WO1994016688A1

WO1994016688A1 - Nutritive composition

Info

Publication number: WO1994016688A1
Application number: PCT/JP1994/000101
Authority: WO
Inventors: Takahiro Hara; Yoshiharu Yokoo
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1993-01-29
Filing date: 1994-01-26
Publication date: 1994-08-04
Anticipated expiration: 1995-07-29
Also published as: JPH06227974A; US5432160A

Description

明細書

栄養組成物

技術分野

本発明は、 —ァラニルー L 一グルタミンを含有してなる輸液、栄養剤等の栄養組成物に関する。

背景技術

ヒトを含む哺乳動物への栄養補給の方法として、アミノ酸を単独またはタンパク質またはビタミン等と混合させて注射または経口により補給する方法が知られている。例えば手術後異化状態時の患者では、筋肉中の L一グルタミンの低下が顕著であることから、 L—グルタミンの捕給が必要である。 L—グルタミンは、溶液状態での熱安定性が悪いため、加熱滅菌して調製される栄養組成物に含有させることができない。

溶液状態で不安定な L一グル夕ミンを哺乳動物のための栄養組成物として供給するために、 L—グルタミンをジペプチド化して供給する方法、たとえば、 L— ァラニル— L—グルタミンを含有した栄養組成物（DE3206784A) 、グリシル— L ーグルタミンを含有した栄養組成物（特開昭 61- 247354 号公報）、 Lーァスパルチルー Lーグルタミンを含有した栄養組成物（特開昭 62- 151156 号公報）、 L一グルタミル—L一グルタミンを含有した栄養組成物（W090/11024, USP5134125) 等が知られている。

し力、しな力くら、 L—ァラニル一 L _グルタミン、グリシル一 L一グルタミン、 Lーァスパルチル一 L -グルタミン、 L _グルタミル一 L一グルタミン等の L— グルタミンのジぺプチド類は、熱安定性が L一グルタミンに比べ改良されているものの、滅菌条件下で必ずしも十分安定ではなく、より熱安定性の高い Lーグルタミン含有物質が求められている。

発明の開示

本発明により、水に対する溶解度が高く、熱安定性がよい 5—ァラニルー L一グルタミンを含有する栄養組成物が提供される。

栄養組成物としては、ァミノ酸輸液または栄養剤等があげられる。

本発明におけるアミノ酸輸液は、イソロイシン、ロイシン、リジン、フヱニルァラニン、メチォニン、スレオニン、卜リプトフアン、パ'リン、アルギニン、ヒスチジン、ァラニン、ァスパラギン酸、システィン、グルタミン酸、プロリン、セリン、チロシン等の L体およびグリシンの必須ァミノ酸またはそれらの塩の 1 種以上および —ァラニル— L—グルタミンを含むものである。該ァミノ酸輸液には、必要によりグルコース、フラク卜ース、キシリトール、ソルビトール、マルトース等の糖質、グリセリン等の多価アルコール、大豆油、綿実油、ゴマ油、卵黄レシチン、大豆レシチン等の脂質、ビタミン A、ビタミン B ,、ビタミン B ₂、ビタミン B ₆、ニコチン酸、パントテン酸、ビタミン (：、ビタミン D、ビタミン E、ピオチン、葉酸等のビタミン、塩化ナ卜リウム、酢酸ナトリウム、塩化力リゥム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、リン酸二力リウム、リン酸一ナトリウム等の電解質、鉄、亜鉛、マンガン、銅、ヨウ素、コバルト等のハロゲン、金属等が含まれる。

本発明に用いられる ^—ァラニル一 L一グルタミンは公知化合物であり、例えば、 CA， Vo l. 70, 38090n(1969) に記載された方法に従って合成できる。

ァミノ酸輸液は、上述のァミノ酸輸液を構成する 1種以上のァミノ酸、上述の含有物および /3—ァラニルー L—グルタミンに、 /3—ァラニルー L—グルタミンに対して重量比で 3 3〜 1 0， 0 0 0倍の注射用蒸留水、生理食塩水等の水溶液を加え、よく攪拌して固形物を完全に溶解させるか、または上述のアミノ酸輸液を構成する 1種以上のァミノ酸含有液に対して重量比で 0. 0 0 1〜3 0 %の 3—ァラニル一 L—グルタミンを添加し溶解させることにより得ることができる。なお、 /3 _ァラニルー L _グルタミンまたはアミノ酸を溶解する際には必要により温度を 2 5〜5 0 °Cに加温して行う。得られた溶液は酢酸、塩酸、乳酸、リンゴ酸、クェン酸、コハク酸、フマル酸、水酸化ナトリウム等を用いて p Hを 4. 0〜7. 5 に調整した後、加熱滅菌、無菌濾過等の滅菌操作を行いアミノ酸輸液とする。ァミノ酸輸液は通常静脈内投与で用いられる。

第 1表に本発明のァミノ酸輸液の組成の 1例を示す。組成物 (mg/dL)

L一イソロイシン

L一口イシン

L一リジン ·塩酸塩

Lーフヱ二ルァラニン

L一メチォニン

L -スレオニン

L一トリブトファン

Lーバリン

L一アルギニン .塩酸塩 120-2500

L —ヒスチジン ·塩酸塩 50-900

グリシン 0-2500

L —ァラニン 0-2000

o

L —ァスパラギン酸 ' ナトリウム塩 1 1 1

L —システィン o o

o o

L ―グルタミン酸 · ナトリウム塩 0-1300

βーァラニル一 L一グルタミン 1-20000

し —プロリン 0-1080

L —セリン

Lーチロシン 0-90 本発明における栄養剤は、主として経口または経腸用栄養組成物として使用される。経口投与する場合には、水、蛋白質、炭水化物、脂質、ビタミン類、ミネラル類、戯味料、甘味料、香料、色素等を配合して用いられることが好ましい。蛋白質としては、カゼイン、その加水分解物、ゼラチン、脱脂乳、卵黄粉末等があげられ、炭水化物としては、澱粉、デキストリン、シクロデキストリン、ブドウ糖、還元麦芽糖、乳糖、麦芽抽出物等があげられ、脂質としては、中鎖脂肪酸、卵黄油等があげられ、ビタミン類としてはビタミン A、チアミン、リボフラビン、ピリドキシン、ナイァシン、ノントテン酸、シァノコバラミン、 L—ァスコルビン酸、ひ一トコフヱロール等があげられ、ミネラル類としては食塩、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸鉄等があげられる。また戯味料としてはイノシン酸等が、甘味料としてはアスパルテーム、 D—キシロース、 D—ソルビトール等力く、香料としては、クェン酸、オレンジフレーバー等が、色素としては 3—力ロチン、銅クロロフィル等があげられる。

本発明における栄養剤は、水 1 しに、少なくとも蛋白質 0. 02〜500g (0. 00 〜 50重量％) 、好ましくは 1〜 3 0 0 g (0. 1〜 3 0重量％) 、炭水化物 0. 0 〜 8 0 0 g (0. 0 0 2〜 8 0重量％) 、好ましくは 1〜 5 0 0 g (0. 1〜 5 0重量 % ) および 3—ァラニル一 L -グルタミン 0. 0 1 ~ 3 0 0 g (0. 0 0 1 ~ 3 0重量％) 、好ましくは 1〜 1 5 0 g (0. 1〜 1 5重量％) を加え、必要により 4 0 〜 1 2 0 °Cまで加熱し、攪拌して熔解させることにより得ることができる。該栄養剤は液体状またはゼリー状にして、防湿性袋、瓶、缶等内に密封した後、加熱滅菌して得られる。また加熱滅菌後の該液体をそのまま凍結乾燥等により乾燥させた後保存し、使用時に水等に溶解して用いることも可能である。

以下に 3—ァラニルー L—グルタミンの熱安定化効果および溶解性を試験例で示す。

試験例 1

1 0 m M濃度で水酸化ナトリウムにより p H 6. 5に調整した; S—ァラニルー L -グルタミン、比較対照としての Lーァラニル _ L—グルタミンまたは L一グル夕ミンの各水溶液を、オートクレープ中 1 2 0 °Cで 2 0分間および 1 2 0分間加熱した。加熱後における、各化合物の残存率を測定した。結果を第 2表に示した。

第 2 表加熱滅菌後の残存率

2 0分間 1 2 0分間

β —ァラ二ルー L - -グル夕ミン 1 0 0 % 9 9 %

し一ァラニルー L - -グルタミン 9 8 % 9 1 %

L一グノレ夕ミン 9 % 0 % 第 2表によれば、 2 0分間加熱時において ;3—ァラニルー L一グルタミンが完全に残存しているのに対し、比較対照の L—ァラニルー L一グルタミンは一部が、また L—グルタミンは約 9 0 %が分解していた。更に 1 2 0分間加熱時において、 L一グルタミンが完全に分解したのに対し、 3—ァラニルー L—グルタミンは 99 %が残存し、その残存率は Lーァラニル _L—グルタミンよりも高かった。

試験例 2

β—了ラ二)レー L -グルタミン、比較対照としての Lーァラニル一 L―グルタミンおよび L—グルタミンを各々水（ 2 5 °C) 1 Lに溶解し、溶解限度を測定した。結果を第 3表に示した。

第 3 表

第 3表によれば、 3—ァラニル— L—グルタミンが最も溶解性が高かった。発明を実施するための最良の形態

以下に実施例を示す。

実施例 1

第 4表に示すァミノ酸および 3_ァラニルー L—グルタミン 1 0 gに、約 7 0 °Cに加温した注射用蒸留水 1 Lを加え溶解し、さらに水酸化ナトリウム溶液で pH を 6. 5に調整した。この液をミリポアフィルタ一（ 0. 4 5〃m) で濾過した後、 2 0 0 mLずつガラス瓶に充填し、無菌窒素ガスを 3 0秒間吹き込んだ。ガラス瓶に密栓した後、 1 2 0°Cで 2 0分間加熱滅菌をしてアミノ酸輸液を得た。； L一イソロイシン 4. 6 g L一口イシン 7. 7 g

L一リジン ·塩酸塩 5. 0 g

L—フヱ二ルァラニン 4. 3 g

Lーメチォニン 2. 1 g

Lースレオニン 2. 9 g

L— トリブトファン 1. 0 g

L一バリン 4. 9 g

L _アルギニン ·塩酸塩 6. 1 g

L一ヒスチジン ·塩酸塩 2. 6 g

グリシン 3. 4 g

Lーァラニン 4. 6 g

L—ァスパラギン酸 · ナトリウム塩 0. 3 g

L _システィン 0. 3 g

L—グルタミン酸 · ナトリウム塩 0. 3 g

L—プロリン 3. 9 g

L—セリン 2. 3 g

Lーチロシン 0. 3 g

実施例 2

カゼイン加水分解物 1 0 g、一ァラニル一 L一グルタミン 2. 5 g、シクロデキストリン 6. 3 g、イノシン酸 0. 1 1 g、クェン酸 1 6 gおよび還元麦芽糖 6. 8 gを水 5 0 0 m Lに溶解混合した後、該溶液にオレンジフレーバー 0. 0 7 m Lを添加した。得られた溶液を 1 2 0 °Cで 2 0分間加熱滅菌して栄養補給用経口栄養剤を得た。

実施例 3

カゼィン加水分解物 1 0 g、ゼラチン 8 g、 /3—ァラニル一 L—グル夕ミン 2. 5 g、デキストリン 2 0 gおよび還元麦芽糖 2 0 gに水 3 0 0 m Lを加え 100 °Cで 3 0分間加温溶解した。該溶液を冷却してゼリー状の栄養製剤を得た。産業上の利用可能性

本発明の/ S—ァラニルー L一グルタミンを含有してなる栄養組成物は輸液、栄養剤等として有用である。

Claims

請求の範囲

1. _ァラニルー L—グルタミンを含有してなる栄養組成物。

2. /3—ァラニルー L _グル夕ミンを 0. 0 0 1〜3 0重量％含有してなる請求の範囲 1記載の栄養組成物。

3. 栄養組成物が哺乳動物のためのものである請求の範囲 1記載の栄養組成物。

4. 栄養組成物がアミノ酸輸液または栄養剤である請求の範囲 1記載の栄養組成物。

5. ァミノ酸輸液が下記の組成を有するァミノ酸輸液である請求の範囲 4記載の栄養組成物。

L一イソロイシン 160- 1600 (mg/dL)

L一口イシン 180-2000

L一リジン ·塩酸塩 180-2400

L—フヱ二ルァラニン 130-1400

L一メチォニン 50-1200

Lースレオニン 80-720

L— トリブトファン 30-350

L一バリン 70-1600

L—アルギニン ·塩酸塩 120-2500

L—ヒスチジン '塩酸塩 50-900

グリシン 0-2500

L—ァラニン 0-2000

L—ァスパラギン酸 · ナトリゥム塩 0-1300

L -システィン 0-200

L—グルタミン酸 · ナトリウム塩 0- 1300

/3—ァラニル一 L―グルタミン 1- 20000

L一プロリン 0-1080

L—セリン 0-1200

Lーチロシン 0— 90

6. 栄養剤が少なくとも蛋白質 0. 0 0 2〜 5 0重量％、炭水化物 0 0 2〜 8 0 重量％および /3—ァラニルー L一グルタミン 0. 0 0 1〜 3 0重量％を含有してなる栄養剤である請求の範囲 4記載の栄養組成物。