JPH04346980A - ４−ピリミジノン誘導体、その製造方法および治療への適用 - Google Patents
４−ピリミジノン誘導体、その製造方法および治療への適用Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】本発明は新規な置換４−ピリミジノン化合
物、その誘導体、製造方法および治療への適用に関する
。
物、その誘導体、製造方法および治療への適用に関する
。
【課題を解決するための手段】本発明化合物は以下の式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【化７】
［式中、Ｒ１は直鎖または分枝鎖状（Ｃ１−７）アルキ
ル基、直鎖または分枝鎖状（Ｃ３−９）アルケニル基、
またはシクロ（Ｃ３−７）アルキル（Ｃ１−６）アルキ
ル基；Ｒ２は水素原子、直鎖または分枝鎖状（Ｃ１−７
）アルキル基、シクロ（Ｃ３−７）アルキル（Ｃ１−３
）アルキル基、環上に置換基を有していてもよいアリー
ル（Ｃ１−３）アルキル基、環上に置換基を有していて
もよいアリールオキシ（Ｃ１−３）アルキル基、環上に
置換基を有していてもよいアリールチオ（Ｃ１−３）ア
ルキル基、環上に置換基を有していてもよいアリールス
ルホニル（Ｃ１−３）アルキル基、または環上に置換基
を有していてもよいヘテロアリール（Ｃ１−３）アルキ
ル基；Ｒ３はＣＯ２Ｈ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル
、ＮＨＣＯＲ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＨＳＯ２
Ｒ１１、またはＣＯＮＨＯＲ１２；Ｒ１１はメチル基、
トリフルオロメチル基、または置換されていてもよいフ
ェニル基；Ｒ１２は水素原子、メチル基、または置換さ
れていてもよいフェニル基を表す］で示される化合物に
関する。
ル基、直鎖または分枝鎖状（Ｃ３−９）アルケニル基、
またはシクロ（Ｃ３−７）アルキル（Ｃ１−６）アルキ
ル基；Ｒ２は水素原子、直鎖または分枝鎖状（Ｃ１−７
）アルキル基、シクロ（Ｃ３−７）アルキル（Ｃ１−３
）アルキル基、環上に置換基を有していてもよいアリー
ル（Ｃ１−３）アルキル基、環上に置換基を有していて
もよいアリールオキシ（Ｃ１−３）アルキル基、環上に
置換基を有していてもよいアリールチオ（Ｃ１−３）ア
ルキル基、環上に置換基を有していてもよいアリールス
ルホニル（Ｃ１−３）アルキル基、または環上に置換基
を有していてもよいヘテロアリール（Ｃ１−３）アルキ
ル基；Ｒ３はＣＯ２Ｈ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル
、ＮＨＣＯＲ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＨＳＯ２
Ｒ１１、またはＣＯＮＨＯＲ１２；Ｒ１１はメチル基、
トリフルオロメチル基、または置換されていてもよいフ
ェニル基；Ｒ１２は水素原子、メチル基、または置換さ
れていてもよいフェニル基を表す］で示される化合物に
関する。
【０００２】好ましい本発明化合物は式（Ｉ）において
、Ｒ１が直鎖または分枝鎖状（Ｃ１−７）アルキル基；
Ｒ２が直鎖または分枝鎖状（Ｃ１−７）アルキル基、シ
クロ（Ｃ３−７）アルキル（Ｃ１−３）アルキル基、環
上に置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１−３）ア
ルキル基、または環上に置換基を有していてもよいヘテ
ロアリール（Ｃ１−３）アルキル基；Ｒ３がＣＯ２Ｈま
たは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基で表される化合物
である。
、Ｒ１が直鎖または分枝鎖状（Ｃ１−７）アルキル基；
Ｒ２が直鎖または分枝鎖状（Ｃ１−７）アルキル基、シ
クロ（Ｃ３−７）アルキル（Ｃ１−３）アルキル基、環
上に置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１−３）ア
ルキル基、または環上に置換基を有していてもよいヘテ
ロアリール（Ｃ１−３）アルキル基；Ｒ３がＣＯ２Ｈま
たは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基で表される化合物
である。
【０００３】上記の化合物の内、式（Ｉ）においてＲ１
が直鎖状プロピル、ブチルまたはペンチル基、Ｒ２が環
上に置換基を有していてもよいアリールメチル、アリー
ルエチルまたはヘテロアリールエチル基、Ｒ３がＣＯ２
Ｈまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基で表される化
合物がより好ましい。最も好ましい化合物は、式（Ｉ）
において、Ｒ１が直鎖状ブチル基、Ｒ２が環上に置換基
を有していてもよいベンジル、フェネチル、ピリジルエ
チル、チエニルエチルまたはチアゾリルエチル基、Ｒ３
がＣＯ２Ｈまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基で表
される化合物である。
が直鎖状プロピル、ブチルまたはペンチル基、Ｒ２が環
上に置換基を有していてもよいアリールメチル、アリー
ルエチルまたはヘテロアリールエチル基、Ｒ３がＣＯ２
Ｈまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基で表される化
合物がより好ましい。最も好ましい化合物は、式（Ｉ）
において、Ｒ１が直鎖状ブチル基、Ｒ２が環上に置換基
を有していてもよいベンジル、フェネチル、ピリジルエ
チル、チエニルエチルまたはチアゾリルエチル基、Ｒ３
がＣＯ２Ｈまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基で表
される化合物である。
【０００４】さらに好ましい化合物は、式（Ｉ）におい
て、Ｒ１が直鎖状ブチル基、Ｒ２がフェニルメチル基、
４−カルボキシフェニルメチル基、フェニルエチル基、
４−メトキシフェニルエチル基、４ーフルオロフェニル
エチル基、３，４，５−トリメトキシフェニルエチル基
、３−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、３−
ピリジニルエチル基、４−ピリジニルエチル基、５−（
４−メチルチアゾール）−イルーエチル基または３−チ
エニルエチル基、Ｒ３がＣＯ２Ｈまたは１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル基で表される化合物である。
て、Ｒ１が直鎖状ブチル基、Ｒ２がフェニルメチル基、
４−カルボキシフェニルメチル基、フェニルエチル基、
４−メトキシフェニルエチル基、４ーフルオロフェニル
エチル基、３，４，５−トリメトキシフェニルエチル基
、３−フルオロ−４−メトキシフェニルエチル基、３−
ピリジニルエチル基、４−ピリジニルエチル基、５−（
４−メチルチアゾール）−イルーエチル基または３−チ
エニルエチル基、Ｒ３がＣＯ２Ｈまたは１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル基で表される化合物である。
【０００５】本発明化合物（Ｉ）は以下の式で示される
互変異性体として表すことができ、これらは本発明に包
含される。
互変異性体として表すことができ、これらは本発明に包
含される。
【化８】
本発明化合物は遊離形、または有機性または無機性の薬
学的に許容し得る塩のいずれの形でも存在し得る。本発
明化合物の製造方法は以下の反応式で示される。
学的に許容し得る塩のいずれの形でも存在し得る。本発
明化合物の製造方法は以下の反応式で示される。
【化９】
【０００６】第１工程では一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ１
は上記定義に従い、Ｒ４はメチル基またはエチル基を表
す）で示されるβ−ケトエステルを一般式（ＩＩＩ）（
式中、Ｌはクロロ、ブロモ、ヨード、ｐ−トルエンスル
ホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシ等の脱離基
、Ｒ５はＣＯ２Ｒ６カルボキシル基を表わし、ここにＲ
６はメチル基、エチル基、１，１−ジメチルエチル基、
ベンジル基、ニトロ基、またはトリフェニルメチル置換
基または１，１−ジメチルエチル置換基等で保護された
１Ｈ−テトラゾール−５−イル基である）で示される誘
導体と縮合させて一般式（ＩＶ）のβ−ケトエステル誘
導体（式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義であ
る）を得る。一般式（ＩＩＩ）の誘導体は様々な欧州特
許出願に記載されている（２５３３１０、２９１９６９
、３２３８４１、４００８３５、４００９７４、４０１
０３０）。反応は メタノール、エタノール、１，１
−ジメチルエタノールまたはジメチルホルムアミド等の
溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基、またはナトリウム
メチラートまたはカリウム１，１−ジメチルエチラート
の存在下、所望によりリチウム、マグネシウム、臭化亜
鉛または臭化硫黄等の触媒の存在下で−２０から−８０
℃の温度範囲で行う。
は上記定義に従い、Ｒ４はメチル基またはエチル基を表
す）で示されるβ−ケトエステルを一般式（ＩＩＩ）（
式中、Ｌはクロロ、ブロモ、ヨード、ｐ−トルエンスル
ホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシ等の脱離基
、Ｒ５はＣＯ２Ｒ６カルボキシル基を表わし、ここにＲ
６はメチル基、エチル基、１，１−ジメチルエチル基、
ベンジル基、ニトロ基、またはトリフェニルメチル置換
基または１，１−ジメチルエチル置換基等で保護された
１Ｈ−テトラゾール−５−イル基である）で示される誘
導体と縮合させて一般式（ＩＶ）のβ−ケトエステル誘
導体（式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義であ
る）を得る。一般式（ＩＩＩ）の誘導体は様々な欧州特
許出願に記載されている（２５３３１０、２９１９６９
、３２３８４１、４００８３５、４００９７４、４０１
０３０）。反応は メタノール、エタノール、１，１
−ジメチルエタノールまたはジメチルホルムアミド等の
溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基、またはナトリウム
メチラートまたはカリウム１，１−ジメチルエチラート
の存在下、所望によりリチウム、マグネシウム、臭化亜
鉛または臭化硫黄等の触媒の存在下で−２０から−８０
℃の温度範囲で行う。
【０００７】第２工程では、一般式（ＩＶ）のβ−ケト
エステルを一般式（Ｖ）のアミジンと縮合させて一般式
（ＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上記定義に従
う）で示されるピリミジノンを得る。反応は、２つの化
合物の混合物を、所望によりメタノール、エタノール、
ブタノールまたはトルエン等の溶媒中、および所望によ
り、ナトリウムメチラート、炭酸カリウム、酢酸ナトリ
ウム、ピリジン、トリエチルアミン、または４−ジメチ
ルアミノピリジン等の塩基の存在下、４０℃から１２０
℃の温度範囲に加熱して行う。
エステルを一般式（Ｖ）のアミジンと縮合させて一般式
（ＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上記定義に従
う）で示されるピリミジノンを得る。反応は、２つの化
合物の混合物を、所望によりメタノール、エタノール、
ブタノールまたはトルエン等の溶媒中、および所望によ
り、ナトリウムメチラート、炭酸カリウム、酢酸ナトリ
ウム、ピリジン、トリエチルアミン、または４−ジメチ
ルアミノピリジン等の塩基の存在下、４０℃から１２０
℃の温度範囲に加熱して行う。
【０００８】第３工程では、基Ｒ５を、その性質に応じ
て脱保護および／または転換し、基Ｒ３とする。Ｒ５が
カルボン酸エステルである場合、一般式（ＶＩ）の化合
物を酸性または塩基性加水分解によって変換し、一般式
（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２は上記の定義に従い、Ｒ
３はＣＯ２Ｈ基である）で示される化合物を得；古典的
な条件下、ＣＯ２Ｈ基を種々の試薬を用いて活性化する
ことにより、そしてアミン類またはスルホンアミド類と
反応させることにより変換し、一般式（Ｉ）においてＲ
３がＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１１またはＣＯＮＨＯＲ１２基で
あり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２が上記と同意義
である化合物を得る。
て脱保護および／または転換し、基Ｒ３とする。Ｒ５が
カルボン酸エステルである場合、一般式（ＶＩ）の化合
物を酸性または塩基性加水分解によって変換し、一般式
（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ２は上記の定義に従い、Ｒ
３はＣＯ２Ｈ基である）で示される化合物を得；古典的
な条件下、ＣＯ２Ｈ基を種々の試薬を用いて活性化する
ことにより、そしてアミン類またはスルホンアミド類と
反応させることにより変換し、一般式（Ｉ）においてＲ
３がＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１１またはＣＯＮＨＯＲ１２基で
あり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２が上記と同意義
である化合物を得る。
【０００９】Ｒ５がトリフェニルメチル−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル基または１，１−ジメチルエチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル基である場合、酸性溶媒中
、古典的な条件下で脱保護し、一般式（Ｉ）においてＲ
３が１Ｈ−テトラゾール−５−イル基であり、Ｒ１およ
びＲ２が上記定義と同意義である化合物を得る。Ｒ５が
ニトロ基である場合、還元してアミノ基に変換して一般
式（ＶＩ）の化合物を得、これを古典的な条件下、アシ
ル化またはスルホニル化して一般式（Ｉ）においてＲ３
がＮＨＣＯＲ１１またはＮＨＳＯ２Ｒ１１基（ここに、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ１１は上記定義と同意義である）で
ある化合物に変換する。以下に実施例を挙げ本発明の一
般式（Ｉ）で示される化合物の製造を説明する。分析に
よって構造を確認した。
ゾール−５−イル基または１，１−ジメチルエチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル基である場合、酸性溶媒中
、古典的な条件下で脱保護し、一般式（Ｉ）においてＲ
３が１Ｈ−テトラゾール−５−イル基であり、Ｒ１およ
びＲ２が上記定義と同意義である化合物を得る。Ｒ５が
ニトロ基である場合、還元してアミノ基に変換して一般
式（ＶＩ）の化合物を得、これを古典的な条件下、アシ
ル化またはスルホニル化して一般式（Ｉ）においてＲ３
がＮＨＣＯＲ１１またはＮＨＳＯ２Ｒ１１基（ここに、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ１１は上記定義と同意義である）で
ある化合物に変換する。以下に実施例を挙げ本発明の一
般式（Ｉ）で示される化合物の製造を説明する。分析に
よって構造を確認した。
【００１０】
【実施例】実施例１ ４’−［（６−ブチル−２−エ
チル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５
−イル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カル
ボン酸１．１． ４’−［（２−メトキシカルボニル
）−３−オキソヘプチル］［１，１’−ビフェニル］−
２−カルボン酸メチル 氷浴上で冷却したメタノール１４５ｍｌ中の３−オキソ
−ヘプタノアート１６ｇの撹拌溶液にナトリウムメチラ
ート溶液５．５７ｇ（ナトリウム２．３６ｇをメタノー
ル６０ｍｌに溶解して調製）を加える。混合物を室温で
１時間撹拌した後、氷溶で冷却する。４’−（ブロモメ
チル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシラー
ト４０．１２ｇのメタノール６０ｍｌ中溶液を滴下する
。混合物を室温で２４時間撹拌する。減圧濃縮する。残
留物をジクロロメタン中にとり１Ｎ塩酸水溶液、次いで
水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下
で蒸発させ、生成物４２．４ｇを得、そのまま次工程に
用いる。
チル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５
−イル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カル
ボン酸１．１． ４’−［（２−メトキシカルボニル
）−３−オキソヘプチル］［１，１’−ビフェニル］−
２−カルボン酸メチル 氷浴上で冷却したメタノール１４５ｍｌ中の３−オキソ
−ヘプタノアート１６ｇの撹拌溶液にナトリウムメチラ
ート溶液５．５７ｇ（ナトリウム２．３６ｇをメタノー
ル６０ｍｌに溶解して調製）を加える。混合物を室温で
１時間撹拌した後、氷溶で冷却する。４’−（ブロモメ
チル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシラー
ト４０．１２ｇのメタノール６０ｍｌ中溶液を滴下する
。混合物を室温で２４時間撹拌する。減圧濃縮する。残
留物をジクロロメタン中にとり１Ｎ塩酸水溶液、次いで
水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下
で蒸発させ、生成物４２．４ｇを得、そのまま次工程に
用いる。
【００１１】１．２． ４’−［（６−ブチル−２−
エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−
５−イル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カ
ルボン酸メチルプロパンイミドアミド０．４８ｇと上で
製造した化合物２．５ｇをアルゴン雰囲気下、９０℃で
７時間加熱する。化合物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、ジクロロメタンとメタノールの混合物
で溶離して精製しシロップ状生成物１．１ｇを得、これ
を次工程に直接用いる。
エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−
５−イル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カ
ルボン酸メチルプロパンイミドアミド０．４８ｇと上で
製造した化合物２．５ｇをアルゴン雰囲気下、９０℃で
７時間加熱する。化合物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、ジクロロメタンとメタノールの混合物
で溶離して精製しシロップ状生成物１．１ｇを得、これ
を次工程に直接用いる。
【００１２】１．３． ４’−［（６−ブチル−２−
エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−
５−イル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カ
ルボン酸上で製造した化合物１．１ｇと水酸化ナトリウ
ム１．４ｇとのメタノール３０ｍｌおよび水３ｍｌ中溶
液を２時間還流する。減圧濃縮する。水層をエーテルで
洗浄し、ろ過し、３Ｎ塩酸水溶液で酸性にする。沈澱を
ろ過しメタノールから再結晶して白色粉末状の生成物０
．５５ｇを得る。融点２０７℃。
エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−
５−イル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カ
ルボン酸上で製造した化合物１．１ｇと水酸化ナトリウ
ム１．４ｇとのメタノール３０ｍｌおよび水３ｍｌ中溶
液を２時間還流する。減圧濃縮する。水層をエーテルで
洗浄し、ろ過し、３Ｎ塩酸水溶液で酸性にする。沈澱を
ろ過しメタノールから再結晶して白色粉末状の生成物０
．５５ｇを得る。融点２０７℃。
【００１３】実施例２ ４’−［（６−ブチル−２−
フェニルメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリ
ミジン−５−イル）メチル］［１，１’−ビフェニル］
−２−カルボン酸 実施例１に従い、ベンゼンエタンイミドアミド０．５６
ｇと４’−［（２−メトキシカルボニル）−３−オキソ
ヘプチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
メチル１．７ｇとの混合物をアルゴン雰囲気下、９５℃
で５時間加熱する。生成物をアルミナクロマトグラフィ
ーにかけ、ジクロロメタンとメタノールの混合物で溶離
して精製し、生成物１．０ｇを得る。この生成物を水酸
化ナトリウム１．０ｇの存在下、メタノール３０ｍｌと
水３ｍｌに再溶解する。３時間還流し減圧濃縮する。残
留物を水にとる。水層をエーテルで洗浄し、ろ過し、３
Ｎ塩酸水溶液で酸性にする。沈澱をろ過しメタノールか
ら再結晶して白色粉末状の生成物０．６０ｇを得る。融
点２１９℃。
フェニルメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリ
ミジン−５−イル）メチル］［１，１’−ビフェニル］
−２−カルボン酸 実施例１に従い、ベンゼンエタンイミドアミド０．５６
ｇと４’−［（２−メトキシカルボニル）−３−オキソ
ヘプチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
メチル１．７ｇとの混合物をアルゴン雰囲気下、９５℃
で５時間加熱する。生成物をアルミナクロマトグラフィ
ーにかけ、ジクロロメタンとメタノールの混合物で溶離
して精製し、生成物１．０ｇを得る。この生成物を水酸
化ナトリウム１．０ｇの存在下、メタノール３０ｍｌと
水３ｍｌに再溶解する。３時間還流し減圧濃縮する。残
留物を水にとる。水層をエーテルで洗浄し、ろ過し、３
Ｎ塩酸水溶液で酸性にする。沈澱をろ過しメタノールか
ら再結晶して白色粉末状の生成物０．６０ｇを得る。融
点２１９℃。
【００１４】実施例３ ４’−［（６−ブチル−２−
（２−フェニルエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−ピリミジン−５−イル）メチル］［１，１’−ビフ
ェニル］−２−カルボン酸 実施例１に従い、ベンゼンプロパンイミドアミド１．０
ｇと４’−［（２−メトキシカルボニル）−３−オキソ
ヘプチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
メチル２．４ｇとの混合物を９５℃で６時間加熱する。 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、
ジクロロメタンとメタノールの混合物で溶離して精製し
シロップ状生成物１．０ｇを得る。この生成物を水酸化
ナトリウム１．１ｇの存在下、メタノール３０ｍｌと水
３ｍｌに再溶解する。３時間還流し減圧濃縮する。残留
物を水にとる。水層をエーテルで洗浄し、ろ過し、３Ｎ
塩酸水溶液で酸性にする。沈澱をろ過しメタノールから
再結晶して白色粉末状の生成物０．６０ｇを得る。融点
１９４℃。
（２−フェニルエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−ピリミジン−５−イル）メチル］［１，１’−ビフ
ェニル］−２−カルボン酸 実施例１に従い、ベンゼンプロパンイミドアミド１．０
ｇと４’−［（２−メトキシカルボニル）−３−オキソ
ヘプチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸
メチル２．４ｇとの混合物を９５℃で６時間加熱する。 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、
ジクロロメタンとメタノールの混合物で溶離して精製し
シロップ状生成物１．０ｇを得る。この生成物を水酸化
ナトリウム１．１ｇの存在下、メタノール３０ｍｌと水
３ｍｌに再溶解する。３時間還流し減圧濃縮する。残留
物を水にとる。水層をエーテルで洗浄し、ろ過し、３Ｎ
塩酸水溶液で酸性にする。沈澱をろ過しメタノールから
再結晶して白色粉末状の生成物０．６０ｇを得る。融点
１９４℃。
【００１５】実施例４ ６−ブチル−２−（２−フェ
ニルエチル）−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチ
ル］−ピリミジン−４（１Ｈ）−オン ４．１． ３−オキソ−２−［［２’−（１トリフェ
ニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１
’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ヘプタン酸メチ
ルアルゴン雰囲気下、氷浴上で冷却したジメチルホルム
アミド１５ｍｌ中のカリウム１，１−ジメチルエチラー
ト０．９７ｇの溶液に３−オキソ−ヘプタン酸メチル１
．３ｇのジメチルホルムアミド１３ｍｌ中溶液を加えた
後、臭化リチウム１．６７ｇおよび５−［４’−（ブロ
モメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−１
−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール５ｇのジメ
チルホルムアミド２５ｍｌ中溶液を加える。反応混合物
を室温で５時間撹拌した後、エーテル３００ｍｌで希釈
する。混合物を水１００ｍｌで２回洗浄した後、飽和塩
化アンモニウム水溶液１００ｍｌで洗浄する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ黄色油状生
成物４．６ｇを得、そのまま次工程に用いる。
ニルエチル）−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチ
ル］−ピリミジン−４（１Ｈ）−オン ４．１． ３−オキソ−２−［［２’−（１トリフェ
ニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１
’−ビフェニル］−４−イル］メチル］ヘプタン酸メチ
ルアルゴン雰囲気下、氷浴上で冷却したジメチルホルム
アミド１５ｍｌ中のカリウム１，１−ジメチルエチラー
ト０．９７ｇの溶液に３−オキソ−ヘプタン酸メチル１
．３ｇのジメチルホルムアミド１３ｍｌ中溶液を加えた
後、臭化リチウム１．６７ｇおよび５−［４’−（ブロ
モメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−１
−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール５ｇのジメ
チルホルムアミド２５ｍｌ中溶液を加える。反応混合物
を室温で５時間撹拌した後、エーテル３００ｍｌで希釈
する。混合物を水１００ｍｌで２回洗浄した後、飽和塩
化アンモニウム水溶液１００ｍｌで洗浄する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ黄色油状生
成物４．６ｇを得、そのまま次工程に用いる。
【００１６】４．２． ６−ブチル−２−（２−フェ
ニルエチル）−５−［［２’−（１−トリフェニルメチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフ
ェニル］−４−イル］メチル］−ピリミジン−４（１Ｈ
）−オン ベンゼンプロパンイミドアミド０．７ｇと上で得た化合
物３ｇとの混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で２時間
加熱する。残留物をジクロロメタン１２０ｍｌにとり、
混合物を１Ｍ炭酸カリウム水溶液５０ｍｌで２回、次い
で０．１Ｎ塩酸水溶液５０ｍｌで洗浄する。硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンと
メタノールの混合物で溶離して精製し、白色泡状の化合
物０．８５ｇを得る。
ニルエチル）−５−［［２’−（１−トリフェニルメチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフ
ェニル］−４−イル］メチル］−ピリミジン−４（１Ｈ
）−オン ベンゼンプロパンイミドアミド０．７ｇと上で得た化合
物３ｇとの混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で２時間
加熱する。残留物をジクロロメタン１２０ｍｌにとり、
混合物を１Ｍ炭酸カリウム水溶液５０ｍｌで２回、次い
で０．１Ｎ塩酸水溶液５０ｍｌで洗浄する。硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンと
メタノールの混合物で溶離して精製し、白色泡状の化合
物０．８５ｇを得る。
【００１７】４．３． ６−ブチル−２−（２−フェ
ニルエチル）−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチ
ル］−ピリミジン−４（１Ｈ）−オン 上で製造した化合物０．６ｇをメタノール５ｍｌおよび
ジエチルエーテ３ｍｌの混合物に溶解する。ジエチルエ
ーテル中１．５７Ｍ塩酸溶液２．７ｍｌを加える。室温
で２時間放置した後、溶媒を蒸発させる。残留物を水酸
化ナトリウム水溶液７０ｍｌにとる。エーテル３０ｍｌ
で３回洗浄し、塩酸で酸性にする。沈澱をろ過し、メタ
ノールから再結晶し白色粉末状の化合物０．２２ｇを得
る。融点２２６−２２８℃。
ニルエチル）−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチ
ル］−ピリミジン−４（１Ｈ）−オン 上で製造した化合物０．６ｇをメタノール５ｍｌおよび
ジエチルエーテ３ｍｌの混合物に溶解する。ジエチルエ
ーテル中１．５７Ｍ塩酸溶液２．７ｍｌを加える。室温
で２時間放置した後、溶媒を蒸発させる。残留物を水酸
化ナトリウム水溶液７０ｍｌにとる。エーテル３０ｍｌ
で３回洗浄し、塩酸で酸性にする。沈澱をろ過し、メタ
ノールから再結晶し白色粉末状の化合物０．２２ｇを得
る。融点２２６−２２８℃。
【００１８】実施例５ ４’−［（２，６−ジブチル
−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−イ
ル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン
酸実施例１に従い、ペンタンイミドアミド１．１ｇと４
’−［（２−メトキシカルボニル）−３−オキソヘプチ
ル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸メチル
２．５ｇとの混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１０
時間加熱する。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにかけ、ジクロロメタンとメタノールの混合物で
溶離して精製し、生成物１．２ｇを得る。この生成物１
．０ｇを水酸化ナトリウム１．２ｇの存在下、メタノー
ル３０ｍｌと水１ｍｌの混合物に溶解する。４時間還流
した後、減圧濃縮する。残留物を水にとる。水層をエー
テルで洗浄し、ろ過し、３Ｎ塩酸水溶液で酸性にする。 沈澱をろ過しメタノールから再結晶して白色粉末状の生
成物０．４５ｇを得る。融点１１９℃。
−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−イ
ル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン
酸実施例１に従い、ペンタンイミドアミド１．１ｇと４
’−［（２−メトキシカルボニル）−３−オキソヘプチ
ル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸メチル
２．５ｇとの混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１０
時間加熱する。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにかけ、ジクロロメタンとメタノールの混合物で
溶離して精製し、生成物１．２ｇを得る。この生成物１
．０ｇを水酸化ナトリウム１．２ｇの存在下、メタノー
ル３０ｍｌと水１ｍｌの混合物に溶解する。４時間還流
した後、減圧濃縮する。残留物を水にとる。水層をエー
テルで洗浄し、ろ過し、３Ｎ塩酸水溶液で酸性にする。 沈澱をろ過しメタノールから再結晶して白色粉末状の生
成物０．４５ｇを得る。融点１１９℃。
【００１９】実施例６ ４’−［［６−ブチル−２−
（３，３’−ジメチル）ブチル−４−オキソ−１，４−
ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］メチル］［１，１’
−ビフェニル］−２−カルボン酸 実施例１に従い、４，４’−ジメチル−ペンタンイミド
アミド１．３ｇと４’−［（２−メトキシカルボニル）
−３−オキソヘプチル］［１，１’−ビフェニル］−２
−カルボン酸メチル２ｇとの混合物をアルゴン雰囲気下
、１００℃で８時間加熱する。生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンとメタノ
ールの混合物で溶離して精製し、生成物１．４８ｇを得
る。この生成物を水酸化ナトリウム１．６７ｇの存在下
、メタノール６０ｍｌと水６ｍｌの混合物に溶解する。 混合物を６時間還流した後、減圧濃縮する。残留物を水
２５ｍｌにとる。水層をエーテル２５ｍｌで洗浄し、ろ
過し、２Ｎ塩酸水溶液で酸性にする。沈澱をろ過し、水
洗し、メタノールから再結晶して白色粉末状の生成物０
．６ｇを得る。 融点２２２℃。
（３，３’−ジメチル）ブチル−４−オキソ−１，４−
ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］メチル］［１，１’
−ビフェニル］−２−カルボン酸 実施例１に従い、４，４’−ジメチル−ペンタンイミド
アミド１．３ｇと４’−［（２−メトキシカルボニル）
−３−オキソヘプチル］［１，１’−ビフェニル］−２
−カルボン酸メチル２ｇとの混合物をアルゴン雰囲気下
、１００℃で８時間加熱する。生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンとメタノ
ールの混合物で溶離して精製し、生成物１．４８ｇを得
る。この生成物を水酸化ナトリウム１．６７ｇの存在下
、メタノール６０ｍｌと水６ｍｌの混合物に溶解する。 混合物を６時間還流した後、減圧濃縮する。残留物を水
２５ｍｌにとる。水層をエーテル２５ｍｌで洗浄し、ろ
過し、２Ｎ塩酸水溶液で酸性にする。沈澱をろ過し、水
洗し、メタノールから再結晶して白色粉末状の生成物０
．６ｇを得る。 融点２２２℃。
【００２０】実施例７ ４’−［［６−ブチル−２−
［２−（チオフェン−３−イル）エチル］−４−オキソ
−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］メチル］
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸実施例１に
従い、３−チオフェンプロパンイミドアミド１．２ｇと
４’−［（２−メトキシカルボニル）−３−オキソヘプ
チル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸メチ
ル２．２ｇとの混合物をアルゴン雰囲気下、１１０℃で
３．５時間加熱する。生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにかけ、ジクロロメタンとメタノールの混
合物で溶離して精製し、生成物０．８７ｇを得る。この
生成物をメタノール２０ｍｌと２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液２ｍｌの混合物に溶解する。混合物を３時間還流し
た後、減圧濃縮する。残留物を水１２０ｍｌにとる。 水層をエーテル４０ｍｌで３回洗浄し、ろ過し、６Ｎ塩
酸水溶液で酸性にする。沈澱をろ過し、水洗し、メタノ
ールから再結晶して化合物０．４１ｇを得る。融点１８
４−１８５℃。
［２−（チオフェン−３−イル）エチル］−４−オキソ
−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］メチル］
［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸実施例１に
従い、３−チオフェンプロパンイミドアミド１．２ｇと
４’−［（２−メトキシカルボニル）−３−オキソヘプ
チル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸メチ
ル２．２ｇとの混合物をアルゴン雰囲気下、１１０℃で
３．５時間加熱する。生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにかけ、ジクロロメタンとメタノールの混
合物で溶離して精製し、生成物０．８７ｇを得る。この
生成物をメタノール２０ｍｌと２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液２ｍｌの混合物に溶解する。混合物を３時間還流し
た後、減圧濃縮する。残留物を水１２０ｍｌにとる。 水層をエーテル４０ｍｌで３回洗浄し、ろ過し、６Ｎ塩
酸水溶液で酸性にする。沈澱をろ過し、水洗し、メタノ
ールから再結晶して化合物０．４１ｇを得る。融点１８
４−１８５℃。
【００２１】実施例８ ４’−［［６−ブチル−２−
（フェニルスルホニル）メチル−４−オキソ−１，４−
ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］メチル］［１，１’
−ビフェニル］−２−カルボン酸 実施例１に従い、２−フェニルスルホニル−エタンイミ
ドアミド２．６ｇと４’−［（２−メトキシカルボニル
）−３−オキソヘプチル］［１，１’−ビフェニル］−
２−カルボン酸メチル２ｇとの混合物をアルゴン雰囲気
下、８０℃で６時間加熱する。生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンとメタノ
ールの混合物で溶離して精製し、生成物０．５ｇを得る
。この生成物を水酸化ナトリウム０．５ｇを含有する、
メタノール１５ｍｌと水１．５ｍｌの混合物に溶解する
。混合物を３．５時間還流した後、減圧濃縮する。残留
物を水１５０ｍｌにとる。水層をエーテル８０ｍｌで３
回洗浄し、ろ過し、３Ｎ塩酸水溶液で酸性にする。沈澱
をろ過し、水洗し、エタノールから再結晶して化合物０
．１９ｇを得る。融点２１０−２１２℃。
（フェニルスルホニル）メチル−４−オキソ−１，４−
ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］メチル］［１，１’
−ビフェニル］−２−カルボン酸 実施例１に従い、２−フェニルスルホニル−エタンイミ
ドアミド２．６ｇと４’−［（２−メトキシカルボニル
）−３−オキソヘプチル］［１，１’−ビフェニル］−
２−カルボン酸メチル２ｇとの混合物をアルゴン雰囲気
下、８０℃で６時間加熱する。生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンとメタノ
ールの混合物で溶離して精製し、生成物０．５ｇを得る
。この生成物を水酸化ナトリウム０．５ｇを含有する、
メタノール１５ｍｌと水１．５ｍｌの混合物に溶解する
。混合物を３．５時間還流した後、減圧濃縮する。残留
物を水１５０ｍｌにとる。水層をエーテル８０ｍｌで３
回洗浄し、ろ過し、３Ｎ塩酸水溶液で酸性にする。沈澱
をろ過し、水洗し、エタノールから再結晶して化合物０
．１９ｇを得る。融点２１０−２１２℃。
【００２２】実施例９ ４’−［［６−ブチル−２−
（２−クロロフェノキシ）メチル−４−オキソ−１，４
−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］メチル］［１，１
’−ビフェニル］−２−カルボン酸 実施例１に従い、２−（２−クロロフェノキシ）エタン
イミドアミド１．２ｇと４’−［（２−メトキシカルボ
ニル）−３−オキソヘプチル］［１，１’−ビフェニル
］−２−カルボン酸メチル２ｇとの混合物をアルゴン雰
囲気下、８０℃で４時間加熱する。反応開始から１時間
および２．５時間後に２回、２−（２−クロロフェノキ
シ）エタンイミドアミド０．５ｇを加える。生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメ
タンとメタノールの混合物で溶離して精製し、生成物０
．８ｇを得る。この生成物を水酸化ナトリウム０．８ｇ
を含有する、メタノール２０ｍｌと水２ｍｌの混合物に
溶解する。混合物を４．５時間還流した後、減圧濃縮す
る。残留物を水１５０ｍｌにとる。水層をエーテル８０
ｍｌで３回洗浄し、ろ過し、３Ｎ塩酸水溶液で酸性にす
る。沈澱をろ過し、水洗し、エタノールから再結晶して
化合物０．２９ｇを得る。融点１５９−１６４℃。
（２−クロロフェノキシ）メチル−４−オキソ−１，４
−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］メチル］［１，１
’−ビフェニル］−２−カルボン酸 実施例１に従い、２−（２−クロロフェノキシ）エタン
イミドアミド１．２ｇと４’−［（２−メトキシカルボ
ニル）−３−オキソヘプチル］［１，１’−ビフェニル
］−２−カルボン酸メチル２ｇとの混合物をアルゴン雰
囲気下、８０℃で４時間加熱する。反応開始から１時間
および２．５時間後に２回、２−（２−クロロフェノキ
シ）エタンイミドアミド０．５ｇを加える。生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメ
タンとメタノールの混合物で溶離して精製し、生成物０
．８ｇを得る。この生成物を水酸化ナトリウム０．８ｇ
を含有する、メタノール２０ｍｌと水２ｍｌの混合物に
溶解する。混合物を４．５時間還流した後、減圧濃縮す
る。残留物を水１５０ｍｌにとる。水層をエーテル８０
ｍｌで３回洗浄し、ろ過し、３Ｎ塩酸水溶液で酸性にす
る。沈澱をろ過し、水洗し、エタノールから再結晶して
化合物０．２９ｇを得る。融点１５９−１６４℃。
【００２３】実施例１０ ４’−［［６−ブチル−２
−［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］メチ
ル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸実施例
１に従い、４−メトキシカルボニル−ベンゼンプロパン
イミドアミド１．４ｇと４’−［（２−メトキシカルボ
ニル）−３−オキソヘプチル］［１，１’−ビフェニル
］−２−カルボン酸メチル２ｇとの混合物をアルゴン雰
囲気下、９０℃で３時間加熱する。生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンとメ
タノールの混合物で溶離して精製し、生成物１．３ｇを
得る。この生成物１．１ｇをメタノール２５ｍｌと１０
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌの混合物に溶解する。 混合物を３時間還流した後、減圧濃縮する。残留物を水
にとる。水層をエーテル、次いで酢酸エチルで洗浄する
。 塩酸水溶液で酸性にする。油相をジクロロメタンで抽出
し抽出液を濃縮する。残留物を数滴のジイソプロピルエ
ーテルを含有するメタノールで再結晶して化合物０．３
７ｇを得る。融点２２７℃。
−［２−（４−カルボキシフェニル）エチル］−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−ピリミジン−５−イル］メチ
ル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸実施例
１に従い、４−メトキシカルボニル−ベンゼンプロパン
イミドアミド１．４ｇと４’−［（２−メトキシカルボ
ニル）−３−オキソヘプチル］［１，１’−ビフェニル
］−２−カルボン酸メチル２ｇとの混合物をアルゴン雰
囲気下、９０℃で３時間加熱する。生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンとメ
タノールの混合物で溶離して精製し、生成物１．３ｇを
得る。この生成物１．１ｇをメタノール２５ｍｌと１０
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌの混合物に溶解する。 混合物を３時間還流した後、減圧濃縮する。残留物を水
にとる。水層をエーテル、次いで酢酸エチルで洗浄する
。 塩酸水溶液で酸性にする。油相をジクロロメタンで抽出
し抽出液を濃縮する。残留物を数滴のジイソプロピルエ
ーテルを含有するメタノールで再結晶して化合物０．３
７ｇを得る。融点２２７℃。
【００２４】実施例１１ ６−ブチル−２−［２−（
３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル］−５−［
［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’
−ビフェニル］−４−イル］メチル］−ピリミジン−４
（１Ｈ）−オン 実施例４、２．に従い、３，４−メチレンジオキシベン
ゼンプロパンイミドアミド１．４ｇおよび３−オキソ−
２−［［２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−
イル］メチル］ヘプタン酸メチル２．６ｇのトルエン３
ｍｌ中混合物を４時間還流する。減圧下で溶媒を蒸発さ
せ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにか
け、ジクロロメタンとメタノールの混合物で溶離して精
製し、生成物１ｇを得る。この生成物を酢酸１ｍｌを含
有するメタノール１５ｍｌおよびテトラヒドロフラン５
ｍｌの混合物に溶解する。溶液を５時間還流し減圧蒸留
する。残留物をエーテルで処理する。沈澱をろ過しエー
テル３０ｍｌで３回洗浄し、化合物０．４５ｇを得る。 融点２３０−２３２℃。
３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル］−５−［
［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’
−ビフェニル］−４−イル］メチル］−ピリミジン−４
（１Ｈ）−オン 実施例４、２．に従い、３，４−メチレンジオキシベン
ゼンプロパンイミドアミド１．４ｇおよび３−オキソ−
２−［［２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−
イル］メチル］ヘプタン酸メチル２．６ｇのトルエン３
ｍｌ中混合物を４時間還流する。減圧下で溶媒を蒸発さ
せ、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにか
け、ジクロロメタンとメタノールの混合物で溶離して精
製し、生成物１ｇを得る。この生成物を酢酸１ｍｌを含
有するメタノール１５ｍｌおよびテトラヒドロフラン５
ｍｌの混合物に溶解する。溶液を５時間還流し減圧蒸留
する。残留物をエーテルで処理する。沈澱をろ過しエー
テル３０ｍｌで３回洗浄し、化合物０．４５ｇを得る。 融点２３０−２３２℃。
【００２５】実施例１２ ６−ブチル−２−［２−（
ナフタ−２−イル）エチル］−５−［［２’−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−
４−イル］メチル］−ピリミジン−４（１Ｈ）−オン実
施例４、２．に従い、３−（ナフタ−２−イル）プロパ
ンイミドアミド１．７５ｇおよび３−オキソ−２−［［
２’−（１−（１，１−ジメチルエチル］−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−
イル］メチル］ヘプタン酸メチル３．３ｇの混合物を１
００℃で３．５０時間加熱する。生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンとメタ
ノールの混合物で溶離して精製し、薄黄色ペースト状生
成物２．９ｇを得る。この生成物１．５ｇを３０％臭化
水素酸の酢酸溶液に溶かす。溶液を９０℃で５時間加熱
し減圧下で蒸発させる。残留物をジクロロメタンにとる
。 有機相を水にとり硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留
去しベージュ色の粉末状生成物１．１ｇを得る。この粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、
ジクロロメタンとメタノールの混合物で溶離して精製し
、白色粉末状生成物０．６３ｇを得る。融点１６３−１
６６℃。
ナフタ−２−イル）エチル］−５−［［２’−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−
４−イル］メチル］−ピリミジン−４（１Ｈ）−オン実
施例４、２．に従い、３−（ナフタ−２−イル）プロパ
ンイミドアミド１．７５ｇおよび３−オキソ−２−［［
２’−（１−（１，１−ジメチルエチル］−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−
イル］メチル］ヘプタン酸メチル３．３ｇの混合物を１
００℃で３．５０時間加熱する。生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンとメタ
ノールの混合物で溶離して精製し、薄黄色ペースト状生
成物２．９ｇを得る。この生成物１．５ｇを３０％臭化
水素酸の酢酸溶液に溶かす。溶液を９０℃で５時間加熱
し減圧下で蒸発させる。残留物をジクロロメタンにとる
。 有機相を水にとり硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留
去しベージュ色の粉末状生成物１．１ｇを得る。この粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、
ジクロロメタンとメタノールの混合物で溶離して精製し
、白色粉末状生成物０．６３ｇを得る。融点１６３−１
６６℃。
【００２６】以下の表１に本発明化合物の物性を示す。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【００２７】本発明化合物の薬理学的研究により、アン
ギオテンシンＩＩ拮抗作用が明らかになった。 ［３Ｈ］−アンギオテンシンＩＩのウサギ副腎皮質への
結合試験 フォーヴ・ドゥ・ブルゴーニュ種の雄性ウサギ（２−３
ｋｇ）を用いる。脳脱臼でウサギを殺し、４℃で迅速に
副腎を摘出し、皮質を切除する。組織を０．３３Ｍスク
ロースと１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含有し、塩酸
でｐＨ７．４に調節した氷冷１０ｍＭトリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン緩衝液１０ｍｌ中で、電気ポタ
ー（Ｐｏｔｔｅｒ）装置を用い、回転数１２００回／分
でホモジネートする。トリス−スクロースバッファーで
製品の容量を２５ｍｌに調節した後、１０７５ｇで１５
分間遠心する。 上清を保存し、ペレットをトリス−スクロースバッファ
ー１０ｍｌ中で、上記と同様に再度ホモジネートし、上
記と同様に遠心する。両上清をプールし、４７８００ｇ
で３０分間遠心する。得られたペレットを１５０容量（
即ち、組織１００ｍｇ／１５ｍｌバッファー）の５０ｍ
ＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭエチ
レンジアミン四酢酸、１．２５μｇ／ｍｌ緩衝液、１０
０μＭフェニルメチルスルホニルフルオリドおよび０．
２％ウシ血清アルブミンからなるインキュベーションバ
ッファー（ｐＨ＝７．４、２５℃）に再懸濁する。
ギオテンシンＩＩ拮抗作用が明らかになった。 ［３Ｈ］−アンギオテンシンＩＩのウサギ副腎皮質への
結合試験 フォーヴ・ドゥ・ブルゴーニュ種の雄性ウサギ（２−３
ｋｇ）を用いる。脳脱臼でウサギを殺し、４℃で迅速に
副腎を摘出し、皮質を切除する。組織を０．３３Ｍスク
ロースと１ｍＭエチレンジアミン四酢酸を含有し、塩酸
でｐＨ７．４に調節した氷冷１０ｍＭトリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン緩衝液１０ｍｌ中で、電気ポタ
ー（Ｐｏｔｔｅｒ）装置を用い、回転数１２００回／分
でホモジネートする。トリス−スクロースバッファーで
製品の容量を２５ｍｌに調節した後、１０７５ｇで１５
分間遠心する。 上清を保存し、ペレットをトリス−スクロースバッファ
ー１０ｍｌ中で、上記と同様に再度ホモジネートし、上
記と同様に遠心する。両上清をプールし、４７８００ｇ
で３０分間遠心する。得られたペレットを１５０容量（
即ち、組織１００ｍｇ／１５ｍｌバッファー）の５０ｍ
ＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭエチ
レンジアミン四酢酸、１．２５μｇ／ｍｌ緩衝液、１０
０μＭフェニルメチルスルホニルフルオリドおよび０．
２％ウシ血清アルブミンからなるインキュベーションバ
ッファー（ｐＨ＝７．４、２５℃）に再懸濁する。
【００２８】副腎皮質ミクロソーム（１００μｌ懸濁液
）をインキュベーションバッファー中、最終容量０．５
ｍｌで２ｎＭ［３Ｈ］−アンギオテンシン−ＩＩ（Ｎｅ
ｗ ＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ， 比活性６１Ｃｉ
／ｍｍｏｌ）の存在下、２５℃で３０分間インキュベー
ションする。インキュベーションの後、ウシ血清アルブ
ミンで前処理した０．４５μｍ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ
ＨＡＷＰＴＭ硝酸セルロースフィルターでろ過して収
穫し、氷冷トリス−ＨＣｌバッファー各５ｍｌで３回洗
浄する。フィルターに保持された膜結合放射能を液体シ
ンチレーション分光光度計で定量する。１μＭ非標識ア
ンギオテンシン−ＩＩの存在下でのインキュベーション
により阻害され得るフィルター−保持放射能量を、特異
的［３Ｈ］−アンギオテンシン−ＩＩ結合と定義する。 それはフィルター保持放射能総量の９０−９５％を示す
。特異的［３Ｈ］−アンギオテンシン−ＩＩ結合を種々
の濃度の被検化合物の存在下で測定し、特異的［３Ｈ］
−アンギオテンシン−ＩＩ結合を５０％阻害する被検化
合物の濃度、ＩＣ５０値を図式的に求める。本発明化合
物のＩＣ５０値は５ｎＭから１０μＭの間である。
）をインキュベーションバッファー中、最終容量０．５
ｍｌで２ｎＭ［３Ｈ］−アンギオテンシン−ＩＩ（Ｎｅ
ｗ ＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ， 比活性６１Ｃｉ
／ｍｍｏｌ）の存在下、２５℃で３０分間インキュベー
ションする。インキュベーションの後、ウシ血清アルブ
ミンで前処理した０．４５μｍ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ
ＨＡＷＰＴＭ硝酸セルロースフィルターでろ過して収
穫し、氷冷トリス−ＨＣｌバッファー各５ｍｌで３回洗
浄する。フィルターに保持された膜結合放射能を液体シ
ンチレーション分光光度計で定量する。１μＭ非標識ア
ンギオテンシン−ＩＩの存在下でのインキュベーション
により阻害され得るフィルター−保持放射能量を、特異
的［３Ｈ］−アンギオテンシン−ＩＩ結合と定義する。 それはフィルター保持放射能総量の９０−９５％を示す
。特異的［３Ｈ］−アンギオテンシン−ＩＩ結合を種々
の濃度の被検化合物の存在下で測定し、特異的［３Ｈ］
−アンギオテンシン−ＩＩ結合を５０％阻害する被検化
合物の濃度、ＩＣ５０値を図式的に求める。本発明化合
物のＩＣ５０値は５ｎＭから１０μＭの間である。
【００２９】ラットにおけるアンギオテンシン−ＩＩへ
の昇圧応答の阻害 スプラーグ−ドーレィ種の雄性ラット（体重２５０−２
８０ｇ；チャールスリバー、フランス）をペントバルビ
タールナトリウム（５５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し
、人工呼吸（ＨａｒｖａｒｄＴＭ ｒｅｓｐｉｒａｔｏ
ｒ；７０ｍｌ／分、空気１ｍｌ／体重１００ｇ）によっ
て維持する。金属棒で右眼の眼窩を通して動物を穿刺す
る。右および左の迷走神経を切断（ビバゴトミー：両迷
走神経切断）し；右頸動脈を結紮し、左頸動脈にカテー
テルを挿入し、プレッシャーセル（ｐｒｅｓｓｕｒｅ
ｃｅｌｌ）（ＳｔａｔｈａｍＴＭＰ２３Ｄｂ 型）を用
いる血圧測定に備える。薬物の静脈内投与のために大腿
静脈にカテーテルを挿入する。アンギオテンシン−ＩＩ
、０．５μｇ／ｋｇ投与の後、血圧を測定する。本発明
化合物または食塩水溶媒を５分（静注研究のため）およ
び６０分（経口研究のため）後に投与した後、アンギオ
テンシン−ＩＩを注入する。本発明化合物の投与量は０
．０１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲とする。本発明化合物
のアンギオテンシン−ＩＩ拮抗作用を、対照におけるア
ンギオテンシン−ＩＩ応答の阻害％を用いて評価する。
の昇圧応答の阻害 スプラーグ−ドーレィ種の雄性ラット（体重２５０−２
８０ｇ；チャールスリバー、フランス）をペントバルビ
タールナトリウム（５５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し
、人工呼吸（ＨａｒｖａｒｄＴＭ ｒｅｓｐｉｒａｔｏ
ｒ；７０ｍｌ／分、空気１ｍｌ／体重１００ｇ）によっ
て維持する。金属棒で右眼の眼窩を通して動物を穿刺す
る。右および左の迷走神経を切断（ビバゴトミー：両迷
走神経切断）し；右頸動脈を結紮し、左頸動脈にカテー
テルを挿入し、プレッシャーセル（ｐｒｅｓｓｕｒｅ
ｃｅｌｌ）（ＳｔａｔｈａｍＴＭＰ２３Ｄｂ 型）を用
いる血圧測定に備える。薬物の静脈内投与のために大腿
静脈にカテーテルを挿入する。アンギオテンシン−ＩＩ
、０．５μｇ／ｋｇ投与の後、血圧を測定する。本発明
化合物または食塩水溶媒を５分（静注研究のため）およ
び６０分（経口研究のため）後に投与した後、アンギオ
テンシン−ＩＩを注入する。本発明化合物の投与量は０
．０１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲とする。本発明化合物
のアンギオテンシン−ＩＩ拮抗作用を、対照におけるア
ンギオテンシン−ＩＩ応答の阻害％を用いて評価する。
【００３０】本発明化合物またはその適当な塩は様々な
形の高血圧性疾患、並びに冠状、心臓、腎臓または肺機
能不全症ならびに緑内症の治療に用いることができる。 本発明化合物またはその適当な塩を心血管系作用を有す
る他の物質、例えば利尿剤、α−遮断剤、β−遮断剤，
カルシウム拮抗剤、またはアンギオテンシンＩ変換酵素
阻害剤等、と一緒に用いることができる。本発明化合物
またはその適当な塩は、錠剤、カプセル剤、ゼラチン硬
カプセル、滅菌溶液または滅菌懸濁液、坐薬等の、経口
、非経口、筋肉内または直腸内投与等に適したあらゆる
剤形で与えることができる。緑内症の治療のためには、
本発明化合物またはその適当な塩を錠剤、ゼラチン硬カ
プセル、注射用溶液または点眼剤等の剤形で適用すると
よい。本発明組成物の投与量は患者にあたり、１−１０
００ｍｇ／日の範囲の量を１回で、または分割して、投
与することができる。
形の高血圧性疾患、並びに冠状、心臓、腎臓または肺機
能不全症ならびに緑内症の治療に用いることができる。 本発明化合物またはその適当な塩を心血管系作用を有す
る他の物質、例えば利尿剤、α−遮断剤、β−遮断剤，
カルシウム拮抗剤、またはアンギオテンシンＩ変換酵素
阻害剤等、と一緒に用いることができる。本発明化合物
またはその適当な塩は、錠剤、カプセル剤、ゼラチン硬
カプセル、滅菌溶液または滅菌懸濁液、坐薬等の、経口
、非経口、筋肉内または直腸内投与等に適したあらゆる
剤形で与えることができる。緑内症の治療のためには、
本発明化合物またはその適当な塩を錠剤、ゼラチン硬カ
プセル、注射用溶液または点眼剤等の剤形で適用すると
よい。本発明組成物の投与量は患者にあたり、１−１０
００ｍｇ／日の範囲の量を１回で、または分割して、投
与することができる。
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉ”
）： 【化１】 ［式中、Ｒ１は直鎖または分枝鎖状（Ｃ１−７）アルキ
ル基、直鎖または分枝鎖状（Ｃ３−９）アルケニル基、
またはシクロ（Ｃ３−７）アルキル（Ｃ１−６）アルキ
ル基；Ｒ２は水素原子、直鎖または分枝鎖状（Ｃ１−７
）アルキル基、シクロ（Ｃ３−７）アルキル（Ｃ１−３
）アルキル基、環上に置換基を有していてもよいアリー
ル（Ｃ１−３）アルキル基、環上に置換基を有していて
もよいアリールオキシ（Ｃ１−３）アルキル基、環上に
置換基を有していてもよいアリールチオ（Ｃ１−３）ア
ルキル基、環上に置換基を有していてもよいアリールス
ルホニル（Ｃ１−３）アルキル基、または環上に置換基
を有していてもよいヘテロアリール（Ｃ１−３）アルキ
ル基；Ｒ３はＣＯ２Ｈ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル
、ＮＨＣＯＲ１１、ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＣＯＮＨＳＯ２
Ｒ１１、またはＣＯＮＨＯＲ１２基；Ｒ１１はメチル基
、トリフルオロメチル基、または置換されていてもよい
フェニル基；Ｒ１２は水素原子、メチル基、または置換
されていてもよいフェニル基を表す］で示される３つの
互変異性体の形の化合物、およびその薬学的に許容し得
る有機性および無機性の塩。 - 【請求項２】 Ｒ１が直鎖または分枝鎖状（Ｃ１−７
）アルキル基；Ｒ２が直鎖または分枝鎖状（Ｃ１−７）
アルキル基、シクロ（Ｃ３−７）アルキル（Ｃ１−３）
アルキル基、環上に置換基を有していてもよいアリール
（Ｃ１−３）アルキル基、または環上に置換基を有して
いてもよいヘテロアリール（Ｃ１−３）アルキル基；Ｒ
３がＣＯ２Ｈまたは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基で
ある請求項１の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ１が直鎖状プロピル基、ブチル基ま
たはペンチル基、Ｒ２が環上に置換基を有していてもよ
いアリールメチル基、アリールエチル基またはヘテロア
リールエチル基、Ｒ３がＣＯ２Ｈまたは１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル基である請求項２の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ１が直鎖状ブチル基、Ｒ２が環上に
置換基を有していてもよいベンジル基、フェネチル基、
ピリジルエチル基、チエニルエチル基またはチアゾリル
エチル基、Ｒ３がＣＯ２Ｈまたは１Ｈ−テトラゾール−
５−イル基である請求項３の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ１が直鎖状ブチル基、Ｒ２がフェニ
ルメチル基、４−カルボキシフェニルメチル基、フェニ
ルエチル基、４−メトキシフェニルエチル基、４ーフル
オロフェニルエチル基、３，４，５−トリメトキシフェ
ニルエチル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニルエ
チル基、３−ピリジニルエチル基、４−ピリジニルエチ
ル基、５−（４−メチルチアゾール）−イルーエチル基
または３−チエニルエチル基、Ｒ３がＣＯ２Ｈまたは１
Ｈ−テトラゾール−５−イル基である請求項４の化合物
。 - 【請求項６】 請求項１の化合物の製造方法であって
、式（ＩＩ）： 【化２】 （式中、Ｒ１は請求項１の定義と同意義であり、Ｒ４は
メチル基またはエチル基を表す）で示されるβ−ケトエ
ステルを式（ＩＩＩ）： 【化３】 （式中、Ｌは脱離基、Ｒ５はＣＯ２Ｒ６カルボキシル基
、Ｒ６はメチル基、エチル基、１，１−ジメチルエチル
基、ベンジル基、ニトロ基または保護された１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル基を表す）で示される誘導体と反応
させて式（ＩＶ）： 【化４】 （式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は請求項１の定義と同意
義である）で示される化合物を得、該化合物を式（Ｖ）
：【化５】 （式中、Ｒ２は請求項１の定義と同意義である）で示さ
れるアミジンと反応させて式（ＶＩ）：【化６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は請求項１の定義と同意
義である）で示される化合物を得、該化合物の基Ｒ５を
この基の性質に応じて転換および／または脱保護し、転
換の後、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法
。 - 【請求項７】 式（ＶＩ）においてＲ５がトリフェニ
ルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル基または１，
１−ジメチルエチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル基
である化合物を酸性溶媒中で脱保護し、一般式（Ｉ）に
おいてＲ３が１Ｈ−テトラゾール−５−イル基であり、
Ｒ１およびＲ２が上記定義と同意義である化合物を得る
ことを特徴とする請求項６の方法。 - 【請求項８】 式（ＶＩ）においてＲ５がカルボン酸
エステルであり、Ｒ１およびＲ２が請求項１の定義と同
意義である化合物を、酸性または塩基性加水分解によっ
て変換し、一般式（Ｉ）においてＲ１およびＲ２が請求
項１の定義と同意義でありＲ３がＣＯ２Ｈ基である化合
物を得ることを特徴とする請求項６の方法。 - 【請求項９】 請求項１−５のいずれかに記載の化合
物を含有することを特徴とする薬物。 - 【請求項１０】 請求項１−５のいずれかに記載の化
合物を適当な賦形剤と共に含有することを特徴とする医
薬組成物。
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