WO1994006824A1 - Derive d'ureido-acetamide optiquement actif, sa preparation et les medicaments les contenant - Google Patents

Derive d'ureido-acetamide optiquement actif, sa preparation et les medicaments les contenant Download PDF

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WO1994006824A1
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ureido
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methoxyphenyl
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Marie-Christine Dubroeucq
Claude Guyon
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Aventis Pharma SA
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Rhone Poulenc Rorer SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • this compound Due to the presence of an asymmetric carbon atom in the propionic acid residue, this compound can be in its racemic form or in its levorotatory and dextrorotatory forms.
  • the present invention therefore relates to the dextrorotatory isomer of ⁇ [N- (3-methoxyphenyl) N- (N-methyl N-phenyl-carbamoylmethyl) carbamoylmethyl] -3 ureido ⁇ -3 phenyl ⁇ -2 acid.
  • propionic acid, its salts, its preparation and the drugs containing them are examples of the dextrorotatory isomer of ⁇ [N- (3-methoxyphenyl) N- (N-methyl N-phenyl-carbamoylmethyl) carbamoylmethyl] -3 ureido ⁇ -3 phenyl ⁇ -2 acid.
  • the dextrorotatory isomer has a better activity than that of the racemic and also has a much longer duration of action.
  • N- (N-methyl N-phenyl-carbamoylmethyl) carbamoylmethyl] -3 ureido ⁇ -3 phenyl ⁇ -2 propionic for CCK receptors was determined according to a technique inspired by that of A. SAITO et al., J. Neuro. Chem., 21, 483-490 (1981) at the level of the cerebral cortex. In this test, the IC50 of the dextrorotatory isomer is 5 nM and that of the racemic is 6 nM.
  • the duration of action of the isomer and of the racemic agent was determined according to the following technique: CD1 male mice (Charles River France) weighing 20 to 25 g are treated intraperitoneally or orally with variable doses of compound to be tested in 0.25% of TWEEN 80 or only with TWEEN 80.
  • the mouse After each time examined (60 or 120 minutes), the mouse is killed by cervical dislocation and the brains recovered quickly.
  • the brains (except the cerebellum and the pons) are weighed and ground (1/4-weight-volume) in a Pipes-HCl buffer (10 mM pH 6.5) marketed by SIGMA, containing 200 mM NaCl, 10 mM MgC-2_
  • EGTA ethylene glycol-bis ( ⁇ -aminoethyl ether) N, N, N ⁇ N'-tetraacetic
  • SIGMA ethylene glycol-bis ( ⁇ -aminoethyl ether) N, N, N ⁇ N'-tetraacetic
  • bacitracin 0.025% bacitracin
  • the inhibition of specific binding is calculated for each dose of the test compound and is the average of the values for groups of 3 mice.
  • the dose (ID50) of the compound corresponding to a 50% inhibition of the specific binding is estimated by linear regression (the inhibitory effect is assumed to be proportional to the log of the dose).
  • the ID50 at 60 and 120 minutes is in both cases greater than 40 mg / kg for the racemic and 3 and 8 mg / kg respectively for the dextrorotatory isomer.
  • the ID50 at 60 minutes is greater than 40 mg / kg for the racemic and 9 mg / kg for the dextrorotatory isomer.
  • the ID50 of the dextrorotatory isomer is therefore at least 5 times lower than that of the racemic peritoneal route and at least 4.4 times lower than that of the racemic oral route, which is completely unexpected.
  • the dextrorotatory isomer has low toxicity. Its LD50 is greater than 40 mg / kg subcutaneously in mice.
  • the dextrorotatory isomer is therefore useful in the treatment and prevention of disorders associated with CCK and gastrin in the nervous system and the gastrointestinal tract.
  • this compound and its salts can be used for the treatment and prevention of psychoses, anxiety disorders, panic attacks, Parkinson's disease, late diskynesia, irritable bowel syndrome, acute pancreatitis, ulcers, intestinal motility disorders, certain tumors of the lower esophagus, colon and intestine, as an appetite regulator, as an analgesic, in withdrawal from chronic treatments and abuse of alcohol or medication and to control the constriction of the pupil of the eye.
  • This compound and its salts also have a potentiating effect on the analgesic activity of narcotic and non-narcotic drugs.
  • this compound and its salts are effective in memory disorders.
  • the compound according to the invention can also be converted into a metal salt or into an addition salt with the nitrogenous bases according to methods known per se.
  • These salts can be obtained by the action of a metal base (alkaline or alkaline earth, for example), ammonia, an amine or a salt of an organic acid on the isomer according to the invention, in a solvent.
  • salts with alkali metals (sodium, potassium, lithium for example) or with alkaline earth metals (calcium, magnesium), ammonium salt, salts of nitrogenous bases (ethanolamine, trimethylamine, methylamine, benzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-methylglucamine.
  • alkali metals sodium, potassium, lithium for example
  • alkaline earth metals calcium, magnesium
  • ammonium salt salts of nitrogenous bases (ethanolamine, trimethylamine, methylamine, benzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-methylglucamine.
  • the dextrorotatory isomer can be prepared by hydrogenolysis of (+) - ⁇ [N (3-methoxyphenyl) N- (N-methyl N-phenyl-carbamoylmethyl) carbamoylmethyl] -3 ureido ⁇ -3 phenyl ⁇ -2 benzyl propionate.
  • This hydrogenolysis is carried out by means of hydrogen under pressure, in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium, in an inert solvent such as an alcohol, at a temperature between 10 and 30 ° C. and preferably at a temperature in the region of 25 ° C.
  • a pressure of 100 kPa of hydrogen is used.
  • Benzyl propionate (+) - ⁇ [N- (3-methoxyphenyl) N- (N-methyl N-phenyl-carbamoylmethyl) carbamoylmethyl] -3 ureido ⁇ -3 phenyl ⁇ -2 propionate can be prepared as follows : to a solution of 2.45 g of [2-amino-N- (3-methoxyphenyl)
  • Benzyl (+) - (3-amino phenyl) -2 propionate (form B) can be prepared as follows: to a mixture of 8.0 g of (+) - (3-nitro-phenyl) -2 propionate of benzyl (form B) in 35 cm 3 of methanol and 300 cm 3 of water, 75 g of ammonium chloride and 37.0 g of zinc powder are added. The reaction medium is heated at reflux for 1 hour and then cooled to around 20 ° C. The salts
  • Benzyl (+) - (3-nitro-phenyl) -2 propionate (form B) can be prepared as follows: to a mixture containing 9.75 g of (+) - (3-nitro-phenyl) acid - 2 propionics (Form B) and 0.5 cm 3 of dimethylformamide in 100 cm 3 of
  • (+) - (3-nitro-phenyl) -2 propionic acid (form B) can be prepared as follows: 21.5 g of (3-nitro-phenyl) -2 N- [2-hydroxy-phenyl-1
  • (3-Nitro-phenyl) -2 N- [2-hydroxy-phenyl-1 ethyl- (R)] - propionamide (form B) can be prepared as follows: to a mixture containing 39.0 g
  • (3-Nitro-phenyl) -2-propionic acid (RS) can be prepared as follows: a suspension of 19.4 g of (3-nitro-phenyl) -2 propionitrile- (RS) in
  • (3-Nitro-phenyl) -2 propionitrile- (RS) can be prepared according to the method described by E. Felder et al., J. Med. Chem., 13, 559 (1970).
  • the medicaments according to the invention consist of the dextrorotatory isomer of ⁇ [N- (3-methoxyphenyl) N- (N-methyl N-phenyl-carbamoylmethyl) carbamoylmethyl] -3 ureido ⁇ -3 phenyl ⁇ acid.
  • -2 propionic acid in free form or in the form of a salt, in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other pharmaceutically compatible product, which may be inert or physiologically active.
  • the medicaments according to the invention can be used orally, parenterally, rectally or topically.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other organic solvents can be used. suitable.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the compounds according to the invention are particularly useful in the treatment and prevention of disorders linked to CCK and to gastrin in the nervous system and the gastrointestinal tract.
  • These compounds can therefore be used in the treatment and prevention of psychoses, anxiety disorders, panic attacks, Parkinson's disease, tardive diskynesia, irritable bowel syndrome, acute pancreatitis, ulcers, intestinal motility disorders, certain tumors sensitive to CCK, memory disorders, as analgesics, as potentiator of the analgesic activity of narcotic analgesic drugs, non narcotic, as regulator of appetite, in withdrawal from treatments chronic and abuse of alcohol or medication and to control the constriction of the pupil of the eye.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 0.05 g and 1 g per day orally for an adult with unit doses ranging from 10 mg to 500 mg of active substance.
  • the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared:
  • EXAMPLE B Prepared according to the usual technique of tablets dosed with 50 mg of active product having the following composition:
  • a solution for injection containing 10 mg of active product having the following composition is prepared:

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Abstract

Isomère dextrogyre de l'acide {{[N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 phényl}-2 propionique, ses sels, sa préparation et les médicaments les contenant.

Description

DERIVE D'UREIDO-ACETAMIDE OPTIQUEMENT ACTIF. SA PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
Dans la demande de brevet WO 91/13907 est décrit l'acide {{[N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 phényl} -2 propionique- (RS) comme antagoniste de la cholécystokinine et de la gastrine.
Du fait de la présence d'un atome de carbone asymétrique dans le reste acide propionique, ce composé peut se présenter sous sa forme racémique ou sous ses formes lévogyre et dextrogyre.
II a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que l'isomère dextrogyre de ce composé présente des propriétés qui ne sont pas évidentes au vu de celles du produit racémique.
La présente invention a donc pour objet l'isomère dextrogyre de l'acide {{[N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 phényl} -2 propionique, ses sels, sa préparation et les médicaments les contenant.
Il a été trouvé de manière surprenante que l'isomère dextrogyre présente une meilleure activité que celle du racémique et a également une durée d'action beaucoup plus longue.
L'affinité de l'isomère dextrogyre de l'acide { {[N-(méthoxy-3 phényl)
N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 phényl}-2 propionique pour les récepteurs CCK a été déterminée selon une technique inspirée de celle de A. SAITO et Coll., J. Neuro. Chem., 21, 483-490 (1981) au niveau du cortex cérébral. Dans ce test, la CI50 de l'isomère dextrogyre est de 5 nM et celle du racémique de 6 nM.
La durée d'action de l'isomère et du racémique a été déterminée selon la technique suivante : des souris mâles CDl (Charles River France) pesant 20 à 25 g sont traitées par voie intrapéritonéale ou par voie orale avec des doses variables de composé à tester dans 0,25 % de TWEEN 80 ou seulement avec du TWEEN 80.
Après chaque temps examiné (60 ou 120 minutes), la souris est tuée par dislocation cervicale et les cerveaux récupérés rapidement. Les cerveaux (excepté le cervelet et le pons) sont pesés et broyés (1/4-poids- volume) dans un tampon Pipes-HCl (10 mM pH 6,5) commercialisé par SIGMA, contenant 200 mM de NaCl, 10 mM de MgC-2_
1 mM de EGTA (éthylèneglycol-acide bis(β-aminoéthyléther) N,N,N\N'- tétraacétique) commercialisé par SIGMA et 0,025 % de bacitracine, dans un cylindre en verre à l'aide d'un piston en téflon. Il est recommandé d'utiliser un homogénéisât de cerveau aussi concentré que possible pour éviter des dilutions trop importantes du produit administré. La concentration en protéines de cet homogénéisât est d'environ 25 mg/ml. Des aliquots (lOOμl) de l'homogénéisât sont incubés avec 0,1 ml de [--U] CCKs commercialisé par AMERSHAM (préparés dans du tampon Pipes-HCl plus
0,6 % de sérum albumine bovine) à une concentration finale de 0,4 nM et 0,1 ml soit de CCK8 (concentration finale ÎO"-**5 M) soit du tampon, pendant 30 minutes à 25°C. Après incubation, les échantillons sont dilués avec 4 ml de tampon glacé et filtrés immédiatement sous vide sur filtres Whatman GF/B qui sont ensuite rincés avec 2 fois 4 ml du tampon. La radioactivité récupérée sur les filtres est comptée par spectrométrie de scintillation liquide dans 10 ml de Ready-solv HP (BECKMAN). La liaison spécifique est définie comme celle étant déplaçable par 10~5 M de CCKg et est mesurée 3 fois pour chaque homogénéisât.
L'inhibition de la liaison spécifique est calculée pour chaque dose du composé testé et est la moyenne des valeurs pour des groupes de 3 souris. A chaque temps examiné, la dose (DI50) du composé correspondant à une inhibition de 50 % de la liaison spécifique est estimée par régression linéaire (l'effet inhibiteur est présumé être proportionnel au logarithme de la dose).
Par voie péritonéale, la DI50 à 60 et 120 minutes est dans les deux cas supérieure à 40 mg/kg pour le racémique et de respectivement 3 et 8 mg/kg pour l'isomère dextrogyre.
Par voie orale, la DI50 à 60 minutes est supérieure à 40 mg/kg pour le racémique et de 9 mg/kg pour l'isomère dextrogyre. La DI50 de l'isomère dextrogyre est donc au moins 5 fois inférieure à celle du racémique par voie péritonéale et au moins 4,4 fois inférieure à celle du racémique par voie orale, ce qui est tout à fait inattendu.
L'isomère dextrogyre présente une faible toxicité. Sa DL50 est supérieure à 40 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris.
L'isomère dextrogyre est donc utile dans le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK et à la gastrine au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal.
C'est ainsi que ce composé et ses sels peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention des psychoses, des troubles anxieux, des attaques de panique, de la maladie de Parkinson, de la diskynésie tardive, du syndrome du colon irritable, de la pancréatite aiguë, des ulcères, des désordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs de l'oesophage inférieur, du colon et de l'intestin, comme régulateur de l'appétit, comme analgésique, dans le sevrage aux traitements chroniques et abus d'alcool ou de médicaments et pour contrôler la constriction de la pupille de l'oeil.
Ce composé et ses sels ont également un effet de potentialisation sur l'activité analgésique des médicaments narcotiques et non narcotiques. Par ailleurs, ce composé et ses sels sont efficaces dans les troubles de la mémoire.
En outre, il est connu que les produits qui reconnaissent les récepteurs centraux de la CCK ont une spécificité similaire pour les récepteurs de la gastrine dans le tractus gastrinal (BOCK et Coll. J. Med. Chem., 32, 16-23 (1989) ;
REYFELD et Coll., Am. J. Physiol., 240, G 255-266 (1981) ; BEINFELD et Coll.,
Neuropeptides, 3, 411-427 (1983).
Le composé selon l'invention peut également être transformé en sel métallique ou en sel d'addition avec les bases azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une aminé ou d'un sel d'un acide organique sur l'isomère selon l'invention, dans un solvant.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium par exemple) ou avec les métaux alcalinoterreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-β-phénéthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthylglucamine.
Selon l'invention, l'isomère dextrogyre peut être préparé par hydrogénolyse du (+)-{{ [N(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 phényl}-2 propionate de benzyle.
Cette hydrogénolyse s'effectue au moyen d'hydrogène sous pression, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool, à une température comprise entre 10 et 30°C et de préférence à une température voisine de 25°C. De préférence on utilise une pression de 100 kPa d'hydrogène.
EXEMPLE 1
A une solution de 3,0 g (+)-{{[N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl
N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 phényl}-2 propionate de
3 benzyle dans 50 cm d'éthanol, on ajoute 0,3 g de palladium sur noir à 5%. La suspension est agitée pendant une heure à une température voisine de 25°C sous atmosphère d'hydrogène (100 kPa). Le catalyseur est ensuite séparé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile, 1,8 g d'acide (+)-{{[N-(méthoxy-3 phényl)
N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 phényl}-2 propionique fondant à 163°C, [α]D = + 23,7° ± 0,5 ( c = 1,038%; Méthanol).
Le (+)-{{[N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 phényl} -2 propionate de benzyle peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 2,45 g d' [amino-2 N-(méthoxy-3 phényl)
3 acétamido]-2 N-méthyl N-phényl-acétamide dans 30 cm de tétrahydrofuranne, on ajoute 2,1 g d'(isocyanato-3 phényl)-2 propionate de benzyle (forme B) en solution 3 dans 30 cm de tétrahydrofuranne. Le mélange est agité à une température voisine de
25°C pendant 12 heures puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C.
Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice [éluant : acétate d'éthyle/ chlorure de méthylène (40/60 en volumes)]. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 3,4 g de (+)-{ {[N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 phényl}-2 propionate de benzyle sous forme d'une meringue utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. [α]D 20 = + 13,2° ± 0,5 ( c = 0,969% ; Ethanol).
L'(isocyanato-3 phényl) -2 propionate de benzyle (forme B) peut être préparé
3 de la manière suivante : à une suspension de 0,24 g de noir et 1,48 cm de
3 chloroformiate de trichlorométhyle dans 50 cm de toluène, on ajoute, à une température voisine de -20 C et sous atmosphère d'azote, 2,85 g de (+)-(amino-3
3 phényl) -2 propionate de benzyle (forme B) en solution dans 30 cm de toluène. Le mélange réactionnel est agité et maintenu à -20°C pendant 2 heures, puis après retour à une température voisine de 20°C, chauffé à reflux pendant 2 heures 30 minutes. Le mélange est alors dégazé par barbottage d'azote pendant 30 minutes. L'insoluble est séparé par filtration, et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à
50°C. On obtient ainsi 3,1 g d'(isocyanato-3 phényl)-2 propionate de benzyle (forme
B) sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le (+)-(amino-3 phényl)-2 propionate de benzyle (forme B) peut être préparé de la manière suivante : à un mélange de 8,0 g de (+)-(nitro-3 phényl)-2 propionate de benzyle (forme B) dans 35 cm 3 de méthanol et 300 cm 3 d'eau, on ajoute 75 g de chlorure d'ammonium et 37,0 g de zinc en poudre. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 1 heure puis refroidi vers 20°C. Les sels
3 insolubles sont séparés par filtration et le filtrat est extrait par 3 fois 200 cm d'oxyde
3 de diéthyle. Les phases organiques réunies sont lavées successivement par 100 cm
3 d'eau et par 100 cm d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à
50°C. On obtient ainsi, 5,9 g de (+)-(amino-3 phényl) -2 propionate de benzyle (forme B) sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
Le (+)-(nitro-3 phényl)-2 propionate de benzyle (forme B) peut être préparé de la manière suivante : à un mélange contenant 9,75 g d'acide (+)-(nitro-3 phényl)-2 propionique (Forme B) et 0,5 cm 3 de diméthylformamide dans 100 cm 3 de
3 dichloro-1,2 éthane, on ajoute lentement 4,72 cm de dichlorure d'oxalyle. Le milieu réactionnel est agité 3 heures à une température voisine de 25°C, puis on ajoute 5,4 g d'alcool benzylique. L'agitation est poursuivie 12 heures à cette même température
3 puis le mélange réactionnel est lavé successivement par 2 fois 200 cm d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, par 100 cm 3 d'eau et par 100 cm 3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Les phases organiques réunies sont lavées successivement par 100 cm 3 d'eau et par 100 cm 3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice [éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane (30/70 en volumes)]. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 11,5 g de (+)-(nitro-3 phényl) -2 propioniate de benzyle (forme B) sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
L'acide (+)-(nitro-3 phényl) -2 propionique (forme B) peut être préparé de la manière suivante : 21,5 g de (nitro-3 phényl)-2 N-[hydroxy-2 phényl-1
3 éthyl-(R)]-propionamide (forme B) en solution dans un mélange de 450 cm de
3 dioxanne et de 450 cm d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 4N sont chauffés à une température voisine de 80°C pendant 5 heures, puis agités 12 heures à une température voisine de 25°C. Le mélange réactionnel est concentré à environ
450 cm 3 sous pression réduite (2,7 kPa) à 45°C, dilué par addition de 500 cm 3 d'eau
3 et extrait par 2 fois 500 cm d'oxyde de diéthyle. Les phases organiques réunies sont lavées successivement par 3 fois 250 cm 3 d'eau et par 250 cm 3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à 40°C. On obtient après recristallisation dans un mélange d'oxyde de diisopropyle et d'éther de pétrole (10/90 en volumes) 12,2 g d'acide (+)-(nitro-3 phényl)-2 propionique (forme B) fondant à 65°C.
Le (nitro-3 phényl)-2 N-[hydroxy-2 phényl-1 éthyl-(R)]-propionamide (forme B) peut être préparé de la manière suivante : à un mélange contenant 39,0 g
3 d'acide (nitro-3 phényl)-2 propionique- (RS) et 0,5 cm de diméthylformamide dans
400 cm 3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute lentement 17,2 cm 3 de dichlorure d'oxalyle. Le milieu réactionnel est agité 3 heures à une température voisine de 25°C puis concentré à sec sous pression réduite à 40°C. Le résidu obtenu est dissous dans 3 150 cm de dichloro-1,2 éthane. La solution de chlorure d'acide ainsi obtenue est ajoutée à une solution de 27,4g de phényl-2 glycinol-(2R) en maintenant la température du milieu réactionnel en dessous de 10°C. Le mélange est agité
3 12 heures à une température voisine de 25°C puis lavé successivement par 1000 cm d'eau, 500 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN, 2 fois 500 cm 3
3 d'eau et 500 cm d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. Les deux diastéréoisomères obtenus sont séparés par chromatographie sur silice [éluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (70/30 en volumes)]. Les fractions contenant chacun des deux diastéréoisomères sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 40°C. On obtient ainsi 21,0 g de (nitro-3 phényl) -2 N-[hydroxy-2 phényl- 1 éthyl-(R)]-propionamide (forme A) (premier produit d'élution fondant à 135 C et 19,0 g de (nitro-3 phényl)-2 N-[hydroxy-2 phényl-1 éthyl-(R)]-propionamide (forme B) (deuxième produit d'élution) fondant à
150°C.
L'acide (nitro-3 phényl)-2 propionique- (RS) peut être préparé de la manière suivante : une suspension de 19,4 g de (nitro-3 phényl) -2 propionitrile-(RS) dans
3 220 cm d'une solution aqueuse d'acide sulfurique 20 N est agité à reflux pendant 5 heures. Après retour à une température voisine de 25°C, le mélange réactionnel est coulé dans 500 cm 3 d'eau glacée. La suspension obtenue est extraite par 700 cm 3 de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée successivement par 5 fois
200 cm 3 d'eau et 200 cm 3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 19,6 g d'acide (nitro-3 phényl) -2 propionique- (RS) fondant à
93°C.
Le (nitro-3 phényl) -2 propionitrile-(RS) peut être préparé selon la méthode décrite par E. Felder et coll., J. Med. Chem., 13, 559 (1970).
L'[amino-2 N-(méthoxy-3 phényl) acétamido]-2 N-méthyl N-phényl-acétamide peut être préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet WO 91/13907.
Les médicaments selon l'invention sont constitués de l'isomère dextrogyre de l'acide { {[N-(méthoxy-3 phényl) N- (N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 phényl}-2 propionique sous forme libre ou sous forme d'un sel, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le * beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK et à la gastrine au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal. Ces composés peuvent donc être utilisés dans le traitement et la prévention des psychoses, des troubles anxieux, des attaques de panique, de la maladie de Parkinson, de la diskynésie tardive, du syndrome du colon irritable, de la pancréatite aiguë, des ulcères, des désordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs sensibles à la CCK, des troubles de la mémoire, comme analgésiques, comme potentialisateur de l'activité analgésique des médicaments analgésiques narcotiques, non narcotiques, comme régulateur de l'appétit, dans le sevrage aux traitements chroniques et abus d'alcool ou de médicaments et pour contrôler la constriction de la pupille de l'oeil.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 0,05 g et 1 g par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 mg à 500 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention :
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Acide (+)-{ { [N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl- carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido}-2 phényl}-2 propionique 50 mg - Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg
- Silice colloïdale 1 mg
- Carboxyméthylami on sodique 10 mg
- Talc 10 mg - Stéarate de magnésium 1 mg
EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle de comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Acide (+)-{{ [N-(méthoxy-3 phényl) N- (N-méthyl N-phényl- carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido}-2 phényl}-2 propionique 50 mg
- Lactose 104 mg
- Cellulose 40 mg
- Polyvidone 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg - Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 2 mg
- Silice colloïdale 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Acide (+)-{ { [N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl- carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido}-2 phényl} -2 propionique 10 mg
- Acide benzoïque 80 mg
- Alcool benzylique 0,06 cm***
- Benzoate de sodium 80 mg
- Ethanol à 95 % 0,4 cm3 - Hydroxyde de sodium 24 mg
- Propylène glycol 1,6 cm3
- Eau q.s.p. 4 cm3

Claims

REVENDICATIONS
1 - Isomère dextrogyre de l'acide { {[N-(méthoxy-3 phényl) N- (N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 phényl} -2 propionique et ses sels.
2 - Procédé de préparation du composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on hydrogénolyse le (+)-{{[N-(méthoxy-3 phényl) N- (N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 phényl}-2 propionate de benzyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel.
3 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent en tant que principe actif au moins le composé de la revendication 1 ou un sel de ce composé.
4 - Médicaments selon la revendication 3 inhibiteurs de la CCK et de la gastrine.
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