WO1994004555A1 - Antiandrogene steroide mit anelliertem fünfring - Google Patents

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WO1994004555A1
WO1994004555A1 PCT/EP1993/002194 EP9302194W WO9404555A1 WO 1994004555 A1 WO1994004555 A1 WO 1994004555A1 EP 9302194 W EP9302194 W EP 9302194W WO 9404555 A1 WO9404555 A1 WO 9404555A1
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WO
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methyl
compound
group
pyrrolo
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PCT/EP1993/002194
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Gerhard Sauer
Bernd Schröter
Helmut Hofmeister
Thomas Brumby
Karl-Heinrich Fritzemeier
Horst Michna
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0037—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0073—Sulfur-containing hetero ring
    • C07J71/0078—Sulfur-containing hetero ring containing only sulfur

Definitions

  • the present invention relates to steroids with a fused five-membered ring of the general formula I.
  • R 17 represents a hydrogen atom or a straight or branched chain, saturated or unsaturated hydrocarbon radical with up to 6 carbon atoms optionally substituted by a hydroxy group, and
  • R 17 ' for a hydrogen atom or an alkanoyl group with 1 to 4 carbon atoms and for a CC single or CC double bond, where in the case of
  • a hydrocarbon radical X which is optionally substituted by a cyano group or a fluorine, chlorine or bromine atom is, for example, a methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert.-butyl , Pentyl, hexyl, which can all be substituted in the manner mentioned, and a cyclopropyl, pentyl or hexyl ring.
  • the 2-chloroethyl and the cyanomethyl radical may be mentioned as substituted representatives.
  • An acetyl, propionyl or butyryl group can be used, for example, as the alkanoyl radical X.
  • a R 17 substituent is primarily a methyl group or a higher alkyl radical such as the ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl or tert-butyl radical.
  • An ethynyl, propynyl or butynyl radical is also possible. All of the above groups can also carry a hydroxy function; as a typical representative here is
  • the 17 ⁇ -substituent OR 17 ' in the compounds of the general formula I according to the invention is a free hydroxyl group which, if desired, can be esterified with a C 1 -C 4 -alkanoyl group, for example an acetyl or propionyl radical.
  • Y represents an oxygen, a sulfur atom or the sulfonyl group, or
  • Y for , or Y for XN (and X for an optionally substituted saturated, straight-chain or branched-chain hydrocarbon radical having 1 to 5 or 3 to 5 carbon atoms, or
  • Y for X-N (, X for Z-NH and Z for a hydrogen atom, an acetyl or
  • Y for XN (, X for ZO and Z for a saturated, straight or branched chain hydrocarbon radical having 1 to 5 or 3 to 5 carbon atoms, for a cyclopropyl, pentyl or hexyl ring, for an acetyl or propionyl group, or
  • a methyl group is preferred as radical R 17 in the compounds of general formula I according to the invention.
  • R 17 preferably also denotes an ethynyl, propynyl or hydroxypropin-1-yl radical.
  • a hydrogen atom is preferably the substituent R 17 ' .
  • the present invention relates to the following compounds: 17 ⁇ -methyl-furo- [3 ', 4': 2,3] -androstan-17ß-ol,
  • the steroids of the general formula I are strong antiandrogens with the standard antiandrogen cyproterone acetate [17 ⁇ -acetoxy-6-chloro-1 ⁇ , 2 ⁇ -methylene-4,6-pregnadiene-3,20-dione; Friedmund Neumann, Rudolf Wiechert, "The History of Cyproterone Acetate, Unusual Ways in the Development of a Drug”; MPS Medical-Pharmaceutical Study Association eV Mainz, Mainz 1984] of comparable antiandrogenic potency. In contrast to cyproterone acetate, however, they are peripherally selective.
  • Peripherally selective antiandrogenic activity means that the corresponding compounds have no influence on the hypothalamic-pituitary system, as a result of which there is no centrally controlled counterregulation (feedback) and there is no increased or reduced release of androgenically active substances.
  • WO 92/00992 but they are steroids with a pyrazole or triazole system fused to the carbon atoms 2 and 3.
  • the new compounds of the general formula I are antiandrogens with peripheral selectivity and an antiandrogenic potency comparable to that of cyproterone acetate. This is evident from the anti-androgen test carried out on intact rats after subcutaneous administration of 10 mg / day / animal of a compound of the general formula I after 7 days of treatment.
  • the present invention also relates to a process for the production of steroids with a fused five-membered ring of the general formula I.
  • L is a hydrogen or bromine atom and R 17 has the meaning given in formula I, a) by thermal treatment in a solvent in a compound of
  • R 17 has the meaning already indicated, or b) by reaction with an alkali metal sulfide or alkali metal hydrogen sulfide as the nucleophile, optionally with heating, to give a compound of the general formula Ib
  • L in the compound of the general formula II was a bromine atom, is a CC double bond and R 17 has the meaning already given, reacted and, if desired, the sulfur function is oxidized to the sulfonyl group, or c) by reaction with an amine of the general formula III wherein
  • X c and R 17 have the meaning given above and, if L in the compound of the general formula II was a hydrogen atom, a CC single bond or, if L was a bromine atom in the compound of the general formula II, a CC double bond, implemented, and if desired a compound of the general formula Ic, in which X c represents a hydrogen atom, with a
  • C 1 -C 5 alkanoyl halide chlorine, bromine
  • A represents an electron-withdrawing group -COOR, -COR, -CN or -NO 2 and R represents an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, in a compound of the general formula IId '
  • 2'-Hydroxy group is in the ⁇ - or ⁇ -position, and, if L in the compound of the general formula II was a hydrogen atom, a CC single bond or, if L in the compound of the general formula II was a bromine atom, a CC double bond , converted the compound of the general formula IId 'to a compound of the general formula IId "
  • a ' represents the group -COOH, -COR, -CN or -NO 2 , saponified and this then with elimination of water and formation of a
  • R 17 has the meaning given in formula I and the dotted line represents a C 4 -C 5 single or C 4 -C 5 double bond, where in the case of the single bond the proton on the carbon atom 5 is ⁇ -permanent, with a glycine salt of the general formula V
  • RA (V '), in which R stands for an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and A for an alkali atom Li, Na, K or for a residue MgX with X meaning chlorine or bromine atom, by splitting off the acyl groups into a pyrrole Compound of the general formula Ie '
  • R 17 and the dotted line have the meaning given above, converted and, if desired, the compound of the general formula Ie 'as already mentioned above under c) converted into another compound of the general formula Ic and the 17 ⁇ -hydroxy group, if desired, esterified as already described.
  • an aldehyde of the general formula II is heated in dimethylformamide or in another aprotic, polar solvent or else in tetrahydrofuran or in mixtures of these solvents, preferably at a temperature from 50 ° C. to the boiling point of the solvent used Solvent. If L in the compound of the general formula II is a bromine atom, the corresponding 4-ene compound of the general formula Ia is formed directly.
  • Oxidation of the sulfur function in the heterocycle by conventional methods with an oxidizing agent such as potassium monopersulfate provides the corresponding S, S-dioxide.
  • Methanesulfonic acid amide reacts with a strong base such as e.g. Sodium hydride with a compound of general formula II to the corresponding ⁇ -mesyl-pyrrolo steroid, possibly with the addition of a catalyst, for example a palladium or platinum complex such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O).
  • a catalyst for example a palladium or platinum complex such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O).
  • the 4-bromo compound as the starting material provides the ⁇ -mesyl-pyrrolo steroid with a 4,5 double bond.
  • a compound of the general formula II can also be reacted with carbon nucleophiles; The end products are substituted, fused cyclopentadienyl steroids.
  • Suitable compounds for the reaction are those of the general formula III of the malonic ester type which can be converted into a stabilized carbanion with a base such as an alkali metal hydride, for example sodium hydride, alkali metal alcoholate, for example potassium ethanolate, lithium diisopropylamide, n-butyllithium.
  • a base such as an alkali metal hydride, for example sodium hydride, alkali metal alcoholate, for example potassium ethanolate, lithium diisopropylamide, n-butyllithium.
  • Diastereomers that can be separated chromatographically Saponification of both or one isomer by customary methods of organic chemistry provides a carboxylic acid of the general formula IId ". Subsequent decarboxylation under
  • the substituent X itself or a precursor thereof.
  • the substituent X is either already introduced in the condensation reaction in the form ultimately desired, but can also be added subsequently from a precursor A (-COOR, -COR, -OH, -NO 2 ) contained in the compound of the general formula III common methods of organic chemistry are generated.
  • cyclization of a compound of general formula IIe is carried out under the action of a nitrogen base such as triethylamine, 2,6-di (tert-butyl) pyridine or 2,6-di (tert-butyl) -4-methyl-pyridine, preferably with a Temperature between 130 to 170 ° C.
  • a nitrogen base such as triethylamine, 2,6-di (tert-butyl) pyridine or 2,6-di (tert-butyl) -4-methyl-pyridine, preferably with a Temperature between 130 to 170 ° C.
  • the new compounds 3, 4 and 5 also belong to the subject of the present invention.
  • the present invention also relates to pharmaceutical preparations which contain at least one compound of the general formula I and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compounds according to the invention can be used primarily for the production of medicaments which are suitable for the therapy of benign prostatic hyperplasia and androgen-dependent prostate cancer. But they can also be used to treat other androgen-dependent disorders and diseases.
  • the pharmaceutical preparations can be provided for oral, parenteral, transdermal or rectal application and can be in solid or liquid dosage form - such as capsules, tablets, suppositories, solutions, suspensions or
  • Emulsions - to be prepared For the treatment of benign prostatic hyperplasia, androgen-dependent prostate cancer and other androgen-dependent disorders and diseases, a daily dose of 10-1000 mg / day of a compound of the general formula I is administered.
  • the active compounds of the general formula I are processed further using customary inert and pharmaceutically acceptable vehicles (carriers) in accordance with galenical methods.
  • the Nozaki-Lombardo reagent is prepared by stirring 57 ml of dibromomethane and 164 g of zinc dust into 2 liters of anhydrous tetrahydrofuran (THF), cooling the mixture to -70 ° C and slowly adding 70 ml of titanium tetrachloride under inert gas. After the addition has ended, the mixture is kept at -70 ° C. for a further 30 minutes, then the mixture is stirred at 0 ° C. for 24 hours.
  • THF anhydrous tetrahydrofuran
  • aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate, the organic phases are washed once with a saturated saline solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 42 to 45 g of crude product are isolated. (Further extraction of the precipitate with acetone yields only 0.5 g of substance).
  • the crude product is dissolved in 860 ml of ethanol and mixed with 2.6 g of potassium ethylate. After stirring for 2 hours, 2.6 g of potassium ethylate are again added, the solution is left to stand at room temperature overnight and, with ice cooling, it is stirred into 6 liters of a semi-saturated saline solution. After half an hour, the liquid phase is decanted off, the solid residue is taken up in ethyl acetate, dried with sodium sulfate and evaporated again in vacuo, crude product 29.8 g. This substance is dissolved in diisopropyl ether and mixed with hexane; two crystalline fractions are isolated:
  • Glacial acetic acid stirred at room temperature and worked up again as described above
  • the mixture is stirred at room temperature under argon for 16 hours, then added to a saturated saline solution and shaken three times with ethyl acetate.
  • the organic phases are dried with sodium sulfate and evaporated, the residue is dissolved in 220 ml of toluene and heated to 70 ° C. for 3 hours. It is then shaken with saturated bicarbonate solution, the water phase extracted with ethyl acetate, the organic phases dried with sodium sulfate and evaporated.
  • the residue is chromatographed on Kiegelgel with hexane / ethyl acetate (95: 5 after 70:30);
  • reaction mixture is stirred into ice / water. It is extracted with ethyl acetate, washed neutral with sodium bicarbonate solution and water and dried over sodium sulfate. After chromatography of the crude product on silica gel with a hexane-ethyl acetate gradient, 650 mg of 1'-acetyl-17 ⁇ -acetoxy-17 ⁇ -methyl-1'H-pyrrolo- [3 ', 4': 2,3] -5 ⁇ -androstane receive. Melting point: 145 - 148 ° C.
  • Example 28b react with a methanolic calcium hydroxide solution. It will be after Chromatography of the crude product on silica gel with a methylene chloride-diisopropyl ether gradient 170 mg of 17 ⁇ -ethynyl-1'H-pyr ⁇ olo- [3 ', 4': 2,3] -androst-4-en-17ß-ol obtained as a foam.

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Abstract

Es werden neue Steroide mit anelliertem Fünfring der allgemeinen Formel (I) beschrieben, worin Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Sulfonylgruppe oder für die Gruppe (a) oder (b), wobei X ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls mit einer Cyanogruppe oder einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierten gesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 bzw. im verzweigtkettigen oder cyclischen Fall mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest oder eine Methylsulfonylgruppe oder X eine Gruppe Z-NH- bzw. Z-O-, worin Z die vorstehend für X genannten Substituenten darstellt, bedeutet R17 für ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe substituierten gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, sowie R17' für ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und (c) für eine C-C-Einfach- (5α-H) oder C-C-Doppelbindung und der gestrichelte Kreis für zwei Doppelbindungen im anellierten Fünfring stehen. Die neuen Verbindungen besitzen starke antiandrogene Wirksamkeit und sind zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet.

Description

Antiandrogene Steroide mit anelliertem Fünfring
Die vorliegende Erfindung betrifft Steroide mit anelliertem Fünfring der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
worin für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Sulfonylgruppe oder für die Gruppe
X-N ( oder , wobei X ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls mit einer
Figure imgf000003_0002
Cyanogruppe oder einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierten gesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 bzw. im verzweigtkettigen oder cyclischen Fall mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest oder eine Methylsulfonylgruppe oder X eine Gruppe Z-NH- bzw. Z-O-, worin Z die vorstehend für X genannten Substituenten darstellt, bedeutet
R17 für ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe substituierten gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, sowie
R17' für ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
Figure imgf000004_0001
für eine C-C-Einfach- oder C-C-Doppelbindung, wobei im Falle der
C-C-Einfachbindung das Proton am Kohlenstoff 5 α-ständig ist und der gestrichelte Kreis für zwei Doppelbindungen im anellierten Fünfring stehen, sowie ein Nerfahren zu ihrer Herstellung, diese Steroide der allgemeinen Formel I enthaltende pharmazeutische Präparate sowie die Verwendung der Steroide der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln.
Als ein gegebenenfalls mit einer Cyanogruppe oder einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierten Kohlenwasserstoffrest X kommt beispielsweise ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexylrest, die alle in der genannten Weise substituiert sein können, sowie ein Cyclopropyl-, -pentyl- oder -hexylring in Betracht.
Als substituierte Vertreter seien der 2-Chlorethyl- und der Cyanomethylrest genannt.
Eine Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppe kommen beispielsweise als Alkanoylrest X in Betracht.
Als Substituent R17 kommt in erster Linie eine Methylgruppe oder ein höherer Alkylrest wie der Ethyl-, Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl- oder tert.-Butylrest infrage. Auch ein Ethinyl-, Propinyl- oder Butinylrest ist möglich. Alle vorstehend genannten Gruppen können auch eine Hydroxyfunktion tragen; als typischer Vertreter sei hier der
3-Hydroxypropin-l-yl-rest angeführt.
Im allgemeinen ist der 17ß-Substituent OR17' in den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine freie Hydroxygruppe, die gewünschtenfalls mit einer Cy bis C4-Alkanoylgruppe, beispielsweise einem Acetyl- oder Propionylrest, verestert sein kann.
Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen
Formel I , worin
Y für ein Sauerstoff-, ein Schwefelatom oder die Sulfonylgruppe, oder
Y für
Figure imgf000004_0002
, oder Y für X-N( und X für einen gegebenenfalls substituierten gesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 bzw. 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder
Y für X-N( und X für einen Cyclopropyl-, -pentyl- oder -hexylring, oder
Y für X-N( und X für eine Acetyl- oder Propionylgruppe, oder
Y für X-N( und X für eine Methylsulfonylgruppe, oder
Y für X-N( , X für Z-NH- sowie Z für ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder
Propionylgruppe oder eine Methylsulfonylgruppe, oder
Y für X-N( , X für Z-O- sowie Z für einen gesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 bzw. 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, für einen Cyclopropyl-, -pentyl- oder -hexylring, für eine Acetyl- oder Propionylgruppe, oder
Y für und X für eine Methylsulfonylgruppe
Figure imgf000005_0001
stehen.
Als Rest R17 ist in den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Methylgruppe bevorzugt.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y für die Gruppe H-N steht, bedeutet R17 vorzugsweise außerdem einen Ethinyl-, Propinyl-, oder Hydroxypropin-1-yl-rest.
Für den Substituenten R17' steht vorzugsweise ein Wasserstoff atom.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung nachstehende Verbindungen: 17α-Methyl-furo-[3',4':2,3] -androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-furo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol,
17α-Methyl-thieno-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-thieno-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol,
17α-Methyl-ρyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-methyl-1'H-ρyrrolo-[3',4,:2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-ethyl-1'H-pyrrolo-[3,,4,:2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-isoρropyl-1'H-pyrrolo-[3,,4,:2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-tert.-butyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-tert.-butyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-(2-chlorethyl)-1'H-pyrrolo-[3',4,:2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-cyclopropyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol, 17α-Methyl-1'-cyanomethyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
1'-Acetyl-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4,:2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17ß-Hydroxy-17α-methyl-thieno-[3,,4,:2,3]-5α-androstan-1',1'-dioxid,
1'-Mesyl-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3,,4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
1'-Mesyl-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4,:2,3]-androst-4-en-17ß-ol,
4,-Mesyl-17α-methyl-3'Η(5'H)-cyclopenta-[1',2':2,3]-dien-5α-androst-2-en-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-methoxy-1'H-pyrrolo-[3',4,:2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
1'Amino-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4,:2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
1'Acetamino-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
1'Mesylamino-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3,,4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
1'Acetoxy-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3,,4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17ß-Hydroxy-17α-methyl-1'H-ρyrrolo-[3,,4,:2,3]-5α-androstan-1'- carbonsäuremethylamid,
1'-Acetyl-17α-ethinyl-1'H-ρyrrolo-[3,,4,:2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17α-Ethinyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17α-Ethinyl-1'H-pyrrolo-[3',4,:2,3]-androst-4-en-17ß-ol,
17α-Propin-1-yl-1'H-pyrrolo-[3,,4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17α-(3-Hydroxypropin-l-yl)-1'H-pyrrolo-[3,,4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol
Die Steroide der allgemeinen Formel I stellen starke Antiandrogene mit dem Standard-Antiandrogen Cyproteronacetat [17α-Acetoxy-6-chlor-1α,2α-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion; Friedmund Neumann, Rudolf Wiechert, "Die Geschichte von Cyproteronacetat, Ungewöhnliche Wege bei der Entwicklung eines Arzneimittels"; MPS Medizinisch-Pharmazeutische Studiengesellschaft e.V. Mainz, Mainz 1984] vergleichbarer antiandrogener Wirkungsstärke dar. Im Gegensatz zu Cyproteronacetat sind sie jedoch peripher selektiv wirksam. Peripher selektive antiandrogene Wirksamkeit bedeutet, daß die entsprechenden Verbindungen keinen Einfluß auf das Hypothalamus-Hypophysen-System nehmen, wodurch eine zentral gesteuerte Gegenregulation (Rückkopplung) ausbleibt und es nicht zur vermehrten oder verminderten Ausschüttung androgen wirksamer Substanzen kommt.
Starke Antiandrogene mit peripher selektiver Wirksamkeit sind bereits in der
WO 92/00992 beschrieben; es handelt sich dort aber um Steroide mit einem an den Kohlenstoffatomen 2 und 3 ankondensierten Pyrazol- bzw. Triazolsystem.
Es wurde nunmehr gefunden, daß überraschenderweise auch die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I Antiandrogene mit peripherer Selektivität bei mit dem Cyproteronacetat vergleichbarer antiandrogener Wirkstärke darstellen. Dies geht aus dem an intakten Ratten nach subcutaner Gabe von 10 mg/Tag/Tier einer Verbindung der allgemeinen Formel I durchgeführten Antiandrogentest nach 7tägiger Behandlung hervor.
Wenn 24 Stunden nach subcutaner Gabe von 5 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I keine Gegenregulation auftritt (unveränderter Testosteronspiegel), ist die betroffene Verbindung als peripher selektiv wirksam einzustufen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Steroide mit anelliertem Fünfring der allgemeinen Formel I
Figure imgf000008_0001
worin Y, R17, R17',
Figure imgf000008_0002
sowie der gestrichelte Kreis die in Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben.
Dabei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Figure imgf000008_0003
worin L ein Wasserstoff- oder Bromatom ist und R17 die in Formel I angegebene Bedeutung hat, a) durch thermische Behandlung in einem Lösungsmittel in eine Verbindung der
allgemeinen Formel Ia)
Figure imgf000009_0001
worin,
wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Wasserstoffatom war, eine C-C-Einfachbindung oder,
wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Bromatom war, eine
C-C-Doppelbindung ist sowie
R17 die bereits angegebene Bedeutung hat, überführt oder b) durch Reaktion mit einem Alkalisulfid oder Alkalihydrogensulfid als Nucleophil gegebenenfalls unter Erwärmen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib
Figure imgf000009_0002
worin,
wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Wasserstoffatom war, eine C-C-Einfachbindung oder,
wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Bromatom war, eine C-C-Doppelbindung ist sowie R17 die bereits angegebene Bedeutung hat, umgesetzt und gewünschtenfalls die Schwefelfunktion zur Sulfonylgruppe oxidiert, oder c) durch Reaktion mit einem Amin der allgemeinen Formel III
Figure imgf000009_0003
worin
Xc für ein Wasserstoffatom (III = Ammoniak), einen gegebenenfalls mit einer Cyanogruppe oder einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierten gesättigten, gerad-oder verzweigtkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 bzw. im verzweigten oder cyclischen Fall mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Methylsulfonylgruppe , eine gegebenenfalls mit einer Trialkylsilylgruppe geschützte Hydroxygruppe (X = Z-O- und Z = H), eine gegebenenfalls als Phthalimid geschützte Aminogruppe zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic
Figure imgf000010_0001
worin
Xc und R17 die vorstehend angegebene Bedeutung haben sowie, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Wasserstoffatom war, eine C-C-Einfachbindung oder, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Bromatom war, eine C-C-Doppelbindung ist, umgesetzt, und gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic, worin Xc für ein Wasserstoffatom steht, mit einem
C1-C5-Alkanoylhalogenid (Halogen = Chlor, Brom), einem C1-C5-Alkancarbonsäureanhydrid oder mit Benzoylchlorid- oder -bromid in Gegenwart einer Base acyliert oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic, worin Xc für eine gegebenenfalls mit einer Trialkylsilylgruppe (z.B. eine Trimethylsilyl- oder tert.-Butyldiphenylsilylgruppe) geschützten Hydroxygruppe bzw. für eine gegebenenfalls als Phthalimid geschützte Aminogruppe steht, die Schutzgruppe in bekannter Weise entfernt und anschließend gewünschtenfalls mit einem C1-C5-Alkanoylhalogenid (Halogen = Chlor, Brom), einem C1-C5-Alkanocarbonsäureanhydrid oder mit Benzoylchlorid oder -bromid in Gegenwart einer Base acyliert oder durch Umsetzung mit einer unter basischen Bedingungen zur Bildung eines
Carbanions befähigten Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000011_0001
worin A eine elektronenanziehende Gruppe -COOR, -COR, -CN oder -NO2 sowie R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, in eine Verbindung der allgemeinen Formel IId'
Figure imgf000011_0002
worin A und R17 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben sowie die
2'-Hydroxygruppe α- oder ß-ständig, und, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Wasserstoffatom war, eine C-C-Einfachbindung oder, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Bromatom war, eine C-C-Doppelbindung ist, überführt, die Verbindung der allgemeinen Formel IId' zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IId"
Figure imgf000011_0003
worin A' die Gruppe -COOH, -COR, -CN oder -NO2 darstellt, verseift und diese anschließend unter Wasserabspaltung und Bildung einer
Verbindung der allgemeinen Formel Id
Figure imgf000012_0001
worin die gestrichelte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 2', 1' und 5' entweder eine 1',2'- oder eine 1',5'-Doppelbindung bedeutet,
decarboxyliert, sowie der Substituent A nachträglich gewünschtenfalls nach bekannten Methoden der organischen Chemie in einen Substituenten X der vorstehend angegebenen Bedeutungen umgewandelt und gewünschtenfalls die freie
17ß-Hydroxygruppe in Ia, Ib, Ic oder Id mit einem Alkancarbonsäureanhydrid oder einem Alkanoylchlorid bzw. -bromid mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest nach gängigen Verfahren verestert.
Ausschließlich für die Darstellung der Pyrrolderivate der allgemeinen Formel Ic ist erfindungsgemäß ein weiteres Verfahren anwendbar. Hierbei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IIe'
Figure imgf000012_0002
worin
R17 die in Formel I angegebene Bedeutung hat sowie die gepunktete Linie eine C4-C5 -Einfach- oder C4-C5-Doppelbindung darstellt, wobei im Falle der Einfachbindung das Proton am Kohlenstoffatom 5 α-ständig ist, mit einem Glycinsalz der allgemeinen Formel V
H2N-CH2-COO-Me+ (V), worin Me+ ein Lithium-, Kalium-, Thallium- oder Tetramethylammoniumkation bedeutet, intermediär zu einer Enaminverbindung der allgemeinen Formel IIe"
Figure imgf000013_0001
worin R17, die gepunktete Linie sowie Me+ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umgesetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IIe" unter Einwirkung einer Stickstoffbase in einem Alkancarbonsäureanhydrid mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest B bei erhöhter Temperatur unter Acylierung, Wasserabspaltung und Decarboxylierung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ie
Figure imgf000013_0002
worin R17 die in Formel I angegebene Bedeutung hat, cyclisiert und gewünschtenfalls diese Verbindung (Ie stellt bereits eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic dar) mit einem Reagenz der allgemeinen Formel V
R-A (V'), worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und A für ein Alkaliatom Li, Na, K oder für einen Rest MgX mit X in der Bedeutung eines Chlor- oder Bromatoms stehen, durch Abspaltung der Acylgruppen in eine Pyrrol-Verbindung der allgemeinen Formel Ie'
Figure imgf000014_0001
worin R17 und die gepunktete Linie vorstehend angegebene Bedeutung haben, überführt sowie gewünschtenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel Ie' wie vorstehend unter c) bereits angegeben in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel Ic umgewandelt und die 17ß-Hydroxygruppe gewünschtenfalls wie schon beschrieben verestert.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Furanderivate der allgemeinen Formel la wird ein Aldehyd der allgemeinen Formel II in Dimethylformamid oder in einem anderen aprotischen, polaren Lösungsmittel oder aber in Tetrahydrofuran oder in Mischungen dieser Lösungsmittel erwärmt, vorzugsweise bei einer Temperatur von 50 °C bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Steht L in der Verbindung der allgemeinen Formel II für ein Bromatom, entsteht hierbei direkt die entsprechende 4-En-Verbindung der allgemeinen Formel la.
In Anwesenheit eines Schwefel- oder Stickstoff-Nukleophils reagieren die Verbindungen der allgemeinen Formel II unter Bildung eines am A-Ring des Steroids anellierten Heterocyclus. Steht L wiederum für ein Bromatom, liefert die Abspaltung von Bromwasserstoff während der Cyclisierung direkt ein Heterocyclo-Steroid mit 4,5-Doppelbindung.
Oxidation der Schwefelfunktion im Heterocyclus nach gängigen Verfahren mit einem Oxidationsmittel wie Kaliummonopersulfat liefert das entsprechende S,S-Dioxid.
Mit Alkali- oder Alkalihydrogensulfid (vorzugsweise Natriumsalz) [Nerfahrensvariante b)] wird das entsprechende Thiopheno-Steroid, mit primären aliphatischen und aromatischen Aminen und mit Ammoniak [(Nerahrensvariante c)] die betreffenden alkyl- bzw. arylsubstituierten Pyrrolo-Steroide bzw. das Pyrrolo-Steroid selbst, erhalten. Die Reaktionen mit basischen Aminen verlaufen glatt und in guten Ausbeuten. Sowohl Umsetzung b) als auch c) gelingt bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen bis 50 °C.
Die Umsetzung mit Amiden gelingt nicht generell. Methansulfonsäureamid reagiert nach Deprotonierung mit einer starken Base wie z.B. Νatriumhydrid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II zum entsprechenden Ν-Mesyl-pyrrolo-Steroid, eventuell unter Zugabe eines Katalysators, beispielsweise eines Palladium- oder Platinkomplexes wie Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium-(O). Die 4-Bromverbindung als Startmaterial liefert das Ν-Mesyl-pyrrolo-Steroid mit 4,5-Doppelbindung.
Die Acylierung am Stickstoffatom des Pyrrols ist nach Deprotonierung mit einer starken Base wie z.B. Butyllithium oder im Zweiphasensystem und Umsetzung mit einem
Alkanoylhalogenid oder einem Alkancarbonsäureanhydrid möglich. Gemäß Verfahrensvariante d) läßt sich eine Verbindung der allgemeinen Formel II auch mit Kohlenstoff-Nukleophilen zur Reaktion bringen; als Endprodukte entstehen substituierte, anellierte Cyclopentadienyl-Steroide. Geeignet zur Umsetzung sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel III vom Malonestertyp, die sich mit einer Base wie einem Alkalimetallhydrid, z.B. Natriumhydrid, Alkalimetallalkoholat, z.B. Kaliumethanolat, Lithiumdiisopropylamid, n-Butyllithium, in ein stabilisiertes Carbanion überführen lassen. Das Kondensationsprodukt der allgemeinen Formel IId' fällt als Mischung der
Diastereomeren an, die sich chromatographisch trennen lassen. Verseifung beider oder eines Isomeren nach gebräuchlichen Verfahren der organischen Chemie liefert eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IId". Anschließende Decarboxylierung unter
Wasserabspaltung, beispielsweise mit Dimethylformamiddiacetal, führt zur gewünschten Endverbindung, einem Cyclopentadienyl-Steroid der allgemeinen Formel Id, das in der
1'-Position den Substituenten X selbst oder einem Vorläufer von diesem trägt. Bei diesem Verfahren wird der Substituent X entweder bereits bei der Kondensationsreaktion in der letztendlich gewünschten Form eingeführt, kann aber auch nachträglich aus einem in der Verbindung der allgemeinen Formel III enthaltenen Vorläufer A (-COOR, -COR, -OH, -NO2) nach gängigen Methoden der organischen Chemie erzeugt werden.
Die Alternativsynthese zur Darstellung der Pyrrolderivate der allgemeinen Formel Ic geht aus von den 2-Hydroxymethylenverbindungen der allgemeinen Formel IIe , deren Herstellung entweder in J. Am. Chem. Soc. 81, 1513 (1959) beschrieben ist, oder die in analoger Weise wie dort beschrieben durch Verwendung entsprechend modifizierter Ausgangsmaterialien gelingt. Die Darstellung der Glycinsalze der allgemeinen Formel V sowie deren Umsetzung mit 4-tert.Butyl-2-hydroxymethylencyclohexanon geht aus Synth. Commun. 21, 1971 (1991) hervor.
Die Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IIe" wird unter Einwirkung einer Stickstoffbase wie Triethylamin, 2,6-Di(tert.butyl)pyridin oder 2,6-Di(tert.butyl)-4-methyl-pyridin durchgeführt, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 130 bis 170 °C.
Zur Abspaltung der Alkanoylgruppen in einer Verbindung der allgemeinen Formel Ie ist die Einwirkung drastischerer Mittel (als z.B. methanolischer KOH) wie etwa einer Grignard- oder Alkalialkylverbindung erforderlich.
Weitere Funktionalisierung am Stickstoffatom geht wie vorstehend unter c) beschrieben vonstatten; die Veresterung in 17ß-Stellung kann nach gängigen Verfahren erfolgen. Zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung gehören auch die neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II
Figure imgf000017_0001
worin L und R17 die bereits angegebene Bedeutung haben.
Sie werden gemäß nachstehendem Reaktionsschema aus der in 17α-Position entsprechend substituierten Verbindung 1 erhalten:
Figure imgf000018_0001
Die Methylenierung der bekannten Verbindung 2 in 3-Position gelingt erfindungsgemäß mit dem vorher präparierten Nozaki-Lombardo-Reagenz (Dibrommethan, Titantetrachlorid, Zink in Tetrahydrofuran bei ca. 0 °C) in guter Ausbeute, während stark basische Reagenzien, wie sie bei der Wittig- Reaktion oder der Peterson-Olefinierung nötig sind, hauptsächlich zur Abspaltung von Ethanol aus dem Ausgangsmaterial 2 führen. Nach Verseifung des Trifluoracetats und Bromierung, beispielsweise mit N-Bromsuccinimid in methanolischer Lösung, und saurer Behandlung, wird ein Aldehyd der allgemeinen Formel II, worin L für ein Wasserstoffatom steht, erhalten.
Wird die Bromierung von 4 in Lösungsmitteln durchgeführt, die eine Radikalbildung begünstigen, entstehen erhebliche Mengen der Dibromverbindung II (L = Br), die bei Verwendung eines Überschusses an Bromierungsmittel zum Hauptprodukt wird.
Die neuen Verbindungen 3, 4 und 5 gehören ebenfalls zum Gegenstand vorliegender Erfindung.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Zur Bestimmung der jeweiligen antiandrogen wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I können die vorstehend beschriebenen Methoden herangezogen werden.
Aufgrund ihrer hohen antiandrogenen Wirkungsstärke bei gleichzeitig peripher selektiver Wirksamkeit können die erfindungs gemäßen Verbindungen in erster Linie zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, die zur Therapie der benignen Prostatahyperplasie und des androgenabhängigen Prostatakarzinoms geeignet sind. Sie können aber auch zur Behandlung anderer androgenabhängiger Störungen und Krankheiten verwendet werden.
Die pharmazeutischen Präparate können zur oralen, parenteralen, transdermalen oder rektalen Applikation vorgesehen sein und können in fester oder flüssiger Dosierungsform - wie etwa als Kapseln, Tabletten, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen oder
Emulsionen - zubereitet werden. Zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie, des androgenabhängigen Prostatakarzinoms sowie anderer androgenabhängiger Störungen und Krankheiten wird eine tägliche Dosis von 10 - 1000 mg/Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel I verabreicht.
Biologisch äquivalente Mengen lassen sich in Vergleichsversuchen entsprechend den oben angegebenen Methoden einfach ermitteln.
Zur Herstellung der pharmazeutischen Präparate werden die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I unter Verwendung üblicher inerter und pharmazeutisch verträglicher Vehikel (Trägerstoffe) nach in der Galenik gebräuchlichen Verfahren weiterverarbeitet.
Die nachstehenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:
Ausgangsprodukte
2α-Diethoxymethyl-17α-methyl-3-methylen-5α-androstan-17ß-ol (4)
Man bereitet das Nozaki-Lombardo-Reagenz, indem man 57 ml Dibrommethan und 164 g Zinkstaub in 2 Liter wasserfreies Tetrahydrofuran (THF) einrührt, die Mischung auf -70 °C abkühlt und langsam unter Inertgas 70 ml Titantetrachlorid zutropft. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 30 Minuten bei -70 °C gehalten, dann rührt man die Mischung 24 Stunden lang bei 0 °C. In diese Mischung tropft man bei der gleichen Temperatur die Lösung von 41,3 g (82 mmol) 2α-Diethoxymethyl-17α-methyl-17ß-trifluor-acetoxy-5α-androstan-3-on (2), gelöst in 185 ml Dichlormethan, zu. Nach weiteren 24 Stunden bei 0 °C rührt man die Mischung in 6 Liter einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat ein, filtriert den Niederschlag über eine große Nutsche ab und wäscht den Filterrückstand mit Essigester gründlich aus. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Essigester ausgeschüttelt, die organischen Phasen einmal mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man isoliert 42 bis 45 g Rohprodukt. (Weitere Extraktion des Niederschlags mit Aceton liefert nur noch 0,5 g Substanz).
Das Rohprodukt wird in 860 ml Ethanol gelöst und mit 2,6 g Kaliumethylat versetzt. Nach 2 Stunden Rühren gibt man erneut 2,6 g Kaliumethylat zu, läßt die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen und rührt sie unter Eiskühlung in 6 Liter einer halbgesättigten Kochsalzlösung ein. Nach einer halben Stunde dekantiert man von der flüssigen Phase ab, nimmt den festen Rückstand in Essigester auf, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum wieder ein, Rohprodukt 29,8 g. Diese Substanz wird in Diisopropyl-ether gelöst und mit Hexan versetzt; man isoliert zwei kristalline Fraktionen:
K1 11,23 g Schmelzpunkt: 105-106 °C [α]D = -36,0° (0,5 % in Chloroform)
Ausbeute 30,5 %
K2 6,43 g Schmelzpunkt: 105-106 °C [α]D = -35,9 (0,5 % in Chloroform)
Ausbeute 17,5 %
Durch Chromatographie der Mutterlauge kann man weitere 4,55 g erhalten, die nach Kristallisation weitere 1,68 g (4) ergeben. 3-Brommethyl-2-formyl-17a-methyl-5a-androst-2-en-17ß-ol (6)
6,07 g kristalline Verbindung 4 (15 mmol) löst man in 60 ml Methanol, gibt bei Raumtemperatur 2,94 g N-Bromsuccinimid (16,5 mmol) zu und rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur unter Inertgas. Dann verteilt man zwischen einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Dichlormethan, schüttelt die wäßrige Phase zweimal mit Dichlormethan, die organischen Phasen einmal mit gesättigter Kochsalzlösung aus, trocknet mit Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ein. Man erhält 9,23 g rohes 5, das in 150 ml THF gelöst und mit 3 ml 36 %iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig 2 Stunden im Eisbad gerührt wird. Nun verteilt man zwischen gesättigter Bicarbonatlösung und Essigester, schüttelt die wäßrige Phase zweimal mit Esigester, die organischen Phasen einmal mit gesättigter Kochsalzlösung aus, trocknet mit Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Für die folgenden Umsetzungen kann 6 als Rohprodukt verwendet werden.
Zur Aufreinigung wird eine Probe von 2,6 g Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/Essigester (8:2) Chromatographien und aus Diisopropylether/Hexan kristallisiert.
Ausbeute: 85 mg; Schmelzpunkt: (65 - 68) 80 - 82 °C (Zers.)
4α-Brom-3-brommethyl-2-formyl-17α-methyl-5α-androst-2-en-17ß-ol (7)
Man löst 4,05 g 4 (chromatographiert, aber nicht kristallin) (10 mmol) in 200 ml
Ameisensäuremethylester und gibt bei Raumtemperatur 3,92 g N-Bromsuccinimid
(22 mmol) zu. Nach 15 Minuten Rühren wird wie oben beschrieben aufgearbeitet, der
Rückstand in 200 ml THF gelöst, 30 Minuten mit 2 ml 36 %iger Bromwasserstoffsäure in
Eisessig bei Raumtemperatur gerührt und erneut wie oben beschrieben aufgearbeitet.Nach
Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester (8:2) erhält man 2,52 g 7
(51,6 % d. Th.), die nach Kristallisation aus Diisopropylether 0,44 g kristallines 7 ergeben
(9 % d. Th.).
[α]D = -31,6° (0,5 % in Chloroform). Beispiel 1
17α-Methyl-furo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol
818 mg 3-Brommethyl-2-formyl-17α-methyl-5α-androst-2-en-17ß-ol (6) (2 mmol), gelöst in 20 ml DMF, werden 3,5 Stunden auf 70 °C erhitzt. Man arbeitet wie in den vorhergehenden Versuchen beschrieben auf und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Ether 6:4; Ausbeute: 325 mg (49 % d. Th.).
Nach Kristallisation aus Hexan erhält man 256 mg (39 % d. Th.).
[α]D = +15,8° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 126 - 127 °C.
Beispiel 2
Auf analoge Weise wird aus dem Dibromid 7 17α-Methyl-ruro-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol dargestellt. Ausbeute: 17 % d, Th.
Beispiel 3
17α-Methyl-thieno.[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol
614 mg 6 (1,5 mmol) werden in 30 ml THF gelöst, mit 500 mg 70 %igem Natrium-hydrogensulfid (etwa 4,5 mmol) versetzt und 16 Stunden auf 50 °C erwärmt. Es wird wie oben beschrieben aufgearbeitet und an Kieselgel mit Dichlormethan/Ether (9:1 nach 1:1) chromatographiert; Ausbeute 368 mg (71 % d. Th.). Durch Kristallisation aus Hexan erhält man 218 mg (42 % d. Th.).
[α]D = +47,1° (0 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 116 - 118 °C.
Ersetzt man Natriumhydrogensulfid durch Ammoniak oder die betreffenden Amine, so erhält man die folgenden Pyrrolo-Verbindungen. Die Umsetzungen werden bei Raumtemperatur durchgeführt. Beispiel 4
17α-Methyl-pyrrolo-[3'.4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol
Ausbeute nach Chromatographie 56 %, nach Kristallisation aus Diisopropylether
31 % d. Th.
[α]o = +21,1° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 150 152 °C (Zers.).
Beispiel 5
17α-Methyl-1'-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol
Ausbeute nach Chromatographie 65 %, nach Kristallisation aus Hexan/Diisopropylether
20 % d. Th.
[a]D = +23° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: (90 - 94) 115 - 125 °C (Zers.).
Beispiel 6
17α-Methyl-1'-ethyl-1'H-pyrrolo-[3'.4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol
Ausbeute nach Chromatographie 40 %, nach Kristallisation aus Hexan/Diisopropylether
22 % d. Th.
[α]D = +22,7° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 122 - 123 °C.
Beispiel 7
17α-Methyl-1'-isoρropyl-1Η-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol
Ausbeute nach Chromatographie 70 %, nach Kristallisation aus Hexan 32 % d. Th. [α]D = +21,3° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 100 - 103 °C. Beispiel 8
17α-Methyl-1'-tert.-butyl-1'H-pyrrolo-[3,.4,:2.3]-5α-androstan-17ß-ol
Ausbeute nach Chromatographie 76 %, nach Kristallisation aus Hexan 53 % d. Th.
[α]D = +19,4° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 128 - 130 °C.
Beispiel 9
17α-Methyl-1'-methoxy-1'H-pyrrolo-[3'.4':2.3]-5α-androstan-17ß-ol
Ausbeute nach Chromatographie 42 %, nach Kristallisation 24 % d. Th.
[α]o = +24,6° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 106 - 110 °C (Zers.).
Beispiel 10 1'Amino-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol
Durch Umsetzung des Amino-phthalimids mit 6 und Abspaltung der Phthaloylgruppe mit hydrazin:
Ausbeute nach Chromatographie nach Kristallisation aus Dichlormethan/Hexan: 59 %
[α]D = +29,5° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 155 - 157 °C.
Beispiel 11
1'-Acetamino-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol
Durch Acetlyierung des vorstehend beschriebenen 1'-Amino-pyrrol-derivats in Pyridin mit Acetylchlorid in 63 % Ausbeute. Beispiel 12
1'-Mesylamino-17-methyl-1'methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol
Durch Mesylierung des oben beschriebenen 1'-Aminopyrrol-derivats in 43 % Ausbeute.
Beispiel 13
17α-Methyl-1'-(2-chlorethyl)-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol
Ausbeute nach Chromatographie 55 %, nach Kristallisation 27 % d. Th.
[α]D = +24,3° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 128 - 130 °C.
Beispiel 14
17α-Methyl-1'-cyclopropyl-1'H-pyrrolo-[3'.4':2.3]-5α-androstan-17ß-ol Ausbeute nach Chrom atogrphie 52 %, nach Kristallisation 31 % d. Th.
Beispiel 15
17α-Methyl-1'-cyanomethyl-1H'-pyrrolo-[3'.4':2.3]-5α-androstan-17ß-ol
Ausbeute nach Chromatographie 28 %, nach Kristallisation aus Diisopropylether
19 % d. Th.
[α]D = +25,8° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 202 - 205 °C.
Verwendet man statt Brom-aldehyd 6 den zweifach bromierten Aldehyd 7, so lassen sich unter gleichen Bedingungen mit den betreffenden Nukleophilen die folgenden Wirkstoffe darstellen: Beispiel 16
17α-Methyl-thieno-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol Ausbeute nach Chromatographie 43 %.
Beispiel 17
17α-Methyl-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol Ausbeute nach Chromatographie 11 %.
Beispiel 18
17α-Methyl-1'-tert-butyl-1'-H-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol Ausbeute nach Chromatographie 47 %, nach Kristallisation 30 % d. Th.
Beispiel 19
1'-Acetoxy-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3'.4':2.3]-5α-androstan-17ß-ol
3 mmol Verbindung 6 werden mit O-Trimethylsilylhydroxylamin zum O-Trimethylsilyloxy-pyrrolo-derivat wie oben beschrieben umgesetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur gibt man 5 ml Pyridin zu, rührt weitere 2,5 Stunden, versetzt dann mit 2,8 ml Essigsäureanhydrid und rührt noch 30 Minuten. Zur Lösung fügt man anschließend Eis zu, verteilt nach 30 Minuten Rühren zwischen gesättigter Bicarbonatlösung und Essigester, wäscht die wäßrige Phase zweimal mit Essigester aus, trocknet die organischen Phasen mit Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Essigester chromatographiert. Ausbeute: 109 mg (9 % d. Th.). Aus Diisopropylether/Hexan erhält man 75 mg Kristalle (6 % d. Th.).
[α]D = +25,4° (0,5 % in Chloroform), Schmelzpunkt: 187 - 188 °C (Zers.). Beispiel 20
1'-Acetyl-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol
Man löst 98 mg 17α-Methyl-pyrrolo-[3',4-:2,3]-5α-androstan-17ß-ol (0,3 mmol) in 10 ml Dichlormethan und fügt nacheinander bei Raumtemperatur 25 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 75 mg pulverisiertes Kaliumhydroxid und 0,03 ml Acetylchlorid
(0,4 mmol), nach 30 Minuten weitere 0,03 ml Acetylchlorid zu. Nach 30 Minuten wird Eis zugegeben und nach weiteren 30 Minuten mit Bicarbonat und Dichlormethan aufgearbeitet. Der Rückstand der organischen Phase wird an präparativen DC-Platten mit Dichlormethan/Diisopropylether chromatographiert; Ausbeute: 14 mg (13 % d. Th.).
Beispiel 21
17ß-Hvdroxy-17α-methyl-l'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-1'-carbonsäuremethylamid
331 mg 17α-Methyl-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol (1,01 mmol) löst man in 10 ml THF, kühlt unter Inertgas auf -70 °C und versetzt mit 2,7 ml 15 %iger Butyllithium- Lösung (4,4 mmol). Nach 5 Minuten entfernt man das Kühlbad und läßt in 10 Minuten aufwärmen. Dann wird wieder auf -70 °C abgekühlt, 0,26 ml Methylisocyanat (4,4 mmol) zugegeben und weitere 30 Minuten unter Kühlung gerührt. Danach entfernt man das Kühlbad erneut, läßt das Reaktionsgemisch sich in 10 Minuten erwärmen und arbeitet wie beschrieben mit Bicarbonat und Essigester auf. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Hexan/Essigester 1:1 chromatographiert; Ausbeute: 43 mg (11 % d. Th.). Kristallisation erfolgt aus Diisopropylether; Ausbeute: 33 mg (8 % d. Th.).
Beispiel 22
17ß-Hvdroxy-17α-methyl-thieno-[3',4':2,3]-5α-androstan-1'1'-dioxid
258 mg 17α-Methyl-thieno-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol (0,75 mmol) löst man in 20 ml Methanol und gibt die Lösung von 4,6 g Kaliummonopersulfat [OxoneW] (7,5 mmol) in 14 ml Wasser zu. Man rührt 75 Minuten bei 50 °C und arbeitet mit gesättigter Kochsalzlösung und Dichlormethan auf. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/Essigester 8:2 chromatographiert; Ausbeute: 60 mg (21 % d. Th.), nach Kristallisation aus Ether/Diisopropylether 49 mg (17 % d. Th.).
[α]o = +67,5° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 230 - 255 °C (Zers.).
Beispiel 23
1'-Mesyl-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3'.4':2.3]-5α-androstan-17ß-ol
Man wäscht 0,33 g 80 %iges Natriumhydrid (11 mmol) mit Hexan ölfrei, suspendiert in THF und versetzt mit 1,05 g Methansulfonsäureamid (11 mmol). Die Mischung wird 16 Stunden gerührt, dann das Lösungsmittel unter Schutzgas abgezogen und mit einer Lösung von 2,27 g 6 (5,5 mmol) in THF/Dimethylsulfoxid (8:2), 0,29 g Tetrakis-(triphenylphosphin-)-palladium-(O) und 0,38 g Methansulfonsäureamid (4 mmol) versetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur unter Argon 16 Stunden gerührt, dann zu einer gesättigten Kochsalzlösung gegeben und dreimal mit Essigester ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der Rückstand in 220 ml Toluol gelöst und 3 Stunden auf 70 °C erwärmt. Anschließend wird mit gesättigter Bicarbonatlösung ausgeschüttelt, die Wasserphase mit Essigester extrahiert, die organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kiegelgel mit Hexan/Essigester (95:5 nach 70:30) chromatographiert;
Ausbeute: 1,26 g (54 % d. Th.). Aus Essigester kristallisieren 1,09 g (48 % d. Th.).
[α]D = +29,1° (0,5 % in Chloroform).
Schmelzpunkt: 228 - 231 °C (Zers.) Beispiel 24
Ausgehend vom Dibromid 7 erhält man auf gleiche Weise 1'-Mesyl-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol.
Ausbeute nach Chromatographie 10 %, nach Kristallisation aus Ether/Hexan 164 mg
(8 % d. Th.).
[α]D = +56,4° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 206 - 208 °C.
Beispiel 25
4'-Mesyl-17α-methyl-3'H(5'H)-cyclopenta-(1',2':2,3]-dien-5α-androst-2-en-17ß-ol
In 50 ml THF löst man 3,8 g Methylmethansulfonsäureacetat (25 mmol) und gibt 0,45 mg 80 %iges Natriumhydrid (15 mmol) zu. Nach 15 Minuten Rühren wird die Lösung von 2,05 g 6 (5 mmol) in 50 ml THF zugetropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann verteilt man zwischen Essigester und einer 1N-Kaliumcarbonat-Lösung, rührt 5 Minuten lang und trennt die Phasen. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Essigester ausgeschüttelt, die organischen Phasen einmal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/Essigester (1:1 nach 3:7) chromatographiert; Ausbeute: 1,01 g (42 % d. Th.). Durch Kristallisation aus Diisopropylether isoliert man 567 mg 2-Hydroxy-Verbindung (24 % d. Th.).
512 mg dieser Verbindung (1,07 mmol) werden in 10 ml Methanol gelöst und mit 1 ml 4N-Natronlauge 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt, mit Phosphorsäure angesäuert und dreimal mit Essigester ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Die erhaltenen 584 mg rohe ß-Hydroxycarbonsäure werden mit 100 ml Toluol und 10 ml Dioxan versetzt und 2 Stunden auf 100 °C erhitzt. Zur klaren Lösung gibt man insgesamt 0,43 ml N,N-Dimethylformamiddineopentylacetal (1,75 mmol) in Portionen von 1, 0, 5 und 0,25 mmol zu, wobei nach jeder Zugabe 15 Minuten erhitzt wird. Die Aufarbeitung erfolgt mit Kochsalzlösung und Essigester wie beschrieben; der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/Essigester 1:1 chromatographiert; Ausbeute 299 mg (69 % d. Th.), die nach Kristallisation aus Essigester 167 mg Titelverbindung als 1:1 Isomerengemisch ergeben (Doppelbindungsisomere) (38 % d. Th.).
[α]D = +42,7° (0,5 % in Chloroform); Schmelzpunkt: 200 - 202 °C. Beispiel 26
17α-Methyl-pyrrolo-[3'.4':2.3]-5α-androstan-17ß-ol a) 1'-Acetyl-17ß-acetoxy-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan
510 mg Glycin Tetramethylammoniumsalz [Synth. Commun. 21. 1971 (1991)] in 10 ml Ethanol läßt man mit 1,0 g (E)-17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl- 5α-androstan-3-on [J. Am. Chem. Soc. 81, 1513 (1959)] unter Rückfluß und Argon reagieren. Nach 2 Stunden destilliert man das Lösungsmittel vollständig ab. Das als Zwischenprodukt erhaltene Enamin (1,9 g) wird in 8 ml Acetanhydrid mit 580 mg 2,6-Di-tert.-butylpyridin unter Argon 2 Stunden bei 150 °C (Badtemperatur) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eis/Wasser eingerührt. Man extrahiert mit Essigester, wäscht mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographieren des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 650 mg 1'-Acetyl-17ß-acetoxy-17α-methyl- 1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan erhalten. Schmelzpunkt: 145 - 148 °C.
b) 17α-Methyl-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol
200 mg 1'-Acetyl-17ß-acetoxy-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan in 2 ml abs. Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur mit 5 ml einer etherischen Methylmagnesium-bromid-Lösung (3 M) versetzt. Nach 2 Stunden gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu, verdünnt mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Diisopropylether-Gradienten chromatographiert.
Ausbeute: 110 mg 17α-Methyl-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol.
Schmelzpunkt: 172 - 175 °C (Zers.). Beispiel 27
17α-Methyl-pyrrolo-[3'.4':2.3]-androst-4-en-17ß-ol a) 1'-Acetyl-17ß-acetoxy-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en
1,5 g (E)-17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-methyl-androst-4-en-3-on
[J. Am. Chem. Soc. 81 1513 (1959)] werden analog Beispiel 26a) mit Glycin Tetramethylammoniumsalz umgesetzt. Das als Zwischenprodukt erhaltene Enamin läßt man - wie bei 26a) angegeben - mit Acetanhydrid und 2,6-Di-tert.-butylpyridin bei 150 °C reagieren. Das Rohprodukt ergibt nach Chromatographieren an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten 750 mg 1'-Acetyl-17ß-acetoxy-17α-methyl-1'H- pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en als Schaum.
b) 17α-Methyl-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol
350 mg 1'-Acetyl-17ß-acetoxy-17α-methyl-1'H-ρyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en läßt man analog Beispiel 26b) mit etherischer Methylmagnesiumbromid-Lösung (3 M) reagieren. Es werden nach Chromatographieren des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Diisopropylether-Gradienten 170 mg 17α-Methyl-pyrrolo- [3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol als Schaum erhalten.
Beispiel 28
17α-Ethinyl-1'H-Dyrrolo-[3',4':2.3]-5α-androstan-17ß-oI a) 1'-Acetyl-17α-ethinyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol
5 g Glycin Tetramethylammoniumsalz [Synth. Commun. 21, 1971 (1991)] in 120 ml Ethanol läßt man mit 10 g (Z)-17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-2-hydroxymethylen-5α-androstan-3-on [J. Am. Chem. Soc. 83, 1478 (1961)] unter Rückfluß und Argon reagieren. Nach 2h destilliert man das Lösungsmittel vollständig ab. Das als Zwischenprodukt erhaltene Enamin wird in 80 ml Acetanhydrid mit 6.7 ml 2,6-Di-tert.-butylpyridin 30 Minuten bei 150 °C (Badtemperatur) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eis/Wasser eingerührt. Man extrahiert mit Essigester, wäscht mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser neutral und trocknet über
Natriumsulfat. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem
Hexan-Essigester-Gradienten werden 2.1g 1'-Acetyl-17α-ethinyl-1'H-pyτrolo- [3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol erhalten. Schmelzpunkt: 217 °C. b) 17α-Ethinyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2.3]-5α-androstan-17ß-ol
480 mg 1'-Acetyl-17α-ethinyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol in 15 ml abs.
Methanol werden bei Raumtemperatur mit 5 ml einer 1N methanolischen Kaliumhydroxid-Lösung versetzt Nach 2h gibt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser, filtriert, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht mit Wasser, trocknet und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Diisopropylether-Gradienten chromatographiert. Ausbeute: 230 mg 17α-Ethinyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol als Schaum.
Beispiel 29
17α-Ethinyl-1 'H-pyrrolo-[3',4':2.3]-androst-4-en-17ß-ol a) 1 '-Acetyl-17α-ethinyl-1 'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol
5 g (Z)-17α-Ethinyl-17ß-hydroxy-2-hydroxymethylen-androst-4-en-3-on [J. Am. Chem. Soc. 83, 1478 (1961)] werden analog Beispiel 28a mit Glycin Tetramethylammoniumsalz umgesetzt. Das als Zwischenprodukt erhaltene Enamin läßt man, wie bei la angegeben, mit Acetanhydrid und 2,6-Di-tert.-butylpyridin bei 150 °C reagieren. Das Rohprodukt ergibt nach
Chromatographieren an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten 1.3 g
1 '-Acetyl-17α-ethinyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst^-en-πß-ol vom Schmelzpunkt 214 °C . b) 17α-Ethinyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol
350 mg 1'-Acetyl-17α-ethinyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol läßt man analog
Beispiel 28b mit methanolischer Kaüumhyαroxid-Lösung reagieren. Es werden nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Diisopropylether-Gradienten 170 mg 17α-Ethinyl-1'H-pyrτolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol als Schaum erhalten.
Beispiel 30
17α-Propin-1-yl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17β-ol a) 1'-Acetyl-17α-propin-1-yl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol
4.5 g (Z)-17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-propin-1-yl-5α-androstan-3-on [J. Am. Chem.
Soc. 83, 1478 (1961)] werden analog Beispiel 28a mit Glycin Tetramethylammomiumsalz umgesetzt. Das als Zwischenprodukt erhaltene Enamin läßt man, wie bei la angegeben, mit
Acetanhydrid und 2,6-Di-terL-butylpyridin bei 150 °C reagieren. Das Rohprodukt ergibt nach
Chromatographieren an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten 1.6 g
1'-Acetyl-17α-propin-1-yl-1'H-pyτrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17β-ol als Schaum. b) 17α-Propin-1-yl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol
850 mg 1'-Acetyl-17α-propin-1-yl-1'H-pyirolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol läßt man analog Beispiel 28b mit methanolischer Kaliumhydroxid-Lösung reagieren. Es werden nach
Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Diisopropylether-Gradienten 370 mg 17α-Prop-n-1-yl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol als Schaum erhalten.
Beispiel 31
17α-(3-Hydroxypropin-1-yl)-1'H-Pyrrolo-[3,'4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol a) 17ß-Hydroxy-17α-(3-tetrahydropyran-2'-yloxy-propin-1-yl)-5α-androstan-3-on
10 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-hydroxypropin-1-yl)-5α-androstan-3-on [DE 3130644 (1983)] in 100 ml Tetrahyfrofuran werden mit 20 ml Dihydropyran und 1g Pyridinium-toluol-4-sulfonat bei Raumtemperatur gerührt. Nach 8 Stunden gibt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten Chromatographien. Ausbeute 8.7 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-tetrahydropyran-2'-yloxypropin-1-yl)-5α-androstan-3-on als Schaum. b) (Z)-17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-(3-tetrahydropyran-2'-yloxy-propin-1-yl)-5α-androstan-3-on
Zu 4,3 g 17ß-Hydroxy-17α-(3-tetrahydropyran-2'-yloxy-propin-1-yl)-5α-androstan-3-on in 40 ml Tertrahydrofuran und 70 ml Toluol gibt man bei Raumtemperatur 4,6 ml Ethylformiat.
Anschließend setzt man in kleinen Portionen 3.5 g Natriumhydrid (60 proz. Paraffinsuspension) zu. Nach 6 Stunden rührt man das Reaktionsgemisch in salzsäurehaltiges Eis/Wasser ein, saugt das ausgefallene Produkt ab, löst in Methylenchlrid, wäscht mit Wasser und trocknet. Das Rohprodukt ergibt nach Chromatographieren an Kieselgel mit einem
Hexan-Essigester-Gradienten 2.7g (Z)-17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-(3-tetrahydropyran-2'-yloxy-propin-1-yl)-5α-androstan-3-on als Schaum. c) TAcetyl-17α-(3-acetoxypropin-1-yl)-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol
4.2g (Z)-17ß-Hydroxy-2-hydroxymethylen-17α-(3-tetrahydopyran-2'-yloxy-propin-1-yl)- 5α-androstan-3-on läßt man analog Beispiel 28a mit Glycin Tetramethylammomiumsalz und anschließend mit Acetanhydrid und 2,6-Di-tert.-burylpyridin reagieren. Das Rohprodukt ergibt nach Chromatographieren an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten 1.1 g1'Acetyl-17α-(3-acetoxypropin-1-yl)-1'H-pyrrolo[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol als Schaum. d)) 17α-(3-Hydroxypropin-1-yl)-1'H-pyrrolo-[3.'4':2.3]-5α-androstan-17ß-ol
1 g 1'Acetyl-17α-(3-acetoxypropin-1-yl)-1'H-pyrrolo[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol werden analog Beispiel 28b mit methanolischer Kaliumhydroxid-Lösung umgesetzt. Nach
Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Diisopropylether-Gradienten werden 210 mg 17α-(3-Hydroxypropin-1-yl)-1'H-pyrrolo-[3,'4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol als Schaum erhalten.

Claims

Patentansprüche
1.) Steroide mit anelliertem Fünfring der allgemeinen Formel I
Figure imgf000036_0001
worin
Y für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für eine Sulfonylgruppe oder für die Gruppe
X-N( oder wobei X ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls mit
Figure imgf000036_0002
einer Cyanogruppe oder einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierten gesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 bzw. im verzweigtkettigen oder cyclischen Fall mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzoylrest oder eine Methylsulfonylgruppe oder X eine Gruppe Z-NH- bzw. Z-O-, worin Z die vorstehend für X genannten Substituenten darstellt, bedeutet
R17 für ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe substituierten gerad- oder verzweigtkettigen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, sowie
R17' für ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
Figure imgf000037_0001
für eine C-C-Einfach- oder C-C-Doppelbindung, wobei im Falle der
C-C-Einfachbindung das Proton am Kohlenstoffatom 5 α-ständig ist, und der gestrichelte Kreis für zwei Doppelbindungen im anellierten Fünfring stehen.
2.) Steroide nach Anspruch 1, worin Y für ein Sauerstoff-, ein Schwefelatom oder die Sulfonylgruppe stehen.
3.) Steroide nach Anspruch 1, worin Y für H-N( steht.
4.) Steroide nach Anspruch 1, worin Y für X-N( und X für einen gegebenenfalls substituierten gesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 bzw. 3 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen.
5.) Steroide nach Anspruch 1, worin Y für X-N( und X für einen Cyclopropyl-,
-pentyl- oder -hexylring steht.
6.) Steroide nach Anspruch 1, worin Y für X-N( und X für eine Acetyl- oder
Propionylgruppe steht.
7.) Steroide nach Anspruch 1, worin Y für X-N( und X für eine Methylsulfonylgruppe steht.
8.) Steroide nach Anspruch 1, worin Y für X-N( , X für Z-NH- sowie Z für ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Propionylgruppe oder eine Methylsulfonylgruppe stehen.
9.) Steroide nach Anspruch 1, worin Y für X-N( , X für Z-O- sowie Z für einen gesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 5 bzw. 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, für einen Cyclopropyl-, -pentyl- oder -hexylring, für eine Acetyl- oder Propionylgruppe stehen.
10.) Steroide nach Anspruch 1, worin Y für und X für eine Methylsulfonylgruppe
Figure imgf000037_0002
steht.
11.) Steroide nach Anspruch 1, worin R17 für eine Methylgruppe steht.
12.) Steroide nach Anspruch 3, worin R17 für einen Ethinyl-, Propinyl-, oder Hydroxypropinrl-yl-rest steht.
13.) Steroide nach Anspruch 1, worin R17' für ein Wasserstoffatom steht.
14.) Steroide nach Anspruch 1 , nämlich
17α-Methyl-fiιro-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-furo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol,
17α-Methyl-thieno-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-thieno-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol,
17α-Methyl-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-ethyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-isopropyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-tert.-butyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-tert.-butyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-(2-chlorethyl)-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-cyclopropyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-cyanomethyl-1'H-pyrrolo-[3,,4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
1'-Acetyl-17α-methyl-1'H-ρyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17ß-Hydroxy-17α-methyl-thieno-[3',4':2,3]-5α-androstan-1',1'-dioxid,
1'-Mesyl-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
1'-Mesyl-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol,
4'-Mesyl-17α-methyl-3Η(5'H)-cycloρenta-[1',2,:2,3]-dien-5α-androst-2-en-17ß-ol,
17α-Methyl-1'-methoxy-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
1'Amino-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4,:2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
1'Acetamino-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
1'Mesylamino-17α-methyl-1'H-ρyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
1'Acetoxy-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3,,4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17ß-Hydroxy-17α-methyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-1'- carbonsäuremethylamid,
1'-Acetyl-17α-ethinyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17α-Ethinyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17α-Ethinyl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-androst-4-en-17ß-ol,
17α-Propin-1-yl-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol,
17α-(3-Hydroxypropin-l-yl)-1'H-pyrrolo-[3',4':2,3]-5α-androstan-17ß-ol
15.) Verfahren zur Herstellung der Steroide mit anelliertem Fünfring der allgemeinen Formel I
Figure imgf000039_0001
worin
Y, R17, R17',
Figure imgf000039_0003
sowie der gestrichelte Kreis die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Figure imgf000039_0002
worin L ein Wasserstoff- oder Bromatom ist und R17 die in Formel I angegebene Bedeutung hat, a) durch thermische Behandlung in einem Lösungsmittel in eine Verbindung der allgemeinen Formel la)
Figure imgf000040_0001
worin, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Wasserstoffatom war, eine C-C-Einfachbindung oder, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Bromatom war, eine C-C-Doppelbindung ist, sowie R17 die bereits angegebene Bedeutung hat, überführt wird, oder b) durch Reaktion mit einem Alkalisulfid oder Alkalihydrogensulfid als Nucleophil gegebenenfalls unter Erwärmen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib
Figure imgf000040_0002
worin, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Wasserstoffatom war, eine C-C-Einfachbindung oder, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Bromatom war, eine C-C-Doppelbindung ist, sowie R17 die bereits angegebene Bedeutung hat, umgesetzt und gewünschtenfalls die Schwefelfunktion zur Sulfonylgruppe oxidiert wird, oder durch Reaktion mit einem Amin der allgemeinen Formel III
Figure imgf000041_0001
worin Xc für ein Wasserstoffatom (III = Ammoniak), einen gegebenenfalls mit einer Cyanogruppe oder einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierten gesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 bzw. im verzweigten oder cyclischen Fall mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Methylsulfonylgruppe, - eine gegebenenfalls mit einer Trialkylsilylgruppe geschützte Hydroxygruppe (X = Z-O- und Z = H), eine gegebenenfalls als Phthalimid geschützte Aminogruppe zu einer Verbindung der allgemeinen
Formel Ic
Figure imgf000041_0002
worin
Xc und R17 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, sowie, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Wasserstoffatom war, eine
C-C-Einfachbindung oder, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Bromatom war, eine C-C-Doppelbindung ist, umgesetzt, und gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic, worin Xc für ein Wasserstoffatom steht, mit einem C1-C5-Alkanoylhalogenid (Halogen = Chlor, Brom), einem C1-C5-Alkancarbonsäureanhydrid oder mit Benzoylchlorid- oder -bromid) in Gegenwart einer Base acyliert wird oder gewünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic, worin Xc für eine gegebenenfalls mit einer Trialkylsilylgruppe geschützten Hydroxygruppe bzw. für eine gegebenenfalls als Phthalimid geschützte Aminogruppe steht, die Schutzgruppe in bekannter Weise entfernt und anschließend gewünschtenfalls mit einem C1-C5-Alkanoylhalogenid
(Halogen = Chlor, Brom), einem C1-C-5-Alkancarbonsäureanhydrid oder mit Benzoylchlorid oder -bromid in Gegenwart einer Base acyliert wird oder durch Umsetzung mit einer unter basischen Bedingungen zur Bildung eines Carbanions befähigten Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000042_0001
worin A eine elektronenanziehende Gruppe - COOR, -COR, -CN oder -NO2 sowie R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt in eine Verbindung der allgemeinen Formel IId'
Figure imgf000042_0002
worin A und R17 die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, sowie die 2'-Hydroxygruppe α- oder ß-ständig, und, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Wasserstoffatom war, eine C-C-Einfachbindung oder, wenn L in der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Bromatom war, eine
C-C-Doppelbindung ist, überführt,
die Verbindung der allgemeinen Formel IId' zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IId"
Figure imgf000043_0001
worin A die Gruppe -COOH, -COR, -CN oder -NO2 darstellt,
verseift und diese anschließend unter Wasserabspaltung und Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel Id
Figure imgf000043_0002
worin die gestrichelte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 2', V und 5' entweder eine 1',2'- oder eine 1',5'-Doppelbindung bedeutet,
decarboxyliert wird, sowie der Substituent A' nachträglich gewünschtenfalls nach bekannten Methoden der organischen Chemie in einen Substituenten X der vorstehend angegebenen Bedeutungen umgewandelt und gewünschtenfalls die freie
17ß-Hydroxygruppe in la, Ib, Ic oder Id mit einem Alkancarbonsäureanhydrid oder einem Alkanoylchlorid bzw. -bromid mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest nach gängigen Verfahren verestert wird.
16.) Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten der allgemeinen Formel Ic gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IIe'
Figure imgf000044_0001
worin
R17 die in Formel I angegebene Bedeutung hat sowie die gepunktete Linie eine C4-C5-Einfach- oder C4-C5-Doppelbindung darstellt, wobei im Falle der Einfachbindung das Proton am Kohlenstoffatom 5 α-ständig ist, mit einem Glycinsalz der allgemeinen Formel V
H2N-CH2-COO-Me+ (V), worin Me+ ein Lithium-, Kalium-, Thallium- oder Tetramethylammoniumkation bedeutet, intermediär zu einer Enaminverbindung der allgemeinen Formel IIe"
Figure imgf000044_0002
worin R17, die gepunktete Linie sowie Me+ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umgesetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ile" unter Einwirkung einer Stickstoffbase in einem Alkancarbonsäureanhydrid mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest B bei erhöhter Temperatur unter Acylierung, Wasserabspaltung und Decarboxylierung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ie
Figure imgf000045_0001
worin R17 die in Formel I angegebene Bedeutung hat, cyclisiert und gewünschtenfalls diese Verbindung (Ie stellt bereits eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic dar) mit einem Reagenz der allgemeinen Formel V
R-A (V), worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und A für ein Alkaliatom Li, Na, K oder für einen Rest MgX mit X in der Bedeutung eines Chlor- oder Bromatoms stehen, durch Abspaltung der Acylgruppen in eine Pyrrol-Verbindung der allgemeinen Formel Ie'
Figure imgf000045_0002
worin R17 und die gepunktete Linie vorstehend angegebene Bedeutung haben, überführt sowie gewünschtenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel Ie' wie vorstehend unter c) bereits angegeben in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel Ic umgewandetl und die 17ß-Hydroxygruppe gewünschtenfalls wie schon beschrieben verestert.
17.) Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II
Figure imgf000046_0001
worin L für ein Wasserstoff- oder Bromatom und R17 für ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Ethinyl-, Propinyl- oder Butinylrest stehen.
18.) Pharmazeutische Präparte, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie einen phamazeutisch verträglichen Träger.
19.) Vewendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
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