WO1995000150A1

WO1995000150A1 - Blood vessel thickening inhibitor and smooth muscle fiber migration inhibitor each containing 7-thiaprostaglandin e1 compound as active ingredient

Info

Publication number: WO1995000150A1
Application number: PCT/JP1994/000949
Authority: WO
Inventors: Jiro Seki; Yasuko Kato; Mie Nishio; Kunihito Watanabe
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1993-06-18
Filing date: 1994-06-10
Publication date: 1995-01-05
Anticipated expiration: 1995-12-18
Also published as: CA2164865A1; EP0722733A4; AU6936894A; EP0722733A1; AU677073B2

Description

明細書

7 —チアプロスタグランジン E , 化合物を活性成分として含有する血管肥厚抑制剤及び平滑筋細胞遊走抑制剤技術分野

本発明は、 7 —チアプロスタグンジン E , 化合物、さらに詳しくは式（ I ) ：

(式中、 R ' は水素原子、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又は 1 当量のカチオンを表わし、 R ² は水素原子又はメチル基を表わし、 R ³ は直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はシク口アルキル基を表わし、 nは 0又は 1 を表わし、 *は不斉炭素原子を示す）で表わされる 7—チアプロスタグランジン E , 化合物を活性成分として含有する血管肥厚抑制剤及び平滑筋細胞遊走抑制剤に関するものである, 背景技術

式（ I ) で表わされる 7 —チアプロスタグランジン E , 化合物はそれ自体公知の化合物であり、血小板凝集阻害作用、降圧作用、血管拡張作用による抗血栓、抗狭心症、抗心筋梗塞、抗動脈硬化、悪性腫瘍転移防止作用を示すことが知られている（特開昭 58— 110562 号公報）。また、この化合物が抗糖尿病作用、殊に糖尿病性神経症に有用であることも知られている（米国特許第 4937265号）。一方、血管形成術、動脈バイパス術、器官の移植術等の後に、血管平滑筋細胞の遊走や増殖等の原因によりしばしば血管が肥厚し、閉塞することが知られている。かかる現象を予防、治療する薬剤について種々研究されているが、現在これに有効な薬剤は未だ知られていない。発明の開示

従って、本発明は前述の血管肥厚の予防及び治療に有効な血管肥厚抑制剤及び平滑筋細胞遊走抑制剤を提供することを目的とする。本発明に従えば、前記式（ I ) で示される少なくとも一種の 7 — チアプロスタグランジン E , 化合物を活性成分として含有する血管肥厚抑制剤及び平滑筋細胞遊走抑制剤が提供される。発明を実施するための最良の形態

本発明者等は、血管肥厚の予防、治療に有効な薬剤の出現が望まれている状況下で鋭意研究の結果、上記式（ I ) で示される化合物力血管肥厚を抑制するという新知見を得、さらに研究を進めて、本発明を完成した。

本発明の血管肥厚抑制剤及び平滑筋細胞遊走抑制剤は、人および動物の各種手術後にしばしば起る血管平滑筋細胞の遊走や増殖等の原因による血管の肥厚、閉塞を抑制するための血管肥厚の予防、治療剤として使用することができる。

前記式（ I ) において、 R ' で表わされる直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、 n —プロピル、 i so—プロピル、 n —ブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル、 n— ペンチル、 n —へキシル、 n—へプチル、 n —ォクチル、 n —ノニル、 n —デシル等の C , 〜C ,。アルキル基を挙げることができる。 1 当量のカチオンとしては、例えば、 Na+ ， K ⁺ などのアルカリ金属カチオン； 1 2 Ca ²十， 1 / 2 Mg^{2 +}, 1ノ 3 A 1 ³ +などの 2価もしくは 3価の金属カチオン、特にアルカリ土類金属カチオン、周期律表の 3 B族金属カチオン；アンモニゥムイオン、テトラメチルアンモニゥムイオンなどのアンモニゥムカチオンなどが挙げられる。なお、 R ¹ としては水素原子またはメチル基が特に好ましい。

式（ I ) において R ² は水素原子またはメチル基を表わすが、 n が 0 の場合は水素原子が、 nが 1 の場合はメチル基が特に好ましい, 式（ I ) において R ³ で表わされる直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基としては、ェチル、 n —プロピル、 n—ブチル、 n —ペンチル n —へキシル、 n —ヘプチル、ォクチル、 n —デシル、 1 一メチルペンチル、 1 ーメチルへキシル、 1， 1 一ジメチルペンチル、 2— メチルペンチル、 2 —メチルへキシル、 5 —メチルへキシル、 2， 5 —ジメチルへキシル基等、好ましくは n —プチル、 n —ペンチル n—へキシル、（R ) —もしくは（ S ) —もしくは（RS) — 2—メチルへキシル基等の炭素原子等 1〜 10のアルキル基が挙げられ、特に 2 —メチルへキシル基が好ましいものとして挙げられる。シクロアルキル基としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等の C ₃ 〜 C 8 シクロアルキル基が挙げられ、なかでもシクロペンチル、シク口へキシル基が好ましい。

式（ I ) において nが 0の場合は式

( I - 1 )

(式中、 R¹ ， R² ， R ³ は前記定義の通りである）で表わされる 15位が天然型立体配置と同様の S配置を有する 7—チアプロスタグランジン E , 化合物と、式

(式中、 R ' , R² ， R³ は前記定義の通りである）で表わされる 15位が非天然型立体配置を有する 7—チアプロスタグランジン E , 化合物のいずれか一方またはそれらの任意の割合の混合物を表わす R² が水素原子のときは上記式（ I — 1 ) で表わされる天然型立体配置を有する 7—チアプロスタグランジン E , 化合物が特に好ましい。 nが 1の場合も 16位の R配置、 S配置およびそれらの任意割合の混合物を含む。

なお、本発明の血管肥厚抑制剤及び平滑筋細胞遊走抑制剤は、上記の二種類の立体異性体のいずれか一方のみを含有していてもよくあるいはそれらの任意の割合の混合物を含有していてもよい。

本発明の血管肥厚抑制剤及び平滑筋細胞遊走抑制剤に含有される 7—チアプロスタグランジン E , 化合物の好ましい具体例を挙げれば次のとおりである。

( 1 ) 7—チアプロスタグランジン E ,

( 2 ) 16—メチル _ 7—チアプロスタグランジン E ,

( 3 ) 20—メチルー 7—チアプロスタグランジン

(4 ) 17, 20—ジメチルー 7—チアプロスタグランジン E ,

( 5 ) ( 4 ) の（17R) 体

( 6 ) (4 ) の（17S) 体 ( 7 ) 15—メチルー 7 —チアプロスタグランジン E ,

( 8 ) 16， 16—ジメチル一 7 —チアプロスタグランジン E ,

( 9 ) 16， 17, 18, 19， 20—ペンタノル一 15—シクロペンチルー 7 —チアプロスタグランジン E ,

(10) 16， 17， 18, 19， 20—ペンタノル一 15—シクロへキシル一 7 一チアプロスタグランジン E ,

(11) 15—デォキシ一 16—ヒドロキシ一 16—メチル一 7 —チアプロスタグランジン E ,

(12) (11) の（16R) 体

(13) (11) の（16S ) 体

(14) ( 1：) 〜（13) のメチルエステル類

(15) ( 1：) 〜（13) のェチルエステル類

(16) ( 1；) 〜（13) の tert—ブチルエステル類

(17) ( 1 ) 〜（13) のナトリウム塩類

(18) ( 1：) 〜（13) のカリゥム塩類

(19) ( 1 ) 〜（13) のマグネシウム塩類

(20) ( 1 ) 〜（13) のアンモニゥム塩類

7 _チアプロスタグランジン E , 化合物（ 1 ) は公知の方法により製造され、その製造方法は、例えば、米国特許第 4466980号、同第 5159102号及び特開昭 58— 110562号、あるいは田中ら、「ケミカルアンドファーマシュティカルブレティン（Chemical & Pharmaceutical Bulletin) 」、 33卷、 2359 ( 1985) に詳細に記載されている。

本発明の血管肥厚抑制剤及び平滑筋細胞遊走抑制剤は、例えば、経皮的冠状動脈形成術などの各種血管形成術、動脈バイパス手術、器官（臓器）の移植術等の後に、主として血管平滑筋細胞の遊走や増殖によって起る血管の肥厚、閉塞抑制剤として、あるいはこれらの予防、治療剤として有用である。このような肥厚は、例えば経皮的冠状動脈形成術後には再狭窄の原因になることが知られている。更に血管平滑筋細胞の遊走を阻害することから、これらの肥厚、閉塞、さらには動脈硬化の予防、治療剤として有用である。

7 —チアプロスタグランジン E , 化合物（ I ) は、上記目的のために、経口的にあるいは直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮等の非経口的に投与され得るが、好適には経口投与または静脈内投与によるのがよい。

経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製剤とすることができる。固形製剤としては、例えば錠剤、丸剤、散剤あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤においては活性物質が薬学的に許容得る担体、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、バレイショデンプン、ショ糖、マンニトール、カルボキシメチルセルロースなどと混合される。製剤操作は常法に従って行なわれるが、上記担体以外の製剤化のための添加剤、例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含有していてもよい。例えば上記のような固形製剤に、例えばセルロースァセテ一トフ夕レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、スチレン無水マレイン酸共重合体あるいはメタクリル酸、メタクリル酸メチル共重合体のような腸溶性物質の有機溶媒あるいは水溶液を噴霧して腸溶性被覆を施して腸溶性製剤とすることもできる。散剤、顆粒剤などの固形製剤は腸溶性カプセルで包むこともできる。

経口投与のための液体製剤は、例えば乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤あるいはェリキシル剤を含む。これらの製剤は一般的に用いられる薬学的に許容し得る担体、例えば水あるいは流動パラフインを含む。ココナッツ油、分画ココナッツ油、大豆油、トウモロコシ油等の油性基剤を担体として用いることもできる。

薬学的に許容し得る担体には、その他必要に応じて通常用いられる捕助剤、芳香剤、安定化剤、あるいは防腐剤を含む。

また、液体製剤はゼラチンのような吸収される物質で作られた力プセルに入れて投与してもよい。

直腸内投与のための固体製剤としては、活性物質を含み、それ自体公知の方法により製造される坐剤が含まれる。

非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水性液剤、懸濁剤または乳濁剤として与えられる。非水性の溶液または懸濁剤は、例えばプロピルグリコール、ポリエチレングリコールまたはォリーブ油のような植物油、ォレイン酸ェチルのような注射し得る有機エステルを薬学的に許容し得る担体とする。このような製剤はまた防腐剤. 湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤のような捕助剤を含むことができる。これらの溶液剤、懸濁剤および乳濁剤は、例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合あるいは紫外線照射等の処理を適宜行なうことによって無菌化できる。また、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤などが挙げられる。これらは通常の方法によって製造される。

なお、本発明の 7 —チアプロスタグランジン E , 化合物（ I ) は. a , もしくは y —サイクロデキストリンあるいはメチル化サイクロデキストリン等と包接化合物を形成せしめて用いることもできる, 本発明の 7 —チアブロスタグランジン E , 化合物を血管肥厚抑制剤として用いる場合、患者の症状の程度、年令、性別、体重、投与経路等により異なるが、通常成人 1 日あたり 1 g〜 1 mg程度投与することができる。かかる投与量は 1 日に 1 回ないし数回、例えば 2〜 6回に分けて投与することもできる。実施例

以下、実施例によって本発明を更に具体的に説明するが、本発明をこれらの実施例に限定するものでないことはいうまでもない。実施例 1 ：バルーンカテーテルによるラット頸動脈内皮傷害後の内膜肥厚に対する抑制作用

試験化合物：（17R) -17, 20—ジメチル _ 7—チアプロスタグランジン E , メチルエステル

試験方法：

クロウズらの方法（Lab. Invest, 49巻 208頁、 1983年）に従って以下の方法で行なった。体重 400〜500 gの SD系雄性ラットを用いた。ラットをペントバルビタールナトリゥムにて麻酔下に頸部を切開し、左外頸動脈よりバルーンカテーテル（フォガティー、 2 F) を総頸動脈の起始部にまで挿入した。軽く抵抗が生じる程度に生食にてバル一ンを拡張させた後、その状態のままカテーテルを外頸動脈まで引くことにより内膜に傷害を与えた。この操作を 3回くりかえした後、カテーテルを抜き去り外頸動脈を結紮した。 14日後、ぺントバルピタール麻酔下に開胸し、左心室よりへパリン含有生理食塩水（20unitZml) を灌流した後、左総頸動脈を摘出し中性ホルマリン液にて固定した。固定した頸動脈をォルセイン染色した後、顕微鏡写真を撮影し、中膜（Media) 及び内膜肥厚部（Intima) の面積を画像解析装置（LUZEX2D) で測定した。

被験薬物はラットの背中に埋めこんだミニォスモテックポンプを用いて手術の 2 日前より皮下投与を開始し、手術後 14日目まで 1.0 a g /rat Zhrまたは 3.2 gZrat Zhrの割合で連続して連日投与した。薬物の内膜肥厚抑制活性は以下の式により求めた。

内膜肥厚抑制率（％) = ( 1 一 TZC ) X 100

(但し、式中 Tは薬物投与群の、 Cは対照群（溶媒投与群）のラットより得られた内膜肥厚部の面積と中膜部の面積との比 UntimaZ Media 〕を示す。）

試験結果を表 1 に示す。

表 1 例 Int ima Media Int ima 抑制率薬剤投与量

数 ( /zm²) /Media (%)

0.128 0.131 0.969

対照 7

±0.015 ±0.003 ±0.104

試験 1.0 μ. g / 0.118 0.140 0.842

5

化合物 rat/hr ±0.010 ±0.010 ±0.016 13.1

0.161 0.176 0.918

対照 7

±0.015 ±0.010 ±0.060

験 3.2/z g / 0.093 0.158 0.630

8 31.4 化合物 rat/ nr ±0.013** ±0.008 ±0.100*

(平均土標準誤差）

*： Pく 0.05、 **： P < 0.01 (対照との比較、 Studentのい test) 上記表 1 の試験結果から明らかなように、試験化合物は血管の内膜の肥厚を抑制する。

実施例 2 ： In vitroラット血管平滑筋細胞遊走抑制作用

試験化合物：実施例 1 と同じ

試験方法：

ロスの方法（J. Cell Biol. 50： 172-186, 1971)に準じてラット胸部大動脈中膜組織を摂取し、 10%ゥシ胎児血清を添加したダルべッコモデファイドイーグルメディウム（DMEM) にて C0₂インキュベータ一内（95% air- 5 % C0₂、 37°C、湿度 100%) で培養し, 4代継代した細胞を実験に供した。ラット血管平滑筋細胞（SMC) は

0.008% トリプシン一 0.01% EDTA 液にて遊離し、 0.1%ゥシ血清アルブミンを含む DMEMに浮遊させて用いた。細胞の遊走はニューロプローブ（Neuro Probe) 社の 24— well blind well chamber を用いて行なった。下室に細胞遊走因子（血小板由来増殖因子、 PDGF 20 ng/ml) 及び薬剤の混和液 100;/ 1 を入れ、コ一二ング（Corning) 社の Nuclepore f i 1 ter(pore size、 8 〃 m) で覆った。上室には薬剤を含む 5 X 10⁵cellsZmlの SMCを浮遊させた培養液 100^ 1 を入れ、 C0₂インキュベーター内に 4時間静置した。インキュベート終了後、フィルターごと SMCを固定し、その後プロピデューム染色して、下室側の細胞をレーザー顕微鏡にて 1視野 0.48mm² で 4視野計測した平均を細胞遊走数とした。

細胞遊走抑制率（％) は以下の式にて求めた。

細胞遊走抑制率（％) = 100- CT/C X 100 〕

(式中、 Cおよび Tはそれぞれ、細胞遊走因子無添加時の遊走細胞数を減じた細胞遊走因子添加時の細胞遊走数および細胞遊走因子及び薬剤添加時の細胞遊走数である。）

試験結果を表 2 に示す。

表 2 薬剤濃度例遊走細胞数抑制率

(M) 数（cellsZO.48腿²) {%) 対照 176±19 ( C)

試験

化合物 10 117±19** (T) 33.5 試験

化合物 10一 8 107±15** (T) 39.2

(平均土標準誤差）

##： Pく 0.01 〔対照との比較、 Dunnettのい test〕表 2の試験結果から明らかなように、試験化合物は血管平滑筋細胞の遊走を抑制し、その結果として血管内膜の肥厚を抑制すると考りれる o

実施例 3 ： In vitro正常ヒト大動脈由来血管平滑筋細胞の遊走抑制作用

試験化合物：実施例 1 と同じ

試験方法：

被験化合物の細胞遊走阻害活性を調べる目的で、ヒト血小板由来成長因子（PDGF) によって引き起こされる細胞遊走の測定を、正常ヒト大動脈由来血管平滑筋細胞を遊走細胞として用い、 MaCarthyらの方法（J. Cell. Biol. 97, 772-777(1983))に準じて以下の様に行なつた。すなわちトランスウエルチヤンバー（Cos tar社；登録商標）を使用して、阻害活性を測定した。このチャンバ一は、孔径 8 m のメンブレンフィルター（PVP—フリーポリカルボネートフイノレター Nucleopore社；登録商標）を境に上、下 2層に区画されており、フィルターは、その下部表面を 5 / gのラットティルコラーゲンタイプ 1 (Becton Dickinson社）で表面加工した。チャンバ一上層 (100〃 1 ) には、細胞を 1.5X 10⁶ /ml (DMEM (Flow Laboratories 社製） + 0.1% BSA (ナカライテスク社製）で懸濁したものを入れ、下層（600 /i 1 ) には、同液で、ヒト PDGF (Becton Dickinson社製）を最終濃度 lOngZmlになるように希釈したものを入れた。この時、被験化合物を上、下層共に各種濃度添加した。 37°Cで 5 % C0₂下に 6時間放置し、その後、フィルターを除去し、 99.7%メタノールで固定化し、へマトキシリン及びェォジンで染色した。フィルター上部表面に接着した細胞を綿棒で除去し、下部表面に移動した細胞数を、高出力顕微鏡下において（X 200 , X 400)細胞核を計数して決定した。通常、フィルター 1枚あたり、 5 ケ所の視野を計測した。細胞遊走は、 5視野の平均細胞数 ±標準偏差で示した。有意差検定は、 Student' s two-tailed t testで行なった。試験結果を表 3 に示す。

表 3 濃度抑制率

薬剤遊走細胞数

(M) (%)

対照 86.4±20.1

プロスタグ 10 91.0土 9.8 有意差なしランジン E 10 82.4土 6.9

10 82.6土 17.8

試験化合物 lip⁹ 67.2土 15. r 22.2%

10"⁸ 51.0土 9.5' 41. %

10— ⁷ 19.0± 11.8' 78.0%

* P < 0.02 ** P < 0.001

試験結果から明らかなように試験化合物はプロスタグランジン E に比較して格別な作用を有していることが明らかとなった。

実施例 4 ：急性毒性試験

試験化合物：（17R) — 17, 20—ジメチル一 7 —チアプロスタグランジン E , メチルエステル試験方法：

上記試験化合物の急性毒性試験を SDラット（ 6週齢、 SPE 、雄性）を用いて行った（P.O. ) ところ、以下の表 4 に示す結果を得た。

表 4 投与量死亡例

(mg/kg/p.0. )

20 0 / 2

100 1 / 2

200 2 / 2 この試験結果から、この試験化合物の LD₅。はほぼ lOOmgZkgと判定され、急性毒性の問題がないことが明らかになった。

実施例 5

1錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。

活性成分 200 g

乳糖 180mg

バレイショデンプン 50mg

ポリビニルピロリドン 10mg

ステアリン酸マグネシウム 5mg

活性成分、乳糖およびバレイショデンプンを混合し、これをポリビニルピロリドンの 20%エタノール溶液で均等に湿潤させ、 20mmメッシュのフルイを通し、 45°Cにて乾燥させ、かつ再び 15mmのメッシュのフルイを通した。こうして得た顆粒をステアリン酸マグネシゥムと混和し、錠剤に圧縮した。

活性成分として、代表的に、（17R) — 17, 20—ジメチルー 7 — チアプロスタグランジンメチルエステルを用いた。実施例 6

1 カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチンカプセルを製造した。

活性成分 100 // g

微晶セルロース 195mg

無定形硅酸 5mg

細かく粉末化した形の活性成分、微晶セルロースおよび未プレスの無定形硅酸を十分に混合し、硬質ゼラチンカプセルに詰めた。活性成分として、代表的に実施例 5 と同じ化合物を用いた。

実施例 7

実施例 5 と同じ化合物を、分画ココナッツ油に溶解した。また下記処方による剤皮成分に加温溶解し、 1 カプセル中に活性成分を 100 U g含有するように軟カプセル製造機を用いて、常法により軟カプセル剤を製造した。

剤皮処方

ゼラチン 10重量部

グリセリン 5 "

ソルビン酸 0. 08 "

精製水 14 〃産業上の利用可能性

本発明に係る 7 —チアプロスタグランジン E , 化合物を活性成分として含む血管肥厚抑制剤及び平滑筋細胞遊走抑制剤は、前述の如く、人および動物の各種手術後にしばしば起る血管平滑筋細胞の遊走の抑制剤として、またそのような遊走や増殖等の原因による血管の肥厚、閉塞を抑制するための血管肥厚の予防、治療剤として使用することができる。

Claims

1. 式

き。

(式中、 R ¹ は水素原子、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又は 1 当量のカチオンを表わし、 R ² のは水素原子又はメチル基を表わし、 R ³ は直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はシクロアルキル基を表範

わし、 nは 0又は 1 を表わし、 *は不斉炭素原子を示す）で表わさ囲

れる少なくとも一種の 7 —チアプロスタグランジン E , 化合物を活性成分として含有する血管肥厚抑制剤。

2. 上記 R ' が水素原子又はメチル基である請求の範囲第 1項記載の血管肥厚抑制剤。

3. 上記 R ² が水素原子である請求の範囲第 1項記載の血管肥厚抑制剤。

4. 上記 R ³ が直鎖もしくは分岐鎖の炭素原子数 1〜： 10のアルキル基である請求の範囲第 1項記載の血管肥厚抑制剤。

5. 上記 R ³ が 2 —メチルへキシル基である請求の範囲第 1項記載の血管肥厚抑制剤。

6. 上記 nが 0である請求の範囲第 1項記載の血管肥厚抑制剤。

7. 上記 *で表わされる不斉炭素原子の絶対配置が S配置である請求の範囲第 1項記載の血管肥厚抑制剤。

8. 上記 7 —チアプロスタグランジン E , 化合物が（17R) - 17, 20—ジメチルー 7 —チアプロスタグランジン E , メチルエステルである請求の範囲第 1項記載の血管肥厚抑制剤。

9 . 式：

(式中、 R ¹ は水素原子、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又は 1 当量のカチオンを表わし、 R ² は水素原子又はメチル基を表わし、 R ³ は直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基又はシク口アルキル基を表わし、 nは 0又は 1 を表わし、 *は不斉炭素原子を示す）で表れされる少なくとも一種の 7 —チアプロスタグランジン E , 化合物を活性成分として含有する平滑筋細胞遊走抑制剤。

10. 上記 R ¹ が水素原子又はメチル基である請求の範囲第 9項記載の平滑筋細胞遊走抑制剤。

11. 上記 R ² が水素原子である請求の範囲第 9項記載の平滑筋細胞遊走抑制剤。

12. 上記 R ³ が直鎖もしくは分岐鎖の炭素原子数 1 〜10のアルキル基である請求の範囲第 9項記載の平滑筋細胞遊走抑制剤。

13. 上記 R ³ が 2 —メチルへキシル基である請求の範囲第 9項記載の平滑筋細胞遊走抑制剤。

14. 上記 nが 0である請求の範囲第 9項記載の平滑筋細胞遊走抑制剤。

15. 上記 *で表わされる不斉炭素原子の絶対配置が S配置である請求の範囲第 9項記載の平滑筋細胞遊走抑制剤。

16. 上記 7 —チアプロスタグランジン E , 化合物が（17 R ) - 17, 20— ジメチルー 7 —チアプロスタグランジン E , メチルエステルである請求の範囲第 9項記載の平滑筋細胞遊走抑制剤,