l、 チォニルクロ リ ド 1 5 m lの混合物を室 温で 1時間 4 0分撹拌した。 溶媒及び過剰の塩化チォニルを減圧 留去し残渣をベンゼン 1 0 0 m l に溶解した。 これを 6 —べンジ ルォキシー 7—メ トキシー 1 , 2 , 3 , 4—テ トラ ヒ ド ロイ ソキノ リ ン 1 3.5 g、 ベンゼン 1 00 m l、 1 0 %水酸化ナ ト リ ウム 1 0 0 m 1の混合溶液に加え、 1時間撹拌した。 反応混合物をべンゼ ンで抽出、 水洗、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥、 溶媒を留去した。 油状物 26. l g ( 9 8 % ) を得た。 N - ( 4一ベンジル才キシ一 3—メ トキシフエ二ルァセチル） 一 6 —ベンジルォキシー 7—メ 卜キシー 1 , 2， 3， 4ーテ トラ ヒ ドロ イ ソキノ リ ン
I R max ( B r ) c m _1：
3 0 6 0 , 3 02 8 , 3 00 0 , 2 9 3 2 , 2 8 6 4 , 2 8 3 6 , 1 64 0， 1 6 1 0 , 1 5 9 0， 1 5 1 4 , 1 46 2 , 145 4 , 1 38 2 , 1 3 6 6 , 1 3 3 4， 1 30 6 , 1 2 5 8 , 1 2 20 , 1 1 4 0 , 1 1 0 8 , 1 0 5 6 , 1 0 2 6
1 H- N M R ( δ p p m i n D M S O— de， a t 8 0 °C ) ：
2.6 6 ( 2 H, m ) , 3.6 4〜3.7 1 ( H , m ) , 3.7
( 6 H, s ) , 4.5 6 ( 2 H , s ) , 5.0 3 ( 4 H , s ) , 6.7〜 6.9 3 ( 3 H , m ) , 6.7 6 ( 1 H , s ) ，6.7 9 ( 1 H, S ) , 7.2 8〜 7.4 3 ( 1 0 H , m )
M S m/ z ( % ) [E I ] ：
5 2 3 (M 6 4 ) , 43 2 ( 9 0 ) ，2 6 8 ( 28 ) ,
2 5 4 ( 3 3 ) , 1 6 3 ( 6 7 ) , 44 ( 1 0 0 ) M S [ H M S ] ( C33H33N Osとして） ：
計 算 値 5 23.2 3 5 9 2
実 測 値 5 23.2 3 74 2
( 4 ) 5 0 0 m l三角フラスコ に 5 %パラジウム炭素 2 g、 酢 酸ェチル 2 0 0 m l、 エタノール 1 5 0 m l、 N— （ 4一べンジ ルォキシー 3 —メ トキシフエ二ルァセチル） 一 6 —べンジルォキシ 一 7—メ トキシー 1 , 2 , 3 , 4—テ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン 9.7 6 gを頫次入れ、 水素添加し、 撹拌した。 反応混合物を濾過し、 潼液を S箱後、 残渣をフラヅシユカラムクロマ トグラフィー （シリ 力ゲル ； 2 3 0〜 40 0メッシュ、 溶出液 ； 酢酸ェチル） に付し、 精製して下記化合物を得た。 収量 5.8 7 g ( 9 2 % ) エタノール から再結晶。 無色粒状晶。 N - ( 4ー ヒ ド ロキシー 3—メ トキシフエニルァセチル 6 ヒ ド ロキシ一 7—メ ト キシ一 1， 2， 3， 4 テ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン
融 点 C ) ： 1 5 2〜 1 5 4
I R V max. ( K B r ) c m _1 ：
3 5 0 0〜 3 1 0 0 ( b r ) 3 00 8 , 2 9 8 0 , 2 9 3 2， 2 844 , 1 6 1 2 , 1 5 8 8 1 5 1 6 , 1 48 2 , 1 46 2 , 1 45 0 , 1 4 3 0 , 1 4 1 0 1 3 6 4 , 1 3 1 4 , 1 2 7 2 , 1 2 3 0 , 1 2 0 2 , 1 1 5 6 1 0 5 6 , 1 0 2 8
1 Η- N M R ( <5 p p m i n d D M S O- de, a t 8 0 °C ) ：
2. 8 ( 2 H， m ) , 3.6 0〜 3.6 6 ( 4 H , m ) , 3. 70 ( 3 H , s ) ， 3.7 2 ( 3 H， s ) , 4.5 1 ( 2 H , s ) , 6.6 0〜 6.7 1 ( 3 H , m ) 6.5 3 ( 1 H , s ) , 6.6 7 ( 1 H， s )
M S m/ z ( % ) [ E I ] :
34 3 ( Mヽ 1 0 0 ) ， 2 1 9 ( 6 1 ) , 2 0 6 ( 5 1 ) ， 1 7 8 ( 3 8 ) , 1 7 7 ( 7 4 )
M S [ H M S ] ( CteHsl N Osと して） ：
計 算 値 3 4 3. 1 4 2 0 3
実 測 値 3 43. 1 44 9 3
合成実施例 1 6
( 1 ) 合成実施例 1 5で得た N— （ 4一ペンジルォキシー 3 — メ トキシフエ二ルァセチル） 一 6 —ベンジルォキシー 7—メ トキシ 一 1 , 2， 3， 4ーテ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン 9.5 g、 テ トラ ヒ ド 口フラ ン 5 0 m lの混合物に 1 Mポラ ン/テ トラ ヒ ドロフランコ ンブレックスのテ トラ ヒ ド ロフラ ン溶液 5 0 m lを加え、 1時間 加熱還流した。 ついで 0 °Cで 6規定塩酸 40 m lを加え、 発泡が 止まってから 2時間、 5 0〜 6 0 で加熱撹拌した。 室温で反応 混合物に 1 0 %水酸化ナ ト リ ウムを加え、 アルカ リ性に し、 ク ロ 口 ホルムで抽出後、 水洗、 無水炭酸カ リ ウムで乾燥 した。 溶媒を留 去し、 残渣にメ夕 ノール 3 O m l を加え、 これに蓚酸 9 · 1 gを含 δメタノール溶液 70 m lを加え撹拌した。 一夜放置し、 析出 し た結晶を濾取、 メタ ノールで洗浄後、 減圧乾燥して下記化合物の蓚 酸塩 7.6 8 gを得た。 本品に 1 0 %水酸化ナ ト リ ウム 5 0 m l を加え、 クロ口ホルムで抽出、 水洗、 無水炭酸カ リ ウムで乾燥した < 溶媒を留去し、 残渣をエタノールから再結晶した。 無色粒状晶。 収量 4.0 g ( ) 。
N - ( 4一ベンジルォキシー 3 —メ トキシフエネチル） 一 6 —べ ンジルォキシ一 7—メ トキシー 1， 2， 3 , 4—テ トラ ヒ ドロイ ソキ ノ リ ン
融 点 C) : 1 10〜 ： L 1 1
I E レ max ( B r ) c m ~ 1 ：
2 9 1 2 , 1 5 1 6 , 1 464, 1454 , 1 3 7 8 , 1 25 2 , 1 22 6 , 1 1 2 8 , 1 00 6
1 H- N M R ( δ p p m i n D M S O - d β ) ：
2.6 2〜 2.8 0 ( 8 H , m ) , 3.5 ( 2 H , s ) ,
3.72 ( 3 H , s ) , 3.7 6 ( 3 H， s ) ， 5.0 1 ( 2 H， s ) , 5.0 3 ( 2 H, s ) 6.6 6 ( 1 H, S ) , 6.7 2 ( 1 H, d d, J = 8.3 H z , 2.0 H z ) , 6.7 5 ( l H， s ) ，
6.8 9 ( l H， d, J = 2.0 H z ) , 6.9 1 ( l H， d，
J = 8.3 H z )
M S m/ z ( % ) [E I ] ：
- ： 5 0 9 (M 1 ) ， 28 2 ( 1 0 0 )
M S [HM S ] ( C33H3SN 0 と して） ：
計 算 値 5 0 9.2 5 6 6 3
実 測 値 5 0 9.2 5 8 6 3
( 2 ) 5 0 0 m l三角フラスコに 5 %パラジウム炭素 0.2 g、 エタノール 40 0 m l、.N— （ 4一ベンジルォキシー 3—メ トキ シフエネチル） 一 6 —べンジルォキシー 7 —メ トキシー 1 , 2 , 3 , 4 ーテ ト ラ ヒ ド ロイ ソキノ リ ン 2. 0 gを順次入れ、 水素添加 し、 撹拌した。 反応混合物を濾過し、 濾液を濃縮後、 残渣をフラッシ ユカラムクロマ トグラフィ ー （シ リ カゲル ； 2 3 0〜 4 0 0 メ ヅシ ュ、 抽出液 ； ク ロ 口ホルム ： メタ ノール = 2 0 ： 1 ) に付し、 精製 し、 下記化合物を得た。 メ夕ノールから再結晶。 無色鱗片状晶。 収量 9 4 6 m g ( 7 3 % ) 。
N— （ 4 ー ヒ ドロキシー 3 —メ トキシフエネチル） 一 6 — ヒ ドロ キシー 7 —メ トキシー 1 , 2， 3 , 4 —テ トラ ヒ ド ロイ ソキノ リ ン 融 点 （ °C ) : 1 8 6 〜 ； L 8 8
I R V max ( K B r ) c m—1 :
3 3 9 6 , 2 9 9 6 , 2 9 5 6， 2 9 3 2 , 2 9 1 2， 2 8 3 2 , 1 6 0 6 , 1 5 2 2 , 1 4 6 4 , 1 4 4 8 , 1 4 2 6 , 1 3 7 8 , 1 3 4 2 , 1 3 0 6 , 1 2 8 0， 1 2 6 6 , 1 2 3 2， 1 2 0 8， 1 1 8 0 , 1 1 5 2 , 1 1 2 2 , 1 0 9 0 , 1 0 7 0 , 1 0 4 0 ,
1 0 2 2
1 H- N M R ( δ p p m i n C D30 D ) ：
2. 7 4：〜 2.8 3 ( 8 H , m ) , 3. 6 3 ( 2 H， s ) ,
3.8 0 ( 3 H , s ) , 3.8 4 ( 3 H , s ) , 6. 5 6 ( 1 H， s ) , 6. 6 1 ( 1 H , s ) , 6.6 4 ( l H， d d， J = 8. 1
H z， 1. 9 H z ) , 6. 7 2 ( l H , d , J = 8. 1 H z ) ,
6.8 1 ( l H, d , J = 1.9 H z )
M S / z ( % ) [ E I ] ：
3 2 9 ( M 1 5 ) ， 1 9 3 ( 1 0 0 ) , 1 5 1 ( 2 5 ) M S [ H M S ] ( C，eHS3N 0Λと して） ：
計 算 値 3 2 9. 1 6 2 5 9
実 測 値 3 2 9. 1 6 1 1 9
合成実施例 1 7
( 1 ) 5 0 0 m l なす型フラスコに 3—ベンジルォキシー 4 -メ トキシフエニル酢酸 1 5. 2 ：、 無水炭酸カ リ ウム 9 .4 g、 ァセ 卜 ン 2 0 0 m l 、 ジェチル硫酸 8. 2 m l を順次加え、 室温で 1 6時 間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 エーテルで抽出、 水洗、 無 水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣をエタノール から再結晶 した。 収量 1 4 g ( 8 3 % ) 。 無色鱗片状晶。 収量 1 g ( 8 3 % ) 。
3一ベンジルォキシー 4ーメ トキシフエニル酢酸ェチルエステル 融 点 （ °C ) ： 6 9〜 7 0
I R max ( K B r ) c m— i ：
2 9 8 0 , 2 9 3 6 , 1 7 3 0 1 5 9 0 , 5 1 6 4 5 8 , 1 44 6 , 1 4 3 0 , 1 3 8 6 1 3 0 4 , 2 9 0 2 6 8 , 1 2 5 4 , 1 2 3 2 , 1 1 5 8 L 1 0 , 0 2 2 0 0 8 1 H-N M R ( δ p p m i n C D C 1 =
1.2 2 ( 3 H, t，J = 7.3 H z ) , 3.4 9 ( 2 H , s ) , 3.8 7 ( 3 H , s ) , 4. 1 1 ( 2 H , q , J = 7.3 H z ) ,
5 . 1 ( 2 H, s ) ， 6.8 4〜 7.4 7 ( 8 H , m )
M S / z ( % ) [ E I ] :
3 0 0 ( Mヽ 1 9 ) ，9 1 ( 1 0 0 )
M S [ H M S ] ( CieH2e04と して） ：
計 算 値 3 0 0. 1 3 6 1 0
実 測 値 3 0 0. 1 3 4 1 0
( 2 ) 2 0 0 m lの 3頸フラスコ に 3 -ベンジルォキシ一 4 -メ トキシフエニル酢酸ェチルエステル 9.0 g、 ジメチルフオルムァ ミ ド 4 5 m l を入れ、 0 °Cに冷却撹拌 しながら、 6 0 %水素化ナ ト リ ウム 1.4 gを加えた。 ついで 3—ベンジルォキシー 4ーメ トキシベンジルクロ リ ド 8.0 4 gを加え、 室温で 1時間 3 0分撹 拌した。 反応混合物を水に注ぎ希塩酸で中和した。 沈殿物を滹取、 水洗、 減圧乾燥した。 ついでカラムク ロマ トグラフィー （シリ カ ゲル ； 2 3 0〜 4 0 0メヅシュ、 溶出液 ； n—へキサン ： 酢酸ェチ ル = 4 ： 1 ) に付し、 分離精製した。 エタ ノールから再結晶 して 下記化合物を得た。 無色針状晶。 収量 1 2.6 g ( 8 0 % ) 。
2 — （ 3—ベンジルォキシ一 4 ーメ ト キシフエ二ル） ー 3 — （ 3 一ベンジルォキシー 4ーメ 卜キシフエ ル） ブロ ピオン酸ェチル エステル
融 点 C ) ： 1 2 1〜 1 2 3
I R V max ( K B r ) c m—1 :
2 9 7 6， 2 94 8， 2 9 0 4=， 2 8 3 6 , 74 0 , 1 6 0 6 , 1 5 9 0 , 1 5 1 4 , 1 4 5 6 , 1 44 2 , 42 4 , 1 3 8 0 , 1 3 3 6， 1 2 9 2， 1 2 5 8， 1 2 3 0， 1 9 2 , 1 1 5 ,
1 1 3 6， 1 0 8 2 , 1 0 5 8， 1 0 1 0
1 H- N M R { δ p p m i n C D C 13 ) ：
1. 1 0 ( 3 H, t， J = 7.3 H z ) ， 2.8 1 ( l H, d d , J = 1 4.2 H z , 6.8 H z ) ， 3. 1 9 ( 1 H , d d , J = 1 4.2 H z , 8.3 H z ) , 3.6 0 ( l H, d d , J = 8.3
H z， 6.8 H z ) , 3.8 3 ( 3 H , s ) , 3.8 5 ( 3 H , s ) , 4.0 ( l H， d q， J = 1 4.6 H 2:， 7.3 H z ) ， 4.0 1 ( l H, d q , J = 1 4.6 , 7 H z , 7.3 H z ) , 5.0 1 ( 2 H , s ) , 5. 1 1 ( 2 H， s ) , 6.5 7〜
6.8 7 ( 6 H， m ) , 7.2 5〜 7.4 7 ( 1 0 H，m )
M S m / z ( % ) [ E I ] ：
5 2 6 ( M 3 5 ) ， 2 9 9 ( 1 4 ) , 2 2 7 ( 1 0 0 ) M S . [ H M S ] (〇33Η3ΛΟβと して） ：
計 算 値 5 2 6.2 3 5 4 7
実 測 値 5 2 6.2 3 4 2 7
( 3 ) 5 0 0 m lのなす型フラスコに 2 — （ 3 —べンジルォキシ 一 4—メ トキシフエ二ル） 一 3— （ 3—ベンジルォキシー 4ーメ ト キシフエニル） ブロ ビオン酸ェチルエステル 1 2.6 g、 1 0 %水 酸化ナ ト リ ウム 1 0 0 m l、 エタノール 20 0 m lを入れ、 2時 間加熱還流した。 溶媒を留去し、 残渣に 1規定塩酸を加え、 酸性 に した後、 ク ロ 口ホルムで抽出し、 水洗後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで 乾燥した。 溶媒留去し、 水/メタノ ールの混合溶媒から再結晶し て下記化合物を得た。 無色微針状晶。 収量 1 0.5 g ( 8 4 % ) 。
2 - ( 3—ベンジルォキシー 4ーメ トキシフエ二ル） 一 3 — ( 3 一ベンジルォキシー 4ーメ トキシフエ二ル） プロ ビオン酸
融 点 （。C ) : 1 34.5〜 1 3 6.5
1 H-N M R ( δ p p m i n D M S O - de) ：
2.84 ( 1 H , m ) , 3.1 5 ( l H,m ) ， 3.7 0 ( 3 H, s ) , 3.7 1 ( 1 H , m ) , 3.7 3 ( 3 H , s ) , 4.9 6 ( 2 H， s ) , 5.0 1 ( 2 H, s ) ， 6.6 2〜 7.0 2 ( 6 H , m ) ， 7.34：〜 7.42 ( 10 H , m )
M S m/ z ( % ) [ E I ] ：
49 8 (M 1 0 ) , 2 28 ( 1 7 ) , 2 2 7 ( 9 2 ) ,
9 1 ( 1 0 0 )
M S [ H M S ] ( C31 H3eOeと して） ：
計 算 値 49 8.2042
実 測 値 49 8.2 046
( 4 ) 200 m lのなす型フラスコに 2— （ 3 —べンジルォキシ 一 4ーメ トキシフエ二ル） 一 3— （ 3—ベンジルォキシー 4ーメ 卜 キシフエニル） プロ ビオン酸 1 0 0 0 m g、 アセ ト ン 5 0 m l、 水 2 m l、 ト リェチルァミ ン 0.3 0 6 m lを加え、 0。Cに冷却 した。 これにイ ソプチルクロロホルメー ト 0.2 8 8 m l を加え、 30分閼撹拌した。 ついでナ ト リ ウムアジ ド 1 8 0 m gを含む 1 m lの水溶液を滴下、 1時間撹拌した。 反応混合物に水 2 0 0 m 1を注ぎ、 1時間 0 °Cで放置した。 析出 した結晶を S取、 室温で 滅圧乾燥した。 2 00 m 1のなす型フラスコに得られたアジ ド 8 76 m s. トルエン 1 0 m lを加え、 20分間加熱還流した。 溶 媒を減圧留去 し、 残渣にジォキサン 6 m l 、 5 0 %燐酸 6 m l を 加え、 1 0 0 °Cで 1 時間加熱撹拌した。 室温と した後、 反応混合 物に 1 0 %水酸化ナ ト リ ウム水溶液を加え塩基性と し、 残渣をクロ 口ホルムで抽出後、 水洗し、 無水炭酸カ リ ウムで乾燥 した。 溶媒 を留去し、 残渣をクロ 口ホルム 5 m l に溶解した。 これに酢酸 1 m l 、 ついでエーテル 3 0 m l を加え撹拌 した。 一夜放置 し、 析 出 した結晶を漶取、 エーテルで洗浄して下記化合物を得た。 無色 粉末。 収量 6 9 9 m g ( 7 8 % ) 。
1 一 （ 3—ベンジルォキシー 4 ーメ トキシフエ二ル） 一 3—ベン ジルォキシー 4 ーメ トキシフエネチルァミ ン酢酸塩
融 点 （ ） ： 1 2 5〜 1 2 7
I R V max ι K B r ) c m—1 :
3 1 0 0 ~ 2 5 5 ( b r ) , 1 5 1 8 , 1 2 6 2 , 1 2 3 8 , 1 1 6 4 , 1 1 4 0 , 1 0 2 6 , 1 0 0 6
1 H-N M R ( δ p p m i n D M S O - d β ) ：
1 .8 8 ( 3 H , s ) , 2.7 2 ( 2 H , d， J = 7.0 H z ) , 3.7 1 ( 3 H , s ) , 3. 7 2 ( 3 H , S ) , 3. 9 6 ( 1 H , t , J = 7.0 H z ) , 4.9 4 ( 2 H , s ) , 5 . 0 1 ( 2 H， s ) , 6. 5 7〜 7.0 3 ( 6 H , m ) , 7.3 5〜 7. 5 6
( 1 0 H , m )
M S m/ z ( % ) [ F D ] ：
4 6 9.3 ( M + - A c O H )
( 5 ) 1 - ( 3 —ベンジルォキシー 4 ーメ 卜キシフエニル） 一 3 -ベンジルォキシー 4 ーメ トキシフエネチルァミ ン酢酸塩 1. 9 g、 パラホルムアルデヒ ド 1 0 8 m g、 ぎ酸 6 m l の混合物を 6 0 °C で 3. 5時間加熱撹拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 1 0 %水酸 化ナ ト リ ウムを加え、 アルカ リ性に し、 ク ロ口ホルムで抽出後、 水 洗、 無水炭酸カ リ ウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣をメ夕 ノ ールから再結晶 して下記化合物を得た。 無色針状晶。 収量 1 . 6 g ( 9 % ) 。
3 - ( 3 —ベンジルォキシー 4 —メ 卜キシフエニル） 一 6 —ベン ジルォキシ一 7 —メ トキシー 1， 2， 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン
融 点 C ) : 1 3 6〜 1 3 8
I R vmax ( K B r ) c m ~ 1 ：
3 2 9 2 , 3 0 0 4 , 2 9 3 2， 2 8 3 2 , 1 6 1 0， 1 5 1 2 , 1 4 6 0 , 1 4 2 4 , 1 3 8 6 , 1 3 7 4 , 1 3 8 6 , 1 3 7 4 , 1 3 2 6 , 1 3 0 6 , 1 2 5 8 , 1 2 3 6 , 1 2 2 2 , 1 1 9 2 , 1 1 7 6 , 1 1 5 6， 1 1 4 2 , 1 1 1 4， 1 0 9 6 , 1 0 1 2
M S m/ z ( % ) [ E I ] ：
4 8 1 ( M*, 2 7 ) , 2 4 0 ( 6 2 ) , 9 1 ( 1 0 0 )
M S [ H M S ] ( C H N 0 と して） ：
計 算 値 4 8 1 . 2 2 5 2 4
実 測 値 4 8 1 . 2 2 4 6 4
( 6 ) 2 0 0 m l三角フラスコ に 5 %パラジウム炭素 1 0 0 m g、 エタ ノール 5 0 m l、 3 — （ 3 —ベンジルォキシー 4 ーメ ト キシフエニル） 一 6 —ベンジルォキシー 7 —メ トキシー 1， 2， 3 , 4 ーテ トラヒ ドロイ ソキノ リ ン l . O gを順次入れ、 水素添加、 撹 拌した。 反応混合物を漶過、 濾液を ¾縮し、 ついで残渣にクロ口 ホルム ： メタ ノール = 2 0 ： 1の混合溶媒を加え、 結晶化させた。 結晶を濾取し、 メタノ ールから再結晶 して下記化合物を得た。 無 色粉状。 収量 5 2 3 m g ( 8 3 .4 % ) 。
3 — （ 3 — ヒ ドロキシー 4=ーメ トキシフエ二ル） 一 6 — ヒ ドロキ シー 7 —メ トキシー 1 , 2， 3 , 4 —テ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン
融 点 （て） ： 1 8 6〜 1 8 8
I R max ( K B r ) c m'1 ：
3 4 0 0〜 2 7 0 0 , 1 6 0 6， 1 5 3 0 , 1 5 0 4 ,
1 4 6 2 , 1 44 2 , 1 3 6 8 , 1 3 3 6 , 1 2 6 0 , 1 2 2 8 , 1 2 1 2 , 1 1 1 8 , 1 0 3 0
1 H- N M R ( δ p p m i n C D 3 O D ) ：
3.0 4 ( 2 H , m ) ， 3.8 5， ( 3 H , s ) ， 3.8 8 ( 3 H , s ) , 4.2 2 - 4.4 9 ( 3 H , m ) ， 6.6 8 ( 1 H , s ) , 6.7 9 ( l H , s ) , 6.9 2〜 7. 1 1 ( 3 H , m )
M S m / z ( % ) [ E I ] :
3 0 1 ( M 3 7 ) , 1 5 2 ( 1 0 0 ) , 1 5 0 ( 8 7 ) M S [ H M S ] ( CirHieN 0Λ ) ：
計 算 値 3 0 1. 1 3 1 3 9
実 測 値 3 0 1. 1 3 2 1 9
合成実施例 1 8
( 1 ) 還流冷却器を付した 1 1なす型フラスコ に 3—ペンジルォ キシー 4—メ トキシフエニル酢酸 2 0.9 5 g ( 7 6.9 6 m m o 1 ) を入れ、 アルゴン置換した後、 無水ベンゼン 8 0 m l に溶解 させ、 次いで塩化チォニル 2 2.5 m l ( 3 0 7.8 mm o l ) を 加え、 5 0〜 6 0 °C (外温） で 2時間撹拌した。 この反応液を減 圧留去し （無水ベンゼンを加え、 2〜 3回繰り返した） 、 上記酢酸 の酸ク ロ リ ドの茶色固体を得た。 これを無水ベンゼン 1 0 0 m l に溶解させた溶液を、 水冷撹拌下、 4一ベンジルォキシー 3 —メ ト キシフエネチルァミ ン 2 0. O g ( 7 7.7 2 m m o l ) 、 無水べ ンゼン 8 0 m l及び 1 0 %水酸化ナ ト リ ウム 2 7 0 m lの混合液 に少量ずつ加えた後、 室温で 30分間撹拌した。 この反応液を減 圧留去してベンゼンを除去し、 不溶物を濾取後 （水、 5 %塩酸及び 水の順によ く洗った） 、 乾燥し （五酸化リ ン存在下、 6 0 ~ 7 0 °C Z 2〜 3 m m H g ) 、 黄白色固体 （ 3 8.6 4 g ) を得た。 これを エタノールから再結晶 （約 1.5 1 ) し、 白色粉状晶と して N— ( 4一ベンジルォキシー 3—メ トキシフエネチル） 一 3 —べンジル ォキシ一 4ーメ トキシフエニルァセ トアミ ド 3 5.9 gを得た。 収率 9 1 %。 N - ( 4 一ベンジルォキシー 3 —メ トキシフエネチル） 一 3 —べ ンジルォキシ一 4 —メ 卜キシフエニルァセ トアミ ド - 融 点 （°C ) : 1 4 0 ~ 1 4 1
I R vmax ( K B r ) c m-1 :
3 3 0 8 ( N H ) , 2 9 3 2 , 2 8 6 8 , 2 8 3 6 , 1 6 4 4 ,
1 5 9 0 , 1 5 4 8 , 1 5 1 4 , 1 4 5 4 , 1 2 6 2 , 1 2 3 6 , 1 1 3 8 , 1 0 1 4 , 7 4 8 , 6 9 8
1 H-N M R { 6 p p m i n C D C 13 ) ：
2.6 0 ( 2 H, t , J = 6.8 H z ) , 3. 3 6 ( 2 H , t , J = 6.8 H z ) , 3 .4 1 ( 2 H , s ) , 3. 8 3 ( 3 H， s ) , 3.8 7 ( 3 H , s ) , 5 . 0 9 ( 4 H , s ) , 5 . 3 1 ( l H , b r， N H ) , 6. 3 ( l H , d d , J = 8 . 3 , 2.0 H z ) , 6 .6 2 ( l H , d , J = 2.0 H z ) , 6 . 6 7 ( l H , d d , J = 7.8 , 2.0 H z ) , 6 . 7 2 ( 1 H , d , J = 2.0 H z ) , 6. 7 2 ( l H , d , J = 8. 3 H z ) ,
6.8 0 ( l H, d , J = 7.8 H z ) , 7.2 5 ~ 7. 5 0 ( 1 0 H , m )
M S m/ z ( % ) [ E I ] ：
5 1 1 ( Mヽ 2 1 ) ， 4 2 1 ( 8 ) ， 3 3 0 ( 8 ) , 2 7 1 ( 1 1 ) , 2 5 2 ( 1 2 ) , 2 4 0 ( 1 0 0 ) , 2 2 7
( 2 0 ) , 1 4 9 ( 4 0 ) , 1 3 7 ( 5 1 ) , 1 0 6 ( 5 2 ) ( 2 ) 3 0 0 m l フラスコに、 N— （ 4一ベンジルォキシー 3 — メ トキシフエネチル） 一 3 —ベンジルォキシー 4 ーメ トキシフエ二 ルァセ トアミ ド 1.8 g" ( 3.5 2 m m o l ) 、 5 %パラジウム炭 素 7 5 0 m g及びメタノール 5 0 m 1を入れ、 接触還元装置に付 し、 室温で 3時間撹拌した。 この反応液をセライ ト濾過した後、 瀘液を滅圧留去し、 無色固体を得た。 これをフラッシュカラムク 口マ トグラフィー （シ リカゲル ； 2 3 0〜4 0 0 メ ヅシュ， 《5 3.5 c m x 5 c m,約 2 5 g、 溶出液； 酢酸ェチル、 圧力 ； 0.2 k gZ c ma, 1 フラク ショ ン = 7 0 m l ) で分離 し、 N — ( 4=—ヒ ド ロ キシ一 3 —メ トキシフエネチル） 一 3 — ヒ ドロキシ一 4 ーメ ト キシ フエニルァセ トアミ ドを無色粉状 （ 1 . 0 6 g ) と して得た。 収率 9 1 %。 さ らに酢酸ェチル /n—へキサンから再結晶 し、 無色針 状晶を得た。
N— （ 4 ー ヒ ドロキシー 3 —メ トキシフエネチル） 一 3 — ヒ ド ロ キシー 4 ーメ トキシフエ二ルァセ トアミ ド
融 点 C ) : 1 3 2〜 ： L 3 4
I R vmax ( K B r ) c m-1 :
3 4 0 0， 3 3 0 4 , 2 9 6 8， 2 9 3 6， 2 8 4 0， 1 6 5 8，
1 5 4 8 , 1 5 1 4 , 1 4 5 6 , 1 4 3 8 , 1 3 4 8 , 1 2 7 0 , 1 2 3 2， 1 1 9 0， 1 1 5 4 , 1 1 2 8， 1 0 3 2 , 9 7 0 , 9 2 2， 8 7 6， 8 4 6 , 8 1 8 , 8 0 0 , 7 6 2 , 7 3 6 , 6 3 2 , 6 0 6 , 5 8 4 , 5 6 4 , 5 3 4
1 H- N M R ( δ p p m i n C D30 D ) ：
2.6 5 ( 2 H, t , J = 7. 1 H z ) , 3. 3 2 ( 3 H , s ) ， 3.3 5 ( 2 H, t , J = 7. 1 H z ) , 3. 7 6 ( 3 H , s ) , 3.8 0 ( 3 H , s ) , 6 .5 4 ( l H , d d , J = 8 . 1 , 2.0 H z ) ， 6.6 0 ( l H , d d , J = 8. 3 , 2. 0 H z ) ， 6.6 8 ( l H， d , J = 8. 1 H z ) ， 6 . 7 2 ( l H , d ,
J = 2.0 H z ) , 6. 7 3 ( l H , d , J = 2.0 H z ) ，
6. 7 9 ( l H , d , J = 8.3 H 2 )
M S m/ z ( % ) [ E I ] ：
3 3 1 ( M 8 ) ， 1 8 1 ( 1 2 ) , 1 5 0 ( 1 0 0 ) ，
1 3 7 ( 2 )
M S [ H M S ] ( C，eHsl N Oらと して） ：
計 算 値 3 3 1. 1 4 1 9 0
実 測 値 3 3 1. 1 4 0 3 0 2 45
5 4
合成実施例 1 9
( 1 ) 還流冷却器を付した 5 0 0 m lなす型フラスコ に合成実施 例 1 8で得られた N— ( 4—ベンジルォキシー 3 —メ トキシフエネ チル） 一 3 —ベンジルォキシー 4ーメ トキシフエニルァセ トアミ ド 2 1.3 g ( 4 1. 6 0 m ni o l ) 、 無水ベンゼン 2 1 0 m l及び ォキシ塩化り ん 5 8.2 m l ( 0.6 2 4 m o 1 ) を入れ、 撹拌下、 2.5時間加熱還流した。 この反応液を室混に戻し、 冷 n—へキサ ン （約 1.5 1 ) にあけ、 析出する不溶物を ¾取し （ n—へキサン でよく洗う ） 、 吸湿性があるため直ちに乾燥 （五酸化リ ン存在下、 5 0〜 6 0。C/ 2〜 3 m m H g ) して黄色固体 （ 2 5. 9 5 g ) を 得た。 これをメタノール Zエーテルから再結晶し、 1 一 （ 3 —べ ンジルォキシ一4ーメ トキシベンジル） 一 6 —メ トキシー 7 —ペン ジルォキシー 3 , 4—ジヒ ドロイ ソキノ リ ン塩酸塩を淡黄色針状晶 ( 2 0.8 g ) と して得た。 収率 9 4 %。
1 一 （ 3—ベンジルォキシー 4ーメ トキシペンジル） 一 6 —メ ト キシー 7—ベンジルォキシー 3 , 4—ジヒ ドロイ ソキノ リ ン塩酸塩 融 点 （。C ) : 2 0 3 ~ 2 0 4
I R max ( B r ) c m— 1 ：
3 4 5 0 , 3 0 2 4 , 2 8 3 6 , 2 6 8 4 , 1 6 5 2 , 1 6 0 6 , 1 5 6 8 , 1 5 1 2 , 1 4 5 4 , 1 3 3 4 , 1 2 9 6 , 1 2 7 6 , 1 2 4 8 , 1 1 5 4 , 1 0 4 2 , 1 0 2 6 , 7 7 6 , 7 3 6 , 6 9 6
1 H-N M R ( δ p p m i n C D C 13) ：
2. 7 9 ( 2 H, t， J = 8.3 H z ) ， 3.8 0 ( 2 H , t , J = 8.3 H z ) ， 3.8 3 ( 3 H， s ) , 3. 9 8 ( 3 H， s ) , 4.3 ( 2 H , s ) , 5.0 9 ( 2 H , s ) , 5. 1 9 ( 2 H , s ) , 6. 7 ( l H, d d , J = 8. 3 , 2. 0 H z ) , 6.6 7 ( l H, d , J = 8.3 H z ) , 6.7 2 ( 1 H, s ) ， 7.0 9 ( l H, d , J = 2.0 H z ) ， 7.2 0 ( 1 H, s ) ， 7.2 0〜 7.5 0 ( 1 0 H , m )
M S m / z ( % ) [ E I ] ：
4 9 3 ( M*. 1 2 ) , 4 1 4 ( 1 6 ) , 4 0 3 ( 1 0 0 ) ， 4 0 0 ( 2 3 ) , 3 1 2 ( 3 0 ) ， 2 6 8 ( 2 9 )
( 2 ) 還流冷却器を付した 2 1なす型フラスコ に 1 一 （ 3—ペン ジルォキシー 4ーメ トキシベンジル） 一 6—メ トキシー 7—べンジ ルォキシー 3 , 4—ジヒ ドロイ ソキノ リ ン塩酸塩 2 1.5 g ( 0. 6 4 m m o 1 ) 、 メタ ノール 1.4 1及び水 7 0 m lを入れ、 撹 拌下、 室温で水素化ホウ素ナ ト リ ウム 2 1.5 gを少量ずつ加えた 後、 1時間加熱還流した。 この反応液を減圧留去した後、 水を加 え、 エーテル抽出 2回 （ 400 m l x 2 ) 、 エーテル層を飽和食塩 水で 1回洗浄、 乾燥し （ KsC 03) 、 溶媒を減圧留去し、 1 一 （ 3 一ベンジルォキシー 4ーメ トキシベンジル） 一 6 —メ トキシ一 7— ベンジルォキシー 1 , 2 , 3 , 4—テ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ンを無色 ァメ状物 （ 1 9.7 g ) と して得た。 収率 9 8 %。
1 一 （ 3—ベンジルォキシー 4ーメ トキシベンジル） 一 6 —メ ト キシ一 7—ペンジルォキシ一 1 , 2 , 3 , 4—テ トラ ヒ ド ロイ ソキノ リ ン
I R V max ( K B r ) c m—1 :
345 0 , 3 0 2 8 , 2 9 24 , 2 8 3 6 , 1 6 0 8 , 1 5 8 8 , 1 5 1 4 , 1 454 , 1 26 2 , 1 220 , 1 1 38 , 1 1 1 2 , 1 0 24 , 7 3 6 , 6 9 6
1 H- N M R ( δ p p m i n C D C l a) ：
2.6 0〜 3.2 0 ( 6 H , m ) , 3.8 6 ( 3 H , s ) ， 3.8 7 ( 3 H , s ) , 3.9 7 ( l H, d d , J = 8.8 , 3.9 H z ) ,
5.0 7 ( 2 H , s ) , 5.1 1 ( 2 H , s ) , 6.5 9 ( 1 H , s ) , 6.6 6 ( 1 H , s ) , 6.7 0 ( 1 H , d , J = 2.0 H z ) , 6.7 2 ( l H, d d , J = 8.8 , 2.0 H z ) ,
6.8 3 ( l H. d . J. = 8.8 H z ) ， 7.2 5〜 7，5 0 ( 1 0 H， m )
M S m / z ( % ) [ E I ] ：
4 94 ( M - 1 , 1 ) , 40 2 ( 5 ) ， 2 6 8 ( 1 0 0 ) , 1 7 7 ( 2 1 ) , 1 48 ( 1 0 ) ， 9 1 ( 2 )
( 3 ) 還流冷却器を付した 3 0 0 m lなす型フラスコに 1 一 （ 3 一ペンジルォキシ一 4ーメ トキシベンジル） 一 6 —メ トキシ一 7— ベンジルォキシー 1 , 2 , 3 , 4—テ トラヒ ドロイ ソキノ リ ン 5.0 g- ( 1 0.0 9 mm o l ) 、 エタノール 5 0 m l及び 3 5 %塩酸 5 O m lを入れ、 撹拌下、 1.5時間加熱還流し， 室温で 1時閭撹 拌した。 この反応液を減圧留去した後、 水 （ 1 0 0 m 1 ) を加え、 飽和重曹水で塩基性と した後、 析出する白色沈殿物を濾取した。 さ らに ¾液をクロ口ホルム抽出、 乾燥し （ N asS C ) 、 減圧留去 して得た残渣を先の白色沈殿物と併せ、 これをフラヅシユカラムク 口マ トグラフィ一 （シ リカゲル ； 23 0〜 40 0メ ッシュ， 04.5 c m x 5 c m,約 40 g、 溶出液 ； メタノール Zク ロ 口ホルム = 1 ： 25〜 1 ： 1 0、 圧力 ； 0.2 k g c ms、 1フラクショ ン = 7 O m l ) で分難し、 第一溶出分画 （ 9〜 2 1 ) から 1 一 （ 3—ヒ ド ロキシ一 4ーメ 卜キシベンジル） 一 6—メ トキシー 7— ヒ ドロキシ 一 1 , 2， 3 , 4—テ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ンを黄色粉状物 （ 2.0 6 g ) と して得た。 収率 6 5 %。
1一 （ 3 -ヒ ドロキシー 4ーメ トキシベンジル） 一 6—メ トキシ 一 7—ヒ ドロキシー 1 , 2， 3 , 4—テ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン
融 点 （。C ) ： 9 0 ~ 9 5
I R レ max ( K B r ) c m— 1 ：
340 8 , 2 9 28 , 2 8 3 6 , 1 5 9 0 , 1 5 1 2 , 1 444 , 1 3 74 , 1 2 70 , 1 22 2 , 1 1 2 8 , 1 1 0 6 , 1 0 2 8 , 8 68 , 7 9 6 , 75 8
1 H-N M R ( <5 p p m i n C D30 D ) ：
2.6 0〜 2.9 0 ( 4 H, m ) ， 3.0 0〜 3.2 0 ( 2 H , m ) , 3.8 1 ( 3 H , s ) , 3.8 3 ( 3 H , s ) , 4.0 2 ( l H, d d , J = 9.8 , 4.9 H z ) , 6.6 4 ( 1 H， S ) , 6.6 7 ( 1 H , s ) , 6.6 8 ( l H , d d , J = 8. 1 , 2.0 H z ) ， 6.7 3 ( l H, d , J = 2.0 H z ) ， 6.8 7
( l H, d , J = 8. 1 H z )
M S m / z ( % ) [ F D ] ：
3 1 6 ( 1 ) , 1 7 8
M S [ H M S ] ( CieHss04と して） ：
計 算 値 3 1 6. 1 5 48 8
実 測 値 3 1 6. 1 5 5 7 1
合成実施例 2 0
( 1 ) 還流冷却器を付した 30 0 m lなす型フ ラス コ に合成実施 例 1 9で得られた 1 一 （ 3—ベンジルォキシ一 4—メ トキシベン ジル） 一 6—メ トキシ一 7—ペンジルォキシ一 1 , 2， 3 , 4—テ ト ラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン 5.0 g ( 1 0.0 9 m m o l ) 、 無水鲊酸 1 2 m l及び無水ピ リ ジン 1 2 m lを入れ、 室温で 2時間撹拌し た後、 1時間加熱撹拌した （外温 6 0〜 7 0 eC ) 。 この反応液を 水水 （ 3 00 m l ) にあけ、 室温で 1時間撹拌した後、 クロ 口 ホル ムで 2回抽出 し、 ク ロ 口ホルム層を飽和食塩水で 1回洗浄後、 乾燥 し （ N asS Oa) 、 減圧留去して残渣を得た。 これをフラ ヅ シュ カラムクロマ トグラフ ィー （ シリ カゲル ； 2 3 0〜 4 0 0メ ッ シュ， ?54.5 c m x 2 0 c m, 約 1 6 0 g、 溶出液 ； 酢酸ェチル、 圧力 ； 0.2 k g/ c ma, 1フラクショ ン = 7 0 m l ) で分離し、 第一 溶出分画 （ 8〜 25 ) から N—ァセチル— 1一 （ 3—べンジルォキ シー 4ーメ トキシベンジル） 一 6—メ トキシー 7—べンジルォキシ 一 1 , 2， 3， 4ーテ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ンを白色粉状物 （ 5. 1 g ) と して得た。 収率 94 %。
これをベンゼン Zn—へキサンから再結晶し、 無色針状晶を得た。
N—ァセチルー 1一 （ 3—ベンジルォキシー 4ーメ 卜キシベンジ ル） 一 6—メ トキシー ア一ベンジルォキシー 1 , 2， 3， 4ーテ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン
I R max ( K B r ) c m -t ：
3 0 6 5 , 3 0 2 9 , 3 00 5 , 2 9 1 3 , 2 8 3 3 , 1 6 42 , 1 5 1 4 , 1444 , 1 42 6 , 1 38 8 , 1 35 6 , 1 3 3 4 , 1 26 0， 1 234， 1 220 , 1 1 5 8， 1 1 3 6， 1 1 1 6 , 1 024 , 1 004, 9 38 , 8 84, 8 5 2 , 8 34, 8 1 0， 794, 7 6 8 , 748 , 728 , 6 9 4
1 H-N M R ( δ p p m i n C D C 13) ：
1.4 9および 2.0 7 ( 3 H, s ) ， 2.40〜 3. 1 0
( 6 H , m ) ，3.2 3および 3.5 3 ( 1 H , m ) ， 3.8 3 および 3.8 4 ( 3 H, s ) , 3.8 7 ( 3 H， s ) , 4.8 3 および 4.9 2 ( l H, d, J = 1 2 H z ) , 4.9 9 ( 1 H, s ) , 5.0 6 ( 111, 3 ) ， 5.0 9ぉょび5.1 7 ( 1 H , <1， = 1 2112 ) , 6.23 ( 111, 3 ) ， 6.43ぉょび
6.5 5 ( l H, d d, J = 8.1 , 2.4 H z ) , 6.46および
6.5 6 ( l H， s ) , 6.6 2 ( l H, d , J = 2.4 H z ) ， 6.6 6および 6.7 6 ( l H，d , J = 8. 1 H z )
M S m/ z ( % ) [ F D ] ：
5 3 8 (M*l ) , 3 10
( 2 ) 30 0 m lフラスコに、 N—ァセチルー 1一 ( 3—べンジ ルォキシー 4ーメ トキシペンジル） 一 6—メ トキシー 7 —べンジル ォキシ一 1 , 2 , 3， 4ーテ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン 4.0 g ( 7.4 4 m m o 1 ) 、 5 %パラジウム炭素 400 m g及びメ夕 ノール 1 0 0 m 1を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液をセライ ト濾過 した後、 ¾液を減圧留去し、 白色固体を得た。 これをフラ ッシュ カラムクロマ トグラフィー （シリ カゲル ； 23 0〜 40 0メ ッシュ， $54.5 c m x l O c m, 約 8 0 g、 溶出液 ； メタ ノール ： クロ口 ホルム = 1 : 20、 圧力 0.2 k gZc ms、 1フラクション = 8 0 m l ) で分離し、 第一溶出分画 （ 5 〜 ； 1 0 ) から N—ァセチルー 1 ― ( 3 — ヒ ド ロキシ一 4 ーメ トキシベンジル） 一 6 —メ トキシー ア ー ヒ ドロキシ一 1 , 2， 3 , 4—テ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ンを白色粉 状物 （ 2.4 g ) と して得た。 収率 9 1 %。
これをクロ 口ホルム/ n—へキサンから再結晶 し、 無色プリズム 晶を得た。
N—ァセチルー 1 一 （ 3—ヒ ドロキシー 4 ーメ トキシベンジル） 一 6—メ ト シー 7—ヒ ドロキシー 1 , 2， 3，4 ーテ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン
融 点 （。C ) ： 2 0 7〜 2 1 0
I R レ max ( K B r ) c m -t：
3 4 2 0 , 3 2 6 8 , 2 9 8 8 , 2 9 6 8 , 2 9 2 8 , 2 8 3 2 , 1 6 2 4 , 1 5 9 8 , 1 5 1 2 , 1 4 6 2 , 1 4 3 6 , 1 3 7 0 , 1 2 8 4， 1 2 7 2 , 1 2 5 0 , 1 2 3 4， 1 2 0 2 , 1 1 7 8 , 1 0 3 6 , 1 0 2 0 , 9 4 0 , 8 7 0，8 3 8，8 0 8， 7 8 6 ,
7 5 8 , 6 5 6 , 6 2 2 , 5 8 2 , 5 2 6
1 H-N M R ( δ p p m i n D M S 0 - de) ：
1 . 7 9 ( 3 H， b r s ) , 2.4 0〜2. 9 0 ( 6 H , m ) ， 3. 7 ( 3 H , s ) , 3.7 5 ( 3 H , s ) , 4. 0 0 ( 1 H， m ) , 5. 1 5 ( l H. b r ) , 6. 9 ( l H , d d , J =
8. 1 , 2.0 H z ) , 6.5 1 ( 1 H , s ) , 6 .6 1 ( 1 H , d , J = 2.0 H z ) , 6.6 ( 1 H , s ) , 6. 7 6 ( 1 H , d , J = 8. 1 H z )
M S m/ z { % ) [ F D ] ：
3 5 7 ( Mつ ， 2 2 0
M S [ H M S ] ( CseHS3N 06と して） ：
計 算 値 3 5 7. 1 5 7 5 5
実 測 値 3 5 7. 1 5 6 5 5 合成実施例 2 1
5 0 O m lフラスコに合成実施例 1 9で得られた 1 一 （ 3—ベン ルォキシ一 4ーメ トキシベンジル） 一 6 —メ トキシー 7—べンジ ルォキシー 1 , 2， 3， 4—テ 卜ラ ヒ ドロィ ゾキノ リ ン 5.8 g ( 1 1.7 6 m m o 1 ) を入れ、 メタノール 1 1 6 m lに溶解させた後、 3 5 %ホルマリ ン 5 8 m l及び 5 %パラジウム炭素 1.7 gを加 え、 接触還元装置に付し、 室温で 2日間撹拌した。 反応液をセラ イ ト濾過し、 濾液を減圧留去し、 残渣を得た。 これを 5 %メ夕 ノ —ル Zクロ口ホルムに溶解させ、 飽和重曹水で 1回洗浄し、 乾燥後 ( N asS 0-) 、 溶媒を減圧留去し、 残渣を得た （ T L C上、 塩が できていると思われるため 1度塩基性と した） 。 これをフラヅシ ユカラムクロマ トグラフィー （シ リ カゲル ； 2 3 0〜 4 00メ ヅシ ュ， （z54.5 c m x l O c m, 約 8 0 g、 溶出液 ； メタ ノール ： クロ 口ホルム = 1 ： 10、 圧力 ； 0.2 k gZc ins、 1フラクショ ン = 8 0 m l ) で分離し、 第一榕出分画 （ 1 0〜 1 5 ) から N—メ チル — 1 — ( 3— ヒ ドロキシ一 4ーメ トキシベンジル） 一 6 —メ トキシ — 7—ヒ ドロキシー 1 , 2 , 3， 4—テ トラヒ ドロイ ソキノ リ ンを白 色粉状物 （ 2.2 8 g ) と して得た。 収率 5 9 %。
N—メチルー 1 一 （ 3—ヒ ドロキシー 4ーメ トキシベンジル） 一 6 —メ トキシー ア ー ヒ ドロキシー 1， 2， 3， 4ーテ トラ ヒ ドロイ ソ キノ リ ン
融 点 （。C ) ： 6 5〜 70
I R vmax ( K B r ) c m _1 ：
342 0 , 2 9 3 6 , 2 840 , 1 5 9 2 , 1 5 1 2 , 1 444 , 1 3 7 2 , 1 2 7 6， 1 2 1 8 , 1 1 3 0 , 1 0 9 8， 1 0 24，
8 70 , 8 0 8， 7 9 2， 7 5 8， 6 2 2
1 H-N M R ( δ p p m i n C D30 D ) ：
2. 5 ( 3 H , s ) ， 2.5 0〜 2.9 0 ( 4 H , m ) , 2.9 0 〜 3.20 ( 2 H, m ) , 3.6 8 ( l H, d d , J = 7.3 , 4.6 H z ) ， 3.7 9 ( 3 H , s ) , 3.8 1 ( 3 H , s ) , 6. 1 2 ( 1 H , s ) , 6.5 2 ( l H， d d， J = 8. 1 , 2.0 H z ) ， 6.6 0 ( l H， d , J = 2.0 H z ) , 6.6 2 ( 1 H , s ) , 6.8 0 ( l H , d , J = 8. 1 H z )
M S m/ z ( % ) [ F D ] ：
3 3 0 ( M*H ) ， 1 9 2
M S [ H M S ] ( C，eHS4 Nと して） ：
計 算 値 3 30. 1 7 0 5 3
実 測 値 3 3 0. 1 7 04 6
合成実施例 2 2
塩化カルシウム管及び滴下ロー 卜 を付した 1 1なす型フラスコに P—メ ト キシベンジルァミ ン 1 7.7 g ( 1 2 9 m m o 1 ) 、 無水 ビ リ ジン 1 9 m l ( 2 34 m m o 1 ) 及び無水ベンゼン 2 0 0 m 1 を入れ溶解させ、 氷冷撹拌下、 m—ァニソイルクロ リ ド 20.0 s ( 1 1 7 m m o 1 ) の無水ベンゼン 2 0 0 m l溶液を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 この反応液を減圧留去してベンゼンを除 去 した後、 水を加え、 クロ 口ホルム抽出を 2回 （ 40 0 m l x 2 ) 行ない、 クロ 口ホルム層を 5 %塩酸、 5 %水酸化ナ ト リ ウム、 水で それぞれ 1回ずつ洗浄 し、 乾燥後 （ N aeS CU) 、 溶媒を減圧留去 し、 残渣を得た。 これをフラヅシユカラムク ロマ ト グラフ ィー
(シ リ カゲル ； 2 3 0〜 4 0 0メ ッシュ， 0 6.5 c m x 2 O c m, 約 3 0 0 g、 溶出液 ； 酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 ： 2 ~ 1 ： 1 、 圧力 ； 0.2 k g/ c ms、 1 フラクショ ン = 1 0 0 m l ) で分離し、 第一溶出分画 （ 2 0〜 3 1 ) から N— （ 4ーメ ト キシベンジル） 一 3—メ トキシベンズアミ ドを白色固体 （ 2 6.9 g ) と して得た。 収率 8 5 %。
これをクロ口ホルム Zn—へキサンから再結晶 し、 無色プリズム 晶を得た。
N— （ 4ーメ トキシベンジル） 一 3 —メ トキシベンズア ミ ド I R レ max ( K B r ) c m-1 :
3 2 8 0 ( N H ) , 3 0 7 2 , 2 9 5 6 , 2 9 0 8 , 2 8 3 6 , 1 6 4 0 , 1 5 8 4 , 1 5 5 2 , 1 5 1 4 , 1 4 8 8 , 1 4 5 4 , 1 4 2 6 , 1 3 2 2 , 1 2 8 6 , 1 2 4 8， 1 1 7 4 , 1 0 3 2 , 1 0 0 0， 8 7 4 , 8 1 2 , 7 7 8， 7 5 4 , 7 0 4， 6 5 8 ,
5 1 0
1 H-N M R ( δ p p m i n D M S O - de) ：
3.7 2 ( 3 H, s ) , 3.8 0 ( 3 H , s ) , 4. 0 ( 2 H , d， J = 5.9 H z ) , 6.8 8 ( l H， d d， J = 8.8， 2.0 H z ) , 6.8 9 ( l H， d d , J = 8.8 , 2. 0 H z ) ，
7.0 8 ( l H, d d d , J = 7.8 , 2.0 , 1.0 H z ) ， 7.2 3 ( l H, d d , J = 8. 8 , 2.0 H z ) , 7. 2
( l H, d d , J = 8.8 , 2.0 H z ) , 7.3 7 ( l H， d d， J = 7.8 , 7.8 H z ) , 7. ( l H, d d, J = 2.0 , 2.0 H z ) , 7.4 7 ( l H, d d d , J = 7.8 , 1.0 , l . O H z ) , 8.9 6 ( l H, t , J = 5. 9 H z )
M S m/z ( ) [ E I ] ：
2 7 1 ( M*, 74 ) , 1 3 6 ( 1 0 0 )
M S [ H M S ] ( CwH C Nと して） ：
計 算 値 2 7 1. 1 2 0 7 9
実 測 値 2 7 1. 1 1 9 2 9
合成実施例 2 3
3 0 0 m 1なす型フラスコに合成実施例 2 2で得た N— ( 4 - メ トキシベンジル） 一 3—メ トキシベンズアミ ド 4.0 g ( 1 . 7 4 m m o 1 ) を入れ、 無水塩化メチレン 7 4 m l を加え、 溶解 させた。 フラスコ内をアルゴンガスで g換し、 氷冷撹拌下、 0.8 M 三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液 7 4 m l ( 5 8. 9 8 m m o 1 ) を加え、 水冷下 3 0分間撹拌した後、 室温で 3時間撹拌した。 この反応液を氷水にあけ > 齚酸ェチルで 2回抽出 し （ 3 0 0 m l x 2 ) 、 酢酸ェチル展を水、 飽和食塩水でそれぞれ 1回ずつ洗浄し 乾燥後 （ M g S Oa) 、 溶媒を減圧留去し、 残渣を得た。 これを酢 酸ェチル /n—へキサンから再結晶 し、 N— （ 4ー ヒ ド ロキシベン ジル） 一 3 — ヒ ドロキシベンズアミ ドを無色針状晶 （ 3.2 8 g ) と して得た。 収率 9 2 %。
N— （ 4— ヒ ドロキシベンジル） 一 3 — ヒ ドロキシベンズアミ ド 融 点 （。C ) : 1 54〜 ： L 5 6
I R V max ( K B r ) c m—1 :
3 3 7 2 ( O H ) , 3 3 3 2 ( O H ) , 3 2 48 ( N H ) ， 1 6 4 2， 1 5 9 6 , 1 54 2 , 1 5 1 6， 1 4 5 4， 1 3 8 0 ,
1 3 0 8 , 1 28 4 , 1 2 3 2 , 1 1 7 4 , 8 24 , 7 9 8 , 6 7 6 , 6 5 6 , 6 34
1 H- N M R ( δ p p m i n D M S O - d β ) ：
4.3 3 ( 2 H, d , J = 5.9 H z ) , 6.7 0 ( 1 H , d d , J = 8.3 , 1.0 H z ) , 6.7 1 ( l H, d d , J = 8.3 ,
1.0 H z ) , 6.9 0 ( l H, d d d , J = 7.3 , 3.0 , 1.5 H z ) , 7. 1 1 ( l H, d d , J = 8.3 , 1.0 H z ) ， 7. 1 1 ( l H, d d , J = 8.3 , 1.0 H z ) , 7.2 3
( l H , d d , J = 7.3 , 7.3 H z ) , 7.2 7 ( 1 H , d d , J = l .5 , 1.5 H z ) ， 7， 2 9 ( l H, d d d， J = 7.3，
1.5 , 1.5 H z ) , 8.8 1 ( l H, t , J = 5.9 H z ) , 9.2 5 ( 1 H， S , DSO e x c h a n g a b l e ) ，
9.6 1 ( 1 H , s , DaO e x c h a n g a b l e )
M S m / z ( % ) [ E I ] ：
24 3 ( M*, 64 ) , 1 2 1 ( 1 0 0 )
M S [ H M S ] ( C"Hi303Nと して） ：
計 算 値 24 3.0 8 8 5 5
実 測 値 24 3.0 9 08 5 合成実施例 24
20 O m lなす型フラスコに合成実施例 22で得た N— （ 4—メ トキシベンジル） 一 3 —メ 卜キシベンズアミ ド 1 5. O g ( 5 5. 2 9 m m o 1 ) 、 水酸化カ リ ウム （固形物を摺鉢で粉状にして使用 するこ と） 4.6 g ( 8 2.9 3 m m o l ) を入れ、 アルゴン置換し た。 この中に無水ジメチルスルフォキシ ド 5 5 m lを加え、 溶解 させ、 水冷撹拌下、 ヨ ウ化メチル 1 7.2 m l ( 2 7 6.5 m m o 1 ) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 この反応液を氷水 （ 3 0 0 m l ) にあけ、 エーテルで 2回抽出 し （ 3 00 m l x 2 ) 、 ェ一テ ル展を水で 3回、 飽和食塩水で 1回洗浄し、 乾燥後 （ M g S C ) 、 溶媒を減圧留去し、 残渣を得た。 これをフラ ッシュカラムクロマ トグラフィ一 （シ リ カゲル ； 23 0〜40 0メ ヅシュ， （25 6.5 (3 瓜 X 1 0 c m,約 1 5 0 s 溶出液 ； 酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 ： 1、 圧力 ； 0.2 k g/c ms、 1フラ クショ ン = 8 0 m l ) で分 難し、 第一溶出分画 （ 8〜 1 7 ) から N— （ 4ーメ トキシベンジル） — N—メチル— 3—メ 卜キシベンズアミ ドを無色粘稠性油状物 （ 1 5.2 1 g ) と して得た。 収率 9 6 %。
N— （ 4—メ トキシベンジル） 一 N—メチル一 3 —メ トキシベン ズアミ ド
I R vmax ( B r ) c m- 1 ：
3 00 4， 2 9 3 6， 283 6， 1 6 3 6 , 1 6 1 4， 1 5 8 2， 1 5 1 4 , 1 46 2 , 140 0 , 1 28 8 , 1 2 7 0 , 1 248 , 1 1 7 6 , 1 0 6 8 , 1 0 3 8 , 846 , 8 1 6 , 7 9 4 ,
7 50 , 6 9 4
1 H-N M R ( <5 p p m i n D M S O - d β a t 8 0。C) ：
2.8 2 ( 3 H , s ) , 3.7 5 ( 3 H , s ) , 3.7 6 ( 3 H， s ) , 4. 9 ( 2 H， s ) , 6.9 0〜 7.40 ( 8 H , m ) M S m z ( % ) [E I ] ：
28 5 ( M^, 5 5 ) , 1 3 5 ( 1 0 0 ) M S [ H M S ] ( C ITH OS N と して） ：
計 算 値 2 8 5.1 3 6 5 1
実 測 値 2 8 5. 1 3 6 9 1
合成実施例 2 5
3 0 0 m lなす型フラスコに合成実施例 24で得た N— ( 4—メ トキシベンジル） 一 N—メ チルー 3 —メ トキシベンズアミ ド 3.5 g ( 1 2.2 7 m m o l ) を入れ、 アルゴン置換した。 これに無水 塩化メ チレン 6 l m l を加えて溶解させ、 氷冷撹拌下、 0.8 M 三 臭化ホウ素の塩化メ チレン溶液 6 1 m l ( 4 9.08 m m o 1 ) を 加え、 水冷下 3 0分間撹拌した後、 室温で 1時間撹拌 した。 この 反応液を水水にあけ、 酢酸ェチルで 2回 （ 3 0 0 m l x 2 ) 抽出 し、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水でそれぞれ 1回ずつ洗浄し、 乾燥後 ( M g S 0Λ) 、 溶媒を減圧留去し、 残渣を得た。 これをフラ ヅ シ ユカラムクロマ トグラフ ィー （シ リ カゲル ； 2 3 0〜 4 0 0メ ヅシ ュ， <¾ 4.5 c m x l 0 c m， 約 8 0 g、 溶出液 ； 酢酸ェチル、 圧力 ； 0.2 k gZc me、 1フラクショ ン = 8 0 m l ) で分離し、 第一 溶出分画 （ 4〜 6 ) から N— ( 4— ヒ ド ロキシベンジル） 一 N—メ チル— 3 —ヒ ド ロキシベンズアミ ドを無色アモルファス （ 2.5 2 g ) と して得た。 収率 8 0 %。
N - ( 4ー ヒ ド ロキシベンジル） 一 N -メ チルー 3—ヒ ドロキシ ベンズアミ ド
融 点 （。C ) ： 4 5〜 5 0
I R 1/ max ( K B r ) c m—1 :
3 3 0 4 ( O H ) , 28 0 8 , 1 5 8 4 , 1 5 1 4 , 1 44 6 , 1 40 8， 1 3 5 8， 1 3 1 0 , 1 2 3 2， 1 1 7 2， 1 0 7 0，
8 24 , 7 9 4 , 74 6 , 6 9 4
1 H- N M R ( <5 p p m i n D M S O - d e> a t 8 0。C ) ：
2.8 0 ( 3 H , s ) , 4.4 3 ( 2 H , s ) ， 6.70〜 7.3 0 ( 8 H , m ) , 9. 1 0 ( 1 H , b r , DaO e x c h a n g- a b l e ) ， 9.3 5 ( 1 H , b r , D 2 O e x c h a n g - a l e )
M S m / z ( % ) [ E I ] ：
25 7 ( Mヽ 8 ) , 1 2 1 ( 1 0 0 )
M S [HM S ] ( C1&H 03Nとして） ：
計 算 値 2 5 7.1 0 5 1 3
実 測 値 25 7.1 0 2 7 3
合成実施例 2 6
セブタムラバー及び還流冷却器を付した 5 0 0 m lの 2頸ブラス コに、 合成実施例 2 2で得た N— （ 4ーメ トキシベンジル） 一 3— メ トキシベンズアミ ド 2 0.0 g ( 73.7 2 m m o l ) を入れ、 アルゴン置換し、 無水テ トラヒ ドロフラン 1 0 0 m l を加えて溶解 させた。 氷冷撐拌下、 1 Mボラン/テ トラヒ ドロフラン溶液 1 8 m l ( 1 84.3 mm o l ) を加え、 水冷下 3 0分間撹拌し、 室 温で 1時間撐拌した後、 1時間加熱還流した。 さらにこの反応液 に水冷下、 6規定塩酸 3 0 m lを加えた後、 1時間加熱還流した。 この反応液を水水下、 6規定水酸化ナ ト リ ウム 3 5 ~ 40 m lで 中和した後、 エーテルで 2回抽出し （ 3 0 0 m l x 2 ) 、 エーテル 展を水、 飽和食塩水でそれぞれ 1回ずつ洗浄し、 乾燥後 （ KsC 03) 、 溶媒を減圧留去し、 残渣を得た。 次いでマレイ ン酸- 20.5 g のエーテル 6 0 0 m 1溶液に、 室温で先の残渣のェ一テル 1 0 0 m 1溶液を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 析出する白色沈殿物 を瀘取し、 白色粉状晶 （融点 142〜： L 44'C) 26.6 8 g- (収 率 9 0 % ) を得た。 これを 5 %水酸化ナト リウムでアルカ リ性と した後、 エーテルで 2回抽出し （ 3 00 m l x 2 ) 、 ェ一テル層を 水、 飽和食塩水でそれぞれ 1回ずつ洗浄し、 乾燥後 （ KsC 03) 溶媒を滅圧留去し、 N— （ 4—メ トキシベンジル） 一 3—メ トキシ ベンジルァミ ンの無色油状物 （ 1 6.8 g ) を得た。 収率 8 2 %。
N— （ 4ーメ トキシベンジル） 一 3—メ トキシベンジルァミン 融 点 （ °( ) : 1 4 2〜 1 44 ( 111 & 1 6 & 七 6 )
I R レ max ( K B r ) c m—1 :
3 45 0 ( N H ) , 2 9 5 2 , 2 8 3 6 , 1 6 1 2 , 1 5 8 6 , 1 5 1 2 , 1 48 8 , 1 4 6 6 , 1 24 8 , 1 1 7 4 , 1 1 5 4 , 1 0 3 8 , 8 1 8 , 7 8 2 , 6 94
1 H- N M R ( δ p p m i n C D C 13) ：
3.7 6 ( 2 H , s ) ， 3.7 8 ( 2 H , s ) ， 3.8 0 ( 3 H , s ) , 3.8 1 ( 3 H， s ) , 6.7 5〜 7.3 5 ( 8 H， m ) M S m / z ( % ) [ E I ] ：
2 5 7 ( M 7 ) ， 2 5 6 ( 1 0 ) ， 1 3 7 ( 8 4 ) ， 1 2 2
( 1 0 0 )
M S [ H M S ] ( C，eHteOsNと して） ：
計 箅 値 2 5 7. 1 4 142
実 測 値 2 5 7. 1 4 2 9 2
合成実施例 2 7
還流冷却器及びセブ夕ムラバーを付した 3 0 0 m 1なす型フラス コに、 合成実施例 24で得た N— （ 4—メ トキシベンジル） — N— メチルー 3 —メ トキシぺンズアミ ド 8.8 g ( 3 0.8 4 m m o l ) を入れ、 アルゴンで置換し、 無水テ トラヒ ドロフラ ン 4 0 m l を加 え溶解させた。 氷冷撹拌下、 1 Mボラ ン Zテ トラ ヒ ドロ フラン溶 液 7 7 m l ( 7 7. 1 0 m m o l ) を加え、 室温で 1 0分間撹拌し た後、 1時間加熱還流した。 さ らにこの反応液に水冷下、 6規定 塩酸 1 3 m lを加えた後、 1時間加熱還流 した。 この反応液を水 水下、 6規定水酸化ナ ト リ ウム 1 3〜 1 5 m lで中和 した後、 ェ一 テルで 2回抽出 し （ 2 0 0 m l x 2 ) 、 エーテル展を水、 飽和食塩 水でそれぞれ 1回ずつ洗浄し、 乾燥後 （ KsC 03) 、 溶媒を減圧留 去し、 残渣を得た。 次いでマレイ ン酸 4.3 gのエーテル 2 6 0 m l溶液に室温で先の残渣のエーテル 40 m l溶液を加え、 室温 で 30分間撹拌した。 析出する白色沈殿物を濾取 し、 白色粉状晶 (融点 1 0 0〜 ： L 0 2 °C ) 7.3 4 g (収率 8 0 % ) を得た。 これ を 5 %水酸化ナ ト リ ゥムでアルカ リ性と した後、 エーテルで 2回抽 出 し （ 2 0 0 m l x 2 ) 、 エーテル層を水、 飽和食塩水でそれぞれ 1回ずつ洗浄 し、 乾燥後 （ K2C 03) 、 溶媒を減圧留去し、 N— ( 4ーメ 卜キシベンジル） 一 N—メ チルー 3 —メ トキシベンジルァ ミ ンを無色油状物 （ 6. 1 g ) と して得た。 収率 7 2 %。
N - ( 4ーメ トキシベンジル） 一 N—メチル一 3 —メ トキシベン ジルァミ ン
融 点 （。C) : 1 0 0 ~ 1 0 2 ( m a l e a t e )
I R V max ( K B r ) c m ~ ：
2 9 8 4， 28 3 6， 2 784， 1 6 1 2， 1 5 8 6 , 1 5 1 2 , 1 48 8 , 1 45 0， 1 3 6 6， 1 24 6 , 1 1 70 , 1 1 5 2 , 1 0 3 8 , 8 1 0 , 7 8 2 , 6 9 4
1 H- N M R ( δ p p m i n C D C 13 ) ：
2. 1 ( 3 H , s ) , 3. ( 2 H , s ) , 3. 6 ( 2 H , s ) , 3.7 7 ( 3 H , s ) , 3.7 8 ( 3 H， s ) , 6.8 0〜 7.3 5 ( 8 H， m )
M S m/ z ( % ) [ E I ] :
2 7 1 (Mヽ 1 6 ) , 1 5 0 ( 5 1 ) , 1 2 1 ( 1 0 0 ) M S [ H M S ] ( C， N Osと して） ：
計 算 値 2 7 1.1 5 72 8
実 測 値 2 7 1.1 5 9 0 8
合成実施例 2 8
20 0 m 1なす型フラスコに、 合成実施例 2 6で得た N— （ 4一 メ トキシベンジル） 一 3—メ 卜キシベンジルァミ ン 1 0.0 g ( 3 8.8 6 m m o l ) 、 無水ビリ ジン 1 0 m l及び無水舴酸 10 m 1を入れアルゴン置換し、 室温で 4時間撹拌した。 この反応液に 水を加え、 エーテルで 2回抽出し （ 20 0 m l x 2 ) 、 エーテル展 を 5 %塩酸、 水、 飽和食塩水でそれぞれ 1回ずつ洗浄し、 乾燥後 ( M g S O. ) 、 溶媒を減圧留去 し、 残渣を得た。 これをフラ ッシ ユカラムク ロマ トグラフィ ー （ シ リ カゲル ； 2 3 0〜 4 0 0 メ ヅシ ュ， （z5 4. 5 c m x l O c m， 約 8 0 g、 溶出液 ； 酢酸ェチル ： n — へキサン： = 1 ： 1 、 圧力 ； 0 . 2 k g / c ms、 1 フラク ショ ン = 8 O m l ) で分離し、 第一溶出分圃 （ 3〜 ： L 0 ) から N — （ 4 ーメ ト キシベンジル） 一N — ( 3 —メ トキシベンジル） ァセ トアミ ドを無 色油状物 （ 1 1 . 5 7 g ) と して得た。 収率 9 9 %。
N - ( 4 ーメ トキシベンジル） 一 N — （ 3 —メ トキシベンジル） ァセ トアミ ド
I R vmax ( K B r ) c m-1 :
2 9 3 6， 2 8 3 6 , 1 6 5 0， 1 6 1 4， 1 5 1 2， 1 4 1 6 , 1 4 1 6， 1 3 6 0， 1 2 8 8， 1 2 4 8 , 1 1 7 6 , 1 0 3 6 , 9 8 6， 8 1 8， 7 7 8 , 6 9 4， 5 1 6
1 H- N M R ( <5 p p m i n D M S O - d e, a t 8 0 °C ) ：
2 . 0 8 ( 3 H , s ) , 3 . 7 2 ( 3 H , s ) , 3. 7 ( 3 H , s ) , 4. 2 ( 2 H , s ) , 4. ( 2 H , s ) , 6 . 7 0 ~ 7 . 3 0 ( 8 H , m )
M S m / z ( % ) [ E I ] ：
2 9 9 ( Mヽ 8 ) ， 1 7 8 ( 8 ) , 1 3 6 ( 1 0 0 )
M S [ H M S ] ( Ci eH21 03N と して） ：
計 算 値 2 9 9 . 1 5 2 0 7
実 測 値 2 9 9 . 1 5 1 3 7
合成実施例 2 9
5 0 0 m l なす型フラスコ に合成実施例 2 8 で得た N — （ 4 ーメ トキシベンジル） 一 N — （ 3—メ トキシベンジル） ァセ トアミ ド 5.3 s ( 1 7. 7 0 m ra o l ) を入れ、 アルゴン置換し、 無水塩化 メ チレン 8 9 m l を加え溶解させた。 氷冷撹拌下、 0 . 8 M 三臭 化ホウ素の塩化メチレン溶液 8 9 m l ( 7 0 . 8 2 m m o l ) を加 え、 水冷下 3 0分間撹拌した後、 室温で 3時間撹拌した。 この反 応液を水水にあけ、 醉酸ェチルで 2 回抽出 し （ 4 0 0 m l x 2 ) 、 舴酸ェチル展を水、 飽和食塩水でそれぞれ 1 回ずつ洗浄し、 乾燥後 ( M g S C ) 、 溶媒を減圧留去し、 残渣を得た。 これをフラッシ カラムクロマ トグラフィー （シ リ カゲル ； 2 3 0〜 4 0 0メ ッシュ， c5 6.5 c m x 5 c m, 約 8 0 g、 溶出液 ； 齚酸ェチル、 圧力 ； 0. 2 k g/ c m2, 1 フラクショ ン = 8 0 m l ) で分離し、 第一溶出 分画 （ 3〜 6 ) から N - ( 4 — ヒ ドロキシベンジル） 一 N— （ 3 — ヒ ドロキシベンジル） ァセ 卜アミ ドを無色アモルファス （ 4. 7 1 g- ) と して得た。 収率 9 8 %。
N— （ 4ー ヒ ドロキシベンジル） - N - ( 3—ヒ ドロキシベンジ ル） ァセ トアミ ド
融 点 （ ） ： 1 2 8〜 1 3 0
I R vmax ( K B r ) c m— 1 ：
3 3 1 2 ( O H ) , 1 5 9 0 , 1 5 1 8 , 1 4 9 0 , 1 4 5 4 , 1 44 0 , 1 3 5 2 , 1 2 7 6 , 1 2 4 6 , 1 2 3 2 , 1 1 5 6 ,
1 1 4 4.9 9 8 , 8 4 6 , 8 3 0 , 7 7 2 , 7 44 , 6 8 8 , 5 8 2 , 5 6 4 , 4 8 6
1 H-N M R ( δ p p m i n D M S O - d e, a t 8 0 eC ) ： 2.0 7 ( 3 H , s ) , 4.3 5 ( 4 H， s ) ， 6. 6 0〜 7. 2 0 ( 8 H, m ) , 8. 1 0 ( l H, b r , DaO e x c a n g- a l e )
M S m/ z ( % ) [ E I ] ：
2 7 1 ( M 1 0 ) , 1 6 4 ( 4 3 ) , 1 2 2 ( 1 0 0 ) M S [ HM S ] ( CieH1T03Nと して） ：
計 算 値 2 7 1. 1 2 0 8 8
実 測 値 2 7 1. 1 2 1 3 8
合成実施例 3 0
還流冷却器及び滴下ロー トを付した 1 0 0 m lなす型フラスコに 合成実施例 2 5で得た N— （ 4ー ヒ ドロキシベンジル） 一 N—メチ ルー 3 —ヒ ド ロ キシベンズア ミ ド l . O g ( 3 . 8 9 m m o 1 ) を 入れ、 アルゴン置換 し、 無水テ ト ラ ヒ ド ロ フラ ン 1 8 m l を加え溶 解させた。 氷冷撹拌下、 1 Mボラ ンノテ ト ラ ヒ ド ロ フラ ン溶液 1 8 m l ( 1 8 . 0 0 m m o l ) を加え、 室温で 3 0分間撹拌 した後、 3時間加熱還流 した。 さ らにこの反応液に水冷下、 6規定塩酸 2 m l を少量ずつ加えた後、 1 時間加熱還流 した。 この反応液を氷 冷下、 飽和重曹水で中和した後 （ P H 8 ) 、 酢酸ェチルで 2回抽出 し （ 1 0 0 m l x 2 ) 、 舴酸ェチル層を水、 飽和食塩水でそれぞれ 1 回ずつ洗浄し、 乾燥後 （ N a≥ S CU ) 、 溶媒を減圧留去し、 残渣 を得た。 これをフラ ッシュカラムク ロマ トグラフ ィ ー （ シ リ カゲ ル ； 2 3 0 ~ 4 0 0 メ ッシュ， 4. 5 c ni x l O c m， 約 8 0 s、 溶出液 ； メタ ノ ール ： クロ 口ホルム = 1 ： 1 0 、 圧力 ； 0 . 2 k g c m2、 1 フラ ク シ ョ ン = 8 0 m l ) で分離 し、 第一溶出分画
( 3〜 ： L 1 ) から N— （ 4 ー ヒ ドロキシベンジル） 一 N—メ チル一 3 —ヒ ドロキシベンジルァミ ンを無色アモルフ ァス （ 6 2 0 m g ) と して得た。 収率 6 6 %。
N — （ 4 ー ヒ ド ロキシベンジル） 一 N—メ チルー 3 — ヒ ドロキシ ベンジルァ ミ ン
I R vmax ( K B r ) c m-1 :
3 5 0 0 〜 2 5 0 0 ( O H， N H ) ， 3 0 2 4 , 2 9 5 2 ，
2 8 0 0 , 1 5 9 2 , 1 5 1 4 , 1 4 6 4， 1 3 6 8 , 1 2 5 0 ， 1 1 7 2 , 9 9 8 , 8 4 6 , 8 2 4 , 7 8 6 , 7 5 6 , 6 9 6 1 H- N M R ( δ p p m i n C D30 D ) ：
2 . 1 5 ( 3 H , s ) , 4. 8 7 ( 4 H， s ) ， 6 . 7 0 〜 7 . 2 0 ( 8 H , m )
M S / z { % ) [ E I ] ：
2 4 3 ( Mヽ 1 2 ) ， 1 3 6 ( 1 0 0 ) , 1 0 7 ( 9 0 ) ， 7 8 ( 5 1 )
M S [ H M S ] ( C H1TN Osと して） ： 計 算 値 2 4 3 . 1 2 5 9 9
実 測 値 2 4 3 . 1 2 6 1 9
合成実施例 3 1
2 0 0 m lなす型フラスコ に、 合成実施例 2 6 で得た N — ( 4 —メ トキシベンジル） 一 3—メ トキシベンジルァミ ン 2. 0 g ( 7. 7 7 m m o 1 ) を入れ、 無水塩化メチレン 3 9 m lを加え溶解させ、 アルゴン置換した。 水冷撹拌下、 0. 8 M 三臭化ホウ素の塩化メ チレン溶液 3 9 m l ( 3 1 . 0 9 m m o l ) を加え、 水冷下 3 0分 間撐拌した後、 室温で 3時間撹拌した。 この反応液に氷冷下、 水 及びメタノールを加え、 室温で 1時間撹拌した後、 外温 （ 8 0て） で 1 5分藺加熱した。 この反応液を減圧留去した後、 氷冷下、 飽 和重曹水で中和 （ P H 8 ) し、 酢酸ェチルで 2回抽出し （ 1 5 0 m 1 X 2 ) 、 醉酸ェチル展を水、 飽和食塩水でそれぞれ 1回ずつ洗浄 し、 乾燥後 （ N a2 S C ) 、 溶媒を減圧留去し、 残渣を得た。 こ れをフラッシュカラムクロマ トグラフィー （シリカゲル ； 2 3 0〜 4 0 0メッシュ， <z5 4. 5 c m x l O c m , 約 8 0 g、 溶出液； メタ ノール ： クロ口ホルム = 1 ： 1 0、 圧力 ； 0.2 k gZc m2、 1フ ラクシヨン = 8 0 m l ) で分離し、 第一溶出分画 （ 1 3 〜 3 0 ) か ら N— （ 4ー ヒ ドロキシベンジル） 一 3 — ヒ ドロキシベンジルアミ ンを無色アモルファス （ 1 . 2 6 g ) と して得た。 収率 7 1 %。
N— （ 4ー ヒ ドロキシベンジル） 一 3 — ヒ ドロキシベンジルアミ ン
融 点 C ) : 1 6 5〜 1 7 0
I R max ( K B r ) c m.'1 ：
3 0 2 0 , 2 7 8 4 , 2 6 1 6 ( N H、 O H ) , 1 6 0 2 ,
1 4 8 0 , 1 4 5 2 , 1 4 1 4 , 1 2 8 4 , 1 2 1 6 , 1 1 7 0 , 1 1 1 0 , 9 9 4， 8 8 8， 8 3 0 , 7 8 6， 6 9 6 , 5 1 2 lH-N M R ( δ p p m i n C D30 D ) ：
3.6 ( 2 H， s ) , 3 . 6 5 ( 2 H , s ) , 6. 6 5〜 7. 2 0 ( 8 H , m )
M S m / z ( % ) [ E I ] :
2 2 9 ( Mヽ 1 ) ， 1 2 2 ( 7 4 ) , 1 0 6 ( 1 0 0 ) , 7 8 ( 8 9 )
M S [ H M S ] ( C H15N Osと して ） ：
計 算 値 2 2 9. 1 1 0 24
実 測 値 2 2 9.1 1 0 24
合成実施例 3 2
( 1 ) 1 1 なす型フラスコ に、 3 — ヒ ド ロキシー 4 ーメ トキシ安 息香酸 4 0. O g ( 2 3 8 m m o 1 ) 、 炭酸カ リ ウム 7 2 g ( 5 2 4 m m o 1 ) 及び無水ジメチルホルムアミ ド 2 4 0 m l を入れ、 アルゴン置換した。 これにベンジルブロ ミ ド 6 2 m l ( 5 2 m m o l ) を加え、 さ ら にヨ ウ化カ リ ウム 1 0 gを加えて室温で終 夜撹拌した。 この反応液に水 （ 1 1 ) を加え、 室温で 3 0分間撹 拌し、 析出する不溶物を瀘取し、 白色固体を得た。 これを舴酸ェ チル Zn—へキサンから再結晶し、 3 —ベンジルォキシー 4 ーメ ト キシ安息香酸ベンジルエステルを無色微針状晶 （ 6 8.5 g ) と し て得た。 収率 8 3 %。
3—ベンジルォキシ— 4—メ トキシ安息香酸ベンジルエステル
Figure imgf000075_0001
3 0 3 6 , 2 9 4 8， 1 7 1 2 , 1 5 9 6， 1 5 8 6， 1 5 1 4 , 1 4 2 6， 1 2 6 8， 1 2 0 8 , 1 1 8 2 , 1 1 3 4 , 1 1 0 2， 1 0 1 0 , 7 5 8 , 7 4 8 , 6 9 4
1 H- N M R ( δ p p m i n C D C 13) ：
3.9 3 ( 3 H , s ) , 5. 1 7 ( 2 H , s ) , 5. 3 2 ( 2 H , s ) ， 6. 9 0 ( l H , d , J = 8. 5 H z ) ， 7. 3 0〜
7.5 0 ( 1 0 H , m ) , 7.6 3 ( l H , d , J = 2.0 H z ) , 7. 7 2 ( l H , d d , J = 8. 5 , 2. 0 H z )
M S m / z ( % ) [ E I ] ： 3 4 8 ( M*. 1 2 ) , 9 1 ( 1 0 0 )
( 2 ) 還流冷却器を付した 2 1 なす型フラスコ に 3 —ベンジルォ キシー 4 ーメ 卜キシ安息香酸ベンジルエステル 6 8. 0 g ( 1 9 5 m m o l ) 、 エタノール 5 0 0 m l及び 1 0 %水酸化ナ ト リ ウム 5 0 0 m l を入れ、 3 0分間加熱還流した。 この反応液を減圧留 去し （エタノールを除去） 、 水に溶解させた後、 5 %塩酸で酸性と し、 白色沈殿物を析出させた。 これを濾取し、 3 —べンジルォキ シー 4ーメ トキシ安息香酸を白色粉状物 （ 5 1.2 2 g ) と して得 た。 収率 1 0 0 %。
3 —ベンジルォキシー 4ーメ トキシ安息香酸
I R vmax ( B r ) c m- 1 ：
3 2 0 0 ~ 2 8 0 0 ( O H ) , 2 9 6 8 , 2 8 3 6 , 1 6 6 8 , 1 5 9 6， 1 5 8 4 , 1 5 1 2 , 1 4 4 2 , 1 3 8 6 , 1 2 9 6， 1 2 7 2 , 1 2 3 0 , 1 1 8 2 , 1 1 4 0 , 1 1 1 2， 1 0 2 8 , 1 0 0 0 , 9 4 6 , 7 7 4 , 7 4 4 , 7 0 0 , 6 3 0
1 H-N M R ( δ p p m i n C D C 13) ：
3.9 5 ( 3 H , s ) , 5. 1 9 ( 2 H , s ) , 6. 9 ( 1 H， d , J = 8.3 H 2 ) ， 7.2 5 ~ 7.5 5 ( 5 H , m ) ，
7.6 6 ( l H, d , J = 2.0 H z ) , 7. 7 7 ( l H , d d , J = 8.3 , 2.0 H z )
M S m/ z ( % ) [ E I ] ：
2 5 8 ( Mヽ 6 8 ) , 9 1 ( 1 0 0 )
( 3 ) 1 1なす型フラスコに 4ー ヒ ドロキシ一 3 —メ トキシベン ゾニ ト リル 4 5 .0 g ( 3 0 2 m m o l ) 、 炭酸カ リ ウム 5 0 g ( 3 6 2 m m o l ) 及び無水ジメチルホルムアミ ド 2 7 0 m l を 入れ、 アルゴン置換し、 ベンジルブロ ミ ド 4 3 m l ( 3 6 2 m m o 1 ) を加え、 室温で終夜撹拌した。 この反応液に水 （ 1 1 ) を 加え、 室温で 3 0分間撹拌し、 析出する不溶物を ¾取し、 白色固体 を得た。 これを酢酸ェチル Zn—へキサン （約 2 ： 1 ) から再結 晶 し、 4一ベンジルォキシ ー 3 —メ 卜キシベンゾニ ト リ ルを無色微 針状晶 （ 6 9.4 7 g ) と して得た。 収率 9 6 %。
4一ベンジルォキシー 3 —メ ト キシベンゾニ ト リ ル
1 H- N M R ( δ p p m i n C D C 13 ) ：
3.9 0 ( 3 H , s ) , 5.2 0 ( 2 H , s ) , 6.9 0 ( 1 H , d , J = 8.3 H z ) , 7. 1 0 ( l H， d， J = 2.0 H z ) ， 7 , 2 1 ( l H, d d , J = 8.3 , 2.0 H z ) ， 7.3 0〜 7.5 0 ( 5 H , m )
M S m/ z ( % ) [ E I ]
2 3 9 ( M*， 4 ) , 9 1 ( 1 0 0 )
( ) 還流冷却器及び滴下ロー 卜 を付した 2 1の三穎フラスコに、 水素化リ チウムアルミニウム 1 8. O g ( 4 7 6 m m o l ) を入れ、 アルゴン置換し、 無水テ 卜ラ ヒ ドロフラ ン 40 0 m l を加え懸濁さ せた。 これに、 氷冷下、 4—ベンジルォキシー 3 —メ ト キシベン ゾニ ト リル 7 6. O g ( 3 1 8 m m o 1 ) の無水テ 卜ラ ヒ ド ロフラ ン溶液 40 0 m lを約 3 0分間で滴下 して加え、 室温で 1時間撹 拌した。 この反応液に水冷下、 水 1 8 m l (少量ずつ） 、 1 5 % 水酸化ナ ト リ ウム 1 8 m l、 水 5 0 m l を順次加え、 白色のケー キ状と した。 これを瀘過し （エーテルでよ く 洗った） 、 濾液の有 機展を水、 飽和食塩水で 1回ずつ洗浄し、 乾燥後 （ KeC 03) 、 溶 媒を減圧留去し、 4一ベンジルォキシー 3 —メ トキシペンジルアミ ンを黄色油状物 （ 7 7.0 9 g ) と して得た。 収率 9 9 %。
4一ベンジルォキシ一 3—メ トキシベンジルァミ ン
I R vmax ( K B r ) c m—1 :
340 0〜 2 8 0 0 ( N H ) ， 1 5 9 0 , 1 5 1 2 , 1 4 6 6，
1 3 8 2 , 1 2 6 4 , 1 2 3 2 , 1 1 4 0 , 1 0 2 8 , 1 0 0 6 , 74 6 , 6 9 6
1 H-N M R ( δ p p m i n C D C 13 ) ：
3.8 0 ( 2 H , s ) ， 3.9 0 ( 3 H , s ) , 5. 1 4 ( 2 H , s ) , 6. 7 6 ( l H , d d , J = 8. 1 , 2.0 H z ) , 6.8 ( l H, d , J = 8. 1 H z ) ， 6.8 9 ( l H， d， J = 2. 0 H z ) , 7.2 5〜 7.5 0 ( 5 H , m )
M S m/ z ( % ) [ E I ] ：
24 3 ( M ， 1 7 ) , 9 1 ( 1 0 0 )
( 5 ) 塩化カルシウム管及び還流冷却器を付した 5 0 0 m lなす 型フラスコに、 3—ベンジルォキシー 4ーメ トキシ安息香酸 4 0. 0 g" ( 1 5 5 m m o 1 ) を入れ、 無水ベンゼン 1 6 0 m lを加え て想濁させた後、 氷冷下、 塩化チォニル 3 4 m l ( 6 5 m m o 1 ) を加え、 外温 （ 6 0〜 7 0 eC ) で 2時間加熱撹拌した。 この 反応液を減圧留去し （無水ベンゼンを加えながら、 2 ~ 3回繰り返 す） 白色固体を得た。 別の滴下ロー トを付した 2 1容なす型フラ スコに 4一ベンジルォキシー 3 —メ トキシベンジルァミ ン 3 7.3 S ( 1 5 3 m m o 1 ) 、 無水ベンゼン 1 6 0 m l及び 1 0 %水酸 化ナト リ ウム 5 6 0 m lを入れた溶液に、 氷冷撹拌下、 先の白色 固体の酸クロ リ ドの無水ベンゼン 2 4 0 m l溶液を滴下し、 室温 で 1時間撹拌した。 この反応液を減圧留去してベンゼンを除去し た後、 不溶物を瀘取 （水でよく洗った） し、 白色粉状物を得た。 これを酢酸ェチルから再結晶し、 N— ( 4—ベンジルォキシー 3 — メ トキシベンジル） 一 3—ベンジルォキシー 4 ーメ トキシベンズァ ミ ト'を無色針伏晶 （ 6 1.0 5 g ) として得た。 収率 8 3 %。
N— （ 4一ベンジルォキシー 3 —メ トキシベンジル） 一 3 —ベン ジルォキシー 4 —メ トキシベンズアミ ド
融 点 （て） ： 1 6 0 〜 1 6 2
I R V max ( K B r ) c m "l ：
3 2 9 0 ( N H ) , 3 0 6 4 , 2 9 0 8 , 2 8 6 4 , 1 6 2 8 , 1 5 8 0， 1 5 1 2， 1 4 6 2， 1 4 2 0 , 1 3 8 2， 1 3 3 0 , 1 3 0 4 , 1 2 7 0 , 1 2 2 4 , 1 1 3 6 , 1 0 1 0 , 7 44 , 6 9 6 1 H- N M R ( δ p p m i n D M S O - d β ) ：
3.8 7 ( 3 H , s ) , 3.9 0 ( 3 H , s ) , 4.5 2 ( 2 H , d , J = 5.6 H z ) , 5. 1 5 ( 2 H , s ) , 5. 1 7 ( 2 H， s ) ， 6.2 0 ( l H, t , J = 5.6 H z , DsO e x- c h a n g a b l e ) , 6.8 0〜 6.9 0 ( 4 H, m ) , 7.2 5〜 7.5 5 ( 1 2 H，m )
M S m/ z ( % ) [ E I ] ：
4 8 3 ( M*, 1 3 ) , 3 9 2 ( 1 4 ) , 2 4 1 ( 3 3 ) ，
9 1 ( 1 0 0 )
( 6 ) 5 0 0 m lなす型フラスコ に、 N— （ 4一べンジルォキシ
— 3—メ トキシベンジル） 一 3—ベンジルォキシー 4ーメ トキシべ ンズアミ ド 7.0 g ( 1 4.4 8 m m o l ) 、 5 %パラジウム炭素 7 00 m gを入れ、 エタノール 20 0 m l を加えた後、 接触還元 装置に付し、 室温で終夜撹拌した。 この反応液を逋過し、 濾液を 減圧留去し残渣を得た。 これをフラ ッ シュカラムクロマ トグラフ ィ一 （ シ リ カゲル ； 2 30 ~ 40 0メ ッシュ， c54.5 c m x 5 c m, 約 40 g、 溶出液； メタノール ： ク ロ口ホルム = 1 ： 1 0、 圧力 ； 0.2 k g/ c ma, 1フラクショ ン - 1 0 0 m l ) で分離し、 第一 溶出分画 （ 2 ~ 8 ) から N— （ 4ー ヒ ド ロキシ ー 3—メ トキシベン ジル） 一 3—ヒ ドロキシー 4ーメ トキシベンズアミ ドを無色ァモル ファス （ 4.2 9 g ) と して得た。 これを舴酸ェチルから再結晶 し、 無色針状晶 （ 3.9 8 g ) を得た。 収率 9 1 %。
N— （ 4ー ヒ ド ロキシー 3—メ ト ^シベンジル） 一 3— ヒ ドロキ シー 4ーメ トキシベンズアミ ド
融 点 C ) ： 1 49〜 1 5 1
I R V iax ( K B r ) c m-1 :
3 484 , 3 3 6 8 , 3 1 40 ( Ο Η , Ν Η ) , 3 0 1 2 ,
2 844， 1 6 3 4 , 1 6 1 4 , 1 5 8 2 , 1 54 8 , 1 5 1 8， 1 45 4 , 1 43 0 , 1 3 1 4， 1 2 6 2 , 1 20 2 , 1 1 2 4 , 1 0 2 6 , 1 0 20 , 9 2 6 , 8 8 6 , 7 6 2 , 6 2 2 , 5 5 6 1 H- N M R ( δ p p m i n D M S O - d e ) ：
3.7 ( 3 H , s ) , 3.8 1 ( 3 H , s ) , 4.3 3 ( 2 H , d , J = 5.9 H z ) , 6.70 ( 2 H , s ) , 6.9 1 ( 1 H , d , J = 8 H z ) , 6.9 6 ( l H, d , J = 8 H z ) ,
7.3 5 ( l H， d, J = 8 H z ) ， 7.3 6 ( 1 H , d , J = 8 H z ) , 8.6 7 ( l H, t , J = 5.9 H z , DaO e x- c h a n g a b l e ) , 8.8 0 ( 1 H , b r , D 2 O e x- c a n g- a b l e ) ， 9. 1 5 ( l H， b r， DsO e x- c h a n g- a b l e )
M S m/ z ( % ) [E I ] ：
30 3 ( M*.5 2 ) ， 1 5 1 ( 1 0 0 )
E A ：
計 算 值 C : 6 3.3 5 H ： 5.6 5 N ： 4.6 2 実 測 値 C : 6 3.70 H ： 5.7 3 N ： 4.9 0 合成実施例 3 3
( 1 ) 5 0 0 m 1なす型フラスコに、 合成実施例 3 2で得た N— ( 4一ベンジルォキシ一 3 —メ 卜キシベンジル） 一 3 —ベンジルォ キシー 4ーメ トキシベンズアミ ド 2 0. O g ( 4 1.3 6 mm o l ) 及び無水ジメチルスルホキシ ド 1 0 0 m lを入れ、 アルゴン置換 し、 粉状水酸化カ リ ウム 4.6 g ( 8 2.7 2 mm o l ) を加えた。 室温で 3 0分閭撹拌した後、 ヨウ化メチル 7.7 m l ( 1 24.0 8 mm o 1 ) を加え、 室温で終夜撹拌した。 この反応液を水水 (少量のへキサンを含んだ） にあけ、 不溶物を濾取し、 白色固体を 得た。 これを醉酸ェチル n—へキサンから再結晶 し、 N— ( 4 一ベンジルォキシー 3—メ トキシペンジル） 一 N—メチルー 3 —べ ンジルォキシ一 4ーメ トキシベンズアミ ドを無色微針状晶 （ 1 9. 5 9 g ) と して得た。 収率 9 5 %。
N— （ 4一ペンジルォキシー 3—メ トキシペンジル） 一 N—メチ ル一 3—ベンジルォキシー 4ーメ 卜キシベンズア ミ ド
融 点 に C ) : 1 0 5〜 1 0 6
I R V max ( K B r ) c m _l ：
3 0 6 4 , 30 3 2 , 2 9 3 6 , 2 8 6 4 , 1 6 2 2 , 1 5 1 2 , 1 45 4 , 1 3 9 4 , 1 3 2 6 , 1 2 6 8 , 1 2 5 4 , 1 2 2 2 , 1 1 3 2 , 1 0 2 2 , 8 1 8 , 7 4 0 , 6 9 4
1 H- N M R ( δ p p m i n D M S O - d e, a t 8 0 eC ) ：
2.8 2 ( 3 H , s ) , 3.7 7 ( 3 H , s ) , 3.8 1 ( 3 H， s ) , 4.4 6 ( 2 H , s ) , 5.04 ( 2 H, s ) , 5.0 6 ( 2 H , s ) , 6.7 0〜 7. 1 0 ( 6 H, m ) ， 7.2 5〜 7.5 0 ( 1 0 H , m )
M S m / z ( % ) [ E I ] ：
4 9 7 ( M*.6 ) , 40 6 ( 3 4 ) , 24 1 ( 2 5 ) ,
1 5 1 ( 14 ) ， 9 1 ( 1 00 )
( 2 ) 500 m lなす型フラスコ に N— （ 4一ベンジルォキシー
3 —メ トキシベンジル） 一 N—メチルー 3 —ペンジルォキシー 4一 メ トキシベンズアミ ド 6.0 g ( 1 2.0 6 m m o l ) 、 5 %バラ ジゥム炭素 6 0 0 m gを入れ、 エタ ノール 1 8 0 m l を加えた後、 接触還元装置に付し、 室温で終夜撹拌した。 この反応液を濾過し、 濾液を減圧留去し残渣を得た。 これをメタ ノ ールから再結晶 し、 N— （ 4ー ヒ ドロキシー 3—メ トキシベンジル） 一 N—メ チルー 3 ー ヒ ドロキシー 4ーメ トキシベンズアミ ドを無色針状晶 （ 3.2 7 S ) と して得た。 収率 8 6 %。
N— （ 4ー ヒ ドロキシー 3—メ トキシベンジル） 一 N—メ チルー 3—ヒ ドロキシー 4ーメ トキシベンズアミ ド
融 点 （。C ) : 1 6 6〜 1 6 8
I R iax ι K B r ) c m _α ：
3 5 2 0 ( O H ) , 3 3 7 6 ( O H ) , 2 9 40 , 2 8 5 2 , 1 6 2 6 , 1 5 7 8 , 1 5 1 8 , 1 46 4 , 1 424 , 1 3 9 4 , 1 2 8 2 , 1 2 2 0 , 1 1 2 2， 1 0 3 2， 1 0 2 2， 9 9 2 , 8 9 6 , 8 3 2 , 8 2 0 , 7 5 8 , 7 24
1 H- N M R ( <5 p p m i n D M S O , a t 8 0 °C ) ：
2.8 2 ( 3 H , s ) , 3.7 5 ( 3 H , s ) , 3.7 9 ( 3 H , s ) , 4.45 ( 2 H, s ) , 6.6 5 ( l H, d d , J = 8 , 2
H z ) ， 6.7 5 ( l H, d , J = 8 H z ) , 6.7 7 ( 1 H , d d , J = 8 , 2 H z ) , 6.8 ( l H， d , J = 2 H z ) , 6.8 6 ( l H, d, J = 2 H z ) ， 6.9 3 ( 1 H , d , J = 8 H z ) , 8.7 0 ( 2 H , b r , DaO e x c h a n g- b l e )
M S m/ z ( % ) [ E I ] ：
3 1 7 (M 3 8 ) ， 1 6 6 ( 34 ) , 1 5 1 ( 1 0 0 ) E A ：
計 算 値 C : 64.34 H ： 6.0 3 N ： 4. 1 実 測 値 C : 6 3.9 8 H ： 6.2 7 N ： 4.30 合成実施例 34
( 1 ) 還流冷却器を付した 5 0 0 m 1の 2顏フラスコ に、 合成実 施例 3 2で得た N - ( 4—ベンジルォキシー 3—メ トキシベンジル） 一 3—ベンジルォキシ一 4—メ 卜キシベンズアミ ド 2 0. O g ( 4 1.3 6 m m o 1 ) を入れアルゴン置換し、 無水テ トラ ヒ ドロフラ ン 1 00 m 1を加え溶解させた。 水冷下、 1 Mボラン/テ トラ ヒ ドロフラン溶液 1 0 3 m l ( 1 0 3 m ra o 1 ) を加え、 室温で 1 時闉撹拌した後、 1時閭加熱還流した。 この反応液に永水下、 4 規定塩酸 3 0 m 1を加え、 さ らに 1時間加熱還流 した。 次いでこ の反応液に水冷下 4規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液で中和し、 アル力 リ性と した後、 エーテル抽出 1回、 酢酸ェチル抽出 1回をそれぞれ 行い、 有機展を飽和食塩水で 1回洗浄し、 乾燥後 （ KsC 03) 、 溶 媒を滅圧留去し残渣を得た。 これをクロ口ホルム Zn—へキサン から再結晶 し、 N - ( 4—ベンジルォキシー 3 —メ トキシベンジル） 一 3 —ベンジルォキシ— 4 ーメ ト キシベンジルァ ミ ンを無色微針状 晶 （ 1 7 . 2 8 g ) と して得た。 収率 8 9 %。
N - ( 4一ベンジルォキシー 3 —メ トキシベンジル） 一 3 —ベン ジルォキシー 4 —メ トキシベンジルァ ミ ン
融 点 （ °C ) ： 8 5 ~ 8 8
I R V max ( K B r ) c m— 1 ：
3 3 3 6， 3 0 3 6， 2 9 1 2， 2 8 4 0， 1 5 9 0 , 1 5 1 4 , 1 4 5 6 , 1 4 2 0 , 1 3 8 8 , 1 2 6 2 , 1 2 3 2 , 1 1 6 0 , 1 1 3 6， 1 0 1 4 , 8 4 8， 8 0 4， 7 3 8， 6 9 6
1 H- N M R { 6 p p m i n C D C 13 ) ：
3. 6 7 ( 2 H， s ) ， 3.6 9 ( 2 H , s ) , 3. 8 7 ( 3 H , s ) , 3. 8 8 ( 3 H , s ) , 5. 1 3 ( 2 H , s ) , 5 . 1 5 ( 2 H , s ) ， 6. 7 3 ( l H , d d , J = 8 . 3 , 1 .5 H z ) , 6 . 7 9 ( l H , d， J = 8.3 H z ) , 6 .8 5 ( 1 H , d , J = 1 .5 H z ) , 6.8 7 ( l H , d , J = 8. 3 H z ) , 6.8 8
( l H , d d , J = 8.3 , 1 . 5 H z ) , 6 . 9 3 ( 1 H , d , J = 1 . 5 H z )
M S m / z ( % ) [ E I ] ：
4 6 9 ( 2 ) , 4 6 7 ( 6 ) , 2 4 2 ( 2 7 ) , 2 2 7 ( 2 1 ) , 1 3 7 ( 2 0 ) ， 9 1 ( 1 0 0 )
( 2 ) 5 0 0 m l なす型フラスコ に、 N — ( 4—ペンジルォキシ 一 3 —メ トキシペンジル） 一 3 —ベンジルォキシー 4 —メ トキシべ ンジルァミ ン 6 .0 g ( 1 2. 7 8 m m o l ) 、 5 %パラ ジウム炭 素 3 0 0 m gを入れ、 エタノール 1 8 0 m l を加えた後、 接触還 元装置に付し、 室温で終夜撹拌した。 この反応液を濾過し、 濾液 を減圧留去し残渣を得た。 これをフラ ッシュカラムクロマ トグラ フィー （ シ リ カゲル ； 2 3 0 ~ 4 0 0メ ッ シュ， 《5 4. 5 c m x 5 c m, 約 4 0 g、 溶出液 ； クロ口ホルム ： メ タ ノール = 1 ： 1 0 、 圧 力 ； 0.2 k gZ c ms、 1 フラクショ ン - 1 0 0 m l ) で分離し、 第一溶出分画 （ 1 5〜 2 7 ) から N— ( 4—ヒ ドロキシー 3 —メ 卜 キシベンジル） 一 3 — ヒ ドロキシー 4—メ 卜キシベンジルァミ ンを 無色アモルファス （ 2.7 1 m g ) と して得た。 収率 7 3 %。 こ れをメタ ノールから再結晶し、 無色針状晶を得た。
N— （ 4— ヒ ドロキシー 3—メ トキシベンジル） 一 3— ヒ ドロキ シー 4ーメ 卜キシベンジルァミ ン
融 点 （。C ) : 9 7〜 ； L 00
I R vmax ( K B r ) c m " ：
3 5 5 2 , 3 0 0 0 , 28 3 2 ( Ο Η, Ν Η ) ， 1 5 3 0 , 1 5 0 2， 1454， 14 1 6 , 1 3 2 8 , 1 29 8， 1 2 5 8 ,
1 2 2 6， 1 1 6 0 , 1 1 3 2 , 1 0 3 8， 1 0 2 0 , 8 6 6 , 8 54, 8 0 4, 7 6 0 , 5 6 8
1 H-N M R ( δ p p m i n D M S 0 - d e) ：
3.5 1 ( 2 H , s ) , 3.5 3 ( 2 H , s ) , 3.7 3 ( 3 H , s ) , 3.75 ( 3 H， s ) , 6.6 5〜 6.9 5 ( 6 H , m ) ,
8.8 0 ( 2 H , b r , DaO e x c h a n g- a b l e ) M S m/ z ( % ) [E I ] ：
28 9 ( M 23 ) , 1 3 8 ( 1 0 0 )
M S [HM S ] ( CieHieN C と して） ：
計 算 値 28 9.1 3 1 3 9
実 測 値 2 8 9.1 3 1 5 4
合成実施例 3 5
( 1 ) 還流冷却器及びセブタムラバ一を付した 5 0 0 m lの 2類 フラスコに、 合成実施例 3 3で得た N— （ 4一ベンジルォキシー 3 ーメ トキシベンジル） 一 N—メチルー 3—ベンジルォキシー 4ーメ トキシペンズアミ ド 1 0.0 g ( 2 0.0 9 mm o l ) を入れ、 ァ ルゴン置換し、 無水テ トラ ヒ ドロフラン 5 0 m lを加え溶解させた。 永冷下、 1 Mボランノテ トラヒ ドロフラン溶液 5 0 m l ( 5 0 m m o 1 ) を加え、 室温で 1時間撹拌した後、 1時間加熱還流した。 この反応液に水冷下、 4規定塩酸 1 5 m lを加え、 さ ら に 1時間 加熱還流 した。 次いでこの反応液を氷冷下 4規定水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液で中和 し、 アルカ リ性と した後、 酢酸ェチルで 2回抽出 し、 有機眉を飽和食塩水で 1回洗浄し、 乾燥 （ KsC 03) 、 溶媒を減圧 留去し残渣を得た。 これをフラッシュカラムクロマ トグラフ ィ ー (シ リ カゲル ； 2 3 0〜 4 0 0メ ヅ シュ，（zJ 6.5 c m x 5 c m，約 7 5 g、 溶出液 ； 酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 ： 1 、 圧力 ； 0. 2 k g / c ms, 1 フラク ショ ン = 1 0 0 m l ) で分離し、 第一溶 出分画 （ 5〜 5 0 ) から N— ( 4—ペンジルォキシー 3 —メ トキシ ベンジル） 一 N—メチル— 3 —ベンジルォキシー 4ーメ トキシベン ジルァミ ンを無色アモルファス （ 8.3 3 g ) と して得た。 収率 8 6 %。 これを舴酸ェチル Zn—へキサンから再結晶 し、 無色微 針状晶 （ 7.8 6 g ) と して得た。 収率 8 1 %。
N— （ 4一べンジルォキシ一 3 —メ トキシベンジル） 一 N—メ チ ルー 3—ベンジルォキシー 4ーメ 卜キシベンジルァ ミ ン
融 点 （ °C ) ： 9 4〜 9 5
I R V max ( K B r ) c m—-1 :
3 0 6 0 , 3 0 3 6， 2 9 4 8， 2 9 2 0 , 2 7 8 0 , 2 7 5 6 , 1 6 0 6 , 1 5 9 0 , 1 5 1 4 , 1 4 5 4 , 1 3 7 4， 1 3 2 0 , 1 2 6 6， 1 2 3 0 , 1 1 6 2， 1 1 2 8， 1 0 2 2， 1 0 0 2，
848 , 8 0 0 , 74 6 , 6 9 8
1 H- N M R ( δ p p m i n C D C 13 ) ：
2. 1 3 ( 3 H , s ) , 3.4 2 ( 4 H , s ) , 3.8 7 ( 3 H , s ) , 3.8 9 ( 3 H , s ) , 5. 1 ( 2 H , s ) , 5. 1 5 ( 2 H, s ) ， 6.70〜 7.0 0 ( 6 H, m ) , 7.2 0 ~ 7.5 0
( 1 0 H , m )
M S m / z ( % ) [ E I ] ：
4 8 3 ( M 9 ) ， 2 5 6 ( 4 1 ) , 22 7 ( 2 9 ) ,
1 3 7 ( 2 7 ) ， 9 1. ( 1 0 0 ) ( 2 ) 5 0 0 m l なす型フラスコ に、 N— （ 4 一べンジルォキシ — 3 —メ トキシベンジル） 一 N—メチル一 3 —べンジルォキシ一 4 —メ トキシベンジルァミ ン 6.0 g ( 1 2.4 1 m m o l ) 、 5 % パラジウム炭素 3 0 0 m gを入れ、 エタノール 1 8 0 m l を加え た後、 接蝕還元装置に付し、 室温で終夜撹拌した。 この反応液を 濾通し、 潼液を減圧留去し残渣を得た。 これをフラ ッシュカラム クロマ トグラフィー （シ リ カゲル ； 2 3 0〜 4 0 0メ ッシュ，（ί 4. 5 c m X 5 c m , 約 4 0 g、 溶出液 ； メタノール ： クロ 口ホルム - 1 ： 2 0 、 圧力 ； 0 - 2 k gZ c ms、 1 フラクショ ン = 1 0 0 m l ) で分離し、 第一溶出分画 （ 3〜 6 ) から N— ( 4— ヒ ドロキシー 3 ーメ トキシベンジル） 一 N -メチル一 3 — ヒ ドロキシ一 4ーメ トキ シベンジルァミ ンを無色アモルファス （ 2.5 8 g ) と して得た。 収率 6 9 %。
N - ( 4 ー ヒ ドロキシ一 3 —メ トキシペンジル） 一 N—メチルー 3 — ヒ ドロキシー 4ーメ トキシベンジルァミ ン
融 点 （ eC ) ： 3 7〜 4 0
I R max ( K B r ) c m— 1 ：
3 4 2 4 ( O H ) , 2 9 4 0 ( O H ) , 2 8 4 0 , 2 7 9 2 , 1 5 9 4 , 1 5 1 4 , 1 4 6 2 , 1 3 6 8 , 1 2 7 6 , 1 2 4 2 , 1 1 5 4 , 1 1 3 0， 1 0 3 0 , 8 6 6， 8 0 0 , 7 6 0 , 5 7 0 1 H-N M R ( δ p p m i n C D C 13) ：
2. 1 6 ( 3 H, s ) , 3. 0 ( 2 H, s ) , 3. 3 ( 2 H , s ) , 3.8 7 ( 3 H , s ) ， 3.8 9 ( 3 H , s ) , 5.6 0
( 2 H , b r , D a O e x c h a n & a b l e ) , 6. 7 0 〜 7.0 0 ( 6 H , m )
M S m/ z ( % ) [ E I ] ：
3 0 3 ( M*, 2 ) , 1 6 6 ( 3 7 ) , 1 3 7 ( 6 2 ) ,
1 0 7 ( 2 9 ) , 8 3 ( 1 0 0 ) 合成実施例 3 6
( 1 ) 2 0 0 m l なす型フラスコ に、 合成実施例 3 4で得た N — ( 4一ベンジルォキシー 3 —メ 卜キシベンジル） 一 3 —ベンジルォ キシー 4 ーメ 卜キシベンジルァミ ン 1 0. 0 g ( 2 1 .2 9 m m o 1 ) 、 無水ピ リ ジン 1 0 m l及び無水齚酸 1 0 m l を入れ、 アル ゴン置換し、 室温で 5時間撹拌した。 この反応液に水を加え、 ェ —テルで 2回抽出 し （ 2 0 0 m l x 2 ) 、 エーテル展を 5 %塩酸、 水、 飽和食塩水でそれぞれ 1 回ずつ洗浄し、 乾燥後 （ M g S C ) 、 溶媒を減圧留去し、 残渣を得た。 これをフラ ッシュカラムクロマ ト グラフ ィー （ シ リ カゲル ； 2 3 0〜4 0 0 メ ッシュ， φ 6. 5 c m X 2 0 c m , 約 3 0 0 g、 溶出液 ； 酢酸ェチル ： n—へキサン = 1 ： 1 、 圧力 ； 0. 2 k gZ c ms、 1 フラ クショ ン = 1 0 0 m l ) で分離し、 第一溶出分画 （ 2 7〜 5 0 ) から N— （ 4一ベンジルォ キシー 3 —メ トキシベンジル） 一 N — （ 3 —ベンジルォキシー 4一 メ トキシベンジル） ァセ トアミ ドを無色アモルファス （ 8. 7 2 g ) と して得た。 収率 8 0 %。
N — （ 4一ベンジルォキシー 3 —メ トキシベンジル） 一 N— （ 3 一べンジルォキシ一 4 ーメ トキシベンジル） ァセ トアミ ド
I R V max ( K B r ) c m-1 :
2 9 3 2， 1 6 4 6， 1 5 1 2， 1 4 1 4， 1 2 6 2 , 1 2 3 0 , 1 1 3 8 , 1 0 2 8 , 7 4 0
1 H- N M R ( <5 p p m i n D M S O - de, a t 8 0。C ) ： 2.0 5 ( 3 H , s ) , 3. 7 2 ( 3 H , s ) , 3. 7 6 ( 3 H , s ) , 4. 3 7 ( 2 H , s ) ， 4. 3 9 ( 2 H , s ) , 5.0 0 ( 2 H , s ) , 5.0 ( 2 H , s ) , 6. 6 0〜 7.0 5 ( 6 H , m ) ， 7. 3 0〜 7. 5 0 ( 1 0 H , m )
M S m / z { % ) [ E I ] ：
5 1 1 ( M*, 6 ) , 2 8 4 ( 4 8 ) , 2 4 2 ( 3 5 ) ,
2 2 7 ( 2 3 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) ( 2 ) 5 0 0 m lなす型フラスコ に、 N— （ 4 -ベンジルォキシ — 3 —メ トキシベンジル） 一 N— （ 3 —ベンジルォキシー 4 ーメ 卜 キシベンジル） ァセ トアミ ド 6 .0 g ( 1 1. 7 3 m ra o l ) 、 5 %パラジウム炭素 6 0 0 m gを入れ、 エタ ノール 1 8 0 m l を加 えた後、 接触還元装 Sに付し、 室温で終夜撹拌した。 この反応液 を ¾t通し、 湩液を減圧留去し残渣を得た。 これをフラッ シュカラ ムクロマ トグラフィー （シ リ カゲル ； 2 3 0〜 4 0 0 メ ッシュ， 《5 4.5 c m x 5 c m,約 4 0 g、 溶出液 ； メタノール ： ク ロ口ホルム = 1 ： 20、 圧力 ； 0.2 k gZc ms、 1フラクショ ン = 1 0 0 m 1 ) で分離し、 第一溶出分画 （ 2〜 3 ) から N— （ 4—ヒ ドロキシ 一 3 —メ トキシベンジル） 一 N— （ 3 — ヒ ドロキシー 4 —メ トキシ ベンジル） ァセ トアミ ドを無色アモルファス （ 3.5 2 g ) と して 得た。 収率 9 1 %。
N— （ 4 ー ヒ ドロキシ一 3 —メ トキシベンジル） 一 N— （ 3 — ヒ ドロキシー 4ーメ トキシベンジル） ァセ トアミ ド
融 点 （。C ) ： 3 5〜 4 0
I R vmax ( K B r ) c m— 1 ：
3 3 6 4 ( O H ) , 2 9 3 6， 2 8 4 0， 2 7 9 2， 1 6 2 6 , 1 5 1 2 , 1 4 3 0 , 1 3 6 8 , 1 2 7 6 , 1 1 2 8 , 1 0 3 0 , 9 8 8 , 7 9 8 , 74 8 , 6 6 4 , 5 9 0
1 H-N M R ( δ p p m i n D M S O - de, a t 8 0 eC ) ： 2.0 6 ( 3 H , s ) , 3. 7 2 ( 3 H , s ) , 3. 7 5 ( 3 H , s ) , 4. 3 2 ( 2 H , s ) , 4.3 ( 2 H， s ) ， 6.5 0〜 6.9 0 ( 6 H , m ) ， 8.5 0 ( 1 H , b r , D e 0 e x- c h a n' g a b l e ) ， 8.5 8 ( 1 H , b r , D a O e x- c h a n g- a b l e )
M S / z ( % ) [ E I ] ：
3 3 1 ( M*, 4 ) , 1 9 4 ( 4 4 ) , 1 5 2 ( 1 0 0 ) , 1 3 7 ( 3 2 ) M S [ H S ] ( CieH≥， N 05と して ） ：
計 算 値 3 3 1. 1 4 1 9 5
実 測 値 3 3 1. 1 4 2 6 5
合成実施例 3 7
ベンジルァ ミ ン （ 5 0.0 m l ) 及び ト リ ェチルァ ミ ン （ 6 4.0 m l ) のエーテル溶液 （ 5 0 0 m l ) に、 ベンゾイルクロ リ ド （ 5 3.0 m l ) のェ一テル溶液 （ 4 0 0 m l ) を室温にて滴下し、 1 時間撹拌した。 反応溶液を濾過 し、 母液を減圧下 S縮乾固後、 ェ 夕ノールよ り再結晶するこ とによ り無色針状晶の N—ベンジルベン ズアミ ド （ 8 3. l g， 8 6 % ) を得た。
N—べンジルベンズアミ ド
融 点 C ) : 1 0 5.0 ~ 1 0 5.9
I R V max ( K B r ) c m- 1 ：
3 2 9 2， 3 08 4， 3 0 6 0 , 3 0 2 8， 2 9 2 4 , 1 64 0 , 1 6 0 2 , 1 5 5 0 , 1 4 9 2 , 1 4 5 4 , 1 4 1 8 , 1 3 6 2 , 1 3 2 6 , 1 3 1 6 , 1 3 0 2 , 1 2 6 2 , 9 8 6 , 7 2 4 , 6 9 4
1 H- N M R ( δ p p m i n C D C 13 ) ：
4.6 2 ( 2 H, d , J = 5.9 ) ， 7.5 2〜 7.2 5 ( 8 H , m ) , 7.8 1〜 7.7 6 ( 2 H，m )
M S m / z ( % ) [ E I - M S ] :
2 1 1 ( M 48 ) ， 2 1 0 ( 1 6 ) , 1 0 6 ( 2 3 ) ， 1 0 5 ( 1 0 0 ) , 1 0 3 ( 1 2 ) , 7 7 ( 4 3 ) , 5 1 ( 2 1 )
M S [ H M S ] ( C"H 3N Oと して） ：
計 算 値 2 1 1.0 9 9 6 7
実 測 値 2 1 1.0 9 9 2 7
E A
計 算 値 C : 7 9.5 9 H ： 6.2 0 N ： 6.6 3 実 測 値 C : 79.7 0 H ： 6.2 8 N ： 6.54 合成実施例 3 8
N—メチルベンジルァミ ン （ 5 0.0 m l ) 、 卜 リエチルァミ ン ( 5 .0 m l ) のエーテル溶液 （ 1 0 0 0 m l ) に、 ベンゾィル クロ リ ド （ 45.2 m l ) のエーテル溶液 （ 40 0 m l ) を滴下し、 室温にて 1時間撹拌した。 反応溶液を濾過し、 減圧下 ¾縮乾固し て得られたオイルを大型クーゲルロア一によ り減圧蒸留 （ 1 5 0° (：、 2.2 x l O - l m mH g- ) し、 N—ペンジルー N—メチルベンズ アミ ド （ 6 9.9 g， 8 0 % ) を得た。
N—べンジルー N—メ チルベンズアミ ド
Figure imgf000090_0001
3 0 6 0， 3 0 2 8， 2 9 2 0， 1 6 3 2， 1 6 04 , 1 5 8 0， 1 49 8， 1 48 0， 1 45 0， 1 40 2， 1 3 6 0， 1 308 , 1 2 64 , 1 2 2 2 , 1 1 7 8 , 1 1 5 8 , 1 0 6 8， 1 02 6， 9 74 , 9 3 0 , 78 8 , 7 14 , 6 9 8 , 6 6 4 , 6 34
1 H-N M R ( ό p p m i n D M S O - d e, a t 8 0 eC ) ：
2.8 5 ( 3 H , s ) , 4.5 8 ( 2 H , s ) ， 7.42〜 7.28 ( 1 0 H , m )
M S m / z ( % ) [ E I - M S ] ：
225 ( Mヽ 3 8 ) ， 2 24 ( 3 9 ) ， 1 0 6 ( 1 2 ) ,
1 0 5 ( 1 0 0 ) , 9 1 ( 1 6 ) , 7 7 ( 5 5 ) , 5 1 ( 1 6 ) M S [ H M S ] ( C HisN Oと して） ：
計 算 値 2 2 5. 1 1 5 3 2
実 測 値 2 5. 1 143 2
合成実施例 3 9
ジベンジルァミ ン （ 4.3 m l ) および ト リ ェチルァミ ン （ 3.0 m l ) のェ一テル （ 4 5.0 m l ) 溶液に、 ァセチルクロ リ ド （ 1. 8 m l ) のエーテル （ 8.0 m l ) 溶液を 0 eCにて滴下した。 0。C よ り室温にて 3 0分閩撹拌した後、 析出 した塩を ¾適 し、 ¾液を減 圧下瀵縮乾固するこ と によ り 、 粗 Ν , Ν—ジベンジルァセ 卜ア ミ ド ( 6.0 8 g ) を得た。 カラムク ロマ ト グラフ ィ ー （ シ リ カゲル ； 2 3 0〜 40 0メ ヅ シュ， 3 0 0 ， <25 = 7 0 111111、 溶出液 ； へキサ ン ： 群酸ェチル = 2 ： 1 、 圧力 ； 0.5 K gZ c me、 1 フラク ショ ン = 1 5 0 m l 、 分画 1 0〜 ： 1 7 ) にて精製 し、 無色オイル状の N , N—ジベンジルァセ トアミ ド （ 5.2 g, 9 6 % ) を得た。
N， N—ジベンジルァセ 卜ア ミ ド
I R レ max ( N a C 1 ) c m_1 ：
3 0 6 0 , 3 0 2 8 , 2 9 24， 1 6 44， 1 6 0 6 , 1 5 8 6， 1 4 9 4 , 1 4 7 0 , 1 4 5 2 , 1 42 2 , 1 3 6 2 , 1 3 2 9 , 1 3 0 4 , 1 24 2， 1 2 0 6 , 1 0 2 0， 9 84， 9 5 4，
7 3 0 , 6 9 8 , 6 6 4 , 6 04
1 H- N M R ( δ p p m i n C D C 13 ) ：
2.2 1 ( 3 H , s ) , 4.44 ( 2 H , s ) , 4.6 0 ( 2 H , s ) ， 7.3 8〜 7. 1 8 ( 1 0 H , m )
S m / z ( % ) [ E I - M S ] :
2 3 9 ( M*, 4 ) , 1 4 8 ( 5 2 ) , 1 0 6 ( 1 0 0 ) ，
9 1 ( 4 8 ) , 7 9 ( 1 0 ) , 7 7 ( 1 0 ) , 6 5 ( 1 5 ) , 4 3 ( 1 8 )
M S [ H M S ] ( C，eH，τΝ O と して） ：
計 算 値 2 3 9. 1 3 1 0 5
実 測 値 2 3 9. 1 3 1 7 5
合成実施例 4 0
( 1 ) 3 — 0—メ チル ドパミ ン塩酸塩 （ 1 0 6.9 m g ) をエタ ノール （ 3.0 m l ) に懸濁させた後、 0。Cにて水酸化ナ ト リ ウム エタノ ール溶液 （ 1.6 5 m l ) を滴下 した。 そこへバニ リ ンのェ 夕ノール溶液 （ 7 8.7 m gZ 2.0 m l ) を加え、 室温にて 1 5時 間撹拌した。 反応溶液を減圧下濃縮乾固させた後メタ ノ ールよ り 再結晶 し、 N— （ 4ー ヒ ドロキシー 3—メ トキシベンジ リデン） 一 4—ヒ ド ロキシー 3—メ 卜 キシフ エネチルァ ミ ン （ 1 0 2. l m g , 6 5.5 % ) を無色微結晶と して得た。
N - ( 4 ー ヒ ド ロキシ 一 3 —メ 卜キシベン ジ リデン ） 一 4 ー ヒ ド 口キシ一 3 —メ ト キシフエネチルァ ミ ン
I R vmax ( K B r ) c m -1 ：
2 9 9 2 , 2 9 5 2 , 2 8 3 2， 1 6 5 8 , 1 5 9 0， 1 5 1 2， 1 4 6 4， 1 4 3 0 , 1 3 7 0， 1 3 5 0， 1 3 3 2 , 1 2 9 4， 1 2 7 8 , 1 2 6 2 , 1 2 3 4 , 1 2 1 2 , 1 1 9 2 , 1 1 5 8 , 1 1 3 2 , 1 0 6 4， 1 0 2 6， 8 5 4 , 8 3 0 , 8 1 8 , 7 5 2 1 H-N M R ( δ p p m i n C D30 D ) ：
2.8 8 ( 2 H, t , J = 7.3 ) , 3. 7 3 ( 3 H， s ) ，
3.7 5 ( 2 H, t , J = 7.3 ) , 3. 8 6 ( 3 H， s ) ，
6.7 6〜 6.6 1 ( H , m ) ， 7.0 8 ( 1 H , d d , J = 2.8 , 8.3 ) ， 7. 3 4 ( l H， d， J = 2. 0 ) ， 7.8 7 ( 1 H， s )
M S m/ z ( % ) [ E I - M S ] :
3 0 1 ( M 1 1 ) , 1 6 5 ( 1 4 ) , 1 6 4 ( 9 6 ) , 1 3 8 ( 1 0 ) , 1 3 7 ( 1 0 0 ) , 1 2 2 ( 1 6 ) ,
1 0 9 ( 1 6 ) , 1 0 4 ( 2 6 ) , 9 4 ( 2 0 ) ， 7 7
( 1 4 ) , 6 5 ( 1 2 )
M S [H M S ] ( Ct7HieN 0 と して） ：
計 算 値 3 0 1. 1 3 1 3 4
実 測 値 3 0 1. 1 3 1 2 4
( 2 ) 5 %パラジウム炭素触媒 （ 6 2.8 m g ) をメタ ノール
( 1 0.0 m l ) に想濁 し、 水素を吸収させた後、 N — （ 4 ー ヒ ド 口キシー 3 —メ トキシベンジリデン） 一 4ー ヒ ドロキシ一 3 -メ 卜 キシフエネチルァミン （ 5 0 3. 8 m g ) のメタノ ール （ 1 5. 0 m 1 ) 溶液を加え、 水素雰西気下 3 日間撹拌した。 反応溶液を潼過 し、 ¾液を滅圧下 ¾縮乾固させるこ とによ り 、 N— （ 4 ーヒ ドロキ シー 3 — メ 卜キシフエネチル） 一 4ー ヒ ド ロキシ ー 3 — メ 卜キシべ ンジルァ ミ ン （ 1 0 5. O m g ) を得た。 また、 濾取 した触媒を 5 %塩酸にて洗浄 し、 洗液を 5 %水酸化ナ 卜 リ ウム溶液にて P H 1 2 に調整し、 酢酸ェチルにて抽出 した。 有機層を減圧下瀵縮乾固さ せるこ とによ り 、 N— （ 4— ヒ ド ロキシ一 3—メ トキシフエネチル） 一 4ー ヒ ドロキシ一 3 —メ トキシベンジルァミ ン （ 3 1 0.0 m g ) を得た。 これらを合わせ、 Ν— （ 4ー ヒ ドロキシー 3—メ トキシ フエネチル） — 4— ヒ ドロキシー 3 —メ トキシベンジルァミ ン （合 計収量 4 1 5 m g， 8 1 % ) を得た。
N - ( 4—ヒ ド ロキシー 3—メ トキシフエネチル） 一 4ー ヒ ドロ キシー 3 —メ トキシベンジルァミ ン
I R V max ( K B r ) c m—1 :
3 1 7 2， 2 9 6 4 , 2 8 3 2 , 2 8 0 0，2 6 4 8 , 1 6 0 2 , 1 5 2 6 , 1 4 6 6 , 1 4 5 4 , 1 43 4 , 1 4 1 2 , 1 3 7 2 , 1 284 , 1 2 6 0 , 1 2 1 2 , 1 1 6 0 , 1 1 2 8 , 1 0 3 2 ,
8 6 2 , 8 1 8 , 8 0 6 , 7 9 0
1 H- N M R ( δ p p m i n C D30 D ) ：
2.7 8〜 2.7 2 ( 4 H , m ) , 3.6 6 ( 2 H , s ) , 3.8 0 ( 3 H , s ) , 3.8 1 ( 3 H， s ) , 6.8 5〜6.5 9 ( 6 H , m )
M S m / z ( % ) [ E I - M S ] :
3 0 3 ( Mヽ 2 ) ， 1 6 7 ( 6 ) , 1 6 6 ( 1 8 ) ,
1 3 8 ( 4 3 ) ， 1 3 7 ( 1 0 0 ) ， 1 3 6 ( 8 ) ，
1 2 2 ( 1 0 ) ， 1 0 7 ( 9 ) ， 6 5 ( 5 )
M S [ H M S ] ( C，THS, N O と して ） ：
計 算 値 3 0 3. 1 4 7 0 9
実 測 値 3 0 3. 1 4 7 0 9
( 3 ) N— （ 4ー ヒ ドロキシー 3 —メ 卜キシフエネチル） 一 4一 ヒ ドロキシー 3 —メ トキシベンジルァミ ン （ 6.0 9 g ) をメ夕 ノ ール （ 1 0 0.0 m l ) に!！濁させ、 3 5 %ホルマ リ ン （ l - 9 m l ) を滴下した。 均一溶液となるまで 2時間撹拌した後、 5 %パラジ ゥム炭素触媒 （ 1.0 9 g ) のメタ ノ ール （ 5 0. 0 m l ) 想濁溶液 に加え、 水素雰囲気下 4 5分間撹拌した。 反応溶液を減圧下瀵縮 乾固させた後、 酢酸ェチルに溶解し、 水洗した。 有機層を無水硫 酸ナ ト リ ウムにて乾燥させた後、 減圧下濃縮乾固させ、 耝 N— （ 4 ー ヒ ドロキシ一 3 —メ 卜キシフエネチル） 一 N—メチルー 4 ー ヒ ド 口キシー 3 —メ トキシベンジルァミ ン （ 5 .8 8 g ) を得た。 カラ ムクロマ トグラフ ィ ー （シ リ カゲル ； 2 3 0〜 4 0 0 メ ッシュ， 3 0 0 g、 圧力 ； 0.4 k g/ c m2、 溶出液 ； クロ 口ホルム ： メ 夕ノ ール = 1 0 : 1、 1 フラクション = 1 0 0 m l 、 分画 9 〜 ； L 7 ) に て精製し、 N— ( 4 — ヒ ドロキシ一 3 —メ トキシフエネチル） 一N ーメチルー 4 ー ヒ ドロキシー 3 —メ トキシベンジルァミ ン （ 5 .6 7 g , 8 9 % ) を無色アモルファスパウダーと して得た。
N— （ 4ー ヒ ドロキシ一 3 —メ トキシフエネチル） 一 N -メチル 一 4 ー ヒ ドロキシー 3 —メ 卜キシベンジルァミ ン
I R V max ( K B r ) c m~^ ：
3 4 2 0， 3 0 0 0，2 9 4 0， 2 8 3 6， 2 8 0 0 , 1 6 0 0， 1 5 1 6， 1 4 6 6 , 1 4 3 2 , 1 3 6 8， 1 2 7 6 , 1 2 3 6 , 1 1 5 4 , 1 1 2 2 , 1 0 3 2 , 9 2 8 , 8 5 6 , 8 1 4
1 H-N M E ( δ p p m i n C D30 D ) ：
2.2 6 ( 3 H， s ) ， 2. 7 2〜2.5 5 ( 4 H , m ) , 3. 6 ( 2 H , s ) , 3. 7 8 ( 3 H , s ) , 3. 7 9 ( 3 H， s ) ，
6.8 1〜 6.5 1 ( 6 H , m )
M S m/ z ( ) [ F D - M S ] ：
3 1 7 ( Mつ ， 1 8 0
合成実施例 4 1
Ν, Ν—ジベンジルァミ ン （ 4.0 m l ) をメ タ ノール （ 3 0.0 m l ) に溶解し、 3 5 %ホルマリ ン （ 2. 1 m l ) を滴下 した。 こ の溶液を 5 %パラジウム炭素触媒 （ 5 0 2. 9 m g ) のメ 夕 ノ ール ( 1 0 .0 m l ) 懸濁溶液に加え、 水素気流下 1 6 時間撹拌 した。 反応溶液を濾過し、 減圧下濃縮乾固 し、 耝 N， N—ジベンジルメ チ ルァミ ン （ 4. 3 g ) を得た。 クーゲルロ ア一にて蒸留 （ 2 x 1 0 一 l m m H g， 1 7 0 °C ) し、 Ν , Ν—ジベンジルー N—メ チルアミ ン （ 3. 3 4 g, 7 6 % ) を無色オイ ルと して得た。
N， N—ジベンジル— N—メ チルァミ ン
I R 1/ max ( N a C 1 ) c m— 1 ：
3 0 8 4 , 3 0 6 0 , 3 0 2 8 , 2 9 8 0 , 2 9 4 4 , 2 8 7 6 , 2 8 3 6， 2 7 8 4， 2 7 1 2， 1 6 0 2 , 1 4 9 4 , 1 4 5 4 ,
1 4 1 8， 1 3 3 6， 1 3 4 6， 1 3 1 4， 1 2 9 2， 1 2 6 2， 1 2 4 2 , 1 2 1 0 , 1 1 9 2， 1 1 3 2 , 1 0 7 4， 1 0 2 4 , 9 7 6 , 9 1 0 , 8 6 4
1 H-N M R ( 6 p p m i n DaO ) ：
( Ν, Ν—ジベンジルメ チルァミ ン マレイ ン酸）
2. 7 7 ( 3 Η , s ) , 4. 3 6 ( 4 Η , s ) , 6. 3 0 ( 2 H , s ) , 7. 5 7 ~ 7.4 6 ( 1 0 H , m )
M S m/ z ( % ) [ E I - M S ] :
2 1 1 ( Μ-, 3 0 ) ， 2 1 0 ( 1 1 ) , 1 3 4 ( 4 0 ) ，
1 2 0 ( 2 2 ) , 9 2 ( 1 4 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) , 6 5
( 1 3 )
Μ S [ Η Μ S ] ( CnBH1-rN ) ：
計 算 値 2 1 1 . 1 3 6 1 6
実 測 値 2 1 1. 1 3 7 9 6
合成実施例 4 2
P—メ トキシベンゾイルクロ リ ド （ 5 0. 0 m l ) のエーテル
( 2 0 0 m l ) 溶液を、 p—メ トキシベンジルァ ミ ン （ 4 7.0 m ) 及び ト リェチルァミ ン （ 6 0.0 m l ) のエーテル （ 4 5 0 m ) 溶液へ発熱に注意しながら滴下 した。 反応溶液にエーテル ( 8 0 0 m l ) を追加 し、 室温にて 1 6 時間撹拌 した。 反応溶液 を濾過し、 濾液に水 （ 1 5 0 0 m l ) を加え、 室温にて 2時間撹拌 した。 この溶液を濾過し、 残渣を減圧下、 乾燥するこ と によ り 、 N - ( 4 —メ 卜キシベンジル） 一 4 ーメ 卜 キシベンズア ミ ド （ 7 7. 6 8 g , 7 9 % ) を得た。
N— （ 4 ーメ 卜キシベンジル） 一 4 ー メ ト キシベンズア ミ ド
I R V max ( K B r ) c m— 1 ：
3 3 2 8 , 3 0 9 6 , 3 0 5 6 , 3 0 0 4 , 2 9 5 6 , 2 9 3 2 , 2 9 0 8 , 2 8 3 6， 1 6 3 2 , 1 6 0 8 , 1 5 7 4， 1 5 5 2 , 1 5 0 4 , 1 4 6 2 , 1 44 2 , 1 4 2 2 , 1 3 2 2 , 1 3 0 6 , 1 2 8 4 , 1 2 5 6 , 1 1 9 0 , 1 1 7 6 , 1 1 1 0 , 1 0 2 6 , 8 1 0 , 7 7 0 , 6 6 8
1 H-N M R ( δ p p m i n C D C 13 ) ：
3. 7 9 ( 3 H, s ) , 3.8 3 ( 3 H , s ) , 4. 5 5 ( 2 H , d , J = 5 .6 ) , 6.8 7 ( 2 H, d , J = 8.8 ) , 6. 9 0
( 2 H, d , J = 8.8 ) , 7.2 7 ( 2 H , d , J = 8.8 ) , 7.7 ( 2 H, d , J = 8.8 )
M S / z { % ) [ E I - M S ] :
2 7 1 ( M 4 2 ) ， 1 3 6 ( 2 6 ) ， 1 3 5 ( 1 0 0 ) , 1 2 1 ( 1 3 ) , 9 2 ( 1 0 ) , 7 7 ( 1 8 )
M S [ H M S ] ( CieHiTN 03 ( Mつ と して） ：
計 算 値 2 7 1. 1 2 0 7 2
実 測 値 2 7 1 . 1 2 0 1 2
E A ：
計 算 値 C : 7 0.8 3 H ： 6 .3 2 N ： 5. 1 6 実 測 値 C : 7 0.8 0 H ： 6. 3 7 N ： 5. 2 9 合成実施例 4 3
合成実施例 4 2で得た N— （ 4ーメ 卜キシベンジル） 一 4 ーメ 卜 キシペンズアミ ド ( 4.5 7 g ) をジクロロメタン （ 8 0.0 m l ) に溶解 し、 0 °Cに冷却 した。 そこへ三臭化ホウ素のジク ロ ロメ 夕 ン溶液 （ 8 5.0 m l ) を滴下 し、 0 °Cから室温にて 1時間撹拌 し た。 反応溶液を永水 （ 1 0 0 0 m l ) に注ぎ、 2時間撹拌 した。 生 じた沈殿を濾過し、 減圧下室温で乾燥して粗 N— （ 4 ー ヒ ドロキ シベンジル） 一 4ー ヒ ドロキシベンスアミ ド （ 3.7 9 g ) を得た。 メ タ ノール Zク ロ 口ホルム （ I S m l Z l S m I ) よ り再結晶 し、 N - ( 4ー ヒ ドロキシベンジル） 一 4ー ヒ ドロキシベンズアミ ド ( 3. 9 g , 7 0 % ) を無色プリズム晶と して得た。
N - ( 4ー ヒ ドロキシベンジル） 一 4— ヒ ドロキシペンズアミ ド 融 点 C ) : 2 1 6.9〜 2 1 7.7
I R 1/ max ( K B r ) c m—1 :
3 444， 340 0， 3 0 2 0， 2 9 3 2 , 1 6 3 4 , 1 5 94， 1 54 2， 1 5 1 6 , 1 50 2 , 1 444 , 1 4 3 0 , 1 36 8， 1 3 1 2 , 1 2 7 4 , 1 24 6 , 1 2 1 6 , 1 1 7 0 , 1 1 1 8 , 1 1 0 4， 1 0 1 2， 9 9 0， 8 5 4， 8 3 0， 7 5 4
1 H- N M R ( δ p p m i n D M S O - d β ) ：
4.3 2 ( 2 H, d , J = 5.9 ) , 6.7 0 ( 2 H , d , J = 8.3 ) , 6.7 9 ( 2 H , d , J = 8.5 ) , 7.1 0 ( 2 H , d , J = 8.3 ) ， 7.7 5 ( 2 H, d , J = 8.5 ) , 8.6 6 ( 1 H , t， J = 5.9 )
M S m/ z ( % ) [ E I - M S ] :
2 4 3 ( Mヽ 5 1 ) ， 1 2 3 ( 1 3 ) , 1 2 2 ( 4 5 ) , 1 2 1 ( 1 0 0 ) , 1 0 7 ( 1 3 ) ， 9 3 ( 20 ) ，
7 7 ( 1 2 ) , 6 5 ( 2 6 )
M S [ H M S ] ( C ieHS3N C と して） ：
計 算 値 3 2 9. 1 6 2 5 9
実 測 値 3 2 9.1 6 1 1 9
合成実施例 44
合成実施例 42で得た N— （ 4ーメ トキシベンジル） 一 4ーメ ト キシベンズアミ ド ( 8 . 0 7 g" ) をジメ チルスルフォキシ ド （ 3 0 . O m l ) に溶解し、 水酸化カ リ ウムパウダー （ 8 . 3 4 g ) を加え、 室温にて 3 0分間撹拌した。 そこへヨ ウ化メチル （ 6 . 0 m l ) を 滴下し、 室温にて 3 0分間撹拌した。 反応溶液を水水中にあけェ 一テルにて 2回抽出 した。 有機層を水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ウム により乾燥後、 減圧下瀵縮乾固し、 カラムクロマ トグラフィー （シ リ カゲル ； 2 3 0〜 4 0 0 メ ッシュ， 4 0 0 g， （z} = 6 0 m m 1 = 2 0 0 m m . 圧力 ； 0 . 5 k g Z c ms、 溶出液 ； クロ 口ホルム ： メ 夕ノール = 5 0 ： 1 、 1 フラクショ ン = 1 5 0 m l 、 分画 5 〜 ； L 3 ) にて精製し、 N — （ 4 —メ トキシベンジル） 一 N—メチルー 4 ーメ トキシベンズアミ ド （ 8 .4 7 g， 9 9 % ) を無色オイルと して得た。
N — （ 4 —メ トキシベンジル） 一 N—メチルー 4 ーメ トキシベン ズァミ ト- I R V max ( N a C 1 ) c m _t ：
2 9 5 6， 2 9 3 2 , 2 8 3 6， 1 6 3 0， 1 6 1 2 , 1 5 8 6 : 1 5 1 2 , 1 4 8 4 , 1 4 6 2 , 1 4 4 4 , 1 3 9 6 , 1 3 0 2 , 1 2 5 2 , 1 1 7 4 , 1 0 6 8 , 1 0 3 0 , 8 4 0
1 H- N M R ( 6 p p m i n D M S O — d e ) ：
2 .8 4 ( 3 H , s ) , 3 . 7 5 ( 3 H , s ) , 3. 7 9 ( 3 H， s ) , 4. 5 2 ( 2 H， s ) ， 6 . 9 1 ( 2 H , d , J = 9 .0 ) ， 6 . 9 6 ( 2 H , d , J = 9 . 0 ) , 7. 1 8 ( 2 H , d , J =
9 . 0 ) , 7. 3 8 ( 2 H , s , J = 9. 0 )
M S m / z ( % ) [ E I - M S ] :
2 8 5 ( M 3 3 ) , 2 8 4 ( 1 1 ) ， 1 5 0 ( 1 7 1 ) ，
1 3 6 ( 1 0 ) , 1 3 5 ( 1 0 0 ) , 1 2 1 ( 2 5 ) ,
1 0 7 ( 1 0 ) ， 7 7 ( 1 9 )
M S [HM S ] ( Ct-rHieN 03 ( M*) と して） ：
計 算 値 2 8 5 . 1 3 6 5 4 実 測 値 2 8 5. 1 3 7 0 4
合成実施例 4 5
合成実施例 44で得た N— （ 4ー メ ト キシベンジル） — N—メ チ ル一 4ーメ 卜キシベンズア ミ ド （ 5.9 7 g ) を、 ジクロ ロ メタ ン ( 1 0 0.0 m l ) に溶解し、 0 °Cに冷却後、 三臭化ホウ素のジク ロ ロメ タ ン溶液 （ 6 3 m l ) を滴下 した。 反応溶液を氷水 （ 1 0 0 0 m l ) に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出 した。 有機展を水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥し、 減圧下 S縮して N— ( 4— ヒ ドロ キシベンジル） 一 N—メチルー 4ー ヒ ド ロキシベンズア ミ ド （ 4. 6 2 g , 8 6 % ) を無色アモルフ ァスパウダーと して得た。
N— （ 4ー ヒ ド ロキシベンジル） 一 N—メ チルー 4ー ヒ ド ロキシ ベンズア ミ ド
I R V max ( K B r ) c m—1 :
3 3 9 6 , 3 0 2 0， 2 9 6 4， 2 8 0 4， 2 9 6 4， 2 8 0 4， 2 70 4 , 2 644 , 1 6 1 6 , 1 5 74 , 1 5 1 8 , 1 484 , 1 4 5 2， 1 4 3 2， 1 40 2， 1 3 6 4， 1 2 7 2， 1 2 1 4， 1 1 8 6 , 1 1 7 8 , 1 1 6 8 , 1 1 0 2 , 8 44 , 8 2 8 , 8 1
1 H- N M R ( δ p p ra i n D M S O - de) ：
2.8 1 ( 3 H , s ) , 4.4 5 ( 2 H , s ) , 6.74 ( 2 H ,
D , J = 8.3 ) , 6.7 8 ( 2 H, d , J = 8.3 ) , 7.04 ( 2 H， d， J = 8. 1 ) ， 7.2 6 ( 2 H, d , J = 8. 1 ) M S m/ z ( % ) ：
2 5 7 ( 4 0 ) , 2 5 6 ( 1 3 ) , 1 3 6 ( 2 5 ) , 1 2 2 ( 28 ) , 1 2 1 ( 1 0 0 ) ， 1 0 7 ( 1 0 0 ) ，
9 3 ( 2 6 ) , 6 5 ( 1 9 )
M S [ H M S ] ( C，sHi5N 03と して） ：
計 算 値 2 5 7. 1 0 5 2 7
実 測 値 2 5 7.1 0 5 5 7 合成実施例 4 6
合成実施例 4 2で得た N— （ 4ーメ トキシベンジル） 一 4—メ ト キシベンズアミ ド （ 3 0.5 1 g ) を、 テ トラ ヒ ド ロフラン （ 2 0 O m l ) に懸濁させ、 0eCに冷却した後、 ボラン Zテ トラ ヒ ドロフ ラン溶液 （ 3 3 0 m 1 ) を滴下した。 室温にて 1時間撹拌した後、 2時間還流した。 反応溶液を室温まで放冷後、 6規定塩酸 （ 5 0. O m l ) を加えて 1時間還流 した。 反応溶液を室温まで放冷後、 6規定水酸化ナ ト リ ウムにて P H約 1 0に調整し、 減圧下港縮した。 潼縮液をエーテルにて抽出 し、 有機展を水洗後無水炭酸力 リ ゥム にて乾燥し、 滅圧下 ¾縮乾固した後、 カラムクロマ トグラフィー
(シ リカゲル ； 2 3 0〜 40 0メ ッシュ， 8 O O g, 0 = 1 0 0 mm, 1 = 1 7 0 mm、 圧力 ； 0.5 k g/ c ms、 溶出液 ； クロ口ホルム ： メタノ ール = 20 : 1 ) を用いた精製を 2回行い、 溶出画分 （ 1 0 00〜 23 0 0 m l ) よ り N， N— ビス （ 4ーメ トキシベンジル） ァミ ン （ 2 5.3 6 g, 9 7 % ) を無色オイルと して得た。
得られた Ν,Ν— ビス （ 4ーメ トキシベンジル） ァミ ン （ 2.0 7 gr ) をエーテル （ 5 0 m l ) に溶解し、 マレイ ン酸エーテル溶液
( 1.1 5 g/ 70 m l ) に滴下し、 室温にて 4時間撹拌した。 生 じた沈殿を瀘過し、 減圧下乾燥することによ り N， N— ビス （ 4— メ トキシベンジル） アミンマ レイ ン酸塩 （ 2.8 5 g， 9 5 % ) を得 た。
N， N— ビス （ 4ーメ トキシベンジル） アミ ンマレイ ン酸塩
I R V aax ( B r ) c m— 1 ：
3 0 0 4， 2 9 6 0 , 28 3 6 , 1 6 1 6， 1 5 8 4 , 1 5 1 8 , 1 48 0， 1 46 8 , 14 1 2， 1 38 6 , 1 3 6 8 , 1 3 0 6 ,
1 25 4， 1 2 1 6， 1 1 8 6 , 1 0 3 2 , 9 8 8， 8 7 6， 8 20 , 7 14
1 H-N M R ( δ p p m i n Da0 ) ：
3.8 6 ( 6 H , s ) , 4.20 ( 4 H , s ) , 6.2 6 ( 2 H， s ) , 7.0 6 ( 4 H , d , J = 8.8 ) , 7.4 1 ( H , d , J = 8.8 )
S m / z ( % ) [ E I - M S ] :
[ N, N— ビス （ 4ーメ トキシベンジル） ァ ミ ン ]
2 5 7 ( M 1 1 ) ， 1 4 9 ( 1 0 ) ， 1 3 6 ( 3 2 ) ,
1 2 1 ( 1 0 0 )
M S [ H M S ] ( CteHteN 03 ( M^) と して） ：
計 算 値 2 5 7. 1 4 1 5 7
実 測 値 2 5 7. 1 4 1 7 7
E A ：
計 算 値 C : 6 4.3 3 H ： 6.2 1 N ： 3.7 5 実 測 値 C : 6 4.3 9 H ： 6. 1 1 N ： 3.9 2 合成実施例 4 7
合成実施例 4 6で得た Ν, Ν— ビス （ 4ーメ トキシベンジル） ァ ミ ン （ 7.4 6 g ) のジクロロメ夕ン （ 1 3 0.0 m l ) 溶液に、 氷 冷下、 三臭化ホウ素のジク ロ ロメタン溶液 （ 8 7 m l ) を滴下した 反応溶液を 0てから室温にて 3時間撹拌した後、 水水にあけ、 酢 酸ェチルにて抽出を行った。 また、 この水層を重曹にて中和後、 酢酸ェチルにて抽出 し、 前記の醉酸ェチル届と合わせた。 この有 機層を水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥後、 減圧下港縮し、 更 に活性炭にて処理することにより 、 Ν, Ν— ビス （ 4ー ヒ ドロキシ ベンジル） ァミ ン （ 2.6 1 g, 3 9 % ) を無色オイルと して得た。
Ν , Ν— ビス （ 4ー ヒ ドロキシベンジル） ァミ ン
I R V max ( K B r ) c m ~l ：
3 02 4， 2 80 8 , 2 5 9 6 , 1 6 1 2， 1 5 1 2 , 1 4 5 2 ,
1 3 6 8 , 1 244 , 1 1 7 0 , 1 1 1 0 , 1 0 6 6 , 9 2 7 , 8 30 , 7 5 8 , 6 24 , 548 , 5 1 0
1 H-N M R ( <5 p p m i n D M S O - d β ) ：
3.5 2 ( 4 H , s ) , 6.6 9 ( 4 H, d , J = 8.5 ) , 7. 1 0 ( 4 H, d, J = 8.5 )
M S m z ( % ) [E I - M S ] ：
2 2 9 ( M*. 1 ) , 1 22 ( 1 5 ) , 1 0 7 ( 2 0 ) , 7 8 ( 5 3 ) , 5 2 ( 3 2 ) , 5 1 ( 24 ) , 5 0 ( 1 6 ) M S [H M S ] ( C"H1SN 02と して） ：
計 算 値 2 2 9.1 1 0 2 8
実 測 値 2 29.1 1 0 5 8
合成実施例 48
合成実施例 4 6で得た N，N—ビス （ 4ーメ トキシベンジル） ァミ ン （ 7.5 9 g ) をメタノール （ 3 0.0 m l ) に溶解し、 3 5 %ホルマリ ン （ 3.0 m l ) を加え、 室温にて撐拌した。 この反応 溶液を 5 %パラジウム炭素触媒 （ l . O g ) のメタ ノール （ 20.0 m l ) 懇濁溶液に加え、 水素気流下 6時間撹拌した。 反応溶液を ¾過し、 減圧下 ¾縮後カラムクロマ トグラフィー （シ リ カゲル ； 2 3 0 ~40 0メ ッシュ， 4 O O g, 0 = 6 O mm, l = 2 O O mm、 圧力 ； 0.4 k: gZ c ms、 溶出液 ； クロ 口ホルム ： メ タノール = 2 0 ： 1、 1フラ クション = 1 5 0 m l、 分画 5〜 1 5 ) にて精製し、 N， N - ビス （ 4ーメ トキシベンジル） 一 N—メチルァミ ン （ 7.2 5 g, 9 0 % ) を無色オイルと して得た fa
マレイ ン酸のエーテル溶液 （ 1.1 5 ノ 7 0111 1 ) に、 得られ た Ν, Ν—ビス （ 4ーメ トキシベンジル） 一 Ν—メチルァミ ン （ 2. 0 2 g- ) のエーテル （ 5 0 m l ) 溶液を滴下し、 0eCにて 3時間撹 拌した。 生じた沈殿を濾取し、 減圧下乾燥させるこ とによ り 、 マ レイ ン酸塩 （ 2.5 1 g , 8 3 % ) を無色アモルファスパウダーと し て得た。
N，N—ビス （ 4ーメ トキシベンジル） 一 N—メ チルァミ ン
I R レ max ( N a C 1 ) c m— 1 ：
2 9 9 6 , 2 9 8 4, 2 908 , 2 8 3 6 , 2 784 , 1 6 1 4 , 1 5 8 6 , 1 5 1 2， 1 46 2， 1 44 2， 1 3 3 6， 1 3 0 0， 1 2 4 6， 1 1 7 2 , 1 1 0 4， 1 0 3 4， 1 0 1 0， 8 1 8 1 H- N M R ( δ p p m i n D M S O - d e ) ：
2. 2 ( 3 H , s ) , 3.7 9 ( 6 H , s ) , 4. 1 8 ( 4 H , b r ) , 6.0 6 ( 2 H , s ) , 7.0 2 ( 4 H， d， J =
8.6 ) , 7.43 ( 4 H, d , J = 8.6 )
M S m/ z ( % ) [ E I - M S ] :
2 7 1 ( M*.2 2 ) , 1 6 2 ( 5 ) ， 1 5 0 ( 1 7 ) , 1 8 ( 1 6 ) , 1 3 5 ( 1 2 ) , 1 2 2 ( 1 7 ) ， 1 2 1
( 1 0 0 ) , 9 1 ( 8 ) ， 7 7 ( 9 ) ， 5 4 ( 1 2 ) ， 4 5 ( 2 3 )
M S [ H M S ] ( C ITH2I N OA ( M* ) と して ） ：
計 算 値 2 7 1 . 1 5 7 1 1
実 測 値 2 7 1. 1 5 6 8 1
合成実施例 4 9
合成実施例 4 5で得た N — （ 4 ー ヒ ドロキシベンジル） — N—メ チルー 4ー ヒ ド ロキシベンズアミ ド （ 2.0 0 g ) のテ ト ラ ヒ ドロ フラン （ 1 0.0 m l ) 想濁液に、 1 Mボラン/テ ト ラ ヒ ドロフラ ンコンプレッ クスのテ トラ ヒ ドロ フラン溶液を滴下し、 2.5時間 還流した。 反応溶液を水冷 し、 6規定塩酸 （ 8.0 m l ) を加えた。 再び反応溶液を 1時間還流した後、 水冷し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥムを用いて P H約 8 に調整した。 減圧下港縮 し、 テ トラ ヒ ド ロ フランを留去後、 酢酸ェチルにて抽出 した。 有機 Sを水洗後無水 硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥し、 減圧下瀵縮乾固した。 カラムクロマ 卜グラフ ィ一 （ シ リ カゲル ； 2 3 0〜 4 0 0メ ッ シュ， 2 5 0 g, <z5 = 6 0 m m, l = 1 2 0 m m, 溶出液 ； クロ 口ホルム ： メ タ ノ ール
= 1 0 ： 1、 圧力 ； 0.4 k g/ c ms、 1 フラクショ ン = 5 0 m l、 分画 1 9〜 3 5 ) にて精製し、 Ν, Ν—ビス （ 4— ヒ ドロキシベン ジル） 一 Ν—メ チルァミ ン （ 1.3 1 g， 6 9 % ) を無色ァモルファ スパウダーと して得た。 Ν , Ν — ビス （ 4 ー ヒ ドロ キシベン ジル） 一 Ν — メチルァミ ン I R vmax ( B r ) c m-1 ：
3 0 1 6 , 2 9 4 8 , 2 7 9 6， 2 5 9 2， 1 6 1 4， 1 5 9 6， 1 5 1 2， 1 4 6 2， 1 3 6 6 , 1 2 5 2， 1 1 7 2 , 1 1 2 0 , 1 0 9 6 , 1 0 0 2 , 9 9 2 , 9 0 6， 8 3 0 , 7 5 2， 5 1 2
1 H-N M R ( δ p p m i n D M S O— de) ：
2.0 5 ( 3 H， s ) , 3. 3 8 ( 4 H , s ) , 6. 7 0 ( 4 H , d , J = 8. 5 ) , 7.0 8 ( 4 H, d , J = 8. 5 ) , 8.8 3 ( 2 H , s )
M S mXz ( % ) [ E I - M S ] ：
2 4 3 ( Mヽ 1 ) ， 1 3 7 ( 9 ) , 1 3 6 ( 1 2 ) , 1 3 4 ( 1 1 ) , 1 0 7 ( 2 9 ) , 1 0 6 ( 1 0 0 ) , 7 8 ( 5 6 ) , 7 7 ( 1 6 ) , 5 2 ( 3 2 ) , 5 1 ( 2 5 ) , 5 0 ( 1 7 ) M S [ H M S ] ( C H ITN Os ( Mつ と して） ：
計 算 値 2 4 3. 1 2 5 9 3
実 測 値 2 4 3. 1 2 6 3 3
合成実施例 5 0
合成実施例 4 6で得た Ν , Ν— ビス （ 4ーメ トキシベンジル） ァ ミ ン （ 7.0 g ) 及び 卜 リエチルァミ ン （ 4. 5 m l ) のエーテル ( 1 0 0.0 m l ) 溶液に、 ァセチルクロ リ ド （ 2. 1 m l ) のエー テル （ 2 0.0 m l ) 溶液を滴下した。 反応溶液を室温にて撹拌後 ¾通し、 減圧下濃縮した。 濃縮残渣をエーテルに溶解し、 水洗後 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥し、 減圧下瀵縮乾固 した。 カラムク 口マ トグラフィ一 （シ リ カゲル ； 2 3 0 ~ 4 0 0 メ ッシュ， ？5 = 6 0 m m, l = 2 0 0 m m . 溶出液 ； クロ 口ホルム ： メタノール = 5 0 ： 1、 1フラクショ ン = 1 5 0 m l、 分画 1 0〜 ： L 7 ) にて精製 し、 無色オイルと して N， N — ビス （ 4 —メ トキシベンジル） ァセ トアミ ド ( 6.9 9 g", 8 6 % ) を得た。
N，N—ビス （ 4ーメ トキシベンジル） ァセ トアミ ド I R レ max ( N a C 1 ) c m _1 ：
3 0 0 0 , 2 9 3 6 , 2 8 3 6， 1 6 44， 1 6 1 4 , 1 5 8 6 , 1 5 1 2 , 1 46 4 , 1 44 2 , 1 4 1 6 , 1 3 6 0， 1 3 0 2 , 1 24 6 , 1 1 7 6 , 1 1 1 0， 1 0 3 2 , 9 84， 9 2 0， 8 1 8 , 7 5 8
1 H-N M R ( δ p p m i n D M S O - d e ) ：
2.0 8 ( 3 H , s ) , 3.7 ( 6 H , s ) , 4.3 9 ( 4 H , s ) , 6.8 8 ( 4 H, d , J = 8.8 ) , 7. 1 1 ( 4 H， d， J = 8.8 )
M S ra/ z ( % ) [ E I - M S ] ：
2 9 9 ( M*, 4 ) , 1 7 8 ( 4 7 ) , 1 3 7 ( 1 2 ) , 1 3 6 ( 1 0 0 ) , 1 2 2 ( 1 3 ) ， 1 2 1 ( 34 ) , 7 7 ( 1 0 ) M S [ H M S ] ( C，eHsl N 03と して） ：
計 算 値 2 2 9.1 5 20 5
実 測 値 2 2 9.1 5 1 2 5
合成実施例 5 1
合成実施例 5 0で得た N， N— ビス （ 4ーメ トキシベンジル） ァ セ 卜アミ ド （ 4.0 g ) のジクロロメタン （ 7 0.0 m l ) 溶液に、 三臭化ホウ素のジクロ ロメタン 1 M溶液 （ 48 m l ) を 0 °Cにて滴 下 し、 0 eCよ り室温にて 1 8時間撹拌した。 反応溶液を水水中に あけ、 酢酸ェチルにて抽出 した。 有機展を水洗後、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥し、 減圧下濩縮することによ り 、 Ν, Ν— ビス （ 4 ー ヒ ドロキシベンジル） ァセ トアミ ド （ 2.0 3 g , 5 6 % ) を無色 アモルフ ァスパウダーと して得た。
N，N— ビス （ 4ー ヒ ドロキシベンジル） ァセ トアミ ド
I R レ max ( K B r ) c m-1 :
3 28 8， 3 2 04 , 2 944， 2 8 84 , 2 7 9 2 , 2 6 7 6， 2 5 9 2， 2 4 9 6， 1 5 9 8 , 1 5 84 , 1 5 1 2 , 1 4 9 8， 1 45 2 , 1 3 8 0 , 1 35 0 , 1 32 6 , 1 2 9 4 , 1 24 2 , L 04
1 2 0 6 , 1 1 7 2 , 1 5 2 0 2 , 9 8 8 , 8 2 8 , 8 1 , 5 6 2
1 H- N M R ( δ p p m i n D M S O - de) ：
2.0 6 ( 3 H , s ) , 4.3 2 ( 4 H , s ) , 6.7 1 ( H , d , J = 8.6 ) , 6.9 8 ( 4 H, d , J = 8.6 ) , 9.04
( 2 H , b r )
M S m/ z ( % ) [E I - M S ] :
2 7 1 ( M*， 5 ) , 1 6 5 ( 10 ) 64 ( 5 8 ) , 1 2 3 ( 1 0 ) , 1 22 ( 1 0 0 ) 0 7 ( 24 ) , 1 0 6 ( 6 ) ， 7 7 ( 1 0 )
M S [ H M S ] ( CIBHITN 03と して） ：
計 算 値 2 7 1. 1 20 7 9
実 測 値 2 7 1. 1 2 0 1 9
合成実施例 5 2
( 1 ) 合成実施例 1 8で得た N— （ 4一ペンジルォキシー 3 —メ トキシフエネチル） 一 3 —ベンジルォキシー 4 ーメ トキシフエニル ァセ トアミ ド 1 7.0 8 gをテ トラ ヒ ドロフラン 8 5. O m l に溶 解し、 0 °Cに泠却 した。 そこへボラン/テ トラ ヒ ドロフラン溶液 を発泡に注意しながら徐々に滴下した。 反応溶液を 1時間還流し た後、 室温まで放冷し、 6規定塩酸 （ 1 7. O m l ) を加えた。 反 応溶液を再び 5 0分間還流した後、 放冷し、 6規定水酸化ナ ト リ ウ ム溶液にて P H約 1 2に調整した。 減圧下テ トラ ヒ ドロフランを 留去した後、 エーテル約 1 000 m lにて抽出 し、 有機展を水洗後、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥し、 減圧下 ¾縮乾固 した。 エーテル よ り再結晶し、 無色針状晶の N— （ 4一ベンジルォキシー 3—メ ト キシフエネチル） 一 3 —ベンジルォキシー 4ーメ トキシフエネチル ァミ ン （ 1 3.3 2 g, 8 0 % ) を得た。
N — （ 4一ベンジルォキシー 3—メ トキシフエネチル） 一 3—べ ンジルォキシ一 4ーメ トキシフエネチルァミ ン I R v max ( K B r ) c m—1 :
3 4 1 6 , 3 2 6 0 , 3 0 3 2 , 2 9 3 6 , 2 8 3 6 , 1 6 0 6 , 1 5 9 0 , 1 5 1 6 , 1 4 6 6 , 1 4 5 4 , 1 4 2 0 , 1 3 8 6 , 1 3 3 6 , 1 2 6 0， 1 2 3 2 , 1 1 5 8， 1 1 3 8 , 1 0 1 8 , 8 4 8 , 8 0 2
1 H- N M R ( δ p p m i n C D C 13 ) ：
2 . 8 ：〜 2 . 7 1 ( 8 H , m ) , 3 . 8 5 ( 6 H , s ) , 5 . 1 1 ( H , s ) , 6 . 8 1〜 6 . 5 9 ( 6 H , m ) , 7 . 4 5〜 7 . 2 5 ( 1 0 H， m )
M S m / z ( % ) [ E I - M S ] :
4 9 7 ( M 0 . 5 ) , 4 0 2 ( 2 ) ， 3 6 0 ( 1 ) ，
2 8 4 ( 2 ) , 2 7 0 ( 7 1 ) , 1 3 7 ( 1 2 ) ,
9 1 ( 1 0 0 ) , 4 2 ( 1 2 )
M S [ H M S ] ( C3SH3&N OAと して） ：
計 算 値 4 9 7 . 2 5 6 5 5
実 測 値 4 9 7. 2 5 5 6 5
( 2 ) N - ( 4—ベンジルォキシ ー 3—メ トキシフエネチル） 一 3 —ベンジルォキシー 4 ーメ トキシフエネチルァミ ン （ 4. 5 9 g ) をメ タ ノ ール （ 3 0 . 0 m l ) に溶解 し、 3 5 %ホルマ リ ン （ 1 . 0 m l ) を加え、 室温にて撹拌した。 次いで、 これを 5 %パラジゥ ム炭素触媒 （ 1 . 0 3 g ) のメ タ ノール （ 2 0 . 0 m l ) 懸濁溶液に 加え、 水素雰囲気下、 一夜撹拌した。 反応溶液を濾過後減圧下濃 縮乾固 し、 カラムク ロマ トグラフ ィ ー （ シ リ カゲル ； 2 3 0〜 4 0 0 メ ッ シュ， 2 5 O g , 0 = 6 O m m， l = 1 3 0 m m、 溶出液 ； ク ロ ロホルム ： メ タノ ール = 1 0 : 1 、 圧力 ； 0 . 5 k g Z c ms、 1 フラクショ ン = 9 0 0 〜 ： L O O O m l ) によ り精製し、 N — ( 4一 ヒ ドロキシー 3 —メ トキシフエネチル） 一 N—メ チルー 3 — ヒ ドロ キシー 4 ーメ トキシフエネチルァミ ン （ 1 . 0 3 g，3 5 % ) を無色 アモルファスパウダーと して得た。 N— （ 4 — ヒ ド ロ キシ ー 3 —メ 卜キシフエネチル） 一 N—メ チル 一 3 — ヒ ド ロキシ ー 4 — メ ト キシフエネチルァミ ン
I R レ max i K B r ) c m—1 :
3 3 2 8 , 2 9 7 2 , 2 9 3 2 , 2 8 2 4 , 2 5 4 8 , 1 5 9 0 , 1 5 1 2， 1 4 7 0 , 1 3 6 8 , 1 2 7 2， 1 2 2 8， 1 1 5 8，
1 1 2 2 , 1 0 3 4 , 9 9 2 , 9 5 6 , 9 3 4 , 8 7 0
1 H-N M R ( (? p p m i n C D C 13 ) ：
2. 0 ( 3 H， s ) ， 2.8 0〜 2. 6 5 ( 8 H . b r ) , 3.8 7 ( 3 H , s ) , 3.8 6 ( 3 H , s ) ， 6. 8 5〜
6. 6 4 ( 6 H , m )
M S m / z ( % ) [ F D - M S ] ：
3 3 2 ( Mヽ 1 0 0 )
M S [ H M S ] ( CtSHaeN 0Λ ) ：
計 算 値 3 3 1. 1 7 8 2 6
実 測 値 3 3 1. 1 7 7 9 6
合成実施例 5 3
( 1 ) バニリ ン酸 （ 2 3. 6 9 g ) 、 炭酸カ リ ウム （ 4 5.3 7 g ) 及びヨウ化カ リ ウム （ 0. 5 5 g ) をジメチルホルムアミ ド （ 1 5 O m l ) に溶解想濁後、 0 °Cに冷却し、 ベンジルブロ ミ ド （ 4 0. O m l ) を滴下した。 反応溶液を 0 °Cにて 3 日間撹拌した後、 水 水中にあけ 1 時間撹拌した。 析出した粗結晶を濾過し、 減圧下乾 燥した後、 酢酸ェチルに溶解し、 熱時漶過した。 酢酸ェチル溶液 を滅圧下瀵綰乾固 した後、 酢酸ェチルにて再結晶 し、 無色針状晶の 4一ベンジルォキシ ー 3 —メ トキシ安息香酸ベンジルエステル （ 4 3.9 7 g , 8 8 % ) を得た。
4一ベンジルォキシ一 3 —メ トキシ安息香酸ベンジルエステル
融 点 （°C ) ： 8 8.2 - 8 9.0
I R i max ( K B r ) c '1 ：
1 7 0 6 , 1 5 9 8 , 1 5 1 4 , 1 4 6 2 , 1 4 1 4 , 1 3 8 2 , 1 3 4 6 , 1 2 9 2 , 1 2 7 4 , 1 2 1 2 , 1 1 8 2 , 1 1 3 0， 1 1 0 2 , 1 0 2 2 , 9 8 2 , 9 2 2 , 8 7 2 , 7 6 0 , 7 4 6 , 6 9 8
1 H- N M R ( δ p p m i n C D C 13 ) ：
3. 9 2 ( 3 H , s ) , 5.2 1 ( 2 H , s ) , 5. 3 4 ( 2 H , s ) , 6. 8 8 ( l H , d , J = 8. 3 ) , 7.4 1 ~ 7 . 3 1 ( 1 0 H , m ) , 7. 5 9 ( l H , d , J = 2.0 ) , 7 .6 ( l H , d d , J = 8.3 , 2.0 )
M S m/ z { % ) [ E I - M S 〕 ：
3 4 8 ( M*. 1 4 ) , 9 2 ( 9 ) ， 9 1 ( 1 0 0 ) ,
6 5 ( 6 ) ， 5 1 ( 1 )
M S [ H M S ] ( CssH と して） ：
計 箅 値 3 4 8. 1 3 6 1 9
実 測 値 3 4 8. 1 3 6 1 9
( 2 ) 4—ベンジルォキシー 3—メ トキシ安息香酸ベンジルエス テル （ 1 1 2.3 6 g ) をエタ ノール （ 3 5 0 m l ) に溶解 し、 5 %水酸化ナ ト リ ウム溶液 （ 4 0 0 m l ) を加え、 2時間還流した。 減圧下濃縮 し、 エタ ノ ールを除いた後、 3規定塩酸にて p H約 1 に調整した。 析出 した耝結晶を逋過し、 減圧下乾燥後、 酢酸ェチ ル へキサンよ り再結晶 し、 4一ベンジルォキシ ー 3—メ 卜キシ安 息香酸 （ 7 3.6 7 g , 8 8 % ) を無色針状晶と して得た。
4一ベンジルォキシー 3 —メ トキシ安息香酸
I R i max ( K B r ) c m—1 ：
1 6 7 8 , 1 6 0 0 , 1 5 8 8， 1 5 1 8， 1 4 7 0 , 1 4 5 4， 1 4 2 8 , 1 3 5 0 , 1 3 0 8 , 1 2 7 6 , 1 2 3 2 , 1 1 8 6 ,
1 1 3 6 , 1 0 2 6
1 H- N M R ( δ p p m i n C D C 13 ) ：
3. 9 5 ( 3 H , s ) , 5.2 3 ( 2 H , s ) , 6. 9 3 ( 1 H . d , J = 8. 3 ) ， 7.4 2 ~ 7.3 3 ( 5 H , m ) , 7.6 2 ( l H , d , J = 2.0 ) , 7. 7 0 ( l H， d d , J = 2.0 , 8.3 )
M S / z ( % ) [ E I - M S ] :
2 5 8 ( M 9 ) , 9 2 ( 8 ) ， 9 1 ( 1 0 0 ) , 8 9 ( 1 ) , 7 9 ( 2 ) , 7 7 ( 2 ) , 6 5 ( 9 ) ， 5 1 ( 3 )
M S [ H M S ] ( Ci6H"C と して） ：
計 算 値 2 5 8. 0 8 9 2 8
実 測 値 2 5 8.0 8 9 3 8
( 3 ) 4—ベンジルォキシー 3 —メ トキシ安息香酸 （ 5 1 .5 9 g ) 、 チォニルクロ リ ド （ 6 2.0 m l ) 及びベンゼン （ 2 0 0 m 1 ) を 2.5時間還流した後、 減圧下 ¾縮乾固した。 蒸発残渣をべ ンゼン （ 3 0 0 m l ) に溶解し、 4—ベンジルォキシ— 3—メ トキ シ一べンゾイルクロ リ ドのベンゼン溶液と した。 4 —ベンジルォ キシ一 3—メ トキシフエネチルァミ ン （ 6 2. 3 6 g ) のベンゼン ( 2 0 0 m l ) 溶液と 1 0 %水酸化ナト リ ゥム溶液 （ 7 0 0 m l ) の混合物に 4一ベンジルォキシー 3 —メ トキシ一べンゾイルク口 リ ドベンゼン溶液を滴下し、 室温にて 1 8時閭撹拌した。 反応溶液 を減圧下 ¾縮後、 減圧濾過し、 水洗、 乾燥した。 酢酸ェチルより 再結晶 し、 無色針状晶の N— （ 4 -ベンジルォキシ一 3 —メ トキシ フエネチル） 一 4一ベンジルォキシー 3 —メ トキシベンズアミ ド ( 7 4.8 9 &, 5 8 ) を得た。
N - ( 4一ベンジルォキシー 3 —メ トキシフエネチル） 一 4一べ ンジルォキシ一 3 —メ 卜キシベンズアミ ド
I R max ( B r ) c m ~l ：
1 6 3 2 , 1 6 0 0 , 1 5 8 4 , 1 5 4 4 5 1 2 , 1 4 7 0 ,
1 4 5 4 , 1 4 1 8 , 1 3 8 6 , 1 3 2 0 2 7 2 , 1 2 6 0， 1 2 3 0 , 1 2 0 0， 1 1 8 6， 1 1 6 0 , 1 3 8 , 1 0 2 1 H-N M R ( δ p p m i n C D C 13) ：
2.8 ( 2 H, t , J = 6.8 ) , 3. 6 5 ( 2 H , q , J = 6.3 ) , 3.8 3 ( 3 H , s ) , 3.9 1 ( 3 H , s ) , 5. 1 3 ( 2 H , s ) , 5. 1 8 ( 2 H， s ) ， 7.0 7〜 6.6 6 ( 6 H m ) ， 7.4 5〜 7.3 2 ( 1 0 H , m ) , 2 5 3 ( 1 0 3 ) M S / z { % ) [ E I - M S ] :
4 9 8 ( M*, 2 ) , 24 1 ( 1 3 ) , 24 0 ( 24 ) , 1 5 1 ( 1 0 ) , 1 5 0 ( 1 1 ) , 1 4 9 ( 1 1 ) , 9 1 ( 1 0 0 ) M S [ H M S ] ( C31 H31 N 0&と して） ：
計 算 値 4 9 7.2 2 0 1 6
実 測 値 4 9 7.2 1 9 8 6
E A ：
計 算 値 C ： 7 4.8 3 H 6.2 8 N 2.8 1 実 測 値 C ： 7 4.8 3 H 6.2 7 N 3. 1 0 ( 4 ) N— （ 4一ベンジルォキシ一 3 —メ トキシフエネチル） 一
4—ベンジルォキシ一 3—メ トキシペンズアミ ド （ 4.2 4 g ) を エタ ノ ール （ 8 0.0 m l ) 中、 5 %パラジウム炭素触媒 （ 5 0 8. 8 m g ) と共に水素雰囲気下 6時間撹拌した。 反応溶液を濾過 し、 減圧下濃縮乾固させるこ と によ り粗 N— （ 4ー ヒ ドロキシー 3 —メ トキシフエネチル） 一 4— ヒ ドロキシー 3 —メ トキシベンズア ミ ド ( 2.8 l g ) を得た。 カラムク ロマ ト グラフ ィ ー （ シ リ カゲル ；
2 3 0〜 40 0メ ッシュ， 2 0 0 g, (zJ = 6 0 m m、 圧力 ； 0.4 k
5 / c ms, 溶出液 ； クロ 口ホルム ： メ タノール = 2 0 ： 1 、 1 フ ラクシ ヨ ン = 6 0 m l、 分画 8〜 1 3 ) で精製し、 N— （ 4ー ヒ ド 口キシ一 3—メ トキシフエネチル） 一 4ー ヒ ド ロキシー 3—メ トキ シベンズアミ ド （ 2.6 1 g， 9 7 % ) を無色アモルフ ァスパウダー と して得た。
N - ( 4ー ヒ ド ロキシー 3—メ トキシフエネチル） 一 4ー ヒ ドロ キシー 3 —メ トキシベンズアミ ド
I R vmax ( K B r ) c m-1 :
3 3 8 0， 1 6 3 2， 1 6 0 2， 1 5 5 2， 1 5 1 2， 1 46 2 , 1 4 5 4 , 1 4 3 0 , 1 3 7 0， 1 2 8 2， 1 2 3 2， 1 1 5 4 , 1 1 24 , 1 0 3 2 , 8 6 6 , 8 2 0 , 7 5 6
1 H- N M R ( δ p p m i n C D C 13 ) ：
2.8 5 ( 2 H, t , J = 6.8 ) , 3.6 6 ( 2 H , q , J = 6.8 ) , 3.9 2 ( 3 H , s ) , 3.8 5 ( 3 H , s ) , 5.5 7
( l H, s ) ， 5.9 6 ( l H， s ) ， 5. 1 6〜 5.0 4 ( l H,m ) , 6. 7 3〜 6.7 0 ( 2 H，m ) , 6.9 0 ~ 6.8 5 ( 2 H , m ) , 7.0 8 ( l H, d d, J = 2.0 , 8.3 ) , 7. 1 ( l H， d , J = 2.0 )
M S m/ z ( % ) [ E I -M S ] ：
3 1 7 ( Mヽ 4 ) , 1 5 1 ( 6 1 ) ， 1 5 0 ( 1 0 0 ) , 1 3 7 ( 1 1 ) , 1 2 3 ( 1 1 )
M S [HM S ] ( C，7 H iSN C と して） ：
計 算 値 3 1 7.1 2 6 2 1
実 測 値 3 1 7. 1 243 1
合成実施例 5 4
( 1 ) 合成実施例 5 3で得られた N— （ 4一ベンジルォキシー 3 ーメ 卜キシフエネチル） 一 4一ベンジルォキシー 3—メ 卜キシベン ズアミ ド （ 1 0.0 5 g ) に、 ジメチルスルホキシ ド （ 6 5.0 m l ) 及び水酸化カ リ ウム （ 3.02 g ) を加え、 室温にて 1時間撹拌し た。 反応溶液にヨウ化メチル （ 2.5 m l ) を滴下し、 室温にて 1 3時間撹拌した。 反応溶液を水水中にあけ、 析出 した固体を傾瀉 分別し、 酢酸ェチルに溶解した。 有機 Sを水洗後無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥し、 減圧下瀵縮乾固した。 カラムクロマ トグラフィ ― (シ リカゲル ； 2 3 0〜 40 0メ ッシュ， 8 0 0 g, ?5 = 1 0 c m、 溶出液 ； クロ口ホルム ： メ タノール = 5 0 ： 1、 圧力 ； 0.4 k g /c ms、 1フラクショ ン = 1 5 0 m l、 分画 1 6〜 3 0 ) にて精 製し、 N— （ 4一ベンジルォキシー 3 -メ トキシフエネチル） 一 N ーメチルー 4一ベンジルォキシー 3 —メ トキシベンズアミ ド ( 1 0. 1 6 g , 9 7 % ) を無色結晶性粉末と して得た。
Ν — （ 4一ベンジルォキシー 3 —メ トキシフ エネチル） 一 Ν — メ チル— 4一ベンジルォキシー 3 —メ トキシベンズア ミ ド
I R V max ( K B r ) c ~l ：
2 9 3 2 , 2 8 6 4 , 1 6 3.2 , 1 6 0 4 , 1 5 8 6 , 1 5 1 2 , 1 4 8 8 , 1 4 6 6 , 1 4 5 4 , 1 4 1 2 , 1 3 8 0 , 1 3 2 8 , 1 2 6 2 , 1 2 2 6 , 1 2 0 2 , 1 1 7 6 , 1 1 5 6， 1 1 4 0， 1 0 2 2 , 1 0 0 2 , 8 5 4 , 7 4 2
1 H - N M R ( δ p p m i n D M S O - d β ) ：
2.9 0 ( 3 H , s ) , 3. 7 3 ( 3 H , s ) , 3. 7 6 ( 3 H , s ) , 5.0 3 ( 2 H , s ) , 5. 1 0 ( 2 H , s ) , 2. 7 7 ( 2 H , d , J = 6.8 ) , 3. 5 5 ( 2 H , t , J = 6 .8 ) , 7.0 1 〜 6. 5 9 ( 6 H , m ) ， 7.4 5 〜 7. 2 7 ( 1 0 H , m )
S m / z ( % ) [ E I - M S ] ：
5 1 1 ( Mヽ 2 ) , 2 4 1 ( 3 1 ) , 2 4 ] ( 3 8 ) ， 1 5 ( 8 ) , 1 4 9 ( 8 ) , 9 2 ( 9 ) ， 9 1 ( 0 0 )
M S [ H M S ] ( C3eH33N 06と して ）
計 算 値 5 1 1 .2 3 5 9 3
実 測 値 5 1 1 .2 3 6 0 3
E A ：
計 算 値 C ： 7 5. 1 2 H 6 . 5 0 N ： 2. 7 1 実 測 値 C ： 7 4. 7 6 H 6 . 8 N ： 2. 9 8 ( 2 ) N— （ 4 一べンジルォキシ一 3 —メ ト キシフエネチル） 一 N—メ チルー 4一ベンジルォキシー 3 —メ 卜キシベンズアミ ド （ 6 . 9 8 s ) を、 5 %パラジウム炭素触媒 （ 5 8 6 . 3 m g ) とェタ ノ ール （ 1 3 0.0 m l ) 中、 水素雰囲気下 1 8時間撹拌した。 反応 溶液を濾過し、 減圧下濃縮乾固し、 カラムクロマ トグラフィ ー （シ リ カゲル ； 2 3 0〜 4 0 0 メ ッシュ， 3 0 0 g、 溶出液 ； ク ロロホ ルム ： メ タ ノ ール = 2 0 : 1 、 圧力 ； 0 .4 k gZ c ms、 1 フ ラ ク シヨン = 1 0 0 m l 、 分画 5 〜 ； L 3 ) にて精製 し、 N— ( 4—ヒ ド 口キシー 3 —メ トキシフエネチル） 一 N—メ チルー 4 — ヒ ドロキシ — 3—メ トキシベンズアミ ド （ 4. 1 9 g， 9 2 % ) を無色結晶性粉 末と して得た。
N - ( 4ー ヒ ドロキシー 3 —メ トキシフエネチル） 一 N—メチル 一 4 ー ヒ ドロキシ一 3 —メ トキシベンズアミ ド
I R i max ( B r ) c m "l ：
3 3 5 6， 3 0 9 6， 3 0 1 2， 2 9 9 2， 2 9 4 8， 2 8 6 4， 2 8 3 6 , 2 7 8 4 , 1 5 9 4 , 1 5 2 4 , 1 4 8 2 , 1 4 5 2 , 1 4 0 2 , 1 3 0 2， 1 2 7 6 , 1 2 6 0， 1 2 2 8， 1 2 0 6 , 1 1 9 6 , 1 1 5 8 , 1 1 2 6 , 1 0 2 2 , 8 1 8
1 H-N M R ( δ p p m i n D M S O - de) ：
2.7 3 ( 2 H , t , J = 7.0 ) , 2. 9 0 ( 3 H， s ) , 3.5 2 ( 2 H, t , J = 7.0 ) , 3. 7 5 ( 3 H , s ) ,
3. 7 2 ( 3 H， s ) , 6.7 8〜 6 .5 2 ( 6 H , m )
M S m/ z ( % ) [ E I - M S ] :
3 3 1 ( M 2 ) ， 1 8 2 ( 1 8 ) , 1 5 1 ( 1 0 0 ) , 1 5 0 ( 4 1 ) , 1 2 3 ( 1 2 )
M S [ H M S ] ( CteH21 N 0&と して） ：
計 算 値 3 3 1. 1 4 1 9 3
実 測 値 3 3 1. 1 4 0 7 3
合成実施例 5 5
合成実施例 5 3で得た N— （ 4 ー ヒ ドロキシー 3 —メ トキシフエ ネチル） 一 4 ー ヒ ドロキシー 3 —メ トキシベンズアミ ド （ 5.2 5 S ) のテ トラ ヒ ドロフラン （ 5 0.0 m l ) 溶液に、 ボラン Zテ ト ラ ヒ ドロフラ ン 1 Mのテ トラ ヒ ドロフラン溶液 （ 1 0 0 m l ) を 0 °Cにて滴下した。 反応溶液を 2時間還流した後放冷し、 6規定塩 酸 （ 2 0.0 m l ) を加えた後、 再び 1時間還流した。 反応溶液を 6規定水酸化ナ ト リ ゥム溶液を用いて p H約 8 に調整 した後、 酢酸 ェチルにて抽出 し、 有機層を水洗後無水硫酸ナ ト リ ウム にて乾燥し た。 減圧下濃縮乾固 した後、 テ トラ ヒ ドロ フランよ り再結晶 し、 N - ( 4ー ヒ ドロキシー 3 —メ 卜キシフエネチル） 一 4 ー ヒ ド ロキ シ— 3 —メ トキシベンジルァ ミ ン （ 2.7 6 g， 5 5 % ) を微黄色結 晶性粉末と して得た。
N - ( 4— ヒ ドロキシ一 3 —メ 卜キシフエネチル） 一 4=ー ヒ ドロ キシー 3—メ トキシベンジルァミ ン
I R レ max ( K B r ) c m—1 :
3 4 1 6， 3 1 4 8， 2 9 8 8， 2 9 5 6， 2 8 3 2， 2 6 0 8 ,
243 2 , 1 6 0 0 , 1 5 1 6 , 1 46 2 , 1 4 2 2 , 1 2 6 4 , 1 1 9 4 , 1 1 5 2 , 1 1 2 6 , 1 0 3 2 , 9 3 8 , 8 9 8 , 8 20
1 H- N M R ( δ p p m i n D M S O - de ) ：
2.6 9〜 2.6 2 ( 4 H , m ) , 3.6 2 ( 2 H , s ) ,
3.7 3 ( 6 H， s ) ， 6.8 8〜 6.5 5 ( 6 H , m )
M S m / z ( % ) [ E I — M S ] :
3 0 3 ( NT, 7 ) ， 2 2 0 ( 1 6 ) , 2 0 6 ( 1 0 ) , 2 0 5 ( 6 1 ) ， 1 3 8 ( 9 ) ， 1 3 7 ( 8 ) , 1 0 6 ( 1 0 0 ) , 5 5 ( 7 ) , 42 ( 7 )
M S [ H M S ] ( C Hei N 0 と して ） ：
計 箅 値 3 0 3. 1 4 7 1 1
実 測 値 3 0 3. 1 4 7 6 1
合成実施例 5 6
( 1 ) 合成実施例 5 3で得た Ν— （ 4一ベンジルォキシー 3—メ トキシフエネチル） 一 4一ベンジルォキシー 3 —メ 卜 キシベンズァ ミ ド ( 2 5.9 9 g ) をテ トラ ヒ ドロフラン （ 2 5 0 m l ) に溶解 し、 0 °Cに冷却した。 そこへポランノテ トラ ヒ ドロフラ ンコンブ レックス 1 Mのテ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 1 8 0 m l ) を発泡に注 意しながら滴下し、 その後 1時間還流した。 反応溶液を放泠後、 6規定塩酸 （ 2 5 m l ) を加え、 再び 1時間還流 した。 反応溶液 を放冷後、 6規定水酸化ナ ト リ ウム溶液にて p H約 1 1 に調整し、 減圧下港縮しテ 卜ラ ヒ ドロフランを除いた。 析出 した固体を傾瀉 分別し、 酢酸ェチルに溶解し、 水洗後無水炭酸カ リ ウムにて乾燥し た。 有機展を減圧下瀵縮乾固するこ とによ り 、 粗 N— （ 4一ベン ジルォキシ一 3 —メ トキシフエネチル） 一 4一ベンジルォキシー 3 ーメ トキシベンジルァミ ン （ 32.24 g ) を得た。 カラムクロマ トグラフィー （シ リ カゲル ； 23 0〜 40 0メ ッ シュ， l O O O g, <z5 = 1 0 c m、 溶出液 ； クロ 口ホルム ： メ タノ ール = 2 0 ： 1、 圧 力 ； 0.4 k g/ c ms、 1 フラクション = 1 5 0 m l、 分画 1 3〜 2 5 ) で精製し、 N— （ 4一ベンジルォキシ一 3—メ トキシフエネ チル） 一 4一ベンジルォキシー 3—メ トキシベンジルァミ ン （ 14， 0 9 g-, 5 6 % ) を無色結晶性粉末と して得た。
N— ( 4—ベンジルォキシー 3—メ トキシフエネチル） 一 4一べ ンジルォキシ一 3—メ トキシベンジルァミ ン
I R V max ( K B r ) c m— 1 ：
2 9 1 2 , 2 8 6 4， 1 60 6， 1 5 9 4 , 1 5 14， 1 46 6， 1 45 4 , 1 42 0 , 1 3 8 2 , 1 3 2 2 , 1 25 2 , 1 2 2 6 , 1 1 5 8 , 1 1 3 8 , 1 1 1 6 , 1 0 2 8， 1 00 8 , 1 000，
8 5 6 , 7
1 H-N M R ( δ p p m i n C D C 13 ) ：
2.8 6〜 2.7 5 ( 4 H , m ) , 3.7 2 ( 2 H , s ) , 3.8 6 ( 3 H , s ) , 3.8 5 ( 3 H, s ) , 5. 1 3 ( 2 H, s ) ， 5. 1 2 ( 2 H， s ) , 6.8 5〜6.6 4 ( 6 H , m ) , 7. 5
〜7.25 ( 1 0 H , m )
M S m/ z ( % ) [E I - M S ] :
48 2 [ (M - 1 3 ] , 25 5 ( 1 3 ) , 2 2 7 ( 2 1 ) ， 1 3 7 ( 8 ) , 9 2 ( 9 ) ，9 1 ( 1 00 ) , 6 5 ( 1 2 ) M S [ H M S ] ( じ311132 ^1 04 ( 1^— 1 ) -と して ） ： 計 算 値 4 8 2.2 3 3 0 4=
実 測 値 4 8 2.2 3 2 8 4
( 2 ) N - ( 4一ベンジルォキシー 3—メ 卜キシフエネチル） 一 4一ベンジルォキシ— 3—メ トキシベンジルァ ミ ン （ 8.6 3 g ) をピリ ジン （ 3 0.0 m l ) に溶解後、 無水酢酸 （ 5.5 m l ) を滴 下し、 室温にて 1 8時間撹拌した。 反応溶液を永水中にあけ、 齚 酸ェチルにて抽出した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥後、 減圧下瀵縮乾固 し、 耝 N - ( 4 -ベンジルォキシ ー 3 — メ 卜キシフ エネチル） 一 N— （ 4一ベンジルォキシー 3—メ トキシベンジル） ァセ トアミ ド （ 9.42 g ) を得た。 カラムク ロマ ト グラフ ィ ー (シ リ カゲル ； 2 3 0 ~ 40 0メ ッシュ， 4 0 0 g、 溶出液 ； ク ロ 口ホルム、 圧力 ； 0.4 k gZ c ms、 1 フラク シ ョ ン = 1 0 0 m l、 分画 4 0〜 5 5 ) にて精製し、 無色あめ状物質と して、 N— ( 4 - ベンジルォキシー 3—メ トキシフエネチル） 一 N— ( 4 — べンジル ォキシ一 3 —メ トキシベンジル） ァセ ト アミ ド （ 6.6 8 g， 7 1 % ) を得た。
N - ( 4一ベンジルォキシー 3 —メ 卜キシフエネチル） 一 N— ( 4一ベンジルォキシー 3—メ トキシベンジル） ァセ 卜 アミ ド
I R i max ( N a C 1 ) c m- 1 ：
3 5 8 4 , 3 03 2 , 3 0 0 0 , 2 9 3 6 , 1 6 4 2 , 1 5 9 2 , 1 5 1 2 , 1 45 4， 1 4 1 6 , 1 3 8 4 , 1 3 2 2， 1 2 6 4， 1 2 2 8 , 1 1 5 8 , 1 14 0 , 1 0 3 2 , 7 40 , 6 9 6
1 H- N M R ( <5 p p m i n D M S O— de) ：
1.9 6 ( 3 H , s ) , 2.6 9 ( 2 H, t , J = 7.6 ) ,
3. ( 2 H, t , J = 7.6 ) , 3.7 6 ( 3 H , s ) ,
3.7 6 ( 3 H , s ) , 4.4 1 ( 2 H , s ) , 5.0 3 ( 2 H， s ) , 5.0 5 ( 2 H , s ) , 6.6 4 ( 1 H , d d , J =
1.7 , 8.1 ) , 6.7 3 ( l H, d d , J = 1.7 , 8. 1 ) , 6 . 7 7 ( l H , d , J = 1 . 7 ) ， 6 . 8 5 ( 1 H , d , J = 1 . 7 ) , 6 . 9 0 ( l H , d , J = 8 . 1 ) , 6 . 9 6 ( 1 H , d , J = 8 . 1 ) , 7. 3 8〜 7 . 2 6 ( 1 0 H , m )
M S m/ z ( % ) [ E I — M S ] :
5 2 5 ( M 2 ) ， 2 8 5 ( 1 8 ) ， 2 4 0 ( 1 9 ) , 9 1
( 1 0 0 )
M S [ H M S ] ( C33H3SN Osと して） ：
計 算 値 5 2 5 . 2 5 1 5 5
実 測 値 5 2 5 . 2 5 1 8 5
( 3 ) N - ( 4一ベンジルォキシー 3—メ 卜キシフエネチル） 一
N - ( 4一ベンジルォキシー 3 —メ 卜キシベンジル） ァセ トアミ ド ( 6. 3 5 g" ) を、 5 %パラジウム炭素触媒 （ 5 1 2 . 4 m g ) とェ タノール （ 8 0 . 0 m l ) 中、 水素雰囲気下 1 8時間撹拌した。 反 応溶液を濾通し、 減圧下 ¾綰乾固 し、 N — （ 4 ー ヒ ド ロキシー 3 — メ トキシフエネチル） 一 N — （ 4 ー ヒ ドロキシ一 3—メ トキシベン ジル） ァセ トアミ ド （ 4. 0 5 g , 9 7 % ) を微黄色アモルファスパ ウダ一と して得た。
N — （ 4 — ヒ ドロキシー 3 —メ トキシフエネチル） 一 N— （ 4一 ヒ ドロキシー 3 —メ トキシベンジル） ァセ トアミ ド
I R vmax ( K B r ) c m-1 :
3 3 8 0 , 3 0 1 2 , 2 9 3 6 , 1 6 2 0 , 1 5 9 8 , 1 5 1 4 , 1 4 5 2 , 1 4 2 8， 1 3 6 8， 1 2 7 4， 1 2 3 8 , 1 2 1 2 , 1 1 5 4 , 1 1 2 2 , 1 0 3 2 , 8 5 2 , 8 1 8
1 H-N M R ( 6 p p m i n D M S 0 - d β ) ：
1 . 9 6 ( 3 H , s ) , 2. 6 4 ( 2 H , t , J = 7 . 1 ) ,
3. 0 ( 2 H , t , J = 7 . 1 ) , 3 . 7 5 ( 3 H , s ) ，
3. 7 ( 3 H， s ) , 4. 3 2 ( 2 H , s ) ， 6. 7 8〜 6 . 5 2 ( 6 H , m )
M S / z ( % ) [ E I — M S ] : 34 5 ( M*, 1 ) , 1 9 5 ( 1 1 ) , 1 5 0 ( 6 3 ) ， 1 3 7 ( 1 0 0 ) , 1 2 2 ( 7 ) , 1 0 7 ( 5 )
M S [ H M S ] ( C1SH23N 05と して） ：
計 算 値 3 4 5. 1 5 7 6 8
実 測 値 34 5. 1 5 8 8 8
合成実施例 5 7
( 1 ) 4—ベンジルォキシ一 3—メ トキシフエネチルァミ ン酢酸 塩 （ 1 3.0 6 g ) 及びパラホルムアルデヒ ド （ 1.3 2 g ) をギ酸 ( 5 1.0 m l ) に溶解し、 5 0 °Cにて 1 5時間撹拌した。 反応溶 液を減圧下濃縮した後、 エタ ノ ール （ 1 2 8 m l ) に溶解した。 そ こへ蓚酸/エタ ノール溶液 （ 8.7 8 g/ 1 2 8 m l ) を加え、 生 じた沈殿を減圧瀘過した。 減圧下 5 0 eCにて乾燥し、 7 —ベン ジルォキシー 6 —メ トキシ一 1 , 2， 3 , 4—テ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン蓚酸塩 （ 1 2.9 5 g, 8 8 % ) を微黄色結晶性粉末と して得た ,
7 —ベンジルォキシ一 6 —メ トキシー 1 , 2 , 3， 4ーテ トラ ヒ ドロ イ ソキノ リ ン蓚酸塩
I R vniax ( K B r ) c m—1 :
3 448 , 3 0 6 9 , 2 9 5 2 , 1 6 1 4 , 1 5 2 0 , 1 4 5 4 , 1 4 24， 1 40 2， 1 38 4， 1 34 0 , 1 29 0， 1 2 6 0 ,
1 2 2 8 , 1 20 6 , 1 1 2 2 , 1 0 7 8 , 1 0 2 2 , 4 7 6 1 H- N M R ( δ p p ra i n D M S O - de, a t 40 eC ) ： 2.8 9 ( 2 H, t , J = 6.4 ) , 3.3 1 ( 2 H , t , J = 6.4 ) , 3.7 6 ( 3 H , s ) , 4. 1 2 ( 2 H, s ) , 5.0 ( 2 H , s ) , 6.8 2 ( 1 H , s ) , 6.9 0 ( l H， s ) ,
7.4 5〜 7.2 9 ( 5 H，m )
M S m/ z ( % ) [ E I - M S ] :
2 6 9 ( Mヽ 43 ) , 1 7 8 ( 6 7 ) , 1 4 9 ( 2 0 ) , 9 1 ( 1 00 ) , 44 ( 9 8 ) , 4 3 ( 20 ) M S [ H M S ] ( C17H1SN 02 ( Mつ ） ：
計 算 値 2 6 9.1 4 1 5 0
実 測 値 2 6 9. 1 40 7 1
( 2 )·4—ベンジルォキシー 3—メ トキシ安息香酸 （ 0.5 g ) をベンゼン （ 2.0 m l ) に溶解した後、 チォニルク ロ リ ド （ 1.0 m l ) を加え、 2時間還流した後、 減圧下 ¾縮乾固した。 蒸発残 渣にベンゼン （ 2.0 m l ) を加え、 4一ベンジルォキシー 3—メ トキシベンゾイルクロ リ ドのベンゼン溶液と した。
6—メ トキシー 7—ベンジルォキシー 1 , 2 , 3， 4ーテ ト ロ ヒ ド 口イ ソキノ リ ン蓚酸塩 （ 0.72 78 g ) をベンゼン （ 4.0 m l ) に懸濁させた後、 5 %水酸化ナ ト リ ウム溶液 （ 7.0 m l ) を加え た。 反応溶液に 4一べンジルォキシ一 3—メ トキシベンゾイルク 口 リ ドのベンゼン溶液 （ 2.0 m l ) を滴下し、 室温にて 2時間撹 拌した。 ベンゼンにて抽出 し、 有機 Sを 3規定水酸化ナ ト リ ウム 溶液、 水、 3規定塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水、 飽和食塩 水にて順次洗淨した後、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥した。 滅圧 下瀵縮乾固することによ り 、 N— （ 4一ベンジルォキシー 3 —メ ト キシベンゾィル） 一 7—ベンジルォキシー 6—メ トキシー 1 , 2 , 3， 4ーテ トラヒ ドロイ ソキノ リ ン （ 0.7 9 g, 7 7 % ) を無色結晶性 粉末と して得た。
N - ( 4一ベンジルォキシー 3—メ トキシベンゾィル） 一 7—べ ンジルォキシ一 6—メ トキシー 1 , 2 , 3 , 4—テ トラ ヒ ドロイ ソキ ノ リ ン
I R vmax ( K B r ) c m— 1 ：
3448 , 3 0 6 4 , 3 03 2 , 2 9 3 2 , 2 844 , 1 6 34 ,
1 60 6， 1 5 8 8 , 1 5 1 6 , 1 45 4， 1 43 2 , 1 3 7 2 , 1 3 3 2， 1 3 1 6 , 1 2 6 6， 1 3 1 6， 1 26 6 , 1 2 1 6 , 1 1 84 , 1 1 3 4 , 1 10 6 , 1 0 5 0 , 1 0 3 0 , 1 00 2 1 H-N M R ( δ p p m. i n D M S O - de) ： 2.7 7 ( 2 H, t , J = 6. 1 ) , 3.6 7 ( 2 H , t , J = 6. 1 ) , 3. 7 6 ( 3 H， s ) ， 3.8 0 ( 3 H， s ) , 4.5 5 ( 2 H , s ) ， 5.0 2 ( 2 H， s ) , 5. 1 3 ( 2 H , s ) ， 6.7 7 ( 1 H , s ) , 6 , 8 1 ( 1 H , s ) , 6.9 5 ( 1 H， 5 d d , J = 2.0 , 8.3 ) , 7.0 3 ( l H , d , J = 2.0 ) ,
7.0 7 ( l H, d , J = 8.3 ) , 7.2 7 - 7.4 6 ( 1 0 H , m )
M S m/ z ( % ) [ E I - M S ] ：
5 0 9 ( M*.24 ) ， 4 1 8 ( 2 5 ) , 2 4 1 ( 1 2 ) ， 10 9 1 ( 1 0 0 ) ， 6 5 ( 1 0 )
M S [ H M S ] ( C32H31 N C ( ) と して ） ： 計 算 値 5 0 9.2 2 0 1 3
実 測 値 5 0 9.2 1 9 0 3
( 3 ) N - ( 4一ベンジルォキシー 3 —メ ト キシベンゾィル） 一 15 7 —ベンジルォキシー 6—メ トキシー 1， 2， 3 , 4—テ トラ ヒ ド ロ イ ソキノ リ ン （ 9.0 2 g ) 及び 5 %パラジウム炭素触媒 （ 0.9 2 3 4 g ) をエタ ノール （ 1 7 0.0 m l ) 、 酢酸ェチル （ 1 7 0.0 m l ) 混合溶媒に溶解、 想濁 し、 水素雰囲気下室温にて一夜撹拌 し た。 反応溶液を瀘過し、 減圧下瀵縮乾固させるこ と によ り N— 20 ( 4ー ヒ ドロキシー 3 -メ トキシベンゾィ ル） 一 7 —ヒ ドロキシー 6 —メ トキシー 1 , 2 , 3 , 4—テ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン （ 5. 7 0 g , 9 8 % ) を無色結晶性粉末と して得た。
N— （ 4ー ヒ ド ロキシー 3—メ トキシベンゾィル） 一 7 — ヒ ド ロ キシー 6 —メ ト キシ一 1 , 2 , 3 , 4—テ ト ラ ヒ ド ロイ ソキノ リ ン a I R vmax ( K B r ) c m— 1 ：
3 4 1 2， 3 00 8， 1 6 1 4， 1 5 9 8 , 1 5 1 4 , 1 46 8， 1 444， 1 434， 1 3 8 2 , 1 3 6 6 , 1 2 7 4 , 1 2 5 4 , 1 240 , 1 22 2 , 1 2 1 2 , 1 1 9 0 , 1 1 6 2 , 1 1 3 0， 1 1 04 , 1 0 2 8 , 1 0 1 8 , 8 70 , 8 4 0 1 H- N M R ( <5 p p m i n D M S 0 - de) ：
2.7 2 ( 2 H, t , J = 6. 1 ) ， 3.6 5 ( 2 H , t , J = 6.1 ) , 3.7 ( 3 H , s ) ， 3.7 9 ( 3 H , s ) , 4. 9 ( 2 H， s ) , 6.5 2 ( l H， s ) ， 6.6 9 ( 1 H , S ) ， 6.9 7〜 6.7 9 ( 3 H, m )
M S m/ z ( % ) [ E I - M S ] :
3 29 ( M*, 6 8 ) , 1 7 9 ( 1 0 ) , 1 7 8 ( 44 ) , 1 6 3 ( 2 6 ) , 1 6 2 ( 2 1 ) , 1 5 1 ( 1 0 0 ) ， 1 3 7 ( 1 9 )
M S [ H M S ] ( CieHiSN Oら （ Mつ と して） ：
計 算 値 3 2 9.1 2 63 5
実 測 値 3 2 9.1 2 7 6 5
合成実施例 5 8
合成実施例 5 7で得られた N— （ 4ー ヒ ドロキシー 3 —メ トキシ ベンゾィル） 一 7—ヒ ドロキシー 6 -メ トキシー 1 , 2， 3， 4 -テ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン （ 5. 1 5 g ) を、 テ トラ ヒ ドロフラン ( 5 0.0 m l ) に溶解し、 0てにてボランノテ トラ ヒ ドロフラ ン 1 M溶液 （ 9 5.0 m l ) を滴下した。 反応溶液を 2時間還流 した ところで 6規定塩酸 （ 20.0 m l ) を加え、 さら に 2時間還流し た。 反応溶液を 6規定水酸化ナ ト リ ウム溶液を用いて P H約 1 2 に調整した。 傾瀉によ り水展を除き、 6規定塩酸にて p H約 8に 顬整後、 クロ 口ホルムにて抽出した。 有機層を減圧下港縮乾固し た後、 メタノールよ り再結晶 し、 N— （ 4ー ヒ ドロキシー 3 —メ ト キシベンジル） 一 7—ヒ ドロキシー 6—メ トキシ一 1 , 2， 3 , 4— テ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン （ 2.8 2 g， 5 7 % ) を無色粉状結晶と して得た。
N— （ 4ー ヒ ドロキシー 3—メ トキシベンジル） 一 7— ヒ ドロキ シー 6—メ トキシー 1 , 2， 3， 4ーテ トラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン
I E vmax ( K B r ) c m -t ： 3 3 9 0 , 1 6 1 4 , 1 6 0 0 , 1 5 1 4 , 1 4 6 8 , 1 44 4 , 1 4 3 4 , 1 3 8 2 , 1 3 6 6 , 1 2 7 4 , 1 2 5 4 , 1 2 4 0 , 1 2 2 2 , 1 2 1 2 , 1 1 9 0 , 1 1 3 0 , 1 1 0 4 , 1 0 3 0 , 1 0 1 8， 8 70， 8 4 0
1 H- N M R ( δ p p m i n C D C 13 ) ：
2.7 9〜 2.6 5 ( 4 H , m ) , 3.5 2 ( 2 H , s ) , 3.5 8
( 2 H , s ) , 3.84 ( 3 H , s ) , 3.8 6 ( 3 H， s ) , 6.5 ( 1 H , s ) , 6.5 7 ( l H, s ) , 6.9 1〜 6.8 2
( 3 H , m )
M S m/ z ( % ) [ E I - M S ] ：
3 1 5 ( M*. 1 7 ) , 1 7 9 ( 3 2 ) , 1 7 8 ( 1 0 0 ) , 1 5 0 ( 54 ) , 1 3 7 ( 2 5 ) , 1 3 6 ( 4 1 ) , 1 0 7 ( 3 6 ) , 1 0 6 ( 2 0 ) , 6 5 ( 1 2 )
S [ H S ] ( CieH2t N 0* ( M*) と して） ： 計 算 値 3 1 5. 1 4 704
実 測 値 3 1 5. 1 4 784
合成実施例 5 9
合成実施例 2 2で得た N— （ 4ーメ トキシベンジル） — 3 —メ ト キシベンズアミ ド （ 3.4 5 g ) をジメチルスルホキシ ド （ 2 0.0 m l ) に溶解し、 水酸化カ リ ウム （ 2.20 g ) を加えた後、 ヨ ウ 化工チル （ 2.5 m l ) を滴下し、 6 0 eCにて 1 7時間撹拌した。 反応溶液を氷水中にあけ、 析出したオイルを酢酸ェチルにて抽出 し た。 有機展.を水洗後、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥 し、 減圧下濃 縮した。 シ リ カゲルのシ ョー トカラムによ り精製し、 N—ェチル 一 N— （ 4ーメ トキシベンジル） 一 3—メ トキシベンズアミ ド （ 3. 7 7 g , 9 9 % ) を無色オイルと して得た。
N—ェチルー N— ( 4—メ トキシベンジル） 一 3 — メ ト キシベン ズアミ ド
I R vmax ι N a C 1 ) c m一1 ： 2 9 6 8 , 2 9 3 6 , 1 6 3 2， 1 5 8 2， 1 5 1 2 , 1 4 8 8 , 1 4 6 8 , 1 4 3 4 , 1 4 1 8 , 1 3 6 4 , 1 3 1 4 , 1 2 9 0 ,
1 24 8 , 1 1 7 6 , 1 0 3 6 , 7 9 2
1 H- N M R ( δ p p m i n D M S O - de) ：
1 .0 ( 3 H， t.， J = 7. 1 ) , 3.2 6 ( 2 H , q , J =
7. 1 ) ， 3. 7 5 ( 3 H , s ) , 3. 7 6 ( 3 H , s ) , 4.5 0 ( 2 H , s ) , 7.3 5〜 6.8 7 ( 8 H , m )
M S m/ z ( % ) [ E I - M S ] :
2 9 9 ( Mヽ 4 2 ) ， 2 9 8 ( 1 6 ) ， 2 7 0 ( 1 7 ) , 1 3 6 ( 1 9 ) , 1 3 5 ( 1 0 0 ) , 1 2 1 ( 2 9 ) , 1 0 7
( 1 7 ) ， 7 7 ( 1 3 )
M S [ H M S ] ( C,8H2t N 03 ( ) と して） ：
計 算 値 2 9 9. 1 3 2 0 3
実 測 値 2 9 9. 1 5 1 7 3
合成実施例 6 0
合成実施例 5 9で得た N—ェチルー N— （ 4 ーメ トキシベンジル） 一 3 —メ トキシベンズアミ ド （ 2.0 2 g ) をジクロ ロメ タン （ 4 0. 0 m l ) に溶解し、 三臭化ホウ素 0.8 Mのジクロロ メタン溶液 ( 2 0.0 m l ) を 0 °Cにて滴下し、 3時間撹拌した。 反応溶液を 氷水中にあけ、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗し、 無水 硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥し、 滅圧下 ¾縮乾固させること によ り 、 粗 N—ェチルー N— （ 4 ー ヒ ドロキシベンジル） 一 3 — ヒ ドロキシべ ンズアミ ド （ 1.7 9 g ) を得た。 カラムクロマ トグラフィー （シ リ カゲル ； 2 3 0〜 4 0 0 メ ッシュ， 2 0 0 g，？5 = 6 0 m m， l = 1 0 0 m m、 圧力 ； 0.4 k gZc ms、 溶出液 ； へキサン ： 酢酸ェ チル = 1 ： 1、 1 フラクショ ン = 8 0 m l 、 分画 2 7〜 4 5 ) にて 精製し、 N—ェチルー N— （ 4ー ヒ ドロキシベンジル） 一 3 — ヒ ド ロキシベンズアミ ド （ 1.4 7 g, 8 0 % ) を無色アモルファスパゥ ダ一と して得た。 N — ェチル ー N — （ 4 ー ヒ ド ロ キシベン ジル ） 一 3 — ヒ ド ロ キ シ ベンズア ミ ド
I R V max ( K B r ) c m— 1 :
3 3 5 6 , 2 9 8 0 , 2 9 4 0， 2 8 8 0， 2 8 0 4， 2 6 8 4 , 2 6 0 0 , 1 5 8 4 , 1 5 7 4 , 1 5 1 4 , 1 4 7 0 , 1 4 5 6 , 1 3 8 2 , 1 3 6 2 , 1 3 0 8， 1 2 6 4， 1 2 4 0 , 1 1 7 4 , 1 1 0 0 , 1 0 7 6 , 9 9 8 , 8 7 8
1 H- N M R ( δ p p m i n D M S O - d β ) ：
1 . 0 1 ( 3 H， t， J = 7 . 1 ) ， 3 . 2 3 ( 2 H , q , J = 7 . 1 ) , 4. 4 4 ( 2 H , s ) , 7 . 2 2 - 6 . 7 1 ( 8 H , m ) S / z ( % ) [ E I - M S ] :
2 7 1 ( M 3 6 ) , 2 7 0 ( 1 6 ) , 2 4 2 ( 1 3 ) , 1 3 5 ( 1 9 ) , 1 2 2 ( 1 1 ) , 1 2 1 ( 1 0 0 ) ， 1 0 7 ( 2 7 ) , 1 0 6 ( 2 8 ) ， 9 3 ( 1 5 ) , 7 8 ( 1 1 ) , 4 4 ( 2 4 )
M S [ H M S ] ( 03 ( M ^ ) と して ） ：
計 算 値 2 7 1 . 1 2 0 8 0
実 測 値 2 7 1 . 1 2 0 7 0
合成実施例 6 1
合成実施例 6 0で得た N —ェチルー N — （ 4 ー ヒ ド ロ キシベンジ ル） 一 3—ヒ ド ロキシペンズアミ ド （ 1 . 0 7 g ) をテ トラ ヒ ド ロ フラン （ 1 0 . 0 m l ) に溶解し、 0。Cにてボラン テ トラ ヒ ド ロ フラ ン 1 M溶液 （ 3 0 . 0 m l ) を滴下した。 反応溶液を 1 . 5 時 間還流 したと ころで 6規定塩酸 （ 2 . 0 m l ) を加え、 さ ら に 1 . 5 時間還流した。 反応溶液を 6規定水酸化ナ ト リ ウム溶液を用いて P H約 8 に調整し、 エーテルにて抽出 した。 有機層を減圧下濃縮 乾固した後、 カラムクロマ トグラフ ィー （ シ リ カゲル ； 2 3 0 〜 4 0 0 メ ヅ シュ， 1 0 0 g、 溶出液 ； ク ロ 口ホルム ： メ タ ノ ール = 2 0 ： 1 、 圧力 ； O . A k g Z c me, 1 フラ ク シ ョ ン = 8 0 m l 、 分 画 2 1 ~ 3 3 ) にて精製し、 N—ェチルー N— （ 4—ヒ ドロキシべ ンジル） 一 3 —ヒ ドロキシベンジルァミ ン （ 1 .0 1 g, 9 9 % ) を 無色アモルファスパウダーと して得た。
N—ェチルー N— （ 4 ー ヒ ド ロキシベンジル） 一 3 — ヒ ドロキシ ベンジルァミ ン
I R レ max ( K B r ) c m— 1 ：
3 0 2 0 , 2 9 6 8 , 2 8 0 4 , 2 6 0 0 , 1 5 9 4 , 1 5 1 4， 1 4 8 0， 1 4 6 2， 1 3 6 8 , 1 2 5 4， 1 1 6 8， 1 0 9 6， 1 0 4 8 , 9 9 8 , 8 3 8 , 7 8 4
1 H-N M R ( <5 p p m i n D M S O - de) ：
0. 9 7 ( 3 H， t， J = 7 - l ) , 2. 5 ( 2 H , q , J = 7. 1 ) , 3. 5 ( 4 H . s ) , 8. 1 5 - 6. 6 7 ( 8 H , m ) M S m/ z ( % ) [ E I - M S ] ：
2 5 7 ( Mヽ 1 ) , 1 5 0 ( 1 3 ) , 1 3 6 ( 1 4 ) , 1 0 8 ( 2 7 ) , 1 0 7 ( 1 0 0 ) ， 1 0 6 ( 3 3 ) ,
7 8 ( 4 0 ) ， 7 7 ( 2 2 ) ， 5 8 ( 1 5 )
M S [ H M S ] ( CieHlsN Os ( Mつ と して） ：
計 算 値 2 5 7. 1 4 1 2 8
実 測 値 2 5 7. 1 4 1 0 8
合成実施例 6 2
合成実施例 2 2で得られた N— （ 4 ーメ トキシベンジル） 一 3 — メ トキシベンズアミ ド （ 3.2 6 g ) をジメチルスルフォキシ ド
( 2 0.0 m l ) に溶解し、 水酸化ナ ト リ ウム （ 2.3 5 g ) を加え、 撹拌下ヨウ化 n—プロ ピル （ 3. 5 m l ) を滴下した。 反応溶液を 6 0 °Cにて 1 時間撹拌した後、 水水中にあけ、 酢酸ェチルにて抽出 した。 有機展を水洗後無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥し、 減圧下濃 箱乾固した後、 カラムクロマ トグラフィー （シ リ カゲル ； 2 3 0〜 4 0 0メ ッシュ， 2 8 0 g , ?5 = 8 0 m m, l = 1 5 0 ni m、 圧力 ； 0.4 k c πιε, 溶出液 ； へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 、 1 フ ラ クシ ヨ ン = 8 0 m l 、 分画 1 4 ~ 2 5 ) にて精製 し、 N— ( 4 - メ 卜キシベンジル） 一 N— n—プロ ピル一 3 —メ 卜キシベンズアミ ド （ 3.6 1 g, 9 5 % ) を無色あめ状物質と して得た。
N - ( 4—メ ト キシベンジル） 一 N— n—プロ ピル一 3 — メ ト キ シペンズア ミ ド
I R V max N a C 1 ) c m _t ：
2 9 6 0 , 2 9 3 6， 1 6 3 2 , 1 5 8 4， 1 5 1 2， 1 48 8 , 1 4 6 4 , 1 43 2 , 1 4 1 6 , 1 3 0 2 , 1 2 8 8 , 1 24 8 , 1 1 7 6 , 1 1 0 0 , 1 0 3 6
1 H- N M R ( δ p p m i n D M S O - d e ) ：
0.7 5 ( 3 H, t , J = 7.3 ) , 1.5 1 ( 2 H , s e p t , J = 7.3 ) ， 3. 1 9 ( 2 H, t , J = 7.3 ) , 3. 7 4
( 3 H , s ) , 3.7 6 ( 3 H , s ) , 4.4 9 ( 2 H， s ) ，
7.3 5〜 6.8 7 ( 8 H， m )
M S m/ z ( ) [ E I -M S ] ：
3 1 3 ( M 4 7 ) , 3 1 2 ( 1 3 ) , 2 7 0 ( 1 9 ) ,
1 3 6 ( 1 9 ) , 1 3 5 ( 1 0 0 ) , 1 2 1 ( 5 9 ) ,
1 0 7 ( 2 2 ) , 9 2 ( 1 1 ) , 7 7 ( 2 2 )
M S [ H M S ] ( CteHaaN Oa ( M*) と して ） ：
計 算 値 3 1 3. 1 6 7 7 9
実 測 値 3 1 3.1 6 7 7 9
合成実施例 6 3
N— （ 4ーメ トキシベンジル） 一 N— n—ブロ ピル一 3 —メ トキ シベンズァミ ト- ( 2.4 9 & ) をジクロ ロメタ ン （ 4 0.0 m l ) に 溶解し、 三臭化ホウ素 0.8 Mのジクロ ロメ タ ン溶液 （ 4 0.0 m l ) を 0eCにて滴下し、 3.5時間撹拌した。 反応液を氷水中にあけ、 酢酸ェチルにて抽出 した。 有機届を水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ウム にて乾燥し、 減圧下濃縮乾固させることによ り 、 粗 N— ( 4— ヒ ド ロキシベンジル） 一 N— n—ブロ ビル一 3— ヒ ドロキシベンズアミ ド （ 2.3 5 g ) を得た。 カラムク ロマ トグラフィー （シ リ カゲル 6 0 ； 2 3 0〜 4 0 0メ ッシュ， 20 0 g, (i = 7 5 ni m, 1 = 1 0 O mm、 圧力 ； 0.4 k g c m2、 溶出液 ； へキサン ： 醉酸ェチル = 1 ： 1、 1フラクショ ン = 1 0 0 m l、 分画 1 8〜 2 8 ) で精製 し、 N— ( 4— ヒ ドロキシベンジル） 一N— n—プロ ビル一 3— ヒ ドロキシベンズアミ ド （ 2.49 g, 8 7 % ) を無色あめ状物質と し て得た。
N— （ 4— ヒ ドロキシベンジル） 一 N— n—プロ ピル一 3 -ヒ ド ロキシベンズアミ ド
I R vmax ( B r ) c m- 1 ：
3 3 1 6 , 2 9 64， 2 9 3 6， 2 8 7 2 , 1 5 8 6 , 1 5 1 4 , 1 46 2 , 1 44 6 , 1 354 , 1 3 1 0 , 1 2 2 8 , 1 1 7 0 , 1 1 0 0 , 8 24 , 7 9 2 , 748 , 6 9 6
1 H-N M R ( δ p p m i n D M S O - de ) ：
0.7 4 ( 3 H, t , J = 7.3 ) , 1.48 ( 2 H , s e x t . ,
J = 7.3 ) ， 3.1 6 ( 2 H, t , J = 7.3 ) , 4.
( 2 H , s ) ， 7.2 3〜 6.7 1 ( 8 H , m )
M S m/ 2 ( % ) [E I — M S ] ：
2 8 5 ( M-, 1 5 ) , 1 2 2 ( 1 2 ) ， 1 2 1 ( 1 00 ) ， 1 0 7 ( 5 0 ) , 1 0 6 ( 1 0 ) , 9 3 ( 2 8 ) ,
78 ( 3 3 ) , 6 5 ( 3 2 )
M S [ H M S ] ( C-rHxeN 03 ( M^) と して） ：
計 算 値 2 8 5.1 3 645
実 測 値 2 8 5.1 3 5 5 5
合成実施例 6 4
合成実施例 6 3で得た N— （ 4ー ヒ ドロキシベンジル） 一 N— n -ブロ ビル一 3—ヒ ドロキシベンズアミ ド （ 1.1 9 g ) をテ トラ ヒ ドロフラン （ 1 2.0 m l ) に溶解し、 0 eCにてボラン テ トラ ヒ ドロフラン 1 M溶液 （ 3 6.0 m l ) を滴下した。 反応液を 2.5 時間還流 した と ころで 6規定塩酸 （ 2.0 m l ) を加え、 さ らに 2 時間還流 した。 反応液を 6規定水酸化ナ ト リ ゥム溶液を用いて P H約 8 に調整 し、 エーテルにて抽出 した。 有機層を減圧下瀘縮乾 固 した後、 カラムク ロマ ト グラフ ィ ー （ シ リ カゲル ； 2 3 0〜 40 0メ ヅ シュ， 1 2 0 g：、 溶出液 ； クロ 口ホルム ： メ タ ノール = 2 0 ： 1 、 圧力 ； 0.4 k gZ c ms、 1 フラ ク ショ ン = 4 0 m l 、 分画 1 0 ~ 1 5 ) で精製し、 N— ( 4— ヒ ド ロキシベンジル） 一 N— n 一プロ ビル— 3—ヒ ドロキシベンジルァミ ン （ 1.0 2 g, 9 0 % ) を無色あめ状物質と して得た。
N - ( 4ー ヒ ドロキシベンジル） 一 N— n -プロ ビル一 3—ヒ ド ロキシベンジルァ ミ ン
I R V max ( K B r ) c m—1 :
3 2 6 4 , 3 0 24 , 2 9 6 0 , 2 9 3 2 , 2 8 7 2 , 2 80 0 , 2 5 8 8 , 1 88 4 , 1 5 9 0 , 1 5 1 2 , 1 48 0 , 1 4 6 2 , 1 4 5 2 , 1 3 6 4 , 1 2 5 2 , 1 1 6 6 , 1 0 9 8 , 1 0 6 6 ,
1 0 1 4 , 9 9 6 , 9 6 6 , 844 , 8 2 2 , 7 8 4 , 7 5 0 , 6 9 4 , 6 4 2 , 5 84 , 5 5 8 , 5 1 4
1 H- N M R ( δ p p m i n D M S O - de) ：
0.7 8 ( 3 H. t . J = 7.3 ) , 1.43 ( 2 H , s e p t . , J = 7.3 ) , 2.3 5 ( 2 H, t , J = 7.3 ) , 3.44
( 4 H, s ) , 7.1 1〜 6.5 9 ( 8 H , m )
M S m/ z ( % ) [ E I - M S ] :
2 7 1 ( M*.2 ) , 1 3 6 ( 44 ) , 1 0 8 ( 1 5 ) , 1 0 7 ( 1 0 0 ) , 1 0 6 ( 2 6 ) ， 7 8 ( 2 7 ) , 7 7 ( 1 9 ) , 5 8 ( 1 2 ) , 5 2 ( 1 1 ) , 5 1 ( 1 2 )
M S [ H M S ] ( Oa ( M*) と して ） ：
計 算 値 2 7 1. 1 5 7 5 8
実 測 値 2 7 1. 1 5 7 8 8 合成実施例 6 5
( 1 ) 合成実施例 5 2で得た N— ( 4—ベンジルォキシー 3 —メ トキシフエネチル） 一 3 —ベンジルォキシー 4 —メ 卜キシフエネチ ルァミ ン （ 4.0 9 g ) を ト リエチルァミ ン （ 1. 3 0 m l ) および エーテル （ 7 0.0 m l ) に想濁させた後、 0 °Cに冷却した。 そこ ヘアセチルクロ リ ドのエーテル （ 0. 6 4 m l Z 1 0.0 in l ) 溶液 を発熱に注意しながら滴下し、 1 6 時間撹拌し生成した白色の沈殿 を湩取した。 この沈殿を水洗の後、 カラムクロマ トグラフィー (シ リ カゲル ； 2 3 0 ~ 4 0 0メ ッシュ， 3 5 0 g， <z5 = 6 0 m m， l = 1 6 0 m m、 圧力 ； 0.5 k g c m2、 溶出液 ； クロ口ホルム ： メ夕ノール = 3 0 ： 1、 2 0 0 m l〜 5 0 0 m l画分） で精製し、 N - ( 4一ベンジルォキシー 3 —メ トキシフエネチル） 一 N— （ 3 —ベンジルォキシー 4 ーメ トキシフエネチル） ァセ トアミ ド （ 4. 4 4 g , 9 9 % ) を無色粉末と して得た。
N - ( 4一ベンジルォキシー 3 —メ トキシフエネチル） 一 N—
( 3 —ベンジルォキシー 4ーメ トキシフエネチル） ァセ トアミ ド I R vmax ( N a C 1 ) c m— 1 ：
3 0 6 0， 3 0 0 4 , 2 9 3 6 , 2 8 6 8， 2 8 3 6， 1 6 4 2， 1 5 9 0 , 1 5 1 2 , 1 4= 5 4， 1 44 2 , 1 3 7 2 , 1 3 3 0 , 1 2 6 2 , 1 2 3 2 , 1 1 5 6 , 1 1 4 0 , 1 0 2 4 , 8 5 0 ,
8 0 6 , 7 4 8 , 6 9 6 , 6 6 4
1 H-N M R ( δ p p m i n D M S 0 - de) ：
1.8 2 ( 3 H , s ) , 2. 6 8 ( 4 H, t , J = 7. 6 ) ，
3.5 1〜 3.3 8 ( 4 H , b r ) , 3. 7 ( 3 H , s ) ,
3. 7 6 ( 3 H , s ) , 5.0 3 ( 2 H , s ) , 5.0 5
( 2 H , s ) , 6. 9 3〜 6.6 6 ( 6 H, m ) ， 7.4 0〜
7.2 9 ( 1 0 H， m )
M S m/ z ( % ) [ E I - M S ] :
5 3 9 ( M 5 ) , 3.1 2 ( 6 ) , 2 9 9 ( 2 8 ) , 24 1 ( 1 0 ) , 2 40 ( 4 2 ) , 2 0 8 ( 3 1 ) ，
1 3 7 ( 1 5 ) ， 9 1 ( 1 0 0 ) ， 6 5 ( 6 )
M S [ H M S ] ( C H3TN C と して） ：
計 算 値 5 3 9.2 6 7 2 2
実 測 値 5 3 9.2 6 7 9 2
( 2 ) 5 %パラジウム炭素触媒 （ 0.9 l g ) をメ 夕 ノ ール （ 1 0.0 m l ) に懸濁 し、 水素を吸収させた後、 N— （ 4一べンジル ォキシ - 3—メ トキシフエネチル） 一 N— ( 3 -ベンジルォキシ一 4ーメ 卜キシフエネチル） ァセ 卜アミ ド （ 2.3 9 g ) のメ 夕 ノ ー ル （ 2 0.0 m l ) 溶液を加え、 3時間撹拌した。 反応液をセライ 卜濾過した後減圧下濃縮乾固 し、 N— ( 4— ヒ ドロキシー 3—メ 卜 キシフエネチル） 一 N— （ 3 — ヒ ド ロキシー 4ーメ トキシフエネチ ル） ァセ トア ミ ド （ 0.8 2 g, 5 1 % ) を無色アモルファスパウダ —と して得た。
N— （ 4ー ヒ ド ロキシー 3—メ トキシフエネチル） 一 N— （ 3 — ヒ ドロキシー 4ーメ トキシフエネチル） ァセ 卜アミ ド
I R V max ( K B r ) c m ~ 1 ：
3 2 44 , 2 9 3 6 , 2 840 , 1 6 2 2 , 1 5 9 4 , 1 5 1 4 , 1 4 3 2 , 1 3 6 8 , 1 2 7 2 , 1 24 2 , 1 1 5 4 , 1 1 3 0 , 1 0 3 0， 8 0 6， 7 5 8， 6 40， 6 1 4， 5 9 4
1 H- N M R ( δ p p m i n D M S O - de ) ：
1.8 5 ( 3 H， s ) , 2.7 5〜 2.6 0 ( 4 H , m ) , 3.5 0 〜 3.40 ( 4 H , b r ) , 3.7 3 ( 3 H , s ) , 3.7 5 ( 3 H， s ) ， 6.8 3〜 6.5 4 ( 6 H , in )
M S m/z ( % ) [ E I - M S ] ：
3 5 9 ( Mヽ 7 ) ， 2 2 2 ( 3 0 ) , 2 1 0 ( 1 4 ) , 2 0 9 ( 2 8 ) ， 1 8 0 ( 48 ) , 1 5 1 ( 6 4 ) , 1 5 0
( 1 0 0 ) ， 1 3 8 ( 2 8 ) , 1 3 7 ( 3 1 ) , 1 3 5 ( 9 ) ， 1 1 9 ( 9 ) ， 9 1 ( 1 9 ) M S [ H M S ] ( C N C と して） ：
計 算 値 3 5 9 . 1 7 3 2 9
実 測 値 3 5 9 . 1 7 5 4 9
合成実施例 6 6
5 %パラジウム炭素触媒 l . O O gをエタノール 1 0. O m l に 懸濁し、 水素を吸収させた後、 合成実施例 5 2で得た N— （ 4一 ベンジルォキシ一 3 —メ 卜キシフエネチル） 一 3 —べンジルォキシ 一 4 ーメ トキシフエネチルァミ ン 3.5 0 gのエタノール 3 0.0 m l溶液を加え、 3時間撹拌した。 反応液をセライ ト濾適後、 脱 色炭にて処理し、 N— （ 4—ヒ ドロキシー 3—メ トキシフエネチル） 一 3 — ヒ ドロキシ一 4 —メ 卜キシフエネチルァミ ン （ 1.3 4 g, 6 0 % ) を無色アモルファスパウダーと して得た。
N— （ 4 - ヒ ドロキシー 3 —メ トキシフエネチル） 一 3 — ヒ ドロ キシー 4 ーメ トキシフエネチルァミ ン
I R i max ( B r ) c m~l ：
2 9 5 6 , 2 8 3 6 , 1 5 9 4 , 1 5 1 2 , 1 4 6 2 , 1 44 2 , 1 3 2 6 , 1 2 8 0 , 1 2 5 6， 1 2 2 6， 1 1 5 2， 1 1 3 0 , 1 0 3 2 , 9 5 2， 9 0 6 , 8 5 8 , 8 1 4， 7 5 8， 6 3 2， 6 0 8
1 H- N M R ( δ p p m i n C D30 D ) ：
2.7 9〜 2. 6 5 ( 8 H , m ) , 3. 7 9 ( 3 H , s ) , 3.8 1 ( 3 H , s ) ， 6. 7 7〜 6.5 3 ( 6 H , m )
M S m/ z ( % ) ：
3 1 7 ( 4 ) , 2 0 6 ( 1 1 ) ， 1 8 1 ( 1 2 ) , 1 8 0 ( 1 0 0 ) , 1 5 1 ( 6 7 ) , 1 3 7 ( 1 6 ) ， 1 1 9
( 1 1 ) , 9 1 ( 1 4 ) , 4 3 ( 4 )
製 剤 例 1
① コーンスターチ 44 g
② 結晶セルロース 4 0 g ③ カルボキシメ チル
セルロースカルシウム 5 S
④ 軽質無水ケィ酸 0. 5 S
⑤ ステア リ ン酸マグネシウム 0. 5 s
⑥ 合成実施例 1で得られた化合物 1 0 g
計 1 0 0 g
上記の処方に従って①〜⑥を均一に混合 し、 打錠機にて圧縮成型 して一錠 2 0 0 m gの錠剤を得た。
この錠剤一錠には、 合成実施例 1で得られた化合物 2 O m gが含 有されてお り 、 成人 1 曰 3〜 1 0錠を数回にわけて服用する。 製 剤 例 2
① 結晶セルロース 84.5 g
② ステア リ ン酸マグネシウム 0.5 g
③ カルボキシメチル
セルロースカルシウム 5 g
④ 合成実施例 2で得られた化合物 1 0 g
計 1 0 0 g
上記の処方に従って①、 ④および②の一部を均一に混合し、 圧縮 成型 した後、 粉碎し、 ③および②の残量を加えて混合 し、 打錠機に て圧縮成型して一錠 2 0 0 m gの錠剤を得た。
この錠剤一錠には、 合成実施例 2で得られた化合物 2 O m gが含 有されてお り 、 成人 1 曰 3〜 1 0錠を数回にわけて服用する。
製 剤 例 3
① 結晶セルロース 3 4.5 g
② 1 0 %ヒ ドロキシブ口 ビル
セルロースエタ ノ ール溶液 5 0 g
③ カルボキシメ チル
セルロースカルシウム 5 g
④ ステア リ ン酸マグネシウム 0.5 g ⑤ 合成実施例 3で得られた化合物 1 0 g
計 1 0 0 g
上記の処方に従って①、 ②および⑤を均一に混合し、 常法によ り ねつ和し、 押し出 し造粒機によ り造粒し、 乾燥 ' 解碎した後、 ③ぉ よび④を混合し、 打錠機にて圧縮成型して一錠 2 00 m gの錠剤を 得た。
この錠剤一錠には、 合成実施例 3で得られた化合物 2 O m gが含 有されてお り 、 成人 1 曰 3〜 1 0錠を数回にわけて服用する。
製 剤 例 4
① コーンスターチ 84 g
② ステア リ ン酸マグネシウム 0.5 g
③ カルボキシメチル
セルロースカルシウム 5 g
④ 軽質無水ケィ酸 0.5 g
⑤ 合成実施例 4で得られた化合物 1 0 g
計 1 0 0 g
上記の処方に従って①〜⑤を均一に混合し、 圧縮成型機にて圧縮 成型後、 破碎機によ り粉碎し、 篩別 して顆粒剤を得た。
この顆粒剤 1 gには、 合成実施例 4で得られた化合物 1 0 0 m g が含有されてお り 、 成人 1 日 0.6〜 2 gを数回にわけて服用する。 製 剤 例 5
① 結晶セルロース 5 5 g
② 1 0 %ヒ ドロキシブ口 ビル
セルロースエタノール溶液 3 5 g
③ 合成実施例 5で得られた化合物 1 0 g
計 1 0 0 g
上記の処方に従って①〜③を均一に混合し、 ねつ和した。 押し出 し造粒機によ り造粒後、 乾燥し、 蒒別して顆粒剤を得た。 この顆粒剤 1 gには、 合成実施例 5で得られた化合物 1 0 O m g が含有されてお り 、 成人 1 日 0.6〜 2 gを数回にわけて服用する。 製 剤 例 6
① コーンスターチ 8 9.5 g
② 軽質無水ケィ酸 0.5 g
③ 合成実施例 6で得られた化合物 1 0 g
計 1 0 0 g
上記の処方に従って①〜③を均一に混合し、 2 0 O m gを 2号力 ブセルに充填した。
このカブセル剤 1カプセルには、 合成実施例 6で得られた化合物
2 0 in gが含有されてお り 、 成人 1 日 3〜 1 0カブセルを数回にわ けて服用する。
製 剤 例 7
① 注射用蒸留水 8 9.5 g
② 大豆油 5 g
③ 大豆 リ ン脂質 2. 5 s
④ グリ セ リ ン 2 g
⑤ 合成実施例 7で得た化合物 1 g
全量 1 0 0 g
' 上記の処方に従って⑤を②および③に溶解し、 れに①と④の溶 液を加えて乳化 し、 注射剤を得た。
産業上の利用可能性
以上のよう に、 本発明のフエ口デン ド リ ン類緣体 （ I ) およびそ の関連化合物は優れた IV型ア レルギー抑制作用を有するので、 慢性 肝炎、 難治性喘息、 ネフローゼ症候群またはリ ウマチ等の IV型ァレ ルギ一が関与する疾患治療に有効な薬剤と して利用する こ とができ るものである。

Claims

請 求 の 範 囲
次の式 （ I )
A 、B
[式中、 A
Figure imgf000136_0001
( ここで、 R2t及び R22はそれぞれ水素原子、 水酸基又は低級アル コキシ基を示し、 n2は 1又は 2の数を示す） を示 し、 Bは水素原 子、 低級アルキル基又は低級ァシル基を示すか Aと Bが、 隣接する 窒素原子と一緒になって次の式、
Figure imgf000136_0002
(ここで、 R3t及び R32はそれぞれ水素原子、 水酸基又は低級アル コキシ基を示す） で示される置換 1 , 2 , 3， 4ーテ 卜ラ ヒ ドロイ ソ キノ リル環を形成 し、 Rt,及び Rl2はそれぞれ水素原子、 水酸基又 は低級アルコキシ基を示し、 n,は 0〜 2の数を、 πι,は 0〜 1の数 を示す。 但し、
Figure imgf000136_0003
である場合において、 n 2が 2である とき Bは低級ァシル基である ものと し、 Aと Bがー緖になって S換 1 , 2， 3， 4ーテ トラ ヒ ドロ イ ソキノ リル璟を形成する場合、 n, = 1で m， = 0ではないものと する ]
で表わされるフエロデン ド リ ン類緣体。
2. 次の式 （ I a) 3 5
Figure imgf000137_0001
(la]
(式中、 R H、 R 1 2、 R 21、 R22及び n2は前記した意味を有し、 n3は 1又は 2の数を示し、 B' は水素原子、 低級アルキル基又は低 級ァシル基を示す。 但し、 R 及び R 12の一方が水素原子で、 R21 及び R2aの一方が水素原子のとき B' は低級ァシル基である ） で表 わされるものである請求項 1記載のフエロデン ド リ ン類緣体。
3. 次の式 （ l b)
Figure imgf000137_0002
(lb)
(式中、 R , ,、 R l 2、 R2,、 R22及び n2は前記 した意味を有し、 ri4は 0又は 1の数を示し、 B' は水素原子、 低級アルキル基又は低 級ァシル基を示す。 但し、 R，，及び R l 2の一方が水素原子で、 R2, 及び R22の一方が水素原子のとき B' は低級ァシル基である） で表 わされるものである請求項 1記載のフエ口デン ド リ ン類縁体。
4. 次の式 （ I c)
Figure imgf000137_0003
(式中、 Ru R . . R3l、 E32、 及び m,は前記 した意味を有 する）
で表わされるものである請求項 1記載のフエロデン ド リ ン類緣体。
5. 次の式 （ I ' )
A
Figure imgf000138_0001
[式中、 A∑は基 —— (CH2)
Figure imgf000138_0002
( ここで、 R2l及び R22はそれぞれ水素原子、 水酸基又は低級アル コキシ基を示し、 n2は 1又は 2の数を示す） を示し、 B'は水素原 子、 低級アルキル基又は低級ァシル基を示すか A1と B が、 隣接す る窒素原子と一緒になつて次の式、
Figure imgf000138_0003
( ここで、 R3，及び R32はそれぞれ水素原子、 水酸基又は低級アル コキシ基を示す） で示される置換 1 , 2 , 3 , 4—テ トラ ヒ ド ロイ ソ キノ リル環を形成し、 Rt,及び E はそれぞれ水素原子、 水酸基又 は低級アルコキシ基を示し、 n,は 0〜 2の数を、 in,は 0 ~ 1の数 を示す]
で表わさ'れるフエロデン ド リ ン類緣体を有効成分と して含有する W 型アレルギー抑制剤。
5. 次の式 （ X ) 、 3 7
Figure imgf000139_0001
( ここで、 R"、 ΕΛΖ, RS1及び HsSは、 それぞれ水素原子、 水酸 基又は低級アルコキシ基を示レ、 B3は水素原子、 低級アルキル基 又は低級ァシル基を示し、 nsは 1又は 0の数を示す）
で表されるフエ口デン ド リ ン類縁体を有効成分と して含有する IV型 ア レルギー抑制剤。
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