WO1994001400A1 - Procede permettant de produire un derive de pyrrolidine et un sel de celui-ci - Google Patents

Description

明 ' 細 書

ピロ リ ジ ン誘導体お よびその塩の製造方法

技術分野

こ の発明は、 下記一般式 （ I )

(式中、 R ¹ は複素環 （低級） アルキル基

R ² はァ シル基、

R ³ はカルボキ シ （低級） アルキル基ま たは保護された カルボキ シ （低級） アルキル基を意味する。 ） で示され る ピロ リ ジ ン誘導体ま たはその塩の工業的製造方法に関 する も のであ り 、 医療の分野で利用される

背景技術

上記一般式 （ I ) で表わされる ピロ リ ジ ン誘導体また はその塩お よびその製造法は、 特開平 2 — 152960号公報 に よ り 公知 と なっ てい る。

発明の開示

上記公開公報に開示されてい る一般式 （ I ) で示され る化合物の製造方法は、 工程数が多いため製造が煩雑で あ るばか り でな く 、 全工程を通す と 目的物質の収率は非 常に低 く な り 、 高い製造コ ス ト を必要 と する等の欠点を 有 してい る。

こ の発明の 目的は、 上記一般式 （ I ) で示される化合 物ま たはその塩の、 簡便性、 収率等の点で公知の方法よ り 優れた工業的製造方法を提供 し ょ う と す る も のであ る。 こ の発明に よ る前記ピロ リ ジ ン誘導体 （ I ) の製造方 法は下記の通 り であ る。

製造法 （ 1 )

(Π)

またはその塩

(I)

またはその塩

[式中、 R ¹ 、 R ² お よび R ³ はそれぞれ前 と 同 じ意味 であ り 、

R < はァ リ ール基、

γ - は陰イ オ ン を意味する。 ] 原料化合物 （ II ) は新規であ り 、 下記の製造法によつ て製造でき る

製造法 （ A )

(W)

またはその塩

カルボキシ保 護基の導入

(Va)

またはその塩 製造法 （ B )

(V)

またはその塩 塩

またはその塩

6

1

5

(G)

またはその塩

,

(XII) またはその塩

10

(ΧΠΙ)

またはその塩

2

(XIV)

またはその塩 製造法 （ C ) 2

(XW)

またはその塩

またはその塩

[式中、 R ¹ お よび R ² はそ れ ぞれ前 と 同 じ 意味で あ 、

R ⁵ はカルボキ シ基ま たは保護されたカルボキ シ基、

R i は保護されたカルボキ シ基、

R ⁶ は低級アルキル基、

Mはアルカ リ 金属、

X ¹ お よ び X ² は脱離基、

X ³ はハロ ゲ ン を意味する。 ]

こ の明細書の以上お よび以下の記載において、 こ の発 明の範囲内に包含される種々の定義の好適な例お よび説 明を以下詳細に述べる。 「低級」 と は、 特に指示がなければ、 炭素原子 1 個な レ、 し 6 個を意味する もの とする。

好適な 「低級アルキル基」 な らびに 「複素環 （低級） アルキル基」 、 「カルボキ シ （低級） アルキル基」 お よ び 「保護されたカルボキ シ （低級） アルキル基」 の好適 な 「低級アルキル部分」 と して は、 メ チル、 ェチル、 プ 口 ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 イ ソブチル、 第二級ブ チノレ、 第三級ブチル、 ペ ンチル、 第三級ペンチル、 へキ シル等の よ う な炭素原子 1 個ない し 6 個、 好ま し く は 1 個ない し 4 個を有する直鎖ま たは分枝鎖アルキル基が挙 げ られる。

好適な 「ァ リ ール基」 と してはフ ユニル、 ナフチル等 が挙げ られる。

「複素環 （低級） アルキル基」 の好適な 「複素環部 分」 と は、 酸素原子、 ィ ォゥ原チ、 窒素原子等のよ う な ヘテ ロ原子少な く と も 1 個を含む飽和ま たは不飽和単環 式ま たは多環式複素環基を意味する。 そ してその と り わ け好ま しい複素環基と しては、

例えば、 ピロ リ ル、 ピロ リ ニル、 イ ミ ダゾ リ ル、 ビラ ゾ リ ノレ、 ピ リ ジノレお よ びその N — ォキ シ ド、 ピ リ ミ ジ ル、 ピラ ジニ ル、 ピ リ ダジニ ル、 例えば 4 H — 1 ， 2 ， 4 ー ト リ アゾ リ ノレ、 1 H — 1 , 2 ， 3 — ト リ ァゾ リ ル、 2 H 一 1 , 2 , 3 — ト リ アゾ リ ノレ等の ト リ アゾ リ ノレ、 例えば 1 H - テ ト ラ ゾ リ ノレ、 2 H — テ ト ラ ゾ リ ノレ等のテ ト ラゾリ ノレ 、 例 え ば 4 , 5 — ジ ヒ ド ロ ー 1 , 2 , 4 — ト リ ア ジ二 ル、 2 , 5 — ジ ヒ ド ロ ー 1 , 2 , 4 — ト リ ア ジニル等のジ ヒ ド ロ ト リ ア ジニル等の窒素原子 1 ない し 4 個を含む不 飽和 3 ない し 8 員、 さ ら に好ま し く は 5 ま たは 6 員複素 単環基 ；

例えば、 ピロ リ ジニ ル 、 イ ミ ダゾ リ ジニ ル、 ピぺ リ ジ ノ 、 ピペラ ジニル等の窒素原子 1 ない し 4 個を含む飽和 3 ない し 8 員、 さ ら に好ま し く は 5 ま たは 6 員複素単環 基 ；

例えば、 イ ン ド リ ノレ 、 イ ソ イ ン ド リ ノレ、 イ ン ド リ ジ二 ノレ 、 ベ ンゾイ ミ ダゾ リ ノレ 、 キ ノ リ ノレ 、 イ ソ キノ リ ノレ、 ィ ン ダ ゾ リ ノレ、 ベ ン ゾ ト リ ア ゾ リ ノレ、 テ ト ラ ゾロ ピ リ ジ ル、 例 えばテ ト ラ ゾロ [ 1 , 5 — b ] ピ リ ダジニル等の テ ト ラ ゾロ ピ リ ダ ジニル、 ジ ヒ ド ロ ト リ ァ ゾロ ピ リ ダジ ニ ル等の窒素原子 1 ない し 5 個を含む不飽和縮合複素環 基 ；

例 えば、 ォ キサ ゾ リ ノレ 、 イ ソ ォキサゾ リ ル 、 例えば 1 , 2 , 4 —ォキサ ジァゾ リ ノレ 、 1 , 3 , 4 一 ォキサ ジァゾ リ ル、 1 , 2 , 5 — ォ キサ ジァ ゾ リ ル等のォ キサ ジァゾ リ ル等の酸素原子 1 ない し 2 個お よび窒素原子 1 ない し 3 個を含む不飽和 3 ない し 8 員、 さ ら に好ま し く は 5 また は 6 員複素単環基 ；

例えば、 モルホ リ 二ル等の酸素原子 1 ない し 2 個お よ び窒素原子 1 ない し 3 個を含む飽和 3 ない し 8 員、 さ ら に好ま し く は 5 ま たは 6 員複素単環基 ；

例えば、 ベ ンゾォキサゾ リ ノレ 、 ベ ンゾォキサジァゾ リ ル等の酸素原子 1 ない し 2 個お よび窒素原子 1 ない し 3 個を含む不飽和縮合複素環基 ；

例えば、 チ ア ゾ リ ノレ 、 1 ， 2 — チア ゾ リ ノレ、 チアゾ リ ニ ル、 例えば 1 ， 2 , 4 —チア ジアゾ リ ノレ、 1 ， 3 , 4 —チ ア ジ ア ゾ リ ノレ、 1 , 2 , 5 — チ ア ジア ゾ リ ノレ、 1 ， 2 , 3 — チア ジアゾ リ ノレ等のチア ジアゾ リ ル等のィ ォゥ原子 1 な い し 2 個お よ び窒素原子 1 ない し 3 個を含む不飽和 3 な い し 8 員、 さ ら に好ま し く は 5 ま たは 6 員複素単環基 ； 例えば、 チア ゾ リ ジ ニ ル等のィ ォゥ原子 1 ない し 2 個 お よび窒素原子 1 ない し 3 個を含む飽和 3 ない し 8 員、 さ ら に好ま し く は 5 ま たは 6 員複素単環基 ；

例えば、 チェニ ル等のィ ォゥ原子 1 個を含む不飽和 3 な い し 8 員、 さ ら に好ま し く は 5 ま たは 6 員複素単環 基 ；

例えば、 フ リ ル等の酸素原子 1 個を含む不飽和 3 ない し 8 員、 さ ら に好ま し く は 5 ま たは 6 員複素単環基 ； 例えば、 ベ ンゾチアゾ リ ル、 ベ ンゾチア ジアゾ リ ル等 のィ ォゥ原子 1 ない し 2 個お よび窒素原子 1 ない し 3 個 を含む不飽和縮合複素環基等の よ う な複素環基が挙げら れる。

好適な 「ァ シル基」 と しては、 例えばホル ミ ル、 ァセ チル、 プロ ピオニル、 ブチ リ ノレ、 イ ソブチ リ ノレ、 バレ リ ル 、 イ ソ パ レ リ ル 、 ビ バ ロ イ ノレ等の低級ア ル カ ノ ィ ル 基、 例えばメ ト キ シ カ ノレ ボニル、 エ ト キ シ カ ノレボニル、 プ ロ ポ キ シ カ ノレ ボニ ル、 イ ソ プ ロ ポ キ シ カ ノレボニル、 ブ ト キ シカノレボニノレ、 第三級ブ ト キ シカノレポニル、 ペンチ ルォ キ シ カ ノレ ボニ ノレ、 第三級ペ ン チルォ キ シカルボ二 ル、 へキ シルォ キ シカルボニル等の低級ァノレコ キ シカル ボニ ノレ基、 例えばメ チノレスノレ ホニノレ、 ェチルス ルホニ ノレ、 プ ロ ピル ス ノレ ホ ニ ル、 イ ソ プ ロ ピルス ノレ ホ ニ ノレ、 ブ チ ノレ ス ノレ ホ ニ ノレ、 第三級ブチ ノレス ノレ ホ ニ ノレ、 ペ ン チルス ノレホニル、 第三級ペンチルスルホニル、 へキ シルスルホ ニ ル等の低級ア ル キ ルス ル ホ ニ ル基、 例えばフ ヱ ニ ルス ル ホ ニ ノレ、 ナフチ ノレス ノレ ホ ニ ル等のァ リ ー ノレ ス ノレ ホ ニル 基、 例えばべ ン ゾィ ル、 ナフ ト イ ル等のァ ロ イ ル基、 例 えばフ エ ニノレアセチノレ、 フ エ 二ノレプロ ピオニル等のアル (低級） ァノレカ ノ イ ノレ基、 例えばシ ク ロへキ シルァセチ ル、 シ ク ロペンチルァセチル等のシ ク ロ （低級） アルキ ル （低級） ァノレカ ノ ィ ル基、 例えばペ ン ジノレオキシカ ル ボニル、 フ エ ネ チルォキ シ力ノレボニル等のアル （低級） ア ルコ キ シ 力 ノレ ボニル基、 例えばフ ヱ ニルカルバモ イ ル 、 ナ フ チ ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ等のァ リ 一ノレ カ ノレバ モ イ ル 基、 例えばチェニ ルス ル ホ ニ ル、 フ リ ノレス ノレ ホ ニル、 ピ リ ジルス ル ホ ニ ル等の複素単環ス ル ホ ニ ル基の よ う な複 素環スルホニル基等が挙げられ、 前記ァ シル基は、 例え ば塩素、 臭素、 フ ッ 素お よび沃素の よ う なハ ロ ゲ ン 、 例 え ばメ チ ノレ、 ェ チ ノレ、 プロ ピノレ、 イ ソ プ ロ ピル、 ブチ ル、 イ ソ ブチル、 第二級ブチル、 第三級ブチル、 ペンチ ル、 第三級ペンチル、 へキ シル等の低級アルキル基、 例 え ば メ ト キ シ、 エ ト キ シ、 プロ ボ キ シ、 イ ソ プ ロ ポキ シ、 ブ ト キ シ、 第三級ブ ト キ シ、 ペンチルォキ シ、 第三 級ペ ンチルォ キ シ、 へキ シルォ キ シ等の低級アルコ キ シ 基、 ニ ト ロ基、 例えばク ロ ロ メ チル、 ブロ モ メ チノレ、 ク ロ ロプロ ピノレ、 1 , 2 — ジク ロ ロ ェチノレ、 1 , 2 — ジブ口 モ ェチル、 2 , 2 — ジ ク ロ ロ ェチノレ、 ト リ フクレオ ロメ チ ル、 1 , 2 ， 2 — ト リ ク ロ 口 ェチル等のモ ノ （ ま たは ジま たは ト リ ） ハロ （低級） アルキル基等の よ う な適当な置 換基 1 ない し 3 個で置換さ れて いて も よ い。

適当な 「保護されたカルボキ シ基」 な らびに 「保護さ れたカルボキ シ （低級） アルキル基」 の好適な 「保護さ れたカルボキ シ部分」 と して は、 力ルバモ イ ル基 ； 例え は' メ チ ノレス ノレ ホ ニ ノレカ ノレ ノ モ イ ノレ、 ェ チ ノレス ノレ ホ ニノレ力 ノレノ モ イ ル、 プ ロ ピノレス ノレ ホ ニ ル カ ノレノ モ イ ノレ、 イ ソ プ 口 ピノレ ス ノレ ホ ニ ノレ カ ノレ ノくモ イ ノレ、 ブチ ノレ ス ノレ ホ ニノレ力 ノレ ノ モ イ ノレ、 第三級ブチルス ノレ ホ ニ ノレ カ ノレバモ イ ノレ、 ペ ン チ ルス ゾレ ホ ニ ノレカ ノレ ノ モ イ ノレ、 第三級ペ ン チ ルス ル ホ ニ ノレ カ ノレ ノ モ イ ノレ、 へ キ シ ノレス ノレ ホ ニ ノレ力 ノレノヽ *モ イ ノレ等の 低級ァ ノレ キ ルス ノレ ホ ニ ルカ ノレバモ イ ル基、 例えばフ エ 二 ノレス ノレ ホ ニ ノレ カ ノレノ ·<モ イ ノレ基、 ナフチ ノレス ノレ ホ ニノレ力 ノレ パモ イ ノレ等のァ リ ーノレス ノレ ホ ニ ノレカ ノレバモ イ ル基等の よ う なァ シルカルバモ イ ル基 ； エス テル と して例えばメ チ ノレエ ス テ ノレ、 ェ チ ノレエ ス テ ノレ、 プ ロ ピノレエ ス テ ノレ、 イ ソ プロ ピノレエス テノレ、 ブチノレエス テノレ、 イ ソブチノレエス テ ル、 第三級ブチ ルエ ス テ ル、 ペ ン チ ルエ ス テ ル、 第三級 ペ ンチノレエス テノレ、 へキ シルエス テノレ等の低級アルキル エ ス テノレ、 例えばビニ ノレエス テル、 ァ リ ノレエス テル等の 低級ア ルケ ニルエス テル、 例えばェチ ニルエス テル、 プ ロ ビニルエス テル等の低級アルキ ニルエス テル、 例えば 2 ー ョ ー ド エチ ノレエス テ ノレ 、 2 ， 2 , 2 — ト リ ク ロ ロ ェチ ル エ ス テ ノレ等 の モ ノ （ ま た は ジ ま た は ト リ ） ハ ロ （ 低 級 ） ア ルキ ルエス テル、 例えばァ セ ト キ シ メ チルエス テ ル、 プ ロ ピオ ニルォ キ シ メ チルエス テル、 1 ー ァ セ ト キ シプ ロ ピルエス テル、 ノ レ リ ノレ オ キ シメ チノレエス テル、 ピハ * ロ イ ノレォ キ シ メ チノレエス テ ノレ、 へキサ ノ イ ノレオ キ シ メ チ ノレ エ ス テ ノレ 、 1 ー ァ セ ト キ シ ェチノレ エ ス テ ノレ、 2 — プ ロ ピオ ニノレオ キ シェチノレエス テ ^レ、 1 ー ィ ソ ブチ リ ノレ ォ キ シ ェ チノレエス テ ル等の低級アルカ ノ イ ノレオ キ シ （低 級 ） ア ルキ ルエス テル、 例えばメ シルメ チルエス テル、 2 — メ シノレェ チノレエス テノレ等の低級ァノレキノレス ノレホニル

(低級） アルキ ルエス テル、 アル （低級） アルキルエス テ ノレ、 そ の例 と し て 、 例えばべン ジルエス テル、 4 ー メ ト キ シ ペ ン ジ ノレ エ ス テ ノレ、 4 一 二 ト ロ べ ン ジノレエ ス テ ノレ、 フ エ ネ チノレエス テノレ、 ト リ チルエス テノレ、 ジ フ エ 二 ルメ チ ルエス テル、 ビス （ メ ト キ シ フ エ 二ノレ） メ チルェ ス テ ル、 3 , 4 — ジ メ ト キ シ ベ ン ジノレエス テノレ 、 4 - ヒ ド ロ キ シ ー 3 , 5 — ジ 第三級ブチ ルベ ン ジルエス テル等 の適当な置換基 1 個以上で置換されて い て も よ い フ エ 二 ル （ 低級 ） ア ルキ ルエス テル、 例 え ばメ ト キ シ カルボ二 ノレォ キ シ メ チノレエス テノレ、 ェ ト キ シ カ ノレ ポニルォ キ シ メ チ ノレエス テ ノレ、 ェ ト キ シ カ ノレ ボニルォ キ シ ェチルエス テ ル等の低級ア ル コ キ シ カ ルボニルォ キ シ （ 低級 ） アルキ ルエス テノレ、 例えばべン ゾイ ノレオ キ シ メ チ ノレエ ス テノレ、 ベ ン ゾイ ノレオ キ シ ェ チゾレエス テノレ、 ト ノレオ イ ノレオ キ シェ チ ルエス テ ル等の ァ ロ イ ゾレオ キ シ （低級） ア ルキルエス テノレ 、 例えばフ エ ニ ル エ ス テ ル 、 ト リ ノレ エ ス テ ル 、 第.三 級ブチノレ フ エ 二 ノレエス テノレ 、 キ シ リ ノレエス テノレ 、 メ シチ ルエス テル、 ク メ ニルエス テル等の適当な置換基 1 個以 上を有 していて も よ いァ リ ールエス テル等の よ う な もの が挙げられるエス テル化されたカルボキ シ基等が挙げら れる。

好適な 「ハ ロ ゲ ン」 と しては塩素、 臭素、 フ ッ素お よ び沃素が挙げられる。

好適な 「脫離基」 と しては酸残基等が挙げられ、 酸残 基の好適な例 と し て は塩素、 臭素、 フ ッ 素等のハロゲ ン 、 メ チ ノレス ノレ ホ ニノレオ キ シ、 フ エ ニルス ノレ ホ ニルォ キ シ等のス ルホニルォキ シ等が挙げられる。

好適な 「陰イ オ ン 」 と しては塩素イ オ ン、 臭素ィ ォ ン、 フ ッ 素イ オ ン等のハ ロ ゲ ン イ オ ン等が挙げられる。

好適な 「アルカ リ 金属」 と してはナ ト リ ウム、 力 リ ウ ム等が挙げられる。

目的化合物 （ I ) の好適な医薬 と して許容される塩類 は常用の無毒性塩類であ り 、 例えばナ ト リ ウム塩、 カ リ ゥム塩等のアルカ リ 金属塩、 例えばカ ル シ ウ ム塩、 マ'グ ネ シゥム塩等のア ルカ リ 土類金属塩の よ う な金属塩、 ァ ン モ ニ ゥ ム塩、 例えば ト リ メ チ ルァ ミ ン塩、 ト リ ェチル ア ミ ン塩、 ピ リ ジ ン塩、 ピコ リ ン塩、 ジ シ ク ロへキ シル ア ミ ン 塩、 Ν , Ν ' — ジ ベ ン ジ ルエ チ レ ン ジァ ミ ン塩等 の有機塩基塩、 例 え ば酢酸塩、 マ レ イ ン酸塩、 酒右酸 塩、 メ タ ン ス ル ホ ン酸塩、 ベ ンゼ ン ス ル ホ ン酸塩、 ギ酸 塩、 ト ルエ ン ス ノレ ホ ン酸塩、 ト リ フルォ ロ酢酸塩等の有 機酸塩、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩 等の無機酸塩、 例 え ばアルギニ ン、 ァ ス パラ ギ ン酸、 グルタ ミ ン酸、 リ ジ ン等のア ミ ノ 酸 と の塩等が挙げられ る 。

化合物 （ I ) の好ま しい例は下記の と お り であ る。

R ¹ は窒素原子 1 ない し 4 個を含む不飽和 5 ま たは 6 員複素単環 （ 低級 ） アルキル基 [ さ ら に好 ま し く は ピ リ ジ ル （ 低級 ） ア ル キ ル基、 最 も 好 ま し く は ピ リ ジル ( C ： - C , ) アルキル基] ；

R ² はハ ロ ゲ ン、 低級ア ルキ ル基、 低級ア ルコ キ シ基 お よ びモ ノ （ ま たは ジ ま たは ト リ ） ハロ （低級） アルキ ル基 よ り な る群か ら選択された置換基 1 ない し 3 個を有 して いて も よ いァ リ ールス ル ホニル基 [ さ ら に好ま し く はハ ロ ゲ ン 、 低級アルキル基、 低級アルコ キ シ基お よび モ ノ （ ま たは ジ ま たは ト リ ） ハロ （低級） アルキル基よ り な る群か ら選択さ れた置換基 1 ない し 2 個を有 してい て も よ レ、 フ ヱ ニルス ノレ ホ ニル基、 最 も 好 ま し く はハ ロ ゲ ン を 有 し て い て も よ い フ エ ニルス ノレ ホ ニノレ基 ] 、

R ³ はカルボキ シ （低級） アルキル基、 ま たは保護さ れたカルボキ シ （低級） アルキル基 [ さ ら に好 ま し く は エス テル化されたカルボキ シ （低級） アルキル基、 最も 好ま し く は低級アルコ キ シカルボニル （低級） アルキル 基] であ る。

こ の発明の化合物 （ I ) お よ び原料化合物 （ II ) の製 造法を以下詳細に説明する。

製造法 （ 1 )

化合物 （ I ) ま たはその塩は、 化合物 （ II ) またはそ の塩を化合物 （ m ) ま たはその塩と反応させる こ と によ り 製造する こ と ができ る。

反応は通常、 ア セ ト ン、 ジォ キサ ン、 ァ セ ト ニ ト リ ル、 ク ロ 口 ホルム、 塩化メ チ レ ン、 塩化エチ レ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 齚酸ェチル、 N , N — ジメ チルホルム ア ミ ド、 ジメ チルスルホキ シ ドの よ う な常用の溶媒中で 行われるが、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、 その他のいかな る溶媒中でも反応を行う こ とができ る。

反応温度は特に限定されず、 通常冷却下ない し加温下 に反応は行われる。

反応は、 例えば水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム等 のアルカ リ 金属水酸化物、 例えば水酸化マグネ シウム、 水酸化カルシ ウム等のアルカ リ 土類金属水酸化物、 例え ば炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 炭酸セ シウム等のァ ルカ リ 金属炭酸塩、 例えば炭酸マグネ シウム、 炭酸カル シゥム等のアルカ リ 土類金属炭酸塩、 例えば炭酸水素ナ ト リ ゥム、 炭酸水素力 リ ゥム等のアル力 リ 金属炭酸水素 塩、 例えば酢酸ナ ト リ ウム、 酔酸カ リ ウム等のアルカ リ 金属酢酸塩、 例えば燐酸マ グネ シ ウ ム、 燐酸カ ル シ ウ ム 等のアル力 リ 土類金属燐酸塩、 例えば燐酸水素ニナ ト り ゥ ム 、 燐酸水素二カ リ ウ ム等のアルカ リ 金属燐酸水素塩 等の よ う な無機塩基、 お よび例えば ト リ メ チルァ ミ ン 、 ト リ エ チ ノレア ミ ン、 ジ イ ソ プ ロ ピルェチノレア ミ ン等の ト リ （低級） ア ルキルァ ミ ン 、 水素化ナ ト リ ウ ム等の水素 ィ匕アルカ リ 金属、 ナ ト リ ウムメ ト キ シ ド、 ナ ト リ ウムェ ト キ シ ド、 カ リ ウムメ ト キ シ ド、 カ リ ウムエ ト キシ ド、 カ リ ウム t 一ブ ト キ シ ド等のア ルカ リ 金属 （低級） アル コ キ シ ド、 ピ リ ジ ン、 ノレチ ジ ン、 ピ コ リ ン、 ジ メ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン等の ピ リ ジ ン、 N — （低級） アルキルモル ホ リ ン等の よ う な有機塩基の存在下 （特に好ま しいのは 有機塩基の存在下） で行う のが好ま しい。 - 製造法 （ A )

化合物 （ V a ) ま たはその塩は、 化合物 （ W ) または その塩をカルボキ シ保護基の導入反応に付すこ とによつ て製造す る こ とができ る。

本反応は、 後述の製造例 1 に示す方法またはそれと同 様の方法に従っ て行な う こ とができ る。

製造法 （ B ) -①

化合物 （ ΥΠ ) ま たはその塩は、 化合物 （ V ) またはそ の塩を化合物 （ VI ) ま たはその塩と反応させる こ と によ り 製造する こ とができ る。

反応は通常、 ア セ ト ン 、 ジォ キサ ン 、 ク ロ 口 ホルム、 塩化メ チ レ ン 、 塩化エチ レ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 酢 酸ェチル、 N , N — ジ メ チノレ ホルムア ミ ド、 ジメ チルス ノレホキ シ ドの よ う な常用の溶媒中で行われるが、 反応に 悪影響を及ぼさ ない溶媒であればその他のいかなる溶媒 中で も反応を行う こ と ができ る。

反応温度は特に 限定 されないが、 通常は冷却下、 室 温、 加温下ま たは加熱下に反応が行われる。

製造法 （ B ) -②

化合物 （ K ) ま たはその塩は、 化合物 （ ΥΠ ) またはそ の塩を化合物 （ VI ) ま たはその塩と反応させる こ と に よ り 製造する こ と ができ る。

こ の反応は通常、 ジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口 ホルム、 塩 化メ チ レ ン、 塩化エチ レ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 Ν， Ν — ジメ チルホルムア ミ ドの よ う な常用の溶媒中で行わ れるが、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、 その 他のいかな る溶媒中でも反応を行う こ とができ る。

反応温度は特に限定されないが、 通常は冷却下または 室温で反応が行なわれる。

反応は、 例えば水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム等 のアルカ リ 金属水酸化物、 例えば水酸化マグネ シウム、 水酸化カルシ ウ ム等のアルカ リ 土類金属水酸化物、 例え ば炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 炭酸セ シウム等のァ ルカ リ 金属炭酸塩、 例えば炭酸マグネ シウム、 炭酸カル シゥム等のアルカ リ 土類金属炭酸塩、 例えば炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素カ リ ウム等のアルカ リ 金属炭酸水素 塩、 例えば酢酸ナ ト リ ゥ-ム、 齚酸カ リ ウム等のアルカ リ 金属酢酸塩、 例えば燐酸マグネ シ ウム、 燐酸カルシウム 等のアルカ リ 土類金属燐酸塩、 例えば燐酸水素ニナ ト リ ゥ厶、 燐酸水素二カ リ ウム等のアルカ リ 金属燐酸水素塩 等の よ う な無機塩基、 お よび例えば ト リ メ チルァ ミ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン等の ト リ アルキルア ミ ン等の よ う な有 機塩基の存在下に行う のが好ま しい。

製造法 （ B ) -③

化合物 （ X ) ま たはその塩は、 化合物 （ E ) またはそ の塩をハロ ゲ ン化反応に付すこ と に よ っ て製造する こ と ができ る。

本反応は、 後述の製造例 3 に示す方法ま たはそれと同 様の方法に従っ て行な う こ とができ る。

なお、 こ の反応に よ って、 ピロ リ ジ ン環の 4 位置換基 の立体配置は反転する。

製造法 （ B ) -④

化合物 （ X Π ) ま たはその塩は、 化合物 （ X ) または その塩を化合物 （ X I ) と反応させる こ と によ り 製造す る こ とができ る。

反応は通常ジメ チルスルホキ シ ドの よ う な常用の溶媒 中で行われるが、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれ ば、 その他のいかなる溶媒中で も反応を行う こ とができ る。

反応温度は特に限定されないが、 通常は加温下ない し 加熱下に反応が行われる。

なお、 こ の反応に よ つ-て、 ピロ リ ジ ン環の 4 位置換甚 の立体配置は反転する。

製造法 （ B ) —⑤

化合物 （ X in ) ま たはその塩は、 化合物 （ X π ) また はその塩を水素添加に付すこ と に よ り 製造する こ とがで き る。

本反応は、 後述の製造例 5 に示す方法ま たはそれと 同 様の方法に従っ て行な う こ と ができ る。

製造法 （ Β ) -⑥

化合物 （ X IV ) ま たはその塩は、 化合物 （ X III ) また はその塩をァ シル化剤 と反応させる こ と に よ り 製造する こ と ができ る。

ァ シル化剤と しては有機酸、 すなわち R ² - 0 Η (式 中、 R ² はァ シル基を意味する ） またはそ の反応性誘導 体ま たはその塩が挙げられる。

有機酸の好適な反応性誘導体と しては、 例えば酸塩化 物、 酸臭化物等の酸ハ ロ ゲ ン化物、 酸ア ジ化物、 酸無水 物、 活性化ア ミ ド、 活性化エス テル、 例えばフ 二ルイ ソ シアナ一 ト 等の例えばァ リ ールイ ソ シアナ一 ト等のィ ソ シアナ一 ト の よ う な常用の も のが挙げられる。

遊離酸をァ シル化剤と して使用する場合には、 ァ シル 化反応を Ν， Ν， ー ジシク ロへキ シルカノレボジイ ミ ド等 の よ う な常用の縮合剤の存在下に行う のが好ま しい。

反応は製造法 （ Β ) —②の説明で例示する よ う な無機 塩基ま たは有機塩基の存在下に行う のが好ま しい。

こ の反応は通常、 水、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 プロ ハ。 ノ ー ノレ 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ク ロ 口 ホルム、 酢酸ェチル等の よ う な反応に悪影響を及ぼさ ない溶媒中で行われる。

反応温度は特に限定されず、 冷却下ない し加熱下に反 応を行う こ と ができ る。

製造法 （ B ) -⑦

化合物 （ X Π ) またはその塩は、 化合物 （ K ) または その塩を化合物 （ X I ) と反応させる こ と に よ り 製造す る こ と ができ る。

こ の反応は製造法 B —④ と 同様に して行 う こ と がで き 、 従っ て反応条件については製造法 B —④の説明を参 照すればよ い。

なお、 こ の反応に よ って ピロ リ ジ ン環の 4 位置換基の 立体配置は反転する。

製造法 （ C )

化合物 （ Π ) ま たはその塩は、 .化合物 （ X IV ) または その塩を還元する こ と に よ り 製造する こ とができ る。

還元は通常、 例えば水素化ジイ ソブチルア ル ミ ニ ウ ム 等の水素化ジ （低級） アルキルアル ミ ニ ウ ム、 例えば水 素化ア ル ミ ニ ウ ム リ チ ウ ム、 水素化アル ミ ニ ウ ムナ ト リ ゥム、 水素化アル ミ ニウムカ リ ウム等の水素化アルミ 二 ゥムア ル力 リ 金属等の よ う な還元剤を使用する こ と によ り 行われる。

反応は通常、 塩化メ チ レ ン 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム 、 ト ノレエ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ンの よ う な常用の溶媒中で行われ るが、 反応に悪影響を及ぼさ ない溶媒であれば、 その他 のいかな る溶媒中で も反応を行 う こ どができ る。

反応温度は特に限定されないが、 通常は冷却下または 常温で反応が行われる。

化合物 （ I ) お よび医薬 と して許容される その塩は、 ト ロ ンボキサ ン A ₂ ( TXA ₂ ) 拮抗お よび TXA ₂ 合成酵素 阻害物質であ り 、 従っ て血栓性疾患 （例えば、 一過性脳 虚血発作、 脳卒中、 不安定狭心症、 心筋梗塞、 末梢循環 障害、 経皮経管冠動脈形成術後の血栓形成、 播種性血管 内凝固症候群等） 、

例えば喘息等のア レ ル ギー性疾患、 腎炎、 消化性潰 瘍、 片頭痛、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性血管症、 経皮 経管冠動脈形成術後の再狭窄、 成人呼吸窮迫症候群、 シ ョ ッ ク、 例えば肝炎等の肝障害、 く も膜下出血後の脳 血管攣縮、 高血圧症、 動脈硬化症、 癌転移、 体外循環に おける血栓形成、 移植における血栓形成、 結膜炎等の予 防お よび/ま たは治療のために有用であ り 、 また腎移植 時シク ロ スポ リ ン等の免疫抑制薬に よ る 腎毒を軽減する ために有用であ り 、 また血栓溶解剤との併用に よ る効果 の増強な どのために有用であ る。 さ ら にま た化合物 （ I ) お よび医薬 と して許容されるその塩は急性脳梗塞等の 脳梗塞、 不整脈、 狭心症等の予防お よび zま たは治療の ために有用であ る。

以下、 脳梗塞、 不整脈、 狭心症等の予防お よび/また は治療に有用であ る こ と を試験例に よ り 説明す る。 試験化合物

( 2 S , 4 R ) 一 2 — [ ( Z ) 一 5 —力ノレボキ シ一 1 一ペ ン テ 二ノレ ] 一 4 一 （ 4 一ク ロ 口 フ エ ニノレス ノレ ホニル ァ ミ ノ ） 一 1 一 （ 3 — ピ リ ジルメ チル ） ピ ロ リ ジ ン ' 塩 酸塩 （以下試験化合物 （ I ) と略称） 。

試験例 1

SHRラ ッ ト 中大脳動脈結紮脳梗塞巣に対する作用 試験には、 9 週齢の雄性 SHR ( spontaneously

hypertensive rat, 日 本チ ヤ一ノレ ズ リ ノく 一 ） を使用 し た。

ラ ッ ト を 4 %ハ ロ セ ン （ 100% 0 ₂ ) で導入麻酔後、 中大脳動脈を電気凝固器で閉塞 した。 閉塞後直ちにハロ セ ン を切 り 、 皮膚切開部を縫合 した。 試験化合物 （ I ) は 0.5%メ チ ルセ ル ロ ー ス に懸濁 し、 5 ml / kgの容量で 閉塞直後に経口投与 した。

中大脳動脈の 閉塞か ら 24時間後にラ ッ ト の脳を摘出 し、 bregmaの位置を定めた後、 b regmaの後 2 mmで冠状断 切片 を作製 した。 こ の切片を 2 % TTC ( ト リ フ エ ニルテ ト ラ ゾ リ ゥム ク ロ リ ド） 溶液に浸け、 37度で 40分間保 温 した。 染色後の脳切片を写真に撮 り 、 各断面ごと にコ ン ピュータ ーの分析機器を用いて、 梗塞巣の半球に対す る面積比 （％ ) を計測 した。

検定は Mann— Whitneyの U検定を用いた。 Γ- 果

平均値土標準誤差

** pく 0.01 ; コ ン ト 口 ル と比較 して

* pく 0.05 ； コ ン ト 口 ル と比較 して

試験例 2 ラ ッ ト 冠動脈虚血再灌流不整脈に対する作用 24時間絶食 した Wis tar系雄性ラ ッ ト （ 11週齢） をペ ン ト バルピタ ール Na ( 50mg/kg) 腹腔内投与で麻酔 した。 人口呼吸下開胸後、 冠動脈下行枝を吸引 E迫 して血流を 停止させた。 5 分後再灌流 した時の心室細動 （ VF) の発 W

24

生及び死亡を 5 分間観察 した。

試験化合物 （ I ) は血流停止 1 時間前に経 口投与 し た。

結果

10 * pく 0.05 ; コ ン ト ロ ーノレ と比較 して

試験例 3

ラ ッ ト バソプレシ ン狭心症に対する作用

24時間絶食 した Donryu雄性ラ ッ ト （ 6 週齢） をペ ン ト バルピタ ール Na ( 60mg/kg) 腹腔内投与で麻酔 した。 背 15 位に固定 し、 四肢に心電図用針電極を装着 し、 第 II誘導 で測定 した。 バソプレ シ ン （ シグマ社製） 0.21U/kgを 大腿静脈内に投与 し、 心電図変化を記録 した。

狭心症の発症は ST部位の降下 （ Δ ST ( V) ) によ つ て判定 した。

20 試験化合物 （ I ) はバソプレ シ ン投与 1 時間前に経口 投与 した。 )Γ< 果

平均値土標準誤差 目的化合物 （ I ) ま たは医薬 と して許容されるその塩 類は、 人を含む哺乳動物に通常カプセル、 マイ ク ロカブ セル、 錠剤、 顆粒、 粉剤、 ト ローチ、 シロ ップ、 エア口 ゾル、 吸入剤、 溶液、 注射薬、 点眼剤、 点鼻剤、 懸濁 液、 ェマルジ ヨ ン、 坐薬、 軟膏等の よ う な常用の医薬組 成物の形で投与する こ と ができ る。

こ の発明の医薬組成物は、 例えば蔗糖、 でんぷん、 マ ンニ ッ ト 、 ソルビ ッ ト 、 乳糖、 ぶど う 糖、 セルロ ース、 タルク、 燐酸カルシウム、 炭酸カルシウ ム等の賦形剤、 セノレロ ース、 メ チノレセノレロ ース、 ヒ ド ロ キ シプロ ピノレセ ルロ ース、 ポ リ プロ ピル ピロ リ ド ン、 ゼラ チ ン、 ァ ラ ビ ャゴム、 ポ リ エチ レ ング リ コ ール、 蔗糖、 でんぷん等の 結合剤、 例 えばでん ぷん、 カ ルボキ シメ チルセルロ ー ス、 カノレポキ シメ チノレセノレロ ースのカノレシ ゥム塩、 ヒ ド ロ キ シプロ ピルでんぷん、 グ リ コ ール一でんぷんナ ト リ ゥ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 燐酸カルシ ウ ム、 ク ェ ン酸 カルシ ウ ム等の崩解剤、 例えばス テア リ ン酸マグネ シゥ ム、 タ ルク 、 ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム等の滑剤、 例えば ク ェ ン酸、 メ ン ト ール、 グ リ シ ン、 オ レ ン ジ末等の芳香 剤、 例えば安息香酸ナ ト リ ウ ム 、 亜硫酸水素ナ ト リ ウ ム、 メ チルパ ラ ベ ン、 プロ ピルパラベン等の保存剤、 例 えばク ェン酸、 ク ェン酸ナ ト リ ウム、 酢酸等の安定剤、 例えばメ チルセ ル ロ ース、 ポ リ ビニノレピロ リ ド ン、 ステ ア リ ン酸アル ミ ニウム等の懸濁剤、 分散剤、 例えば水の よ う な水性希釈剤、 例えばカカオ脂、 ポ リ エチ レ ンダ リ コ ール、 白色ヮ セ リ ン等のベース ワ ッ ク ス の よ う な医薬 に常用される種々 の有機ま たは無機担体物質を含有して レ、 る こ とができ る。

有効成分は通常単位投与量 0. Olmg/ kgない し SOmg/kg を 1 日 1 回なレ、 し 4 回投与すればよ い。 しか しながら、 上記投与量は患者の年齢、 体重、 条件ま たは投与法に よ っ て増減 して も よ い。

以下製造例お よび実施例に従って こ の発明を さ らに詳 細に説明する。

製造例 1

チ ッ 素気流下 （ 2 S , 4 R ) — 2 —カ ノレポキ シー 4 一 ヒ ド ロ キ シ ピロ リ ジ ン （ 100g, 0.763Mol ) をメ タ ノ ール ( 400ml ) に憑濁 し 5 〜 ： 10°C に冷却す る。 塩化チォニル ( 99.8g， 0.839Mol ) を 20°C以下で滴下す る。 滴下終了 後反応液を 60〜62°C に加温する。 そのま ま の温度で 1 時 間撹拌する。 反応液を 25~ 30°C に冷却 し、 結晶を析出さ せ る 。 晶析液に ジイ ソプロ ピルエーテル 800m 1を滴下す る 。 滴下終 了 後晶析液 を 0 ~ 5 'C に冷却 し、 1 時間撹 拌す る 。 析 出結 晶 を 浐過 し、 ジ イ ソ プ ロ ピル エ ー テ ル

( 200ml ) で 2 回、 結晶 を 洗浄す る 。 沪取 した結晶を、 一夜真空乾燥 し、 （ 2 S ， 4 R ) — 2 — メ ト キ シカルボ ニ ノレ ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピロ リ ジ ン ' 塩酸塩 （ 134.8 g ) を得る 。

IR ( ヌジヨール） ： 3320, 1740, 1590, 1080, 1620,

900 cm" ¹

NMR (DMSO-de, ^ ) ： 5.64 (lH, s), 4.50-4.40 (1H, m), 4. 2 (lH, s)， 3.70 ( 1H， d， J = 12Hz ) , 3.60

(1H, d, J=12Hz), 3.07 (1H, d, J=12Hz), 2.22-2.20 (1H, m)

製造例 2

チ ッ 素気流下 3 — ヒ ド ロ キ シ メ チル ピ リ ジ ン （ 35.95 g , 0.329 o 1 ) を N , N—ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ア ミ ド （ 250 ml) に溶解 し、 一 15 20 °C に冷却す る 。 ト リ ェチルァ ミ ン （ 36.65 g ， 0.329Mol ) を加 え、 0 10°Cでメ タ ン ス ノレ ホ ニ ノレ ク ロ リ ド （ 41.45 g ， 0.362Mol ) を滴下す る 。 滴下終了後、 一 10°C で 30分間撹拌す る。 （ 2 S , 4 R ) 一 2 — メ ト キ シカノレボニ ノレ ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピロ リ ジ ン ' 塩酸塩 （ 50 g， 0.275Mol ) お よ び ト リ エチルア ミ ン （ 100 g ， 0.988Mol ) を 加 え て 65°C に加温す る。 1 時 間 65°C で撹拌 し て、 （ 2 S , 4 R ) — 1 一 （ 3 — ピ リ ジ ル メ チ ノレ ） 一 2 —メ ト キ シ カ ノレ ボニ ル ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ピロ リ ジ ン を含む反応液を得る 。 反応液を - 20°C に冷却 す る 。 ト リ エ チ ノレ ア ミ ン （ 66.8 g， 0.66Mo 1 ) を 加 え る 。 メ タ ン ス ル ホ 二 ノレ ク ロ リ ド （ 75.6g， 0.66M0I ) を 一 20〜一 15°C で滴下す る 。 一 20〜 - 25°C で 1 時間撹拌す る 。 反応液を酢酸ェチルエス テル （ 1 1 ) 一水 （ 1 1 ) に注ぎ、 抽出 し、 分液す る。 水層 を酢酸ェチルエス テル (500ml )で 2 回抽出す る 。 酢酸ェチルエス テル層 を 1 つ に し て、 飽和食塩水 （ 125ml ) で洗浄す る。 酢酸ェチル エ ス テ ル層 を 減圧下濃縮乾固 し、 （ 2 S ,.4 R ) — 1 — ( 3 — ピ リ ジノレメ チノレ ） 一 2 — メ ト キ シ カ ノレポ二ルー 4 — メ チノレ ス ノレ ホニノレォ キ シ ピロ リ ジ ン （ 84.65 g ) を油 状物 と して得る。

NMR (CD₃0D, δ- ) ： 9.8-9.6 (2H, m)， 8.2-8.0 (1H, m), 7, 6 (lH，m), 5.25 (1H, q, J=3.6Hz), 4.19, 4.08, 3.86, 3.75 (2H, ABq), 3.68 (3H, s), 3.42 (1H， dd, J=5.8Hz, J=12Hz), 3.05 (3H, s), 3.00 (1H, s), 2.40-2.55 (2H, m)

製造例 3

チ ッ 素気流下 （ 2 S , 4 R ) — 1 一 （ 3 —ピ リ ジルメ チ ル ） 一 2 ー メ ト キ シ カ ノレ ポニ ノレ ー 4 ー メ チ ノレス ル ホ ニ ル ォ キ シ ピ ロ リ ジ ン （ 84.65 g ) を ポ リ エチ レ ン グ リ コ ー ノレ一 400 ( 400ml ) に溶解す る 。 塩化 リ チ ウ ム （ 40 g， 0.943Mol ) を力 Πえて、 85~ 90°C に力 B温す る。 85〜90 'C で 4 一 5 時間撹拌す る 。 反応液を 20~ 25°C に冷却 し、 酢酸ェ チ ルエ ス テ ル （ 800ml ) —水 （ 400ml) を加え、 抽 出 し分液す る 。 水層 に 24%—水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液》 加 え pH= 9 〜 9.5に調整す る （調整前 ρΗ= 4· 8) 。 酢酸ェ チ ルエ ス テ ル （ 400ml ) で 2 回抽出す る 。 酢酸ェチルェ ス テ ル層 を 1 つ に し て、 飽和食塩水 （ 200ml ) で洗浄す る 。 酢酸ェ チ ル エ ス テ ル層 を減圧下濃縮乾固 し、 （ 2 S , 4 S ) - 1 - ( 3 — ピ リ ジノレメ チノレ ） 一 2 —メ ト キ シ カ ル ボ二 ル ー 4 一ク ロ 口 ピ ロ リ ジ ン （ 60.6 g ) を油状 物 と して得る 。

NMR (CDC13 , ^ ) ： 8.55 (2H, m), 7.50 (1H, m), 7.30 (1H, m), 4.20 (1H, m), .00-4.15 (2H, m), 3.73 (3H， s), 3.75 (1H, m), 3.30 (lH, m)， 3.05 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.20 (1H, m)

製造例 4

チ ッ 素気流下 （ 2 S， 4 S ) — 1 一 （ 3 — ピ リ ジルメ チル） 一 2 — メ ト キ シカ ルボニノレ ー 4 一ク ロ 口 ピロ リ ジ ン （ 60.6 g ) を ジ メ チル ス ノレホ キ シ ド （ 600ml) に溶解 す る 。 ア ジ化ナ ト リ ウム （ 60 g， 0.923Mol ) を加えて、 85- 90°C に加温す る。 85 ~ 90°C で 5 〜 6 時間撹拌する。 反応液 を 40— 50 'C に冷却 し、 酢酸ェ チ ルエ ス テ ル （ 1 1 ) 一水 （ 1 1 ) 中に注 ぎ、 柚出、 分液す る 。 水層を酢 酸ェ チ ルエ ス テ ル （ 500ml ) で再抽出する 。 酢酸ェチル エ ス テ ル層 を 1 つ に し て、 飽和食塩水 （ 250ml) で洗浄 す る。 酢酸ェ チルエス テル層 を減圧下濃縮乾固 し、 （ ₂

S . 4 R ) — 1 — （ 3 — ピ リ ジ ノレ メ チ ノレ ） 一 2 —メ ト キ シ カ ル ボニノレ ー 4 一ア ジ ド ピ ロ リ ジ ン （ 49 · 4 g ) を油状 物 と して得 る 。 NMR (CDC13 , ^ ) ： 8.55 (2H，m), 7.70 (1H, m), 7.26 (1H, m), 4.10 (1H, m)， 3· 97, 3.90, 3.71， 3.64 (2H, ABq), 3.68 (3H, s), 3.35 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.00-2. 0 (2H, m)

製造例 5

チ ッ 素気流下 （ 2 S , 4 R ) — 1 一 （ 3 — ピ リ ジルメ チ ノレ ） 一 2 — メ ト キ シ カ ノレ ポニ ノレ ー 4 一ア ジ ド ピ ロ リ ジ ン （ 49.4 g ) を齚酸ェ チ ルエ ス テ ル （ 500ml) に溶解 す る 。 20〜 30°C で ト リ フ エ 二 ノレ ホ ス フ ィ ン （ 60.75 g， 0.232Mol ) を加え る （発泡あ り ） 。 添加終了後 40~ 45°C に加温 し、 30分間撹拌する。 水 （ 16.5ml ) を加え 60~ 65 °C に加温 し、 1 時間 30分撹拌 して、 （ 2 S , 4 R ) — 1 一 （ 3 — ピ リ ジノレメ チノレ） 一 2 — メ ト キ シ カ ノレポニノレー 4 ーァ ミ ノ ピロ リ ジ ン を含む反応溶液を得る。 反応液を 5 ~ 10°C に冷却 し、 1 N—塩酸 （約 350ml ) で pH = 3.5に 調整 し、 分液す る 。 有機層 を 1 % —塩酸 （ 125ml ) にて 洗浄する。 水層 を 1 つに して、 ト リ ェチルァ ミ ン （約 20 ml ) に て pH= 7.0に調整す る （調整前 pH= 1.5) 。 水溶 液 を 5 °C に 冷却 し 、 酢酸ェ チ ルエ ス テル （ 475ml ) を加 え、 ト リ エチ ノレア ミ ン （ 70.5 g， 0.696Mol ) を加える。 5 〜 ： 10°C で 4 一ク ロ 口 ベ ンゼ ン ス ノレ ホ ニ ノレ ク ロ リ ド 49 g ( 0.232Mol ) を 3 分割にて加 え る。 5 °C にて 1 時間撹 拌す る 。 6 N —塩酸水溶液にて pHを 2.0に合わせ、 分液 す る。 有機層 を 1 % -塩酸水溶液 （ 125ml ) に て洗浄す る。 水層を 1 つに して 24%—水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液で pH= 7.0に調整する。 水溶液を酢酸ェチルエス テル （ 500 ml ) で抽出す る 。 酔酸ェ チ ルエ ス テ ル層 を飽和食塩水 ( 125ml ) に て洗浄す る 。 酢酸ェ チ ルエス テル餍を減圧 下 187.5mlま で、 濃縮す る 。 濃縮液を 20~ 25'C にて 1 時 間 30分間撹拌 し、 結晶を析出させ熟成する。 ジイ ソプロ ピルエー テ ル （ 562.5ml) を 晶析液に滴下 し、 1 時間撹 拌する。 析出 した結晶を浐過 し、 ジイ ソ ピロ ピルエーテ ル （ 100ml ) で洗浄す る。 浐取 した結晶を一夜真空下乾 燥 し て （ 2 S . 4 R ) — 1 一 （ 3 — ピ リ ジルメ チル） 一 2 —メ ト キ シ カ ノレ ポニノレ ー 4 一 （ 4 一ク ロ 口 フ エ ニノレス ル ホ ニ ルァ ミ ノ ） ピロ リ ジ ン （ 51.51 g ) を結晶 と して 得る。

IR ( ヌジヨール） ： 1740, 1590, 1340, 1160 cm^{- 1}

NMR (CDC1₃, ^ ) ： 8.51-8.45 (2H, m), 7.70 (2H, d, J = ll.3Hz), 7.63-7.58(1H, m), 7.42 (2H, d,

J=ll.3Hz), 7.28-7.21 (lH， m)， 6.30 (lH,d, J=8Hz ), 3.95 (1H, m), 3.85, 3.78, 3.65, 3.58 (2H, ABq), 3.65 (3H, s), 3.50 (1H, m), 3.15 (1H, m), 2.40-2.20 (2H, m), 2.00 (1H, m) 製造例 6

チ ッ 素気流下 （ 2 S , 4 R ) — 1 一 （ 3 — ピ リ ジルメ チノレ ） 一 2 — メ ト キ シ カ ル ボニ ノレ ー 4 一 （ 4 一 ク ロ 口 フ エ ニルス ノレ ホ ニノレア ミ ノ ） ピ ロ リ ジ ^ ( 10 g ， 0.0.244 Mol ) を塩化メ チ レ ン （ 200ml) に溶解 し、 一 50 55。C に冷却する 。 1 M— ジ イ ソ ブチノレア ノレ ミ ニ ゥ ム ヒ ド リ ド の ト ノレ ェ ン溶液 ( 73.2ml, 0.0732Mol ) を一 50。C に滴下 す る 。 30分間撹拌す る 。 20%—酒石酸カ リ ウ ムナ ト リ ウ ム塩溶液を加 え、 25'C にて不溶物を析出 させる。 不溶物 を浐別す る 。 得 られた不溶物を塩化メ チ レ ンにて洗浄す る 。 母液 と 洗浄液を 1 つに して分液 し、 塩化メ チ レ ン層 を 分取す る 。 塩化メ チ レ ン層 を濃縮乾固 し、 （ 2 S , 4 R ) 一 1 一 （ 3 — ピ リ ジルメ チノレ ） 一 2 — ホノレ ミ ノレ ー 4 一 （ 4 一ク ロ 口 フ エ ニノレス ノレホ ニノレア ミ ノ ） ピ ロ リ ジ ン ( 10.4 g ) を油状物 と して得る 。

NMR (CDC13 , ^ ) ： 9.37 ( 1 H , d, J =2 , 6H z )， 8.50 (2H, m), 7.75 (2H, d, J=ll.3Hz), 7.60 (lH,m), 7.20- 7.10 (1H, m), 7. 0 (2H, d, J =11 · 3Hz ) , 3· 81, 3, 74, 3.65, 3.58 (2H, ABq), 3.25 (1H, m), 2.20 (lH, ra)， 1.90 (1H, m)

実施例 1

窒素気流下カ リ ウム一 t 一ブ ト キ シ ド （21.9 g， 0.195 Mo 1)を テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 140ml) に溶解 し、 0 ~ 5 。C に冷却 し、 （ 4 一 力 ノレボキ シブチル ） ト リ フ エ ニルホ ス ホニ ゥ 厶 ク ロ リ ド （ 43.3 g ， 0.0975Mol ) を加 える。

40°C に加温 し 1 時間撹拌す る 。 反応液を 0 ~ 5 で に冷却 し、 （ 2 S . 4 R ) — 1 一 （ 3 — ピ リ ジルメ チノレ） 一 2 ー ホ ノレ ミ ノレ ー 4 一 ( 4 一 ク ロ 口 フ エ ニ ノレ ス ノレ ホ ニ ノレア ミ ノ ） ピロ リ ジ ン （ 10.4 g ) を テ ト ラ ヒ.ド ロ フ ラ ン （.60 ml) に溶解 し、 滴下す る 。 反応液を一 5 ~ 5 で で 1 時間 撹拌す る 。 反応液を塩化メ チ レ ン （ 200ml) — I N塩酸 ( 00ml ) 中 に注 ぎ、 抽出、 分液す る。 塩化メ チ レ ン層 を 1 N —塩酸 （ 200ml ) で 2 回柚出す る。 水層を 1 つに して 24%—水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液で pH= 5.5に調整す る 。 （調整前 pH= 0.25~ 0.3) 。 水溶液を酢酸ェチルェ ス テル （ 200ml ) に て抽出す る。 水層 を酢酸ェチルエス テル （ 100ml ) で再抽出す る 。 酢酸ェチルエス テル層を 1 つに して減圧下濃縮乾固 し、 油状物を得る。 油状物を 1 N - 塩酸水溶液 （ 70ml ) -精製水 （ 35ml) に溶解す る 。 1 N—水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液を滴下 し pH = 2.2に 調整する。 20~ 25^eCで撹拌 しながら結晶を析出させ熟成 す る 。 そ の間 pH = 2.2に保つ様に 1 N—水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液を滴下する。 （約 1 時間） 熟成終了後 1 N—水 酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液を滴下 し pH = 3.5に調整する。 晶 析液を 5 'C に冷却 し 1 時間撹拌する。 析出 した結晶を 取 し、 冷精製水 （ 10ml ) で洗浄 し、 一夜真空下で乾燥 し、 （ 2 S . 4 R ) — 2 — [ ( Z ) 一 5 —カルボキ シ一

1 ^ンテ二ノレ] 一 4 一 （ 4 一ク ロ 口 フ エ ニノレスノレホニ ルァ ミ ノ ） 一 1 一 （ 3 — ピ リ ジルメ チル） ピロ リ ジ ン ' 塩酸塩 （ 8.0 g ) を粗結晶 と して得る。

IR ( ヌジヨール） ： 3100, 1700, 1340, 1180, 1160，

1000 cm一¹

N R (DMS0-d₆, ^ ) ： 12.0 (lH. br s), 8.85 (3H, m)， 8.05 lH, m), 7.85 (2H, d, J=8.8Hz), 7.70 (2H， d, J=8.8Hz), 7.50 (1H, m ) , 5.70 (2H, m), 4.60 (1H, m), 4.30 (2H, m), 3.95 (lH, m), 3.35 (1H, m). 2.90 (1H, m), 2.30-1.80 (6H, m), 1.60

(2H, m)

実施例 2

( 2 S , 4 R ) 一 2 — [ ( Z ) 一 5 —力ノレボキ シ一 1 ^ ン テ 二 ノレ ] 一 4 一 （ 4 一ク ロ 口 フ エ ニ ノレ ス ノレ ホ ニ ノレ ァ ミ ノ ） 一 1 一 （ 3 — ピ リ ジノレメ チノレ ） ピロ リ ジ ン . 塩酸塩の粗結晶 （ 8.0 g , 0. OI6 0I ) を I N -塩酸水溶 液 （ 44ml ) — 精製水 （ 16ml) に溶解す る 。 活性炭 （ 0.8 g ) を 加 え 2 5 °C で 1 時間撹拌す る 。 プ レ フ イ ノレタ ー 0.25 メ ンブラ ン フ イ ノレタ ー を用レ、て清澄 過を行う 。 1 N -塩酸 （ 4 ml) -精製水 （ 8 ml) で洗浄す る。 液 を撹拌 しなが ら 1 N—水酸化ナ ト リ ゥム水溶液を滴下 し 、 pH= 2.0に調整す る （調整前 pH= 0.4) 。 20〜25°C で撹拌 しなが ら、 結晶 を析出 させ熟成す る 。 （約 1 時間 ： pH = 1.51ま で下がる。 ） 1 N —水酸化ナ ト リ ウム水溶 液 を 滴下 し pH= 2.20に調整す る 。 晶析液 を 5 'C に冷却 し、 1 N—水酸化ナ ト リ ウム水溶液を滴下 し pH= 2.20に 保つ。 0 〜 5 °Cで一夜静置する。 翌 日 析出 した結晶を浐 過 し、 冷精製水 （ 8 ml) で洗浄す る。 浐取 した結晶を一 夜真空下乾燥 し、 （ 2 S . 4 R ) — 2 — [ ( Z ) — 5 — 力ノレボキ シ 一 1 iンテニノレ ] ー 4 一 （ 4 一ク ロ 口 フ エ ニ ル ス ノレ ホ ニ ノレ ア ミ ノ ） 一 1 一 （ 3 — ピ リ ジ ノレメ チノレ ） ピロ リ ジ ン ' 塩酸塩の精製結晶 （ 6.77 g. ) を得る。

Claims

一般式

[式中、 R ¹ は複素環 （低級） ア ルキル基、

R ² はァ シル基を意請味する。 ] で示される化合物または その塩を、 一般式 ： の

10

(R⁴> -P+-CH₂— R³ .Y一

3 範 囲

[式中、 R ³ はカルボキ シ （低級） アルキル基または保 護されたカルボキ シ （低級） アルキル基、

R ⁴ はァ リ ール基、 Y - は陰イ オ ンを意味する。 ] で示

15 される化合物またはその塩と反応させる こ と を特徴とす る、 一般式 ：

[式中、 R ¹ 、 R ² お よび R ³ はそれぞれ前と同 じ意味

V であ る。 ] で示される化合物ま たはその塩の製造方法。

2 .—般式 ：

25

[式中、 R ¹ は複素環 （低級） アルキル基、

R ² はァ シル基を意味する。 ] で示される化合物および その塩。

3 . R ¹ が窒素原子 1 ない し 4 個を含む不飽和 5 または 6 員複素単環 （低級） アルキル基、

R ² がハ ロ ゲ ン を有 し て レ、 て も よ い フ エ ニノレスルホニル 基であ る請求の範囲第 2 項に記載の化合物。

4 . R ¹ が ピ リ ジル （低級） アルキル基、

R ² がハ ロ フ ヱ ニルス ノレホ ニル基であ る請求の範囲第 3 項に記載の化合物。

5 . ( 2 S . 4 R ) — 1 一 （ 3 - ピ リ ジノレメ チル） 一 2 — ホ ノレ ミ ノレ ー 4 一 ( 4 一 ク ロ 口 フ エ ニ ノレス ノレ ホ ニ ノレア ミ ノ ） ピ ロ リ ジ ン であ る 請求の範囲第 4 項に記載の化合 物。

6 .—般式 ：

[式中、 R ¹ は複素環 （低級） アルキル基、

R ² はァ シル基、 R ^s はカルボキ シ基ま たは保護された カルボキ シ基を意味する。 ] で示される化合物またはそ の塩を還元反応に付すこ と を特徴とする、 一般式 ：

[式中、 R ¹ お よ び R ² はそれぞれ前 と 同 じ意味であ る。 ] で示される化合物ま たはその塩の製造法。