JPS63185921A

JPS63185921A - 肝疾患治療剤

Info

Publication number: JPS63185921A
Application number: JP1936587A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiro Mizoguchi; 溝口　靖紘; Yoshitaka Maki; 牧　良孝
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-01-28
Filing date: 1987-01-28
Publication date: 1988-08-01

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】【産業上の利用分野】

本発明は、キノンまたはヒドロキノン化合物を含んでな
る肝疾患治療剤に関する。

【従来技術】

肝疾患の治療または予防には種々の薬剤が試みられてい
るが、急性肝不全、劇症肝炎などにたいして有効な治療
または予防効果をしめず薬剤は見いだされていない。一方、種々のキノン誘導体およびそのヒドロキノン体は
、アラキドン酸への酸素添加酵素である５−リポキシゲ
ナーゼを阻害して５−ヒドロペルオキシエイコサテトラ
エン酸や種々のロイコトリエン類の生合成を抑制する作
用を有することが知られている

【特開昭５６−１５４４
３３、特開昭５７−１０９７３９、特開昭５７−１２０
１９４］。ロイコトリエン類は、従来即時性アレルギー
やアナフィラキシ−１喘息の惹起物質としてよく知られ
ているＳＲＳ−Ａ（ｓｌｏｗｒａうｒ＋＋ｎσ　＠ＩＩ
Ｌｔｏ昏６１１，６　６ｒ　ｇｑ６ｎｋｖｌａｖ＋ｅ）
　／７’ｌ±五害虚成分である。最近、５−リポキシゲ
ナーゼを阻害する化合物に優れた新しい薬理効果が種々
見いだされてきている。しかしながら、このようなキノ
ン系５−リポキシゲナーゼ阻害剤が急性肝不全のモデル
実験に対して有効性を示したとする報告例は見当たらな
い。【発明が解決しようとする問題点】本発明は、種々の肝疾患の治療作用を有する肝疾患治療
剤を提供するものである。

【問題を解決するための手段】

本発明は、一般式（式中、Ｒ１とＲ″はそれぞれメチルまたはメトキシを
示すか、Ｒ１とＲ３が互いに結合しＲ１とＲ１で−ＣＩ
−１＝　ＣＨ−ＣＩ−Ｉ　＝　ＣＨ−を示し、Ｒ３はメ
チル基、置換されていてもよいヒドロキシメチル基、エ
ステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｚは−Ｃ
ミＣ−または−ＣＨ＝　Ｃｌ−１−で表される基を、ｍ
およびｎはそれぞれ０〜１０の整数を、ｋは１〜５の整
数をそれぞれ示し、ｎか２または３のとき、Ｚおよびｋ
は

【　］内の繰り返し単位において仕立に変わりうるち
のとする。）で表されるキノン誘導体またはそのヒドロ
キノン体を有効成分として含有してなる肝疾患治療剤で
ある。上記一般式（Ｉａ）中、Ｒ３で示される置換されていて
もよいヒドロキシメチル基としては、無置換のヒドロキ
シメチル基のほかにメチルオキシメチル、アセトキシメ
チル、ニトロキシメチル、アミノカルボニルオキシメチ
ルなどが、エステル化されたカルボキシル基としてはメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニルなど低級アルキ
ルエステルがそれぞれ挙げられる。　Ｒ３がカルボキシ
ル基である化合物はたとえばアルカリ金属（カリウム、
ナトリウムなど）、アルカリ土類金属（カルシウム、マ
グネシウムなど）などの無毒性カチオンと塩を形成して
もよい。これらの化合物の中でもｍ＋ｋ（ｎ＋２）の値が９〜１
４であるものが好ましい。上記一般式（Ｉａ）で表されるキノン誘導体のヒドロキ
ノン体は一般式（式中の各記号は前記と同意義である）で表される化合
物である。上記キノン誘導体（Ｉａ）は、そのヒドロキノン体（［
ｂ）との間にキノン核およびヒドロキノン核において化
学的あるいは生化学的酸化および還元反応により容易に
相互変換が可能である。したがってキノン誘導体（Ｉａ
）とヒドロキノン体（ｔｂ）は生理的条件下において薬
理作用を発現する場合は等価な性質を有するものと見な
される。以下キノン誘導体（（ａ）およびそのヒドロキノン体（
Ｉｂ）を合わせて化合物（１）という。化合物（１）は、いずれも公知化合物であり、４．１−
１’！ｆｌ１７ｆｆ　　ｃＩ！−ＩＣｊｊ９’＋　　＋
ｔｔｎＱ１１７ｆｆ　　ｌニア−１／ｌｌｌ’ｌＱｏ　
　＋Ｒ１１ｌｌｌ＋V７　　Ｃ７− １２０１９４に記載された製造方法によって製造するこ
とができる。化合物（ｒ）は急性肝不全実験モデル及びＤ−ガラクト
ザミン肝障害に著効を示す。　肝疾患の発症または病態
の形成には種々の免疫反応が関与しており、急性または
劇症肝炎の発症にも免疫機構が関与する可能性が示され
ている。化合物（ｒ）につきＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔ
ｅｒｉｕｍ　ａｃｎｅｓ（Ｐ、　ａｃｎｃｓ）の加熱死
菌とＬｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ（ＬＰＳ）
を用いたマウス、ラットまたはモルモットの急性肝不全
実験モデルに対する効果を調べた。Ｐ、ａｃｎｃｓの加
熱死菌を実験動物に静注して肝内に単核細胞浸潤を誘起
し、その後に微量のダラム陰性菌由来の１．ＩＩＳを追
加静注すると、はとんどの実験動物は２４時間以内に死
亡し、それらの肝臓には広範囲な壊死巣が認められたが
、化合物（【）を用いると用ｍ依存的に急性肝不全を抑
制した。本急性肝不全動物実験モデルはヒトの急性肝炎や劇症肝
炎に類似する病理学的経過を示す。下式で示される化合
物（Ａ）は本動物実験モデルに対して効果を示したこと
、またヒトの安全性が確認されていることからヒト肝疾
患への適用が可能と考えられた。ヒトの慢性肝炎患者１
１名（男６名、５０〜６４歳、女５名１４〜６１歳）に
おいて化合物（Ａ）、２５ｍｇを１日３回、１〜６週間
経ロ投与した結果、血液検査において１１例中ＩＯ例（
９１％）で肝障害の代表的な指標であるＧＯＴ（グルタ
ミン酸−オキザロ酢酸トランスアミナーゼ＝アスパラギ
ン酸アミノトランスフェラーゼ）およびＧＰＴ（グルタ
ミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ＝アラニンアミ
ノトランスフェラーゼ）値の低下が認められた。また、
血中〈リルビン値、Ｌ　Ｄ　Ｈ値などら多くの例で改善
が見られた。以上のヒトおよび動物における薬効試験成績より、化合
物（【）は各種急性および慢性肝炎、肝障害、劇症肝炎
の治療に有用であり、またこれらの結果生じる肝線維症
および肝硬変の予防作用をも併有するものと考えられる
。化合物（１）は強い５−リポキシゲナーゼ阻害作用と抗
酸化作用を有し、毒性が低いため、たとえば慢性肝炎、
劇症肝炎、肝線維症、肝硬変、アルコール肝炎などの予
防、治療に有用である。本発明の肝疾患治療剤は、その有効成分である式（１）
で示される化合物自体をそのまま投与することもできる
が、一般にはこれに増量剤。希釈剤。賦形剤などを混合し、種々の医薬組成物として投与され
る。このような医薬組成物の剤形の例としては、例えば
カプセル剤、顆粒剤、散剤１錠剤、火剤。シロップ剤、注射剤、廃剤等が挙げられる。また医薬組成物に使用されるものとしては、例えば白糖
、乳糖、ブドウ糖、でん粉、マンニット、ソルビット、
微結晶セルロース、タルク、シクロデキストリン等の賦
形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
プルシタメチルセルロース。ポリビニルピロリドン、ゼ
ラチン、アラビヤゴム、ポリエチレングリコール、白糖
、でん粉等の結合剤、でん粉、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロ
キシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、オイドラギット［ローム社製（西ド
イツ）：メタアクリル酸・アクリル酸共重合物］および
酸化チタン、ベンガラ等の色素、安息香酸ナトリウム、
亜硫酸水素ナトリウム等の保存剤、メチルセルロース。ステアリン酸アルミニウム等のけんたく他剤、ポリソル
ベート８０．エマルゲル４０８．エマゾール３１Ｏ等の
分散剤、水等の溶剤、カカオ脂、ポリエチレングリコー
ル、ライテップゾール、白色ワセリン等の基剤等が挙げ
られ、これらは製剤の種類に応じて適宜選択される。本
発明の肝疾患治療剤は経口的または非経口的（例、注射
、廃剤等）に人間をＡ＋）、忙１＋使　イＬルーｌ一番
ルヒー喫プ　ν　Ｌ↓Ｊ哨永　１投与量は投与対象、投
与ルート、症状などにより異なるが、例えば成人の肝障
害患者に対して経口投与する場合、通常薬効成分［化合
物（１）３１回ｍとして約ｏ　、２　ｍｇ／ｋｇ　〜２
０　ｍｇ／ｋｇ体重程度、好ましくは０　、５　ｍｇ／
　ｋｇ〜ｌ　Ｏｍｇ／　ｋｇ体重程度を１回〜３回程度
投与するのが好都合である。［実施例コ実施例　！下記の組成のうち、化合物（Ａ）、乳糖、ヒト【ｌキシ
プロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロースを混合し、それに水を加え綜合をおこなったのち
４０℃、１６時間真空乾燥し、乳鉢で粉砕し、ｉ６メツ
シユの篩を通し顆粒とした。これにステアリン酸マグネシウムを加え、ロータリ一式
打錠機′（菊水製作所製）で１錠当り１５０ｍｇの錠剤
を製造した。錠剤１錠中の組成化合物（Ａ）　　　　　　　　　　　　２５　　ｍｇ５
　　鮪　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０
−５ｍｇｔヒドロキシプロピルセルロース　　４．５ｍ
ｇ低置換度ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　３９　　ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　ｌ　　ｍｇ実施例　２実施例１で得た錠剤に下記処方の水性フィルムコーテイ
ング液をフィルムコーティング装置（ハイコーター、フ
ロイント産業株式会社製）を用いてコーティングし、フ
ィルム錠を得た。フィルム綻１錠中の組成実施例１で得た錠剤　　　　　１５０　　　ｍｇヒドロ
キシプロピルメチルセルロース　　　　　　　　　　　７．１２ｍｇ酸化チ
タン　　　　　　　　　　　０．８　１１１滅黄色三二
酸化鉄　　　　　　　　０．０８　ｍｇ（水　　　　　
　　０．０７２滅計　　　　　　　　　　　　　１５８ｍｇ実施例　３下記組成割合の物質をよく混合したのら、水を加えて練
合し、押出し造粒機（菊水製作所製、スクリーン経１．
０ｍｍφ）で造粒し、ただちにマルメライザー（富士パ
ラダル社製、　Ｉｏｏｏｒｐｍ）で顆粒としたのち４０
°Ｃ１６時間真空乾燥し、丸面で篩過し、１２〜４２メ
ツシユの顆粒を得た。顆粒５００ｍｇ中の組成化合物（１）　　　　　　　　　　　　１００　　ｍｇ
コーンスターヂ　　　　　　　　　２００　　ｍｇ微結
晶セルロース　　　　　　　　５０　　ｍｇカルポキシ
メメチセルｃノースカルシウム　　　　　　　　　　　２５　　ｍｇ。ヒドロキシプロピルセルロース　　２５　　ｍｇプルロ
ニックＦ６８　　　　　　　　　Ｌｏｎｇ乳糖　　　　
　　　　　　　　　　９０　　＋ｎｇ（水　　　　　　
　　　　０．２ｄ）計　　　　　　　　　　　　　　　ｓｏｏ　　ｍｇ実験
例　１６週齢の雄性Ｂａ１ｂ／ｃマウス１群２０匹を用いて、
それぞれのマウス尾静脈からｌｌ１１ｇ／マウス量のＰ
、　ａｃｎｅｓ加熱死菌を静注し、７日後にＳａ１ｍｏ
ｎｅｌｌａｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ山来のＬＩ’Ｓ（１
ｕ　ｇ）を追加静注して急性肝不全を誘導した。通常、
ＬＰＳ静注群では′２４時間以内に９０％から１００％
のマウスが死亡する。同条件下に化合物（Ａ）Ｉｍｇ／
マウスをＬＰＳの投与１時間性に経口投与し、２４時間
後におけるマウスの死亡例を観察した結果、２０匹中１
匹が死亡した（死亡率５％）。実験例　２症例　１女性６１歳非Ｂ型慢性肝炎で胆石ををする。化合物（Ａ
）投与前の血中ＧＯＴおよびＧ　Ｐ　Ｔはそれぞれ＋　
９７　Ｕ／ｌおよび２１６　Ｕ／ｌ　といずれも高値で
あったが、化合物（Ａ）、２５ｍ　ｇを１８３回６週間
服用によりそれぞれｌ　２７　Ｕ／ｌおよび１６６　Ｕ
／ｌに低下した。女性２７歳非Ｂ型慢性肝炎、脂肪肝、罹病期間４年間。化合物（Ａ）投与Ｏｆｆの血中ｃ　ｏ　’ｒおよびＧＰ
Ｔはそれぞれ７３　Ｕ／Ｉおよびｌ　７２　Ｕ／１であ
ったが、化合物（Ａ）２５ｍｇを１日３回３週間服用に
よりそれぞれ３８　Ｕ／Ｉおよび８６Ｕ／ｌに低下した
。症例　３女性５４歳非Ｂ型慢性肝炎。化合物（Ａ）投与前の血中
Ｇ　Ｏ’Ｉ”およびＧ　Ｐ　１’はそれぞれ２８５Ｕ／
ｌおよび３２８　Ｕ／Ｉと非常に高値であったが、化合
物（Ａ）２５ｍｇを１日３回１週間服用によりそれぞれ
５１　Ｕ／Ｉおよび５６　Ｕ／ｌに低下した。【発明の効果】本発明にかかわるキノン誘導体は急性肝疾１島、劇症肝
炎などの肝不全症に対して改迫作用を有し、慢性肝炎、
劇症肝炎、肝線維症、肝硬変、アルコール肝炎などの予
防剤または治療改芒剤など医薬品として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１とＲ＾２はそれぞれメチルまたはメトキ
シを示すか、Ｒ＾１とＲ＾２が互いに結合しＲ＾１とＲ
＾２で−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｒ＾３はメ
チル基、置換されていてもよいヒドロキシメチル基、エ
ステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｚは−Ｃ
≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−で示される基を、ｍおよび
ｎはそれぞれ０〜１０の整数を、ｋは１〜５の整数をそ
れぞれ示し、ｎが２または３のとき、Ｚおよびｋは【　
】内の繰り返し単位において任意に変わりうるものとす
る。）で表されるキノン誘導体またはそのヒドロキノン
体を有効成分として含有してなる肝疾患治療剤。