WO1993005777A1 - Preparation transoculaire - Google Patents

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WO1993005777A1
WO1993005777A1 PCT/JP1992/001177 JP9201177W WO9305777A1 WO 1993005777 A1 WO1993005777 A1 WO 1993005777A1 JP 9201177 W JP9201177 W JP 9201177W WO 9305777 A1 WO9305777 A1 WO 9305777A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
alkyl
rubamoyl
formula
ophthalmic preparation
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PCT/JP1992/001177
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English (en)
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Inventor
Fumio Shimojo
Seiji Sawai
Sadao Hori
Yoshiyuki Koseki
Hiroshi Terano
Masakuni Okuhara
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears

Definitions

  • the present invention relates to a novel ophthalmic preparation. More specifically, the present invention relates to an ophthalmic preparation containing, as an active ingredient, an oxaspirooctane derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. .
  • an oxaspirooctane derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the oxaspirooctane derivative (I), its salts, their production methods and their angiogenesis inhibitory effects are known, for example, as described in Japanese Patent Publication No. 85272/1990. Since the oxaspirooctane derivative (I) has an inhibitory effect on angiogenesis, it is expected to be used for treatment of diseases in which angiogenesis is deeply involved, such as proliferative diabetic retinopathy and senile macular degeneration. However, when it is administered systemically to patients by oral or injection, it not only suppresses angiogenesis at the lesion site, but also suppresses angiogenesis necessary for the growth and maintenance of the patient's body at the normal site. With side effects.
  • the present inventors have conducted various studies. As a result, despite the common technical knowledge that it is difficult to absorb drugs into the posterior segment of the eye at high concentrations even if the drug is administered through the eye, the oxas pyrooctane derivative (I) can be used as an ophthalmic preparation.
  • the oxas pyrooctane derivative (I) can be used as an ophthalmic preparation.
  • high concentrations are immediately transferred to the posterior segment of the retina, etc., and the ratio of intraocular tissue concentration to blood concentration is similar to subcutaneous administration.
  • a remarkable effect was found to be extremely high as compared with the above, and as a result of intensive research, the present invention was completed.
  • the ophthalmic preparation of the present invention has the general formula
  • R 1 is a rubamoyl group; a lower alkyl rubamoyl group; a hydroxy (lower) alkyl rubamoyl group; a lower alkoxy (lower) alkyl rubamoyl group; a lower alkylthio (lower) alkyl rubamoyl group; Carbonyl (lower) alkyl rubamoyl group; lower alkyl rubamoyloxy (lower) alkyl rubamoyl group, di (lower) alkyl rubamoyl group; N— [hydroxy (lower) alkyl] (lower) alkyl rubamoyl group N— [Hydroxy (lower) alkyl] (lower) Alkyl Rubamoyloxy (lower) Alkyl Rubamoyl; Lower Alkyl Rubamoyloxy (lower) Alkenol; N— [Heterocyclic carbonyloxy (lower) alkyl ] (Lower
  • R 7 is a protected carboxy (and) alkyl group or an ar (») alkyl group optionally having a nitrogen atom), or
  • R 0 represents an acyl group
  • R 0 represents an acyl group
  • “Lower” means 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified.
  • lower alkoxy group in “lower alkoxycarbonyl group” and “lower alkoxy (lower) alkyl group” includes methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like. No.
  • Suitable "lower alkylthio groups" in the “lower alkylthio (lower) alkyl rubamoyl group” include methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
  • Lower alkyl group Preferred examples of the “lower alkenoyl group” include c 3 -C g alkenoyl groups such as an acryloyl group and a crotonyl group.
  • the preferred “cyclo (lower) alkyl rubamoyl group” is a “cyclo (c 3 -c 7 ) alkyl rubamoyl group”, which is a cyclopropyl propyl rubamoyl group, a cyclopentylcarbamoyl group, a cyclopentylcarbamoyl group, a cyclopentylcarbamoyl group, And a cyclohexylcarbamoyl group and a cycloheptylcarbamoyl group.
  • Suitable halogens in "haloaryl” and “halogen” include chlorine, bromine, iodine and fluorine
  • heterocycle in the "heterocyclic rubamoyl group” and the “heterocycle (lower) alkyl group” is a nitrogen-containing heteromonocycle.
  • pyridyl pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, 2-oxopyrrolidyl, etc.
  • nitrogen and oxygen-containing heteromonocycles eg, morpholinyl
  • nitrogen and sulfur-containing heteromonocycles for example, a thiomorpholinyl group
  • a benzene condensed nitrogen-containing heterocyclic ring for example, a quinolyl group
  • the preferred "protected lubamoyl group” refers to a lembamoyl group protected with a conventional lubamoyl protecting group such as a halo (lower) alkanoyl group such as trichloroacetyl, dichloroacetyl or monochloroacetyl group. means.
  • Suitable “protected carboxy group” in “protected carboxy (lower) alkyl group” and “protected carboxy group” includes lower alkoxycarbonyl group (for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group).
  • acyl group in the "acyloxy (lower) alkenoyl group” and the diacyloxy (lower) alkenoyl group, a lower alkanoyl group (for example, formyl group, acetyl group, propionyl group and the like), an arylo group (for example, Benzyl, etc.) and lower alkanesulfonyl groups (eg, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, etc.).
  • a lower alkanoyl group for example, formyl group, acetyl group, propionyl group and the like
  • an arylo group for example, Benzyl, etc.
  • lower alkanesulfonyl groups eg, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, etc.
  • Examples of the salt of the oxaspirooctane derivative (I) include conventional pharmaceutically acceptable salts.
  • the dosage form of the ophthalmic preparation of the present invention is not particularly limited, but typical examples include an aqueous solution, a non-aqueous solution, a suspension, an eye ointment and the like.
  • an ophthalmic insert filled with the active ingredient may be used.
  • Pharmaceutically acceptable carriers used in the ophthalmic preparations of the present invention include, for example, solvents or suspending agents such as water and olive oil, and thickening agents such as carboxymethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, such as chloride.
  • Isotonic agents such as sodium, for example, buffers such as boric acid, sodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, and preservatives, such as benzalconium chloride, for example, petrolatum, polyethylene glycol, and hydrocarbon Ointment bases such as gel (a mixture of liquid paraffin and polyethylene resin), and resins such as ethylene vinyl acetate and polylactic acid.
  • aqueous preparations are powdered
  • the oxaspirooctane derivative (I) or a salt thereof is added to an appropriate aqueous solution containing a buffer to form a solution, which is filtered, if necessary, to prepare the solution.
  • a solubilizing agent or a surfactant may be used in combination.
  • Ophthalmic ointments include preparations prepared by kneading based on cellulose, liquid paraffin, lanolin, or a mixture thereof, or a mixture of these with a thermoplastic resin such as a polyethylene resin. Besides, a preparation by a melting method particularly recommended in the present invention is mentioned as a preferable one.
  • the ophthalmic ointment prepared by the melting method is a method in which the oxaspirooctane derivative (I) or a salt thereof is kneaded with a base as exemplified above, in particular, a hydrocarbon gel base composed of liquid paraffin and polyethylene resin.
  • Optimum dose of an active ingredient the Okisasupiro octane derivative (I) or a salt thereof ⁇ ocular formulation of the invention depends on the type of disease, it varies symptoms like, the range of usually 0. 01 ⁇ 10mg / / day Inside The concentration of the active ingredient in the ophthalmic preparation is 0.01
  • the optimal concentration according to the dosage form is selected from the range of ⁇ 50% (w / w).
  • Kishikari can be administered in several divided doses or continuously, taking into account the patient's symptoms.
  • test compound was dissolved in propylene glycol to a concentration of 8.8 mg / ml, and filtered through a Millipore filter to prepare a subcutaneous preparation.
  • An osmotic minipump (AL zet, model 2ML1, release 0.228 ml Z day, 1 week release type).
  • the experiment was carried out using three JW (c 1 ean) female rabbits (body weight 2.3 to 2.6 kg) in one group. Intake and drinking before and after administration Free.
  • ⁇ fix the egret on a shackle fixing base apply the above-mentioned eye drops to both eyes in drops of about 0.05 ml each time using an eye dropper, and wait 5 minutes Repeated 5 times and returned to the cage. The dose at this time is 1 mgZ rabbit.
  • the heron was anesthetized with Nembutal (0.5 to 0.6 ml / kg, iv), the back was shaved, and a 3 cm incision was made in the back using a surgical scalpel.
  • the dose at this time is 2.5 mg / rabbit / day.
  • Nembutal was injected into the ear vein on Day 5, and decapitation was performed under anesthesia, and the eyes were enucleated. Blood was collected on Day 1, 4 and 5 for measurement of blood concentration.
  • the extracted eyeballs were washed with saline under ice-cooling, then divided into individual parts (cornea, anterior aqueous humor, iris, lens, vitreous, retinochoroid, sclera), and after a weight tick ⁇ , pH 7. 4 Phosphate buffer was added, homogenized with a glass potter-type homogenizer, and immediately extracted with ethyl acetate and dried to obtain a measurement sample.
  • the blood (whole blood) was collected, after which a pH 7.4 phosphate buffer was added to the whole blood, extracted with ethyl acetate, and dried to obtain a measurement sample.
  • the quantification of the test compound in the sample is based on the purified
  • the assay was performed by two-step enzyme immunoassay (EIA) using a clonal antibody.
  • EIA enzyme immunoassay
  • the production of the polyclonal antibody against the test compound and the enzyme immunoassay were performed according to the method described in Transplantation Proceeding, 14 (5), 23-29 (1987). The results are shown in Tables 1 and 2.
  • test compound showed excellent intraocular penetration after ocular administration, reaching extremely high concentrations to intraocular tissues, especially the choroid, etc., compared to continuous subcutaneous administration. did.
  • Test example 2
  • the cyclin was administered twice a day for 12 days. After 12 days, the eyes were enucleated and the presence or absence of neovessels was observed histologically. As a result, angiogenesis was completely inhibited in 42.9% of the eyes, and the intravascular neovascularization was inhibited in 85.7% of eyes including the partial inhibition.
  • test compound was dispersed in a hydrocarbon gel ointment base to a concentration of 10%.
  • base of the hydrocarbon gel ointment Plastibase (95% liquid paraffin, 5% polyethylene resin) manufactured by Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. was used.
  • test compound and the above-mentioned ointment base are heated and melted in an oil bath at 150 * C for about 5 minutes to form a clear solution, which is rapidly cooled in ice with stirring to finely crystallize the test compound.
  • a suspension type eye ointment was prepared. In filling the ophthalmic ointment into an eye dropper, the finely dispersed test compound was not melted, but was heated and stirred at a temperature (85-95 ⁇ ) at which only the plastic base was melted and fluidized, and then filled. The container was immediately cooled to prevent the test compound from settling in the container.
  • the extracted eyeballs were washed with saline solution under ice-cooling, anterior aqueous humor, iris
  • a pH 7.4 phosphate buffer was added and homogenized with a biotope. Immediately thereafter, it was extracted with ethyl acetate and dried to obtain a measurement sample for EIA. Immediately after blood collection, add PH7.4 phosphate buffer, extract with ethyl acetate, and dry to dryness.
  • Table 3 shows the concentrations in the intraocular tissue after a single instillation of 10% ophthalmic ointment to rabbits. The results at the time of administration of 0.2% ophthalmic solution are added for reference. As a result, the concentration in the intraocular tissue after the administration of the ophthalmic ointment reached C max 30 minutes after the administration, and the transmigration to the intraocular tissue after the administration of the ointment was rapid. In addition, the anterior aqueous humor and the vitreous showed a higher concentration transition than that of the ophthalmic solution, so that the ophthalmic ointment can significantly increase the single dose, which is an important factor for effective expression. Can be determined to be effective. Table 3 Intraocular fiber transfer of a small egret to a magpie ⁇
  • the ophthalmic preparation of the present invention mainly produces proliferative diabetic retinopathy, which can lead to newborn blood vessels in the retina and lead to blindness from intraocular hemorrhage, and discoid lesions based on subretinal new blood vessels. It is extremely useful for the prevention and treatment of diseases such as senile discoid macular degeneration.

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Description

明 細 書
発明の名称
経眼製剤
技術分野
この発明は新規な経眼製剤に関するものである。 さらに詳 細にはこの発明は有効成分として後記一般式 （ I ) で示され るォキサスピロォクタン誘導体またはその塩および医薬とし て許齊される担体とを含有する経眼製剤に関するものである。 背景技術
ォキサスピロオクタン誘導体 （ I ) 、 その塩類、 それらの 製造法およびその血管新生阻害作用は、 例えば日本特許公開 平成 2年第 8 5 2 7 2号公報に記載のように公知である。 、 ォキサスピロオクタン誘導体 （ I ) が血管新生阻害作用を 有することから、 血管新生が深く関与している疾患、 例えば 増殖性の糖尿病性網膜症や老人性黄斑変性症等への治療が期 待されるが、 これを経口や注射等により患者に全身投与した 場合には病変部位の血管新生を抑制するばかりでなく、 正常 部位の患者の身体の成長、 維持に必要な血管新生をも抑制す るという副作用を伴なう。 このような副作用を克服すベく、 この発明者等は種々研究を行なった。 その結果、 一般に薬剤 を経眼的に投与しても後眼部組織内へも高濃度に吸収させる ことは困難であるという技術常識にもかかわらず、 ォキサス ピロオクタン誘導体 （I ) を経眼製剤として投与した場合は、 驚くべきことに網膜等の後眼部まですみやかに高濃度で移行 し、 かつ眼内組織濃度と血中濃度の比は皮下投与などの場合 に比べて極めて高いという著しい効果を見い出し、 さらに鋭 意研究の結果、 この発明を完成した。
発明の開示
この発明の経眼製剤は一般式
Figure imgf000004_0001
[式中 R 1は力ルバモイル基；低級アルキル力ルバモイル基； ヒ ドロキシ （低級） アルキル力ルバモイル基；低級アルコキ シ （低級） アルキル力ルバモイル基；低級アルキルチオ （低 級） アルキル力ルバモイル基；低級アルコキシカルボニル （低 級） アルキル力ルバモイル基；低級アルキル力ルバモイルォ キシ （低級） アルキル力ルバモイル基、 ジ （低級） アルキル 力ルバモイル基； N— [ヒ ドロキシ （低級） アルキル] (低 級） アルキル力ルバモイル基； N— [ヒ ドロキシ （低級） ァ ルキル] (低級） アルキル力ルバモイルォキシ （低級） アル キル力ルバモイル基 ；低級アルキル力ルバモイルォキシ （低 級） アルケノィル基； N— [複素環カルボニルォキシ （低級） アルキル] (低級） アルキル力ルバモイル基； シクロ （低級） アルキル力ルバモイル基； 了リ一ルカルバモイル基；ハロア リ一ルカルバモイル基；保護された力ルバモイル基；低級ァ ルキルチオ力ルバモイル基；複素環力ルバモイル基； アル （低 級） アルケノィル基；低級アルコキシカルボニル基 ；低級ァ ルキル基、 ヒ ドロキシ基、 ヒ ドロキシ （低級） アルキル基、 低級アルコキシ （低級） アルキル基または低級アルコキシ力 ルポ二ル基を有していてもよい複素環カルボニル基 ；低級ァ ルキル基；カルボキシ （低級） アルキル基；保護されたカル ボキシ （低級） アルキル基； ハロゲンまたは低級アルコキシ 基を有していてもよいアル （低級） アルキル基；複素璟 （低 級） アルキル基；低級アルキル力ルバモイル （低級） アルキ ル基； ヒ ドロキシ （低級） アルケノィル基； ァシルォキシ （低 級） アルケノィル基またはジァシルォキシ （低級） アルケノ ィル基； R は低級アルコキシ基および R 3は
式
Figure imgf000005_0001
式 C H2 C H = C H R 6
Figure imgf000005_0002
(式中、 R6 は保護されたカルボキシ基） 式 CH2 CH2 CHZ R
Figure imgf000006_0001
(式中、 R6は前と同じ意味）
式 CH2 CH2 OH
式 CH2 CH2 OR'
Figure imgf000006_0002
(式中、 R7は保護されたカルボキシ（ί 及） アルキル基または ノ\ロゲンを有していてもよいアル（») アルキル基） 、 または
CH3
式 ~ ^-, ~ CHZ CH2 OR8
0
(式中 R 0はァシル基） をそれぞれ意味する] で示されるォ キサスピロオクタン誘導体 （I) またはその塩および医薬と して許容される担体とを含有する経眼製剤に関するものであ る。. 発明を実施するための蕞良の形態
この発明の経眼製剤の有効成分であるォキサスピロォクタ ン誘導体（I) の置換基の定義について説明する。
「低級」 とは、 特記なき限り、 炭素数 1ないし 6を意味す. る。
「低級アルキル力ルバモイル基」 、 「ヒ ドロキシ （低級） アルキル力ルバモイル基」 、 「低級アルコキシ （低級） アル キル力ルバモイル基」 、 「低級アルキルチオ （低級） アルキ ルカルバモイル基」 、 「低級アルコキシカルボニル （低級） アルキル力ルバモイル基」 、 「低級アルキル力ルバモイル （低 級） アルキル力ルバモイル基」 、 「ジ （低級） アルキルカル バモイル基」 、 [アル （低級） アルキル基」 、 「N— [ヒ ド ロキシ （低級） アルキル] (低級） アルキル力ルバモイル基」 、 「N— [ヒ ドロキシ （低級） アルキル] (低級） アルキル力 ルバモイルォキシ （低級） アルキル力ルバモイル基」 、 「低 級アルキル力ルバモイルォキシ （低級） アルケノィル基」 、
「低級アルキルチオ力ルバモイル基」 、 「低級アルキル基」 、 「ヒ ドロキシ （低級） アルキル基」 、 「低級アルコキシ （低 級） アルキル基」 、 「カルボキシ （低級） アルキル基」 、 「保 護されたカルボキシ （低級） アルキル基」 、 「複素環 （低級） アルキル基」 または 「低級アルキル力ルバモイル （低級） ァ ルキル基」 における好適な 「低級アルキル基」 としては、 メ チル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 t一ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基など が挙げられる。 「低級アルコキシ （低級） アルキル力ルバモイル基」 、 「低 級アルコキシカルボニル （低級） アルキル力ルバモイル基」 、
「低級アルコキシカルボニル基」 および 「低級アルコキシ （低 級） アルキル基」 における好適な 「低級アルコキシ基」 とし ては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基などが挙げられる。
「低級アルキルチオ （低級） アルキル力ルバモイル基」 に おける好適な 「低級アルキルチオ基」 としては、 メチルチオ 基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 プチルチオ基、 ペンチ ルチオ基およびへキシルチオ基などが挙げられる。
「低級アルキル力ルバモイルォキシ （低級） アルケノィル 基」 、 「ヒ ドロキシ （低級） アルケノィル基」 、 「ァシルォ キシ （低級） アルケノィル基」 、 「ジァシルォキシ （低級） アルケノィル基」 および 「アル （低級） アルケノィル基」 に おける好適な 「低級アルケノィル基」 としては、 ァク リ ロイ ル基、 クロ 卜ノィル基などの c 3 - C g アルケノィル基が挙げ られる。
好適な 「シクロ （低級） アルキル力ルバモイル基」 とは 「シ クロ （c 3 — c 7)アルキル力ルバモイル基」 であり、 シクロプ 口ピル力ルバモイル基、 シクロプチルカルバモイル基、 シク 口ペンチルカルバモイル基、 シク口へキシルカルバモイル基、 シクロへプチルカルバモイル基などが挙げられる。
「ァリール力ルバモイル基」 、 「ハロアリール力ルバモイ ル基」 、 「アル （低級） アルキル基」 および 「アル （低級） アルケノィル基」 における好適な 「ァリール基」 としては、 フヱニル基、 ト リル基、 キシリル基、 ナフチル基などが挙げ られる。
「ハロアリール基」 および 「ハロゲン」 における好適なハ ロゲンとしては、 塩素、 臭素、 沃素およびフッ素が挙げられ
「N— [複素環カルボニルォキシ （低級） アルキル] (低 級） アルキル力ルバモイル基」 、 「複素環カルボニル基」 、
「複素環力ルバモイル基」 および 「複素環 （低級） アルキル 基」 における好適な 「複素環」 としては、 窒素含有複素単環
(例えば、 ピリ ジル基、 ピロ リ ジル基、 ピペリ ジル基、 ピぺ ラジニル基、 2—ォキソピロリ ジル基等） 、 窒素および酸素 含有複素単環 （例えばモルホリニル基等） 、 窒素および硫黄 含有複素単環 （例えば、 チオモルホリニル基等） 、 ベンゼン 縮合窒素含有複素環 （例えば、 キノ リル基等） などが挙げら れる。
好適な 「保護された力ルバモイル基」 とは、 ト リ クロロア セチル基、 ジクロロアセチル基、 モノクロロアセチル基等の ハロ （低級） アルカノィル基などの慣用の力ルバモイル保護 基で保護された力ルバモイル基を意味する。
「保護されたカルボキシ （低級） アルキル基」 および 「保 護されたカルボキシ基」 における好適な 「保護されたカルボ キシ基」 としては、 低級アルコキシカルボニル基 （例えば、 メ 卜キシカルボニル基、 エ トキシカルボニル基、 プロポキシ カルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブトキシカル ボニル基、 ペンチルォキシカルボニル塞、 へキシルォキシ力 ルポニル基等） のようなエステル化されたカルボキシ基など が挙げられる。
「ァシルォキシ （低級） アルケノィル基」 およびジァシル ォキシ （低級） アルケノィル基」 における好適な 「ァシル基」 としては、 低級アルカノィル基 （例えば、 ホルミル基、 ァセ チル基、 プロピオニル基等） 、 ァロイル基 （例えばべンゾィ ル等） 、 低級アルカンスルホニル基 （例えばメタンスルホ二 ル基、 エタンスルホニル基等） などが挙げられる。
ォキサスピロオクタン誘導体（I) の塩としては医薬として許 容される慣用の塩が挙げられる。
本発明の経眼製剤の剤型は特に制限されるものではないが、 代表的なものとしては、 水溶液、 非水溶液、 懸濁液、 眼軟膏 等が例示される。 またこれらの他、 有効成分を連続的に放出 する目的で、 有効成分を満たした眼科用挿入剤にしてもよい。
この発明の経眼製剤に用いられる医薬として許容される担 体としては、 例えば水、 ォリーブ油等の溶剤ないし懸濁剤、 カルボキシメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセ ルロース等の増粘剤、 例えば塩化ナ卜リゥム等の等張化剤、 例えばホウ酸、 リン酸一水素ナトリウム、 リ ン酸二水素ナト リゥム等の緩衝剤、 例えば塩化ベンザルコニゥム等の保存剤、 例えばワセリ ン， ポリエチレングリコール、 ヒ ドロカーボン ゲル （流動パラフィ ンとポリエチレン樹脂の混合物） 等の軟 膏基剤、 例えばエチレンビニルアセテート， ポリ乳酸等の樹 脂類が挙げられる。
この発明の経眼製剤のうち、 例えば水溶液製剤は、 粉末状 のォキサスピロオクタン誘導体 （ I ) 或はその塩を適当な緩 衝剤含有水溶液に加えて溶液状とし、 必要に応じてこれを濾 過して調製する。 ォキサスピロオクタン誘導体 （ I ) の種類 によっては、 溶解補助剤や界面活性剤を併用し得ることは言 うまでもない。
眼軟膏としてはヮセリ ン、 流動パラフィ ン、 ラノ リ ン、 或 はこれらの混合物、 更にはこれらに熱可塑性樹脂、 例えばポ リエチレン樹脂等を配合したもの等を基剤とする練合法によ る製剤の他、 本発明において特に推奨される溶融法による製 剤が好適なものとして挙げられる。 溶融法による眼軟膏製剤 とは、 ォキサスピロオクタン誘導体 （ I ) 或はその塩を上記 例示した様な基剤、 特に流動バラフィ ンおよびポリェチレン 樹脂からなるヒ ドロカーボンゲル基剤と練合しつつこれを加 熱し、 ォキサスピロォクタン誘導体 （ I ) 或はその塩を該基 剤中で溶融混合状態としてからこれを急冷することにより、 ォキサスピロオクタン誘導体 （ I ) を前記基剤中に微細に析 出させたものであり、 有効成分が基剤中に微晶として分散さ れているので、 眼組織等への移行性が非常に優れたものとし て推奨される。 この優れた移行性とは、 眼内各組織への移行 容易性、 或は眼軟膏中含有量を高めた場合における眼内各組 織への移行濃度の上昇、 更には持続的移行性等への期待を含 むものである。
この発明の^眼製剤中の有効成分である上記ォキサスピロ オクタン誘導体 （ I ) またはその塩の最適投与量は、 疾患の 種類、 症状等により異なるが、 通常は 0. 01〜10mg/ /日の範囲内 から適宜選択され、 また経眼製剤中の有効成分の濃度は 0.01
〜 50 % (w/w) の範囲から剤型に応じた最適濃度が選択される。
この癸明の製剤は患者の症状等を考慮して 1 B数回に分け て、 または連続的に投与することもできる。
次に、 この発明を試験例により説明する。
試験例 1
(1) 試験化合物
6'—メチルカルバモイルォキシ一 5—メ トキシー 4一 [2 ーメチルー 3— （3—メチルー 2—ブテニル） ォキシラニル] 一 1—ォキサスピロ [2, 5] オクタン
(2) 試験製剤
(a) 点眼剤
上記試験化合物を 2mg/mlの濃度となるように等張ホウ酸緩 衝液 （pH8) (ョ局 11解説書、 製剤細則 18、 点眼剤の項に記載） に溶解した後、 ミ リポアフィルターで濾過して点眼投与製剤 を作成し、 点眼瓶に充填した。
(b) 皮下投与製剤
上記試験化合物を 8.8mg/ml となるようにプロピレングリコー ルに溶解した後、 ミ リポアフィルターで濾過して皮下投与製 剤を作成し、 浸透圧ミニポンプ （AL z e t , m o d e l 2ML 1, 放出量 0.284ml Z日， 1週間放出タイプ） に充填し た。
(3) 試験動物
J W (c 1 e a n) 系雌性家兎 （体重 2.3 〜2.6Kg)を用い、 1群 3羽で実験した。 なお、 投与前後とも摂食および飲水は 自由とした。
(4) 試験方法
経眼投与の場合には、 ゥサギを首枷 （かせ） 固定台に固定 し、 上記点眼剤を点眼瓶を用いて 1滴 （約 0. 05ml) ずつ両眼に 点眼した後、 これを 5分間隔で 5回繰り返し、 ケージに戻し た。 この時の投与量は l mgZ兎となる。 最終投与の 30分後に耳 静脈から採血し、 ただちに耳静脈にネンブタールを注射して 麻酔下に断頭放出し、 眼球を摘出した。
皮下連続投与の場合には、 ゥサギをネンブタール麻酔 （0. 5 〜0. 6ml/kg，i. v. )したのち横背部を剃毛し、 手術用メスで横 背部を約 3 cm切開し、 そこから鉗子を挿入して皮下ポケッ トを 作り、 上記皮下投与製剤を充填した浸透圧ミニ ンプを 1個 (17. 6mg/2ral) 皮下に埋め込んだ後、 絹糸で縫合し、 ケージに 戻した。 この時の投与量は 2. 5mg/兎/日となる。 皮下に埋め込 んだ日を DayOとした時、 Day5に耳静脈にネンブタールを注射し て麻酔下に断頭放血し、 眼球を摘出した。 尚、 血中濃度測定 用として Dayl，4および Day5に採血を行った。
摘出した眼球を氷冷下、 生食液で洗浄後、 各部分 （角膜、 前眼房水、 虹彩、 水晶体、 硝子体、 網脈絡膜、 強膜） に分割 し、 重量チ ック ø後、 pH7. 4 リン酸緩衝液を加え、 ガラス製 ポッター型ホモジナイザーでホモジネー 卜した後、 直ちに酢 酸ェチルで抽出、 乾固し、 測定試料とした。
尚、 血液 （全血） についても、 採血後、 全血に pH7. 4 リン酸 緩衝液を加え酢酸ェチルで抽出、 乾固し、 測定試料とした。
試料中の試験化合物の定量は試験化合物に対する精製ポリ クロナール抗体を用いたツー ·ステップ酵素免疫定量法 (EIA) により行った。 なお、 試験化合物に対するポリクロナール抗 体の製造および酵素免疫定量法は Transplantation Proceeding, 14(5)， 23-29(1987)に記載の方法に準じて行なつた。 結果を表 1および表 2に示す。
ゥサギ経眼投与時の眼内組織移行性
(投与後 30分. ゥサギ 3羽， 組織：左右の眼球を別々に処理して n = 6とした. n.d. :0.05ng/tissue以下） 組織 平均組織中濃度土 S.E (ng/g or ng/ml) 角膜 1.56 ± 0.73
前眼房水 140.64 ± 59.72
虹彩 n. d.
水晶体 12.45 ± 2.11
硝子体 9.99 土 2.37
網脈絡膜 9.40
強膜 0.78 ± 0.78
全血 （n=3) 19.60 土 4.22
第 2 表 ゥサギにミニポンプ皮下埋め込み連続投与（2.5mg/兎/曰） 5曰目での 眼内組織移行性
(ゥサギ 3羽. 組織：左右の眼球を別々に処理して n = 6とした.
n.d. :0.05ng/tissue以下） 組織 平均組織中濃度土 S.E (ng/g or ng/ml) 角膜 2.87 0.52
前眼房水 0.79 + 0.62
虹彩 n. d.
水晶体 0.20 + 0.08
硝子体- 1.19 + 0.23
網脈絡膜 0.60 ± 0.26
強膜 1.06 ± 0.27
全血 Dayl (n=3) 30.58 + 6.13
全血 Day4 (n=3) 13.72 土 9.74
全血 Day5 (n=3) 22.51 ± 4.12
上記表から明らかなように、 試験化合物の経眼投与後の眼 内移行性は極めて良好であり、 皮下連続投与に比べて眼内組 織特に網脈絡膜等へ極めて高濃度で到達することが判明した。 試験例 2
ゥサギ （ダツチ） 5羽の両眼を用い、 0.2ml の滅菌空気を硝 子体に注入し、 1〜 2週間後に後部硝子体剥離が形成された 時点で Elvaxに包んだ 80//g の塩化第二銅ペレツ トを後部硝子 体下腔に移植した。 移植と同時にァミノアジピン酸 lmgを 0. 2ml の生理食塩水に溶解して硝子体に注入して眼内 （硝子体内） に血管新生を惹起させた。 その 24時間後に試験例 1と同じ試験 化合物を含む等張リン酸緩衝液 （pH8, 2 mg/ml ) を 1滴ずつ 1日 2回の割合で 12日間連鐃投与し、 12日後に眼球を摘出し新 生血管の出現の有無を組織学的に観察した。 その結果、 42. 9 %の眼では完全に血管新生が抑制され、 部分抑制も含めると 85. 7%の眼で眼内の血管新生が抑制された。
試験例 3
(1) 試験化合物
試験例 1と同じ。
(2) 試験製剤
上記試験化合物を 10 %濃度となる様にヒ ドロカーボンゲル軟 膏基剤中に分散させた。 ヒ ドロカーボンゲル軟膏基剤として は、 大正製薬 （株） 製プラスチベース （流動パラフィ ン 95%, ポリエチレン樹脂 5 % ) を用いた。
試験化合物と上記軟膏基剤を油浴中 150 *Cで約 5分間加熱溶 融して澄明溶液とした後、 これを氷中で撹拌下に急冷するこ とにより、 試験化合物が微細に晶出した懸濁型眼軟膏を調製 した。 この眼軟膏を点眼容器へ充填するに当たっては、 微細 分散している試験化合物は溶融させずにプラスチベースのみ が融解して流動化する温度 （85〜95^) に加熱撹拌し、 これを 充填した。 充填容器中で試験化合物が沈降するのを防止する 為に、 充填容器は直ちに冷却した。
(3) in vivo における各組織内への移行試験
試験例 1と同系の家兎 （体重 2. 2 〜2. 8 kg) を用い、 1群 3 〜8羽で実験した。 尚投与前後とも摂食および飲水は自由と ゥサギを首枷保定器に保定し、 両眼の下眼瞼結膜嚢に眼軟 膏をそれぞれ 50 ^ 1ずつ単回点眼投与した。 投与後ゥサギを首 枷保定器に保定し、 耳静脈より血中濃度測定用として採血し たのち、 ネンブタール麻酔下（0. 5〜0. 6 ml/kg, i. v. ) 、 断頭放 血後に眼球を摘出した。 尚、 左右の眼球組織は別々の測定試 料として処理した。
摘出した眼球を氷冷下、 生食液で洗浄後、 前眼房水， 虹彩
(毛様体を含む） ， 硝子体， 網脈絡膜の各部位に分割採取し、 重量チヱックの後 pH7. 4 リ ン酸緩衝液を加え、 バイオト口ンで ホモジネー トした。 その後直ちに酢酸ェチルで抽出、 乾固の 後 EIA用測定試料とした。 尚血液 （全血） についても、 採血後 直ちに PH7. 4 リン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出， 乾固し、
EIA用測定試料とした。
10%眼軟膏をゥサギに 50 1単回点眼投与後の眼内組織中濃 度を表 3に示す。 参考として 0. 2 %点眼液投与時の結果を付記 した。 これにより、 眼軟膏投与後での眼内組織中濃度は、 い ずれも投与 30分後に C max に到達し、 眼軟膏投与後の眼内組織 移行性は速やかであった。 また前眼房水や硝子体では、 点眼 液投与に比べて高い濃度推移が得られたことから、 眼軟膏で は 1回の投与量を大幅に増すことができる点で、 蕖効発現に おいても有効であると判断できる。 第 3 表 クサギに細殳^ ίの眼内繊移 ί¾
Figure imgf000018_0001
(点 JS液は 5 0 ^ 1 . 5分毎 5回投与） 産業上の利用可能性
上記試験例に示した様に、 本発明の経眼製剤は網膜に血管 が新生し眼内出血から失明に至りうる増殖性の糖尿病性網膜 症、 網膜下新生血管に基づく円板状病変を主徵とする老人性 円板状黄斑変性症等の疾患の予防や治療に極めて有用である。

Claims

請求の範囲 一般式
Figure imgf000019_0001
[式中 R 1は力ルバモイル基；低級アルキル力ルバモイル基； ヒ ドロキシ （低級） アルキル力ルバモイル基 ； 低級アルコキ シ （低級） アルキル力ルバモイル基； 低級アルキルチオ （低 級） アルキル力ルバモイル基；低級アルコキシカルボニル （低 級） アルキル力ルバモイル基 ； 低級アルキル力ルバモイルォ キシ （低級） アルキル力ルバモイル基 ； ジ （低級） アルキル 力ルバモイル基； N— [ヒ ドロキシ' （低級） アルキル] (低 級） アルキル力ルバモイル基 ； N.— [ヒ ドロキシ （低級） 了 ルキル] (低級） アルキル力ルバモイルォキシ （低級） アル キル力ルバモイル基 ；低級アルキル力ルバモイルォキシ （低 級） アルケノィル基； N - [複素環カルボニルォキシ （低級） アルキル] (低級） アルキル力ルバモイル基； シクロ （低級） アルキル力ルバモイル基； ァリ一ルカルバモイル基； ノヽロア リ一ルカルバモイル基；保護された力ルバモイル基； 低級ァ ルキルチオ力ルバモイル基；複素環力ルバモイル基； アル （低 級） アルケノィル基；低級アルコキシカルボニル基；低級ァ ルキル基、 ヒ ドロキシ基、 ヒ ドロキシ （低級） アルキル基、 低級アルコキシ （低級） アルキル基または低級アルコキシ力 ルボニル基を有していてもよい複素璟カルボニル基；低級ァ ルキル基； カルボキシ （低級） アルキル基；保護されたカル ボキシ （低級） アルキル基；ハロゲンまたは低級アルコキシ 基を有していてもよいアル （低級） アルキル基；複素環 （低 級） アルキル基；低級アルキル力ルバモイル （低級） アルキ ル基； ヒ ドロキシ （低級） アルケノィル基； ァシルォキシ （低 級） アルケノィル基またはジァシルォキシ （低級） アルケノ ィル基； R 2は低級アルコキシ基および は
式
Figure imgf000020_0001
式 C H2 C H = C H R '
Figure imgf000020_0002
(式中、 R 6 は保護されたカルボキシ基） 式 レ ris し H2 H 2 R 6
Figure imgf000021_0001
(式中、 R6 は前と同じ意味）
式 CH2 CH2 OH
式 CH2 CH2 OR'
Figure imgf000021_0002
(式中、 R7 は保護されたカルボキシ （低級） アルキル基または ハロゲンを有していてもよいアル （低級） アルキル基） 、 または
式 CH2 CH2 OR1
Figure imgf000021_0003
(式中 R8はァシル基） をそれぞれ意味する] で示されるォキ 廿スピロォクタン誘導体またはその塩および医薬として許容 される担体を含有する経眼製剤。
2. ォキサスピロオクタン誘導体（I) を示す一般式中、 R1 が低級アルキル力ルバモイル基、 R2が低級アルコキシ基、 お よび R3が式
Figure imgf000022_0001
をそれぞれ意味する請求項 1記載の経眼製剤。
3. ォキサスピロオクタン誘導体（I) を示す一般式中、 R1 がメチルカルバモイル基、 R2がメ 卜キシ基および R3が請求 項 2と同じ意味である請求項 2記載の経眼製剤。
4. ォキサスピロオクタン誘導体（I)またはその塩を、 ヒ ド 口カーボンゲルを主体とする基剤中に混合溶融し、 これを急 冷してォキサスピロォクタン誘導体（I)を微晶として晶析させ 懸濁型軟膏としたものである請求項 1〜 3のいずれかに記載 の経眼製剤。
5. ヒ ドロカーボンゲルが流動バラフィ ンとポリエチレン 樹脂の混合物である請求項 4記載の経眼製剤。
6. 請求項 1〜5のいずれかに記載の経眼製剤を用い、 ヒ 卜の目に点眼する血管新生性疾患の治療法。
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