JPH01301619A - 癌用アミノ酸製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は癌用アミノ酸製剤、詳しくは癌患者に適用して
、栄養補給による体力の紺：持、体重増加等を計り得る
のみならず、癌細胞による優先的血漿蛋白摂取を阻害し
て腫瘍の発育を抑制可能な癌治療効果を奏するアミノ酸
製剤に関する。

従来技術とその課題 従来より、例えば術後患者等の経口的に栄養を摂取でき
ない患者等に対し非経口的に栄養を補給して体力維持、
改善等を行なう栄養補給液としては種々の組成のアミノ
酸輸液が知られており、広く用いられている。之等公知
のアミノ酸輸液の組成は、総じて経口栄養学的知見に基
づいて決定されており、画一的に例えば人乳、鶏卵、人
血清アルブミン等の人体に必要な栄養源であるアミノ酸
組成を模している。しかるに之等公知のアミノ酸輸液は
これを癌患者に適用する時には、それ本来の栄養補給に
よる体力の維持作用が発現される反面、上記栄養源は同
時に体内の癌細胞にも非栄養を補給するかたちとなり、
殊に癌細胞は血漿蛋白をその有力な窒素源として優先的
に摂取する所から、むしろ癌細胞の増殖を助長し、全く
症状の改善や体重の増加は期待できない。また進行性癌
患者の多くは悪液質に陥って栄養状態か著しく低下して
おり、これに伴って免疫力も低下している。

そこで癌患者の免疫能の回復をはかるため、現在種々の
化学療法剤を用いた治療法が行なわれているが、近年、
癌の増殖を栄養面からコントロールしようという試みが
なされ、アミノ酸製剤の投与によって特殊な栄養状態を
作り、これにより癌細胞の代謝のバランスを乱し、癌細
胞の蛋白合成を抑制し、腫瘍の発育を阻止しようとする
研究が行なわれている。

即ち、ある特定のアミノ酸の欠乏状態或いは過剰状態を
人為的につくることにより、生体、特に癌細胞の代謝の
バランスを乱し、癌細胞の蛋白合成を抑制しようとする
、所謂「アミノ酸インバランス」の考えがそれである。

上記アミノ酸インバランスの製剤に関する従来の研究と
しては、一つには必須アミノ酸、特にメチオニン、フェ
ニルアラニン、バリン、イソロイシン等を任意に欠乏さ
せたアミノ酸輸液が提案されている〔特公昭６１−５４
００７号公報、特開昭６２−１３５４２０号公報、特開
昭６２−１３５４２１号公報、最新医学、２８　（５）
、９３４　（１９７３）等参照〕。

また一方では、非必須アミノ酸、特にアルギニンを過剰
に添加したアミノ酸インバランス製剤の利用も報告され
ている〔新薬と臨床、２６　（１０）。

１８７７　（１９７７）　、防衛医大誌、　　７　（１
）　。

（１９８２）　、Ｊ、Ｐａｒｅｎｔ、　Ｅｎｔｅｒ、Ｎ
ｕｔｒ、、９　（４）　。

４２８　（１９８５）等参照〕。

しかしながら、報告されたいずれのアミノ酸製剤も尚充
分な腫瘍増殖抑制効果及び栄養状態改善効果を奏し得る
わけではなく、期待される延命効果も認め難い。即ち公
知のアミノ酸インバランスを利用する療法は、腫瘍細胞
のアミノ酸代謝のみを選択的に阻害し、正常細胞乃至正
常組織の代謝に全く障害を及ぼさない理想的なものとは
言い難く、腫瘍増殖抑制効果が認められるといえども積
極的な栄養状態の改善、それに伴う免疫能回復等は期待
できず、むしろ生体に対して中毒症状や脂肪肝等の肝障
害等の有害作用乃至副作用を誘発させる危険のあること
が知られている。更にアルギニンの単独静脈内投与によ
れば、血中プロラクチン、成長ホルモン、インスリン等
のホルモン類のレベル上昇が惹起されることも知られて
おり、公知のアルギニン過剰のアミノ酸製剤にあっては
、その臨床面への応用に多くの考慮されるべき問題が残
されている。

以上のようにアミノ酸インバランスを癌治療に利用しよ
うとする試みは古くから種々研究されているが、未だ該
アミノ酸インバランスを利用した理想的組成の癌用アミ
ノ酸製剤は開発されていない。勿論腫瘍組織と正常組織
との蛋白代謝上の決定的な差異すら未だ明らかではなく
、腫瘍細胞の代謝に破綻をきたすべきアミノ酸組成もま
た発見されるに至っておらず、かかる組成と目的とする
腫瘍増殖抑制効果との関連性も尚解明されていない現状
にある。

課題を解決するための手段 本発明者らは兼ねてより癌治療と栄養補給との両者を兼
ねたアミノ酸製剤につき鋭意研究を進めてきたが、その
過程において、上記アミノ酸製剤にアミノ酸インバラン
スの概念を導入する着想から、癌治療と同時に癌患者の
栄養状態、免疫能等の改善、延命効果等を計ることを目
的として、更に腫瘍の病理組織学的研究、アミノ酸イン
バランスを起こさせるアミノ酸組成の量的及び質的変動
と腫瘍増殖抑制効果との関連性、上記アミノ酸組成の変
動による血中遊離アミノ酸パターンの変化、癌患者の臨
床学的及び栄養学的知見等を総合して詳細に検討を行な
った。

本発明は上記総合的検討結果を基礎として完成されたも
のであり、その要旨は、少なくとも下記のアミノ酸を含
有し、それらの遊離アミノ酸換算組成が以下のものであ
ることを特徴とする癌用アミノ酸製剤にある。

ア　ミ　ノ　酸　　　　組成範囲（重量％）Ｌ−ロイシ
ン　　　　　　８．０〜１６．ＯＬ−イソロイシン　　
　　４．０〜９．ＯＬ−バ・プン　　　　　　４．０〜
９．　ＯＬ−リジン　　　　　　　６．０〜１３．ＯＬ
−トレオニン　　　　　３．０〜６．ＯＬ＝トリプトフ
ァン　　　１．０〜２．ＯＬ−メチオニン　　　　　２
．０〜５．ＯＬ−システイン　　　　　０．５〜２．Ｏ
Ｌ−フェニルアラニン　　３．０〜７．ＯＬ−チロジン
　　　　　　０．２〜１．ＯＬ−ヒスチジン　　　　　
２．　０〜５．ＯＬ−アルギニン　　　　３０．０〜６
０．ＯＬ−アラニン　　　　　　０．　５〜２．０アミ
ノ酢酸　　　　　　　０．５〜２．ＯＬ−セリン　　　
　　　　０．２〜１．ＯＬ−プロリン　　　　　　　０
．５〜２．ＯＬ−アスパラギン酸　　　０．１〜０．５
Ｌ−グルタミン酸　　　　０．１〜０．５本発明のアミ
ノ酸製剤は、上記組成を有する点、殊に下記（１）〜（
４）の点において特徴付けられる。

（１）アルギニンの配合量を、総アミノ酸重量の３０〜
６０重量％としたこと、 （２）分枝鎖アミノ酸（Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシ
ン及びＬ−バリン）の配合量を多くしたこと、 （３）必須アミノ酸をアルギニン以外の非必須アミノ酸
に対して多くしたこと、及び （４）アスパラギン酸とグルタミン酸の配合量を相対的
に少なくしたこと。

本発明のアミノ酸製剤は上記特徴を有することに基づい
て、その利用によって、従来のアミノ酸製剤を用いる療
法からは全く予期できない癌細胞減少効果及びそれによ
る癌患者に対する顕著に優れた延命効果、制癌効果を発
現し、しかもアミノ酸製剤本来の栄養補給による体力維
持、改善効果並びに免疫能改善効果は実質的に損われず
、また従来のアミノ酸インバランス製剤に見られる如き
有害作用の誘発等も全く認められないものである。

従って本発明アミノ酸製剤の利用によれば、癌患者に対
してより理想的な栄養補給を施行でき、癌細胞の増殖抑
制と栄養状態の改善並びに免疫能の回復をはかり得、他
の制癌剤使用による副作用症状の軽減化、或いはより多
量の制癌剤投与や放射線療法が可能となり、かかる併用
療法において一層の効果が期待できる。

本発明アミノ酸製剤の好ましい処方は、下記範囲のアミ
ノ酸組成（総アミノ酸重量に対する各遊離アミノ酸の重
量％にて表示する、以下同じ）から選択される。

ア　ミ　ノ　酸　　　　組成範囲（重量％）Ｌ−ロイシ
ン　　　　　１０．０〜１４．ＯＬ−イソロイシン　　
　　５．０〜８．ＯＬ−バリン　　　　　　５．０〜８
．ＯＬ−リジン　　　　　　　７．０〜１２．０Ｌ−）
レオニン　　　　　３．０〜５．ＯＬ−トリプトファン
　　　１．２〜１．８Ｌ−メチオニン　　　　　３．０
〜５．ＯＬ−システイン　　　　　０．７〜１．ＯＬ−
フェニルアラニン　　４．０〜７゜ＯＬ−チロジン　　
　　　　０．３〜０．５Ｌ−ヒスチジン　　　　　３．
０〜５．ＯＬ−アルギニン　　　　３０．Ｏ〜６０．Ｏ
Ｌ−アラニン　　　　　　１．１〜１．７アミノ酢酸　
　　　　　　０．８〜１．２Ｌ−セリン　　　　　　　
０．４〜０．６Ｌ−プロリン　　　　　　　０．６〜１
．０Ｌ−アスパラギン酸　　　０．１〜０．３Ｌ−グル
タミン酸　　　　　０．１〜０．３本発明アミノ酸製剤
の特に好ましい処方は、以下の組成範囲から選択される
。

ア　ミ　ノ　酸　　　　組成範囲（重量％）Ｌ−ロイシ
ン　　　　　１０．５〜１２．９Ｌ−イソロイシン　　
　　６．０〜７．４Ｌ−バリン　　　　　　６．０〜７
．４Ｌ−リジン　　　　　　　８．６〜１０．６Ｌ−ル
オニン　　　　　３．８〜４．８Ｌ−トリプトファン　
　　１．３〜１．７Ｌ−メチオニン　　　　　３．２〜
４．ＯＬ−システイン　　　　　０．７〜０．９Ｌ−フ
ェニルアラニン　　４．７〜５．９Ｌ−チロジン　　　
　　　０．３〜０．５Ｌ−ヒスチジン　　　　　３．４
〜４．２Ｌ−アルギニン　　　　４０．Ｏ〜５０．ＯＬ
−アラニン　　　　　　１．２〜１．６アミノ酢酸　　
　　　　　０．９〜１．１Ｌ−セ゛じン　　　　　　　
０．４〜０．６Ｌ−プロリン　　　　　　　０．７〜０
．９Ｌ−アスパラギン酸　　　０．１〜０．３Ｌ−グル
タミン酸　　　　０．１〜０．３また、本発明アミノ酸
製剤は、分枝鎖アミノ酸の配合量を全アミノ酸の２０重
量％以上、好ましくは２０〜３０重量％とし、アルギニ
ンを除く非必須アミノ酸に対する必須アミノ酸の割合を
重量比で３．０以上、好ましくは４．０〜７．０の範囲
としたものであるのがよい。

上記組成の本発明アミノ酸製剤は、これを適用する癌患
者に対し、特にそのＮ−バランスの改善、体重増加、血
中アミノ酸バランスの改善、総蛋白量の増大等の栄養補
給効果及び免疫能回復効果において非常に優れている。

以上のように本発明アミノ酸製剤は、その組成に基づい
て生体、特に腫瘍細胞に理想的なアミノ酸インバランス
状態を起こさせ、これに基づいて、癌患者の血中アミノ
酸値を正常化させて、腫瘍の増殖抑制と体蛋白の補給を
行ない、栄養状態並びに患者の免疫能を改善させ、ひい
ては患者の延命をはかることができると共に、中毒症状
や他の副作用、有害作用等の誘発のおそれを確実に回避
することができる。

本発明のアミノ酸製剤を構成する各アミノ酸は結晶状ア
ミノ酸であるのが好ましく、これらは通常遊離アミノ酸
の形態で用いられるが特に遊離形態である必要はなく、
薬理学的に許容される塩、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩等の金属塩、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩、
乳酸塩、リンゴ酸等の有機酸塩等の形態で、又は生体内
で加水分解されて遊離アミノ酸に変換されるエステルの
形態で用いることもできる。上記の塩及びエステルの具
体例としては、例えばＬ−リジン塩酸塩、Ｌ−リジン酢
酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩、Ｌ−アルギニン塩酸塩、
Ｌ−ヒスチジン塩酸塩−水和物、Ｌ−メチオニンメチル
エステル、Ｌ−メチオニンエチルエステル等を挙げるこ
とができる。また、上記アミノ酸はその一部又は全部を
Ｎ−アシル誘導体、例えばＮ−アセチル−し−チロジン
、Ｎ−アセチル−し−トリプトファン、Ｎ−アセチル−
Ｌ−プロリン等の形態で用いてもよい。之等誘導体の形
態での利用は、遊離アミノ酸形態での利用では溶解度が
低く、沈澱が生じる危険がある場合に特に有効であり、
また之等誘導体は得られるアミノ酸製剤に、必要に応じ
て還元糖を配合する場合に見られるおそれのあるメイラ
ード反応による褐変現象を有利に抑制できる。更に、上
記アミノ酸は二種以上のアミノ酸の塩、例えばＬ−アル
ギニン−Ｌ−グルタミン酸塩、Ｌ−リジン−Ｌ−アスパ
ラギン酸塩等或いは同種又は異種のアミノ酸をペプチド
結合させたジペプチド等のオリゴペプチドの形態、例え
ばＬ−チロシル−し−チロジン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チ
ロジン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロジン等としても利用
することができる。

更にまた、Ｌ−システインはその一部又は全部をＬ−シ
スチン及び／又はＬ−メチオニンで、又Ｌ−チロジンの
一部又は全部をＬ−フェニルアラニンで代替することも
可能である。

尚上記遊離アミノ酸以外の形態で各アミノ酸を用いる場
合、之等の使用量は、遊離アミノ酸に換算した量が、上
記特定の範囲に入るように決定されるものとする。

本発明の癌用アミノ酸製剤は、上記各種形態のアミノ酸
又はその誘導体を、遊離アミノ酸として前述した特定範
囲となるように配合した製剤形態で投与される。該形態
は通常のアミノ酸輸液における如く、末梢静脈或いは中
心静脈等の経静脈的投与に適した注射剤とされるのが好
ましいが、経腸投与に適した液剤又は用時に溶解して使
用される粉末製剤とすることもできる。上記各製剤の調
製は常法に従い、適当な薬理担体又は希釈剤を用いて行
なわれ、之等担体及び希釈剤としては、製剤分野で慣用
される各種のものをいずれも使用できる。特に好ましい
液剤形態への調製は、例えば代表的には注射用蒸溜水等
に上記アミノ酸又はその誘導体を混合溶解し、必要に応
じて、例えば亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム
、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸すｌ・リウム等の安
定化剤、塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、コハ
ク酸、フマル酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤、そ
の他通常のアミノ酸輸液に配合されることの知られてい
る各種の添加剤等を加え、得られる水溶液を加熱滅菌又
は無菌清適等により無菌化することにより実施される。

また用時に溶解して利用される粉末製剤は、同様にして
常法に従い、各種添加剤を加え又は加えることなく、例
えば凍結乾燥等の適当な手段により、容易に調製するこ
とができる。

上記で調製される本発明の癌用アミノ酸輸液は、通常そ
のｐＨを３．０〜８．０、好ましくは４．０〜７，５に
調製され用いられる。そのアミノ酸濃度は通常のアミノ
酸輸液と特に異ならず、一般には８．０〜１６．０Ｗ／
Ｖ％程度、好ましくは１０．０〜１４．０Ｗ／Ｖ％程度
とするのがよい。

また本発明アミノ酸製剤の使用及び調製に当っては、配
合されたアミノ酸の利用率を倍加し、２等アミノ酸の生
体内での蛋白への合成を助け、或いはエネルギー源とし
ての消費を抑制して、癌患者に対してより理想的な栄養
補給を行ない、癌細胞の増殖抑制と栄養状態の改善、及
び免疫能の回復をより確実ならしめ、ひいては他の制癌
剤使用による副作用症状の軽減化、或いはより多量の制
癌剤投与や放射線療法等の併用療法を可能にするために
、本発明製剤に更に、例えはグルコース、フルクトース
、キシリトール、ソルビトール、マルトース等の糖質や
グリセリン等の多価アルコール等を添加配合することも
でき、２等以外にも通常のアミノ酸輸液に添加配合でき
ることの知られている各種成分例えば、脂質、ビタミン
類、電解質、微量元素等を任意に添加配合して、所謂高
カロリー輸液として使用することもできる。

尚、上記各種成分は予めこれらを本発明癌用アミノ酸製
剤に添加配合して、−剤に調製することもできる。

上記脂質としては、例えば大豆油、綿実油、ゴマ油、卵
黄レシチン、大豆レシチン等を、ビタミン類としては、
例えばビタミンＡ１ビタミンＢ１ビタミンＢ２、ビタミ
ンＢ６、ニコチン酸、パントテン酸、ビタミンＣ，ビタ
ミンＤ１　ビタミンＥ１ビオチン、葉酸等を、電解質と
しては、例えば塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化
カリウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化
カルシウム、リン酸二カリウム、リン酸−ナトリウム等
を、微量元素としては例えば鉄、亜鉛、マンガン、銅、
ヨウ素、コバルト等をそれぞれ挙げることができる。

本発明の癌用アミノ酸製剤の投与量は、通常のアミノ酸
輸液のそれと同様にすればよく、一般には１８成人−人
当り約１００〜２０００ｍＱ、好ましくは約２００〜１
００ＣＮｎＱを目安として、これを投与される癌患者の
病理状態、栄養状態、年齢、体重等に応じて適宜に増減
させることができる。

本発明のアミノ酸製剤の癌患者への適用の好ましい一実
施方法としては、該アミノ酸製剤を、通常病の化学療法
剤として用いられる制癌剤の単剤もしくは多剤併用療法
と組合せる方法を例示することができる。上記制癌剤と
しては、例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ、協和
醗酵工業株式会社製）、マイトマイシン（Ｍｉｔｏｍｙ
ｃｉｎ−Ｃ、協和醗酵株式会社製）、フトラフール（Ｆ
Ｔ−２０７、大鵬薬品工業株式会社製）、エンドキサン
（Ｅｎｄｏｘａａｎ、塩野義製薬株式会社製）、トヨマ
イシン（Ｔｏｙｏｍｙｃｉｎ　、武田薬品工業株式会社
製）等を利用することができる。この制癌剤との多剤併
用療法の実施に当り、制癌剤は予めこれを本発明のアミ
ノ酸製剤と混合して一剤として投与することもでき、ま
た制癌剤のみをアミノ酸製剤とは別個に経口、経静脈投
与することもできる。制癌剤の併用量は、２等制癌剤の
種類に応じて適宜に決定され、通常２等制癌剤の用いら
れる量と略々同程度とすることができるが、本発明のア
ミノ酸製剤自体が優れた腫瘍増殖抑制効果を奏し得るも
のであるため、通常用いられる量よりかなり少量とする
ことによっても充分な癌治療効果を奏し得、また制癌剤
を大量投与することもできる。

実　　施　　例 以下、本発明を一層明らかにするため、本発明癌用アミ
ノ酸製剤の製造例を実施例として挙げ、次いで試験例を
挙げる。

実施例　１ ア　　ミ　　ノ　　酸　　　　　　組成　（ｇ／Ｒ）Ｌ
−ロイシン　　　　　　１４．０Ｏ Ｌ−イソロイシン　　　　　８．０Ｏ Ｌ−バリン　　　　　　　８．０Ｏ Ｌ−リジン　　　　　　　１１．５５ Ｌ−トレオニン　　　　　　５．１５ Ｌ−４リプトフアン　　　　１．８Ｏ Ｌ−メチオニン　　　　　　４．３Ｏ Ｌ−システイン　　　　　　１．０Ｏ Ｌ−フェニルアラニン　　　６．３Ｏ Ｌ−チロジン　　　　　　　０．５Ｏ Ｌ−ヒスチジン　　　　　　４．５Ｏ Ｌ−アルギニン　　　　　５０．　０ＯＬ−アラニン　
　　　　　　１．６５ アミノ酢酸　　　　　　　　１．２５ Ｌ−セリン　　　　　　　０，６０ Ｌ−プロリン　　　　　　　　１．００Ｌ−アスパラギ
ン酸　　　　０．２Ｏ Ｌ−グルタミン酸　　　　　　０．２０総遊離アミノ酸
　　　　１２０．００ 上記組成となる量の各アミノ酸結晶を、注射用蒸留水に
添加して攪拌溶解した後、安定化剤として適量の亜硫酸
水素ナトリウムを加え、注射用蒸留水を追加して全量を
ＩＱとし、更にｐＨ調整剤として微量の酢酸を用いてｐ
Ｈを約７．０とした。

次いで、得られたアミノ酸水溶液を無菌濾過し、５００
或のガラスバイアル瓶に充填し、窒素置換後、容器を密
封し、これをオートクレーブ中、１１０°Ｃ下に４０分
間滅菌処理して、本発明の癌用アミノ酸輸液（総遊離ア
ミノ酸濃度：１２．ＯＷ／Ｖ％）を得た。

実施例　２ ア　　ミ　　ノ　　酸　　　　　　組成　（ｇ／Ｑ）Ｌ
−ロイシン　　　　　　　９．６０ Ｌ−イソロイシン　　　　１０．４４ Ｌ−バリン　　　　　　１０．８Ｏ Ｌ−リジン　　　　　　　１５．４８ Ｌ−ルオニン　　　　　　７．２０ Ｌ−トリプトファン　　　　２．１６ Ｌ−メチオニン　　　　　　４．３２ Ｌ−システイン　　　　　　２．１６ Ｌ−フェニルアラニン　　　８．４Ｏ Ｌ−チロジン　　　　　　　０．６Ｏ Ｌ−ヒスチジン　　　　　　５．６４ Ｌ−アルギニン　　　　　３６．　３６Ｌ−アラニン　
　　　　　　２，０４ アミノ酢酸　　　　　　　　２．１６ Ｌ−セリン　　　　　　　　１．０８ Ｌ−プロリン　　　　　　　　０．７２Ｌ−アスパラギ
ン酸　　　　０．４８ Ｌ−グルタミン酸　　　　　　０．３６総遊離アミノ酸
　　　　１２０．００ −　２３　　一 実施例１と同様にして上記組成の本発明癌用アミノ酸輸
液（総遊離アミノ酸濃度：１２．ＯＷ／ｖ％）を得た。

実施例　３ ア　　ミ　　ノ　　酸　　　　　　組成　（ｇ／Ｑ）Ｌ
−ロイシン　　　　　　１０．９２ Ｌ−イソロイシン　　　　　６．６Ｏ Ｌ−バリン　　　　　　　６．６０ Ｌ−リジン　　　　　　　　７．２０ Ｌ、−）レオニン　　　　　　３．６０Ｌ−）−リプト
ファン　　　　１．２ＯＬ−メチオニン　　　　　　２
．４Ｏ Ｌ−システイン　　　　　　０．６Ｏ Ｌ−フェニルアラニン　　　３．６Ｏ Ｌ−チロジン　　　　　　　０．３６ Ｌ−ヒスチジン　　　　　　２．４Ｏ Ｌ−アルギニン　　　　　７２．　０ＯＬ−アラニン　
　　　　　　０．６０ ＝　　２４　− アミノ酢酸　　　　　　　　０．６Ｏ Ｌ−セリン　　　　　　　０．２４ Ｌ−プロリン　　　　　　　　０．８４Ｌ−アスパラギ
ン酸　　　　０．１２ Ｌ−グルタミン酸　　　　　　０，１２総遊離アミノ酸
　　　　１２０．００ 実施例１と同様にして、上記組成の本発明癌用アミノ酸
輸液（総遊離アミノ酸濃度：１２．ＯＷ／■％）を得た
。

実施例　４ ア　　ミ　　ノ　　酸　　　　　　　　組成　（ｇ／Ｒ
）Ｌ−ロイシン　　　　　　　　１５．０ＯＬ−イソロ
イシン　　　　　１２．１ＯＬ−バリン　　　　　　　
１２．１Ｏ Ｌ−リジン　　　　　　　　１６．８０Ｌ−ルオニン　
　　　　　　８．８０ Ｌ−）リプトファン　　　　　３．２ＯＬ−メチオニン
　　　　　　　８．００Ｌ−システイン　　　　　　　
３．２ＯＬ−フェニルアラニン　　　１０．４ＯＮ−ア
セチル−し−チロジン　１．９７（Ｌ−チロジンとして
　　　　　１．６０）Ｌ−ヒスチジン　　　　　　　８
．０ＯＬ−アルギニン　　　　　　４８．０ＯＬ−アラ
ニン　　　　　　　　３．２０アミノ酢酸　　　　　　
　　　３．２ＯＬ−セリン　　　　　　　　　１．６Ｏ
Ｌ−プロリン　　　　　　　　　３．２ＯＬ−アスパラ
ギン酸　　　　　０．８ＯＬ−グルタミン酸　　　　　
　　０．８０総遊離アミノ酸　　　　　１６０．００実
施例１と同様にして、上記組成の本発明癌用アミノ酸輸
液（総遊離アミノ酸濃度：１６．ＯＷ／Ｖ％）を得た。

実施例　５ ア　　ミ　　ノ　　酸　　　　　　　　組成　（ｇ　／
　Ｑ　）Ｌ−ロイシン　　　　　　　１５．０ＯＬ−イ
ソロイシン　　　　　１：３．２８Ｌ−バリン　　　　
　　　１３．９８ Ｌ−リジン　　　　　　　　１２．６０Ｌ−トレオニン
　　　　　　　８．９６Ｌ−トリプトファン　　　　　
２．２４Ｌ−メチオニン　　　　　　　４．６４Ｌ−シ
ステイン　　　　　　　１．２８Ｌ−フェニルアラニン
　　　　５．３ＯＬ−チロジン　　　　　　　　０．６
ＯＬ−ヒスチジン　　　　　　　３．４ＯＬ−アルギニ
ン　　　　　　７２．０ＯＬ−アラニン　　　　　　　
　２．８８アミノ酢酸　　　　　　　　　１．９２Ｌ−
セリン　　　　　　　　０．８Ｏ Ｌ−プロリン　　　　　　　　　０．８ＯＬ−アスパラ
ギン酸　　　　　０．１６Ｌ−グルタミン酸　　　　　
　　０．１６総遊離アミノ酸　　　　　１６０．００実
施例１と同様にして、」二記組成の本発明癌用アミノ酸
輸液（総遊離アミノ酸濃度：１６．ＯＷ／■％）を得た
。

実施例　６ ア　　ミ　　ノ　　酸　　　　　　　　組成　（ｇ／Ｑ
）Ｌ−ロイシン　　　　　　　１０．８５Ｌ−イソロイ
シン　　　　　　６．１ＯＬ−バリン　　　　　　　　
６．１０ Ｌ−リジン　　　　　　　　　８．８０Ｌ−）−レオニ
ン　　　　　　　４．１ＯＬ−トリプトファン　　　　
　１．３５Ｌ−メチオニン　　　　　　　３．３５Ｌ−
システイン　　　　　　　１．３５Ｌ−フェニルアラニ
ン　　　　４．７ＯＬ−アロジン　　　　　　　　０．
６ＯＬ−ヒスチジン　　　　　　　３．４０Ｌ−アルギ
ニン　　　　　　２４．０ＯＬ−アラニン　　　　　　
　　１．３５アミノ酢酸　　　　　　　　　１．３５Ｌ
−セリン　　　　　　　　　０，６５Ｌ−プロリン　　
　　　　　　　１．３５Ｌ−アスパラギン酸　　　　　
０．３ＯＬ−グルタミン酸　　　　　　　０．３０総遊
離アミノ酸　　　　　　８０．　００実施例１と同様に
して、上記組成の本発明癌用アミノ酸輸液（総遊離アミ
ノ酸濃度：８．ＯＷ／Ｖ％）を得た。

実施例　７ ア　　ミ　　ノ　　酸　　　　　　　　組成　（ｇ／Ｒ
）Ｌ−ロイシン　　　　　　　　８．８ＯＬ−イソロイ
シン　　　　　　５．０５Ｌ−バリン　　　　　　　　
５．０５ Ｌ−リジン　　　　　　　　　７．２０Ｌ−）レオニン
　　　　　　　３．２０Ｌ−）リプトファン　　　　　
１．１０Ｌ−メチオニン　　　　　　　２．７ＯＬ−シ
ステイン　　　　　　　０．６５Ｌ−フェニルアラニン
　　　　４．０ＯＬ−千ロジン　　　　　　　　０．　
３ＯＬ−ヒスチジン　　　　　　　２．８５Ｌ−アルギ
ニン　　　　　　３６．　０ＯＬ−アラニン　　　　　
　　　１．０５アミノ酢酸　　　　　　　　　０．７Ｏ
Ｌ−セリン　　　　　　　　０．４Ｏ Ｌ−プロリン　　　　　　　　　０．６５Ｌ−アスパラ
ギン酸　　　　　０．１５Ｌ−グルタミン酸　　　　　
　　０．１５総遊離アミノ酸　　　　　　８０．　００
実施例１と同様にして、上記組成の本発明癌用アミノ酸
輸液（総遊離アミノ酸濃度：３．ＱＷ／Ｖ％）を得た。

実施例　８ ア　　ミ　　ノ　　酸　　　　　　　　組成　（ｇ　／
　Ｑ　）Ｌ−ロイシン　　　　　　　１１．６５Ｌ−イ
ソロイシン　　　　　　６．６５Ｌ−バリン　　　　　
　　　６．６５ Ｌ−リジン　　　　　　　　　９．６５Ｌ−トレオニン
　　　　　　　４．３ＯＬ−トリプトファン　　　　　
１．５ＯＬ−メチオニン　　　　　　　３．６ＯＬ−シ
ステイン　　　　　　　０．８５Ｌ−フェニルアラニン
　　　　５．２５Ｌ−チロジン　　　　　　　　０．４
ＯＬ−ヒスチジン　　　　　　　３．７５Ｌ−アルギニ
ン　　　　　　４１．６５Ｌ−アラニン　　　　　　　
　１．４０アミノ酢酸　　　　　　　　　１．０５Ｌ−
セリン　　　　　　　　　０．５ＯＬ−プロリン　　　
　　　　　　０．８５Ｌ−アスパラギン酸　　　　　０
．１５Ｌ−グルタミン酸　　　　　　　０．１５総遊離
アミノ酸　　　　　１００．００実施例１と同様にして
、上記組成の本発明癌用アミノ酸輸液（総遊離アミノ酸
濃度：１０．ＯＷ／■％）ｆ：得た。

実施例　９ ア　　ミ　　ノ　　酸　　　　　　　　組成　（ｇ／Ｑ
）Ｌ−ロイシン　　　　　　　１４．３ＯＬ−イソロイ
シン　　　　　１０．３ＯＬ−バリン　　　　　　　１
０．３Ｏ Ｌ−リジン　　　　　　　　１３．５ＯＬ−トレオニン
　　　　　　　６．０５Ｌ−トリプトファン　　　　　
２．１ＯＬ−メチオニン　　　　　　　５．０５Ｌ−シ
ステイン　　　　　　　１．２ＯＬ−フェニルアラニン
　　　　７．４ＯＬ−チロジン　　　　　　　　０．５
５Ｌ−ヒスチジン　　　　　　　５．２５Ｌ−アルギニ
ン　　　　　　５８．　３ＯＬ−アラニン　　　　　　
　　１，９５アミノ酢酸　　　　　　　　　１・　４５
Ｌ−セリン　　　　　　　　０．７Ｏ Ｌ−プロリン　　　　　　　　　１．２ＯＬ−アスパラ
ギン酸　　　　　０．２ＯＬ−グルタミン酸　　　　　
　　０．２０総遊離アミノ酸　　　　　１４０．００実
施例１と同様にして、上記組成の本発明癌用アミノ酸輸
液（総遊離アミノ酸濃度：１４．ＯＷ／■％）を得た。

実施例１０ ア　　ミ　　ノ　　酸　　　　　　　　組成　（ｇ／Ｑ
）Ｌ−ロイシン　　　　　　　１４．０ＯＬ−イソロイ
シン　　　　　　８．０ＯＬ−バリン　　　　　　　　
８．０Ｏ Ｌ−リジン・塩酸塩　　　　１４．／１．３（Ｌ−リジ
ンとして　　　　　１１．５５）Ｌ４レオニン　　　　
　　　５．１５ Ｉ、−トリプトファン　　　　　１．８ＯＬ−メチオニ
ン　　　　　　　４．３ＯＬ−システイン　　　　　　
　１．０ＯＬ−フェニルアラニン　　　　６．３０Ｌ−
チロジン　　　　　　　　０．５ＯＬ−ヒスチジン　　
　　　　　４，５０Ｌ−アルギニン　　　　　　５０．
　０ＯＬ−アラニン　　　　　　　　１．６５アミノ酢
酸　　　　　　　　　１．２５Ｌ−セリン　　　　　　
　　０．６Ｏ Ｌ−プロリン　　　　　　　　　１．０ＯＬ−アスパラ
ギン酸　　　　　０．２ＯＬ−グルタミン酸　　　　　
　　０．２０総遊離アミノ酸　　　　　１２０．００実
施例１と同様にして、上記組成の本発明癌用アミノ酸輸
液（総遊離アミノ酸濃度：１２．ＯＷ／Ｖ％）を得た。

実施例１１ ア　　ミ　　ノ　　酸　　　　　　　　組成　（ｇ／Ｑ
）Ｌ−ロイシン　　　　　　　　コー４．０ＯＬ−イソ
ロイシン　　　　　　８．００Ｌ−バリン　　　　　　
　　８．０Ｏ Ｌ−リジン・リンゴ酸塩　　２２．１４（Ｌ−リジンと
して　　　　　１１．５５）Ｌ−トレオニン　　　　　
　　５．１５Ｌ−トリプトファン　　　　　１．８ＯＬ
−メチオニン　　　　　　　４．３ＯＬ−システイン　
　　　　　　１．０ＯＬ−フェニルアラニン　　　　６
．３ＯＬ−チロジン　　　　　　　　０．５ＯＬ−ヒス
チジン　　　　　　　４．５ＯＬ−アルギニン　　　　
　　５０．０ＯＬ−アラニン　　　　　　　　１．６５
アミノ酢酸　　　　　　　　　１，２５Ｌ−セリン　　
　　　　　　　０．６０Ｌ−プロリン　　　　　　　　
　１．０ＯＬ−アスパラギン酸　　　　　０．２ＯＬ−
グルタミン酸　　　　　　　０．２０総遊離アミノ酸　
　　　　１２０．００実施例１と同様にして、上記組成
の本発明癌用アミノ酸輸液（総遊離アミノ酸濃度：１２
．ＯＷ／Ｖ％）を得た。

実施例１２ ア　　ミ　　ノ　　酸　　　　　　　　組成　（ｇ／Ｑ
）Ｌ−ロイシン　　　　　　　１４．．００Ｌ−イソロ
イシン　　　　　　８．０ＯＬ−バリン　　　　　　　
　８．０Ｏ Ｌ−リジン　　　　　　　　１１．５５Ｌ−トレオニン
　　　　　　　５．１５Ｎ−アセチル−し−トリプトフ
ァン２．１７（Ｌ−トリプトファンとして　　１．８０
）Ｌ−メチオニン　　　　　　　４．３ＯＬ−システイ
ン　　　　　　　１．００Ｌ−フェニルアラニン　　　
　６．３ＯＬ−チロジン　　　　　　　　０．５ＯＬ−
ヒスチジン　　　　　　　４．５ＯＬ−アルギニン　　
　　　　５０．　０ＯＬ−アラニン　　　　　　　　１
，６５アミノ酢酸　　　　　　　　　１．２５Ｌ−セリ
ン　　　　　　　　　０．６ＯＬ−プロリン　　　　　
　　　　１．０ＯＬ−アスパラギン酸　　　　　０．２
ＯＬ−グルタミン酸　　　　　　　０．２０総遊離アミ
ノ酸　　　　　１２０．００実施例１と同様にして、上
記組成の本発明癌用アミノ酸輸液（総遊離アミノ酸濃度
＝１２゜ＯＷ／Ｖ％）を得た。

実施例１３ ア　　ミ　　ノ　　酸　　　　　　　　組成　（ｇ／Ｑ
）Ｌ−ロイシン　　　　　　　１４．０ＯＬ−イソロイ
シン　　　　　　８．００Ｌ−バリン　　　　　　　　
８．０Ｏ Ｌ−リジン　　　　　　　　１１．５５Ｌ、−）−レオ
ニン　　　　　　　５．１５Ｌ−トリプトファン　　　
　　１．８ＯＬ−メチオニン　　　　　　　４．３ＯＬ
−システイン　　　　　　　１．０ＯＬ−フェニルアラ
ニン　　　　６．３ＯＬ−チロジン　　　　　　　　０
．５ＯＬ−ヒスチジン　　　　　　　４．５ＯＬ−アル
ギニン・−塩酸塩　６０．４７（Ｌ−アルギニンとして
　　　５０．００）Ｌ−アラニン　　　　　　　　１．
６５アミノ酢酸　　　　　　　　　１．２５Ｌ−セリン
　　　　　　　　０．６Ｏ Ｌ−プロリン　　　　　　　　　１．００Ｌ−アスパラ
ギン酸　　　　　０，２０Ｌ−グルタミン酸　　　　　
　　０．２０総遊離アミノ酸　　　　　１２０．００実
施例１と同様にして、上記組成の本発明癌用アミノ酸輸
液（総遊離アミノ酸濃度：１２．ＯＷ／Ｖ％）を得た。

実施例１４ ア　　ミ　　ノ　　酸　　　　　　　　組成　（ｇ／Ｑ
）Ｌ−ロイシン　　　　　　　１４．０ＯＬ−イソロイ
シン　　　　　　８．０ＯＬ−バリン　　　　　　　　
８．０Ｏ Ｌ−リジン　　　　　　　　１１．５５Ｌ−４レオニン
　　　　　　　５．１５Ｌ−トリプトファン　　　　　
１．８ＯＬ−メチオニン　　　　　　　４．３ＯＬ−シ
ステイン　　　　　　　１．０ＯＬ−フェニルアラニン
　　　　６．３ＯＬ−チロジン　　　　　　　　０．５
ＯＬ−ヒスチジン塩酸塩−水和物６．０８（Ｌ−ヒスチ
ジンとして　　　　４．５０）Ｌ−アルギニン　　　　
　　５０．００Ｌ−アラニン　　　　　　　　１．６５
アミノ酢酸　　　　　　　、１．２５ Ｌ−セリン　　　　　　　　　０．６ＯＬ−プロリン　
　　　　　　　　１．０ＯＬ−アスパラギン酸　　　　
　０．２０Ｌ−グルタミン酸　　　　　　　０．２０総
遊離アミノ酸　　　　　１２０．００実施例１と同様に
して、上記組成の本発明癌用アミノ酸輸液（総遊離アミ
ノ酸濃度：１２゜ＯＷ／Ｖ％）を得た。

試験例　１ 以下、上記各実施例で調製した本発明の癌用アミノ酸輸
液につき、これを動物実験に供した結果を詳述する。

１　毒性（ＬＤ５ｏ）値 １群５頭のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ　）系ラット（６
週齢雄性）を用い、本発明癌用アミノ酸輸液（実施例１
）の所定量を経静脈的投与（５ｍＱ／ｋｇ７分）し、そ
の急性毒性値を求めた。

その結果、ＬＤ５ｏ値は４６．５ｎ＋Ｑ／ｋｇであった
。

実施例２〜１５で得た本発明癌用アミノ酸製剤における
上記しＤ５ｏ値も、すべて略々上記と同様であった。

２　薬理効果 腫瘍抑制効果、栄養補給効果及び免疫賦活効果実験 １）実験方法 実験に先立ち、下記第１表に記載の如く、担癌動物を作
成した。

第　　　１　　　表 第１表の通り作成した各移植腫瘍毎の担癌動物について
、それぞれ之等を３群（■、■及び■群）に分け、腫瘍
を接種した２日後から、各群ラットに、以下の輸液投与
を行なった。

即ち、１群には、実施例１で調製した本発明アミノ酸輸
液を含む高カロリー輸液（１日の注入量３００ｍｆ２／
ｋｇ、その中に実施例１のアミノ酸輸液１００前／ｋｇ
、５０％グルコース液１２０脱／ｋｇ及び電解質、ビタ
ミンを含む）を、無拘束下で、７日間、頚静脈より連続
注入した。

■群及び■群には、それぞれ下記第２表に示す対照アミ
、７酸輸液を含む高カロリー輸液（１日の注入量３００
　ｍＱ／ｋｇ、その中に対照アミノ酸輸液を１群と等ア
ミノ酸量、５０％グルコース液１２０ｍＱ／ｋｇ及び１
群と等量の電解質、ビタミンを含む）を、同一条件下に
、頚静脈より連続注入した。

第　　　２　　　表 尚、′１は実施例１に記載の本発明癌用アミノ酸輸液を
、′２はＶｕｊ−Ｎ処方に従う市販品［パンアミンＳＪ
　　（大塚製薬工場社製）を、′３はアルギニン増加ア
ミノ酸輸液［Ｊ　、Ｐａｒｅｎｔ、Ｅｎｔｅｒ、Ｎｕｔ
ｒ、。

９　（４）、４２８　（１９８５））をそれぞれ示す。

２）腫瘍抑制効果実験 各腫瘍移植後８日目に、それぞれの供試動物を屠殺して
、腫瘍を摘出し、その重量を測定して、平均値を求めた
。

前記第１表に示す担癌動物Ｎｏ、　１　（吉川肉腫）を
用いて得られた上記結果を第１図に、また前記第１表に
示す担癌動物Ｎ０１２（佐藤肺癌）を用いて得られた上
記結果を第２図にそれぞれ示す。各図において縦軸は腫
瘍重量（ｇ）を、横軸は各群（１群、■群、■群）を示
す。

第１図及び第２図より明らかな通り、本発明アミノ酸輸
液を用いた高カロリー輸液によれば、吉川肉腫及び佐藤
肺癌のいずれの実験腫瘍に対しても、優れた腫瘍増殖抑
制効果の認められることか判る。

３）栄養補給効果実験 上記第１表に示す担癌動物Ｎｏ、　］−の吉田肉腫を用
いた実験において、各群供試動物の高カロリー輸液期間
中における体重変化率（実験前値を基準とした体重変化
量の百分率）、累積窒素出納及び血清アルブミン量をそ
れぞれ調べた。

それらの結果を、各群供試動物の平均値にて第３図、第
４図及び第５図にそれぞれ示す。各図において縦軸は、
第３図では上記平均体重変化率（％）を、第４図では体
重当たりの累積窒素量（ｇ　／　ｋｇ）を、第５図では
血清中のアルブミン量（ｇ　／ｃｌｌ）をそれぞれ示し
、横軸は各群を示す。

上記第３図乃至第５図より明らかな通り、本発明アミノ
酸輸液を利用した群（１群）では、対照群（■群及び■
群）よりも良好な体重増加、窒素出納及び血清アルブミ
ンの維持が認められ、従って本発明アミノ酸輸液は栄養
学的効果においても優れたものであることが判った。

４）免疫賦活効果実験 第１表に示す担癌動物Ｎｏ、　２　（佐原肺癌）を用い
て１）に示した実験を繰返し、各高カロリー輸液投与群
（■群〜■群）について、日本免疫学全編免疫実験操作
法Ｂ１第１４１７頁（１９７６年）に記載の方法に準じ
て、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ、　ｐｈｙｔｏｈｅ
ｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ）幼若化率を以下の通り求めた
。

即ち、腫瘍移植後８日目に各群の供試動物を屠殺して肺
臓を摘出し、これから得られる細胞浮遊液ｌＸｌ０６個
１０．１或に、３Ｈ−チミジンの１μＣ１１５０μＱ及
びＰＨＡ　（デイフコ社製のものの５０倍希釈液）の０
．１誰を含有する培養液を加えて、３日間無菌培養（３
７°Ｃ１５％ＣＯ２インキュベーション）し、各群供試
動物の牌細胞培養液を得た。尚、対照として上記同一の
細胞浮遊液にＰＨＡを含まない培養液の同量を加えて同
様にして培養を行なった。

上記各培養終了後、各培養液中より細胞を回収し、細胞
内に取込まれた３Ｈ−チミジンの放射能を測定し、対照
とする上記ＰＨＡを含まない培養液を用いた液における
測定値を基準として、これに対するＰＨＡを含む培養液
を利用した各群供試動物の牌細胞培養液の測定値比（Ｓ
Ｉ）の平均値を求めた。

得られた結果を第６図に示す。図において縦軸は上記測
定値比率（ＳＩ）を、横軸は各群を示す。

上記第６図より、本発明アミノ酸輸液の利用によれば、
明らかに優れた免疫賦活効果の認められることが判る。

発明の効果 本発明の癌用アミノ酸製剤は、」二記した通りその癌患
者への適用によって、勿論経口投与も可能ではあるが、
殊に経口的に栄養源を摂取することかできないか又は困
難な癌患者に対して経静脈内投与或いは経管投与によっ
て、蛋白源であるアミノ酸を充分に補給し、且つ癌細胞
を顕著に増殖抑制し、また該患者の栄養状態並びに免疫
能を迅速に改善できる一方、公知のこの種アミノ酸イン
バランスを利用した製剤等でしばしば認められた中毒症
状或いは脂肪肝等の有害作用を誘発するおそれも全くな
く、非常に有効なものである。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図は、薬理効果試験の２）腫瘍抑制効果
実験に従う実験結果を示すグラフである。 第３図、第４図及び第５図は、薬理効果試験の３）栄養
学的効果実験に従う実験結果を示すグラフである。 第６図は、薬理効果試験の４）免疫賦活効果実験に従う
実験結果を示すグラフである。 （以　上） ９階　　　　　　　１　　　　　　　　　　　１　　　
　　　　　　　　１”ＤＯＯ ＼　　　　　　　　　　　　　　　　０（支）　　　　
　（ト）　　　　　　　　←ｏ　　　　　　ｏ　　　　
　　ｏ　　　　　　。 Ｃ／）寸　　　　ｍ　　　　　ｃ’ｑ　　　　　←１　
　　　　　　１　　　　　　　　Ｉ　　　　　　　　１
い　　　　　Ｏい　　　　　Ｏ （支）ｍｍ　　　　　　（ト）　　　　　へメ　０００
０ ＼　、　　　　　　　　　　　　　　　　　。 （支）寸　　　　　（Ｙ′ｌ　　　　　　（ト）　　　
　　←ＯＯＯＯＯＯＯ （社）ＯＯ［Ｆ］　　寸　　（ト）　　Ｏ（イ）　　［
Ｆ］ｒ＠　　　ｒ＠　　　ｒ−１ｒ＋ｒ＋

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）少なくとも下記のアミノ酸を含有し、遊離アミノ
   酸換算組成が以下のものであることを特徴とする癌用ア
   ミノ酸製剤。 ￥アミノ酸￥￥組成範囲（重量％）￥ Ｌ−ロイシン８．０〜１６．０ Ｌ−イソロイシン４．０〜９．０ Ｌ−バリン４．０〜９．０ Ｌ−リジン６．０〜１３．０ Ｌ−トレオニン３．０〜６．０ Ｌ−トリプトファン１．０〜２．０ Ｌ−メチオニン２．０〜５．０ Ｌ−システイン０．５〜２．０ Ｌ−フェニルアラニン３．０〜７．０ Ｌ−チロジン０．２〜１．０ Ｌ−ヒスチジン２．０〜５．０ Ｌ−アルギニン３０．０〜６０．０ Ｌ−アラニン０．５〜２．０ アミノ酢酸０．５〜２．０ Ｌ−セリン０．２〜１．０ Ｌ−プロリン０．５〜２．０ Ｌ−アスパラギン酸０．１〜０．５ Ｌ−グルタミン酸０．１〜０．５
2. （２）Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン及びＬ−バリン
   からなる分枝鎖アミノ酸の含量が全アミノ酸の２０重量
   ％以上である請求項（１）記載のアミノ酸製剤。
3. （３）Ｌ−アルギニンを除く非必須アミノ酸に対する必
   須アミノ酸の重量比が３．０以上である請求項（１）記
   載のアミノ酸製剤。