JPH10147585A - 含酸素複素環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 PDE IV選択的な阻害作用を有し、細胞内のcA
MP濃度を上昇させることにより、気管支拡張作用および
抗炎症作用を示す新規含酸素複素環化合物を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ） ［式中、Ｒ¹ およびＲ² は、置換もしくは非置換の低級
アルキル、シクロアルキルなどを表わし、Ｒ³ は、水
素、置換もしくは非置換のアリールまたはハロゲンを表
わし、Ｒ⁴ は、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換の
低級アルコキシを表わし、Ａは、−Ｃ（Ｒ⁷ ）（Ｒ⁸ ）
−またはＯを表わし、Ｂは、Ｏ、ＮＲ⁹ 、−Ｃ（Ｒ¹³）
（Ｒ¹⁴）−または−Ｃ（Ｒ¹⁵）（Ｒ¹⁶）−Ｃ（Ｒ¹⁷）
（Ｒ¹⁸）−を表わし、Ｒ⁵ は、置換もしくは非置換のア
リール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、シクロ
アルキルなどを表わし、Ｒ⁶ は、水素、低級アルキル、
シクロアルキル、アラルキルなどを表わす］で表される
含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される
塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ホスホジエステラ
ーゼ（PDE) IV 阻害作用を有し、気管支喘息、アレルギ
ー性鼻炎、腎炎などの炎症アレルギー性疾患、リウマ
チ、多発性硬化症、クローン病、乾癬、全身性エリテマ
トーデスなどの自己免疫疾患、欝病、健忘症、痴呆症な
どの中枢神経系の疾患、心不全、ショック、脳血管障害
などに起因する虚血再還流にともなう臓器障害、インシ
ュリン抵抗性による糖尿病、創傷、エイズなどの治療薬
として有用な含酸素複素環化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、多くのホルモンや神経伝達物質
が、細胞内の二次メッセンジャーであるアデノシン
３’，５’−サイクリックモノホスフェート（cAMP）な
いしグアノシン３’，５’−サイクリックモノホスフェ
ート（cGMP）の濃度を上昇させることによりその作用を
発現することが知られている。cAMPおよびcGMPの細胞内
濃度は、その生成と分解により制御されており、これら
の分解は、PDE によって行われる。従って、PDE を阻害
することは、これら細胞内二次メッセンジャーの濃度の
上昇をきたすことになる。PDE には現在までに７種のア
イソザイムが存在することが明らかにされており、アイ
ソザイム選択的なPDE 阻害剤は、そのアイソザイムの生
理的意義および生体内の分布に基づく薬理的効果を発揮
するものと期待される [TiPS, 11, 150 (1990)およびTi
PS, 12, 19 (1991)]。

【０００３】炎症性白血球細胞の細胞内cAMPを上昇させ
ると、それらの活性化を抑制できることが知られてい
る。白血球細胞の活性化は、腫瘍壊死因子（TNF)をはじ
めとした炎症性サイトカインの分泌、細胞間粘着分子
（ICAM）などの細胞接着分子の発現とそれに引き続く細
胞浸潤を招く [J. Mol. Cell. Cardiol., 12(Suppl. I
I),S61 (1989)]。

【０００４】気管平滑筋細胞内のcAMP濃度を上昇させる
と、その収縮を抑制できることが知られている (T. J.
Torphy in Directions for New Anti-Asthma Drugs, ed
s S.R. O'Donell and C. G. A. Persson, 1988, 37, Bi
rkhauser-Verlag）。気管平滑筋の収縮は、気管支喘息
の主たる病態である。心筋虚血などの虚血再還流臓器障
害では、病変部に好中球などの炎症性白血球細胞の浸潤
が認められる。これら炎症性細胞や気管平滑筋細胞で
は、主としてIV型のPDE (PDE IV)がcAMPの分解に関与す
ることが明らかになっている。従って、PDE IV選択的な
阻害剤は、炎症性疾患や気道閉塞性疾患、虚血性疾患に
対し治療および／ないし予防効果を有することが期待で
きる。

【０００５】また、PDE IV阻害剤が、cAMP上昇を伴うこ
とにより、TNF α、インターロイキン（IL）−８などの
炎症性サイトカインの分泌を抑制することから、さらに
これらサイトカインにより伝播される炎症反応の進展遷
延化を防止しうることが期待される。例えば、TNF α
は、筋肉および脂肪細胞のインシュリン受容体の燐酸化
機構を低下させ、インシュリン抵抗性糖尿病の一因とな
ることが報告されている[J. Clin. Invest., 94, 1543-
1549 (1994)] 。同様に、TNF αが、リウマチ、多発性
硬化症、クローン病などの自己免疫疾患の発症進展に関
与しており、それらの疾患にPDE IV阻害剤が有効である
可能性が示唆されている[Nature Medicine, 1, 211-214
(1995) および同244-248]。

【０００６】cAMPを増加させる薬物が創傷の治癒を促進
することが報告されている［日本薬理学会第６８回年会
（名古屋）、演題Ｐ３−１１６、１９９５年］。WO96-0
0218, WO96-00215, WO95-35285, WO95-35284, WO95-352
83, WO95-35281, WO95-28926, WO95-27692, WO95-2438
1, WO95-22520, WO95-20578, WO95-17399, WO95-17392,
WO95-14681, WO95-14680, WO95-14667, WO95-09837, W
O95-09836, WO95-09627, WO95-09624, WO95-09623, WO9
5-08534, WO95-04046, WO95-04045, WO95-03794, WO95-
01338, WO95-00516, WO95-00139, US5461056, EP068547
9,EP0685475, EP0685474, EP0671389, WO93-25517, WO9
4-25437, EP0623607, WO94-20446, WO94-20455, WO94-1
4800, WO94-14742, WO94-12461, WO94-10118, WO94-024
65, WO93-19751, WO93-19750, WO93-19749, WO93-1974
8, WO93-19747, WO93-18024, WO93-15048, WO93-07141,
特開平5-117239, WO92-19594およびEP0497564 には、
カテコール構造を有するPDE IV選択的阻害剤が開示され
ている。

【０００７】また、ベンゾフラン構造を有し、かつPDE
IV阻害活性を有する化合物が報告されている [Bioorgan
ic Med. Chem. Lett., 14, 1855-1860 (1994), EP06854
79およびWO96-03399] 。従来より、ベンゾフラン誘導体
は、産業上有用であり、生産原料中間体、発光素子、農
薬、駆虫薬、医薬などとしての特許が開示されている。

【０００８】J. Med. Chem., 31, 84-91 (1988), 特開
昭61-50977, 特開昭61-126061, 特開昭61-143371 およ
び特開昭62-230760 には、カルボキシル基ないしテトラ
ゾリル基を有するベンゾフラン誘導体、ベンゾピラン誘
導体およびベンゾジオキソール誘導体が開示され、これ
らが、ロイコトリエン拮抗作用、ホスホリパーゼ阻害作
用、５αリダクターゼ阻害作用、アルドースリダクター
ゼ阻害作用などを有することが記載されている。

【０００９】WO92-01681およびWO92-12144には、アシル
CoA アセチルトランスフェラーゼ（ACAT）阻害作用を有
するベンゾフラン誘導体およびベンゾピラン誘導体が開
示されている。WO93-01169には、タキキニン拮抗作用を
有するベンゾフラン誘導体が開示されている。

【００１０】EP0307172 およびUS4910193 には、セロト
ニン（5HT)₃ 受容体拮抗作用を有するベンゾフラン誘導
体が開示されている。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】新規かつ有用なPDE IV
阻害剤は、広範囲な疾患に対し予防または治療効果を有
すると期待され求められている。本発明の目的は、PDE
IV選択的な阻害作用を有し、細胞内のcAMP濃度を上昇さ
せることにより、気管支拡張作用および抗炎症作用を示
す新規含酸素複素環化合物を提供することにある。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）

【００１３】

【化２】

【００１４】｛式中、Ｒ¹ およびＲ² は、同一または異
なって、置換もしくは非置換の低級アルキル、シクロア
ルキル、ポリシクロアルキル、低級アルケニルまたはシ
クロアルケニルを表わし、Ｒ³ は、水素、置換もしくは
非置換のアリールまたはハロゲンを表わし、Ｒ⁴ は、ヒ
ドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを
表わし、Ａは、−Ｃ（Ｒ⁷ ）（Ｒ⁸ ）−（式中、Ｒ⁷ お
よびＲ⁸ は、同一または異なって、水素、置換もしくは
非置換の低級アルキル、シクロアルキルまたはポリシク
ロアルキルを表わす）またはＯを表わし、Ｂは、Ｏ、Ｎ
Ｒ⁹ ｛式中、Ｒ⁹は、水素、低級アルキル、シクロアル
キル、ポリシクロアルキル、低級アルケニル、シクロア
ルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしく
は非置換の芳香族複素環基、アラルキルまたは−（ＣＨ
₂ ）_n −Ｅ¹ −ＣＯ−Ｇ¹ ［式中、Ｅ¹ は、結合、Ｏま
たはＮＨを表わし、Ｇ¹ は、水素、置換もしくは非置換
の低級アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキ
ル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置
換の芳香族複素環基、アラルキル、ＯＲ¹⁰（式中、Ｒ¹⁰
は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ポリシクロ
アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしく
は非置換の芳香族複素環基またはアラルキルを表わす）
またはＮＲ¹¹Ｒ¹²（式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、同一また
は異なって、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ポ
リシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置
換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置
換のアラルキルまたはヘテロアリールアルキルを表わす
か、Ｒ¹¹とＲ¹²が一緒になって、Ｎを含んで形成される
置換もしくは非置換の複素環基を表わす）を表わし、ｎ
は０〜４の整数を表わす］を表わすか、Ｒ⁹ とＲ² が一
緒になって単結合を表わす｝、−Ｃ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）−
［式中、Ｒ¹³は、水素、置換もしくは非置換の低級アル
キル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、低級アル
ケニル、シクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリ
ール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、アラルキ
ル、シアノまたは−（ＣＨ₂ ）_m −Ｅ² −ＣＯ−Ｇ
² （式中、Ｅ² 、Ｇ ² およびｍは、それぞれ前記Ｅ¹ 、
Ｇ¹ およびｎと同意義を表わす）を表わし、Ｒ¹⁴は、置
換もしくは非置換の低級アルキル、シクロアルキル、ポ
リシクロアルキル、低級アルケニル、シクロアルケニ
ル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置
換の芳香族複素環基、アラルキル、シアノまたは−（Ｃ
Ｈ₂ ）_p−Ｅ³ −ＣＯ−Ｇ³ （式中、Ｅ³ 、Ｇ³ および
ｐは、それぞれ前記Ｅ¹ 、Ｇ¹ およびｎと同意義を表わ
す）を表わす］または−Ｃ（Ｒ¹⁵）（Ｒ¹⁶）−Ｃ
（Ｒ¹⁷）（Ｒ¹⁸）−（式中、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、同一ま
たは異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、シクロアルキル、アラルキル、置換もしくは非置換
のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表
わすか、Ｒ¹⁵とＲ¹⁶が一緒になってＯを表わし、Ｒ¹⁷お
よびＲ¹⁸は、同一または異なって、水素、置換もしくは
非置換の低級アルキル、シクロアルキル、アラルキル、
置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の
芳香族複素環基を表わすか、Ｒ¹⁸とＲ¹⁶が一緒になって
単結合を表わすか、Ｒ¹⁸とＲ¹⁶がそれぞれの隣接する２
つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を表わす）を表
わし、Ｒ⁵ は、置換もしくは非置換のアリール、置換も
しくは非置換の芳香族複素環基、シクロアルキル、ピリ
ジン−Ｎ−オキシド、シアノまたは低級アルコキシカル
ボニルを表わし、Ｒ⁶ は、水素、低級アルキル、シクロ
アルキル、アラルキル、置換もしくは非置換のアリール
または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表わす｝
で表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許
容される塩に関する。

【００１５】以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化
合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様
である。

【００１６】

【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）の各基の定義におい
て、低級アルキルおよび低級アルコキシ、低級アルコキ
シカルボニル、ヘテロアリールアルキルの低級アルキル
部分は、直鎖または分枝状の炭素数１〜８の、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを、シクロアル
キルは、炭素数３〜１０の、例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシ
ルなどを、ポリシクロアルキルは、炭素数４〜１２の、
例えばビシクロ[3.2.1] オクチル、ビシクロ[4.3.2] ウ
ンデシル、アダマンチル、ノルアダマンチルなどを包含
する。低級アルケニルは、直鎖または分枝状の炭素数２
〜８の、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、メタ
クリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル、イソプ
レニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルなどを、
シクロアルケニルは、炭素数４〜１０の、例えばシクロ
ブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シク
ロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シ
クロデセニルなどを包含する。アリールは、フェニル、
ナフチルなどを、アラルキルは、炭素数７〜１５の、例
えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチル
メチルなどを包含する。芳香族複素環基およびヘテロア
リールアルキルのヘテロアリール部分は、ピリジル、ピ
ラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、
イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキ
サリニル、ナフチリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イ
ミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、
フリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、イン
ダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、
プリニルなどを包含する。Ｎを含んで形成される複素環
基は、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モル
ホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラ
ジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリ
ニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを、隣接する２
つの炭素原子と一緒になった飽和炭素環は、炭素数３〜
１０の、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロ
ペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオ
クタン、シクロノナン、シクロデカンなどを包含する。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意
味する。

【００１７】置換低級アルキルにおける置換基として
は、同一または異なって置換数１〜２の、例えばシクロ
アルキルが包含され、シクロアルキルは、前記と同意義
を表わす。置換アリール、置換芳香族複素環基および置
換アラルキルにおける置換基としては、同一または異な
って置換数１〜３の、例えば低級アルキル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルコキ
シカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、トリフルオ
ロメチル、アミノ、シアノ、ニトロ、ハロゲンなどが包
含される。低級アルカノイルの低級アルキル部分は、前
記低級アルキルと同意義を表わし、低級アルキル、低級
アルコキシ、低級アルコキシカルボニルおよびハロゲン
は、それぞれ前記と同意義を表わす。

【００１８】Ｎを含んで形成される置換複素環基におけ
る置換基としては、同一または異なって置換数１〜３
の、例えば低級アルキル、シクロアルキル、アリール、
アラルキルなどが包含される。低級アルキル、シクロア
ルキル、アリールおよびアラルキルは、それぞれ前記と
同意義を表わす。置換低級アルコキシにおける置換基と
しては、同一または異なって置換数１〜３の、例えばハ
ロゲンが包含され、ハロゲンは、前記と同意義を表わ
す。

【００１９】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩
は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニ
ウム塩、有機アミン付加塩などを包含する。化合物
（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機
酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩として
は、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、
マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属
塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的
に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、
テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学
的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリ
ン、ピペリジンなどの付加塩があげられる。

【００２０】次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明
する。 製造法：化合物（Ｉ）は、次の反応工程に従い製造する
ことができる。

【００２１】

【化３】

【００２２】（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、
Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は、それぞれ前記と同意義を表わ
す） 原料化合物（II）は、公知の方法 [J. Org. Chem., 52,
4072 (1987), Org. Prep. Proced. Int., 21, 763 (19
89), Synthesis, 1978, 886, Arzneim.-Forsch., 21, 2
04 (1971), WO93-18024 およびWO94-12461] 、参考例記
載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。

【００２３】原料化合物（II）と化合物（III ）の脱水
縮合反応により目的とする化合物（Ｉ）が得られるが、
この目的には、第四版実験化学講座（日本化学会編、19
92年）、第２２巻、１３７〜１７２頁に掲載されている
ように、数多くの方法が知られており、応用可能であ
る。例えば、まず、化合物（II）を、必要により触媒量
〜２０当量の塩基の存在下、不活性溶媒中、１当量〜大
過剰の塩化チオニル、五塩化リン、オキザリルクロリド
などで、０℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で０．１〜
４８時間処理することにより、対応する酸クロリドを得
る。次いで、得られた酸クロリドと０．５〜５０当量の
化合物（III ）とを、必要により０．５当量〜大過剰の
塩基の存在下、不活性溶媒中、０℃〜用いた溶媒の沸点
の間の温度で０．１〜４８時間反応させることにより、
目的化合物（Ｉ）を得ることができる。

【００２４】塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシ
ド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド（LDA)、カリウムｔ
ｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、トリブチルアミン、ジシクロヘキシル
メチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペ
リジン、ジアザビシクロウンデセン（DBU)、ジアザビシ
クロノネン（DBN)などが例示される。

【００２５】不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン
（THF)、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、
ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド（DMF)、ジ
メチルスルホキシド（DMSO）などが例示される。上記製
造法における目的化合物は、有機合成化学で常用される
分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、
再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製
することができる。

【００２６】化合物（Ｉ）の中には、幾何異性体、光学
異性体などの立体異性体が存在し得るものもあるが、本
発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれ
らの混合物を包含する。化合物（Ｉ）の塩を取得したい
とき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま
精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化
合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または
塩基を加えて単離、精製すればよい。また、化合物
（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水あるい
は各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、こ
れらの付加物も本発明に包含される。

【００２７】本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具
体例を第１表に示す。

【００２８】

【表１】

【００２９】次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用に
ついて実験例により具体的に説明する。

【００３０】実験例１ イヌ気管支由来のPDE IV酵素阻
害試験 cAMP特異的ホスホジエステラーゼ（PDE IV）は、Torphy
らの方法 [MolecularPharmacol., 37, 206-214 (1990)]
に従い、イヌ気管支平滑筋より単離精製した。PDE 活
性は、Kincaid およびManganiello らの方法 [Method i
n Enzymology (J.D.Corbin and R.A.Jonson, Eds.), 19
9, 457-470 (1988)]に従い、次の二段階過程により測定
した。基質には［³H］cAMP（最終濃度1 μM ）を用い、
反応は、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−
アミノエタンスルホン酸（50mM，pH=7.2）、MgCl₂ (1m
M) およびsoybean trypsin inhibitor (0.1mg/ml)を含
む標準混合液中で行った。反応は酵素の添加により開始
し、３０℃で１０〜３０分間インキュベーションした。
塩酸により反応を停止し、生成した5'-AMPを５’−ヌク
レオチダーゼによって完全に分解した。DEAE-Sephadex
A-25でクロマトグラフィーを行い、溶出した［³H］アデ
ノシンをシンチレーションカウンターでカウントした。
薬物はDMSOに溶解して（濃度1.7%）添加した。

【００３１】本試験において、化合物２は1.0mM におい
て９２％の酵素阻害作用を示した。

【００３２】実験例２ アナフィラキシー性気道収縮反
応に対する作用 モルモットの腹腔内に抗卵白アルブミンウサギ血清1ml
を投与して受動感作し、１６〜２４時間後に抗原卵白ア
ルブミンを静脈内投与することによって出現するアナフ
ィラキシー性気道収縮反応を、コンツェットアンドレス
ラーの変法を用いて測定した。測定終了時に気管カニュ
ーレを完全に閉塞させ、この収縮を最大収縮として経時
的に収縮高を百分率で示した。反応の強さの指標となる
収縮曲線下の面積（AUC)は、画像解析装置（MCIDシステ
ム、イメージングリサーチ社）を用いて算出した。薬物
は抗原投与の１時間前に経口投与し、抑制率を求めた。
本試験において、化合物２は10mg/kg 経口投与において
６９％の抑制作用を示した。

【００３３】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩は、そのまま単独で投与することも可能である
が、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。
また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるも
のである。本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単独
で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合
物として含有することができる。また、それら医薬製剤
は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ
以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野において
よく知られている任意の方法により製造される。

【００３４】投与経路は、治療に際し最も効果的なもの
を使用するのが望ましく、経口または、例えば口腔内、
気道内、直腸内、皮下、筋肉内および静脈内などの非経
口をあげることができる。投与形態としては、噴霧剤、
カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、
座剤、注射剤、軟膏、テープ剤などがある。

【００３５】経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロ
ップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビット、
果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレン
グリコールなどのグリコール類、ごま油、オリーブ油、
大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類
などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント
などのフレーバー類などを使用して製造できる。また、
カプセル剤、錠剤、散剤および顆粒剤などは、乳糖、ブ
ドウ糖、蔗糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギ
ン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、
タルクなどの滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪
酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤
などを用いて製造できる。

【００３６】非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受
容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤か
らなる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液
または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを
用いて注射用の溶液を調製する。腸内投与のための製剤
は、例えばカカオ脂、水素化脂肪または水素化カルボン
酸などの担体を用いて調製され、座剤として提供され
る。また、噴霧剤は、活性化合物そのものないし受容者
の口腔および気道粘膜を刺激せずかつ活性化合物を微細
な粒子として分散させ吸収を容易ならしめる担体などを
用いて調製する。具体的には、乳糖、グリセリン等が例
示される。活性化合物および用いる担体の性質により、
エアロゾル、ドライパウダーなどの製剤が可能である。

【００３７】また、これら非経口剤においても、経口剤
で例示したグリコール類、油類、フレーバー類、防腐
剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可
塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成
分を添加することもできる。化合物（Ｉ）もしくはその
薬理学的に許容される塩の有効量および投与回数は、投
与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もし
くは重篤度により異なるが、通常、経口の場合、成人一
人当り0.01mg〜1g、好ましくは0.05〜50mgを一日一回な
いし数回に分けて投与する。静脈内投与などの非経口投
与の場合、成人一人当り0.001 〜100mg 、好ましくは0.
01〜10mgを一日一回ないし数回に分けて投与する。しか
しながら、これら投与量に関しては、前述の種々の条件
により変動する。以下に、本発明の態様を実施例および
参考例で説明する。

【００３８】

【実施例】

実施例１ ５−（３，５−ジクロロ−４−ピリジルアミノカルボニ
ル）−８−メトキシ−２，２−ジメチルベンゾピラン
（化合物１） 参考例１で得られる化合物ａ（0.43g)、塩化チオニル
（2.0ml)およびジクロロメタン（5.0ml)の混合物を４０
分間加熱還流した。放冷後、溶媒留去し、残渣を乾燥ト
ルエンに溶解した。減圧下溶媒留去して残留する塩化チ
オニルを除去することにより、粗製の酸クロリドを得
た。４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（0.36g)を
THF (4ml) に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（0.18g)
を加えて室温で１５分間撹拌し、再度氷冷した。先に得
られた粗製の酸クロリドをTHF (4ml)に溶解した溶液を
氷冷下滴下し、さらに氷冷下１時間撹拌した。希塩酸を
加え、析出した結晶を濾取し、水およびヘキサンで洗浄
した。得られた結晶をエタノール／水から再結晶するこ
とにより、化合物１（0.23g, 33%）を無色結晶として得
た。 融点 174〜178 ℃ NMR(CDCl₃,δ,ppm) 1.51(s,6H), 3.92(s,3H), 5.77(d,J
=10Hz,1H), 6.82(d,J=9Hz,1H), 6.95(d,J=10Hz,1H), 7.
29(d,J=9Hz,1H), 7.41-7.52(brs,1H), 8.58(s,2H). MASS (m/e) 378(M⁺ ). IR (KBr,cm^-1) 1660,1480,1280. 元素分析 C₁₈H₁₆Cl₂N₂O₃ として 実測値（％）C:57.12,H:4.37,N:7.23 計算値（％）C:57.01,H:4.25,N:7.39

【００３９】実施例２ ５−（３，５−ジクロロ−４−ピリジルアミノカルボニ
ル）−８−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロベンゾピラン（化合物２） 参考例２で得られる化合物ｂ（1.1g）を用い、実施例１
と同様の方法により化合物２（0.94g, 56%）を無色結晶
として得た。 融点 155〜156 ℃ NMR(CDCl₃,δ,ppm) 1.42(s,6H), 1.82(t,J=7Hz,2H), 3.
05(t,J=7Hz,2H), 3.91(s,3H), 6.79(d,J=8Hz,1H), 7.28
(d,J=8Hz,1H), 7.38-7.59(brs,1H), 8.56(s,2H).MASS
(m/e) 380(M⁺ ). IR (KBr,cm^-1) 1680,1480,1280. 元素分析 C₁₈H₁₈Cl₂N₂O₃ として 実測値（％）C:56.71,H:4.84,N:7.22 計算値（％）C:56.71,H:4.76,N:7.35

【００４０】実施例３ ７−（３，５−ジクロロ−４−ピリジルアミノカルボニ
ル）−４−メトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ベン
ゾジオキソール（化合物３） 参考例３で得られる化合物ｃ（0.50g)を用い、実施例１
と同様の方法により化合物３（0.63g, 77%）を無色結晶
として得た。 融点 162〜163 ℃ NMR(CDCl₃,δ,ppm) 1.84(s,6H), 3.97(s,3H), 6.68(d,J
=9Hz,1H), 7.64(d,J=9Hz,1H), 8.56(s,2H), 8.72(brs,1
H). MASS (m/e) 368(M⁺ ). IR (KBr,cm^-1) 1704,1490,1446,1276. 元素分析 C₁₆H₁₄Cl₂N₂O₄ として 実測値（％）C:52.01,H:3.82,N:7.48 計算値（％）C:52.05,H:3.82,N:7.59

【００４１】実施例４ ４−メトキシ−２，２−ジメチル−７−（４−ピリジル
アミノカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール（化
合物４） 参考例３で得られる化合物ｃ（0.30g)および４−アミノ
ピリジン（0.19mg）を用い、実施例１と同様の方法によ
り化合物４（0.32g, 77%）を無色結晶として得た。 融点 180〜181 ℃ NMR(CDCl₃,δ,ppm) 1.85(s,6H), 3.97(s,3H), 6.67(d,J
=9Hz,1H), 7.64-7.57(m,3H), 8.54-8.52(m,2H), 8.80(b
rs,1H). MASS (m/e) 300(M⁺ ). IR (KBr,cm^-1) 1592,1446,1280,1112.

【００４２】参考例１ ８−メトキシ−２，２−ジメチルベンゾピラン−５−カ
ルボン酸（化合物ａ） （工程Ａ）３−（１，１−ジメチル−２−プロピン−１
−イルオキシ）−４−メトキシ安息香酸メチルエステル
（化合物ａａ） ３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル
（5.4g) 、３−クロロ−３−メチル−１−ブチン（10m
l）、炭酸セシウム（19g)およびDMF (54ml)の混合物を
８０℃で１時間攪拌した。さらに３−クロロ−３−メチ
ル−１−ブチン（5ml)を加え、９０℃で３時間攪拌し
た。放冷後、水を加え、エーテルで抽出した。有機層を
１規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
７／１）で精製することにより、化合物ａａ（2.3g, 31
%)を褐色油状物として得た。 NMR(CDCl₃,δ,ppm) 1.68(s,6H), 2.54(s,1H), 3.87(s,3
H), 3.88(s,3H), 6.90(d,J=8Hz,1H), 7.79(dd,J=1,8Hz,
1H), 8.09(d,J=1Hz,1H).

【００４３】（工程Ｂ）８−メトキシ−２，２−ジメチ
ルベンゾピラン−５−カルボン酸メチルエステル（化合
物ａｂ） 工程Ａで得られた化合物ａａ（2.30g)をジエチルアニリ
ン（14ml）に溶解し、１６０℃で５時間攪拌した。放冷
後、希塩酸水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル＝７／１）で精製することにより、化
合物ａｂ（2.1g, 92%)を淡黄色油状物として得た。 NMR(CDCl₃,δ,ppm) 1.48(s,6H), 3.86(s,3H), 3.90(s,3
H), 5.78(d,J=9HzH), 6.78(d,J=8Hz,1H), 7.33(d,J=9H
z,1H), 7.56(d,J=8Hz,1H).

【００４４】（工程Ｃ）化合物ａ 工程Ｂで得られた化合物ａｂ（0.38g)をエタノール（2m
l)に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（2ml)を加
え、２時間還流した。０℃で塩酸水溶液を滴下し、析出
した結晶を濾取することにより、化合物ａ（0.34g, 96.
1%）を無色結晶として得た。 融点 159〜166 ℃ NMR(CDCl₃,δ,ppm) 1.50(s,6H), 3.92(s,3H), 5.80(d,J
=9Hz,1H), 6.80(d,J=9Hz,1H), 7.41(d,J=9Hz,1H), 7.69
(d,J=9Hz,1H)． MASS (m/e) 234(M⁺ ).

【００４５】参考例２ ８−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロベ
ンゾピラン−５−カルボン酸（化合物ｂ） （工程Ａ）８−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−
ジヒドロベンゾピラン−５−カルボン酸メチルエステル
（化合物ｂａ） 参考例１工程Ｂで得られた化合物ａｂ（1.8g）をエタノ
ール（20ml) に溶解し、10% パラジウム炭素（0.36g)を
加え、常温常圧で３時間水素添加反応を行った。触媒除
去後、濾液を濃縮することにより、化合物ｂａ（1.3g,
73%)を無色結晶として得た。 融点 67 〜70℃ NMR(CDCl₃,δ,ppm) 1.40(s,6H), 1.70-1.87(m,2H), 3.0
3-3.20(m,2H), 3.85(s,3H), 3.90(s,3H), 6.73(d,J=8H
z,1H), 7.57(d,J=8Hz,1H). MASS (m/e) 250(M⁺ ).

【００４６】（工程Ｂ）化合物ｂ 工程Ａで得られた化合物ｂａ（1.3g）を用い、参考例１
工程Ｃと同様の方法により化合物ｂ（1.3g, 96%)を無色
結晶として得た。 NMR(CDCl₃,δ,ppm) 1.40(s,6H), 1.75-1.90(m,2H), 3.1
1-3.26(m,2H), 3.91(s,3H), 6.78(d,J=9Hz,1H), 7.73
(d,J=9Hz,1H). MASS (m/e) 236(M⁺ ).

【００４７】参考例３ ７−メトキシ−２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオ
キソール−４−カルボン酸（化合物ｃ） （工程Ａ）４−メトキシ−２，２−ジメチル−１，３−
ベンゾジオキソール（化合物ｃａ） ３−メトキシカテコール（25g)をベンゼンに溶解し、ジ
メトキシアセタール（35ml）および触媒量のトシル酸を
加え、６時間加熱還流した。放冷後、水酸化ナトリウム
水溶液を加えて塩基性とし、エーテルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９９／１）で精製
することにより、化合物ｃａ（19.4g, 60.5%）を白色固
体として得た。 NMR(CDCl₃,δ,ppm) 1.68(s,6H), 3.86(s,3H), 6.42-6.4
9(m,2H), 6.69-6.75(m,1H). MASS (m/e) 180(M⁺ ).

【００４８】（工程Ｂ）７−メトキシ−２，２−ジメチ
ル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボアルデヒ
ド（化合物ｃｂ） 工程Ａで得られた化合物ｃａ（20g)をDMF (140ml）に溶
解し、氷冷下、オキシ塩化リン（41.4ml）を滴下し、６
０℃で１０時間加熱攪拌した。反応液を氷水にあけ、エ
ーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル＝２４／１）で精製することにより、化合物ｃｂ
（4.05g, 17.7%）を白色固体として得た。 NMR(CDCl₃,δ,ppm) 1.68(s,6H), 3.87(s,3H), 6.50(d,J
=9Hz,1H), 7.18(d,J=9Hz,1H), 9.88(s,1H). MASS (m/e) 208(M⁺ ).

【００４９】（工程Ｃ）化合物ｃ 工程Ｂで得られた化合物ｃｂ（3.8g）を80% 酢酸水溶液
（60ml）に溶解し、スルファミン酸（2.5g）を加え、３
０分間攪拌した。次いで、氷冷下、80% 亜塩素酸ナトリ
ウム水溶液（1.82g, 9.1ml）を滴下し、室温で２時間攪
拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取するこ
とにより、化合物ｃ（1.91g, 46.9%）を白色固体として
得た。 NMR(CDCl₃,δ,ppm) 1.78(s,6H), 3.94(s,3H), 6.56(d,J
=9Hz,1H), 7.48(d,J=9Hz,1H). MASS (m/e) 224(M⁺ ).

【００５０】製剤例１ 錠剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。 化合物１ 50mg 乳糖 60mg 馬鈴薯でんぷん 50mg ポリビニルアルコール 2mg ステアリン酸マグネシウム 1mg タール色素 微量

【００５１】製剤例２ 散剤 常法により、次の組成からなる散剤を作成する。 化合物１ 50mg 乳糖 250mg

【００５２】製剤例３ 経鼻吸入製剤 常法により、次の組成からなる経鼻吸入製剤を作成す
る。 化合物１ 1mg ラクトース 20mg

【００５３】製剤例４ 経眼投与製剤 常法により、次の組成からなる経眼投与製剤を作成す
る。 化合物１ 10mg 塩化ナトリウム 20mg メチルパラベン 0.1mg プロピルパラベン 0.1mg 注射用水 適量 （全量 1.0ml）

【００５４】製剤例５ 経皮吸収製剤 常法により、次の組成からなる経皮吸収製剤を作成す
る。 化合物１ 10g サラシミツロウ 80g ステアリルアルコール 30g コレステロール 30g 白色ワセリン 適量 （全量 1000g）

【００５５】製剤例６ 坐剤 常法により、次の組成からなる坐剤を作成する。 化合物１ 10mg ウィテッブゾールW-15 1.79g

【００５６】製剤例７ 注射剤 常法により、次の組成からなる注射剤を作成する。 化合物１ 10mg 注射用水 適量 （全量 1.0ml）

【００５７】製剤例８ シロップ剤 常法により、次の組成からなるシロップ剤を作成する。 化合物１ 10mg ショ糖 300mg メチルパラベン 0.5mg 安息香酸ナトリウム 0.5mg レモン香料 適量 着色料 適量 精製水 適量 （全量 1.0ml）

【００５８】製剤例９ 鼻噴霧剤 常法により、次の組成からなる鼻噴霧剤を作成する。 化合物１ 10mg 塩化ナトリウム 8mg 塩化ベンザルコニウム 0.1mg カーボポール 10mg 精製水 適量 （全量 1.0ml）

【００５９】製剤例10 錠剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。 化合物１ 10mg 乳糖 140mg トウモロコシデンプン 45mg クロスカルメロースナトリウム 10mg ヒドロキシプロピルセルロースＬ 4mg ステアリン酸マグネシウム 1mg

【００６０】製剤例11 カプセル剤 常法により、次の組成からなるカプセル剤を作成する。 化合物１ 10mg 乳糖 185mg クロスカルメロースナトリウム 10mg ヒドロキシプロピルセルロースＬ 4mg ステアリン酸マグネシウム 1mg

【００６１】製剤例12 ドライシロップ剤 常法により、次の組成からなるドライシロップ剤を作成
する。 化合物１ 10mg 白糖 0.7g Ｄ−マンニトール 0.28g プルラン 20mg

【００６２】製剤例13 顆粒剤 常法により、次の組成からなる顆粒剤を作成する。 化合物１ 10mg 乳糖 0.8g トウモロコシデンプン 0.17g ヒドロキシプロピルセルロースＬ 30mg

【００６３】

【発明の効果】本発明により、PDE IV阻害作用を有し、
喘息、アレルギー、リウマチ、乾癬、心筋梗塞、欝病、
健忘症、多発性硬化症、クローン病、全身性エリテマト
ーデス、糖尿病、創傷、エイズなどの治療薬として有用
な含酸素複素環化合物を提供することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＡ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＡ ＡＢＦ ＡＢＦ ＡＢＧ ＡＢＧ ＡＢＭ ＡＢＭ ＡＢＮ ＡＢＮ ＡＢＳ ＡＢＳ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＴ ＡＤＴ ＡＤＹ ＡＤＹ ＡＥＤ ＡＥＤ ＡＧＺ ＡＧＺ Ｃ０７Ｄ 307/86 Ｃ０７Ｄ 307/86 317/48 317/48 (72)発明者 真部 治彦 静岡県駿東郡長泉町下土狩343−32 (72)発明者 佐藤 総一郎 静岡県三島市富士見台10−２

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、Ｒ¹ およびＲ² は、同一または異なって、置換
   もしくは非置換の低級アルキル、シクロアルキル、ポリ
   シクロアルキル、低級アルケニルまたはシクロアルケニ
   ルを表わし、Ｒ³ は、水素、置換もしくは非置換のアリ
   ールまたはハロゲンを表わし、Ｒ⁴ は、ヒドロキシまた
   は置換もしくは非置換の低級アルコキシを表わし、Ａ
   は、−Ｃ（Ｒ⁷ ）（Ｒ⁸ ）−（式中、Ｒ⁷ およびＲ
   ⁸ は、同一または異なって、水素、置換もしくは非置換
   の低級アルキル、シクロアルキルまたはポリシクロアル
   キルを表わす）またはＯを表わし、Ｂは、Ｏ、ＮＲ
   ⁹ ｛式中、Ｒ⁹は、水素、低級アルキル、シクロアルキ
   ル、ポリシクロアルキル、低級アルケニル、シクロアル
   ケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは
   非置換の芳香族複素環基、アラルキルまたは−（Ｃ
   Ｈ₂ ）_n −Ｅ¹ −ＣＯ−Ｇ¹ ［式中、Ｅ¹ は、結合、Ｏ
   またはＮＨを表わし、Ｇ¹ は、水素、置換もしくは非置
   換の低級アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキ
   ル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置
   換の芳香族複素環基、アラルキル、ＯＲ¹⁰（式中、Ｒ¹⁰
   は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ポリシクロ
   アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしく
   は非置換の芳香族複素環基またはアラルキルを表わす）
   またはＮＲ¹¹Ｒ¹²（式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、同一また
   は異なって、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ポ
   リシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置
   換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置
   換のアラルキルまたはヘテロアリールアルキルを表わす
   か、Ｒ¹¹とＲ¹²が一緒になって、Ｎを含んで形成される
   置換もしくは非置換の複素環基を表わす）を表わし、ｎ
   は０〜４の整数を表わす］を表わすか、Ｒ⁹ とＲ² が一
   緒になって単結合を表わす｝、−Ｃ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）−
   ［式中、Ｒ¹³は、水素、置換もしくは非置換の低級アル
   キル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、低級アル
   ケニル、シクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリ
   ール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、アラルキ
   ル、シアノまたは−（ＣＨ₂ ）_m −Ｅ² −ＣＯ−Ｇ
   ² （式中、Ｅ² 、Ｇ ² およびｍは、それぞれ前記Ｅ¹ 、
   Ｇ¹ およびｎと同意義を表わす）を表わし、Ｒ¹⁴は、置
   換もしくは非置換の低級アルキル、シクロアルキル、ポ
   リシクロアルキル、低級アルケニル、シクロアルケニ
   ル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置
   換の芳香族複素環基、アラルキル、シアノまたは−（Ｃ
   Ｈ₂ ）_p−Ｅ³ −ＣＯ−Ｇ³ （式中、Ｅ³ 、Ｇ³ および
   ｐは、それぞれ前記Ｅ¹ 、Ｇ¹ およびｎと同意義を表わ
   す）を表わす］または−Ｃ（Ｒ¹⁵）（Ｒ¹⁶）−Ｃ
   （Ｒ¹⁷）（Ｒ¹⁸）−（式中、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は、同一ま
   たは異なって、水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
   ル、シクロアルキル、アラルキル、置換もしくは非置換
   のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表
   わすか、Ｒ¹⁵とＲ¹⁶が一緒になってＯを表わし、Ｒ¹⁷お
   よびＲ¹⁸は、同一または異なって、水素、置換もしくは
   非置換の低級アルキル、シクロアルキル、アラルキル、
   置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の
   芳香族複素環基を表わすか、Ｒ¹⁸とＲ¹⁶が一緒になって
   単結合を表わすか、Ｒ¹⁸とＲ¹⁶がそれぞれの隣接する２
   つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を表わす）を表
   わし、Ｒ⁵ は、置換もしくは非置換のアリール、置換も
   しくは非置換の芳香族複素環基、シクロアルキル、ピリ
   ジン−Ｎ−オキシド、シアノまたは低級アルコキシカル
   ボニルを表わし、Ｒ⁶ は、水素、低級アルキル、シクロ
   アルキル、アラルキル、置換もしくは非置換のアリール
   または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表わす｝
   で表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許
   容される塩。