JPH07112930A

JPH07112930A - 血管平滑筋細胞増殖抑制剤

Info

Publication number: JPH07112930A
Application number: JP25666193A
Authority: JP
Inventors: Sumio Kawada; 純男河田; Yuji Matsuzawa; 佑次松沢; Shizuya Yamashita; 静也山下; Shinji Tamura; 信司田村; Toshihiko Nagase; 寿彦永瀬; Kengo Inoue; 謙吾井上; Akira Mihara; 明見原; Hirofumi Nakano; 洋文中野
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1993-10-14
Filing date: 1993-10-14
Publication date: 1995-05-02

Abstract

(57)【要約】【目的】動脈硬化症、糖尿病性血管障害等の予防また
は治療に有用な血管平滑筋細胞増殖抑制剤を提供する。【構成】ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を
有する物質を有効成分とする血管平滑筋細胞増殖抑制
剤。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する
物質としては、例えば式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、動脈硬化症、糖尿病性
血管障害等の予防または治療に有用な血管平滑筋細胞増
殖抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】血管内皮または脈管壁のいずれかの障害
後、脈管壁の血管中膜の平滑筋細胞は、生長状態、すな
わち、増殖及び細胞外マトリックスの産生をもたらす。
DNA の合成及び有糸分裂に加えて、平滑筋細胞の一部が
血管壁の動脈内膜に移動し、そしてそこで増殖する。こ
の増殖を抑制する物質は、動脈硬化、糖尿病性血管障害
等の予防または治療に有用であることが期待できる(Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 8474-8478, 1993年) 。

【０００３】血管平滑筋細胞の遊走または増殖因子とし
ては、血小板由来増殖因子(PDGF)、ケモカイン(Chemoki
ne) 等多くの因子が知られている。これらの因子からの
増殖シグナルの伝達において、p21 ras 等の低分子量GT
P 結合タンパクが重要な働きをしていることが示されて
きた。また最近、p21 ras 等の低分子量Ｇタンパクの活
性発現には、翻訳後にＣ末のプロセシングを受けて細胞
膜に移行することが必要であることが示されている。Ｃ
末のプロセシングのうち特に第一のステップであるCyst
eine残基をS-ファルネシル化する反応がp21 ras の機能
発現に必須であることが明らかにされ、この反応がファ
ルネシルトランスフェラーゼにより触媒を受けることか
ら、ファルネシルトランスフェラーゼが新しい薬剤を探
索するターゲットとして注目されている。

【０００４】一方、動脈硬化症あるいは糖尿病性血管内
層障害等の抑制剤としては、カルシウム拮抗薬、アンジ
オテンシン変換酵素(ACE) 阻害剤、ヘパリン、抗血小板
薬、HMG-CoA reductase 阻害剤等が、動物モデルで効果
を示すことが知られているが、ヒトの臨床での効果はま
だ不十分であり、新しい薬剤が求められている。ファル
ネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する物質とし
て、UCF1-C(Manumycin) 及びその関連物質が知られてい
る(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 2281-2285, 1993
年; 特開平4-221377号公報) 。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、動脈
内膜及び／または血管中膜における平滑筋細胞の増殖、
血管中膜から動脈内膜への平滑筋細胞の移動及び細胞外
マトリックスの形成の防止、並びに血管損傷、特に物理
的、化学的または外科的な原因による損傷後の新動脈内
膜形成、血管形成術後の動脈再狭窄または動脈及び静脈
における血管壁肥厚の処置及び防止に有用で、動脈硬化
症、糖尿病性血管障害等の予防または治療に有用な血管
平滑筋細胞増殖抑制剤を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、ファルネシル
トランスフェラーゼ阻害活性を有する物質を有効成分と
する血管平滑筋細胞増殖抑制剤に関する。ファルネシル
トランスフェラーゼ阻害活性を有する物質としては、例
えば式（Ｉ）

【０００７】

【化３】

【０００８】（式中、Ｒはアルカノイルまたはアルケノ
イルを表し、Ｘ¹は

【０００９】

【化４】

【００１０】を表し、Ｘ²はヒドロキシを表すか、Ｘ¹
とＸ²が一緒になってＯを表す）で表されるUCF1誘導体
［以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物Ｉという。
他の式番号の化合物についても同様である］が挙げられ
る。式（Ｉ）の各基の定義において、アルカノイルとし
ては、直鎖または分岐状の炭素数２〜25の、例えばアセ
チル、プロピオニル、ヘキサノイル、ラウロイル、ミリ
ストイル、パルミトイル、ステアロイル、3,7,11- トリ
メチルラウロイル、3,7,11,15-テトラメチルパルミトイ
ル等が挙げられ、アルケノイルとしては、直鎖または分
岐状の炭素数３〜25の、例えばプロペノイル、2-ヘキセ
ノイル、パルミトレオイル、リノレオイル、リノレノイ
ル、2,4-ジメチル-2- オクテノイル、4,6-ジメチル-2,4
- デカジエノイル、2,4,6-トリメチル-2,4- デカジエノ
イル、ファルネソイル、ゲラニルゲラノイル等が挙げら
れる。

【００１１】さらに好ましくは、式（Ｉ）中のＲが2,4-
ジメチル-2- オクテノイル、4,6-ジメチル-2,4- デカジ
エノイル、2,4,6-トリメチル-2,4- デカジエノイル、フ
ァルネソイルまたはゲラニルゲラノイルであるUCF1誘導
体が挙げられる。次に、化合物Ｉの製造法について説明
する。化合物Ｉの中で、Ｘ¹とＸ²が一緒になってＯを
表す化合物IIは、2-アミノ-4- メトキシフェノールのア
シル化（工程１）、キノンへの酸化（工程２）次いでエ
ポキシ化（工程３）の各反応工程に従い製造することが
できる。

【００１２】

【化５】

【００１３】（式中、Ｒは前記と同意義を表す）工程１化合物III は、2-アミノ-4- メトキシフェノールと１〜
２当量のアシルハライド、アシルアンハイドライドまた
は目的のアシル基を有する混合酸無水物等とを、ピリジ
ン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリン等の
適当な塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエ
ン等の溶媒中または適当な塩基を溶媒として反応させる
ことにより得ることができる。反応温度は、０〜50℃、
好適には20〜30℃であり、反応時間は、反応条件により
変化するが、薄層クロマトグラフィーで原料の消失した
時点で終了し、通常は１〜48時間である。

【００１４】工程２化合物IVは、化合物III を、１〜２当量の四酢酸鉛、硝
酸セリウム(IV)アンモニウム、ビス (トリフルオロアセ
チル) ヨードベンゼン等の酸化剤の存在下、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトニト
リル、クロロホルム、酢酸、水等の溶媒またはこれらの
混合溶媒中で酸化することにより得ることができる。反
応温度は、０〜50℃、好適には20〜30℃であり、反応時
間は、反応条件により変化するが、薄層クロマトグラフ
ィーで原料の消失した時点で終了し、通常は10〜120 分
である。

【００１５】工程３化合物IIは、化合物IVを、１〜２当量の次亜塩素酸ナト
リウム、次亜塩素酸カルシウム等の次亜塩素酸塩等の存
在下、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中で酸
化することにより得ることができる。反応温度は、-10
〜20℃が好適であり、反応時間は、反応条件により変化
するが、薄層クロマトグラフィーで目的物が適当量生成
した時点で終了し、通常は10〜60分である。

【００１６】化合物Ｉの中で、Ｒが2,4-ジメチル-2- オ
クテノイル、4,6-ジメチル-2,4- デカジエノイルまたは
2,4,6-トリメチル-2,4- デカジエノイルである化合物
は、前記刊行物に開示された方法により得ることができ
る。上記製造法における生成物の単離、精製は、通常の
有機合成で用いられる方法、例えば濾過、抽出、洗浄、
乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜
組み合わせて行うことができる。

【００１７】また、化合物Ｉまたは化合物IIは、水ある
いは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、
これら付加物も本発明の血管平滑筋細胞増殖抑制剤とし
て用いられる。具体例を第１表に示す。

【００１８】

【表１】

【００１９】

【表２】

【００２０】次に、薬理活性について試験例で説明す
る。試験例１：ストレプトゾトシン糖尿病ラット由来の培養
動脈平滑筋細胞に対する増殖抑制効果注記のない化学薬品は、Sigma 社から購入した。［方法］試験化合物は、10mMの濃度に 100% ジメチルス
ルホキシド(DMSO)で溶解し、-20 ℃で保存し、用時溶解
後使用した。

【００２１】培養動脈平滑筋細胞(VSMC)は、ストレプト
ゾトシン(90mg/kg) で誘導された糖尿病ウィスター系雄
性ラットからexplant 法を使用して分離した。移植片(1
x1mm) としては、７週令のラットから内皮と外膜を取り
出した。組織移植片は、20%牛胎児血清(GIBCO社製) を
含むデルベッコ氏基本培地(DMEM; GIBCO社製)10ml を入
れた100mm の皿の上に置き、5%二酸化炭素、95% 空気の
中で２週間培養後、トリプシン処理によって遊離した細
胞を取り出し、同じ培地を用いて３倍に希釈した。すべ
ての実験は、５代以内の継代細胞を用いて行った。

【００２２】(1) 細胞増殖抑制効果：試験化合物の細胞
増殖抑制作用は、[5'-³H] チミジン([³H]Thymidine; 18
5-740 GBq/mmol; Amersham社製) の取り込みで評価し
た。培養動脈平滑筋細胞は、96穴ミクロプレート上に 5
x 103/well まいた。第１日目、0, 10, 15, 20, 25, 3
0, 40 μM の試験化合物を含む新しい培養液で処理し
た。[³H]Thymidine(１μCi/well)は、培養20時間後に加
え、さらに４時間培養後、半自動セルハーベスター(Lab
o Mosh, Labo Sci., Tokyo, Japan)を使用し、ガラスフ
ィルター上に細胞を採取した。各サンプルの放射能は、
液体シンチレーションカウンターを使用して測定した。

【００２３】(2) イソプレニル化蛋白形成抑制効果：タ
ンパクのイソプレニル化は、Crowell の変法により、培
養動脈平滑筋細胞で測定した。細胞は、5 x 105/plate
まき３日間培養した。次いで、10μM シンバスタチン(S
imvastatin; J. Med. Chem.,29, 849-852, 1986年) で2
4時間処理し、さらにRS-[2-¹⁴C]メバロノラクトン(RS-
[2-¹⁴C]Mevalonolactone; 1.48-2.22 GBq/mmol; New En
gland Nuclear 社製)10 μCi/ml 、10μM Simvastatin
及び0, 2, 20μM の試験化合物を含む新しい培養液中で
３時間培養した。細胞は、トリプシン処理した後、リン
酸緩衝液−生理食塩水で２回洗浄し、４℃で10分間 10m
M リン酸水素二カリウム, 154mM 塩化ナトリウム, 12m
M デオキシコール酸ナトリウム, 1mM フッ化ナトリウ
ム, 0.1%ドデシル硫酸ナトリウム(SDS), 31mM アジ化
ナトリウム, 1% (v/v)トリトン X-100, 1mM フェニルメ
チルスルフォニルフルオライド, 0.15u/mlアプロチニン
(aprotinin) 及び10μg/mlロイペプチンを含む緩衝液に
溶解した。細胞の抽出液を12,000rpm で10分間分離後、
上澄を新しいチューブに移し、蛋白質の内容物をLowry
法で測定した。さらに、電気泳動用緩衝液(Bio-Rad社
製) で混合し、100 ℃で５分間熱し、Laemmli 法により
12% アクリルアミドゲルを使用してドデシル硫酸ナトリ
ウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)を行
った。そのゲルをクマシーブリリアントブルー(Coomass
ie Brilliant Blue; Bio-Rad社製) で着色し、アンプリ
ファイ(Amplify; フルオログラフィー用増感剤; Amersh
am社製) で処理し、60℃真空下で乾燥させ、-80 ℃で30
日間 Kodak X-Omat AR film にさらした。［結果］ (1) [³H]Thymidine の取り込みは、コントロールに比
し、20μM UCF1-Cで71%,30 μM UCF1-Cで47% に抑制さ
れた（図１）。

【００２４】(2) 20μM UCF1-C で分子量21-26kDaのイ
ソプレニル化蛋白（ファルネシル化蛋白に相当する）形
成は明らかに抑制された（図２）。

【００２５】試験例２：FTase 阻害活性 FTase は、牛の脳を破砕して得られた抽出液をDEAE-Sep
hacel(ファルマシア社製) カラムクロマトグラフィーに
かけ、その活性画分を限外濾過で濃縮し、透析[20mM Tr
is-HCl pH8.0、50mM NaCl 、20mM ZnCl₂、1mM ジチオス
レイトール(DTT) 、0.2mM フェニルメチルスルホニルフ
ルオライド(PMSF)] したものを粗酵素液として用いた。
活性測定は、上記の方法で得た酵素を使用し、FTase [³
H]SPA 酵素アッセイキット(Amersham 社製) を用いて行
った。酵素阻害活性に関しては、上記の反応系を用い
て、試験検体によるlamin B のＣ末端ペプチドへのファ
ルネシル化阻害を測定した。無処理群と既知濃度の検体
で処理した群の酵素阻害活性を比較することにより、フ
ァルネシル化を50％阻害する検体濃度(IC₅₀)を算出し
た。

【００２６】結果を第２表に示す。

【００２７】

【表３】

【００２８】第２表によれば、化合物Ｉは、FTase に対
して明らかな酵素阻害活性を示した。また、UCF1-Cによ
る阻害は、ファルネシルピロフォスフェートと拮抗的で
あった。UCF1-Cの急性毒性（LD₅₀; 50% 致死用量）はラ
ット静脈内投与において20mg/kg であった。

【００２９】本発明化合物は、そのままあるいは各種の
医薬組成物として経口的または非経口的に投与される。
このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、丸
薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤、点滴剤
等が挙げられる。上記剤形の製剤化には、通常知られた
方法が適用され、例えば各種の賦形剤、潤滑剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤、吸
収促進剤等を含有していてもよい。

【００３０】医薬組成物に使用される担体としては、例
えば水、注射用蒸留水、生理食塩水、グルコース、フラ
クトース、白糖、マンニット、ラクトース、澱粉、コー
ン・スターチ、セルロース、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、アルギン酸、タルク、クエン酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビタン脂肪酸エス
テル、グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられ、これら
は製剤の種類に応じて適宜選択される。

【００３１】上記目的のために用いる化合物Ｉの投与量
及び投与回数は、目的とする治療効果、投与方法、治療
期間、年齢、体重等により異なるが、経口もしくは非経
口（例えば、注射、点滴、座剤による直腸投与、皮膚貼
付等）的投与方法により、通常成人１日当り0.02〜５mg
/kg である。本発明によるファルネシルトランスフェラ
ーゼ阻害活性を有する物質の新規用途は、公知の抗癌剤
及び抗菌剤としての用途と、用途の適用範囲において明
確に区別しうるものである。

【００３２】以下に、実施例及び参考例によって本発明
の態様を説明する。

【００３３】

【実施例】

実施例１錠剤 UCF1-C 30g ラクトース 40g コーンスターチ 18g カルボキシメチルセルロースカルシウム 10g 上記混合物に10 %ヒドロキシプロピルセルロース溶液を
加えて練合する。この練合液を1.0mm のバスケットを取
り付けた押し出し造粒機で造粒し、これにステアリン酸
マグネシウムを加えて打錠用顆粒とする。次いで、常法
により、１製剤中(170mg) にUCF1-C 30mg を含有する8m
m 径の錠剤とする。

【００３４】実施例２注射剤化合物１，1gをエタノール20mlに溶解した後、ミリポア
フィルター（孔径 0.22 μl ）で加圧濾過して無菌化す
る。得られる溶液5ml をバイアルに分注することによ
り、１バイアルあたり化合物１，15mgを含有する注射剤
を調製する。

【００３５】実施例３ソフトカプセル剤化合物２，3gを大豆油100gに溶解する。次いで、得られ
る溶液を常法によりカプセルに注入することにより、1
カプセルあたり化合物２，10mgを含有するソフトカプセ
ル剤を調製する。

【００３６】実施例４錠剤化合物７ 30g ラクトース 40g コーンスターチ 18g カルボキシメチルセルロースカルシウム 10g 上記混合物に10 %ヒドロキシプロピルセルロース溶液を
加えて練合する。この練合液を1.0mm のバスケットを取
り付けた押し出し造粒機で造粒し、これにステアリン酸
マグネシウムを加えて打錠用顆粒とする。次いで、常法
により、１製剤中(170mg) に化合物７，30mgを含有する
8mm 径の錠剤とする。

【００３７】参考例１ 4-メトキシ-2- ニトロフェノー
ル 4-メトキシフェノール124 mgをジクロロメタンに溶解
し、これにシリカゲル1g を加えて撹拌し、室温で濃硝
酸 0.077 mlを滴下した。薄層クロマトグラフィーで反
応が終了したことを確認した後、セライト濾過した。溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン）で精製し、4-メトキシ-2-ニトロフェノ
ール98.5 mg （58 %）を得た。

【００３８】Rf 0.65 （1/9 酢酸エチル／トルエン）¹ HNMR (CDCl₃) δ; 3.83 (s, 3H), 7.08 (d, 1H, J=9.3
Hz), 7.24 (dd, 1H,J=2.9, 9.3 Hz), 7.51(d, 1H, J=
2.9 Hz), 10.33(s, 1H). FAB-MS (M/Z) ; 168 (M-1)^-

【００３９】参考例２ 2-アミノ-4- メトキシフェノー
ル参考例１で得られた4-メトキシ-2- ニトロフェノール12
0 mgを酢酸エチル2.4mlに溶解し、これに酸化白金12 mg
を加え、水素気流下、室温で１時間撹拌した。反応溶
液をセライト濾過し、濾液に塩化水素酢酸エチル溶液を
加えた。析出物を濾過後、乾燥し、2-アミノ-4- メトキ
シフェノール111 mg（89 %）を得た。

【００４０】Rf 0.47 （1/9 クロロホルム／メタノー
ル）¹ HNMR (CDCl₃) δ ; 3.75 (s, 3H), 6.90 (m, 3H).

【００４１】参考例３ 4,5-エポキシ-1- ファルネソイ
ルアミノ-3,6- ジオキソシクロヘキセンファルネサン酸61.0 mg をトルエンに溶解し、これに塩
化オキザリル0.04mlを滴下し、室温で３時間撹拌した。
溶媒を留去し、ファルネサン酸クロリドを粗生成物とし
て得た。

【００４２】参考例２で得られる2-アミノ-4- メトキシ
フェノール31.6 mg をピリジン2 mlに溶解し、これに上
記で得られたファルネサン酸クロリドを滴下し、室温で
４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、2 M
塩酸を加えた。有機層を水、次いで飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（5/95
酢酸エチル／トルエン）で精製し、2-ファルネソイル
アミノ-4- メトキシフェノール46.0 mg （57 %）を得
た。

【００４３】Rf 0.38 （1/9 酢酸エチル／トルエン）¹ HNMR (CDCl₃) δ ; 1.60 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.6
8 (d, 3H, J=0.76 Hz), 1.99-2.23 (m, 8H), 2.24 (d,
3H, J=0.84 Hz), 3.74 (s, 3H), 5.11 (m, 2H), 5.78
(br s, 1H), 6.59 (d, 1H, J=2.9 Hz), 6.69 (dd, 1H,
J=2.9, 8.9 Hz),6.94 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.33 (br s,
1H). FAB-MS (M/Z) ; 356 (M+1)⁺

【００４４】上記で得られた2-ファルネソイルアミノ-4
- メトキシフェノール46.0 mg をテトラヒドロフラン2
mlおよび水2 mlの混合溶媒に溶解し、これに四酢酸鉛69
mgを加え、室温で30分撹拌した。エーテルで希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（5/95
酢酸エチル／トルエン）で精製し、2-ファルネソイルア
ミノ-1,4- キノン15.7 mg （36 %）を得た。

【００４５】Rf 0.56 （1/9 酢酸エチル／トルエン）¹ HNMR (CDCl₃) δ ; 1.60 (s, 3H), 1.62 (d, 3H, J=1.
1 Hz), 1.68 (d, 3H,J=1.1 Hz), 1.98-2.21 (m, 8H),
2.22 (d, 3H, J=1.2 Hz), 5.06-5.11 (m, 2H),5.75 (d,
1H, J=1.1 Hz), 6.72 (dd, 1H, J=2.3, 10.1 Hz), 6.7
6 (d, 1H, J=10.1 Hz), 7.64 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.92
(br s, 1H). FAB-MS (M/Z) ; 344 (M+3)⁺

【００４６】上記で得られた2-ファルネソイルアミノ-
1,4- キノン15.0 mg をジオキサン0.05 ml に溶解し、
これに水冷下次亜塩素酸ナトリウム溶液0.045 mlを滴下
し、室温で30分撹拌した。反応溶液にリン酸バッファー
(PH 7)を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（1/7 酢酸
エチル／n-ヘキサン〜4/3 ジクロロメタン／トルエン）
で精製し、4,5-エポキシ-1- ファルネソイルアミノ-3,6
- ジオキソシクロヘキセン1.7 mg（11 %）を得た。

【００４７】Rf 0.29 （2/8 酢酸エチル／n-ヘキサ
ン）¹ HNMR (CDCl₃) δ ; 1.59 (s, 3H), 1.61 (d, 3H, J=0.
9 Hz), 1.67 (d, 3H,J=1.0 Hz), 1.96-2.11 (m, 4H),
2.21 (s, 3H), 2.18-2.24 (m, 4H), 3.81 (dd,1H, J=2.
2, 3.7 Hz), 3.90 (d, 1H, J=3.7 Hz), 5.08 (m, 2H),
5.70 (d, 1H,J=1.0 Hz), 7.59 (d, 1H, J=2.2 Hz),
7.73 (br s, 1H). FAB-MS (M/Z) ; 358 (M+1)⁺

【００４８】

【発明の効果】本発明により、動脈硬化症、糖尿病性血
管障害等の予防または治療に有用な血管平滑筋細胞増殖
抑制剤が提供される。

【図面の簡単な説明】

【図１】ストレプトゾトシン処理ラット動脈平滑筋細
胞（５代継代細胞を使用）へのThymidine 取込みに対す
るUCF1-Cの作用を示した図である。

【図２】 p21 ras ファルネシル化のSDS ゲル分析の結
果を表した図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者井上謙吾東京都小金井市梶野町４−12−13 (72)発明者見原明東京都町田市木曽町1079−22 (72)発明者中野洋文東京都町田市中町３−９−13

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活
性を有する物質を有効成分とする血管平滑筋細胞増殖抑
制剤。
【請求項２】ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活
性を有する物質が式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒはアルカノイルまたはアルケノイルを表し、
Ｘ¹は【化２】を表し、Ｘ²はヒドロキシを表すか、Ｘ¹とＸ²が一緒
になってＯを表す）で表されるUCF1誘導体である請求項
１記載の血管平滑筋細胞増殖抑制剤。