WO1993007876A1 - Remedy for hepatic disease - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for liver disease useful for treating various liver diseases.
  • liver is an important organ that controls the metabolism in the body, and it is estimated that 40,000 deaths from liver disease occur annually in Japan. Liver disease is acutely or chronically impaired by various factors such as alcohol, nutritional deficiency, viral infection, and chemical toxins, resulting in hepatic necrosis, fatty liver, impaired bile secretion, and cirrhosis. At present, there is no drug widely used in the treatment and prevention of these diseases that shows remarkable efficacy by oral administration.
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for liver disease that has an excellent therapeutic effect on liver disease, is stable, can be administered orally as well as parenterally, and is safe.
  • the present inventors conducted extensive research to develop a therapeutic agent for liver disease with excellent efficacy and practicality, and found that oral administration of stable beraprost significantly reduced the decline in liver function Alternatively, they have found that the present invention provides an improvement effect, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a therapeutic agent for liver disease comprising beraprost or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the therapeutic agent for liver disease of the present invention has an excellent therapeutic effect on various liver diseases, is a safe drug, and is chemically stable and can be administered orally.
  • the compound name of beraprost which is a compound used as a therapeutic agent for liver disease of the present invention, is ( ⁇ ) — (lR *, 2R *, 3aS *, 8bS *) 1, 2, 3, 3 a, 8 b—Tetrahydro 2—Hydroxy 11-([E) — (3 S ⁇ ) -1-3-Hydroxy-4-methyl-1-octen-6-ynyl] — 1 H—Sic-Mouth penta [b] benzofuran 1 5— Petite acid, represented by the following structural formula Compound.
  • Beraprost is a PG I 2 derivative having a skeleton obtained by converting the structure of the exoenol moiety, which is a characteristic structure of PG I 2 , to an inter-m-phenylene type, as disclosed in JP-A-58-32277 and JP-A- 57-144276 and JP-A-58-124778.
  • it is not known to have such a therapeutic effect on veraplastic liver disease.
  • Beraprost which is an active ingredient of the therapeutic agent for liver disease of the present invention, includes not only racemic but also d-form and one-body.
  • This beraprost can be produced, for example, by the method described in the aforementioned Japanese Patent Publication No. 58-124778.
  • beraprost salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, ammonium salts, primary, secondary and tertiary amine salts.
  • all pharmaceutically acceptable salts such as basic amino acid salts are included.
  • the therapeutic agent for liver disease of the present invention is used for acute or chronic liver disease such as fatty liver, alcoholic hepatitis, toxic liver injury, depressed liver, bile secretion disorder, congestive liver disorder, and ischemic disease.
  • liver disorders, liver failure plays It is effective for hepatitis and liver cirrhosis, and is effective for other liver disorders such as liver dysfunction after surgery, viral liver damage, liver function improvement such as liver cancer, protection of transplanted organs during liver transplantation, liver function after transplantation It is also an effective drug for improvement.
  • the dose of the compound will vary depending on the type and degree of the disease to be treated, but may be used in the treatment of acute or chronic liver diseases such as fatty liver, alcoholic hepatitis, toxic liver damage, bile secretion disorder and cirrhosis.
  • the therapeutic agent for liver disease of the present invention may use beraprost or a salt thereof as it is.
  • Power It can also be orally administered in the form of a solid containing the following additives.
  • additives include excipients such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol, calcium carbonate, calcium sulfate, and the like: binders, such as starches, dextrin, gum arabic, tragacanth, methylcellulose, gelatin, and gelatin. Polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, etc .: Disintegrants such as starch, polyvinylpyrrolidone, crystalline cellulose, etc., Lubricants such as magnesium stearate, talc, etc .: coloring agents, fragrances and the like.
  • excipients such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol, calcium carbonate, calcium sulfate, and the like: binders, such as starches, dextrin, gum arabic, tragacanth, methylcellulose, gelatin, and gelatin.
  • Polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, etc . Disintegrants such
  • Specific dosage forms include conventionally used dosage forms such as tablets, dragees, powders, granules, troches, capsules, pills, and syrups.
  • liver disease of the present invention may also be administered parenterally in the form of a sterile solution and may contain other solutes, for example, enough sodium chloride or glucose to make the solution isotonic. Since the therapeutic agent for liver disease of the present invention has chemical structural stability, there is no difficulty in formulation, and a wide range of administration methods such as the above-mentioned oral formulation, various injections, suppositories and the like can be applied.
  • test compound Verabrost sodium salt was used as the substance.
  • the test compound was administered in advance to rats that had been fasted for 24 hours, and 1 hour later, 12.5% carbon tetrachloride oil was injected at 2 ml / kg, and when the test compound was administered orally, the test compound was administered intraperitoneally.
  • GOT glutamate-loxaxacetate transaminase
  • Table 5 shows the LD5 [] values for the administration route and gender.
  • the pathological findings were as follows: male to male rats and major findings common to each administration route: mild to moderate congestion of the lung, mild to moderate hemorrhage in the glandular stomach, and catarrh of the small intestine in the fatal cases. .
  • Tablets of the present invention were prepared according to the formulation shown in Table 6 below,
  • the therapeutic agent for liver disease of the present invention has therapeutic and preventive effects on various liver diseases, is a safe drug, and is a chemically stable drug. It can be used effectively for prevention.

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Description

明細書
肝疾患治療剤
技術分野
本発明は、 種々の肝疾患の治療に有用な肝疾患治療剤に関する。
背景技術
肝臓は生体内代謝を司る重要な臓器であることは良く知られており、 わが国に おいて肝疾患による死亡例は年間 4万人に及ぶとされている。 肝疾患はアルコー ル、 栄養不足、 ウィルス感染、 化学物質毒素等の種々の因子によって急性または 慢性に障害を受けて肝壊死、 脂肪肝、 胆汁分泌障害及び肝硬変等の障害を生じる こととなる。 現在これらの疾患の治療及び予防に広く使用される薬剤で経口投与 により著名な薬効を示すものは見いだされていない。
発明の開示
本発明の目的は、 肝疾患に対して優れた治療効果を有し、 安定で、 非経口投与 だけでなく経口投与も可能であり、 かつ安全な肝疾患治療剤を提供することであ る。
本発明者らは、 優れた効力と実用性を有する肝疾患治療剤を開発する目的で広 範な研究を行った結果、 安定なベラプロストが経口的に投与することにより顕著 な肝機能の低下抑制あるいは改善効果をもたらすことを見いだし、 本発明を完成 するに至った。
すなわち、 本発明は、 ベラプロストまたはその薬理学的に許容される塩を有効 成分とする肝疾患治療剤を提供する。
本発明の肝疾患治療剤は、 種々の肝疾患に対して優れた治療効果を有し、 かつ 安全な薬剤であり、 さらに化学的に安定で経口投与も可能である。
発明を実施するための最良の形態
本発明の肝疾患治療剤として用いられる化合物であるベラプロスト （b e r a p r o s t ) の化合物名は、 （±) — ( l R*， 2R*， 3 a S *， 8 b S *) 一 2, 3， 3 a, 8 b—テトラヒ ドロー 2—ヒ ドロキシー 1一 [ (E) — (3 S 氺） 一 3—ヒドロキシー 4ーメチルー 1ーォクテン一 6—ィニル] — 1 H—シク 口ペンタ [b] ベンゾフラン一 5—プチリックアシッ ドであり、 下記構造式で表 される化合物である。
Figure imgf000004_0001
ベラプロストは PG I2 の特徴的構造であるェキソエノール部分の構造をイン タ一一 m—フエ二レン型に変換した骨格を有する PG I2 誘導体として、 特開昭 58 -32277号公報、 特開昭 57- 144276号公報、 特開昭 58-12 4778号公報などに記載されている。 しかしながらかかるベラプラスト力肝疾 患治療効果を有することは知られていない。
本発明の肝疾患治療剤の有効成分であるベラプロストはラセミ体はもとより、 d体および 1体を包含するものである。 このベラプロストは、 たとえば前述の特 開昭 58— 124778号公報に記 されている方法にょリ製造することができ る。 ベラプロストの塩としては、 たとえばナトリウム塩、 カリウム塩等のアル力 リ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥ ム塩、 第 1級、 第 2級または第 3級ァミン塩、 さらには塩基性アミノ酸塩などの 医薬品として許容しうる塩がすべて含まれる。
ベラプロストは、 経口的あるいは非経口的に投与することによって顕著な肝機 能の低下抑制あるいは改善効果をもたらす。 より具体的には、 本発明の肝疾患治 療剤は急性もしくは慢性の肝臓疾患、 例えば脂肪肝、 アルコール性肝炎、 中毒性 肝障害、 うつ血肝、 胆汁分泌障害、 うっ滞性肝障害、 虚血性肝障害、 肝不全、 劇 症肝炎および肝硬変などに有効であり、 さらに他の肝障害、 例えば外科手術後の 肝機能障害、 ウィルス性肝障害、 肝癌などの肝機能改善及び肝移植時の移植臓器 保護、 移植後の肝機能改善にも有効な薬剤である。
本化合物の投与量は、 対象とする疾患の種類、 程度などによっても異なるが、 急性もしくは慢性の肝臓疾患、 例えば脂肪肝、 アルコール性肝炎、 中毒性肝障害 、 胆汁分泌障害及び肝硬変等の治療に当たっては、 ベラプロストを成人に対して 0 . 0 1〜； 1 0 0 mg/ /人を 1日 1 ~ 3回投与する。
本発明の肝疾患治療剤は、 ベラプロストまたはその塩をそのまま用いても良い. 力 以下に示す添加剤を含む固形物の形で経口投与することもできる。
添加剤としては例えば賦形剤、 例えば澱粉類、 ラクト一ス、 スクロース、 葡萄 糖、 マンニトール、 炭酸カルシウム、 硫酸カルシウム等：結合剤、 例えば、 澱粉 類、 デキストリン、 アラビアゴム、 トラガント、 メチルセルロース、 ゼラチン、 ポリビニルピロリドン、 ポリビニルアルコール等：崩壊剤例えば澱粉類、 ポリビ ニルピロリ ドン、 結晶セルロース等、 滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム、 タルク等：着色剤、 香料等が挙げられる。
具体的な剤形としては、 錠剤、 糖衣錠、 粉末、 顆粒、 トローチ剤、 カプセル剤 、 丸剤、 シロップ剤などの従来用いられる剤形が挙げられる。
また、 これらは殺菌溶液の形で非経口的に投与しても良く、 また他の溶質、 例 えば液を等張するに十分な塩化ナトリウムまだはグルコース等を含んで良い。 本発明の肝疾患治療剤は、 化学構造上の安定性を有しているため、 製剤上の難 点はなく上記経口用の製剤の他各種注射剤、 座剤など幅広い投与法を応用できる
実施例
以下、 本発明を実施例に基づきさらに具体的に説明する。 もっとも、 本発明は 下記実施例に限定されるものではない。
実施例 1
7週齢のスプラーグ · ドーリ一 （Sprague - Dawl ey以下 S Dと略す） 系雄性ラッ トを 1群 6匹として用い、 四塩化炭素によって誘発される肝障害に対するベラプ ロストの改善作用を経口または腹腔内の 2種類の投与形態で試験した。 被検化合 物としてはべラブロストナトリウム塩を用いた。 試験は 2 4時間絶食させたラヅ 卜に予め被験化合物を投与し、 ついで 1時間後、 12.5% 四塩化炭素一ォリーブ油 を 2ml/kg、 被験化合物が経口投与の時は腹腔内に、 被験化合物が腹腔内投与の時 は経口に投与し、 2 4時間絶食後における血清中のグルタミン酸一ォキザ口酢酸 トランスアミナーゼ （以下 G O Tと略す） の濃度を測定することにより行った。 ベラプロストナトリウム塩を加えない以外は上記と同様に処理した群を対照群と した。 結果を表 Iに示す。
表 1
Figure imgf000006_0001
表 1に示す-ように、 ベラプロストナトリゥム塩を投与した群では有意な低下が 観察され、 ベラプロスト投与により肝障害改善作用が見られることが確認できた 実施例 2
7週齢の S D系雄性ラットを用い、 D—ガラクトサミンによって誘発される肝 障害に対するベラプロス卜による改善作用を経口投与により試験した。 被験化合 物としてはベラプロストナトリウム塩を用いた。 被験化合物の投与は 0.3 mg/kg を D—ガラクトサミン投与の 1時間前及び 6時間後に行った。 D—ガラク卜サミ ンは l g/kgを皮下に投与し、 4 8時間後に血清中の G O T、 グルタミン酸一ピル ビン酸トランスアミナーゼ （以下 G P Tと略す） の濃度と肝臓中のトリグリセラ ィ ドを測定した。 ベラプロストナトリウム塩を加えない以外は上記と同様に処理した群を対照群 とした。 また、 D—ガラクトサミンを投与しなかった群を無処置群とした。 結果 を表 2に示す。
表 2
Figure imgf000007_0001
表 2に示すように、 対照群と比較し、 試験群 （被験化合物投与群） に G O T , G P T , 肝臓中のトリグリセライ ド量の有意な低下が観察され、 ベラプロストに 肝障害改善作用があること力確認できた。
実施例 3
7週齢の S D系雄性ラッ トを 1群 6匹として用い、 四塩化炭素によって誘発さ れる血中過酸化脂質量に対するベラプロストの改善作用を経口投与により試験し た。 被験化合物としては、 ベラプロストナトリウム塩を用いた。 試験は 2 4時間 絶食させたラッ トに 12. 5% 四塩化炭素一オリ一ブ油を 2ml/kg腹腔内に投与し、 2 4時間絶食後における血清中の過酸化脂質、 G〇T、 G P Tの濃度を測定するこ とにより行った。 被験化合物は 0. 3 mg/kg を四塩化炭素投与 1時間前 （試験群 1 ) または 6時間後 （試験群 2 ) に投与した。 ベラプロストナトリウム塩を加えな い以外は上記と同様に処理した群を対照群とした。 また、 四塩化炭素を投与しな かった群を無処置群とした。 結果を表 3に示す。 表 3
Figure imgf000008_0001
表 3に示すように、 被験化合物を障害物質投与の 1時間前または 6時間後に投 与することで、 （50 T、 G P T、 血中過酸化脂質量の有意な低下が観察され、 ベ ラブロストに肝障害改善作用があることが確認された。 特に障害物質投与 6時後 に経口投与しても、 有意な肝障害改善作用が観察されたことから、 強力な肝障害 改善効果を持つことが認められた。
実施例 4
8〜1ひ週齢の S D系雄性ラッ卜を用い、 肝虚血一再開通障害に対するベラプ ロストによる改善作用を経口投与により試験した。 被験化合物としてはベラプロ ストナトリゥム塩を用いた。 被験化合物の投与は肝虚血誘発 3 0分前に行った。 被験化合物の投与量は表 4に示す通りであった。 肝虚血は麻酔下に開腹し外側左 葉を肝動脈及び門脈をクリップで閉じることで作製した。 虚血 1時間後にクリッ プをはずすことで再開通を行い、 再開通 2時間後における血清中の G P T濃度を 測定することで障害を評価した。
ベラプロストナトリウム塩を投与する代わりに蒸留水を投与した群を対照群と した。 結果を表 4に示す。 ¾ίτ驗イト ·ώ· ΐ濃麽 (m s "k s ) G P Τ
Figure imgf000009_0001
1 )
0 (対照群） 6 24
0. 03 6 1 7
0. 1 540
0. 3 4 2 7 表 4に示すように、 ベラプロストナトリウム塩を投与することで、 血清中 GP Τの低下が観察され、 ベラプロストに虚血による肝障害を改善する作用があるこ とが確認された。
実施例 5
[急性毒性試験]
ラットを用いて急性毒性試験を行った。 投与経路および性別の L D5[]値を表 5 に示す。
病理所見としては、 ラッ 卜の雌雄および各投与経路に共通した主要所見として 、 死亡例では肺の軽度ないし中程度の鬱血、 腺胃部の軽度ないし中程度の出血、 軽 小腸カタルが認められた。
以上のように、 極めて髙用量でのみ副作用が認められるにすぎないことが明ら かとなつた。 表 5
Figure imgf000010_0001
*リッチフィールド ·ゥィルコキソン
(Litchfield-tfil coxon) 法 [ジャーナル ·ォブ · ファーマコロジー♦アンド ·ィクスベリメンタル · セラビューテイクス CJ. Phamacol . Expl . Therap, 98卷, 99頁 (1949) 〕 参照】
( ) 内は 9 5 %信頼限界 実施例 6
下記表 6に示す処方により本発明の錠剤を作製した, 以下余白
表 6 成 分 / 鍵 ベラプロスト 0 02 乳 糖 64. 98 トウモロコシ澱粉 25. 00 結晶セルロース 7. 50 ヒ ドロキシプロビルセルロース 2. 20 ステアリン酸マグネシゥ
錠 zム
小 s† 100 00 ヒ ドロキシプロビルメチル
フ 4. 70 ィ セルロース 2910 (局方） ル マクロゴール 6000 (局方) 0. 30 ム カルナゥバロウ 微 量 小 計 5. 00 口 β 1 105. 00 産業上の 1用可能性
本発明の肝疾患治療剤は、 種々の肝疾患に対して治療及び予防効果を示し、 か つ安全な薬剤であり、 さらに化学的に安定な薬剤であるので、 全身投与により肝 疾患の治療及び予防を行うために効果的に用いることができる。

Claims

請求の範囲
1 . ベラプロストまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする肝疾患治 療剤。
2 . ベラプロストまたはその薬理学的に許容される塩の有効量を、 薬理学的に許 容される担体中に含む、 肝疾患を治療するための組成物。
3 . 肝疾患患者に有効量のベラプロストまたはその薬理学的に許容される塩を投 与することから成る、 肝疾患の治療方法。
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