JP3230246B2 - 悪性腫瘍転移抑制剤 - Google Patents
悪性腫瘍転移抑制剤Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はプロスタグランジンＩ2
誘導体の一種であるベラプラストを有効成分とする悪性
腫瘍転移抑制剤に関する。
誘導体の一種であるベラプラストを有効成分とする悪性
腫瘍転移抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明の悪性腫瘍転移抑制剤として用い
られる化合物であるベラプロスト（ｂｅｒａｐｒｏｓ
ｔ）は、（±）−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３ａＳ＊，８ｂＳ
＊）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロ
キシ−１−［（Ｅ）−（３Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−４
−メチル−１−オクテン−６−イニル］−１Ｈ−シクロ
ペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブチリックアシッド
られる化合物であるベラプロスト（ｂｅｒａｐｒｏｓ
ｔ）は、（±）−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３ａＳ＊，８ｂＳ
＊）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロ
キシ−１−［（Ｅ）−（３Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−４
−メチル−１−オクテン−６−イニル］−１Ｈ−シクロ
ペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブチリックアシッド
【０００３】
【化１】
【０００４】で表される化合物であり、ＰＧＩ2 の特徴
的構造であるエキソエノ−ル部分の構造をインタ−−ｍ
−フェニレン型に変換した骨格を有するＰＧＩ2 誘導体
として、特開昭５８−３２２７７号公報、特開昭５７−
１４４２７６号公報、特開昭５８−１２４７７８号公報
などに記載されている。しかしながら係るベラプラスト
が悪性腫瘍抑制作用を有することは知られていない。
的構造であるエキソエノ−ル部分の構造をインタ−−ｍ
−フェニレン型に変換した骨格を有するＰＧＩ2 誘導体
として、特開昭５８−３２２７７号公報、特開昭５７−
１４４２７６号公報、特開昭５８−１２４７７８号公報
などに記載されている。しかしながら係るベラプラスト
が悪性腫瘍抑制作用を有することは知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】転移は腫瘍進行過程の
終末点に位置づけられ、患者を死に至らしめる悪質な表
現形質である。現在、主として腫瘍摘出に伴う転移抑制
に化学療法剤が適用されているが、必ずしも満足する成
果が得られていない。そこで、有効性の高い転移抑制剤
の開発が広く望まれている。
終末点に位置づけられ、患者を死に至らしめる悪質な表
現形質である。現在、主として腫瘍摘出に伴う転移抑制
に化学療法剤が適用されているが、必ずしも満足する成
果が得られていない。そこで、有効性の高い転移抑制剤
の開発が広く望まれている。
【０００６】近年、プロスタグランジンＩ2 （ＰＧ
Ｉ2 ）等がマウス腫瘍の血行性転移に有効であることが
報告されている［サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２１
２巻、１２７０ペ−ジ、（１９８１年）参照］。しかし
ながら、これらの化合物は不安定であり、医薬として全
身性投与に耐え得るものではない。本発明者らはベラプ
ロストに悪性腫瘍転移抑制作用のあることを見出し、本
発明を完成するに至った。
Ｉ2 ）等がマウス腫瘍の血行性転移に有効であることが
報告されている［サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２１
２巻、１２７０ペ−ジ、（１９８１年）参照］。しかし
ながら、これらの化合物は不安定であり、医薬として全
身性投与に耐え得るものではない。本発明者らはベラプ
ロストに悪性腫瘍転移抑制作用のあることを見出し、本
発明を完成するに至った。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、ベラプロスト
またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする悪
性腫瘍転移抑制剤に関する。
またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする悪
性腫瘍転移抑制剤に関する。
【０００８】本発明でいう悪性腫瘍とは、悪性黒色種、
肺癌、胃癌、肝癌、乳癌、結腸癌、脳腫瘍、頭頸部癌な
どの全ての腫瘍を含み、またマウス、ヒト、サル、イヌ
などの悪性腫瘍の存在が確認されている動物由来の癌を
も意味する。すなわち、癌の由来臓器や動物種で限定さ
れるものではない。
肺癌、胃癌、肝癌、乳癌、結腸癌、脳腫瘍、頭頸部癌な
どの全ての腫瘍を含み、またマウス、ヒト、サル、イヌ
などの悪性腫瘍の存在が確認されている動物由来の癌を
も意味する。すなわち、癌の由来臓器や動物種で限定さ
れるものではない。
【０００９】また、本発明の有効成分であるベラプロス
トはラセミ体はもとより、ｄ体およびｌ体を包含するも
のである。このベラプロストは、たとえば前述の特開昭
５８−１２４７７８号公報に記載されている方法により
製造することができる。ベラプロストの塩としては、た
とえばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属
塩、アンモニウム塩、第１級、第２級または第３級アミ
ン塩、さらには塩基性アミノ酸塩などの医薬品として許
容しうる塩がすべて含まれる。
トはラセミ体はもとより、ｄ体およびｌ体を包含するも
のである。このベラプロストは、たとえば前述の特開昭
５８−１２４７７８号公報に記載されている方法により
製造することができる。ベラプロストの塩としては、た
とえばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属
塩、アンモニウム塩、第１級、第２級または第３級アミ
ン塩、さらには塩基性アミノ酸塩などの医薬品として許
容しうる塩がすべて含まれる。
【００１０】本発明の悪性腫瘍転移抑制剤としては、ベ
ラプロストまたはその塩をそのまま用いても良いが、通
常は補助剤、例えば賦形剤などと一緒に、錠剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤、液剤などの内服可能な一般的な医
薬製剤の形態で用いられる。これらの製剤は常法により
製造できる。例えば、錠剤を製造する場合の賦形剤とし
ては、澱粉、乳糖、結晶セルロ−ス等が用いられる。製
剤例としてベラプロストを２０μｇを含有する処方の一
例を後述の実施例に示す。この錠剤は通常成人あたり、
３錠／回、３回／日経口投与するものである。
ラプロストまたはその塩をそのまま用いても良いが、通
常は補助剤、例えば賦形剤などと一緒に、錠剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤、液剤などの内服可能な一般的な医
薬製剤の形態で用いられる。これらの製剤は常法により
製造できる。例えば、錠剤を製造する場合の賦形剤とし
ては、澱粉、乳糖、結晶セルロ−ス等が用いられる。製
剤例としてベラプロストを２０μｇを含有する処方の一
例を後述の実施例に示す。この錠剤は通常成人あたり、
３錠／回、３回／日経口投与するものである。
【００１１】本発明の薬剤は経口投与でその優れた治療
効果を発揮するが、化学構造上安定性を有しているため
製剤上の難点はなく、その他注射剤、坐剤等幅広い投与
が可能である。経口投与の場合の投与量は通常成人一人
あたり１〜５００μｇ／日、好ましくは１０〜２００μ
ｇ／日（いずれも有効成分基準）である。
効果を発揮するが、化学構造上安定性を有しているため
製剤上の難点はなく、その他注射剤、坐剤等幅広い投与
が可能である。経口投与の場合の投与量は通常成人一人
あたり１〜５００μｇ／日、好ましくは１０〜２００μ
ｇ／日（いずれも有効成分基準）である。
【００１２】
【実施例】つぎに実施例をもって本発明を説明する。
【００１３】実施例１ ［マウス悪性黒色腫Ｂ１６Ｆ１０のマウス血行性転移に
対する効果］Ｃ５７／ＢＬ６マウス（６週齢、雄性）の
尾静脈内に、液体培養したマウス悪性黒色腫細胞１０6
細胞／マウス移植した。同時にマウス尾静脈内にベラプ
ロストのナトリウム塩０．０３ｍｇ／ｋｇまたは０．１
ｍｇ／ｋｇまたは０．３ｍｇ／ｋｇ投与した。対照群に
はリン酸緩衡液を投与した。投与１４日後、マウスを屠
殺し、肺を摘出した。摘出した肺に通じる気管から１０
％中性緩衡ホルマリン液を注入し、肺を膨らませたまま
１０％中性緩衡ホルマリン液に浸し固定した。数日後肺
を分割し、それぞれの葉表面の転移結節数を実体顕微鏡
下で計測した。第１表に示されるように、ベラプロスト
はＢ１６Ｆ１０のマウス肺転移を最大抑制率 ５２％で
強く抑制した。以上より、ベラプロストには強力な悪性
腫瘍転移抑制作用が明らかに認められた。
対する効果］Ｃ５７／ＢＬ６マウス（６週齢、雄性）の
尾静脈内に、液体培養したマウス悪性黒色腫細胞１０6
細胞／マウス移植した。同時にマウス尾静脈内にベラプ
ロストのナトリウム塩０．０３ｍｇ／ｋｇまたは０．１
ｍｇ／ｋｇまたは０．３ｍｇ／ｋｇ投与した。対照群に
はリン酸緩衡液を投与した。投与１４日後、マウスを屠
殺し、肺を摘出した。摘出した肺に通じる気管から１０
％中性緩衡ホルマリン液を注入し、肺を膨らませたまま
１０％中性緩衡ホルマリン液に浸し固定した。数日後肺
を分割し、それぞれの葉表面の転移結節数を実体顕微鏡
下で計測した。第１表に示されるように、ベラプロスト
はＢ１６Ｆ１０のマウス肺転移を最大抑制率 ５２％で
強く抑制した。以上より、ベラプロストには強力な悪性
腫瘍転移抑制作用が明らかに認められた。
【００１４】なお本実施例の統計処理はｓｔｕｄｅｎｔ
のｔ−ｔｅｓｔに従って行なった。
のｔ−ｔｅｓｔに従って行なった。
【００１５】
【表１】
【００１６】実施例２ ［急性毒性試験］ラットを用いて急性毒性試験を行っ
た。投与経路および性別のＬＤ50値を第２表に示す。
た。投与経路および性別のＬＤ50値を第２表に示す。
【００１７】
【表２】
【００１８】病理所見としては、ラットの雌雄および各
投与経路に共通した主要所見として、死亡例では肺の軽
度ないし中程度の鬱血、腺胃部の軽度ないし中程度の出
血、軽度小腸カタルが認められた。
投与経路に共通した主要所見として、死亡例では肺の軽
度ないし中程度の鬱血、腺胃部の軽度ないし中程度の出
血、軽度小腸カタルが認められた。
【００１９】以上のように、極めて高用量でのみ副作用
が認められるにすぎないことが明らかとなった。
が認められるにすぎないことが明らかとなった。
【００２０】実施例３ 下記の処方により本発明の錠剤を作成した。
【００２１】
【表３】
【００２２】
【発明の効果】本発明のベラプロストを有効成分とする
悪性腫瘍転移抑制剤は悪性腫瘍の転移を顕著に抑制し、
かつ安全な薬剤であり、さらに化学的に安定な薬剤であ
る。
悪性腫瘍転移抑制剤は悪性腫瘍の転移を顕著に抑制し、
かつ安全な薬剤であり、さらに化学的に安定な薬剤であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−222475（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−215350（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−32277（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/5585 C07D 307/935 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 ベラプロストまたはその薬理学的に許容
される塩を有効成分とする悪性腫瘍転移抑制剤。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07881991A JP3230246B2 (ja) | 1991-04-11 | 1991-04-11 | 悪性腫瘍転移抑制剤 |
| US08/244,668 US5496850A (en) | 1991-04-11 | 1992-10-09 | Antimetastasis agent of malignant tumors |
| CA002125490A CA2125490C (en) | 1991-04-11 | 1992-10-09 | Antimetastasis agent of malignant tumors |
| KR1019930703126A KR100268405B1 (ko) | 1991-04-11 | 1992-10-09 | 악성종양 전이억제제 |
| PCT/JP1992/001313 WO1994008584A1 (fr) | 1991-04-11 | 1992-10-09 | Inhibiteur de la metastase d'une tumeur maligne |
| ES94913433T ES2217265T3 (es) | 1991-04-11 | 1992-10-09 | Inhibidor de la metastasis de tumores malignos. |
| DE69233354T DE69233354T2 (de) | 1991-04-11 | 1992-10-09 | Metastasenhemmer für maligne tumoren |
| EP94913433A EP0623346B1 (en) | 1991-04-11 | 1992-10-09 | Inhibitor for metastasis of malignant tumor |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07881991A JP3230246B2 (ja) | 1991-04-11 | 1991-04-11 | 悪性腫瘍転移抑制剤 |
| CA002125490A CA2125490C (en) | 1991-04-11 | 1992-10-09 | Antimetastasis agent of malignant tumors |
| PCT/JP1992/001313 WO1994008584A1 (fr) | 1991-04-11 | 1992-10-09 | Inhibiteur de la metastase d'une tumeur maligne |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04312531A JPH04312531A (ja) | 1992-11-04 |
| JP3230246B2 true JP3230246B2 (ja) | 2001-11-19 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP07881991A Expired - Fee Related JP3230246B2 (ja) | 1991-04-11 | 1991-04-11 | 悪性腫瘍転移抑制剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0623346B1 (ja) |
| JP (1) | JP3230246B2 (ja) |
| KR (1) | KR100268405B1 (ja) |
| CA (1) | CA2125490C (ja) |
| DE (1) | DE69233354T2 (ja) |
| ES (1) | ES2217265T3 (ja) |
| WO (1) | WO1994008584A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| WO2000076496A1 (en) * | 1999-06-14 | 2000-12-21 | Toray Industries, Inc. | Tumor tissue accumulation enhancers for drugs |
| RU2308096C2 (ru) * | 2005-09-27 | 2007-10-10 | Валерий Хажмуратович ЖИЛОВ | Способ снижения метастазирования меланомы в-16 |
| JP5626755B2 (ja) * | 2010-01-12 | 2014-11-19 | 国立大学法人群馬大学 | 走化性運動制御剤 |
| CN103169779B (zh) * | 2013-03-12 | 2016-02-17 | 北京弘泰安康医药科技有限公司 | 一种治疗肺癌的药物组合物 |
| CN103720819B (zh) * | 2013-12-24 | 2016-05-04 | 广州中医药大学 | 一种治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的中药组合物 |
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|---|---|---|---|---|
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| JPS58124778A (ja) * | 1982-01-20 | 1983-07-25 | Toray Ind Inc | ５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フエニレンＰＧＩ↓２誘導体 |
| DE3933523A1 (de) * | 1989-10-05 | 1991-04-11 | Schering Ag | Antimetastatisch wirkende mittel |
| DE4104607A1 (de) * | 1991-02-12 | 1992-08-13 | Schering Ag | Prostacyclin- und carbacyclinderivate als mittel zur behandlung von fiebrigen erkrankungen |
| JP3230246B2 (ja) * | 1991-04-11 | 2001-11-19 | 東レ株式会社 | 悪性腫瘍転移抑制剤 |
-
1991
- 1991-04-11 JP JP07881991A patent/JP3230246B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-10-09 ES ES94913433T patent/ES2217265T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-09 DE DE69233354T patent/DE69233354T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-09 CA CA002125490A patent/CA2125490C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-09 WO PCT/JP1992/001313 patent/WO1994008584A1/ja not_active Ceased
- 1992-10-09 EP EP94913433A patent/EP0623346B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-09 KR KR1019930703126A patent/KR100268405B1/ko not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04312531A (ja) | 1992-11-04 |
| KR100268405B1 (ko) | 2000-10-16 |
| CA2125490C (en) | 2003-08-05 |
| EP0623346A4 (en) | 1994-08-29 |
| DE69233354T2 (de) | 2005-06-02 |
| CA2125490A1 (en) | 1994-04-28 |
| ES2217265T3 (es) | 2004-11-01 |
| EP0623346B1 (en) | 2004-05-26 |
| WO1994008584A1 (fr) | 1994-04-28 |
| DE69233354D1 (de) | 2004-07-01 |
| EP0623346A1 (en) | 1994-11-09 |
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