WO1995016677A1

WO1995016677A1 - Novel pyrimidine derivative and medicinal composition

Info

Publication number: WO1995016677A1
Application number: PCT/JP1994/002114
Authority: WO
Inventors: Akihiro Ohkubo; Torataro Minegishi; Tadashi Mizuta; Hiroaki Sato; Masashi Yamada; Tomoko Yabuta
Original assignee: NKK Corp; Nippon Kokan Ltd
Current assignee: JFE Engineering Corp
Priority date: 1993-12-16
Filing date: 1994-12-16
Publication date: 1995-06-22
Anticipated expiration: 1996-06-16
Also published as: EP0685467A4; EP0685467A1

Description

— — 明細書

新規ピリミジン誘導体及び医薬組成物

技術分野

本発明は、新規ピリミジン誘導体及びそのピリミジン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物、特にアンジォテンシン Π拮抗剤に関する。本発明による前記のピリミジン誘導体はアンジォテンシン Π拮抗作用を有するので、各種の循環器系疾患、例えば高血圧症、心臓病、脳卒中又は動脈硬ィヒ症などに有用である。背景技術

レニン一アンジォテンシン系は生体における主要な昇圧性因子として知られている。すなわち、腎臓から分泌された活性型レニン（タンパク質分解酵素）は、肝臓で産生されたレニン基質（アンジォテンシノーゲン）に特異的に作用してアンジォテンシン I (A I) を産生する。この A Iは、肺で産生されたアンジォテンシン変換酵素（ACE) によりアンジォテンシン Π (All) となり、この Allが強力な昇圧活性を示すと考えられている。従って、 ΑΠの拮抗剤は ΑΠによって起きる高血圧症等の循環器疾患の治療に使用することができる。

これまでに [Sar¹, Ala⁸] All (サララシン）等の多数のアンジォテンシン Π類縁体に ΑΠ拮抗作用があることが報告されているが、これらべプチド性 All拮抗剤は作用時間が短く、経口投与においては効果を示さない欠点を有していた。また、非ぺプチド性 ΑΠ拮抗剤としてはイミダゾ一ル誘導体が多数の特許公報に記載されている。例えば、特開昭 56— 71074号公報、特開昭 57— 98270号公報、特開昭 58— 157768号公報、特開昭 63— 23868号公報、特開平 1—28 7071号公報等。また、ピリミジン誘導体も EP— 0407342号、特開平 3 - 133964号公報、特開平 3— 197466号公報、特開平 4— 120072 号公報、特開平 4— 230370号公報、特開平 4一 261 156号公報、特開平 4 - 330073号公報、 EP— 044581 1号に開示されている。発明の開示

本発明者は、優れた ΑΠ拮抗作用を有し、経口投与可能で安全性の高い循環器用剤を得るべく鋭意研究を行った結果、従来公知の前記の各ピリミジン誘導体とは化学 - - 構造が異なり、ピリミジン環の 5位に置換フヱニルアルキル基を有する一群のピリミジン誘導体が強い ΑΠ拮抗作用を有することを見い出した。本発明はこうした知見に基づくものである。

従って、本発明は一般式（I) ：

[式中、 Aは一般式（1— 1) ：

(エー 1)

(式中、 R¹及び R²は同一又は異なるものでよく、それぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチォ基、ァセチル基、ハロゲン原子、フヱニル基又は置換されているフヱニル基を示し、 R ³は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又はァセチル基を示し、 Xは 0、 NH又は S (0) pを示し、 pは 0 2の整数を示し、 mは 1 2の整数を示す）

で表わされる基である力、又は一般式（1—2) ：

(式中、 R¹ R² R³ X p及び mは前記と同じ意味である）で表わされる基であり、 Bはカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シァノ基、テトラゾリル基または保護されているテトラゾリル基を示し、 nは 1〜2の整数を示す] で表されるピリミジン誘導体又はその塩に関する。

また、本発明は一般式（I ) で示されるピリミジン誘導体又は薬理学的に許容されるその塩を有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物、特にアンジォテンシン Π括抗剤にも関する。発明を実施するための最良の形態

本明細書において、低級アルキル基とは、炭素数 1〜 6 (特には 1〜 4 ) の直鎖又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t一ブチル基、 n —ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 t—ペンチル基、 1—メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、へキシル基、イソへキシル基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1， 1ージメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 1， 3—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 2， 3—ジメチルブチル基、 3， 3—ジメチルブチル基、 1—ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1， 1， 2—トリメチルプロピル基、 1， 2， 2—トリメチルプロピル基、 1—ェチルー 2—メチルプロピル基などが挙げられる。

低級アルケニル基とは、炭素数 2〜 6 (特には 2〜 4 ) の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、ァリル基、 1—プロぺニル基、イソプロぺニル基、 1—ブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 1—メチル一 1—プロぺニル基、 2—メチル一 1—プロぺニル基、 1—メチルァリル基、 2—メチルァリル基、 1一ペンテニル基、 2—ペンテニル基、 3—ペンテニル基、 4—ペンテニル基、 1—メチル一 1—ブテニル基、 1—メチル一 2—ブテニル基、 1—メチル一 3 —ブテニル基、 2—メチル一 1—ブテニル基、 2—メチル一 2—ブテニル基、 2 —メチル一 3—ブテニル基、 3—メチル一 1—ブテニル基、 3—メチル一 2—ブテニル基、 3—メチル一 3—ブテニル基、 1， 1—ジメチルァリル基、 1， 2—ジメチル一 1—プロぺニル基、 1 , 2—ジメチル一 2—プロぺニル基、 1一ェチル一 1 一プロぺニル基、 1—ェチル一 2—プロぺニル基、 1—へキセニル基、 2 _へキセ — —

ニル基、 3—へキセニル基、 4—へキセニル基、 5—へキセニル基などが挙げられ低級アルキニル基としては、炭素数 2〜 6 (特には 2〜 4 ) の直鎖又は分岐状ァルキニル基、例えばェチニル基、丄—プロピニル基、 2—プロピニル基、 1—プチニル基、 2—プチニル基、 3—プチ二ル基、 1 —メチル—2—プロピニル基、 1 —ペンチニル基、 2—ペンチニル基、 3—ペンチニル基、 4—ペンチニル基、 1 —メチルー 2—ブチニル基、 1—メチル一 3—ブチニル基、 2—メチル一 3—ブチニル基、 3—メチル一 1ーブチニル基、 1， 1 —ジメチルー 2—プロピニル基、 1 —へキシニル基、 2—へキシニル基、 3—へキシニル基、 4—へキシニル基、 5 —へキシニル基などが挙げられる。

低級アルコキシ基としては、炭素数 1〜6 (特には 1〜4 ) の直鎖又は分岐状ァルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、イソブトキシ基、 t—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 n—へキサノキシ基などが挙げられる。

低級アルキルチオ基としては、炭素数 1〜6 (特には 1〜4 ) の直鎖又は分岐状のアルキルチオ基、例えばメチルチオ基、ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、ィソプロピルチオ基、 n—プチルチオ基、イソプチルチオ基、 s e c—プチルチオ基、 t—ブチルチオ基、 n—ペンチルチオ基、 n—へキシルチオ基などが挙げられる。ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。

置換されているフヱニル基の置換基としては、炭素数 1〜6 (特には 1〜4 ) の低級アルキル基、炭素数 1〜 6 (特には 1〜4 ) の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルォロメチル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボ二ル基などが挙げられる。

低級アルコキシカルボニル基としては、炭素数 2〜 6 (特には 2〜4 ) のアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 n—プ口ポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、 n—ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、 s e c _ブトキシカルボニル基、 t—ブトキシカルボ二ル基、 n—ペンチルォキシカルボ二ル基など力 ^?挙げられる。

保護されているテトラゾリル基の保護基としてはトリチル基、 p—二ト口べンジル基、 1—エトキシェチル基、 t—ブトキシカルボニル基などが挙げられる。 — — 前記一般式（I ) で表される化合物としては、 R ¹が炭素数 1〜 6の低級アルキル基を示し、 R ²が炭素数 1〜4の低級アルキル基を示し、 R ³が水素原子、炭素数 1 〜 2の低級アルキル基又は炭素数 2〜 4の低級アルカノィル基を示し、 Xが 0を示し、 mが 1を示し、 Bがシァノ基、テトラゾリル基、又は保護されているテトラゾリル基を示し、そして nが 1を示す、化合物が好ましい。

更に、前記一般式（I ) で表される化合物としては、 R ¹がメチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基又はペンチル基を示し、 R ²がメチル基、ェチル基又はプロピル基を示し、 R ³が水素原子、メチル基又はァセチル基を示し、 Xが 0を示し、 mが 1を示し、 Bがシァノ基、テトラゾリル基、又はトリチルテトラゾリル基を示し、そして nが 1を示す、化合物がより好ましい。

前記一般式（I ) で表される本発明化合物の薬理学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、メチルァミン塩、ェチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ピリジン塩等の有機ァミン塩、リジン、ァルギニンなどの塩基性ァミノ酸塩、ァンモニゥム塩などが挙げられる。

前記一般式（I ) で表される本発明化合物には幾何異性体、光学異性体、互変異性体が存在する場合があるが、それらいずれの異性体も、またそれらの任意の混合物も本発明に包含される。

前記一般式（I ) で表される本発明化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。すなわち、一般式（Π) ：

(ェ I )

(式中、 R R ²、 X及び mは前記と同じ意味を示し、 R ⁴は水素原子、低級アルキル基又は置換されている低級アルキル基を示す）

で表される化合物と一般式（m) -: - 一

(式中、 nは前記と同じ意味を示し、 B ' は低級アルコキシカルボニル基、シァノ基または保護されているテトラゾリル基を示し、 Yはハロゲン原子、アルキルスルホニルォキシ基又はァリ一ルスルホニルォキシ基を示す）

で表される化合物とを塩基の存在下で反応させることにより、一般式（IV) ：

[式中、 Eは一般式（IV— 1 )

(式中、 R R ²、 R X及び mは前記と同じ意味を示す）

で表わされる基、又は一般式（IV— 2 ) ：

' (式中'、 R R R X及び mは前記と同じ意味を示す）

で表わされる基であり、 B ' および nは前記と同じ意味を示す] で表される化合物を得る。

反応に用いることのできる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t —ブトキシドなどのアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 N, N—ジメチルァミノピリジンなどの有機ァミンが挙げられる。溶媒としては、反応に関与しないものであればいずれでもよく、例えば N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 N—メチルピロリドン、ジォキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、アルコールなどの有機溶媒、あるいはこれらの溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。反応温度は一 20〜200 t：、好ましくは 0〜100°Cの範囲であり、反応は通常 1 ~48時間で完結する。前記一般式（IV) で表わされる化合物から公知の方法、例えば K.Soaiら， Bull. Chem. So Jpn., 57. 1948 (1984)、 G. Kokotos, Synthesis, 299 (1990) などに記載の方法に準じて一般式（l a) ：

[式中、 Qは一般式（I a— 1)

(式中、 R R\ X及び mは前記と同じ意味を示す）

で表わされる基、又は一般式（I a_2) ：

(式中、 R R ²、 X及び mは前記と同じ意味を示す）

で表わされる基であり、 B，および nは前記と同じ意味を示す]

で表わされる本発明化合物を得ることができる。

前記の反応に用いることのできる還元試薬としては、水素化リチウムアルミニゥムゃ水素化ホウ素ナトリウム及ぴその同族体を用いることができ、場合によって適当なルイス酸（例えば塩化アルミニウムや塩化セシウムなど）を共存させてもよレ。溶媒としては、還元に関与しないものであればいずれでもよく、例えばテトラヒド口フラン、ジェチルェ一テル、ジォキサン、メタノール、エタノール、ジクロロメタンなどが挙げられる。反応温度は、一 2 0〜 1 0 0 °C、好ましくは一 1 0〜 6 0 °Cの範囲であり、反応は通常 3 0分〜 5時間で完結する。

前記一般式（I a ) の本発明化合物に、塩基存在下アルキル化剤を作用させてァルキル化を行うことにより、一般式（I b ) ：

[式中、 Q ' は一般式（I b— 1 )

(式中、 R R ²、 X及び mは前記と同じ意味を示し、 R ⁵は低級アルキル基を示す） — 一で表わされる基、又は一般式（I b _ 2 ) ：

(式中、 R R ²、 R ⁵、 X及び mは前記と同じ意味を示す）

で表わされる基であり、 B ' および nは前記と同じ意味を示す]

で表わされる本発明化合物を得ることができる。

このアルキル化反応は、前記一般式（I a ) で表わされる本発明化合物 1モルに対して塩基約 1〜3モル及びアルキルィ匕剤約 1〜3モルを使用して、通常 N， N —ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、アセトン、ェチルメチルケトンなどの溶媒中で行なうことができる。このアルキル化反応に用いることのできる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、 t—ブトキシカリウム、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムなどが挙げられる。またアルキル化剤としては、置換ハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物及びヨウ化物など）、置換スルホン酸エステル類（例えば、 p—トルエンスルホン酸メチルなど）などが挙げられる。反応条件は使用する塩基、アルキル化剤の組合せによって異なるが、通常氷冷下〜室温程度で、 1〜4 8時間程度で行なうのが好ましい。

前記一般式（l b ) の Q ' において、一般式（I b— 1 ) 及び（I b— 2 ) の R ⁵ が低級ァルケ二ル基、低級アルキ二ル基又はァセチル基である本発明化合物もアルキル化の場合と同様に、前記一般式（I a ) で表わされる本発明化合物と対応するアルケニルイ匕剤、アルキニルイ匕剤又はァセチルイ匕剤を反応させることにより製造することができる。

一般式（I ) の Bがテトラゾリル基である本発明化合物は、対応する一般式（I ) の Bが保護されているテトラゾリル基である本発明化合物の保護基を脱離することによって製造することができる。脱保護の条件は、 0 . 5〜2 N程度の塩酸又は酢酸を含む含水アルコール類（例えば、メタノール、エタノールなど）中、又はトリフルォロ酢酸中、室温〜 5 0 °C程度で 1〜 1 0時間程度反応させるのが簡便でよレ。ー —

また、一般式（I ) の Βがテトラゾリル基である本発明化合物は、対応する一般式（I ) の Βが二トリル基である本発明化合物をアジド誘導体と反応させることによっても製造することができる。反応に用いられるアジド誘導体としては、アジ化ナトリウム、ァジ化カリウム、ァジ化トリメチルスズ、ァジ化トリブチルスズなどが挙げられ、反応に関与しない溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの存在下又は非存在化、 0〜 2 0 0 °Cの温度で、 3 0分〜 1週間反応させることによつて製造することができる。

更に、一般式（IV) 、 ( I a ) 又は（I b ) の B，がテトラゾリル基である化合物についても同様に、対応する二トリル基を有する化合物から製造することができ ) o

一般式（I ) の Bがカルボキシル基である本発明化合物は、対応する一般式（I ) の Bが低級アルコキシ力ルポ二ル基である本発明化合物を酸又は塩基存在下で加水 ^^することによっても製造することができる。反応に用いられる酸としては塩酸、硫酸などが、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウムなどが挙げられる。溶媒としては水とアルコール、例えばメタノール、エタノールなどの混合溶媒が好ましく、通常室温〜還流下の温度範囲で 1 0分〜 1 0時間で完結する。

一般式（I ) の Bが低級アルコキシカルボニル基である本癸明化合物は、対応する一般式（I ) の Bがカルボキシル基である本発明化合物を酸存在下でエステル化することによつても製造することができる。反応に用いられる酸としては塩酸、硫酸、ァリ一ルスルホン酸などが挙げられる。反応は通常反応させるアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどを溶媒として用い、室温〜還流下の温度範囲で 1〜 2 4時間で完結する。

また、本発明化合物のうち、一般式（I c ) ：

一 ·

(式中、 R R²、 R³、 B、 m及び nは前記と同じ意味を示す）

で表わされる本発明化合物は、一般式（V) ：

R」 (V)

(式中、 R¹及び nは前記と同じ意味を示し、 R⁶は二トリル基又は保護されているテトラゾリル基を示す）

で表わされる化合物と一般式（VI) ：

(式中、 R²、 R ⁴及び mは前記と同じ意味を示し、 R ⁷は低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基又は低級アルコキシメチル基を示す）で表わされる化合物を反応させてピリミジン環を形成した後、前記と同様に基 R ⁶及び R ⁷を変換して製造することができる。

また、一般式（I d) ：

(式中、 R R²、 R³、 B、 m及び nは前記と同じ意味を示す）

で表わされる本発明化合物は、一般式（VII) ：

(式中、 R¹, R²、 R³及び mは前記と同じ意味を示し、 Wはハロゲン原子又はニト口基を示す）

で表わされる化合物と一般式（νπι) ：

Η一 Ζ— ( CH₂ ) η (VIII)

一 —

(式中、 B及び nは前記と同じ意味を示し、 Zは 0、 N H又は Sを示す）

で表わされる化合物とを、前記一般式（IV) で表わされる化合物の製造と同様の反応条件下で反応させた後、続いて所望により基 R ³及び又は Bを別の基 R ³及び又は Bに変換して製造することができる。

前記の各製造方法で用いる原料化合物は、それ自体公知であるか又は公知の方法に準じて合成することができる。例えば、一般式（π) で表わされるピリミジン誘導体は、特開平 3— 1 3 3 9 6 4号公報に記載の方法に準じて製造することができる。また、一般式（ΙΠ) 及び（Vin) で表わされるビフヱニル誘導体は、 W0— 8 9 / 0 6 2 3 3号、特開平 1一 1 1 7 8 7 6号公報に記載の方法に準じて製造することができる。

上記合成法で合成される一般式（I ) で示される本発明化合物は、通常の精製方法、例えば再結晶、再沈殿、溶媒抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、吸着性樹脂によるカラムクロマトグラフィ一等で精製することができる。

'前記一般式（ I ) で表される本発明化合物は優れたァンジォテンシン Π拮抗作用を有し、安全性も高いので、医薬組成物、特にアンジォテンシン Π拮抗剤として各種の循環器系疾患の治療に用いることができる。循環器系疾患としては、例えば高血圧症、心臓病、脳卒中又は動脈硬ィヒ症などを挙げることができ、高眼圧治療剤としても有用である。

前記一般式（I ) で表される本発明化合物又は薬理学的に許容されるそれらの塩を有効成分とする医薬組成物、特にアンジォテンシン Π拮抗剤は、経口投与又は非経口与（例えば、筋注、静注、皮下注、 I 投与、経皮投与など）することができ、製薬上許容される補助剤を配合して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、注射剤、直腸投与剤、坐薬などとすることができる。製薬上許容される補助剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定剤、着色剤などが挙げられ、これらを常法により適宜組み合わせて使用することができる。

賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、ソルビット、コーンスターチ、結晶セルロースなどが、結合剤としてはセルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルェ一テルなどが、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロースカルシウムなどが、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウム、 — —

ポリエチレングリコールなどが、保存剤としてはパラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸ェチル、ソルビン酸、フエノール、クレゾール、クロロクレゾールなどが、溶解補助剤としてはポリォキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルべ一ト 8 0、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴールなどが、矯味错臭剤としてはココア末、ハツ力油、桂皮末などが、安定化剤としては亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテルなどが挙げられる。本発明の医薬組成物、特にアンジォテンシン Π拮抗剤は、有効成分である前記一般式（I) で表わされる化合物又は薬理学的に許容されるそれらの塩をアンジォテンシン Π拮抗活性に有効な量、例えば 5〜 1 00重量⁰ /₀、好ましくは 25〜 1 00重量 %の量で含有する。投与量は年令、体重、性別、症状、投与方法、投与期間、治療効果などにより異なるが、経口投与の場合、通常成人 1日あたり l〜 1 000mg、好ましくは 5〜20 Omgであり、これを通常 1〜 3回に分けて投与する。実施例

以下、参考例、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

参考例 1 ： 5— (4—メトキシカルボニルベンジル）一 6—メチル一 2—プロピルピリミジン一 4 (3 H) 一オンの調製

ナトリウムメトキシド 2. 70 gを無水メタノール 6 Om 1に溶解し、 n—プロピルアミジン塩酸塩 6. 1 3 gを力 Πえ、室温で 1 0分間撹拌した後、 2— (4—メトキシカルボニルベンジル）一 3—ォキソブタン酸ェチル 6. 1 3 g及び無水メタノール 6 Om 1をカロえ、 50°Cで終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、水を加え、 1 N塩酸で弱酸性とした後、酢酸ェチルで 2回抽出した。酢酸ェチル抽出層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶を n—へキサンで洗浄し、標記化合物 4. 69 gを得た。

収率： 63%, 融点： 2 1 0°C (分解）

H-NMR (CDC1₃) δ ： 0.96 (3H， t， J=7.4Hz), 1.70〜 1.85 (2H, m), 2.34 (3H， s)， 2.56'

2.63 (2H, m)， 3.89 (3H, s)， 3.94 (2H, s)， 7.32 (2H， d， J=8.6Hz), 7.93 (2H, d, J=8.6Hz) IR (KBr) cm— ¹ ： 1725, 1660， 1605， 1275

MS (FAB) m/z： 301 (M+l) 一

参考例 2〜 20

参考例 1の方法に準拠して以下の参考例 2〜 20に示す化合物を調製した。ノー 4 { ri ) 一：ノ

乂半 · 0 070, raEn*、 . 4〜 t> し

参考例 3 ： 2， 6—ジェチルー 5— (4—メトキシカルボ二ルベンジル' ) ピリミジ一 ^ Q tJ \ 一 -4-

• ΙHΓX7 . · 7 o Q 〜 "

〜丄！ 7/ Q y

参考例 4 ： 6—ェチル一5— （4—メトキシカルボニルベンジル）一2一プロピル匕リンノー 4 o rl J —刁ン

収罕 . 2 %, 融, . 151〜 152し

参老伢 15 · 2—マ、、チル一 6—ェチル一 (4ーメトキシカルボニルベンジ.ル）ピリミジン一 4 ( 3 H) —オン

収率 . 76%，融点 . 140〜141 C

参考例 6 ： 5 - (4—メトキシカルボニルベンジル）一6—メチル一 2一ペンチクレヒリンノ一 4 ( 3 Η) —オノ

1|又率 . 85%, Isn . 丄 78〜丄 79し

参考例 7 ： 5 - (3—メトキシカルボニルベンジル）一2， 6—ジメチルピリミジンー 4 (3 H) —オン

iR^ . 42%, M , . 丄 73〜丄 / 5 C

参考例 8 ： 2—ェチルー 5— (3—メトキシカルボニルベンジル）一6ーメチルビ

，，、、や、 ' rt τ τ \ 、，

リンノ— 4 ( 3 H) —オノ

1|又罕 . 50%, ¾ . 180〜丄 81し

参考例 9 ： 5 - (3—メトキシカルボニルベンジル）一6—メチルー 2 ―プロピル匕リンノ— 4 (, o n J — ノ

収率： 65 %，融点： 161〜 162 °C

参考例 10 ： 2—ブチル一5— （3—メトキシカルボニルべンジル）一 6—メチルピリミジン一 4 (3 H) —オン

収率： 80 %, 融点： 1 71〜 173 °C

参考例 1 1 ： 5— (3—メトキシカルボニルベンジル）一6 —メチルー 2—ペンチ — —

ルピリミジン一 4 (3 Η) —オン

収率： 65 %, 融点： 1 55〜： I 56 °C

参考例 1 2 ： 6—ェチル一5— （3—メトキシカルボニルベンジル）一2—メチルピリミジン一 4 (3 H) 一オン

収率： 77 %，融点： 138〜： L 40 °C

参考例 1 3 ： 2， 6—ジェチル一 5— (3—メトキシカルボニルベンジル）ピリミジン一 4 (3 H) —オン

収率： 70%，融点： 1 33〜： I 35 °C

参考例 1 4 ： 6—ェチル一5— （3—メトキシカルボニルベンジル）一2—プロピルピリミジン一 4 (3 H) —オン

収率： 7 1 %, 融点： 1 1 1〜 1 1 3°C

参考例 1 5 ： 2—ブチル一6—ェチル一（3—メトキシカルボニルベンジル）ピリミジン一 4 (3 H) —オン

収率： 50%, 融点： 93〜95°C

参考例 1 6 ： 5— (3—メトキシカルボニルベンジル）一2—メチルー 6—プロピルピリミジン一 4 (3 H) —オン

収率： 62 %，融点： 13 1〜 1 33 °C

参考例 1 7 ： 2—ェチル一5— （3—メトキシカルボニルベンジル）一 6—プロピルピリミジン一 4 (3 H) 一オン

収率： 56 %，融点： 1 22〜： L 24 °C

参考例 1 8 : 5— (3—メトキシカルボニルベンジル）一2, 6—ジプロピルピリミジン一 4 (3 H) —オン

収率： 5396，融点： 1 09〜 1 1 0 °C

参考例 1 9 ： 2—ブチル一5— （3—メトキシカルボニルベンジル）一 6—プロピルピリミジン一 4 (3 H) —オン

収率： 6 1 %, 融点： 1 1 5〜： I 1 7°C

参考例 20 ： 6—ェチルー 5— (4—メトキシカルボニルベンジル）一 2—メチルピリミジン一 4 (3 H) —オン

収率： 6 1 %, 融点： 1 86〜 1 87 °C

参考例 2 ] ： 5 __ (4—カルボキシベンジル）一— 6—メチルー _2—プロピル一 4 — _

- 「2， - ( 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル] メトキシピリミジンの調製

(a) 5— (4—メトキシカルボニルベンジル）一 6—メチル一 2—プロピル一 4 - [2 ' 一（トリフエ二ルメチルテトラゾールー 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル] メトキシピリミジンの調製

ナトリウムメトキシド 0. 65 £を乾燥01^1 (N, N—ジメチルホルムアミド） 40m lに懸濁し、室温で 20分間撹拌した後、 5— （4—メトキシカルポニルべンジル）一 6—メチル一 2—プロピルピリミジン一 4 (3 H) —オン 3. 60 g及ぴ乾燥 DMF 40m 1を加え、更に 1時間撹拌した。次いで、この反応液に 4' —ブロモメチル一 2— (トリフエ二ルメチルテトラゾール一 5—ィル）ビフエ二ル 7. 35 gを乾燥 DMF 4 Om lに溶解して滴下し、室温で 60時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、水 4 Om 1を加え、酢酸ェチル 150m lで 2回抽出した。酢酸ェチル抽出層を、水及ぴ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにてした。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を系 n—へキサン：酢酸ェチル（3 ： 1) で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ァモルファスとして標記化合物 2. 92 gを得た。

収率： 31 %

： 0.90 (3H, t, J=7.2Hz), 1.73〜1.85 (2H, m),2.38 (3H, s), 2.80 (2H, t， J=7.8Hz), 3.86 (3H， s), 3.98 (2H, s)， 5.34 (2H， s)， 6.88〜6.96 (8H， m), 7.12 (2H， d, J=8.3Hz), 7.21〜7.36 (12H, m)， 7.43〜7.51 (2H, m), 7.92〜7.97 (3H, m)

MS (FAB) m/z： 777 (M+l)

(b) 5 - (4—カルボキシベンジル）一6—メチル一2—プロピル一 4— [2 ' 一（ 1 H—テトラゾール一 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メトキシピリミジンの調製

前記（a) で得られた化合物 1. 10 gをメタノール 5 Om 1に溶解し、濃塩酸数滴を加え室温にて 4時間撹拌した。次いで、 2NNaOH4. Om lを加え、 7 時間加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧濃縮乾固し、得られた残渣に水 30 m 1を加えて不溶物を濾別した。得られた水溶液を 1 N塩酸で p Hを 4に調製し、析出した結晶を濾取し、白色粉末の標記化合物 0. 67 gを得た。

収率： 91 %, 融点： 167〜： 169 °C — —

1H-NMR (DMSO-d₆) δ ： 0.92 (3H， t, J=7.5Hz), 1,69〜1.82 (2H， m), 2.36(3H, s)， 2.70 (2H, t, J=7.4Hz), 4.01 (2H， s)， 5.42 (2H， s), 7.06 (2H, d, J=8.3Hz), 7.21 (2H, d, J=8.1Hz), 7.24 (2H, d， J=8.3Hz), 7.49〜7.68 (4H, m)， 7.82(2H, d， J=8.3Hz)

IR (KBr) cm— ¹ ： 1610, 1570， 1425, 1345

MS (FAB) m/z： 521 (M+l)

参考例 2 2 ： 5 - ( 4—カルボキシベンジル）一 6—メチル _ 2—プロピル一 3 — 「2，一（ 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル，メチルピリミジン一 4一オンの調製

( a ) 5 - ( 4ーメトキシカルボニルベンジル）一 6—メチル一 2—プロピル一 3 - [ 2 ' 一（トリフエニルメチルテトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエ二ル一 4—ィル] メチルピリミジン一 4—ォンの調製

参考例 2 1 ( a ) の反応物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製において、 n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1溶出部よりアモルファスの標記化合物 3 . 2 5 gを得た。

収率： 3 5 %

1H-NMR (CDC1₃) δ ： 0.87 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.58〜1.66 (2H, m), 2.29 (3H, s)， 2.53 (2H, t， J=7.8Hz), 3.89 (3H， s)， 3.99 (2H, s)， 5.22 (2H, s)， 6.87〜6.90 (6H， m), 7.0卜 7.30 (15H, m), 7.35-7.54 (3H, m), 7.86〜7.96 (3H, m)

MS (FAB) m/z： 777 (M+l)

( b ) 5 - ( 4—カルボキシベンジル）一 6—メチルー 2—プロピル一 3— [ 2， - ( 1 H—テトラゾール一 5—ィル）ビフエ二ル一 4—ィル] メチルピリミジン — 4—オンの調製

前記（a ) で得られた化合物 3 . 2 5 gを参考例 2 1 ( b ) の方法に従って処理し、白色粉末の標記化合物 2 . 0 4 gを得た。

収率： 9 4 % , 融点： 1 4 5〜 1 4 6 °C

^-NMR (DMSO-d₆) 5 ： 0.86 (3H, t, J=7.3Hz), 1.54〜 1.68 (2H， m)， 2.23(3H, s)， 2.60 (2H, t, J=7.4Hz), 3.92 (2H， s)， 5.30 (2H， s)， 7.08 (4H， s)， 7.31 (2H, d， J=8.1Hz), 7.49〜 7.57(2H, m), 7.62〜7.68(2H, m), 7.84 (2H， d， J=8.3Hz)

IR (KBr) cm一 ¹ ： 1705， 1650, 1610， 1540

MS (FAB) m/z： 521 (M+l) 参考例 2 3〜 5 7

参考例 2 1及び 2 2の方法に準拠して、以下の参考例 2 3〜 5 7の化合物を調製した。

参考例 2 3 ： 5 - ( 4—カルボキシベンジル）一 2， 6—ジメチルー 3— 「2，一（ 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル 1 メチルピリミジン — 4一オン

収率： 4 8 %, 融点： 2 0 3〜 2 0 5 °C

¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ ： 2.20 (3Η, s)， 2.36 (3H, s), 3.91 (2H, s)， 5.27 (2H, s)， 7.09 (4H, s), 7.31 (2H, d, J=8.3Hz), 7.50〜7.58 (2H, m), 7.62〜7.68 (2H, m)， 7.84 (2H, d, J=8.1Hz) IR (KBr) cm一 ¹ ： 1655， 1540， 1180， 760

MS (FAB) m/z： 493 (M+l)

参考例 2 4 ： 5 - ( 4—カルボキシベンジル）一 2， 6—ジェチル一 4— 「2，一（ 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル）ビフエニル一 4一ィル] メトキシピリミジン収率： 2 4 % , 融点： 1 5 4〜： 1 5 6 °C

¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ ： 1.10 (3Η， t， J=7.6Hz), 1.26 (3H， t, J=7.6Hz), 2.68 (2H， q, J=7.5Hz), 2.77 (2H， q， J=7.6Hz), 4.03 (2H, s), 5.42 (2H， s)， 7.05 (2H, d， J=8.1Hz), 7.19 -7.25 (4H， m)， 7.50〜7.69 (4H, m), 7.82 (2H, d， J=8.3Hz)

IR (KBr) cm— ¹ ： 1610, 1570, 1420, 1345

MS (FAB) m/z： 521 (M+l)

参考例 2 5 ： 5— ( 4—カルボキシベンジル）一 2 , 6—ジェチル一 3— 「2，一（ 1 H—テトラゾール一 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル] メチルピリミジン一 4—オン

収率： 2 3 % , 融点： 1 3 9〜： I 4 1 °C

¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ ： 1.08 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.13 (3H， t, J=7.2Hz), 2.54 (2H， q, J=7.4Hz), 2.66 (2H, q, J=7.3Hz), 3.95 (2H, s)， 5.30 (2H, s), 7.09 (4H, s)， 7.31 (2H, d, J=8.3Hz), 7.50-7.68 (4H, m), 7.85 (2H, d, J=8.3Hz)

IR (KBr) cm" ¹ ： 1710, 1645, 1610， 1540

MS (FAB) m/z： 521 (M+l)

参考例 2 6 ： 5 - ( 4—カルボキシベンジル）一 6—ェチル一 2—プロピル一 4 - \ 2 ' - ( 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル Ί メトキシピ — — リミジン

収率： 2 8 %，融点： 1 9 5 °C (分解）

1H-NMR (DMSO-d₆) 5 ： 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 1.11 (3H, t, J=7.4Hz), 1·73〜1.81 (2H, m), 2.69(2H, q， J=7.4Hz), 2.75 (2H, t, J=7.4Hz)， 4.04 (2H， s), 5.43 (2H, s), 7.05 (2H, d， J=8.3Hz), 7.19〜7.24 (4H， m), 7.50〜7.70 (4H, m), 7.82 (2H， d, J=8.3Hz)

IR (KBr) cm" ¹ ： 1610, 1570, 1420, 1345

MS (FAB) m/z： 535 (M+1)

参考例 2 7 ： 5— ( 4—カルボキシベンジル）一 6 _ェチル一 2—プロピル一 3 - 「2， - ( 1 H—テトラゾール一 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル] メチルピリミジン一 4—オン

収率： 3 0 %，融点： 1 3 6〜 1 3 8 °C

¹H-匪 R (DMSO-d₆) 5 ： 0.87 (3H, t, J=7.3Hz), 1.07 (3H, t, J=7.4Hz), 1·59〜1.68 (2H, m), 2.54(2H, q, J=7.4Hz), 2.62 (2H, t， J=7.3Hz)， 3.94 (2H， s)， 5.30 (2H, s)， 7.09 (4H， s)， 7:30 (2H， d, J=8.3Hz), 7.50〜7.69 (4H， m), 7.84 (2H, d, J=8.3Hz)

IR (KBr) cm一 ¹ ： 3450, 2970, 1645， 1540

MS (FAB) m/z： 535 (M+1)

参考例 2 8 ： 2—ブチル一 5— ( 4—カルボキシベンジル）一 6—ェチル一 4— 「2，一（ 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエ二ル一 4—ィル 1 メトキシピリミジン

収率： 3 0 % , 融点： 1 0 6〜： 1 0 8 °C

¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ ： 0.90 (3Η， t, J=7.3Hz), 1.09 (3H, t, J=7.4Hz), 1.28- 1.41 (2H, m), 1.67〜1.78 (2H, m)， 2.66 (2H, q， J=7.6Hz), 2.74 (2H， t， J=7.6Hz), 4.02 (2H, s)， 5.41 (2H, s), 7.05 (2H， d， J=8.3Hz), 7.18〜7.24 (4H， m), 7.50〜7.69 (4H， m)， 7.82 (2H， d， J=8.3Hz)

IR (KBr) cm— ¹ ： 1610, 1570， 1415, 1345

MS (FAB) m/z： 549 (M+1)

参考例 2 9 ： 5 - ( 4—カルボキシベンジル）一 6—メチル一 2—ペンチルー 4 一「2 ' - ( 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル，メトキシピリミジン

収率： 3 2 % , 融点： 1 6 6〜 1 6 8 °C — ―

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) 5 ： 0.86 (3H, t, J=7.0Hz), 1.28〜1.33 (4H，m)， 1.68〜 1.78 (2H, m), 2.35 (3H， s)， 2.71 (2H, t, J=7.6Hz), 4.01 (2H, s), 5.41 (2H, s)， 7.05 (2H， d， J=8.1Hz), 7.19 -7.26 (4H， m), 7.50〜7.59 (2H, m), 7.63〜7.69 (2H， m), 7.82 (2H, d, J=8.1Hz)

IR (KBr) cm— ¹ ： 1705, 1610, 1580， 1345

MS (FAB) m/z： 549 (M+l)

参考例 3 0 ： 5 - ( 4—カルボキシベンジル）一 6—メチル一 2—ペンチルー 3 — 「2，一（ 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル，メチルピリミジン一 4一オン

収率： 3 4 % , 融点： 1 4 0〜： 1 4 1 °C

1H-NMR (DMSO-d ₆) ^ ： 0.82 (3H, t, J=6.8Hz), 1.21〜 1.26 (4H， m)， 1 ·55〜 1.60 (2H， m)， 2.22 (3H, s)， 2.60 (2H， t, J=7.6Hz), 3.92 (2H, s), 5.29 (2H, s)， 7.08 (4H， s), 7.33 (2H， d， J=8.1Hz)， 7.49〜7.58 (2H， m), 7.63〜7.69 (2H, m), 7.84 (2H， d, J=8.1Hz)

IR (KBr) cm" ¹ ： 1705， 1660， 1610， 1535

MS (FAB) m/z： 549 (M+l)

参考例 3 1 : 5— ( 3—カルボキシベンジル）一 2 , 6—ジメチル一 4— [ 2，一（ 1 H—テトラゾール一 5—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル] メトキシピリミジン収率： 8 %，融点： 1 5 1 °C (分解）

1H-NMR (DMSO-d₆) δ ： 2.37 (3Η, s), 2.48 (3H， s), 4.01 (2H, s)， 5.41 (2H, s), 7.05 (2H， d， J=8.1Hz), 7.24 (2H, d, J=8.3Hz), 7.34〜7.39 (2H, m), 7.50〜7.78 (6H， m)

IR (KBr) cm一 ¹ ： 3440, 1575, 1425， 1345

MS (FAB) m/z： 493 (M+l)

参考例 3 2 ： 5 - ( 3—カルボキシベンジル）一 2， 6—ジメチルー 3— 「2， - ( 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル] メチルピリミジン一 4一才ン

収率： 4 2 % , 融点： 1 4 1 °C (分解）

^-NMR (DMSO-d₆ ) δ ： 2.21 (3Η, s), 2.36 (3H， s)， 3.91 (2H, s)， 5.29 (2H， s)， 7.10 (4H， s)，7.35〜7.79 (8H, m)

JR (KBr) cm— ¹ ： 3450, 1705， 1650, 1540

MS (FAB) m/z： 493 (M+l)

参考例 3 3 ： 5 - ( 3—カルボキシベンジル） - 2—ェチル一 6—メチルー 4— — —

「2， - ( 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル，メトキシピリミジン

収率： 2 6 96，融点： 8 4 °C (分解）

1H-NMR (DMSO-d₆) δ ： 1.25 (3H， t， J=7.6Hz), 2.40 (3H， s), 2.76 (2H, q, J=7.6Hz), 4.02 (2H, s)， 5.44 (2H, s)， 7.06 (2H， d, J=8.3Hz), 7.26 (2H, d， J=8.3Hz), 7.34-7.36 (4H, m)， 7.50〜7.78(4H， m)

IR (KBr) cm" ¹ ： 1605, 1575， 1420, 1345

MS (FAB) m/z： 507 ( +l)

参考例 3 4 ： 5 - ( 3—カルボキシベンジル）一 2—ェチル一 6—メチル一 3—

[ 2，一（ 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル] メチルピリミジン一 4—オン

収率： 3 3 %, 融点： 9 3 °C (分解）

^-NMR (DMSO-d₆) δ ： 1.10 (3H， t, J=7.3Hz), 2.24 (3H, s), 2.64 (2H, q, J=7.2Hz), 3.92 (2H， s)， 5.31 (2H, s)， 7.08 (4H， s)， 7.35〜7.79 (8H， m)

IR (KBr) cm" ¹ ： 3430, 1710, 1650， 1540

MS (FAB) m/z： 507 (M+l)

参考例 3 5 ： 5— ( 3—カルボキシベンジル）一 6—メチルー 2—プロピル一 4 一 [ 2，一（ 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル，メトキシピリミジン

収率： 3 1 %，融点： 1 1 9〜： 1 2 1 °C

¹H-NMR(DMSO-d₆) S ： 0.91 (3H, t, J=7.3Hz), 1.68〜 1.79 (2H, m), 2.39 (3H, s)， 2.71 (2H, t,J =7.4Hz), 4.02 (2H, s), 5.44 (2H， s)， 7.06 (2H， d, J=8.3Hz), 7.25 (2H， d, J=8.3Hz), 7.34-7.37 (2H， m), 7.50〜7.78 (6H， m)

IR (KBr) cm" ¹ ： 1605, 1575， 1425, 1345

MS (FAB) m/z： 521 (M+l)

参考例 3 6 ： 5— ( 3—カルボキシベンジル）一 6—メチル一 2—プロピル一 3 一「2 ' - ( 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエ二ルー 4 _ィル] メチルピリミジン一 4一オン

収率： 3 4 % , 融点： 1 2 8〜 1 3 0 °C

¹ H-NMR (DMSO-d₆) S ： 0.86 (3H， t， J=7.3Hz), 1.56〜1.64 (2H, m)， 2.23 (3H, s), 2.59 — 23—

(2H, t, J=7.4Hz), 3.92 (2H, s)， 5.31 (2H, s), 7.09 (4H, s)， 7.35〜7.80 (8H， m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 2970， 1705, 1650， 1535

MS (FAB) m/z： 521 (M+l)

参考例 3 7 ： 2—ブチル一 5— ( 3—カルボキシベンジル）一 6—メチル一 4— 「2，一（ 1 H—テトラゾール一 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル 1 メトキシピリミジン

収率： 2 3 %，融点： 1 1 5〜： 1 1 7 °C

'H-NMR CDMSO-dg) .? ： 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.26〜1·40 (2H, m)， 1.58〜1.77 (2Η， m)，

2.36 (3H, s)， 2.72 (2H， t, J=7.6Hz), 4.01 (2H， s)， 5.42 (2H, s), 7.06 (2H， d， J=8.1Hz), 7.24 (2H, d, J=8.1Hz), 7.33〜7.44 (2H, m), 7.48〜7.77 (6H, m)

IR (KBr) cm" ¹ ： 1690， 1605， 1575, 1345

MS (FAB) m/z： 535 (M+l)

参考例 3 8 ： 2—ブチル一 5— ( 3—カルボキシベンジル）一 6—メチルー 3—

[ 2， - ( 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル Ί メチルピリミジン一 4一オン

収率： 3 2 %，融点： 1 2 8〜 1 3 0 °C

1H-NMR (DMSO-d₆) 3 ： 0.81 (3H, t, J=7.2Hz), 1.21〜 1.35 (2H， m)， 1.51〜1.62 (2H, m)， 2.22 (3H, s), 2.61 (2H, t， J=7.6Hz), 3.92 (2H, s)， 5.31 (2H, s)， 7.09 (4H, s), 7.34〜7.80 (8H， m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 2960, 1705, 1650， 1535

MS (FAB) m/z： 535 (M+l)

参考例 3 9 ： 5 - ( 3—カルボキシベンジル）一 6—メチル一 2—ペンチルー 4 — 「― 2， — ( 1 H—テトラゾール一 5 _ィル）ビフエ二ル一 4—ィル 1 メトキシピリミジン

収率： 2 8 %，融点： 1 6 1 °C (分解）

¹H-NMR(DMSO-d₆) S ： 0.86 (3H, t, J=7.0Hz), 1.27〜 1.32 (4H， m)， 1·70〜 1.75 (2H, m)，

2.37 (3Η， s), 2.71 (2Η, t， J=7.6Hz), 4.01 (2H， s), 5.42 (2H， s)， 7.04-7.07 (2H, m)， 7.2ト 7.26 (2H, m), 7.34〜7.36 (2H, m), 7.50〜7.77 (6H， m)

IR (KBr) cm" ¹ ： 3600〜3300, 2950, 1710, 1575， 1345

MS (FAB) m/z： 549 (M+l) 寸

。〇 S卜 ΐ/0 ΐ〜 0 β Ηε)H9SΗε0 () 8Ϊ OS w) ¾。 νZ.. J=7.4Hz), 2.66 (2H, q， J=7.2Hz), 3.94 (2H, s)， 5.31 (2H, s)， 7.09 (4H， s)， 7.35〜7.78 (8H, m)

IR (KBr) cm一 ¹： 2980, 1700, 1645， 1540

MS (FAB) m/z： 521 (M+l)

参考例 4 4 ： 5 - ( 3—カルボキシベンジル）一 6—ェチル一 2 _プロピル一 4 一「2 ' - ( 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル] メトキシピリミジン

収率： 2 4 %，融点： 1 1 2〜 1 1 4 °C

¹ H-NMR (DMSO-dg) .? ： 0.92 (3H, t, J=7.4Hz), 1.11 (3H, t, J=7.4Hz), 1.69〜 1.83 (2H， m), 2.69 (2H, q, J=7.5Hz), 2.72 (2H， t, J=7.4Hz), 4.03 (2H， s)， 5.42 (2H， s)， 7.05 (2H， d, J=7.8Hz)， 7.23 (2H, d, J=8.1Hz), 7.34〜7.41 (2H, m), 7.50〜7.79 (6H， m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 3440, 1570, 1420, 1345

MS (FAB) m/z： 535 (M+l)

参考例 4 5 ： 5— ( 3—カルボキシベンジル）一 6—ェチルー 2—プロピル一 3 — [ 2，一（ 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル) ビフエニル一 4—ィル 1 メチルピリミジン一 4—オン

収率： 1 6 %，融点： 1 2 3〜： 1 2 5 °C

1H-NMR (DMSO-d₆) 5 ： δ ： 0.87 (3Η, t, J=7.3Hz), 1.08 (3H, t, J=7.6Hz), 1.59〜1.68

(2H, m)， 2.51〜2.55 (2H, m)， 2.61 (2H, t, J=7.4Hz), 3.94 (2H, s), 5.31 (2H， s)， 7.09 (4H， s)，7.38〜7.79 (8H，m)

IR (KBr) cm一 ¹： 3440， 2970, 1650， 1540

MS (FAB) m/z： 535 (M+l)

参考例 4 6 ： 2—ブチル一 5— （3—カルボキシベンジル）一 6—ェチル一 4—

[ 2 ' - ( 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル] メトキシピリミジン

収率： 2 2 % , 融点： 9 9〜： L 0 0 °C

¹ H-NMR (DMSO-d₆) 5 ： δ ： 0.89 (3Η, t, J=7.3Hz), 1.11 (3H， t， J=7.4Hz)， 1.27〜1.41 (2H, m), 1.67〜1·78 (2H， m), 2.68 (2H, q,J =7.6Hz)， 2.74 (2H, t, J=7.5Hz), 4.02 (2H， s)， 5.41 (2H， s), 7.04 (2H， d， J=8.3Hz), 7.23 (2H, d， J=8.1Hz), 7.33〜7.39 (2H， m), 7.49〜 7.77 (6H, m) — —

IR (KBr) cm— ¹ ： 2960, 1570, 1420, 1345

MS (FAB) m/z： 549 ( +l)

参考例 4 7 ： 2 _ブチル一 5— ( 3—カルボキシベンジル）一 6—ェチル一 3—

「2， - ( 1 H—テトラゾール一 5—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル] メチルピリミジン一 4—ォン

収率： 2 5 %，融点： 1 0 8〜 1 1 0 °C

¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) δ ： 0.82 (3Η， t, J=7.3Hz), 1.07 (3H, t, J=7.6Hz), 1.24- 1.33 (2H， m), 1.57〜 1.62 (2H, m), 2.52 (2H, q, J=7.3Hz), 2.61 (2H, t, J=7.4Hz), 3.94 (2H, s)， 5.31 (2H， s), 7.09 (4H， s)， 7.35〜7.78 (8H, m)

TR (KBr) cm" ¹ ： 2960， 1700, 1650， 1540

MS (FAB) m/z： 549 (M+l)

参考例 4 8 ： 5— （3—カルボキシベンジル）一 2—メチル一 6—プロピル一 3 — 「2 ' — ( 1 H—テトラゾール一 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル] メチルピリミジン一 4—オン

収率： 6 %，融点： 1 4 4〜： I 4 6 °C

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ： 0.89 (3Η， t, J=7.3Hz), 1.54〜1.63 (2H, m), 2.48 (3H， s)， 2.81 (2H, t, J=7.3Hz), 4.07 (2H, s), 5.48 (2H, s), 7.03〜7.22 (4H， m), 7.34〜7.78 (8H, m) IR (KBr) cm" ¹ ： 2960, 1605， 1440， 1345

MS (FAB) m/z： 521 (M+l)

参考例 4 9 ： 5 - ( 3—カルボキシベンジル）一 2—ェチルー 6—プロピル一 4 - [ 2 ' - ( 1 H—テトラゾールー 5 _ィル）ビフエ二ルー 4—ィル，メトキシピリミジン

1|又率： 2 9 % , 融点： 1 3 0〜 1 3 2 °C

¹ H-NMR

： 0.85 (3H, t, J=7.4Hz), 1.25 (3H, t, J=7.5Hz), 1.55〜 1.62 (2H， m), 2.63〜2.80 (4H, m)， 4.03 (2H， s), 5.42 (2H， s)， 7.05 (2H, d , J=7.8Hz), 7.24 (2H, d, J=8.0Hz)， 7.34〜7.39 (2H, m), 7.50〜7.77 (6H， m)

TR (KBr) cm一 ¹ ： 2960, 1710, 1570, 1345

MS (FAB) m/z： 535 (M+l)

参考例 5 0 ： 5 - ( 3—カルボキシベンジル）一 2 _ェチル一 6—プロピル一 3 一「？ノ —— ( 1 H—テトラゾールー 5 _—ィル）ビフエ二ルー 4ーィル 1_メチルピリ一 — ミジン一 4—オン

収率： 2 1 % , 融点： 1 4 0〜： 1 4 2 °C

1H-NMR (DMSO-d₆) i ： 0.85 (3H, t, J=7.3Hz), 1.11 (3H, t, J=7.3Hz), 1.52〜1.60 (2H, m), 2.48〜2.53 (2H, m), 2.6卜 2.69 (2H, m), 3.94 (2H， s)， 5.31 (2H, s)， 7.09 (4H, s), 7.35 〜7.78 (8H， m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 3440, 2960, 1650， 1540

MS (FAB) m/z： 535 (M+l)

参考例 5 1 ： 5 - ( 3—カルボキシベンジル）一2， 6—ジプロピル一 4— 「2，一（ 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル] メトキシピリミジン収率： 2 1 %，融点： 1 3 3〜 1 3 5 °C

¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) 5 ： 0.86 (3H， t, J=7.3Hz), 0.92 (3H， t， J=7.4Hz), 1.51〜 1.65 (2H, m), 1.69〜1.83 (2H, m), 2.5卜 2.78 (4H， m), 4.03 (2H, s), 5.42 (2H, s)， 7.05 (2H, d, J=7.6Hz), 7.22 (2H, d, J=8.2Hz), 7.33〜7.36 (2H， m), 7.50〜7.78 (6H， m)

IR (KBr) cm" ¹ ： 2960, 1710, 1570, 1420

MS (FAB) m/z： 549 (M+l)

参考例 5 2 ： 5 - ( 3—カルボキシベンジル）一 2 , 6—ジプロピル一 3 _ [ 2 ' 一 ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル) ビフエ二ルー 4一ィル] メチルピリミジン一 4一才ン

収率： 2 6 % , 融点： 1 2 8〜： I 3 0 °C

1H-NMR (DMSO-d₆ ) (? ： 0.83 (3H, t, J=7.3Hz), 0.86 (3H, t, J=7.3Hz), 1.51〜 1.66 (4H， m), 2.51 (2H, t， J=7.3Hz), 2.61 (2H, t, J=7.2Hz), 3.94 (2H， s), 5.31 (2H, s), 7.09 (4H， s)， 7.35〜7.58 (4H， m), 7.63〜7.68 (2H, m), 7.73〜7.78 (2H, m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 2960, 2930, 1655, 1540

MS (FAB) m/z： 549 (M+l)

参考例 5 3 ： 2一ブチル一 5— ( 3—カルボキシベンジル）一 6—プロピル一 4 - 「2，一 ( 1 H—テトラゾール一 5—ィル）ビフエニル一 4ーィル Ί メトキシピリミジン

収率： 2 4 % , 融点： 9 0〜 9 2 °C

¹ H-NMR (DMSO-d₆) S ： 0.86 (3Η, t， J=7.6Hz), 0.89 (3H， t， J=7.3Hz), 1.30〜1.38 (2H， m)， 1.54〜 1.62 (2H， m), 1.70〜1.76 (2H, m), 2.71 (2H, t, J=7.6Hz), 2.79 (2H， t, — -

J=7.6Hz), 4.04 (2H, s)， 5.44 (2H, s)， 7.03〜7.07 (2H, m), 7.20〜7.26 (2H, m), 7.34〜フ.36

(2H, m), 7·49〜7.77 (6H， m)

IR (KBr) cm" ¹ ： 3440, 2960, 1570, 1345

MS (FAB) m/z： 563 (M+1)

参考例 5 4 ： 2—ブチル一 5— （3—カルボキシベンジル）一 6—プロピル一 3 - 「2，一（ 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエニル一 4一ィル，メチルピリミジン一 4—オン

収率： 2 2 % , 融点： 1 0 3〜： 1 0 5 °C

¹H-NMR (DMSO-d₆) S ： 0.81 (3H, t, J=7.3Hz), 0.84 (3H, t, J=7.3Hz), 1.23〜1.31 (2H, m), 1.51〜 1.61 (4H, m), 2.50 (2H, t, J=7.4Hz), 2.62 (2H， t,J =7.4Hz), 3.94 (2H， s), 5.31 (2H, s)， 7.09 (4H, s)， 7.35〜7.78 (8H， m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 2960, 1705， 1650, 1540

MS (FAB) m/z： 563 (M+1)

参考例 5 5 ： 5 - ( 4—カルボキシベンジル）一 6—ェチル一 2—メチル一 4—

[ 2， - ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル，メトキシピリミジン

収率： 1 0 % , 融点： 1 2 2〜 1 2 3 °C

¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ ： 1.10 (3Η， t, J=7.4Hz), 2.49 (3H, s)， 2.66 (2H, q, J=7.5Hz), 4.02 (2H, s), 5.40 (2H, s)， 7.04〜7.17 (2H, m)， 7.22 (2H, d, J=8.1Hz), 7.25-7.36 (2H, m), 7.50〜7·68 (4H， m), 7.81 (2H, d， J=8.1Hz)

IR (KBr) cm" ¹ ： 1610， 1575， 1420, 1345

MS (FAB) m/z： 507 (M+1)

参考例 5 6 ： 5 - ( 4一カルボキシベンジル）一6—ェチル一 2—メチル一3—

[ 2， - ( 1 H—テトラゾール一 5—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル] メチルピリミジン一 4一オン

収率： 4 8 % , 融点： 1 7 5〜 1 7 6 °C

¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.05 (3Η, t, J=7.4Hz), 2.39 (3H， s), 2.50 (2H， q, J=7.4Hz), 3.94 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.10 (4H， s), 7.29 (2H, d， J=8.3Hz), 7.49-7.57 (2H， m), 7.62〜7.67 (2H, m), 7.83 (2H, d, J=8.3Hz)

IR (KBr) cm" ¹ ： 1705， 1650, 1610, 1540 — —

MS (FAB) m/z： 507 ( +l)

参考例 5 7 ： 5 - (3—カルボキシベンジル）一 6—ェチル一 2—メチル一 4— 「2， - ( 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル] メトキシピリミジンの調製

1|又率： 1 4 %, 融点： 1 6 1〜； 1 63 °C (分解）

1H-NMR (DMSO-d₆) δ ： 1.05 (3H， t, J=7.6Hz), 2.48 (3H， s), 2.68 (2H, q, J=7.6Hz), 4.02 (2H, s), 5.40 (2H, s)， 7.04 (2H, d, J=8.3Hz), 7.22 (2H， d, J=8.3Hz), 7.33〜7.38 (2H, m), 7.51〜7.56 (6H, m)

IR (KBr) cm^{- 1} ： 1605, 1570, 1425, 1345

MS (FAB) m/z： 507 (M+l)

参考例 5 8 ： 5 - (3—カルボキシベンジル）一 6—ェチル一 2—メチル一4—

[2，一（トリフエ二ルメチルテトラゾール一 5—ィル）ビフエ二ル一 4—ィル] メトキシピリミジンの調製

(a) 4一クロロー 6—ェチル一 5— (3—メトキシカルボニルベンジル）一 2 —メチルピリミジンの調製

参考例 1 2で得られた 6—ェチル一 5— （3—メトキシカルボニルベンジル） —2—メチルピリミジン一 4 (3H) —オン 1 3. 3 gをォキシ塩化リン 7 0m 1に溶解し、トリェチルァミン 6. 4m lを加え、 4 5 °Cで 3 0分間撹拌した後、減圧下で濃縮した。反応液にトルエンを加えて濃縮することを 3回繰り返した後、トルェンを加え、水、飽和食塩水、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、褐色油状物の 4—クロ口 — 6—ェチル一 5— （3—メトキシカルボニルベンジル）一 2—メチルピリミジン 1 2. 9 gを得た。

収率： 9 2 %

1H-NMR (CDC1₃) δ ： 1.37 (3H， t， J=7.6Hz), 2.48 (3H， s)， 2.93 (2H, q, J=7.6Hz), 3.90 (3H, s)， 4.21 (2H， s), 7.29 (2H， d， J=7.6Hz), 7.37 (2H, t， J=7.6Hz), 7.83 (1H， s), 7.91 (lH,d, J=7.6Hz)

IR (KBr) cm— ¹ ： 1725， 1565， 1525, 1435， 1285

MS (FAB) m/z： 305 (M+l)

(b) 5 - (3—カルボキシベンジル）一 6—ェチル一 2—メチル一4— [2， ― -

- (トリフエニルメチルテトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエ二ル一 4—ィル] メトキシピリミジンの調製

水素化ナトリウム 1. 68 gの乾燥 DM F 40m l懸濁液に室温撹拌下、 4 ' —ヒドロキシメチル一 2— （トリフエ二ルメチルテトラゾール一 5—ィル）ビフエニル 19.8 gを少量ずつ加え、 30分間撹拌した後、前記（a) で得られた 4ークロロ一 6—ェチル一5— (3—メトキシカルボニルベンジル）一2—メチルピリミジン 12. 9 gを乾燥 DMF 20m lに溶解して滴下し、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下濃縮し、水 10 Om 1を力 Πえ、酢酸ェチル 10 Om 1で 2回抽出した。酢酸ェチル抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した後、メタノール 80 m 1及び濃塩酸 4 m 1を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液に 5 N水酸化ナトリウム水溶液 4 Om 1を加え、 80°Cで 2時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、水 10 Om lを加え、ジェチルェ一テル 10 Om 1で 2回洗浄した。得られた水溶液を 1 N塩酸で p H 4に調整した後、酢酸ェチル 10 Om 1で 2回抽出し、この酢酸ェチル抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン 100m lに溶解し、トリフヱニルメチルク口リド 1 1. 2 g及びトリェチルァミン 5. 5m lを加え、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をクロ口ホルム：メタノール（50 : 1) 系で遊離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物 1 1. 4 gを得た。

収率： 38 %, 融点： 101〜 103 °C

^-NMR (CDC1₃) δ : 1.17 (3H， t, J=7.6Hz), 2.62 (3H, s)， 2.76 (2H, q, J=7.6Hz), 3.99 (2H， s), 5.33 (2H, s)， 6.86〜6.92 (6H， m), 7.0卜 7.50 (18H, m), 7.89〜7.97 (3H， m) IR ( Br) cm^{- 1} ： 3700〜3200， 1720， 1575, 1445

MS (FAB) m/z： 749 (M+l)

実施例 1 ： 5— (4—ヒドロキシメチルベンジル） _ 6—メチルー 2—プロピル —4— 「2' - (1 H—テトラゾ一ル一5—ィル）ビフエニル一 4—ィル，メトキシピリミジンの調製

(a) 5— (4—ヒドロキシメチルベンジル）一 6—メチルー 2—プロピル一 4 - [2 ' - (トリフエニルメチルテトラゾ一ルー 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル] メトキシピリミジンの調製 — —

参考例 2 1で得られた化合物 0. 84 gのジクロロメタン 20m 1溶液に、トリフエニルメチルクロリド 0. 50 g及びトリェチルァミン 0. 26m lを加え室温にて終夜撹拌した。反応終了後、反応液を水洗し無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタン：メタノール（30 ： 1) 系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、アモルファスとして N 一トリチル体 0. 90 gを得た（収率 73%) 。得られた N—トリチル体を乾燥テトラヒドロフラン（THF) 8m lに溶解し、一 10°Cにて 10分間撹拌した。次いで、同温度にて N—メチルモルホリン 0. 14m 1及びクロロギ酸ェチル 0. 1 2m 1を加えて、更に 10分間撹拌した。撹拌後、同温度にて水素化ホウ素ナトリゥム 0. 14 gを迅速に加えて、反応液を 0°Cに加温した。次いで、同温度にて反応液に乾燥メタノール 16m lを徐々に滴下し、 15分間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、水 2 Om 1を加え酢酸ェチル 150m lで 2回抽出した。酢酸ェチル抽出層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を n—へキサン：酢酸ェチル（2 : 1) 系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、アモルファスとして標記化合物 78 gを得た。

収率： 88%, 融点： 68〜70°C

1H-NMR

： 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 1.79〜1.88 (2H, m),2.41 (3H, s), 2.78 (2H, t， J=7.7Hz), 3.93 (2H, s)， 4.61 (2H， s), 5.36 (2H, s)， 6.87〜6·91 (6H， m)， 7·06〜7.09 (6H， m), 7.18〜7.52 (14H, m)， 7.88〜7.91 (1H, m)

IR ( Br) cm— ¹ ： 3405, 2960, 2925, 1570

MS (FAB) m/z： 749 (M+l)

(b) 5 - (4—ヒドロキシメチルベンジル）一 6—メチルー 2—プロピル一 4 — [2，一（ 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル] メトキシピリミジンの調製

前記（a) で得られた化合物 0. 36 gをメタノール 1 0m lに溶解し、濃塩酸数滴を加え、室温にて 4時間撹拌した。次いで、 1 NN a 0Hを 2m 1加えて反応液を減圧濃縮乾固し、得られた残渣に水 2 Om 1を加えて不溶物を濾別した。得られた水溶液を 1 N塩酸で p Hを 4に調製し、析出した結晶を濾取して白色粉末の標記化合物 0. 22 gを得た。 — —

収率： 90 %, 融点： 83〜 85 °C

¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ ： 0.91 (3Η, t， J=7.3Hz), 1.75 (2H， q， J=7.4Hz)， 2.37 (3H， s)， 2.70

(2H, t, J=7.4Hz), 3.93 (2H, s)， 4.44 (2H， s), 5.43 (2H, s), 7.04〜7.09 (4H， m), 7.17〜7.39

(4H，m)，7.50〜7.70 (4H，m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 2960, 1570, 1420, 1345

MS (FAB) m/z： 507 (M+l)

実施例 2 ： 5— （4—メトキシメチルベンジル）一6—メチル一2—プロピル一 4 一「2，一（ 1 H—テトラゾール一 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル，メトキシピリミジンの調製

(a) 5 - (4—メトキシメチルベンジル）一 6—メチル _ 2—プロピル一 4— [2， ― (トリフエニルメチルテトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル] メトキシピリミジンの調製

実施例 1 (a) で得られた化合物 0. 39 gをアルゴン雰囲気下で乾燥 DMF 1 Om lに溶解し、室温にて 1 0分間欖拌した。次いで、反応液に水素化ナトリウム 0. 02 gを加え 1 0分間撹拌した。撹拌後、ョ一ドメタン 0. 1 0m lを加え室温で 30時間撹拌した。反応終了後、反応液に水 4 Om 1加え、酢酸ェチル 3 Om 1で 2回抽出した。酢酸ェチル抽出層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を n—へキサン：酢酸ェチル（3 : 1) 系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、アモルファスとして標記化合物 0. 23 gを得た。

収率： 58%, 融点： 52〜54°C

¹ H-NMR (CDC1₃) δ ： 1.00 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.77〜1.93 (2H, m)， 2.40 (3H， s)， 2.78 (2H, t, J=7.7Hz), 3.34 (3H， s)， 3.93 (2H， s)， 4.38 (2H, s)， 5.34 (2H， s)， 6.87-6.97 (6H， m), 7.07-7.10 (6H， m), 7.18〜7.53 (14H, m)， 7.91〜7.95 (1H， m)

IR (KBr) cm" ¹ ： 1575， 1445， 1415， 1340

MS (FAB) m/z： 763 (M+l)

(b) 5 - (4ーメトキシメチルベンジル）一 6—メチル一 2 _プロピル一 4— [2，一（ 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル] メトキシピリミジンの調製

前記（a) で得られた化合物 0. 22 gを、実施例 1 (b) の方法に従って処理 — 一

し、標記化合物 0 . 1 4 gを得た。

収率： 9 6 % , 融点： 1 3 0〜 1 3 1 °C

1H-NMR (DMSO-d₆) <? ： 0.91 (3H, t, J=7.3Hz), 1.70〜 1.78 (2H， m)， 2.35 (3H， s)， 2.68 (2H， t, J=7.4Hz), 3.25 (3H, s)， 3.93 (2H, s)， 4.34 (2H， s), 5.41 (2H， s)， 7.04〜7.09 (4H， m), 7.17 (2H, d, J=8.1Hz), 7.24 (2H, d， J=8.3Hz), 7.50〜7.69 (4H, m)

R (KBr) cm" ¹ ： 1570， 1415， 1345, 1100

MS (FAB) m/z： 521 (M+l)

実施例 3及び 4 '

参考例 2 2で得た化合物を用い、前記実施例 1及び 2に記載の方法に準拠して、以下の実施例 3及び 4に記載の化合物を得た。

実施例 3 ： 5 - ( 4—ヒドロキシメチルベンジル）一 6—メチル一 2—プロピル —3— [ 2， - ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル，メチルピリミジン一 4—オンの調製

収率： 6 4 % , 融点： 1 0 8〜： I 1 0 °C

¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ ： 0.85 (3Η， t, J=7.3Hz), 1.55〜1.63 (2H， m)， 2.23 (3H， s)， 2.59

(2H, t, J=7.6Hz), 3.83 (2H， s)， 4.44 (2H, s)， 5.30 (2H, s)， 7.08 (4H, s)， 7· 13〜7·35 (4H, m)，7.50〜7.66 (4H, m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 3420, 2960, 1645， 1540

MS (FAB) m/z： 507 (M+l)

実施例 4 ： 5 - ( 4—メトキシメチルベンジル）一 6—メチルー 2—プロピル一 3 一「2，一（ 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエ二ル一 4—ィル 1 メチルピリミジン— 4—オンの調製

収率： 4 3 % , 融点： 8 7〜8 9 °C

¹ H-NMR (DMSO-d₆ ) (？： 0.85 (3H， t, J=7.3Hz), 1.56〜1.64 (2H, m), 2.22 (3H， s)， 2.58

(2H, t, J=7.4Hz), 3.26 (3H， s)， 3.84 (2H, s), 4.35 (2H, s)， 5.29 (2H, s), 7.07 (4H， s)， 7.16

-7.39 (4H， m), 7.50〜7.69 (4H， m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 2960, 1650, 1540， 1450

MS (FAB) m/z： 521 (M+l)

¾¾¾例 5 ： 5 - ( 4ーヒドロキシメチルベンジル）一 2 , 6—ジメチル一 3— [ 2， — _( 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル] メチルピリミジン一 4—オンの調製

参考例 2 3で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。収率： 8 % , 融点： 1 2 9 °C (分解）

^JH-NMR (DMSO-d₆) S ： 2.21 (3H, s)， 2.38 (3H， s)， 3.92 (2H, s)， 4.44 (2H, s)， 5.28 (2H, s)， 7.09 (4H， s), 7.13〜7.33 (3H， m), 7.50〜7.69 (4H， m), 7.83〜7.86 (1H, m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 1705， 1650, 1610, 1540

MS (FAB) m/z： 479 (M+l)

纖例 6 ： 2 , 6—ジェチル一 5— ( 4—ヒドロキシメチルベンジル）一 4— 「2， - ( 1 Η—テトラゾール一 5—ィル）ビフエ二ル一 4—ィル] メトキシピリミジンの調製

参考例 2 4で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。収率： 5 1 %，融点： 1 0 2〜 1 0 4 °C

¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ : 1.10 (3Η， t， J=7.6Hz), 1.25 (3Η, t， J=7.6Hz), 2.66 (2H, q, J=7.5Hz), 2.75 (2H, q， J=7.4Hz), 3.94 (2H, s)， 4.44 (2H, s), 5.42 (2H, s)， 7.02〜7.14 (4H， m)， 7.18 (2H, d, J=7.8Hz), 7.25 (2H, d， J=8.3Hz)， 7.51〜7.69 (4H， m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 3400, 1570， 1420, 1345

MS (FAB) m/z： 507 (M+l)

鍾例 7 : 2 , 6—ジェチル一 5— ( 4—ヒドロキシメチルベンジル）一 3— [ 2，一（ 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル] メチルピリミジン — 4—オンの調製

参考例 2 5で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。 Jj又率： 5 1 % , 融点： 1 0 9〜 1 1 1 °C

1H-NMR(DMSO-d₆) δ ： 1.09 (3Η, t， J=7.4Hz), 1.12 (3H， t, J=7.3Hz), 2.53 (2H， q，

J=7.6Hz), 2.66 (2H， q， J=7.2Hz), 3.85 (2H, s)， 4.44 (2H, s)， 5.29 (2H, s)， 7.08 (4H， s)， 7.12〜7.21 (4H, m), 7.50〜7.69 (4H, m)

IR (KBr) cm一 ¹ ： 3440， 2980, 1645， 1540

MS (FAB) m/z： 507 (M+l)

実施例 8 ： 6—ェチル一 5— ( 4—ヒドロキシメチルベンジル）一 2—プロピル一 4— '「2， - ( 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエ二ル一 4—ィル] メトキシピリミジンの調製参考例 2 6で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。収率： 6 0 % , 融点： 7 1〜 7 3 °C

1H-NMR (DMSO-d₆) 5 ： 0.92 (3H, t, J=7.3Hz), 1.10 (3H, t, J=7.5Hz), 1.69〜 1.82 (2H， m), 2.62-2.73 (4H, m), 3.94 (2H, s)， 4.44 (2H, s), 5.41 (2H, s)， 7.02〜7.11 (4H， m), 7.19 (2H, d， J=8.2Hz), 7.25 (2H， d， J=8.3Hz), 7.50〜7.69 (4H， m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 3400, 1570， 1420, 1345

MS (FAB) m/z： 521 (M+l)

実施例 9 ： 6—ェチル一 5— ( 4—ヒドロキシメチルベンジル）一 2—プロピル —3— 「2， - ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル] メチルピリミジン一 4—オンの調製

参考例 2 7で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。収率： 4 2 %，融点： 1 0 2〜： I 0 4 °C

^-NMR (DMSO-d₆) δ ： 0.86 (3Η， t, J=7.3Hz), 1.07 (3H, t， J=7.4Hz), 1.59〜1.67 (2H, m), 2.50-2.54 (2H, m)， 2.60 (2H， t， J=7.3Hz), 3.85 (2H, s)， 4.44 (2H， s), 5.29 (2H, s), 7.08 (4H， s)， 7.13 (2H, d, J=8.1Hz), 7.20 (2H, d, J=8.3Hz), 7.51〜7.69 (4H， m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 3440, 2960, 1650， 1540

MS (FAB) m/z： 521 (M+l)

実施例 1 0 ： 2—ブチルー 6—ェチル一 5 _ ( 4—ヒドロキシメチルベンジル） —4— 「2，一（ 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル 1 メトキシピリミジンの調製

参考例 2 8で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。収率： 4 5 %, 融点： 7 3〜7 5 °C

： 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.10 (3H, t, J=7.6Hz), 1.27〜1.41 (2H, m), 1.67〜1.78 (2H, m), 2.63〜2.69 (2H, m), 2.74 (2H, t, J=7.4Hz), 3.94 (2H， s)， 4.44 (2H, s)， 5.42 (2H, s), 7.02〜7.08 (4H, m), 7.18 (2H, d, J=8.1Hz), 7.25 (2H, d, J=8.1Hz), 7.5卜 7.69 (4H, m)

IR (KBr) cm" ¹ ： 2960, 1570, 1420， 1345

MS (FAB) m/z： 535 (M+l)

実旌 j'l 1 : 5— ( 4—ヒドロキシメチルベンジル）一 6—メチル一 2—ペンチル —4— [ 2，一（ 1 H—テトラゾール一 5—ィル) ビフエ二ルー 4—ィル，メトキ ― D一

シピリミジンの調製

参考例 29で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。 J]又率： 4 1 %, 融点： 95〜 97°C

¹ H-NMR (DMSO-d ₆)S ： 0.87 (3H, t, J=7.1Hz), 1.30〜1.38 (4H， m), 1.71〜1.82 (2H， m)， 2.50 (3H， s)， 2.87 (2H, t, J=7.6Hz), 3.96 (2H， s)， 4.45 (2H, s)， 5.52 (2H， s), 7.07〜7.42 (8H， m)，7.47〜7.70(4H,m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 3600-3200, 2960， 1605, 1470， 1345

MS (FAB) m/z： 535 (M+l)

実施例 1 2 : 5— (4—ヒドロキシメチルベンジル）一 6—メチル一 2—ペンチル —3— [2， - ( 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル）ビフエ二ル一 4一ィル，メチルピリミジン一 4—オンの調製

参考例 30で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。収率： 6%，融点： 1 1 3〜 1 1 5°C

¹ H-NMR (DMSOv)^ ： 0.81 (3H, t, J=7.1Hz), 1.2卜 1.26 (4H， m)， 1·54〜 1.59 (2H， m)， 2.25 (3H， s)， 2.65 (2H, t, J=7.6Hz), 3.83 (2H, s)， 4.44 (2H, s)， 5.30 (2H， s)， 7.08-7.44 (8H,m)，7.48〜7.66(4H，m)

IR (KBr) cm" ¹ ： 3600〜3300， 2960, 1700, 1655, 1540

MS (FAB) m/z： 535 (M+l)

実施例 1 3 ： 5 - (3—ヒドロキシメチルベンジル）一2, 6—ジメチル一 4—

[2' - ( 1 H—テトラゾール一 5—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル，メトキシピリミジンの調製

参考例 3 1で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。収率： 4396，融点： 78°C (分解）

1H-NMR

： 2.45 (3H，s)， 2.56 (3H， s)， 3.96 (2H, s)， 4.41 (2H, s)， 5.48 (2H, s)， 6.96〜7.28 (8H， m), 7.51 -7.66 (4H， m)

IR (KBr) cm" ¹ ： 3600〜3200， 2930, 1635， 1345

MS (FAB) m/z： 479 (M+l)

実施例 1 4 : 5— (3—ヒドロキシメチルベンジル）一2， 6—ジメチル一 3—

[2， - ( 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル）ビフエ二ル一 4一ィル] メチルピリミジン一 4一オンの調製一 5Ί—

参考例 3 2で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。収率： 3 5 % ' 融点： 1 0 5 °C (分解）

1H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ： 2.20 (3Η, s)， 2.36 (3H, s)， 3.84 (2H, s)， 4.44 (2H, s)， 5.28 (2H, s) ， 7.04〜7.22 (8H， m)， 7.50〜7.68 (4H， m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 3600-3300, 2930， 1700， 1655, 1545

MS (FAB) m/z： 479 (M+l)

実施例 1 5 ： 2—ェチル一 5— ( 3—ヒドロキシメチルベンジル）一 6—メチル一 4一「2，一 ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエニル一 4 _ィル，メトキシピリミジンの調製

参考例 3 3で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。収率： 2 3 %，融点： 8 9 °C (分解）

1H-NMR (DMSO-d₆) S ： 1.24 (3H, t， J =7.5Hz)， 2.37 (3H， s)， 2.75 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.94 (2H， s)， 4.42 (2H， s)， 5.44 (2H， s)， 6.95〜7.36 (8H, m), 7.50〜7.74 (4H，m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 3600〜3300， 2940, 1610, 1575, 1345

MS (FAB) m/z： 493 (M+l)

実施例 1 6 ： 2—ェチルー 5— （3—ヒドロキシメチルベンジル）一 6—メチル —3— [ 2， - ( 1 H—テトラゾール一 5—ィル）ビフエ二ル一 4—ィル，メチルピリミジン _ 4—オンの調製

参考例 3 4で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。収率： 2 0 %，融点： 9 5 °C (分解）

1H-NMR (DMSO-d₆ ) S ： 1.09 (3H, t, J=7.3Hz), 2.22 (3H， s), 2.63 (2H， q, J=7.3Hz), 3.85 (2H， s), 4.44 (2H, s)， 5.30 (2H, s)， 7.07〜7.22 (8H， m), 7.50〜7.68 (4H， m)

IR (KBr) cm" ¹ ： 3600-3300, 2940, 1650, 1540

MS (FAB) m/z： 493 (M+l)

実施例 1 7及び 1 8

参考例 3 5の化合物を用い、前記実施例 1及び 2に記載の方法に準拠して、以下の実施例 1 7及び 1 8に記載の化合物を得た。

実施例 1 7 : 5— ( 3—ヒドロキシメチルベンジル）一 6—メチルー 2—プロピル - 4 - し 2，一（1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエ二ル一 4—ィル 1 メトキシピリミジンの調製 _ 収率： 3296, 融点： 1 77〜 1 78 °C

ifi-匪 R(DMSO-d₆)S ： 0.91 (3H, t, J=7.3Hz), 1.67〜 1.78 (2H， m)， 2.35 (3H， s), 2.68 (2H， t, J=7.4Hz), 3.93 (2H, s), 4.41 (2H， s), 5.42 (2H， s)， 7.07 (2H, d, J=8.3Hz), 7.10- 7.21 (4H， m)， 7.27 (2H, d, J=8.5Hz), 7.50〜7.69 (4H， m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 3400， 1570， 1420， 1345

MS (FAB) m/z： 507 (M+l)

実施例 1 8 : 5— (3—メトキシメチルベンジル）一6—メチル一2—プロピル —4— [2 ' 一（ 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル] メトキシピリミジンの調製

収率： 67 %，融点： 1 5 1〜： 1 53 °C

¹ H-NMR

： 0.91 (3H, t, J=7.3Hz), 1.70〜1.78 (2H， m)， 2.35 (3H, s), 2.68 (2H， t, J=7.4Hz)， 3.23 (3H, s)， 3.94 (2H, s)， 4.31 (2H, s), 5.42 (2H, s)， 6.99-7.20 (4H， m), 7.06 (2H,d, J=8.3Hz), 7.26 (2H, d, J=8.3Hz), 7.50〜7.66 (4H， m)

IR (KBr) cm" ¹ ： 1575, 1420, 1345， 1100

MS (FAB) m/z： 521 (M+l)

実施例 1 9及び 20

参考例 36の化合物を用い、前記実施例 1及び 2に記載の方法に準拠して、以下の実施例 1 9及び 20に記載の化合物を得た。

実施例 1 9 ： 5 - (3—ヒドロキシメチルベンジル）一 6—メチル一 2—プロピル -3 - [2， - ( 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル，メチルピリミジン一 4—オンの調製

収率： 65%, 融点： 97〜99°C

¹ H-NMR (DMSO-d₅)5 ： 0.85 (3H, t, J=7.5Hz), 1·56〜 1.64 (2H, m), 2.22 (3H, s)， 2.58

(2H, t, J=7.5Hz), 3.84 (2H， s), 4.44 (2H， s)， 5.30 (2H， s)， 7.08 (4H， s)， 7.12〜7.23 (4H, m)，7.50〜7.69 (4H, m)

IR(KBr)cm— ¹ ： 2960， 1650， 1535, 1445

MS (FAB) m/z： 507 (M+l)

実施例 20 : 5— （3—メトキシメチルベンジル）一6—メチル一2—プロピル -3 - J2' - (1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル，メチルピリミジン一 4—ォンの調製 — —

収率： 4 8 % , 融点： 8 3〜8 5 °C

^-NMR (DMSO-d₆) δ ： 0.85 (3Η, t, J=7.3Hz), 1.56〜1 ·64 (2H， m), 2.22 (3H, s)， 2.58 (2H， t, J=7.4Hz), 3.26 (3H， s), 3.85 (2H, s), 4.35 (2H, s)， 5.30 (2H, s), 7.07 (4H， s)， 7.12 ~7.26 (4H， m), 7.50〜7.69 (4H， m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 3410, 2920， 1650, 1540

MS (FAB) m/z： 521 (M+l)

実施例 2 1及ぴ 2 2

参考例 3 7の化合物を用い、前記実施例 1及び 2に記載の方法に準拠して、以下の実施例 2 1及び 2 2に記載の化合物を得た。

実施例 2 1 ： 2—ブチル一5— ( 3—ヒドロキシメチルベンジル）一6—メチル一 4一 [ 2 ' - ( 1 H—テトラゾール一 5—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル 1 メトキシピリミジンの調製

収率： 7 4 % , 融点： 8 1〜 8 3 °C

1H-NMR (DMSO-d₆) (5 ： 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.26〜 1.37 (2H， m)， 1.65〜 1.76 (2H， m),

2.35 (3H, s)， 2.71 (2H, t, J=7.4Hz), 3.93 (2H, s)， 4.41 (2H, s)， 5.42 (2H， s)， 6.95〜7.29

(8H, m)，7.50〜7.69 (4H，m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 2955, 1570， 1420, 1345

MS (FAB) m/z： 521 (M+l)

実施例 2 2 ： 2—ブチル一5— （3—メトキシメチルベンジル）一6—メチル一4 - 「2， - ( 1 H—テトラゾール一 5—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル，メトキシピリミジンの調製

収率： 2 6 % , 融点： 7 4〜 7 6 °C

¹H-NMR (DMSO-d₆) <? ： 0.88 (3H, t, J=7.2Hz), 1.26〜 1.37 (2H， m)， 1.65〜 1.73 (2H， m)， 2.35 (3H, s), 2.71 (2H， t, J=7.6Hz), 3.23 (3H, s), 3.94 (2H， s), 4.31 (2H， s), 5.42 (2H, s), 6.99〜7.27 (8H， m), 7.50〜7.69 (4H， m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 1575, 1420, 1345, 1090

MS (FAB) m/z： 535 (M+l)

実施例 2 3及び 2 4

参考例 3 8の化合物を用い、前記実施例 1及び 2に記載の方法に準拠して、以下の実施例 2 3及び 2 4に記載の化合物を得た。一 —

実施例 2 3 ： 2—プチル一 5— ( 3—ヒドロキシメチルベンジル）一 6—メチル —3— 「2 ' — （ 1 Η—テトラゾ一ルー 5 _ィル）ビフエニル一 4—ィル，メチルピリミジン一 4一オンの調製

収率： 6 6 % , 融点： 9 1〜9 3 °C

： 0.81 (3H, t, J=7.2Hz), 1·23〜1.31 (2Η, m), 1.53〜1.58 (2H, m), 2.22 (3H, s)， 2.60 (2H， t， J=7.6Hz), 3.84 (2H, s)， 4.44 (2H, s)， 5.30 (2H， s)， 7.08 (4H， s), 7.05〜7.23 (4H， m), 7.50〜7.66 (4H, m)

IR ( Br) cm" ¹ ： 3400， 2960, 1650， 1535

MS (FAB) m/z： 521 (M+l)

実施例 2 4 ： 2—ブチル一 5— ( 3—メトキシメチルベンジル）一 6—メチル一 3 — 「2，一（ 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエ二ルー 4ーィル 1 メチルピリミジン一 4—オンの調製

収率： 1 4 %，融点： 8 0〜8 2 °C

1H-NMR (DMSO-d₆) 5 ： 0.81 (3H, t, J=7.2Hz), 1.23〜1.31 (2H, m), 1.50〜1.58 (2H, m), 2.21 (3H， s)， 2.60 (2H, t， J=7.6Hz), 3.26 (3H, s)， 3.85 (2H, s), 4.35 (2H, s)， 5.30 (2H, s), 7.07 (4H， s)， 7.08〜7·26 (4H， m), 7.49-7.69 (4H, m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 3440, 2925, 1650, 1540

MS (FAB) m/z： 535 (M+l)

実施例 2 5 ： 5 - ( 3—ヒドロキシメチルベンジル）一 6—メチル一 2—ペンチル —4— 「2， - ( 1 H—テトラゾール一 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル] メトキシピリミジンの調製

参考例 3 9で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。収率： 1 6 %，融点： 7 4〜 7 6 °C

： 0.86 (3H, t, J=7.1Hz), 1.28〜1.33 (4H， m)， 1·72〜 1.77 (2H， m),

2.42 (3H， s)， 2.77 (2H, t, J=7.6Hz), 3.95 (2H, s)， 4.42 (2H, s)， 5.47 (2H, s)， 6.96〜7.29

(8H， m)， 7.50〜7.67 (4H, m)

IR (KBr) cm一 ¹： 2950, 2930， 1605, 1570， 1345

MS (FAB) m/z： 535 (M+l)

実施例 2 6 ： 5— （3—ヒドロキ'シメチルペンジル） _ 6—メチル一 2—ペンチル — 3— _[ 2，一（ 1 H—テトラゾール一 5—ィル）ビフエ二ルー 4ーィル 1 メチル _Λ

一 41―

ピリミジン一 4—オンの調製

参考例 4 0で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。収率： 3 7 % , 融点： 1 0 0〜： L 0 2 °C

1H-NMR (DMSO-d₆) <5 ： 0.81 (3H, t, J=7.1Hz), 1.15〜 1.32 (4H， m), 1.53〜 1.65 (2H, m)，

2.28 (3H， s)， 2.71 (2H, t, J=7.7Hz), 3.85 (2H， s)， 4.45 (2H, s)， 5.32 (2H, s)， 7.05〜7.23

(8H， m), 7.49〜7.69 (4H, m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 2960, 2930, 1700， 1655， 1540

MS (FAB) m/z： 535 (M+l)

実施例 2 7及び 2 8

参考例 4 1の化合物を用い、前記実施例 1及び 2に記載の方法に準拠して、以下の実施例 2 7及び 2 8に記載の化合物を得た。

実施例 2 7 : 6—ェチルー 5— ( 3—ヒドロキシメチルベンジル）一 2—メチル一 3— 「2， z_( 1JJ— トラ一ル二 5 - J^) ビフエニル一 4—ィル，メチルピ'リミジン一 4一オンの調製

収率： 4 7 %，融点： 1 0 3〜： I 0 5 °C

1H-NMR (DMSO-d₆) (J ： 1.06 (3H, t, J=7.6Hz), 2.39 (3H， s), 2.51〜2.55 (2H, m), 3.86 (2H, s)， 4.44 (2H, s)， 5.28 (2H, s)， 7.03〜7.22 (8H， m), 7.51〜7.69 (4H, m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 3420, 1650， 1605， 1540

MS (FAB) m/z： 493 (M+l)

実施例 2 8 : 6—ェチル一 5— ( 3—メトキシメチルベンジル）一 2—メチルー 3 一 [ 2，一（ 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル 1 メチルピリミジン一 4—オンの調製

収率： 4 5 %，融点： 8 8〜 9 0 °C

1H-NMR (DMSO-d₆) δ ： 1.04 (3H， t, J=7.5Hz), 2.38 (3H， s)， 2.51〜2.54 (2H， m), 3.25 (3H， s)， 3.87 (2H， s)， 4.34 (2H， s)， 5.28 (2H， s)， 7.09〜7.25 (8H, m), 7.5卜 7.69 (4H, m) IR (KBr) cm" ¹ ： 1655， 1605, 1540, 1450

MS (FAB) m/z： 507 (M+l)

実施例 2 9 ： 2 , 6—ジェチルー 5— （3—ヒドロキシメチルベンジル）一4— __[ 2 ' ― ( 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル）ビフエニル一 4一ィル" I メトキシピリミジンの調製 — —

参考例 4 2で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。収率： 1 8 96，融点： 8 3〜8 5 °C

¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) i ： 1.1 1 (3H， t， J=7.6Hz), 1.25 (3H, t, J=7.6Hz), 2.68 (2H, q,

J=7.5Hz), 2.75 (2H, q, J=7.6Hz), 3.95 (2H, s), 4.41 (2H， s)， 5.43 (2H， s)， 6.93〜7.28 (8H, m)，7.5卜 7.70 (4H, m)

JR (KBr) cm— ¹ ： 3410, 1570, 1420, 1345

MS (FAB) m/z： 507 (M+l)

実施例 3 0及び 3 1

参考例 4 3の化合物を用い、前記実施例 1及び 2に記載の方法に準拠して、以下の実施例 3 0及び 3 1に記載の化合物を得た。

実施例 3 0 ： 2 , 6—ジェチル一 5— ( 3—ヒドロキシメチルベンジル）一 3—

「2，一（ 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル）ビフエ二ル一 4—ィル，メチルピリミジン一 4一オンの調製

収率： 3 3 % , 融点： 9 6〜 9 8 °C

¹ H-NMR

： 1.06〜 1.14 (6H， m)， 2.53 (2H， q， J=7.4Hz)， 2.65 (2H， q， J=7.3Hz), 3.87 (2H, s)， 4.44 (2H, s)， 5.30 (2H, s)， 7.08 (4H， s), 7·03〜7.22 (4H， m), 7.50 -7.69 (4H, m)

IR (KBr) on— ¹ ： 3425， 2985, 1650， 1540

MS (FAB) m/z： 507 (M+l)

実施例 3 1 : 2 , 6—ジェチルー 5— ( 3—メトキシメチルベンジル）一 3— 「2 ' - ( 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル] メチルピリミジン —4—オンの調製

収率： 5 0 % , 融点： 7 9〜8 1 °C

1H-NMR (DMSO-d ₆ ) ^ ： 1.07 (3H, t, J=7.4Hz), 1.12 (3H, t, J=7.3Hz), 2.53 (2H， q， J=7.5Hz), 2.65 (2H， q， J=7.3Hz), 3.25 (3H, s)， 3.88 (2H, s), 4.34 (2H， s)， 5.30 (2H， s) , 7.08 (4H， s), 7.09〜7.25 (4H， m), 7.50〜7.69 (4H, m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 3440， 2980, 1650, 1540

MS (FAB) m/z： 521 (M+l)

実施例 3 2 ： 6—ェチル一 5— ( 3—ヒドロキシメチルベンジル）一 2—プロピル - 4 - J 2 ' — _( 1 H—テトラゾ一ル一 5 _ィル）ビフエ二ル一 4—ィル 1 メトキシピリミジンの調製

参考例 4 4で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。収率： 6 3 %，融点： 7 0〜 7 2 °C

1H-NMR(DMSO-d₆)^ ： 0.92 (3H, t, J=7.4Hz), 1·07〜 1.21 (3H， m), 1.69〜 1.83 (2H， m)， 2.63〜2.77 (4H， m), 3.95 (2H， s)， 4.41 (2H, s)， 5.41 (2H， s)， 6.92〜7.27 (8H, m), 7.50〜 7.69 (4H,m)

JR ( Br) cm— ¹ ： 3420, 1570, 1420, 1345

MS (FAB) m/z： 521 (M+l)

実施例 3 3 ： 6—ェチル一 5— (3—ヒドロキシメチルベンジル）一 2—プロピル - 3 - 「2 ' - ( 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル] メチルピリミジン一 4—オンの調製

参考例 4 5で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。収率： 5 5 %, 融点： 8 1〜 8 3 °C

1H-NMR (DMSO-d₆) δ ： 0.87 (3H， t, J=7.4Hz), 1.08 (3H， t， J=7.4Hz), 1.60〜1·67 (2H, m)， 2.48〜2.63(4H， m), 3.87 (2H, s), 4.44 (2H, s)， 5.30 (2H, s), 7.03-7.43 (8H， m), 7.50 〜7.70 (4H， m)

IR (KBr) cm" ¹ ： 3420, 2970, 1650， 1540

MS (FAB) m/z： 521 (M+l)

実施例 3 4及び 3 5

参考例 4 6の化合物を用い、前記実施例 1及び 2に記載の方法に準拠して、以下の実施例 3 4及び 3 5に記載の化合物を得た。

実施例 3 4 ： 2—ブチル一 6—ェチル一 5— (3—ヒドロキシメチルベンジル） — 4一 [2 ' - ( 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル 1 メトキシピリミジンの調製

収率： 4 5 %, 融点： 6 3〜 6 5 °C

¹H-NMR(DMSO-d₆)S ： 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.11 (3H, t, J=7.4Hz), 1.30〜1·38 (2H, m), 1.69〜1·75 (2H, m), 2.67-2.77 (4H, m), 3.95 (2H, s)， 4.41 (2H, s)， 5.42 (2H， s)， 6.92

〜7.27 (8H， m)， 7.50〜7.70 (4H， m)

JR (KBr) cm" ¹ ： 2960, 1570, 1420， 1350

MS (FAB) m/z： 535 (M+l) — — 実施例 3 5 ： 2—ブチル一 6—ェチル一 5— （3—メトキシメチルベンジル）一 4 ― し 2，一（ 1 H—テ—トラゾ一ル— 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル Ί メトキシピリミジンの調製

収率： 4 2 96，融点：油状物

¹H-NMR (DMSO-d₆) 5 ： 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.10 (3H, t, J=7.5Hz), 1.29〜 1.38 (2H， m), 1.66〜1.78 (2H， m), 2.67〜2.77 (4H， m)， 3.21 (3H， s)， 3.96 (2H, s)， 4.31 (2H， s), 5.42 (2H， s)， 6.97-7.26 (8H， m), 7.50〜7.69 (4H, m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 1570， 1420, 1345， 1095

MS (FAB) m/z： 549 (M+l)

実施例 3 6及び 3 7

参考例 4 7の化合物を用い、前記実施例 1及び 2に記載の方法に準拠して、以下の実施例 3 6及び 3 7に記載の化合物を得た。

実施例 3 6 ： 2—ブチル一 6—ェチルー 5— ( 3—ヒドロキシメチルベンジル） —3— 「2， - ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ル一 4—ィル，メチルピリミジン一 4—オンの調製

収率： 3 6 % , 融点： 8 1〜8 3 °C

： 0.81 (3H, t, J=7.3Hz), 1.08 (3H, t, J=7.5Hz), 1.24〜 1.32 (2H， m)， 1.56〜 1.62 (2H, m), 2.53〜2.65 (4H， m), 3.86 (2H, s)， 4.44 (2H， s)， 5.30 (2H， s), 7.08 -7.35 (8H， m), 7.49〜7.66 (4H， m)

IR (KBr) cm" ¹ ： 2960, 2930, 1645， 1540

MS (FAB) m/z： 535 (M+l)

実施例 3 7 : 2—ブチル一 6—ェチル一 5— ( 3—メトキシメチルベンジル）一 3 ― [ 2， - ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル，メチルピリミジン一 4一オンの調製

収率： 4 0 % , 融点： 6 4〜6 6 °C

¹ H-NMR (DMSO-d₆) (J ： 0.81 (3H, t, J=7.3Hz), 1.06 (3H, t, J=7.5Hz), 1.24〜1.35 (2H， m), 1.53〜 1.64 (2H, m), 2.56-2.65 (4H， m), 3.25 (3H， s)， 3.87 (2H, s)， 4.34 (2H, s)， 5.30 (2H, s)， 7.08〜7.40 (8H， m), 7.49-7.80 (4H， m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 2960, 2930， 1650, 1540

MS (FAB) m/z： 535 (M+l) — —

実施例 3 8 ： 5— ( 3—ヒドロキシメチルベンジル）一 2 _メチル一 6—プロピル一 3— 「2，一（ 1 Η—テトラゾ一ルー 5—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル，メチルピリミジン一 4一オンの調製

参考例 4 8で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。収率： 7 2 %，融点： 8 9〜9 0 °C

1H-NMR (CDC1₃) δ ： 0.93 (3H， t， J=7.3Hz), 1.64 (2H, t, J=7.6Hz), 2.53 (3H， s)， 2.74 (2H， t, J=7.6Hz), 3.95 (2H， s), 4.53 (2H, s)， 5.37 (2H, s)， 7.02〜7.28 (8H， m), 7.41〜7.91 (4H， m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 3420， 1570, 1425, 1345

MS (FAB) m/z： 507 (M+l)

実施例 3 9 ： 2—ェチルー 5— ( 3—ヒドロキシメチルベンジル）一 6—プロピル —4— [ 2 ' 一（ 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル，メトキシピリミジンの調製

参考例 4 9で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。収率： 5 0 % , 融点： 7 8〜8 0 °C

1H-NMR (CDCI3) δ ： 0.94 (3Η, t， J=7.3Hz), 1.28 (3H, t， J=7.5Hz), 1.64 (2H, t，

J=7.5Hz), 2.76〜2.86 (4H， m), 3.95 (2H, s)， 4.53 (2H， s)， 5.41 (2H, s)， 7.05-7.24 (4H, m)，7.34〜7.60 (8H, m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 3420, 2970， 1570, 1420

MS (FAB) m/z： 521 (M+l)

実施例 4 0 ： 2—ェチルー 5— ( 3—ヒドロキシメチルベンジル）一 6—プロピル —3— [ 2， - ( 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエ二ル一 4—ィル，メチルピリミジン一 4—ォンの調製

参考例 5 0で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。収率： 5 6 %，融点： 9 3〜 9 5 °C

^-NMR CCDCla) ^ ： 0.93 (3H, t, J=7.4Hz), 1.25 (3H, t, J=7.3Hz), 1.56〜1.70 (2H， m)，

2.5卜 2.57 (2H, m)， 2.65〜2.74 (2H, m), 3.80 (2H, s)， 4.50 (2H, s)， 5.15 (2H, s)， 7.03-

7.24 (4H， m), 7.42-7.94 (8H, m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 3430， 2940, 1650， 1540

MS (FAB) m/z： 521 (M+l) 一 —

実施例 4 1 ： 5 - (3—ヒドロキシメチルベンジル）一 2， 6—ジブ口ピル一 4一「2' — ( 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエ二ルー 4ーィル 1 メトキシピリミジンの調製

参考例 5 1で得た化合物を用い、前記例 1の方法に従って標記化合物を得た。収率： 50%, 融点： 75〜 77°C

1H-NMR

： 0.92〜0·97 (6Η, m), 1·60〜1.82 (4H， m)， 2·71〜2.77 (4H,m),3.94 (2H， s)， 4.53 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.97〜7.18 (8H， m)， 7.37〜7.88 (4H， m)

JR (KBr) cm— ¹ ： 3420, 2960, 1570, 1420

MS (FAB) m/z： 535 (M+l)

実施例 42 ： 5 - (3—ヒドロキシメチルベンジル）一2, 6—ジブ口ピル一 3 一「2' ― ( 1 H—テトラゾール一 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチルピリミジン一 4—オンの調製

参考例 52で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。収率： 54%, 融点： 9 1〜92°C

1H-NMR (CDCla)^ ： 0.89〜0.99 (6H， m)， 1.55〜 1.63 (2H，m)， 1·66〜 1.82 (2H， m)， 2.54

(2H, t, J=7.7Hz), 2.65 (2H, t, J=7.3Hz), 3.80 (2H， s)， 4.50 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.97〜

7.19 (8H, m), 7.37〜7.88 (4H， m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 3420, 2960, 1645, 1540

MS (FAB) m/z： 535 (M+l)

実施例 43 ： 2—ブチル一5— （3—ヒドロキシメチルベンジル）一6—プロピル —4— 「2' — （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル] メトキシピリミジンの調製

参考例 53で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。収率： 7 1 %，融点： 68〜 70°C

1H-NMR (CDCla)^ ： 0.91 (3H, t, J=7.3Hz), 0.95 (3H, t, J=7.6Hz), 1.30〜1.44 (2H, m)， 1.58〜 1.80 (4H， m), 2.71 -2.78 (4H, m), 3.90 (2H, s)， 4.54 (2H， s), 5.37 (2H, s), 7.03- 7.97 (12H,m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 3420, 2960, 1570, 1420

MS (FAB) m/z： 549 (M+l)

実施例 44 : 2 __プチル一 5— _( 3—ヒドロキシメチルベンジル）一 6—プロピル — —

—3— [ 2， - ( 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル）ビフエ二ルー 4—ィル] メチルピリミジン一 4—オンの調製

参考例 5 4で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。収率： 5 8 % , 融点： 7 1〜7 3 °C

¹ H-NMR (CDC^) ^ ： 0.93 (3H, t, J=7.4Hz), 1.00 (3H, t, J=7.4Hz), 1.32〜1.41 (4H, m), 1.57〜1.75 (4H， m), 2.51〜2.68 (4H, m), 3.80 (2H, s)， 4.51 (2H, s), 5.16 (2H, s)， 7.01 - 7.89 (12H, m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 3420, 2960, 1645， 1540

MS (FAB) m/z： 549 (M+l)

実施例 4 5 ： 6—ェチル一 5— ( 4—ヒドロキシメチルベンジル）一 2—メチル - 4 - [ 2， - ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル] メトキシピリミジンの調製

参考例 5 5で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。収率： 3 9 % , 融点： 1 0 3〜： L 0 5 °C

¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ ： 1.09 (3Η， t， J=7.6Hz), 2.49 (3H， s)， 2.66 (2H, q, J=7.6Hz), 3.93 (2H， s), 4.43 (2H， s)， 5.40 (2H, s)， 7.01〜7.08 (4H， m), 7.16〜7.26 (4H， m), 7.5卜 7.68 (4H， m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 3410, 1570, 1420, 1345

MS (FAB) m/z： 493 (M+l)

実施例 4 6 ： 6—ェチル一 5— ( 4—ヒドロキシメチルベンジル）一 2—メチル —3— 「2 ' — （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル] メチルピリミジン一 4—ォンの調製

参考例 5 6で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。収率： 2 7 % , 融点： 1 2 1〜 1 2 3 °C

¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ ： 1.05 (3Η， t, J=7.5Hz), 2.38 (3H， s)， 2.50(2H, q, J=7.5Hz), 3.85 (2H， s)， 4.44 (2H, s), 5.27 (2H， s)， 7.10〜7.21 (8H， m), 7.51〜7.69 (4H， m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 3430， 1650， 1540， 1425

MS (FAB) m/z： 493 (M+l)

実施例 4 7 : 6—ェチル一 5— ( 3—ヒドロキシメチルベンジル）一 2—メチル - 4 - _2 ' - ( 1 H—テトラゾ一ル一 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル] メトキ — —

シピリミジンの調製

参考例 57で得た化合物を用い、前記実施例 1の方法に従って標記化合物を得た。収率： 3 7%, 融点： 99〜： I 0 1 °C

1H-NMR(DMSO-d₆)<5 ： 1.11 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.50 (3H, s), 2.68 (2H, q, J=7.6Hz), 3.95 (2H， s)， 4.41 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.93〜7.35 (8H， m)， 7.5卜 7.58 (2H, m), 7.64- 7.69 (2H, m)

IR(KBr)cm— ¹ ： 3600-3300, 1570， 1425, 1345

MS (FAB) m/z： 493 ( +l)

実施例 48 : 5— (3—ァセトキシメチルペンジル）一6—メチル一2—プロピル —3— 「2， - (トリフエ二ルメチルテトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4 —ィル 1 メチルピリミジン一4 _オンの調製

(a) 5 - (3—ヒドロキシメチルベンジル）一6—メチル一2—プロピル一 3

- [2 ' - (トリフエ二ルメチルテトラゾール一 5—ィル）ビフエニル一 4—ィル] メチルピリミジン一 4ーォンの調製

参考例 3 6で得た化合物を用い、前記実施例 1 (a) の方法に従って標記化合物を得た。

収率： 70 %，融点：アモルファス

： 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1·61〜1.69 (2Η， m), 2.32 (3Η， s), 2.50 (2Η, t， J=7.7Hz), 3.95 (2H, s), 4.62 (2H, s)， 5.20 (2H, s)， 6.91〜6.95 (8H， m), 7.09 (2H, d， J=7.8Hz), 7.16〜7.35 (14H, m)， 7.42〜7.51 (2H, m), 7.89-7.92 (1H， m)

IR (KBr) cm" ¹ ： 3600-3300, 1655， 1540， 1445

MS (FAB) m/z： 749 (M+l)

(b) 5— (3—ァセトキシメチルベンジル）一 6—メチルー 2—プロピル一 3

― [2， - (トリフエ二ルメチルテトラゾールー 5 _ィル）ビフエ二ルー 4_ィル] メチルピリミジン一 4—ォンの調製

前記（a) で得られた化合物 7. 6 gをジクロロメタン 4 Om 1に溶解し、トリェチルァミン 1. 8m 1を加え、氷冷撹拌下、塩化ァセチル 0. 8m lを滴下した後、室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた結晶をェタノ一ルー水より再結晶して標記化合物 5. 6 gを得た。 — — 収率： 69 %, 融点： 1 35〜 1 3 7 °C (分解）

¹H-NMR (CDC1₃) δ ： 0.88 (3H， t, J=7.3Hz), 1.58〜 1.72 (2H， m)， 2.06 (3H, s)， 2.33 (3H， s)， 2.51 (2H, t， J=7.7Hz), 3.95 (2H, s)， 5.06 (2H， s)， 5.20 (2H, s)， 6.90〜6.95 (6H， m), 7.10 (2H, d, J=8.1Hz)， 7.16〜7.35 (16H, m), 7.41〜7·51 (2H, m)， 7.90〜7.93 (1H, m) JR (KBr) cm— ¹ ： 3700〜3300, 1740， 1655， 1545， 1445

MS (FAB) m/z： 791 (M+l)

実施例 49 : 3— （2，一シァノビフエニル一 4—ィル）メチル一 5— (3—ヒドロキシメチルベンジル） ― 6—メチルー 2—プロピルピリミジン一 4—オンの調製

(a) 3— （2，一シァノビフエニル一 4一ィル）メチル一5— （3—メトキシカルポニルベンジル）一 6—メチルー 2—プロピルピリミジン一 4—オンの調製炭酸セシウム 97. 8 gのジォキサン 37 Om 1懸濁液に参考例 9の化合物 45. O gを加え、室温で 20分間撹拌した後、 4' —プロモメチル一 2—シァノビフエニル 40. 6 gをジォキサン 740m lに溶解して滴下し、室温終夜撹拌した。反応液を更に 3時間加熱還留した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、結晶を攄取し、酢酸ェチルより再結晶して標記化合物 56. 8 gを得た。

収率： 85 %, 融点： 143〜 1 44 °C

1H-NMR (CDC1₃) δ ： 0.98 (3H， t， J=7.3Hz), 1.70〜 1.78 (2H, m), 2.34 (3H， s), 2.65 (2H, t, J=7.8Hz), 3.89 (2H， s)， 3.99 (2H, s), 5.37 (2H, s), 7.25〜7.37 (3H, m), 7.4卜 7.55 (5H, m), 7.61〜7.67 (1H, m), 7.76 (1H， d, J=7.6Hz), 7. & 6 (1H, d， J=7.6Hz), 7.93 (1H, s)

JR (KBr) cm— ¹ ： 2225, 1725， 1660， 1540， 1285

MS (FAB) m/z： 492 (M+l)

(b) 5— （3—カルボキシベンジル）一3— (2，一シァノビフエ二ルー 4—ィル）メチルー 6—メチル一2—プロピルピリミジン一 4一オンの調製

前記（a) で得られた化合物 54. 1 gをメタノール 50 Om 1に溶解し、 2N — N a OH 1 5 Om 1を加え、 70 °Cで 1時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、水 2 00m lを加え、エーテル 300m lで 2回洗浄した。得られた水溶液を濃塩酸で pH4に調整し、析出した結晶を瀘取してエタノールより再結晶して標記化合物 3 8. O gを得た。

収率： 72 %, 融点： 1 69〜 1 70 °C

1H-NMR (CDCI3) δ ： 0.98 (3Η, t, J=7.3Hz), 1.67〜 1.79 (2H, m)， 2.34 (3H， s)， 2.67(2H， — — t, J=7.8Hz), 4.01 (2H, s)， 5.39 (2H, s)， 7.26〜7.61 (9H， m), 7.73 (1H， dd, J=7.8Hz, 1.2Hz), 7.88 (1H， d， J=7.8Hz), 7.95(1H, s)

IR (KBr) cm— ¹ ： 2225, 1710, 1655， 1540， 1445

MS (FAB) m/z： 478 (M+l)

(c ) 3— (2 ' ーシァノビフエ二ルー 4 _ィル）メチル一5— (3—ヒドロキシメチルベンジル）一 6—メチル一 2—プロピルピリミジン一 4—オンの調製

前記（b) で得られた化合物 30 gを乾燥 THF 300m 1に溶解し、一 1 0 °C で撹拌下、 N—メチルモルフォリン 6. 92m 1及びクロロギ酸ェチル 6. 58m

1を加え、更に 1 0分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム 7. 1 8 gを加えた。反応液に氷冷撹拌下、メタノール 600m lを徐々に滴下し、更に室温で 30分間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去し、水 50 Om 1をカロえ、酢酸ェチル 500m l で 2回抽出した。酢酸ェチル抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた結晶をエタノール一水より再結晶して標記化合物 25. 4 gを得た。

収率： 87 %，融点： 1 1 1〜： I 1 2 °C

1H-NMR (CDC1₃) δ ： 0.95 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.66〜1.80(2H， m)， 2.34 (3H， s)， 2.64(2H, t, J=7.8Hz), 3.94 (2H, s)， 4.62 (2H, s), 5.36 (2H, s)， 7.16〜7.27 (6H， m), 7.41〜7.54 (4H， m), 7.64 (1H， dt， J=7.7Hz, 1.2Hz), 7.75 (1H, d, J=7.8Hz)

IR (KBr) cm— ¹ ： 2225, 1655， 1540， 1445

MS (FAB) m/z： 464 (M+l)

実施例 50 : 4— (2 ' —シァノビフエニル一 4—ィル）メトキシー2， 6—ジェチル一 5— (3—ヒドロキシメチルベンジル）ピリミジンの調製

(a) 4— (2 ' —シァノビフエニル一 4—ィル）メトキシー2， 6—ジェチル - 5 - ( 3—メトキシカルボニルべンジル）ピリミジンの調製

参考例 1 3で得た化合物と 4，一プロモメチルー 2—シァノビフエニルを用い、前記参考例 2 1 (a) の方法に準拠して標記化合物を得た。

収率： 20%，融点：油状物

1H-NMR (CDC1₃) 5 ： 1.20 (3H, t， J=7.6Hz), 1.36 (3H， t, J=7.6Hz), 2.75 (2H, q,

J=7.6Hz)， 2.87 (2H， q, J=7.6Hz)， 3.87 (3H， s)， 4.05 (2H, s)， 5.49 (2H， s)， 7.28〜7.51 (8H， m), 7.60〜7.66 (1H， m), 7.74〜7.77 (1H, m)， 7.85〜7.88 (2H, m) — ―

JR (KBr) cm— ¹ ： 2225, 1720, 1575 1560 1285

MS (FAB) m/z： 492 (M+l)

(b) 4一 (2 ' —シァノビフエニル一 4—ィル）メトキシ一 2 6—ジェチル - 5 - (3—ヒドロキシメチルベンジル）ピリミジンの調製

前記（a) で得られた化合物を実施例 4 9 (b) 及び（c ) の方法に従って処理し、標記化合物を得た。

収率： 6 1 %，融点： 1 1 1 1 1 2 °C

1H-NMR (CDC1₃) δ ： 1.20 (3Η, t J=7.6Hz), 1.36 (3H t J=7.6Hz), 2.75 (2H, q,

J=7.6Hz), 2.87 (2H, t, J=7.6Hz), 4.03 (2H, s)， 4.59 (2H, s), 5.49 (2H, s)， 7.20 7.52 (8H m)，7.58 7.92 (4H, m)

IR (KBr) cm— ¹ ： 2225, 1570, 1420

MS (FAB) m/z： 464 (M+l)

製剤例 1

実施例 3の化合物 2 0 g

乳糖 1 0 0 g

トウモロコシデンプン 3 6 g

微結晶セルロース 3 0 g

カルボキシメチルセルロースカルシウム 1 0 g

ステアリン酸マグネシウム 4 g

上記組成の成分を均一に混合し、 1錠 2 0 Omgの錠剤とした。

製剤例 2

実施例 1 9の化合物 2 0 g

乳糖 3 1 5 g

トゥモロコシデンプン 1 2 5 g

微結晶セルロース 2 5 g

上記組成の成分を均一に混合後、顆粒化し、顆粒剤とした。

製剤例 3

実施例 2 0の化合物 2 0 g

乳糖 · 1 0 0 g

微結晶セルロース 7 0 g — —

ステアリン酸マグネシウム 10 g

上記組成の成分を均一に混合後、顆粒化し、ゼラチンカプセルに充填して 1カブセル内容量 20 Omgのカプセル剤とした。

製剤例 4

実施例 23の化合物のナトリウム塩 5 g

ブドウ糖 50 g

ベンジルアルコール 10 g

上記組成の成分を全量 1000m lになるよう注射用蒸留水に溶解し、アンプルに封入して 1ァンプル 1 m 1の注射剤とした。

薬理試験例

薬理試験例 1 ：アンジォテンシン Π受容体結合試験

本発明化合物のアンジォテンシン Π受容体に対する親和力を、ラット肝臓より調製したアンジォテンシン Π受容体標品に特異的に結合した放射性リガンドの置換によつて評価した。

( 1 ) アンジォテンシン Π受容体標品の調製

5週令の W i s t a r系雄性ラット（日本チヤ一ルスリバ—）より肝臓を摘出し、ホモジナイズ用バッファ一中でホモジナイズし、 1096ホモジネートを作製した。ホモジネ一トを 3000Xgで 15分間遠心分離し、上清を集めた。集めた上清を 50000Xgで 30分間遠心分離し、ペレットを得た。得られたペレットに 20 m 1のホモジナイズ用バッファ一を加え、再懸濁してアンジォテンシン Π受容体標品とし、一 80でで凍結保存した。

ホモジナイズ用バッファ一

1 OmM HEPES (p H 7. 4)

0. 2% ゥシ血清ァルブミン

10 ぺブスタチン A

\ 0 _μΜ べスタチン

10 ロイぺプチン

10 カプトプリル

Ί 00 フッ化フエニルメタンスルホニル

※HEPES=N— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 Ν，一2—エタンス ― ―

ルホン酸

(2) 受容体結合試験

上記受容体標品を解凍し、総蛋白質含量が 250 ^ g/m 1となるようにアツセィ用バッファーで希釈した後、 0. 5 nMの [³H] —アンジォテンシン Π及び種々の濃度の被験ィ匕合物を加え 25 °Cで 1時間インキュベートした。反応混合液をガラス繊維フィルター（Whatman GF/B filter) を介して吸引濾過することにより反応を停止するとともに、受容体に結合した [³H] —アンジォテンシン IIと遊離の [³H] —アンジォテンシン Πを分離した。フィルタ一を洗浄用バッファ一（10mM HE PES, p H 7. 4) ですすいだ後、液体シンチレーシヨンカウンタ一（Beckman) を用いて、フィルタ一に吸着した放射線量を測定した。非特異的結合は 1 0一⁵ Mの非標識アンジォテンシン Πを加えて反応させることで測定した。

アツセィ用バッファ一

1 OmM HEPES (p H 7. 4)

0. 2% ゥシ血清アルブミン

1 OmM 塩化マグネシウム

(3) I C₅。値の算出

関係式

Y = T-S XD/ (D + K)

(R.F.Bruns, et.al., Molecular Pharmacolo g y, 29: 33卜 346， 1986) を用いて I c₅。値を算出した。この式中、 Yは被験化合物存在下での結合放射線量、 Tは被験化合物非存在下での結合放射線量、 Sは被験化合物非存在下での特異的結合放射線量、 Dは被験化合物の濃度、 Kは被験化合物の I C₅。値を示す。試験結果を表 1 に示す。

表 1

被験化合物 1 C₅₀ (M)

実施例 3の化合物 4. 3 X 10"⁸

実施例 4の化合物 1. 1 X 10—⁸

実施例 6の化合物 2. 9 X 10— ⁸

実施例 7の化合物 1. 6X 10—⁸

実施例 9の化合物 1. 6X 10—⁸ - - 実施例 1 3の化合物 1 4 X 1 0 ~⁸

実施例 1 5の化合物 1 2 X 1 0一⁸

実施例 1 6の化合物 8 1 X 1 0—⁹

実施例 1 7の化合物 9 6 X 1 0"⁹

実施例 1 8の化合物 1 2 X 1 0"⁸

実施例 1 9の化合物 3 8 X 1 0一⁹

実施例 20の化合物 6 6 X 1 0—⁹

実施例 22の化合物 3 0 X 1 0一⁸

実施例 23の化合物 8 3 X 1 0"⁹

実施例 24の化合物 1 8 X 1 0

実施例 27の化合物 1 8 X 1 0_⁸

実施例 29の化合物 2 7 X 1 0"⁸

実施例 30の化合物 9 6 X 1 0—⁹

実施例 3 1の化合物 1 2 X 1 0—⁸

実施例 34の化合物 2 5 X 1 0"⁸

実施例 38の化合物 2 2 X 1 0

実施例 40の化合物 2 4 X 1 0— ⁸

実施例 42の化合物 2 3 X 1 0一⁸

実施例 47の化合物 9 9 X 1 0—⁹ 薬理試験例 2 ：血管収縮阻害活性

本癸明化合物の有用性を、ラット大動脈摘出標本のァンジォテンシン Π誘発性の収縮に対する抑制効果によつて確認した。

( 1 ) 血管マグヌス装置を用いた収縮測定

体重 1 50〜250 gの Wi s t a r系雄性ラット（日本チヤ一ルスリバ—）より胸部大動脈を摘出した。付着した結合組織を除ました後、糸で血管内腔を擦ることにより内皮細胞を剥離し、リング状標本を作製した。 K r e b s— H e n s e l e i t溶液（単位 mM； N a C 1 ： 1 18, KC 1 ： 4. 7， C a C 1₂： 2. 55, Mg S 0₄ ： 1. 1 8， KH₂P0₄ : 1. 1 8， N a HC0₃： 24. 88，グルコ —ス： 1 1. 1) を満たし、 95%02— 5%C0₂通気下で 3 7°Cに保温した容量 - —

5m 1の o r g a n— b a t h内に、この標本を懸垂した。初期張力 1. 5 gを負荷し、 60分間のプレインキュベーションの後、 3 X 10 ^_8あるレは 1 X 1 0— ⁸の被験化合物を投与した。 15分後に 3 X I 0—⁸のアンジォテンシン Πを適用し、収縮反応を測定した。予め測定しておいた、被験化合物非存在下で 3 X 1 0一⁸のアンジォテンシン Πを適用した場合の収縮反応と比較して、抑制率を算出した。

標本の収縮は、 isometric transducer (UL— 10GR：ミネベア）とアンプ（6 M92 ：日本電気三栄）を用いて等尺的に測定し、レクチコーダ一（RECTI— HORIZ 一 8K: 日本電気三栄）で記録した。試験結果を表 2に示す。

表 2

被験化合物抑制率 (％

1 X 10一。 M 3 X 10"一° 8Mι 実施例 3の化合物 78 98

実施例 4の化合物 36 94

実施例 19の化合物 100 100

実施例 20の化合物 100 100

実施例 23の化合物 95 100

対照化合物 A ^a) 8 37

対照化合物 B^b) 5 32 ^a) ： 2—ブチル一 6—メチル一 3— [2' - ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル）ビフエ二ルー 4一ィル] メチルピリミジン一 4—オン： EP— 0407342号記載の化合物

b⁾ ： 5—ベンジル一 2—ブチル一 6—メチル一3— [2， - (1 H—テトラゾール —5—ィル）ビフエニル一 4—ィル] メチルピリミジン一 4—オン表 2から明らかなように、前記一般式（I) で表される本発明化合物は血管収縮阻害活性において、対照化合物として用いた EP— 0407342号記載の化合物及び 5位にベンジル基をもつピリミジン誘導体より優れていた。

毒性試験

4〜5週齢の I CR系雄性マウスに対し、実施例 3、 1 9、 20又は 23の化合 — —

物を 50 Omgノ k g腹腔内投与したところ、すべての投与群において死亡例は認められなかった。

また、 6週齢の I C R系雄性及び雌性マゥスに対し、実施例 15、 19又は 47 の化合物を 100 Omg/k g経口投与したところ、すべての投与群において死亡例は認められなかった。産業上の利用分野

上述のごとく、前記一般式（I) で表される本発明化合物は優れたアンジォテンシン Π拮抗作用を有し、安全性も高いことから、医薬組成物の有効成分、特に優れた循環器用剤として有用である。したがって、本発明化合物は高血圧症、心臓病、脳卒中、動脈硬化症などの循環器系疾患治療剤として有用である。

以上、本発明を特定の態様にに添って説明したが、当業者に自明の変形は、本発明の範囲に含まれる。

実施例 1〜実施例 50に記載の化合物の構造式を以下に示す。以下の構造式において、 Meはメチル基、 E tはェチル基、 P rはプロピル基、 Buはブチル基、 P e nはペンチル基、 Acはァセチル基、そして P hはフエニル基である。

— 一

(実施

(実

(実施例 5 ) (実施例 6 )

(実

- ·

(実施例

Pr

(実施例 1 1 ) (実施例 1 2 )

(実施例 1 3 ) (実施例 1 4 )

(実

(実施例

Pr

(実施例

(実施例 2 1 ) (実施例 2 2 )

Bu

(実施例

(実

(実施例 2 7)

(実

(実施例 30)

(

(実

(実施例 3 3)

(実

(

(実施

(実施例 4 3 ) (実施例 44

(実施例 4 5)

(実

一 -

(実施例 49 ) (実施例 50)

Pr

■ -

(参考

(参考例 3 ) (参考例 4)

(参考例 5 ) (参考例 6 )

(参考 (参

(参考例 9 ) (参考例 1 0 )

(参考例 1 1 ) (参考例 1 2 )

Et

C0₂Me C0₂Me (参

(参考

(参考例 1 7 )

(

(参考例 2 1 )

(参考例 Me

N .NH

一 —

(参考例 23 ) (参考例 24

(参

(参考例 2 7) (参考例 28 )

(参

P

(参考例 3 1

(

(参考例 4 3 )

(参

(参考

(参

(参考例 5 1 ) (参考例 5 2 )

(参

2H

- 一

(参考例 5 5 ) (参考例 5 6 )

(参

Claims

請求の範囲

1. 一般式（ I )

A一（CH₂)n (I)

[式中、 Aは一般式（1— 1)

(式中、 R¹及び R²は同一又は異なるものでよく、それぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチォ基、ァセチル基、ハロゲン原子、フヱニル基又は置換されているフエ二ル基を示し、 R ³は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又はァセチル基を示し、 Xは 0、 NH又は S (0) pを示し、 pは 0〜2の整数を示し、 mは 1〜2の整数を示す）

で表わされる基であるか、又は一般式（I—2) ：

(式中、 R R²、 R³、 X、 p及び mは前記と同じ意味である）

で表わされる基であり、 Bはカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シァノ基、テトラゾリル基または保護されているテトラゾリル基を示し、 nは 1〜2の整数を示す〗で表されるピリミジン誘導体又はその塩。

2 . R ¹は炭素数 1〜 6の低級アルキル基を示し、 R ²は炭素数 1〜 4の低級アルキル基を示し、 R ³は水素原子、炭素数 1〜 2の低級アルキル基又は炭素数 2〜 4の低級アルカノィル基を示し、 Xは 0を示し、 mは 1を示し、 Bはシァノ基、テトラゾリル基、又は保護されているテトラゾリル基を示し、そして nは 1を示す前記一般式（I ) で表される請求項 1に記載のピリミジン誘導体又はその塩。

3 . R ¹はメチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基又はペンチル基を示し、 R ² はメチル基、ェチル基又はプロピル基を示し、 R ³は水素原子、メチル基又はァセチル基を示し、 Xは 0を示し、 mは 1を示し、 Bはシァノ基、テトラゾリル基、又はトリチルテトラゾリル基を示し、そして nは 1を示す、請求項 1に記載のピリミジン誘導体又はその塩。

4 . 一般式（Π) ：

(式中、 R ¹及び R ²は同一又は異なるものでよく、それぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチォ基、ァセチル基、ハロゲン原子、フエニル基又は置換されているフエ二ル基を示し、 Xは 0、 N H又は S ( 0) pを示し、 pは 0〜2の整数を示し、 mは；！〜 2の整数を示し、 R ⁴は水素原子、低級アルキル基又は置換されている低級アルキル基を示す）

で表される化合物と一般式（ΠΙ) ：

Y一 ( CH₂

( Iェ I )

(式中、 nは 1〜2の整数を示し、 B，は低級アルコキシカルボニル基、シァノ基または保護されているテトラゾリル基を示し、 Yはハロゲン原子、アルキルスルホニルォキシ基又はァリ一ルスルホニルォキシ基を示す）

E一 (CH₂) (IV)

[式中、 Eは一般式（IV— 1)

(式中、 R R²、 R\ X及び mは前記と同じ意味を示す）

で表わされる基、又は一般式（IV— 2) ：

(式中、 R R²、 R\ X及び mは前記と同じ意味を示す）

で表わされる基であり、 B，および nは前記と同じ意味を示す] で表される化合物を生成し、得られた一般式（IV) で表される化合物を還元して、前記一般式（IV — 1) 及び（IV— 2) の一COOR⁴基を一 CH₂OH基とし、続いて場合により、アルキル化剤、アルケニル化剤、アルキニル化剤又はァシル化剤で処理することを特徴とする、一般式（I) ： [式中、 Aは一般

(式中、 R R²、 X及び mは前記と同じ意味を示し、 R³は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又はァセチル基を示す）

で表わされる基であるか、又は一般式（1—2) ：

(式中、 R¹ R²、 R³、 X及び mは前記と同じ意味である）

で表わされる基であり、 Bはカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シァノ基、テトラゾリル基または保護されているテトラゾリル基を示し、 nは前記と同じ意味である] で表されるピリミジン誘導体又はその塩の製法。

5. 一般式（VII) ：

(式中、 R¹及ぴ R²は同一又は異なるものでよく、それぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチォ基、ァセチル基、ハロゲン原子、フエニル基又は置換されているフエ二ル基を示し、 R ³は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又はァセチル基を示し、 mは 1〜2の整数を示し、 Wはハロゲン原子又はニトロ基を示す）で表わされる化合物と一般式（νπι) ：

Η一 Ζ一 (CH₂)n (VIII)

(式中、 Bはカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シァノ基、テトラゾリル基または保護されているテトラゾリル基を示し、 nは 1〜2の整数を示し、 Z は 0、 NH又は Sを示す）

で表わされる化合物とを反応させ、続いて所望により基 R ³及び/又は Bを別の基 R³及び Z又は Bに変換することを特徴とする、一般式（I d) ：

(式中、 R R²、 R³、 B、 m及び nは前記と同じ意味を示す）

で表されるピリミジン誘導体又はその塩の製法。

6. 一般式（I) ：

[式中、 Aは一般式（I一 1)

(式中、 R¹及び R²は同一又は異なるものでよく、それぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチォ基、ァセチル基、ハロゲン原子、フヱニル基又は置換されているフヱニル基を示し、 R³は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又はァセチル基を示し、 Xは 0 NH又は S (0) pを示し、 pは 0 2の整数を示し、 mは 1 2の整数を示す）

で表わされる基であるか、又は一般式（I—2) ：

(式中、 R R² R³ X p及び mは前記と同じ意味である）

で表わされる基であり、 Bはカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、シァノ基、テトラゾリル基または保護されているテトラゾリル基を示し、 nは 1 2の整数を示す] で表されるピリミジン誘導体又は薬理学的に許容されるその塩、及び薬理学的に許容される担体を含有することを特徴とする医薬組成物。

7. アンジォテンシン Π拮抗剤である請求項 6に記載の医薬組成物。 O 95/16677 —つつ一 PCT/JP94/02114

8. 循環器系疾患治療剤である請求項 6に記載の医薬組成物。

9. 請求項 1に記載の化合物の、医薬組成物製造のための使用。

1 0. 請求項 1に記載の化合物のアンジォテンシン Π拮抗有効量を、アンジォテンシン Π阻害治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む治療方法。