WO1994007883A1

WO1994007883A1 - Sel de lithium d'acide 2-o-alkylascorbique

Info

Publication number: WO1994007883A1
Application number: PCT/JP1993/001409
Authority: WO
Inventors: Tadakazu Shimizu; Tatsuhiko Kaneko
Original assignee: Tsumura and Co; Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Tsumura and Co; Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-10-02
Filing date: 1993-10-01
Publication date: 1994-04-14
Anticipated expiration: 1995-04-02
Also published as: EP0619313A1; FI942597L; FI942597A7; FI942597A0; CA2124340A1; AU4834793A; EP0619313A4; CN1093360A

Description

明細書

2— 0—アルキルァスコルビン酸のリチウム塩技術分野

本発明は、新規なァスコルビン酸誘導体のリチウム塩に関する。

背景技術

心臓、脳、腎臓などの病気、たとえば、虚血性心疾患、脳虚血障害、虚血性腎障害、虚血性消化器系潰瘍、癌、動脈硬化、糖尿病、白内障などにおける病変の進展（すなわち、細胞機能の低下、障害、破壊、壊死など）に活性酸素種あるいは活性有機ラジカル種が大きな役割を占めていることが明らかにされてきた [アイ ·フリドビチ（I. Fridovich),ァニュアル' レビュー ·ォブ 'ファーマコロジー 'アンド ' トキシコロジー（Annual Review of Pharmacology and Toxicology) 23, 239(198 3);ジエイ 'ェム 'マツコード（J. M. McCord),ザ'ニューイングランド ' ジャーナル ·ォブ ·メディシン（The New England Journal of Medicine), 312, 159 (1985):ゲイ · ピー ·バートン（K. P. Burton),ジエイ ·ェム 'マツコード（J . M. McCord)およびジー · チヤィ（G. Chai),ァメリカン · ジャーナル ·ォブ'フィジオロジー (American Journal of P hysiology), 246. H776C1984); 井上正雄ら，活性酵素と病態，学会出版センター（1992)]。生体における活性酸素種あるいは活性有機ラジカル種としてはスーパーォキサイドァニオンラジカル（0- · ₂)、水酸化ラ.ジカル（· 0H),—重項酸素 Oz 過酸化ラジカル（R 00 · )などが考えられている。とりわけ 0- · ₂の生体内における生成とこれに引きつづいて起こる活性酸素種の細胞または組織障害との関係は重大な意味を含んでおり、この 0— · ₂を効果的にまたは特異的に消去するスーパーォキサイド ·ディスムターゼ（superoxide dismutase)の作用が効果的であることが知られている [ディー ·ェヌ ·グランガ一（D. N. Granger), ジー 'ルティリ（G. Rutili), ジエイ ' ェム ·マツコード（J. M. McCord), ガストロェンテロロジー

(Gastroenterology), 81, 22(1981)]。また、ァスコルビン酸、一トコフエロール、システィン、還元型グルタチオンなどの化合物はフリ一ラジカルの消去作用を有し、これら化合物は、ある疾病状態においてフリーラジカルが関与すると予想される組織障害を予防することができるとされている [アイ ·フリドビチ（I. Fridovich),サイエンス（Science), 201, 875(1978)]。

循環系機能障害予防の治療作用を有するァスコルビン酸の誘導体としては例えば 2— 0—エーテル体が特開昭 61-263969号公報（EP— A— 202589)に記載されている。

発明の開示

本発明者らは、生体組織障害に活性酸素種および有機ラジカルが極めて重要な役割を示すとするこれまでの基礎的研究に立脚し、上記フリーラジ力ル消去剤より強力で、薬理学的にも製剤学的にも優れた新しいタイプの活性酸素種および有機ラジ力ル消去を目的とした薬剤の探索研究を行つてきた。その結果、試験管内実験および疾患動物実験モデルにおいて新規な 2— 0—置換ァスコルビン酸誘導体のリチウム塩が低用量で脂質過酸化酵素活性、虚血性心、脳機能障害などを抑制することを見い出し、これらの知見に基づいてさらに研究した結果、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、 2— 0—アルキルァスコルビン酸リチウムを提供する。本発明の 2— 0—ァルキルァスコルビン酸のリチウム塩は、循環系機能障害予防 ·治療剤または抗癌剤などとして有用である。

以下、本発明を説明する。

リ

本発明の 2— 0—アルキルァスコルビン酸のリチウム塩は、下記一般式 [ I ]

[式中、 R ¹はアルキル基を示す。 ]で表わされる化合物のリチウム塩であり、モノ塩、ジ塩またはトリ塩のいずれでもよい。

リチウムの結合部位は 1位， 2位または 3位の酸素原子のうち I、ずれでもよい。そのうち 3位が好ましい。

上記一般式 [ I ]において、 R ¹で表わされるアルキル基としては、たとえば置換基を有していてもよい直鎖状または分枝状のアルキル基が挙げられる。

該置換基を有していてもよい直鎖状または分枝状のアルキル基におけるアルキル基としては、炭素数 1〜2 0のものが好ましく、さらに 9〜2 0 のものが好ましく、とりわけ 1 4〜1 8の直鎖状のものが好ましい。その例としては、たとえばメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n— ブチル、イソブチル、 n—ペンチル、一へキシル、 n—へプチル、 n—ォクチル、 n—ノニル、 n—デシル、 n—ゥンデシル、 π—ドデシル、 η—トリデシル、 η—テトラデシル、 η—ペンタデシル、 η—へキサデシル、 η—ヘプ夕デシル、 n—才クタデシル、 n—ノナデシル、 n—エイコシルなどが挙げられる。

上記の置換基を有している場合の直鎖状または分枝状のアルキル基におけるメチレン基の数は、 1〜1 9のものが好ましい。

上記アルキル基の置換基としては、たとえば置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいアミノカルボニル基、置換基を有していてもよいビニル基、置換基を有していてもよいェチニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいァリール (aryl)基、置換基を有していてもよい異項環基、式

[式中、 R ²はメチル基、メトキシ基または 2つの R ²で

一 C H = C H— C H = C H—基を形成している場合を、 R ³は置換基を有していてもよいフヱニル、ナフチル、チェニル、ピリジル基をそれぞれ示す。 ]で表されるキノィル基または式

[式中、各記号は上記と同意義]で表されるクロマン一 2—ィル基で表される基などが挙げられる。

上記アルキル基の置換基として例示した置換基を有していてもよい水酸基としては、式

一 0— R⁴

[式中、 R⁴は水素、 d-3アルキルまたはフユニルを示す。 ]で表わされる基、すなわち、非置換水酸基の他に、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ィソプロポキシなどの C 1 -3アルコキシおよびフエノキシなどが挙げられる。

上記アルキル基の置換基として例示した置換基を有していてもよいアミノ基としては、式 5

-N<

6

[式中、 R⁵および R⁶は同一または異なって水素、 Cい ₃アルキル、フエ二ルまたは p—ヒドロキシフヱニルをそれぞれ示す。 ]で表わされる基、すなわち、非置換アミノ基の他に、たとえばメチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、イソプロピルァミノなどのモノ d-3もしくはジ Cい ₃アルキル置換ァミノゃフエニルァミノ、 p—ヒドロキシフエニルァミノなどが挙げられる。

上記アルキル基の置換基として例示した置換基を有していてもよいカルボキシル基としては、式

一 CO - 0 - R7

[式中、 R⁷は水素、 Cい ₃アルキルまはフヱニルを示す。〗で表わされる基、すなわち、非置換カルボキシル基の他に、たとえばメトキシカルボ二ル、エトキシカルボニル、フヱノキシカルボニルなどが挙げられる。上記アルキル基の置換基として例示した置換基を有していてもよいァミノカルボニル基としては、式

-CO-NH-R⁸

[式中、 R⁸は水素、 Cい ₃アルキル、フエニルまたは p—ヒドロキシフエ二ルを示す。 ]で表わされる基、すなわち、非置換アミノカルボニル基の他に、たとえばメチルァミノカルボニル、ェチルァミノカルボニル、イソプ口ピルァミノカルボニル、フヱニルァミノカルボニル、 p—ヒドロキシフエニルァミノカルボニルなどが挙げられる。

上記アルキル基の置換基として例示した置換基を有していてもよいビニル基としては、式

R⁹

一 CH=Cく

10

[式中、 R⁹および R^1Cは、同一または異なって、水素、 Cい ₅アルキル、フエニル、 p—メトキシフエ二ル、 3—ピリジルまたは 3， 4ーメチレンジォキシフヱニルを示す。 ]で表わされる基、すなわち、非置換ビニル基の他に、たとえばプロぺニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、 1, 1一ジフヱ二ルェテニル、 1ーフヱ二ルー 1一（3—ピリジル）ェテニル、 1一フユ二ルー 1一（2—チェニル）ェテニルなどが挙げられる c 上記アルキル基の置換基として例示した置換基を有していてもよいェチニル基としては、式

一 C≡C一 R¹¹

[式中、 R¹¹は水素または Cい ₆ァルキ^を示す。 ]で表わされる基、すなわち、非置換ェチニル基の他に、たとえばメチルェチニル、ェチルェチニル、 π—ペンチルェチニルなどが挙げられる。上記アルキル基の置換基として例示した置換基を有していてもよいシク口アルキル基におけるシクロアルキル基としては、炭素数 3〜6個のものが好ましく、その例としては、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシルなどが挙げられる。該シクロアルキルは、 1〜3個の置換基を有していてもよく、該置換基としてはたとえばカルボキシル、水酸基または Cい ₃アルキルなどが挙げられる。置換基を有しているシクロアルキル基としては、たとえば 1一カルボキシシクロプ口ピル、 2—カルボキシシクロプロピル、 1一カルボキシシクロペンチル、 1一力ルボキシンクロへキシル、 4一力ルボキシンクロへキシルなどが挙げられる。

上記アルキル基の置換基として例示した置換基を有していてもよいァリール基としては、式

[式中、 R ^{1 2}、 R ^{1 3}および R ^{1 4}は、同一または異なって、水素、 Cい ₃アルキル、 C i - 3アルコキシ、ハロゲン、エトキシカルボ二ルェテニル、フエニル、カルボキシル、カルボキシメチルまたは 1一カルボキシェチルを示す。 ]で表わされる基、または 1〜3個の Cい ₃アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボキシまたはァチルで置換されていてもよいナフチルが挙げられる。具体的には、たとえばフエニル、 1一または 2—ナフチル、 2—， 3—または 4一モノメチルフエニル、 2—， 3—または 4一モノメトキシフヱニル、 2—， 3—または 4一モノエトキシフヱニル、 2—， 3 一または 4一モノハロゲノフヱニル（ただしハロゲン原子としては塩素、臭素、フッ素の各原子を示す。）、 2 , 3—メチレンジォキシフヱニル、 3， 4ージメチルフエニル、 3 , 4—ジメトキシフエ二ル、 4一（エトキシカルボニルェテニル）フヱニル、 4—イソプロピルフヱニル、 4ーメトキシカルポ二ルフヱニル、 3 , 4 , 5—トリメチルフユニル、 3 , 4 , 5—トリメトキシフエニル、 4一ビフヱ二リル、 4一カルボキシフヱニル、 4一カルボキシメチルフヱニル、 4一（1一カルボキシェチル）フヱニルなどが挙げられる。

上記アルキル基の置換基として例示した置換基を有していてもよい異項環基における異項環基としては、たとえば 1個の硫黄原子、窒素原子または酸素原子を含む 5〜 7員異項環基、 2〜 4個の窒素原子を含む 5〜 6員異項環基、 1〜 2個の窒素原子および 1個の硫黄原子または酸素原子を含む 5〜 6員異項環基等が挙げられる。これらは 1〜 3個の置換基を有していてもよく、該置換基としては、たとえばフユニルで置換されていてもよい Cい ₃アルキル、カルボキシル、水酸基、アルコキシ、ハロゲンで置換されていてもよいフエニル、ハロゲン、カルボキシメチル、ベンゾィルなどが挙げられる。該置換基を有していてもよい異項環の具体例としては、 2—， 3—あるいは 4一ピリジル、 2—あるいは 3—チェニル、モルホリノ、ピロリジニル、ピぺリジノ、ピぺリジル、ピペラジニル、 4一フエ二ルビペラジニル、 4一（P—フロロフヱニル）ピペラジニル、 4ージフエ二ルメチルビペラジニル、 4一（P—メトキシフヱニル）ピペラジニルなどが挙げられる。

本明細書中で示す C , -₆アルキルとしては、たとえばメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 n—ペンチル、 n— へキシルなどが挙げられる。

本明細書中で示す C! -₃アルキルとしては、たとえばメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピルなどが挙げられる。

本明細書中で示す Cい ₃のアルコキシとしては、たとえばメトキシ、ェトキシ、 n—プロボキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。

本明細書中で示すハロゲンとしては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素が挙げられる。

本発明の 2— 0—アルキルァスコルビン酸のリチウム塩は、上記一般式 [I]で表わされる化合物（以下、化合物 [I]と略記する）をリチウム化反応に付すことにより得られる。

上記反応は、通常公知の方法を用い、例えば、炭酸リチウム等のリチウム化合物を反応させることにより実施できる。

本反応は反応を阻害しない溶媒中で行われる。溶媒としては水、アルコール類（例、メタノール、エタノールなど）が用いられる。

炭酸リチウムなどのリチウム化合物の使用量は、原料の化合物 [ I ]に対して約 0.5〜10倍モルである。

反応温度は約 10°C〜80°Cである。

反応時間は約 10分〜 6時間程度である。

かくして製造される 2— 0—アルキルァスコルビン酸リチウムは自体公知の分離 ·精製手段 (例、シリカゲル、ポリスチレン系樹脂、活性炭、逆相系などを用いたカラムクロマトグラフィー、再結晶など）により単離採取することができる。

本発明方法においては原料として用いられる化合物 [I]は、たとえば下記の反応工程により製造することができる [特開昭 61— 263969号公報（EP— A— 202589) 、特開昭 60— 130582号公報 (U S 4 7 8 0 5 4 9 ) 等] ,

ァスコルビン酸または

イソァスコルビン酸

E¹一 Z

上記方法において、化合物 [ I ]は、ァスコルビン酸あるいはイソァスコルビン酸に、自体公知の方法に従って、例えばメトキシメチルクロライド、ェトキシメチルクロライド、ベンジルブ口マイド、トリメチルシリルク口ライド、ジメチル第 3プチルシリルクロライド等の保護基を反応させ、 3 一 0—エーテル体とし、ついで得られたエーテル体に、式 R ¹— Ζ [式中、 Rリま上記と同意義を有し、 Ζはハロゲン（例、塩素、臭素）を示す。 ]で表わされる化合物を反応させることにより製造される。本反応は無機塩基の存在下行われる。無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアル力リ金属塩等が用いられる。本反応は反応を阻害しない溶媒中で行われる。溶媒としてはジメチルホル.ムアミド、へキサメチルホスホルァミド等のァミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、テトラヒドロフラン等の環状エーテル類などの単独またはこれらの二種以上が用いられる。反応時間は約 1ないし 1 8時間である。反応温度は約 1 0ないし 6 (TCである。

本発明の 2— 0—ァルキルァスコルビン酸のリチウム塩は、脂質過酸化酵素、リン脂質加水分解酵素 A ₂、 G S T - c d c 2 5 H u 2 (蛋白質脱リン酸化酵素）を用いた試験管内実験でフリーラジカル消去および抗癌作用を、またラット心臓における虚血一再灌流モデルなどにおいて心機能障害を予防および改善する作用を示し、しかも毒性、副作用は極めて低い。したがって本発明化合物は、哺乳動物 (例、マウス、ラット、ゥサギ、ィヌ、サル、ヒトなど）における虚血性心臓障害 (不整脈、冠状動脈攣縮、心臓組織の壊死、心筋梗塞など)、クモ膜下出血障害、虚血性脳組織障害 (例、脳梗塞、ぼけ、老人性痴呆症など)、虚血性腎障害、虚血性消化器管障害 (例、消化管潰瘍など)、癌、動脈硬化症、糖尿病、白内障などの諸障害に対して治療および予防改善効果が奏されるため、循環系機能障害予防 ·治療剤または抗癌剤などとして用いることができる。

上記疾患予防 ·改善剤としての使用の具体例としては、たとえば抗不整脈剤、抗心筋梗塞剤、抗脳梗塞、老人ぼけ、老人性痴保症予防剤、クモ膜下出血後の治療改善などの循環器系改善剤、腎機能改善剤、ストレス性消化器潰瘍治療剤、抗癌剤などが挙げられる。

本発明化合物は毒性が低く、本発明化合物はそれ自体公知の薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、自体公知の方法に従って、医薬組成物 [例、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む)、液剤、坐剤、注射剤、経鼻剤、経皮剤、点眼剤など]として経口的もしくは非経口的に安全に投与することができる。投与量は投与対象、投与経路、症状などによっても異なるが、上記哺乳動物に経口的に投与する場合、本発明の化合物として通常 1回量として約 0. l mgZkg〜5 0 0 mg/kg体重、好ましくは約 0. 5 mg/kg〜 2 0 0 mgZkg体重を 1曰 1〜 3 回程度投与する。

また、非経口的に投与する場合、たとえば坐剤としては本発明の化合物として約 5 mg〜l 0 O mgZkgを 1日 1ないし 2回投与すればよい。注射剤としては本発明の化合物として約 0. 1 mgZkg〜 5 mgZkgを 1日 1ないし 2回行うことが望ましい。

上記経口製剤、例えば錠剤を製造する際には、結合剤 (例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルメチルセルロース、マク口ゴールなど）、崩壊剤（例、デンプン、カルボキシメチルセル口一スカルシゥムなど)、陚形剤 (例、乳糖、デンプンなど)、滑沢剤 (例、ステアリン酸マグネシゥム、タルクなど）などを適宜配合することができる。

また、非経口製剤、たとえば注射剤を製造する際には、等張化剤 (例、ブドウ糖、 D—ソルビトール、 D—マンニトール、塩化ナトリウムなど）、防腐剤（例、ベンジルアルコール、クロロブタノール、パラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸プロピルなど)、緩衝剤 (例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリゥム緩衝液など）などを適宜配合することができる。

実施例

以下に、実験例および実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実験例 1

2— 0—才クタデシルァスコルビン酸リチウムの溶血性および溶解度下記実施例 1で得られる 2— 0—才クタデシルァスコルビン酸リチウム含有生理食塩溶液を 3 7 °Cに加温し、，スピッッ口ールにとり、あらかじめ 3 7 °Cに加温したゥサギ脱繊維血 (注） 0. 1 mlを加え、おだやかに振り混せた後、 3 7 °Cで 1時間加温した。その後、この液を遠心分離し、上澄液にっき、溶血の有無を肉眼的に観察した。

結果は、 2— 0—才クタデシルァスコルビン酸リチウム 1 /zgZml以下で、溶血は認められなかった。

(注）ゥサギ脱繊維血

ゥサギから血液約 2 O mlを採血して直径 8 mmのガラス球約 2 0個を入れたフラスコにとり、約 5分間ゆるやかに振り混ぜたのち、ガーゼを用いてろ過した。用時調製した。

水に対する溶解度は、 2 8てで18 8 3 ml (水）であった。

実験例 2

2— 0—才クタデシルァスコルビン酸リチウムの毒性

[方法〗

J cl： I C Rマウスおよび J cl： Wistarラット各雌雄 1群 2匹に被検体を経口および静脈内投与した。なお、被検体としては実施例 1で得られた 2— 0—才クタデシルァスコルビン酸リチウムを各々、経口投与の場合 0. 5 %メチルセルロースに懸濁し、静脈内投与の場合生理食塩水に溶解した。

[結果]

マウス、ラット共に L D ₅₀は経口で 2， 0 0 O mgZkg以上、静脈内で 2 5— 5 O mgZkgの範囲であった。性差は認められず、生存例の剖検所見でも異常所見はみられなかった。なお、静脈内投与死亡例の剖検では肺の充血が認められた。

実験例 3

2— 0—才クタデシルァスコルビン楚リチウムの脂質過酸化酸素活性阻害作用

[方法] NADPH生成系であるラット肝ミクロゾーム 2mg、被検体（実施例 1 で得られた 2— 0—才クタデシルァスコルビン酸リチウム） 300 zMおよび四塩化炭素 2 OmMを 37°Cで 12分間反応し、その液にチォバルビツール酸および三塩化酢酸の混合液を加え、 535nmで吸光度を測定した。

[結果]

酵素活性阻害率は 75 %であり、被検体がフリーラジカル消去作用を有することが認められた。

実験例 4

2— 0—才クタデシルァスコルビン酸リチウムのリン脂質加水分解酵素 A ₂活性阻害作用

[方法]

豚の脬臓由来のリン脂質加水分解酵素 A ₂を被検体（実施例 1で得られた 2— 0—才クタデシルァスコルビン酸リチウム） 300 zMおよびラベル化したフォスファチジルコリンを含む pH9の 0.1Mグリシン一

NaOH緩衝液で 10分間反応し、その後 2.5mMの C a⁺⁺を加えさらに 5分間反応した。該反応液に 0.2M EDT A溶液を加えて反応を止め、酸性へキセンで抽出し、へキセン層部のシンチレーシヨンを測定した。

[結果]

リン脂質加水分解酵素活性は 59%阻害された。

実験例 5

2— 0—才クタデシルァスコルビン酸リチウムの GST— cd c25 Hu2 (蛋白質脱リン酸化酵素）阻害作用

GST—c d c 25Hu 2融合蛋白質 60 ^g/ml.パラニトロフエ二ールフォスフェート（和光純薬社（製）） 10mM、牛血清アルブミン（シグマ社（製）、米国） 100 gZml、 DDT (ジチオスレィトール）（和光純薬社（製）） 10mM、 HEPES (2—ヒドロキシェチルピペラジンー N'— 2—ェタン硫酸） 25mM (pH8.0) を含む反応液に被検体

(実施例 1で得られた 2— 0—才クタデシルァスコルビン酸リチウム）を 80 //M加え、 37°Cで 60分間反応させた後、 405nmにおける吸光度を測定し、吸光度の減少に基づいて阻害活性を判定した。

[結果]

c d c 25活性は 93.6%阻害された。すなわち被検体に抗癌作用が認められた。

実験例 6

2— 0—才クタデシルァスコルビン酸のラット心筋梗塞巣進展抑制作用は法]

雄性 Wistar— Rat (11〜12週齢）を用い、 Pentobarbital— N aで麻酔し、人工呼吸下正中にて開胸した。心嚢膜を切開後、心臓を露出させた。糸付き縫合針（日本レダリー販売 7— 0シルク）にて左冠動脈をその基始部で心筋ごと糸を通し、ポリエチレンチューブに通して糸を引っ張ることによって冠動脈閉塞を行った。 1時間後糸を緩めて血流を再開した再灌流 30〜60分後に閉胸し、覚醒下に保った。

24時間後に再び麻酔し、すばやく心臓を摘出し氷冷生理食塩水に浸けた。危険領域を求めるため再び冠動脈を閉塞し、大動脈に逆行性に挿入したポリエチレンチーブを介してエバンスブルー（1%) を灌流し、正常領域と危険領域を分離した。その後、左心室を垂直軸に平行に 6分割し、 Triphenyl Tetrazolium Chloraide (TTC) 1%で 37。C10分間で壊死細胞以外を染色し、梗塞巣を秤量した。被検体薬物（実施例 1で得られた 2— 0—才クタデシルァスコルビン酸リチウム）は生理食塩水に溶解して、冠閉塞 30分後に静脈内投与した。 [結果]

生理食塩水（lmlZkg)の静脈内投与群（N=l 2)では、危険領域あたりの梗塞巣（I S/AR)は 60.2±1.8%であった。それに対して、被検体 ImgZkgの静脈内投与群（N=7)では 40.5±4.6%(I SZAR)を示し、対照群に比べ 32.7%の有意な抑制が認められた（P<0.00 l)c 左心室あたりの危険領域（ARZLV) は 2群間で有意な差はなかった。以上の結果、被検体はラット冠閉塞一再灌流後の心筋梗塞巣進展を 1 mg/kg, i. v.の用量で有意に抑制することが明らかとなつた。

実施例 1

2— 0—才クタデシルァスコルビン酸 4.28g(l OmM)を水 15 Oml に懸濁し、攪拌しながら炭酸リチウム 0.37g(5mM)を少量ずつ加えた。次いでエタノール 50mlを加え、透明な均一溶液とし、自然ろ過した。ェ夕ノールを減圧下留去し、水溶液を凍結乾燥して粉末を得た。これをァセトンで洗浄した後、デシケータ中で減圧下乾燥し、 2— 0—才クタデシルァスコルビン酸リチウム（4.0g)を得た（mpl 63〜： L 65。C)。

実施例 2

2— 0—才クタデシルァスコルビン酸リチウム 3 mgを含有し、下記の組成を有する錠剤を自体公知の手段により製造した。

2— 0—才クタデシルァスコルビン酸リチウム 3mg

ラクトース 65 nig

コーンスターチ 40mg

ハイドロキシプロピルセルロース 2mg

ステアリン酸マグネシウム 0.2mg

110.2 mg

(1錠あたり）実施例 3

2— 0—才クタデシルァスコルビン酸リチウム 50 Omgを含有し、下記の組成を有する錠剤を自体公知の手段により製造した。

2— 0—才クタデシルァスコルビン酸リチウム 50 Omg

なィ匕デンプン 15mg

コーンスターチ 22mg

ステアリン酸マグネシウム 3mg

54 Omg

(1錠あたり）

Claims

請求の範囲

1. 2— 0—アルキルァスコルビン酸のリチウム塩。

2. アルキルの炭素数が 1 4ないし 1 8である請求項 1記載の 2— 0— アルキルァスコルビン酸のリチウム塩。

3. 2 - 0一アルキルァスコルビン酸のリチウム塩を含有してなる循環系機能障害予防 ·治療剤。