WO1995015159A1

WO1995015159A1 - Inflammatory cytokine production inhibitor containing polyprenyl derivative as active ingredient

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Publication number: WO1995015159A1
Application number: PCT/JP1994/001971
Authority: WO
Inventors: Akikuni Yagita
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1993-12-01
Filing date: 1994-11-22
Publication date: 1995-06-08
Anticipated expiration: 1996-06-01
Also published as: AU1034695A; KR960706333A; CZ282294B6; CN1142765A; FI962264A0; EP0806204A1; EP0806204A4; US5708037A; NO962212D0; CZ156696A3; HUT74983A; RU2141318C1; NZ276178A; AU683112B2; NO962212L; FI962264A7; CA2177966A1

Description

ボリブレニル誘導体を有効成分とする炎症性サイトカイン産生抑制剤園分野;！

本発明は、ボリブレニル誘導体を成分とする炎症性サイ卜カイン^^抑制剤およびボリブレニル誘導体を ¾成分として用いる炎症性サイ卜カイン抑制作用に基づく疾患の治療 ·予防方法に関する。

I：背景技術;！

炎症性腸疾患には、潰瘍性大腸炎とクローン病とがあり、いずれも若年成人の腸管に難治性の潰瘍または炎症が出現し、本邦では、難病のひとつに指定されている。

この炎症性腸疾患は、欧米先進国で多発し、本邦でも急激な増加が認められ、治療法も確立されておらず、スルフアサラジン（Sulfasalazine) またはブレドニゾロン（Prednisolone)のようなステロイド誘導体に一部有効性が見出だされているにすぎない。

また、ベーチェット病は、口内炎、皮膚症状、陰部潰瘍および眼症状を 4主症状とする疾患である力 ^s、これに腸症状を有するもの力腸型ベーチェット病と呼ばれる。この 4主症状は診断には有用な症状である力直接の死因とはならず、その大部分は腸穿孔による腹膜炎によるものが多い。

最近の免疫学や遺工学の進歩に伴い、この炎症' 疾患やべ一チエツ卜病の病因 '病態の増悪に、腫瘍壊死因子一 α (以下、 TWFaという。）、インターロイキン- 6 (以下、 IL- 6という。）またはインタ一ロイキン一 8 (以下、 IL-8 という。）等の炎症性サイト力インが関与していること力⁵'分かりつつある。すなわち、これらの炎症性サイ卜力インカ s病所でその]^能力 ¾ΐϋしていること力 s分かっている。従って、これらの炎症性サイ卜力インのを抑制することが、炎症性腸疾患やべ一チヱッ卜病の治療 '予防に有用であると考えられる。上述したように、すぐれた炎症性サイト力インの抑制作用を有し、炎症性腸疾患やべ一チエツト病の治療 ·予防に有用である薬剤の開発か Ήまれている。

[発明の開示]

本発明者等は、長年に亘り、一連のポリブレニル誘導体の薬理作用を検討した結果、特定のボリブレニル誘導体がすぐれた炎症性サイトカインの産生抑制作用を有し、また潰瘍性大腸炎、クローン病のような炎症性腸患やベーチェット病に対して、すぐれた治療効果を有し、さらに、毒性も少ないため、炎症性サイトカインの産生抑制剤、炎症性腸疾患やペーチエツ卜病等の治療 ·予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。なお、本発明のボリブレニル誘導体は、抗潰瘍作用を有すること力 s知られているが（例えば、特開昭 5 2— 6 2 2 1 3号公報等）、炎症性サイトカインの抑制作用、炎症性腸疾患の治療作用等は知られていない。

(発明の構成）

本発明の有効成分であるポリブレニル誘導体は、一般式

CH CH- 2

3 CH OR CH

I 2 3

1

CH₃-C=CH-CH - (CH₂ -C=CH-CHJ n-CH -C=CH-CH -CH_ -C=CH-CH -OR

( I ) を有する。

上記式中、

R ¹ および R ² は、同一または異なって、水素原子、 C i - C₄ アルキル基、 C₂ 一 C 脂！^ァシル基、 C-r一芳香族ァシル基または C₈ — C₁₂芳香月旨肪族ァシル基を示し、 ηは、 0乃至 2を示す。

Ci -C₄ アルキル基は、例えば、メチル、ェチル、ブロピル、イソブロピル、ブチル、 s ec—ブチル、イソブチル基であり得、には、 d — C₂ アルキル基であり、特に好適には、メチル基である。

C₂ 一 C₁₂脂脑ァシル基は、二合を有してもよく、例えば、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、イソバレリル、カブロイル、へブタノィル、ォクタノィル、ノナメイル、デカノィル、ラウロイル、ァクリロイル、メタァクリロイル、クロ卜メイル、 3—ブテノイリレ基であり得、好適には、 C₂ -C₆ 脂肪族ァシル基であり、特に好適には、ァセチル基である。

C₇ 一 CH芳香族ァシル基は、例えば、ベンゾィル、ナフトイル基であり得、好適には、ベンゾィル基である。また、芳香璟上には、置換基を有してもよく、それらは、例えば、前述した d — C₄ アルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロボキシ、ブトキシのような d - C4 アルコキシ基または弗素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子であり得、好適には、メチル、メ卜キシ、弗素または塩素である。

C₈ -C₁₂芳香脂脑ァシル基は、二重結合を有してもよく、例えば、フエ二ルァセチル、フエ二ルブロピオニル、フエ二ルブチリル、フエニルバレリル、ナフチルァセチル、シンナモイル基であり得、好適には、フエニルァセチルまたはシンナモイル基であり、特に好適には、シンナモイル基である。また、芳香璟上には、置換基を有してもよく、それらは、前述した芳香族ァシル基のものと同様である。

また、化合物 (I) において、二重結合に基づく幾何異性体が存在するが、本発明の有効成分はこれらの異性体を包含し、好適には、すべての二重結合について、卜ランス配位を有する化合物である。

前記一般式（ I ) を有するィヒ合物において、好適には、 O

4

(1) R¹ および R² が、同一であって、水素原子、メチル基、 C₂ — C₁₂月旨肪族ァシル基、ベンゾイリレ基またはシンナモイル基である化合物、

(2) R¹ および R² が、同一であって、水素原子または C₂ -C₆脂肪族ァシル基である化合物、

(3) R¹ および R² が、同一であって、水素原子またはァセチル基である化合物、

(4) R¹ および R²力水素原子であるィ匕合物、

(5) nが、 1であるィヒ合物

をあげることができる。

また、（1) 一（4) 及び（5) 力^なる群から任意に選択されたものを組合せたものも好適である。

一般式（I) における好適なィヒ合物を、次の表 1に具体的に例示することができる。

( I )

化合物 R¹

H H 0

Me Me 0 MeCO MeCO 0

EtCO EtCO 0

PrCO PrCO 0

CBHUCO C₅Hi,CO 0

CH₂=CHC0 CH₂=CHCO 0

CH(Me) =CHCO CH(Me)=CHCO 0

PhCO PhCO 0

PhCH=CHC0 PhCH=CHCO 0

H H

¹

Me Me

¹

Et Et

¹

MeCO MeCO

¹

H MeCO

¹

EtCO EtCO

¹

PrCO PrCO

¹ i-PrCO i-PrCO

¹

BuCO BuCO

¹

C₅Hi,CO CsHnCO

¹

CH₂=CHCO CH_z=CHCO

¹

CH₂=C (Me) CO CH₂=C (Me) CO

¹

CH( e) =CHCO CH(Me)=CHCO 1

PhCO PhCO

4- Me - PhCO 4-Me-PhCO

PhCH=CHCO PhCH=CHCO 29 H H 2 30 Me Me 2

31 MeCO MeCO 2

32 EtCO EtCO 2

33 PrCO PrCO 2

36 CH₂=CHCO CH₂=CHCO 2

37 CH (Me) =CHCO CH (ile) =CHC0 2

38 PhCO PhCO 2

39 PhCH=CHC0 PhCH=CHCO 2 上記表において、略号は以下の基を示す。

Bu · · · 'ブチル

Et . . · ·ェチル

Me · · · ·メチル

Ph · · · ·フエニル

Pr · . · ·ブロピル

i-Pr · · · ·イソプロピル。

また、上記表において、好適には、

化合物番号 1、 3 、 6 、 7 、 9 、 10、 11 12、 13 、 15、 17 、 21、 22、 23 、 25 、 26、 28 、 29、 31、 34 、 35、 37 38および 39の化合物をあげることができ、

さらに好適には、

化合物番号 1、 3 、 12 、 13、 15 、 21 、 22, 25、 26 、 28、 29および 31 の化合物をあげることができ、さらにより好適には、

化合物番号 12 、 13、 15 、 21 、 22、 25、 26および 28の化合物をあげることができ、

さらにまたより好適には、

化合物番号 12および 15の化合物をあげることができ、

特に好適には、

化合物番号 12の化合物をあげることができる。

本発明の有効成分である一般式（I ) を有するポリブレニル誘導体は、公知化合物である力知の方法によって容易に製造できる（例えば、特開昭 5 2— 6 2 2 1 3号公報等）。

(発明の効果）

本発明のボリブレニル誘導体は、すぐれた炎症性サイ卜力インの産生抑制作用およびすぐれた炎症性腸疾患やべ一チェット病の治療効果を有し、さらに、毒性も少ないため、以下の炎症性サイ卜力インの産生抑制作用等に基づく各種疾患の治療 ·予防剤として有用である。

(1) 潰瘍性大腸炎、クローン病のような炎症性腸疾患、

(2) ベーチュット病、

(3) 関節リウマチ、全身性エリテマ卜一デス (SLE) 、糖尿病等の自己免疫疾患、

(4) 口内炎、

(5) 多瘻 ·内瘻等を形成する疾患、

(6) flSl梗塞、肺梗塞、心筋梗塞等の疾患、、 P且血に伴う臓器障害、

(7) 再灌流に伴う臓器、組織障害および

(8) 臓器移植等の拒絶反応。

本発明の有効成分である一般式（I ) を有するポリブレニル誘導体は、これらの疾患のうち、—好適には、炎症患またはべ一チエツ卜病治療'予防剤として有用であり、さらに好適には、炎症' |«疾患治療'予防剤として有用であり、特に好適には、潰瘍性大腸炎またはクローン病治療剤として有用である。 [産業上の利用可能性]

以上のように、本発明の有効成分である一般式（I) ポリブレニル誘導体は、すぐれた炎症性サイトカインの抑制作用およびすぐれた炎症性腸疾患やべ一チエツ卜病の治療効果を有し、炎症性腸疾患等の治療'予防剤として有用である本発明の有効成分である一般式（I) を有するポリブレニル誘導体を炎症性サィ卜力インの産生抑制剤として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カブセル剤、注射剤、座剤等の医薬糸誠物として経口的または非経口的（経直腸的を含む）に投与することができる力^ 好適には、経口的投与である。投与量は対象疾患の状態、患者の状態、年齢、投与方法等によって異なる力例えば、経口投与の場合には 1回当り 1乃至 1 OOOmg (好適には、 10乃至 500mg) を、静脈内投与の場合には 1回当り 0.1乃至 500m g (好適には、 1乃至 300 mg) を 1日当り 1乃至 3回症状に応じて投与することカましい。

[発明を実施するための最良の態様]

以下に試験例および製剤例を示して、本発明をさらに詳細に説明する力本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。

(試験例 1 )

サイ卜力イン産生抑制作用

活動期の潰瘍性大腸炎患者 3例とクローン病患者 3例の末梢血（へパリンを加えたもの）をそれぞれ約 3 Om 1採血し、フイコール一ロンレイパーコール (Ficoll-Lonray Percoll) を用いて i S分離して、モノサイ卜（Monocyte :Mo) およびマクロファージ (Μφ) を採取した。これに 10% ゥシ胎^ Xftt清 (FCS) を加えたローズウェルパークメモリアル研究所 (Rosewell Park Memorial Institute) 培地（RPMI-1640)を用いて、 1 x 10⁴個/ ml に調製した。

これに一定濃度の試験化合物 [化合物番号 12の化合物（ブラウノト一ル）： 10 ⁵ M, It)-⁶ Mおよび 10·⁷ M、スルフアサラジン：：10-³ M， 10 Uおよび ΙίΓ⁵ Μ、ブレドニゾロン： 2 X 10— ⁵ ] ΙΟΟμ Ι/mlを添加し、同時に刺激剤リポ多糖体 (Lipopolysaccharide) 0.01 mg/ral を添加した後、炭酸ガスで 3 7 °Cにおいて 3時間インキュベーションして、上清中の各種サイトカインを固相酵素免疫測定法（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) で測定した。その結果を表 2および表 3に示す。

[表 2 ]

潰瘍性大腸炎患者の末梢血 Μο- Μ φ系細胞の各種サイトカイン抑制効果試験化合物各種サイ卜力インの生成率は）

T Fa IL-6 IL-8 化合物番号 12の化合物

(10"⁶ M) 54. 1±21.2·) 32.9±3.5") 62.8±22.7 スルフアサラジン

(10-⁴ M) 55.8±47. 0*) 38.8±8.3**) 58. 5±34.3 ブレドニゾロン

(2x10— ⁵ M) 32. 1±22.3*) 24.2±6.8") 57.0±31. 6 コン卜ロール 100 100 100

*) Ρく 0.05

**) Ρく 0.01 [表 3]

クロ一ン病患者の末梢血 Μο-Μ φ系細胞の各種サイトカイン抑制効果試験化合物各種サイトカイニンの率は）

INFa IL-6 IL-8 化合物番号 12の化合物

(If)-⁶ M) 19.9±12 ) 29.9±3.9*> 46.9 ±5.1*⁵ スルフアサラジン

(If)-⁴ M) 10.9±18.6*) 21.6±6.7*) 44.2 ±6.6" ブレドニゾロン

(2x10" ⁵ M) 9.4±16.2*) 13.8±7.2*) 33.0 ±2.7*' コン卜ロール 100 100 100

*) Pく 0.01。この結果、ィヒ合物番号 12の化合物は、潰瘍性大腸炎患者の末梢血 Μο- 系細胞およびクローン病患者の末梢血 Mo- Μ</>系細胞において、 I!)-⁶ Μの濃度で、 TNFa 、 IL-6 および Iい 8の各種サイ卜カイニンに対して、有意な抑制効果（なお、潰瘍性大腸炎患者の末梢血 Μο- Μφ系細胞における IL-8 に対しては、低下傾向が認められた。）を有し、スルフアサラジンおよびブレドニゾロンと同等またはそれ以上の有用性が認められた。

(試験例 2)

潰瘍性大腸炎患者に対する臨床効菓

潰瘍性大腸炎症例（活動期）の 5例に化合物番号 12の化合物 3錠（240_mg ) 乃至 6錠（480rag ) Z日を 3回に分けて投与した。症例は 2 1才乃至 4 6才の女性 3例および男性 2例であった。このうち、スルフアサラジン 6錠 (3. 0g)ノ日を 3 ヶ月投与しても、改善が認められなかった症例が 4例で、初発例は 1例であった。その結果を表 4に示す。

[表 4 ]

潰瘍性大腸炎患者に対するの化合物番号 12の化合物の臨床効果症例投与量と、投与前後の臨床症状効果投与前 3ヶ月の (年齢）投与期間投与前投与後判定併用薬の効果女性 3錠 Z日下痢 5-6 回下痢 2-3 回著効無効 *)

(29才) 3ヶ月下血 (+++) 下血 (-)

腹痛 (+) 腹痛 (-)

男性 3錠ノ日下痢 2回軟便一普通便卜 2 回有効無効 ·)

(28才) 3ヶ月下血 (+) 下血ト）

女性 3錠日下血 (+) 下血 (-）有効無効 *)

(46才) 3ヶ月粘液便 (+) 粘液便 (-）

男性 6錠 Z日軟便 4-5回普通便 1回併用薬なし

(2は） 2ヶ月下血 (++) 下血 (-） (初回投与例) 粘液便 (+) 粘液便 (-)

女性 6錠/日下痢 4- 5 回軟便 1-2回著効無効 *)

(24才) 1. 5ヶ月下血 (++) 下血（土）

*)スルフアサラジン 6錠 (3. Og)ノ日を 3ヶ月投与した 2 この結果、化合物番号 12の化合物の効果は、著効が 3例に認められ、有効が 2 例であり、不変および悪化例は、 1例も認められず、また副作用は、 1例も認められなかった。

さらにスルフアサラジン 6錠 (3. Og)ノ日を 3ヶ月投与しても、改善が認められなかった 4症例について、化合物番号 12の化合物 3— 6錠日を 1. 5乃至 3ヶ月投与すると、著効および有効が 2例づっあり、化合物番号 12の化合物力ルファサラジンよりも優れた治療効果を有することカ纷かつた。

(試験例 3 )

クロ一ン病患者に対する臨床効果

クローン病症例（活動期）の 3例に化合物番号 12の化合物 6錠（480mg ) ノ曰を 3回に分けて投与した。症例は 2 8才乃至 4 4才の女性 1例および男性 2例であった。このうち、スルフアサラジン 6錠 (3. 0g) Z日を 3ヶ月投与しても、無効であった症例が 2例で、スルフアサラジン 6錠（3. 0g)ノ日、力モス夕ットメシレー卜 6錠（3. Og)ノ日およびセファランチン 6mgノ日を 3ヶ月併用投与しても、無効であつた症例が 1例であつた。その結果を表 5に示す。

[表 5 ]

クローン病患者に対するの化合物番号 12の化合物の臨床効果症例投与量と投与前後の臨床症状効果投与前 3ヶ月の (年齢）投与期間投与前投与後判定併用薬の効果

1 男性 6錠ノ日下痢 2回軟便 2回無効^,

(44才） 1. 5ヶ月下血（-) 下血ト）

腹痛 (++) 腹痛ト）

男性 6錠ノ日下痢 2-3 回普通便 1-2 回著効無効") (28才） 6ヶ月腹痛 2-3回ノ曰腹痛 0-1 回ノ日

3女性 6錠 Z曰直腸腔瘻完全治癒著効無効"

(44才） 3ヶ月 CRP (++) ***' CRP (-) ***^}

血沈 35/h 血沈 12/h

*)スルフアサラジン 6錠 (3. 0g)ノ日を 3ヶ月投与した。

**) スルフアサラジン 6錠 (3. 0g)ノ日、力モスタツ卜メシレート 6錠 (3. 0g) ノ日およびセファランチン 6mgノ曰を 3ヶ月併用投与した。

***) C反応性蛋白（C Reactive Protein)。この結果、化合物番号 12の化合物の効果は、著効が 2例に認められ、有効が 1 例であった。

さらにスルフアサラジン 6錠 (3. 0g)ノ日を 3ヶ月投与しても、改善が認められなかった 2症例について、ィヒ合物番号 12の化合物 6錠ノ日を 1 . 5乃至 3ヶ月投与すると、著効および有効が 1例づっあり、またスルフアサラジン 6錠 (3. 0g)ノ日、力モスタツ卜メシレ一卜 6錠（3. 0g)ノ日およびセファランチン 6mg 日を 3ヶ月併用投与しても、改善力 s認められなかった症例について、ィヒ合物番号 12の化合物 6錠ノ日を 6ヶ月投与すると、著効となり、化合物番号 12の化合物がスルフアサラジンよりも優れた治療効果を有することが分かつた。

また、化合物番号 12の化合物の投与により、直腸腔瘻が閉鎖したことから、化合物番号 12の化合物は、内瘻、外瘻のような瘻孔の治療にも有効である。

(試験例 4 )

ベ一チェッ卜病患者に対する臨床効果

ベーチヱツ卜病症例（活動期）の 1例に化合物番号 12の化合物 6錠（480mg ) ノ日を 3回に分けて投与した。症例は、 5 1才の女性 1例であり、陰部潰瘍、再発性口内炎、下肢の紅斑のベ一チエツ卜病の 3主症状と大腸全域のアフター 4 性潰瘍が多発しているもので、スルフアサラジン 6錠 (3. Og) Z日およびセファラチン 6mg 日を 3ヶ月併用投与しても、下痢、腹痛および口内炎が認められた。その結果を表 6に示す。

[表 6 ]

ベ一チェッ卜病患者に対するの化合物番号 12の化合物の臨床効果症例投与量と投与前後の臨床症状効果投与前 3ヶ月の (年齢）投与期間投与前投与後判定併用薬の効果

1女性 6錠日口内炎（+) 口内炎著効無効 *)

(51才） 3ヶ月下痢（土）下痢 (-)

腹痛（+) 腹痛 (-)

下血 (-) 下血（-)

*)スルフアサラジン 6錠 (3. Og)ノ日およびセファラチン 6mgノ日を 3ヶ月併用投与した。この結果、化合物番号 12の化合物の効果は、著効を示し、化合物番号 12の化合物は口内炎にも有効であった。

(製剤例 1 )

カプセル剤

化合物番号 12の化合物 20. 0 mg

乳糖 108. 0

トウモロコシデンブン 70. 0

メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 50. 0 5 ステアリン酸マグネシウム 2.0

250 mg

上記処方の粉末を混合し、 60メッシュのふるいを通した後、この粉末を 25 Omgの 2号ゼラチンカブセルに入れ、カブセル剤とする。

(製剤例 2) 化合物番号 12の化合物 20.0 mg

乳糖 103.0

低置換度ヒドロキシブ口ピルセルロース 50.0

トウモロコシデンプン 25.0

メタケイ酸アルミン酸マグネシゥム 50.0

ステアリン酸マグネシウム 2.0

250 rag

上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、 1錠 25 Omgの錠剤とする,

この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる,

Claims

請求の範囲一般式

( I )

[式中、 R¹ および R² は、同一または異なって、水素原子、 C, -C4 アルキル基、 C₂一 C₁₂脂肮族ァシル基、 C₇ 一 CH芳香族ァシル基または C_A — d ₂芳香脂肪族ァシル基を示し、 nは、 0乃至 2を示す。 ]

を有するポリブレニル誘導体を有効成分とする炎症性サイ卜カイン産生抑制剤。 2 · 有効成分が、

R¹ および R²力同一であって、水素原子、メチル基、 C₂ 一 ^ 旨»ァシル基、ベンゾィル基またはシンナモイル基であるボリブレニル誘導体である請求の範囲第 1項の炎症性サイ卜カイン抑制剤。

3. 有効成分が、

R¹ および R² が、同一であって、水素原子または C₂ -C₆脂肪族ァシル基であるポリブレニル誘導体である請求の範囲第 1項の炎症性サイ卜カイン産生抑制剤。

. 有効成分が、

R¹ および R² が、同一であって、水素原子またはァセチル基であるボリブレニル誘導体である請求の範囲第 1項の炎症性サイトカイン産生抑制剤。

5. 有効成分が、

R¹ および R² が、水素原子であるボリブレニル誘導体である請求の範囲第 1 項の炎症性サイ卜カイン産生抑制剤。

6. 有効成分が、

nが、 1であるポリブレニル誘導体である請求の範囲第 1項の炎症性サイ卜力ィン抑制剤。

7. 有効成分が、

R¹ および R² が、同一であって、水素原子またはァセチル基であり、 nが、 1であるポリブレニル誘導体である請求の範囲第 1項の炎症性サイ卜力ィン産生抑制剤。

8. 有効成分が、

R¹ および R² が、水素原子であり、

9. 一般式

( I )

[式中、 R¹ および R² は、同一または異なって、水素原子、 d -C₄ アルキル基、 C₂ — C₁₂脂肪族ァシル基、 CT 一 Cn芳香族ァシル基または C_e — C_lz芳香脂ァシル基を示し、 nは、 0乃至 2を示す。 ]

を有するボリブレニル誘導体を有効成分とする炎症性腸^ 治療 ·予防剤。

10. 有効成分が、

R¹ および R² 、同一であって、水素原子またはァセチル基であり、 nが、 1であるポリブレニル誘導体である請求の範囲第 9項の炎症',疾患治療 ·予防剤。

1 1. 有効成分が、

R¹ および R² が、水素原子であり、

nが、 1であるボリブレニル誘導体である請求の範囲第 9項の炎症性腸疾患治療 ·予防剤。

1 2，一般式

( I )

[式中、 R¹ および R² は、同一または異なって、水素原子、 d -C^ アルキル基、 C₂ — C₁₂脂月雄ァシル基、 Cr — C M芳香族ァシル基または C_B — C₁₂芳香脂肪族ァシル基を示し、 nは、 0乃至 2を示す。 ]

を有するポリブレニル誘導体を有効成分とする潰瘍性大腸炎治療 ·予防剤。

1 3. 有効成分が、

R¹ および R² が、同一であって、水素原子、メチル基、 z — C₁₂脂謹ァシル基、ベンゾィル基またはシンナモイル基であるボリブレニル誘導体である請求の範囲第 1 2項の潰瘍性大腸炎治療 ·予防剤。

14. 有効成分が、

R¹ および R² が、同一であって、水素原子または C₂ -C₆脂肪族ァシル基であるポリブレニル誘導体である請求の範囲第 1 2項の潰瘍性大腸炎治療 ·予防剤。

1 5. 有効成分が、

R¹ および R²カ同一であって、水素原子またはァセチル基であるポリブレニル誘導体である請求の範囲第 1 2項の潰瘍性大腸炎治療 ·予防剤。

1 6 . 有効成分が、

R ¹ および R ²力水素原子であるポリブレニル誘導体である請求の範囲第 1 2項の潰瘍性大腸炎治療 ·予防剤。

1 7. 有効成分が、

nが、 1であるポリブレニル誘導体である請求の範囲第 1 2項の潰瘍性大腸炎治療 .予防剤。

1 8 . 有効成分が、

R ¹ および R² が、同一であって、水素原子またはァセチル基であり、 nが、 1であるポリブレニル誘導体である請求の範囲第 1 2項の潰瘍性大腸炎治療 .予防剤。

1 9 . 有効成分が、

R ¹ および R² 、水素原子であり、

nが、 1であるボリブレニル誘導体である請求の範囲第 1 2項の潰瘍性大腸炎治療 .予防剤。

2 0 - 有効成分が、

R ¹ および R² が、水素原子であり、

nが、 1であるポリブレニル誘導体である請求の範囲第 1 2項の潰瘍性大腸炎治療剤。

2 1 . 一般式

( I ) [式中、 R¹ および R² は、同一または異なって、水素原子、 Ci -C^ アルキル基、 C₂ — C₁₂脂肪族ァシル基、 C₇ -Cu芳香族ァシル基または C _β — C₁₂芳香脂肪族ァシル基を示し、 nは、 0乃至 2を示す。 ]

を有するボリブレニル誘導体を裕力成分とするクローン病治療 ·予防剤。

22. 有効成分が、

R¹ および R² が、同一であって、水素原子またはァセチル基であり、 nカ^ 1であるボリブレニル誘導体である請求の範囲第 2 1項のクローン病治療 ·予防剤。

23. 有効成分が、

R¹ および R ²力水素原子であり、

nが、 1であるボリブレニリレ誘導体である請求の範囲第 2 1項のクローン病治療 -予防剤。

24. 一般式

CH— CH— CH.0R CH

3 I 2 3

1

CH₀-C=CH-CH₂- (CH -C=CH-CHJ n-CH.-C^H-C^-CH^C^H-C^-OR

( I )

[式中、 R¹ および R² は、同一または異なって、水素原子、 d - C₄ アルキル基、 C₂ — C ₁₂脂肪族ァシル基、 T — C H芳香族ァシル基または C _Β — d ₂芳香脂肪族ァシル基を示し、 nは、 0乃至 2を示す。 ]

を有するボリブレニル誘導体を有効成分とするベ一チェット病治療 ·予防剤。 25 · 有効成分が、

R¹ および R² が、同一であって、水素原子またはァセチル基であり、 nが、 1であるポリブレニル誘導体である請求の範囲第 24項のベ一チェヅ卜病治療 ·予防剤。

26. 有効成分が、

R¹ および R²力水素原子であり、

nが、 1であるポリブレニル誘導体である請求の範囲第 24項のベ一チヱット病治療 .予防剤。

27. —般式

( I )

[式中、 R¹ および R² は、同一または異なって、水素原子、 d - C 4 アルキル基、 C₂ — C₁₂脂肪族ァシル基、 C₇ -Cu芳香族ァシル基または C ₈ — d ₂芳香脂肪族ァシル基を示し、 nは、 0乃至 2を示す。 ]

を有するボリブレニル誘導体を有効成分として用いる炎症性サイ卜カイン抑制作用に基づく疾患の治療 ·予防方法。

28. 有効成分が、

R¹ および R² が、同一であって、水素原子、メチル基、 C₂ 一 C₁₂脂肪族ァシル基、ベンゾィル基またはシンナモイル基であるポリブレニル誘導体である請求の範囲第 27項の炎症性サイトカイン産生抑制作用に基づく疾患の治療 ·予防方法。

29. 有効成分が、

R¹ および R² が、同一であって、水素原子または C₂ -C₆脂謹ァシル基であるポリプレニル誘導体である請求の範囲第 27項の炎症性サイ卜カイン産生抑制作用に基づく疾患の治療 ·予防方法。

30. 有効成分が、

R¹ および R² が、同一であって、水素原子またはァセチル基であるボリブレニル誘導体である請求の範囲第 27項の炎症性サイ卜カイン産生抑制作用に基づく疾患の治療 ·予防方法。

31. 有効成分が、

R¹ および R² が、水素原子であるポリブレニル誘導体である請求の範囲第

27項の炎症性サイトカイン抑制作用に基づく疾患の治療 ·予肺法。

32. 有効成分が、

nが、 1であるポリブレニル誘導体である請求の範囲第 27項の炎症性サイ卜カイン産生抑制作用に基づく疾患の治療 ·予防方法。

33. 有効成分が、

R¹ および R² 、同一であって、水素原子またはァセチル基であり、 nが、 1であるポリブレニル誘導体である請求の範囲第 27項の炎症性サイ卜カイン産生抑制作用に基づく疾患の治療 ·予防方法。

34. 有効成分が、

R¹ および R² が、水素原子であり、

nが、 1であるポリブレニル誘導体である請求の範囲第 27項の炎症性サイトカイン産生抑制作用に基づく疾患の治療 ·予防方法。

35. 一般式

CH— 2

CH— 0R

I 2

CH_q-C=CH-CH₂- (CH₂-C=CH-CH₂) n-C^^C -CE.-CE^CE-C^-OR

( I )

[式中、 R¹ および R² は、同一または異なって、水素原子、 d -C₄ アルキル基、 C₂ — C₁₂脂肪族ァシル基、 C₇ 一 C H芳香族ァシル基または C₈ —

C₁₂芳香脂月雄ァシル基を示し、 nは、 0乃至 2を示す。 ]

を有するボリブレニル誘導体を有効成分として用いる潰瘍性大腸炎の治療 ·予防方法。

36. 有効成分が、

R¹ および R² が、同一であって、水素原子、メチル基、 C₂一 C₁₂脂肪族ァシル基、ベンゾィル基またはシンナモイル基であるボリブレニル誘導体である請求の範囲第 35項の潰瘍性大腸炎の治療 ·予防方法。

37. 有効成分が、

R¹ および R² 、同一であって、水素原子または C₂ -C_e脂月雄ァシル基であるボリブレニル誘導体である請求の範囲第 35項の潰瘍性大腸炎の治療 ·予防方法。

38. 有効成分が、

R¹ および R² が、同一であって、水素原子またはァセチル基であるボリブレニル誘導体である請求の範囲第 35項の潰瘍性大腸炎の治療 ·予防方法。

39. 有効成分が、

R¹ および R² が、水素原子であるボリプレニル誘導体である請求の範囲第

35項の潰瘍性大腸炎の治療 ·予防方法。

40. 有効成分が、

nが、 1であるボリブレニル誘導体である請求の範囲第 35項の潰瘍性大腸炎の治療 ·予防方法。

4 1. 有効成分が、

R¹ および R² が、同一であって、水素原子またはァセチル基であり、 nが、 1であるボリブレニル誘導体である請求の範囲第 35項の潰瘍性大腸炎の治療 ·予防方法。

42. 有効成分が、 R¹ および R² が、水素原子であり、

nが、 1であるボリブレニル誘導体である請求の範囲第 35項の潰瘍性大腸炎の治療 ·予 15^法。

43. 有効成分が、

R¹ および R² が、水素原子であり、

nが、 1であるポリブレニル誘導体である請求の範囲第 35項の潰瘍性大腸炎の治療方法。