JPH05331063A - エンドセリン受容体拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】非ペプチド性のフェオホルバイド誘導体を有効
成分とするエンドセリン受容体拮抗剤を提供する 【構成】式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ₁ は ＣＨ₃ あるいは ＣＨＯ を、 Ｒ₂ は水
素あるいはエステル化 されていてもよいカルボキシル
基を示す］で表されるフェオホルバイド誘導体を有効成
分とするエンドセリン受容体拮抗剤。 【効果】エンドセリン受容体拮抗作用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、 フェオホルバイド誘導
体を有効成分とするエンドセリン受容体拮抗剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】強力な血管収縮作用や昇圧作用を有し、
高血圧症、急性腎不全、心筋梗塞および血管れん縮など
の起因物質と考えられているエンドセリンに対して、受
容体結合を阻害する化合物は、これらのエンドセリンの
生理活性に拮抗し医薬品として有用である。これまで、
エンドセリン受容体拮抗作用を有する種々のペプチドが
報告されているが、非ペプチド性化合物としてはアント
ラキノン誘導体が報告されているに過ぎない（特開平３
−４７１６３号）。一方、フェオホルバイド誘導体やフ
ェオホルバイド誘導体の金属錯体は癌治療剤として知ら
れている（特開昭６１−７２７９号、特開昭６１−８３
１８５号）。しかし、フェオホルバイド誘導体のエンド
セリン受容体拮抗作用に関しては何ら開示されていな
い。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、非ペプチド
性のフェオホルバイド誘導体を有効成分とするエンドセ
リン受容体拮抗剤を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記事情に
鑑み鋭意研究した結果、フェオホルバイド誘導体が優れ
たエンドセリン受容体拮抗作用を有することを見いだ
し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、 式（Ｉ）：

【化２】 ［式中、Ｒ₁ は ＣＨ₃ あるいは ＣＨＯ を、 Ｒ₂ は水
素あるいはエステル化されていてもよいカルボキシル基
を示す］で表されるフェオホルバイド誘導体を有効成分
とするエンドセリン受容体拮抗剤を提供するものであ
る。上記エステル化されていてもよいカルボキシル基の
置換基としては、炭素数１から４の低級アルキルが好ま
しく、さらに好ましくはメチル、エチルが好ましい。

【０００５】式（Ｉ）で表されるフェオホルバイド誘導
体としては、フェオホルバイドａ（Ｒ_１ が ＣＨ₃、Ｒ
₂ がカルボキシメチルである）、フェオホルバイドｂ
（Ｒ₁ がＣＨＯ、Ｒ₂ がカルボキシメチルである）、ピ
ロフェオホルバイドａ（Ｒ₁ がＣＨ₃で、Ｒ₂ が水素で
ある）などが挙げられ、好ましくは、フェオホルバイド
ａ、ピロフェオホルバイドａが挙げられる。

【０００６】フェオホルバイド誘導体はポルフィリン関
連化合物であり、光合成生物体をアセトン、メタノー
ル、エタノール、クロロホルムあるいは酢酸エチルなど
の有機溶媒で抽出し、公知の方法（特開昭５８−６９８
８４）に従って、クロマトグラフィーなどの精製法で分
離精製して得ることができる。また公知の方法（Synthe
sis, ５３９（１９８０））に従って、クロロフィルを
塩酸などで加水分解するか、クロロフィラーゼなどの酵
素を用いてクロロフィルのフィチールエステルを加水分
解することによって製造することもできる。

【０００７】本発明においてフェオホルバイド誘導体は
その塩を含む。上記塩としては、無機塩基との塩、有機
塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性また
は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。本発明はフェ
オホルバイド誘導体およびそれらの塩を有効成分として
含有するエンドセリン受容体拮抗剤に関し、哺乳動物
（例、ヒト、マウス、ラット、ネコ、イヌ、ウサギな
ど）において、エンドセリンによって引き起こされる種
々の疾病、例えば高血圧症、狭心症、心筋症、動脈硬化
症、心筋梗塞、レイノー症、大脳動脈れん縮、大脳虚
血、クモ膜下出血後の大動脈れん縮、喘息、急性腎不全
などの治療および予防に、血管拡張剤として使用するこ
とができる。

【０００８】本発明のエンドセリン受容体拮抗剤は、経
口的または非経口的に投与することができる。投与剤形
としては、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、顆粒剤、乳
化剤、懸濁剤、注射剤などが挙げられる。これらの投与
剤形は、それぞれ適宜の担体、賦形剤、その他必要に応
じて添加剤を用いて、常法に従って製造される。式
（Ｉ）で表されるフェオホルバイド誘導体は低毒性で安
全に使用することができ、その一日の投与量は、患者の
状態や体重、該誘導体の種類、投与経路などによって異
なるが、例えば、非経口的には皮下、静脈内、筋肉内ま
たは直腸内に約０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、好まし
くは約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日投与する。経口剤と
しては、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは
約１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日投与することが望ましい。

【０００９】式（Ｉ）で表されるフェオホルバイド誘導
体の生物活性について以下に説明する。 試験例 エンドセリン受容体結合阻害作用 （１）ブタ心室筋膜分画の調製 ブタ心臓の大動脈、心房及び脂肪を除いた心室を洗浄
後、細断し、１０倍容のＣ溶液［２０ｍＭ ＮａＨＣＯ
₃，０.１ｍＭ ＰＭＳＦ( Phenylmethylsulfonylfluorid
e）、１ｍＭ ＥＤＴＡ( Ethylenediaminetetraacetati
c acid )］の中でポリトロン・ホモジナイザーを用いて
ホモジナイズする。ガーゼで濾過後、１５００ｇで１５
分間遠心し、その上清（５００ｍｌ）を更に４００００
ｇで２０分間遠心した。沈殿物をＴＰＥ緩衝液（５０ｍ
Ｍトリス緩衝液、ｐＨ７.４），０．１ｍＭ ＰＭＳ
Ｆ，１ｍＭ ＥＤＴＡ）で２度洗浄し、粗レセプター膜
画分として−８０℃で保存し、必要に応じてＴＰＥ緩衝
液に懸濁して用いた。 （２）¹²⁵Ｉ−エンドセリン結合試験 ラジオ・リガンドとして¹²⁵Ｉ−エンドセリン−１（８
１．４ＴＢｑ/ｍｍｏｌ，デュポン社製、米国）を３７
０Ｂｑ添加し、粗膜画分（１．４μｇ蛋白量）及びサン
プルを加えた。非特異的結合量は１×１０^-7Ｍのエンド
セリン−１を添加して測定した。反応は０．２ｍｌのＴ
ＰＥ緩衝液中で、３７℃、９０分間行った。反応後、セ
ルハーベスター（２９０ＰＨＤ、ケンブリッヂ・テクノ
ロジー社製、米国）を用いて、グラスフィルター（ＧＦ
／Ｂ，ワットマン社製、米国）上に急速濾過して反応を
止め、１０ｍＭ Ｎａ，Ｋ−リン酸緩衝液（ｐＨ７.
４）で３回洗浄し、フィルター上に残存する放射活性を
ガンマ・カウンターで測定した。

【００１０】その結果、エンドセリン−１結合を５０％
阻害する濃度（ＩＣ₅₀）はフェオホルバイドａおよびピ
ロフェオホルバイドａで、それぞれ１.２μｇ／ｍｌお
よび１．６μｇ／ｍｌであった。またフェオホルバイド
ｂに関しては、エンドセリン−１結合を３０％阻害する
濃度（ＩＣ₃₀）が約１０μｇ／ｍｌであった。

【００１１】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 製剤例 日局注射用蒸留水を用いて調製した０．１Ｎ水酸化ナト
リウム溶液１０ｍｌにフェオホルバイドａ ５９０ｍｇ
を溶解し、０．０２Ｎ塩酸溶液でｐＨ７．４に調整後日
局注射用蒸留水を加え、１００ｍｌとした。この溶液を
１ｍｌずつとり、日本薬局方製剤総則に従い注射剤アン
プルを製造した。

【００１２】

【発明の効果】本発明によって、フェオホルバイド誘導
体およびそれらの塩を有効成分として含有するエンドセ
リン受容体拮抗剤を提供することができる。該受容体拮
抗剤は、高血圧症、急性腎不全、心筋症、心筋梗塞およ
び血管れん縮などの治療および予防剤として使用するこ
とができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ₁ は ＣＨ₃ あるいは ＣＨＯ を、 Ｒ₂ は水
   素あるいはエステル化されていてもよいカルボキシル基
   を示す］で表されるフェオホルバイド誘導体を有効成分
   とするエンドセリン受容体拮抗剤。
2. 【請求項２】Ｒ₁ が ＣＨ₃で、Ｒ₂ がカルボキシメチル
   であるフェオホルバイド誘導体である請求項１のエンド
   セリン受容体拮抗剤。
3. 【請求項３】Ｒ₁ が ＣＨ₃で、Ｒ₂ が水素であるフェオ
   ホルバイド誘導体である請求項１のエンドセリン受容体
   拮抗剤。