WO1995005358A1 - Verwendung von phenolen und phenolderivaten als arzneimittel mit fibrinogensenkender wirkung - Google Patents

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Karlheinz Stegmeier
Liesel Doerge
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    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl

Definitions

  • the present invention relates to the new use of phenols and phenol derivatives for the production of medicaments with a fibrinogen-lowering effect.
  • the invention also relates to new phenols and phenol derivatives, processes for their preparation and medicaments which contain these compounds.
  • the invention relates to the use of phenols and phenol derivatives of the general formula I.
  • R denotes hydrogen or one to three substituents which are selected independently of one another from the series halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, hydroxy, cyano or trifluoromethyl,
  • X is in the meta or para position to B and means the following groups:
  • omega-hydroxy-C2-Cg-alkyloxy group substituted or unsubstituted phenyl urethane, phosphoric acid ester, aliphatic carboxylic acid ester group or, optionally substituted, benzoic acid ester grouping,
  • R denotes one to three substituents which are identical or different independently of one another and are located in any position on the benzene ring in relation to the substituent B.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine, with chlorine being preferred.
  • C ..- C 4 alkyl or alkoxy includes a straight chain or branched alkyl radical with 1-4 C atoms, methyl and isopropyl being preferred.
  • unbranched alkylene chains with 2-6 C atoms are preferred, it being possible for one of the saturated C atoms to be replaced by an oxygen atom or by one of the groups NH,> CO or> CH-OH.
  • two adjacent saturated C atoms can also be replaced together by a group CONH- or -NHCO-.
  • the oxygen atom is preferably para to the phenoxy oxygen of group X.
  • these groups are preferably in the alpha position to one of the two benzene rings.
  • the substituent X is in the meta or para position to the substituent B.
  • Ci-C ⁇ -alkyloxy for the substituent X means a straight-chain or branched alkyloxy chain, preferably methoxy, ethoxy and n-butyloxy.
  • the following alkoxy groups, which are substituted at the terminal C atom by a hydroxyl, halogen or cyano group, are particularly preferred: a) omega-hydroxy-C 2 -C 6 -alkyloxy, b) omega-halogen-C 2 - Cg-alkyloxy and c) omega-cyano-C "-Cg-alkyloxy or / and carry one or two methyl groups on the C atom adjacent to the ether oxygen.
  • Omega-hydroxy-C 2 -Cg-alkyloxy preferably means 2-hydroxy-ethoxy, 4-hydroxy-butoxy, 3-hydroxy-2-propoxy or 3-hydroxy-2-methyl-2-propoxy.
  • Omega-halogen-C 2 -Cg-alkyloxy preferably means omega-chloro-C 2 -Cg-alkyloxy, and here in particular 2-chloro-ethoxy- and 4-chloro-butoxy.
  • Omega-cyano-C ⁇ -C6-alkyloxy preferably means cyanomethyloxy and 5-cyano-pentyloxy. If the group X comprises a C. .. C 4 -alkyl urethane group, the alkyl group may be straight-chain or branched.
  • Methyl, ethyl and t-butyl urethane are preferred.
  • the phenyl radical in phenyl urethane can be unsubstituted or substituted by halogen, preferably chlorine, in the 3- or 4-position.
  • the substituent X comprises a benzoic acid ester radical
  • the phenyl radical is optionally substituted one or more times, preferably with halogen, methoxy or methyl.
  • Suitable aliphatic carboxylic ester residues are preferably those of acetic acid, propionic acid or n- or iso-butyric acid. If X is the benzoyloxy radical, this can optionally be substituted in the meta or para position, preferably by halogen.
  • radicals R are 4- or 3-chloro, 4-fluoro, 4 or 3-trifluoromethyl, 4-methyl, 4-methoxy, 4-cyano, 2,4di-chloro and 2-methoxy-5-chloro.
  • Preferred radicals X are in the para position to B and are hydroxy, carboxymethoxy, 1-carboxyethoxy, 1-carboxypropyloxy, 3-carboxypropyloxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropyl-2- oxy, 3-hydroxy-2-methyl-propyl-2-oxy, propyl-2-oxy and the rest -0-C (CH 3 ) 2 -CH 2 -0-C0- (CH 2 ) 2 -C00H.
  • R is 4-chloro, 4-trifluoromethyl or 4Cyano
  • X is in the para position to B.
  • Particularly preferred compounds of the general formula I are those in which R is 4-chlorine, X is in the para position to B and 1-carboxyethoxy and B represents trimethylene, trimethylene carbonyl or pentamethylene carbonyl.
  • the present invention also relates to new phenols and phenol derivatives falling under the formula.
  • B is the group -CONHCH 2 CH 2 -
  • R is the chlorine atom in the para position
  • X in the para position is the hydroxyl group, carboxymethoxy, 1-carboxypropyloxy or the p-chlorobenzoyloxy radical
  • R is hydrogen and X in the para position is the hydroxyl group, while B is the group CONHCH 2 CH 2 -,
  • R is the chlorine atom in the para position
  • B represents the trimethylene group
  • X represents the hydroxy group in the para position
  • X in the para position of the 1-carboxyethoxy radical and R in the para position is the chlorine atom, while B is the methylene, carbonyl or aminomethylene group,
  • X in the para position is the 3-hydroxypropyl-2-oxy radical
  • R in the para position is the chlorine atom
  • B is the group> CHOH.
  • Other works describe their use as a starting material or as a reaction component.
  • the compounds of the formula I are highly effective substances which reduce the fibrinogen concentration in the blood, which is particularly important for the treatment of cardiovascular diseases such as peripheral arterial occlusive disease, coronary heart disease and cerebral circulatory disorders Meaning is.
  • the most important rheological factors of the microcirculation are the fibrinogen-dependent parameters plasma viscosity and erythrocyte aggregation.
  • High concentrations of fibrinogen (and other protein fractions) lead to an enormous increase in plasma viscosity and erythrocyte aggregation.
  • a therapeutic reduction in plasma fibrinogen levels means a significant improvement in blood flow properties and thus an increase in microcirculation with improved oxygen release.
  • the compounds of the formula I have a pronounced fibrinogen-lowering action which is superior to that of the bezafibrate described as fibrinogen-lowering (Cook et al., TIPS Reviews 11 (1990), 450).
  • fibrinogen antagonists are substances which are able to prevent the binding of fibrinogen to a GP Ilb-Illa receptor located on the platelets, while the compounds of the general formula I the concentration of fibrinogen in the blood Reduce.
  • R 0 "
  • R has the meaning given above.
  • Suitable reactive derivatives are the acid halides, in particular the acid chlorides, or else acid imidazolides.
  • suitable acid-binding agents are alkali metal hydroxides (reaction under Schotten-Baumann conditions) or organic bases such as pyridine (see, for example, DE-AS 2 149 070) or triethylamine.
  • Such phenoxyalkyl carboxylic acids are described, for example, according to DE-AS 2 149 070 by reacting the phenols (Ia) with alpha-haloacetic acid esters or alpha-halogenopropionic acid esters in inert solvents such as butanone-2 and in the presence of acid acceptors such as powdered potassium carbonate.
  • the ethyl esters of bromo or chlorocarboxylic acids are preferably used as the halocarboxylic acid esters.
  • the resulting oxycarboxylic acid esters are then saponified to give the carboxylic acids by heating with an alcoholic alkali metal hydroxide solution.
  • condensation is preferably carried out in an aqueous alkaline medium, e.g. in the presence of aqueous sodium hydroxide solution.
  • condensation may also be preferred in the presence of mineral acid, e.g. aqueous-alcoholic hydrochloric acid.
  • the reduction of the chalcones Ib .. or Ib 2 to the trimethylene compounds Id according to the invention preferably takes place in two stages: First, the chalcones become the dihydrochalkones of the general formula Ic. or Ic 2 reduced,
  • Alk is the C ⁇ AIk Irest and Phe is unsubstituted or substituted phenyl.
  • the compounds of general formula I prepared if they are acidic or basic in nature, can be converted into physiologically tolerable salts, and in the case of carboxylic acids their conversion into esters with physiologically acceptable alcohols is possible.
  • Pharmacologically acceptable inorganic or organic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, methylglucamine, morpholine or ethanolamine are suitable for the formation of salts from carboxylic acids of the general formula I.
  • Suitable acids for forming salts on bases of the general formula I are, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid and tartaric acid.
  • esters of these carboxylic acids with lower monohydric alcohols such as methanol or ethanol
  • polyhydric alcohols such as glycerol
  • alcohols are also included which carry other functional groups, such as e.g. Ethanolamine.
  • the pure enantiomers can be prepared from the racemates of the compounds of the general formula I obtained by racemate resolution (via salt formation with optically active bases). Pure enantiomers can also be obtained by using optically active starting materials in the synthesis.
  • the substances of the general formula I are mixed with suitable pharmaceutical carriers, flavoring, flavoring and coloring agents and shaped, for example, as tablets or dragées or with the addition of appropriate auxiliaries in water or oil, e.g. in olive oil, suspended or dissolved.
  • the substances of the general formula I and their salts can be administered enterally or parenterally in liquid or solid form.
  • Water is preferably used as the injection medium, which contains the additives, such as stabilizers, solubilizers or buffers, which are customary for injection solutions.
  • additives are e.g. B. tartrate and citrate buffers, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid and their non-toxic salts) and high molecular weight polymers such as liquid polyethylene oxide for viscosity regulation.
  • Solid carriers are e.g. B.
  • Preparations suitable for oral administration can, if desired, contain flavorings and sweeteners.
  • the dosage can depend on various factors such as the mode of administration, species, age or individual condition.
  • the compounds of the formula I are usually applied in amounts of 1.5 to 15 mg, preferably 5-10 mg per day and per kg of body weight. It is preferred to distribute the daily dose over two applications, two tablets with an active ingredient content of 85 to 200 mg each being administered for each application. The tablets can also be retarded, so that only one tablet with 100-1000 mg of active ingredient has to be given per day.
  • Sprague-Dawley rats (breeder: IFFA-CREDO, France) take 500 ⁇ l blood from the tail vein and use the CLAUSS method with a 2-channel coaguiometer (Biomatik 2000 Coagulometer, Sarstedt) the basal plasma fibrinogen concentration is determined. The animals then receive 50 mg / kg of the test substance p.o. (Standard dosage) in 1% tylose solution. Two hours after application of the test substance, an i.m. injection of 0.05 ml turpentine is placed in a hind limb. A further two hours after application of terpentine, the test substance is again p.o. administered, as well as after 24 and 48 hours.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Phenolen und Phenolderivaten der allgemeinen Strukturformel (I) zur Herstellung von Arzneimitteln mit fibrinogensenkender Wirkung. Gegenstand der Erfindung sind außerdem neue Phenole und Phenolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindung enthalten, R Wasserstoff oder ein bis drei Substituenten bedeutet, die unabhängig voneinander aus der Reihe Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Cyano oder Trifluormethyl ausgewählt sind; B eine unsubstituierte oder gegebenenfalls durch ein oder zwei Methylgruppen in beliebiger Stellung substituierte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit bis zu sechs C-Atomen symbolisiert, wobei eines der gesättigten C-Atome ersetzt sein kann durch ein Sauerstoffatom oder durch eine der Gruppen >NH, >C=O oder >CH-OH, und zwei benachbarte gesättigte C-Atome auch gemeinsam durch eine Gruppe -CONH- oder -NHCO- ersetzt sein können; und X in meta- oder para-Stellung zu B steht und folgende Gruppen bedeutet: eine Hydroxygruppe oder eine von dieser abgeleitete C1-C4-Alkylurethan- oder substituierte oder unsubstituierte Phenylurethangruppe; eine unverzweigte oder eine durch eine oder zwei Methylgruppen in beliebiger Stellung substituierte C1-C6-Alkyloxyomega-Hydroxy-C2-C6-alkyloxy-, omega-Halogen-C2-C6-alkyloxy oder omega-Cyano-C1-C6-alkyloxygruppe; eine von der omega-Hydroxy-C2-C6-alkyloxygruppe abgeleitete C1-C4-Alkylurethan-, substituierte oder unsubstituierte Phenylurethan-, Phosphorsäureester-, aliphatische Carbonsäureester- oder, gegebenenfalls substituierte, Benzoesäureestergruppierung; eine Aminocarbonyl-C1-C6-alkyloxy- oder eine N-Hydroxyaminocarbonyl-C1-C6-alkyloxygruppe; Carboxymethoxy, 1-Carboxy-ethoxy, 1-Carboxy-propyloxy oder 3-Carboxy-propyloxy; den Rest -O-C-(CH3)2-CH2-O-CO-(CH2)2-COOH; den Benzoyloxyrest, der gegebenenfalls substituiert ist.

Description

Verwendung von Phenolen und Phenolderivaten als Arzneimittel mit fibrinogensenkender Wirkung
Die vorliegende Erfindung betrifft die neue Verwendung von Phenolen und Phenol¬ derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln mit fibrinogensenkender Wirkung. Ge¬ genstand der Erfindung sind außerdem neue Phenole und Phenolderivate, Verfah¬ ren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Phenolen und Phenolderivaten der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
zur Herstellung von Arzneimitteln mit fibrinogensenkender Wirkung,
in welcher
R Wasserstoff oder ein bis drei Substituenten bedeutet, die unabhängig von¬ einander aus der Reihe Halogen, C^-C^Alkyl, C^C^-Alkoxy, Hydroxy, Cyano oder Trifluormethyl ausgewählt sind,
B eine unsubstituierte oder gegebenenfalls durch ein oder zwei Methylgruppen in beliebiger Stellung substituierte, gesättigte oder ungesättigte Alkylenkette mit bis zu sechs C-Atomen symbolisiert, wobei eines der gesättigten C-Atome ersetzt sein kann durch ein Sauerstoffatom oder durch eine der Gruppen >NH, >C=O oder >CH-OH, und zwei benachbarte gesättigte C-Atome auch gemeinsam durch eine Gruppe -CONH- oder -NHCO- ersetzt sein können, und
X in meta- oder para-Stellung zu B steht und folgende Gruppen bedeutet:
eine Hydroxygruppe oder eine von dieser abgeleitete C1-C4- Alkylurethan- oder substituierte oder unsubstituierte Phenyl¬ urethangruppe,
eine unverzweigte oder eine durch eine oder zwei Methylgruppen in beliebiger Stellung substituierte C..-Cg-Alkyloxy-, omega-Hydroxy- C2Cg- alkyloxy-, omega-Halogen-C2-Cg-alkyloxy oder omega- Cyano-C .. -Cg-alkyloxygruppe,
eine von der omega-Hydroxy-C2-Cg-alkyloxygruppe abgeleitete
Figure imgf000004_0001
substituierte oder unsubstituierte Phenyl- urethan-, Phosphorsäureester-, aliphatische Carbonsäureester¬ oder, gegebenenfalls substituierte, Benzoesäureestergruppierung,
eine Aminocarbonly-C^Cg-alkyloxy- oder eine N-Hydroxy-amino- carbonyl-C. -Cg-alkyloxygruppe
Carboxymethoxy, 1-Carboxy-ethoxy, 1 -Carboxy-propyloxy oder 3-Carboxy-propyloxy
den Rest -0-C(CH3)2-CH2-0-C0-(CH2)2-C00H
den Benzoyloxyrest, der gegebenenfalls substituiert ist,
sowie deren Enantiomere, Diastereomere, Z- oder E-Isomere und gegebe¬ nenfalls deren physiologisch verträgliche Salze oder Ester.
R bedeutet ein bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander gleich oder ver¬ schieden sind und sich zum Substituenten B in beliebiger Stellung am Benzolring befinden. In der Definition von R bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom und Jod, wo¬ bei Chlor bevorzugt ist. C..-C4-Alkyl oder -Alkoxy beinhaltet einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, wobei Methyl und Isopropyl bevorzugt sind.
Für B sind unverzweigte Alkylenketten mit 2-6 C-Atomen bevorzugt, wobei eines der gesättigten C-Atome ersetzt sein kann durch ein Sauerstoffatom oder durch eine der Gruppen NH, >CO oder >CH-OH. Es können aber auch zwei benachbarte gesättigte C- Atome gemeinsam ersetzt sein durch eine Gruppe CONH- bzw. -NHCO-. Für den Fall, daß ein C-Atom durch ein Sauerstoffatom ersetzt ist, steht das Sauerstoffatom bevorzugt in para-Stellung zu dem Phenoxy-Sauerstoff der Gruppe X. Gleiches gilt für die bevorzugte Position einer einzelnen Carbonylgruppe >C=0 bzw. für eine sek. Alkoholgruppe >CH-OH. Für den Fall jedoch, daß >C=O bzw. >CH-OH Teil einer Kette B aus drei Kohlenstoffatomen ist, stehen diese Gruppen bevorzugt in alpha- Stellung zu einem der beiden Benzolringe.
Keine Bevorzugungen gibt es für die Stellung von Amino- oder Carbonylamino- Gruppen. Unter den Verbindungen mit ungesättigter Gruppe B sind insbesondere die Gruppen -CO-CH=CH- und CH=CHCO- bevorzugt ("Chalkone").
Als Verbindungen, die als Bestandteil der Gruppe B neben einer Doppelbindung eine Carbonyiaminogruppe tragen, sind die Zimtsäureamide mit den Resten -CH=CH-CONH- und -NHCO-CH=CH- bevorzugt.
Der Substituent X steht in meta- oder para-Stellung zum Substituenten B. C-i-Cβ- Alkyloxy für den Substituenten X bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oxykette, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy und n-Butyloxy. Besonders bevorzugt sind folgende Alkoxy-Gruppen, die am endständigen C-Atom durch eine Hydroxy-, Halo¬ gen- oder Cyangruppe substituiert sind: a) omega-Hydroxy-C2-Cg-alkyloxy, b) omega-Halogen-C2-Cg-alkyloxy und c) omega-Cyano-C«-Cg-alkyloxy oder/und an dem dem Ethersauerstoff benachbarten C-Atom eine oder zwei Methylgruppen tragen. Omega-Hydroxy-C2-Cg-alkyloxy bedeutet vorzugsweise 2-Hydroxy-ethoxy, 4-Hydroxy-butoxy, 3-Hydroxy-2-propoxy oder 3-Hydroxy-2-methyl-2-propoxy. Omega-Halogen-C2-Cg-alkyloxy bedeutet bevorzugt omega-Chlor-C2- Cg-alkyloxy, und hier insbesondere 2-Chlor-ethoxy- und 4-Chlor- butoxy. Omega-Cyano-Cη-C6- alkyloxy bedeutet bevorzugt Cyanmethyloxy- und 5-Cyano-pentyloxy. Umfaßt die Gruppe X eine C..-C4-Alkyiurethangruppe, so kann die Alkylgruppe ge- radkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt sind Methyl, Ethyl und t-Butylurethan. Der Phenylrest im Phenylurethan kann sowohl unsubsituiert als auch durch Halogen, vorzugsweise Chlor, in 3- oder 4-Stellung subsituiert sein.
Umfaßt der Substituent X einen Benzoesäureesterrest, so ist der Phenylrest gege¬ benenfalls ein- oder mehrfach substituiert, vorzugsweise mit Halogen, Methoxy oder Methyl. Als aliphatische Carbonsäureesterreste kommen vorzugsweise die der Essigsäure, Propionsäure oder n- oder iso-Buttersäure in Frage. Bedeutet X den Benzoyloxyrest, so kann dieser gegebenenfalls in meta- oder para-Stellung substitu¬ iert sein, vorzugsweise durch Halogen.
Besonders bevorzugte Reste R sind 4- oder 3-Chlor, 4-Fluor, 4 oder 3-Trifluor- methyl, 4-Methyl, 4-Methoxy, 4-Cyano, 2,4di-Chlor und 2-Methoxy-5-Chlor.
Besonders bevorzugte Reste B sind -CONHCH2CH2-, -CH=CH-CO-, COCH=CH-, -NHCH2-, -CH2NH-, -CH2NHCH2-, >CHOH, -NHCO-, -CONH- , NHCOCH2-, -CH2NHCO-, Carbonyl, unverzweigtes Cj-Cg-Alkylen oder unverzweigtes C2-Cc-Alkylencarbonyl, insbesondere Ethylencarbonyl, Trimethylencarbonyl und Pentamethylencarbonyl.
Bevorzugte Reste X stehen in para-Stellung zu B und sind Hydroxy, Carboxy- methoxy, 1-Carboxy-ethoxy, 1 -Carboxy-propyloxy, 3-Carboxy-propyloxy, 2-Hydroxy-ethoxy, 3-Hydroxy-propyl-2-oxy, 3-Hydroxy-2-methyl-propyl-2-oxy, Propyl-2-oxy und der Rest -0-C(CH3)2-CH2-0-C0-(CH2)2-C00H.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formell, in denen R 4-Chlor, 4-Trifluormethyl oder 4Cyano bedeutet, B >CHOH, -CONHCH2CH2-, Tri- methylen, Trimethylencarbonyl oder Pentamethylencarbonyl ist, X in para-Stellung zu B steht und 1-Carboxy-ethoxy, Propyl-2-oxy, 3-Hydroxy-propyl-2- oxy oder den Rest -0-C(CH3)2-CH2-0-C0-(CH2)2-C00H darstellt.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in denen R 4-Chlor bedeutet, X in para-Stellung zu B steht und 1 -Carboxy-ethoxy bedeutet und B Trimethylen, Trimethylencarbonyl oder Pentamethylencarbonyl darstellt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch neue unter die Formell fallende Phenole und Phenolderivate.
In der Literatur sind bereits unter die Formel I fallende Verbindungen beschrieben,
in denen
a) B die Gruppe -CONHCH2CH2- bedeutet, R das Chloratom in para-Stellung ist, X in para-Stellung die Hydroxygruppe, Carboxymethoxy, 1-Carboxy- propyloxy oder der p-Chlorbenzoyloxyrest ist,
b) R Wasserstoff und X in para-Stellung die Hydroxygruppe ist, während B die Gruppe CONHCH2CH2- bedeutet,
c) R das Chloratom in para-Stellung ist, B die Trimethylengruppe bedeutet und X in para-Stellung die Hydroxygruppe darstellt,
d) X in para-Stellung der 1 -Carboxy-ethoxy-Rest und R in para-Stellung das Chloratom ist, während B die Methylen-, Carbonyl- oder Aminomethylen- gruppe ist,
e) X in para-Stellung den 3-Hydroxy-propyl-2-oxy-rest bedeutet, R in para-Stellung das Chloratom ist und B die Gruppe >CHOH bedeutet.
So wird die Verbindung mit R = H, B = -CONHCH2CH2- und X = 4-OH im Zusam¬ menhang mit Phosphomonoesterase-Hemmung von Aso und Murakoshi in den Symposia on Enzyme Chem. 8, 64-65 (1953) (Jap.) genannt. Andere Arbeiten be¬ schreiben ihre Verwendung als Ausgangsmaterial oder als Reaktionskomponente. Sie wird ebenso wie die Verbindung mit R = Cl, B = -CONHCH2CH2- und X = 4-OH z.B. in der DE-OS 2149070 als Vorstufe für die Herstellung lipidsenkender Substan¬ zen beschrieben. Die Verbindung mit R = 4-CI, B = -CONHCH2CH2- und X = 4-OCH2-COOH ist ebenfalls Gegenstand der DE-OS 2149070. Sie gehört zu einer Reihe sowohl die Serumlipide als auch die Cholesterinspiegei senkender Substanzen, die z. B. gegen Atheroscierosis wirksam sind.
Die Verbindung mit R = H, B = -(CH2)3- und X = 4-OH diente als Ausgangsmaterial für die Synthese lipidsenkender Verbindungen vom "Fibrat"-Typ (Kyushin Pharm. , Ltd., J.Med.Chem. 3_1, 1205-9 (1988)). Sie erwies sich als Hemmstoff für Pilzwachs¬ tum (Bultman et al., CA 89:85632), als aπtimikrobielles Agens (Jurd et al., US 3915889, CA 84:39706; Jurd et al., US 3867548, CA 83:23435: Jurd et al., US 3775541 , CA 81 :22227d; King et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1, 263-7 (1972); Jurd et al., J.Pharm.Sci. 60, 1753-5 (1971);, als den Algenwuchs hemmende Substanz (Chan und Jurd, Experientia 29, 1196-7 (1973)), und als Sporostaticum (Lewis und Jurd, Spores 5, 384-9 (1972)).
Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der Formel I hochwirksame Sub¬ stanzen sind, die die Fibrinogenkonzentration im Blut vermindern, was vor allem zur Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen wie der peripheren arteriellen Ver¬ schlußkrankheit, der coronaren Herzkrankheit und von cerebralen Durchblutungs¬ störungen von Bedeutung ist.
Die Auswertung epidemiologischer Studien machte deutlich, daß erhöhte Plasma- Fibrinogenspiegel beim Menschen mit einem deutlich erhöhten Risiko, an einer coronaren Herzkrankheit zu erkranken, verknüpft sind. Hohe Fibrinogenspiegel tragen auf verschiedenen Wegen zur Atherombildung bei: Durch Erhöhung der Plasmaviskosität, als Cofaktor bei der Plättchenaggregation, durch Beeinflussung der Fibrinmenge, die abgelagert wird, wenn die Koagulation initiiert wird. In der Arterienwand akkumuliertes Fibrinogen soll die Proliferation glatter Muskelzellen fördern (Naito et al, Atheroscierosis 83 (1990), 9) und die Einlagerung von LDL und anderen Lipiden beschleunigen (Smith, Eur.Heart J. 1 . (1990), 72). Die wichtigsten rheologischen Faktoren der MikroZirkulation sind die fibrinogenabhängigen Parame¬ ter Plasma-Viskosität und Erythrocyten-Aggregation. Hohe Konzentrationen von Fibrinogen (und anderen Proteinfraktionen) führen zu einer enormen Erhöhung der Plasmaviskosität und der Erythrocytenaggregation. Eine therapeutische Absenkung der Plasma-Fibrinogenspiegel bedeutet eine deutliche Verbesserung der Blutfließ- eigenschaften und damit eine Steigerung der MikroZirkulation mit verbesserter Sauerstoffabgabe.
Die Verbindungen der Formel I besitzen eine ausgeprägte fibrinogensenkende Wir¬ kung, die der des als fibrinogensenkend beschriebenen Bezafibrats (Cook et al., TIPS Reviews 11 (1990), 450) überlegen ist.
Die Wirkungsweise der erfindungsgemäßen Verbindungen ist nicht zu verwechseln mit der von "Fibrinogen-Antagonisten". Es handelt sich bei letzteren um Stoffe, die in der Lage sind, die Bindung von Fibrinogen an einen auf den Blutplättchen befind¬ lichen GP Ilb-Illa-Rezeptor zu verhindern, während die Verbindungen der allgemei¬ nen Formel I die Konzentration von Fibrinogen im Blut vermindern.
Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel I ist an sich bekannt.
So stellt man z.B. die unter die allgemeine Formel I der vorliegenden Erfindung fallenden Phenole der allgemeinen Formel I a her,
Figure imgf000009_0001
indem man ein Amin der allgemeinen Formel II
Figure imgf000009_0002
in Gegenwart säurebindender Agenzien mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III
Figure imgf000009_0003
R. 0"), oder einem reaktiven Derivat derselben zur Umsetzung bringt. In den Formeln (I) und (III) hat R die oben genannte Bedeutung. Als reaktive Derivate eignen sich die Säurehalogenide, insbesondere die Säurechloride, oder auch Säureimidazolide. Als säurebindende Agenzien kommen z.B. Alkalihydroxide (Umsetzung unter Schotten-Baumann-Bedingungen) oder organische Basen wie Pyridin (s. z.B. DE-AS 2 149 070) oder Triethylamin in Frage.
Diese Phenole stellen wiederum auch Vorstufen für die unten die allgemeine Formel I fallenden Phenoxyalkylcarbonsäuren bzw. -ester mit B = -CONHCH2CH2- und X = Carboxymethoxy oder 1 -Carboxy-ethoxy dar. Derartige Phenoxyalkylcarbonsäuren werden z.B. gemäß DE-AS 2 149 070 durch Umsetzen der Phenole (la) mit alpha- Halogenessigsäureestern bzw. alpha-Halogenpropionsäureestern in inerten Lösungsmitteln wie Butanon-2 und in Gegenwart von Säureakzeptoren wie pulveri¬ siertem Kaliumcarbonat hergestellt. Bevorzugt werden als Halogencarbonsäureester die Ethylester von Brom- oder Chlorcarbonsäuren eingesetzt. Die entstehenden Oxycarbonsäureester werden anschließend durch Erwärmen mit alkoholischer Alkalilauge zu den Carbonsäuren verseift.
Verbindungen der allgemeinen Formeln Ib.. oder lb2
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
in denen R und X die oben genannte Bedeutung haben, erhält man durch Konden¬ sation eines Acetophenons der allgemeinen Formel IVa bzw. IVb,
Figure imgf000011_0001
mit einem Benzaldehyd der allgemeinen Formel Va bzw. Vb.
Figure imgf000011_0002
Die Kondensation erfolgt bevorzugt in wäßrig-alkalischem Milieu, z.B. in Gegenwart wäßriger Natronlauge. In einzelnen Fällen kann eine Kondensation auch bevorzugt in Gegenwart von Mineralsäure, z.B. wäßrig-alkoholischer Salzsäure, ablaufen.
Die Reduktion der Chalkone Ib.. bzw. Ib2 zu den erfindungsgemäßen Trimethylen- verbindungen Id verläuft bevorzugt in zwei Stufen: Zunächst werden die Chalkone zu den Dihydrochalkonen der allgemeinen Formel Ic. bzw. Ic2 reduziert,
Figure imgf000011_0003
was durch katalytische Hydrierung ersterer z.B. in Gegenwart von Edelmetallen oder in Gegenwart von Homogenkatalysatoren vom Triphenylphosphin/Rhodiumsalz-Typ bei Raumtemperatur und Normaldruck in einem Lösungsmittel wie z.B. THF., erfolgt. Anschließende Reduktion der Dihydrochalkone unter den Bedingungen der WOLFF-KISHNER-Reduktion, d.h. durch Erhitzen mit Hydraziπhydrat in starkem Alkali, liefert die Trimethyienverbindungen der allgemeinen Formel Id
Figure imgf000012_0001
in der R und X die oben genannte Bedeutung haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel le
Figure imgf000012_0002
in der R und B die oben genannte Bedeutung haben, werden hergestellt, indem man ein Phenol der allgemeinen Formel If
Figure imgf000012_0003
in der Hitze mit 1,3-Dioxolan-2-on (Ethylencarbonat) umsetzt. Die Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel in Gegenwart von ^CO«. Die weitere Umsetzung der Verbin¬ dungen der allgemeinen Formel le mit Alkyl- oder Phenylisocyanaten führt zu Alkyl- oder Phenylurethanen der allgemeinen Formel ig
Figure imgf000012_0004
in der R und B die oben genannte Bedeutung haben, Alk den C ^AIk Irest und Phe unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl bedeutet.
Ebenso führt die weitere Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel If mit Alkyl- oder Phenylisocyanaten unter üblichen Bedingungen zu Alkyl- oder Phenylurethanen der allgemeinen Formel Ih
Figure imgf000013_0001
in der R, B, Alk und Phe die oben genannte Bedeutung haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel li
Figure imgf000013_0002
in der R die oben genannte Bedeutung hat, n = 1-6 ist und R1 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, werden hergestellt durch Friedel-Crafts-Acylierung eines Phen- oxycarbonsäureesters der allgemeinen Formel VII
Figure imgf000013_0003
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat und R2 C-j-C^-Alkyl bedeutet, mit einer Carbonsäure der aligemeinen Formel VIII
Figure imgf000014_0001
in der R die oben genannte Bedeutung hat und n die Zahlen 1-6 bedeutet, in Ge¬ genwart von Polyphosphorsäure als F.-C.-Katalysater. Der dabei erhaltene Ester wird anschließend verseift.
Verbindungen der allgemeinen Formel Ik,
Figure imgf000014_0002
in welcher R und X die oben angegebene Bedeutung haben, werden hergestellt, indem man ein Benzylamin der allgemeinen Formel IX
Figure imgf000014_0003
mit einem Benzaldehyd der allgemeinen Formel X
Figure imgf000014_0004
zum Beispiel in Ethanol zur Schiff-Base reagieren läßt und letztere, ohne sie zu iso¬ lieren, bei Normaldruck in Gegenwart z.B. von Platindioxid zu Verbindung Ik hy¬ driert. Gewünschtenfalls können die hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, wenn sie saurer oder basischer Natur sind, in physiologisch verträgliche Salze über¬ führt werden, und im Falle von Carbonsäuren ist ihre Umwandlung in Ester mit phy¬ siologisch unbedenklichen Alkoholen möglich. Zur Bildung von Salzen aus Carbon¬ säuren der aligemeinen Formel I eignen sich pharmakologisch verträgliche anorga¬ nische oder organische Basen wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calcium- hydroxid, Methylglukamin, Morpholin oder Ethanolamin. Zur Salzbildung an Basen der allgemeinen Formel I eignen sich als Säuren z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Weinsäure.
Für den Fall, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Carboxylfunktion enthalten, kommen als Ester dieser Carbonsäuren solche mit niederen einwertigen Alkoholen (wie z.B. Methanol oder Ethanol) oder mit mehrwertigen Alkoholen (wie z.B. Glycerin) in Frage. Es seien aber auch solche Alkohole eingeschlossen, die noch andere funktioneile Gruppen tragen, wie z.B. Ethanolamin.
Aus den erhaltenen Razematen der Verbindungen der allgemeinen Formel I können die reinen Enantiomeren durch Razematspaltung (über Salzbildung mit optisch akti¬ ven Basen) hergestellt werden. Zu reinen Enantiomeren kommt man auch, indem man in der Synthese jeweils optisch aktive Ausgangsstoffe einsetzt.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen der allgemeinen Formel I mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, z.B. in Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer, Komplexbildner (wie Ethylendiamin- tetraessigsäure und deren untoxische Salze) und hochmolekulare Polymere wie flüssiges Polyethyloxid zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talcum, hochdisperse Kieselsäuren, hochmolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für orale Applikation ge¬ eignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe ent¬ halten.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren wie Applikationsweise, Spezies, Alter oder individuellem Zustand abhängen. Üblicherweise werden die Verbindun¬ gen der Formel I in Mengen von 1 ,5 bis 15 mg, vorzugsweise 5 - 10 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf zwei Applika¬ tionen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation zwei Tabletten mit einem Wirkstoff¬ gehalt von je 85 bis 200 mg verabreicht werden. Die Tabletten können auch retar¬ diert sein, wodurch nur noch pro Tag eine Tablette mit 100 - 1000 mg Wirkstoff gegeben werden muß.
Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und der durch Kombination aller in den Ansprüchen ge¬ nannten Substituenten die folgenden Verbindungen der Formel I, die als Reinenan- tiomere, als Enantiomerengemische/Razemate, als E- oder Z-Isomere oder deren Gemische, sowie ggf. als Salze oder/und Ester vorliegen können:
Verb. R B X SchmD. °C
1 H CONHCH2CH2 4-OH 164-165
2 4-CI CONHCH2CH2 4-OH 174-175
3 4-CI CONHCH2CH2 4-OCO-C6H4-CI(p) 196-197
4 4-CI CONHCH2CH2 4-OCH2-COOH 199
5 4-CI CONHCH2CH2 4-OCH(Et)-COOH 166-167
6 4-CI (CH2)3 4-OH 33
7 4-CI CH2 4-OCH(Me)-COOH 119-121
8 4-CI CO 4-OCH(Me)-COOH 144-146
9 4-CI CH(OH) 4-OCH(Me)-CH2OH OEL
10 4-CI NHCH2 4-OCH(Me)-COOH n.n.
11. 4-CI CONHCH2CH2 4-OCONHEt 194-196
12. 4-CI CONHCH2CH2 4-OCONHtBu 175
13. 4-CI CONHCH2CH2 4-OCONH-C6H5 195-196
14. 4-CI CONHCH2CH2 4-OCH2-CONHOH 162
Figure imgf000017_0001
Verb. R B Schmp. °C
49. 4-CI (CH2)3 3-OCH2-COOH
50. H (CH2)3 4-OCH2-COOH 94-95
51. 4-CI (CH2)3 4-OCH2-COOH 12-113
52. 4-F (CH2)3 4-OCH(Me)-COOH
53. 3-CI (CH2)3 4-OCH(Me)-COOH
54. 2.4-di-CI (CH2)3 4-OCH(Me)-COOH
55. 3-CF3 (CH2)3 4-OCH(Me)-COOH
56. 2-OCH3- 5-CI -"- 4-OCH(Me)-COOH
57. 4-CN CH=CH-CO 4-OCH(Me)-COOH
58. 4-F CH=CH-CO 4-OCH(Me)-COOH
59 4-CN (CH2)2-CO 4-OCH(Me)-COOH
60. 4-F (CH2)2-CO 4-OCH(Me)-COOH
61. 4-CI (CH2)4 4-OCH(Me)-COOH
62. 4-CI (CH2)6 4-OCH(Me)-COOH
63. 4-CI NH 4-OCH(Me)-COOH
64. H NHCO 4-OCH(Me)-COOH
65. H NHCH2 4-OCH(Me)-COOH
66. 4-CI NHCH2CH2 4-OCH2-COOH
67. 4-CI NHCH2CH2 4-OCH(Me)-COOH
68. 4-CI CONHCH2CH2 4-OC(Me)2CH20-C0-NHMe 139-141
69. 4-CI 4-0C(Me)2CH20-C0-CH2 -CH2-C00H 134-135
70. 4-CI CH=CH-C0 3-OH 124-125
71. 4-CI (CH2)2-C0 3-OCH2-COOH 117-119
72. H CH2-NH-CH2 4-OCH2-COOH xHCI 222-224
73. 3-CI 4-OCH2-COOH xHCI 232-234
74. 4-CI 4-OCH2-COOH xHCI 244-245
75. H 4-OCH2CH2OH xHCI 172-174
76. 4-CI 4-OCH2CH2OH xHCI 215-218
77. H (CH2)3 4-OCH2-COOH 94-95
78. 4-CI (CH2)3 4-OCH2-COOH 112-113
79. H (CH2)3 3-OCH2-COOH 78-79 Im Nachfolgenden werden beispielhaft experimentelle Verfahren zur Darstellung neuer Verbindungen beschrieben:
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1:
2-r4-f3-(4-Cvanophenyl)propynphenoxylpropionsäure
a) 4'-Hydroxy-4-carboxy-chalcon
Zu einer Lösung aus 150 ml Wasser, 14.0 g (0.35 mol) Natriumhydroxid und 13.6 g (0.1 mol) 4-Hydroxyacetophenon unter Stickstoff gibt man 15.0 g (0.1 mol) 4-Carboxybenzaldehyd und läßt 36 Stunden reagieren. Dann wird Wasser zugegeben, zweimal mit Essigester extrahiert und die wässrige Phase mit verd. HC1 auf pH 7 gebracht. Man saugt das ausgefallene Produkt ab und wäscht es mit Wasser. Nach Trocknen und Umkristallisieren aus Ethanol erhält man 22.0 g (82 % d. Th.) Produkt mit dem Schmp. 283-284 °C.
b) 4-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]benzoesäure
22.0 g (81 mol) des Chalkons werden in einem Gemisch aus 800 ml THF, 3.5 ml 70-proz. HCI04 und 5 g 10-proz. Palla- diumkohle zwei Stdn. bei 20°C und 40 mbar hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators wird eingedampft. Ausb. 20.5 g (98% d.Th.), Schmp. 129-131 °C (Toluol).
c) 4-[3-(4-Acetoxyphenyl)propyl]benzoesäure
20 g (78 mmol) der Hydroxyverbindung aus b) werden mit 40 ml (246 mmol) Acetanhydrid und 1.0 g Dimethylaminopyridin eine Std. lang bei 0°C gerührt. Dann setzt man bei 0°C 20 ml Ethanol zu, rührt 5 min und gibt dann 600 ml Wasser zu. Man extrahiert mit Ether, trocknet die Etherphase (Na2SO4) und dampft ein. Der Rückstand wird aus 66-proz. Ethanol umkristallisiert. Ausb. 12.0 g (51% d.Th.), Schmp.134-136°C. d) 4-[3-(4-Acetoxyphenyl)propyl]benzamid
Ein Gemisch aus 12.0 g (40 mmol) der nach c) hergestellten Benzoesäure, 20 ml (0.27 mmol) Thionylchlorid und drei Tropfen DMF wird zwei Stdn. bei 60°C gerührt. Dann dampft man zur Trockne ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid und begast bei 0°C bis zur vollständigen Amidierung mit Ammoniak. Man dampft ein und wäscht mit kaltem Methylenchlorid. Ausb. 11.4 g (95.3% d.Th.), Schmp.104-106°C (Ethanol).
e) 4-[3-(4-Hydroxyphenyl)propyl]benzamid
Man rührt ein Gemisch aus 11.4 g (38 mmol) der nach d) er- haltenen Ace- toxyverbindung, 45 ml 2N-NaOH (90 mmol) und 90 ml Ethanol 20 min lang bei 50°C, destilliert dann das Ethanol ab und verdünnt mit Wasser. Durch Ansäuern mit2N-HCI wird das Phenol ausgefällt. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Ausb. 9.1 g (93% d.Th.), Schmp. 174-175°C (Ethanol).
f) 2-[4-[3-(4-Aminocarbonylphenyl)propyl]phenoxy]propionsäuremethylester
Ein Gemisch aus 7.0 g (27.5 mmol) des nach e) erhaltenen Phenols, 100 ml Butanon und 9.5 g (69 mmol) wasserfreiem, pulverisiertem K2CO3 wird 15 min lang bei 80°C gerührt, dann gibt man nach einander eine Spatelspitze Kaliumiodid und einige mg Kronenether Crown(18,6) sowie 5.0 g (30 mmol) 2-Brom-propionsäuremethylester zu und rührt 16 Stdn. bei 80°C. Dann wird warm abgesaugt, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Isohexan zur Kristallisation gebracht. Man saugt ab und trocknet. Ausb. 9.2 g (98.3% d.Th.), Schmp. 102-103°C (Essigester).
g) 2-[4-[3-(4-Cyanophenyl)propyl]phenoxy]propionsäuremethylester
Man löst 9.0 g (2.9 mmol) des nach f) erhaltenen Carbonamids bei 140°C in 90 ml Toluol, gibt 7.0 g (5.6 mmol) Phosphorpentoxid zu und rührt nun 10 min bei 140°C. Nach dem Abkühlen dekantiert man das Toluol ab, behandelt das Ungelöste zweimal mit heißem Essigester und vereinigt die Essigester- Extrakte mit der Toluolphase. Die organische Lösung wird eingedampft, und es bleiben 7.2 g (85% d.Th.) Produkt in Form eines farblosen Oeles zurück. Praktisch analysenrein.
h) Titelverbindung
Ein Gemisch aus 7.0 g (20 mmol) des nach g) hergestellten Esters, 20 ml 2N-NaOH und 40 ml Ethanol wird eine Stunde lang bei 50°C gerührt, dann destilliert man das Ethanol ab. Man verdünnt den Rückstand mit Wasser, schüttelt die wässrige Phase zur Beseitigung von Neutralstoffen zweimal mit Ether aus und säuert sie schließlich mit verd. HCI an. Die saure Lösung wird dreimal mit Ether extrahiert. Man trocknet den Ether (Na2S04), dampft ein und chromatographiert das zurückbleibende Rohprodukt mittels Kurzsäule an Kieselgel Nr.60 und dem Laufmittel Methylenchlorid + 1% Essigsäure. Ausb. 5.0 g (74.6% d.Th.) farbloses Oel.
Beispiel 2:
r4-f3-(4-Chlorphenyl)propyπphenol
a) 4'-Hydroxy-4-chlor-chalkon
Man löst 13.6 g (0.1 mol) 4-Hydroxy-acetophenon in einer Lösung aus 10.0 g NaOH und 100 ml Wasser, gibt 14.1 g (0.1 mol) 4-Chlorbenzaldehyd zu und rührt nun unter Stickstoff 48 Stdn. bei Raumtemperatur. Danach wird mit Wasser verdünnt, mit verd. HCI angesäuert und der ausfallende Niederschlag abgesaugt. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen (i. Vak. über KOH) Ausb. 23.8 g (92% d.Th.), Schmp. 187°C (Methanol).
b) Titelverbindung
Ein Gemisch aus 22.0 g (85 mmol) 4'-Hydroxy-4-chlor-chalkon, 500 ml Met¬ hanol, 10 ml conc. HCI und 5 g 10-proz. Palladiumkohle wird bei Raumtempe¬ ratur und Normaldruck in einer Schüttelapparatur mit Wasserstoff bis zur be¬ endeten Aufnahme begast. Dann saugt man den Katalysator ab, dampft i. Vak. ein und löst den Rückstand in Ether. Die Etherphase wird durch Aus- schütteln mit gesätt. NaHC03-Lösung neutral gewaschen, dann trocknet man mit Na2S04 und dampft ein. Es folgt eine Reinigung an einer RP-18-Mittel- druck-Chromatographiesäule mit dem Laufmittel MethanohWasser = 8:2 Vol.-Ausb. 14.2 g (68% d.Th.),
Beispiel 3:
2-r4-f3-(4-Chlorphenyl)propyllphenoxy1propionsäure
a) 2-[4-[3-(4-Chlorphenyl)propyl]phenoxy]propionsäure-methylester
Wird aus 4-[3-(4-Chlorphenyl)propyl]phenol (s.o.) und 2-Brom-propionsäure- methylester in Analogie zu Beispiel 1f) dargestellt. Das Produkt wurde in ungereinigter Form (Öl, Ausb. nahe 100%) in die unter b) beschriebene Verseifung eingesetzt.
b) Titelverbindung
Das Gemisch aus 6.3 g (18.9 mmol) nach a) dargestelltem Ester, 60 ml Methanol und 30 ml 2N-NaOH wird 4 Stdn. bei 50°C gerührt, dann dampft man das Methanol i.Vak. ab und fällt mittels verd. HCI die Säure aus. Sie wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und i. Vak. über KOH getrocknet. Ausb. 5.3 g (88% d.Th.), Schmp. 81-82°C (Heptan).
Beispiel 4:
2-r4-r2-(Benzoylamino)ethvnphenoxy1ethanol
Eine Suspension aus 60 ml abs. Toluol, 8.0 g (33 mmol) 4-[2-(Benzoyiamino)- ethyljphenol und 4.7 g pulv., trocknem K2C03 wird 15 min bei 120°C gerührt, dann gibt man 5.8 g (66 mmol) Ethylencarbonat zu und hält weitere zwei Stdn. auf 120°C. Man verdünnt mit Aceton, saugt heiß ab, dampft das Filtrat i.Vak. ein und kristalli¬ siert den Rückstand aus Ethanol um. Ausb. 4.6 g (49% d.Th.), Schmp. 135-136°C. Beispiel 4a:
In analoger Weise wird aus 3-[2-(Benzoylamiπo)ethyl]phenol und Ethylencarbonat dargestellt:
2-[3-[2-(Benzoylamino)ethyl]phenoxy]ethanol Ausb. 61% d.Th.,farbloses Oel.
Beispiel 5:
2-f4-r6-(4-Chlorphenyl)-1-oxo-hexyπphenoxylpropionsäure
a) - ethylester
Ein Gemisch aus 8.1 g (35.7 mmol)6-(4-Chlorphenyl)hexansäure, 6.9 g (35.7 mmol) 2-Phenoxypropionsäure-ethylester und 50 g Polyphosphorsäure wird unter Rühren 10 min lang auf 80°C gehalten und anschließend in Eis¬ wasser eingerührt. Man extrahiert mit Ether, trocknet die Etherphase mit Na2SO4 und dampft anschließend ein. Der Rückstand wird in Methylen¬ chlorid gelöst. Man filtriert über eine kurze Kieselgel-Säule und dampft ein. Ausb. 10.2g (71% d.Th.), farbloses Öl.
b) Titelverbindung
Der Ester wird in Analogie zu Beispiel 1h) verseift und zum Schluß aus einem Cyclohexan-Toluol-Gemisch umkristallisiert. Ausb. 87% d.Th., Schmp. 74-76°C. Beispiel 6:
Pharmakoiogischer Test
Methode: Terpentin-induzierte Hyperfibrinogenämie der Ratte
Die i.m.-Applikation von 0.05 ml Terpentin löst bei der Ratte einen dramatischen Anstieg des Plasmafibrinogens aus. Es handelt sich hierbei vermutlich um eine Akutphasenreaktion, in deren Folge Fibrinogen als Akutphasenprotein ansteigt.
250 - 300 g schweren Sprague-Dawley-Ratten (Züchter: IFFA-CREDO, Frankreich) werden 500 μl Blut aus der Schwanzvene entnommen und darin mittels der CLAUSS-Methode mit einem 2-Kanal-Coaguiometer (Biomatik 2000 Coagulometer, Fa. Sarstedt) die basale Plasma-Fibrinogenkonzentration bestimmt. Danach erhal¬ ten die Tiere 50 mg/kg der Prüfsubstanz p.o. (Standarddosierung) in 1 % Tylose- lösung. Zwei Stunden nach Applikation der Prüfsubstanz wird eine i.m.-Injektion von 0.05 ml Terpentin in eine Hinterextremität gesetzt. Weitere zwei Stunden nach Ter¬ pentin-Applikation wird die Prüfsubstanz erneut p.o. verabreicht, sowie nach 24 und 48 Stunden. 24 und 72 Stunden nach Terpentin-Applikation werden den Tieren 500 μl Blut aus der Schwanzvene entnommen und Fibrinogen bestimmt. Die gemesse¬ nen Fibrinogenwerte werden ermittelt, in Relation zu den Fibrinogenwerten einer mitgeführten Kontrollgruppe, die substanzfreie Tylose erhielt, gesetzt und als pro¬ zentuale Hemmung angegeben.
Ergebnisse:
Die nachfolgenden Substanzen wurden mit dieser Methode auf ihre Wirksamkeit als Fibrinogensenker untersucht. Angegeben sind jeweils die Werte der Messung 24 Stunden nach Terpentingabe. Terpentin-induzierte Hyperfibrinogenämie
Verbindung der Ratte (% Hemmung nach 24 h) mit 50
Bsp. mg/kg Substanz
1 17
3 21
5 22
23 19
31 17
42 22
Verqleichs- verbindung:
Bezafibrat 13

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Phenolen und Phenolderivaten der allgemeinen Formel I
Figure imgf000026_0001
zur Herstellung von Arzneimitteln mit fibrinogensenkender Wirkung,
in der
R Wasserstoff oder ein bis drei Substituenten bedeutet, die unabhängig voneinander aus der Reihe Halogen, C..-C4-Alkyl, C^C^AIkoxy, Hy¬ droxy, Cyano oder Trifluormethyl ausgewählt sind,
B eine unsubstituierte oder gegebenenfalls durch ein oder zwei Methyl¬ gruppen in beliebiger Stellung substituierte, gesättigte oder unge¬ sättigte Alkylenkette mit bis zu sechs C-Atomen symbolisiert, wobei eines der gesättigten C-Atome ersetzt sein kann durch ein Sauer¬ stoffatom oder durch eine der Gruppen >NH, >C=O oder >CH-OH, und zwei benachbarte gesättigte C-Atome auch gemeinsam durch eine Gruppe -CONH- oder -NHCO- ersetzt sein können, und
X in meta- oder para-Stellung zu B steht und folgende Gruppen bedeutet:
eine Hydroxygruppe oder eine von dieser abgeleitete C..-C4-Alkylurethan- oder substituierte oder unsubstituierte Phenylurethangruppe,
eine unverzweigte oder eine durch eine oder zwei Methyl¬ gruppen in beliebiger Stellung substituierte C^-Cg-Alkyloxy-, omega-Hydroxy-C2-Cg-alkyloxy-, omega-Halogen-C2-C6- alkyloxy oder omega-Cyano-C1 -Cg-alkyloxygruppe,
eine von der omega-Hydroxy-C2-Cg-alkyloxygruppe abgeleitete C|-C4-Alkylurethan-, substituierte oder unsubstituierte Phenyl- urethan-, Phosphorsäureester-, aliphatische Carbonsäureester¬ oder, gegebenenfalls substituierte, Benzoesäureestergruppie- rung,
eine Aminocarbonyl-C 1 -Cg-alkyloxy- oder eine N-Hydroxy- aminocarbonyl-C1 -Cg-alkyloxygruppe
Carboxymethoxy, 1 -Carboxy-ethoxy, 1-Carboxy-propyloxy oder 3-Carboxy-propyloxy
den Rest -0-C(CH3)2-CH2-0-C0-(CH2)2-COOH
den Benzoyloxyrest, der gegebenenfalls substituiert ist,
sowie deren Enantiomere, Diastereomere, Z- oder E-Isomere und gegebe¬ nenfalls deren physiologisch verträgliche Salze oder Ester.
Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R in Bezug auf den Substituenten B 4- oder 3-Chlor, 4-Fluor, 4- oder 3Trifluormethyl, 4-Methyl, 4-Methoxy, 4-Cyano, 2,4diChlor oder 2-Methoxy-5-Chlor bedeutet.
Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest B die Gruppen -CONHCH2CH2-, -CH=CH-CO-, -CO-CH=CH-, -NHCH2-, CH2NH-, -CH2NHCH2-, >CHOH, -NHCO-, -CONH-, -NHCOCH2-, -CH2NHCO-, Carbonyl, unverzweigtes C.-Cg-Alkylen oder unverzweigtes C2-Ce-Alkylencarbonyl, insbesondere Ethylencarbonyl, Trimethylencarbonyl und Pentamethylencarbonyl, bedeutet. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 , 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest X in para-Stellung zu B steht und Hydroxy, Carboxymethoxy, 1 -Carboxy-ethoxy, 1-Carboxy-propyloxy, 3-Carboxy-propyloxy, 2-Hydroxy-ethoxy, 3-Hydroxy-propyl-2-oxy, 3-Hydroxy- 2-methyl-propyl-2-oxy, Propyl-2-oxy und den Rest -0-C(CH3)2-CH2-0-CO- (CH2)2-COOH bedeutet.
5. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R 4Chlor, 4Trifiuormethyl oder 4-Cyano be¬ deutet, B >CHOH, CONHCH2CH2-, Trimethylen, Trimethylencarbonyl oder Pentamethylencarbonyl ist, X in para-Stellung zu B steht und 1 -Carboxy- ethoxy, Propyl-2-oxy, 3-Hydroxy-propyl-2-oxy darstellt oder den Rest -0-C(CH3)2-CH2-0-C0-(CH2)2-COOH darstellt.
Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 5, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß R 4-Chlor bedeutet, X in para- Stellung zu B steht und der 1 -Carboxy-ethoxy bedeutet und B Trimethylen, Trimethylencarbonyl oder Pentamethylencarbonyl darstellt.
7. Phenole und Phenolderivate der allgemeinen Formel I
Figure imgf000028_0001
in der
Wasserstoff oder ein bis drei Substituenten bedeutet, die unabhängig voneinander aus der Reihe Halogen, C1-C4-Alkyl, C..-C4-Alkoxy, Hydroxy, Cyano oder Trifluormethyl ausgewählt sind, B eine unsubstituierte oder gegebenenfalls durch ein oder zwei Methyl¬ gruppen in beliebiger Stellung substituierte, gesättigte oder ungesät¬ tigte Alkyienkette mit bis zu sechs C-Atomen symbolisiert, wobei eines der gesättigten C-Atome ersetzt sein kann durch ein Sauerstoffatom oder durch eine der Gruppen >NH, >C=O oder >CH-OH, und zwei be¬ nachbarte gesättigte C-Atome auch gemeinsam durch eine Gruppe -CONH- oder -NHCO- ersetzt sein können, und
X in meta- oder para-Stellung zu B steht und folgende Gruppen bedeutet:
eine Hydroxygruppe oder eine von dieser abgeleitete C..-C4-Alkylurethan- oder substituierte oder unsubstituierte Phenylurethangruppe,
eine unverzweigte oder eine durch eine oder zwei Methylgrup¬ pen in beliebiger Stellung substituierte C^Cg-Alkyloxy-, omega-Hydroxy-C2Cg- alkyloxy-, omega-Halogen-C2-C6- alkyloxy oder omega-Cyano-C| -Cg-alkyloxygruppe,
eine von der omega-Hydroxy-C2-Cg-alkyloxygruppe abgeleitete C..-C4-Alkylurethan-, substituierte oder unsubstituierte Phenyl- urethan-, Phosphorsäureester-, aliphatische Carbonsäureester¬ oder, gegebenenfalls substituierte, Benzoesäureestergruppie- rung,
eine Aminocarbonyl-C-.-Cg-alkyloxy- oder eine N-Hydroxy- aminocarbonyl-C^ -Cg-alkyloxygruppe
Carboxymethoxy, 1 -Carboxy-ethoxy, 1-Carboxy-propyloxy oder 3-Carboxy-propyloxy
den Rest -0-C(CH3)2-CH2-0-C0-(CH2)2-C00H
den Benzoyloxyrest, der gegebenenfalls subsituiert ist, mit Ausnahme der Verbindungen, in denen
a) B die Gruppe -CONHCH2CH2~ bedeutet. R das Chloratom in para-Stellung ist, X in para-Stellung die Hydroxygruppe, Car- boxymethoxy, 1 -Carboxy-propyloxy oder der pChlorbenzoyioxy- rest ist,
b) R Wasserstoff und X in para-Stellung die Hydroxygruppe ist, während B die Gruppe CONHCH2CH2- bedeutet,
c) R das Chloratom in para-Stellung ist, B die Trimethylengruppe bedeutet und X in para-Stellung die Hydroxygruppe darstellt,
d) X in para-Stellung der 1-Carboxy-ethoxy-Rest und R in para-Stellung das Chloratom ist, während B die Methylen-, Carbonyl- oder Aminomethylengruppe ist,
e) X in para-Stellung den 3-Hydroxy-propyl-2-oxy-rest bedeutet, R in para-Stellung das Chloratom ist und B die Gruppe >CHOH bedeutet,
sowie deren Enantiomere, Diastereomere, E- oder Z-Isomere und gegebe¬ nenfalls deren physiologisch verträgliche Salze oder Ester.
8. Arzneimittel enthaltend neben pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen mindestens ein Phenol oder Phenolderivat der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 7.
Verwendung von Phenolen oder Phenolderivaten der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen. 10. Verwendung von Phenolen oder Phenolderivaten gemäß Anspruch 9 zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der peripheren arteriellen Ver¬ schlußkrankheit, der coronaren Herzkrankheit und von cerebralen Durchblu¬ tungsstörungen.
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