WO1995020978A1 - Verwendung von anti-tnf-antiköpern als arzneimittel zur behandlung von erkrankungen mit einem erhöhten interleukin-6 serumspiegel - Google Patents

Verwendung von anti-tnf-antiköpern als arzneimittel zur behandlung von erkrankungen mit einem erhöhten interleukin-6 serumspiegel Download PDF

Info

Publication number
WO1995020978A1
WO1995020978A1 PCT/EP1995/000291 EP9500291W WO9520978A1 WO 1995020978 A1 WO1995020978 A1 WO 1995020978A1 EP 9500291 W EP9500291 W EP 9500291W WO 9520978 A1 WO9520978 A1 WO 9520978A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
tnf
patients
serum levels
tnf antibodies
drugs
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1995/000291
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Roswitha Stenzel
Martin Kaul
Lothar Daum
Joachim Kempeni
Christa Raab
Sibylle Schaefer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
Knoll GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25933592&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO1995020978(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE4409513A external-priority patent/DE4409513C1/de
Priority to UA96093469A priority Critical patent/UA46731C2/uk
Priority to BR9506741A priority patent/BR9506741A/pt
Priority to AT95906353T priority patent/ATE235917T1/de
Priority to HU9602169A priority patent/HU220995B1/hu
Priority to FI963101A priority patent/FI963101A7/fi
Priority to JP7520363A priority patent/JPH09509411A/ja
Application filed by Knoll GmbH filed Critical Knoll GmbH
Priority to EP95906353A priority patent/EP0804236B1/de
Priority to AU15201/95A priority patent/AU1520195A/en
Priority to US08/687,328 priority patent/US6235281B1/en
Priority to DE59510625T priority patent/DE59510625D1/de
Priority to SI9530658T priority patent/SI0804236T1/xx
Priority to DK95906353T priority patent/DK0804236T3/da
Publication of WO1995020978A1 publication Critical patent/WO1995020978A1/de
Priority to NO963280A priority patent/NO963280L/no
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • anti-TNF antibodies as a medicament for the treatment of diseases with an increased interleukin-6 serum level
  • the present invention relates to the use of anti-TNF antibodies in the treatment of diseases with an increased interleukin-6 serum level.
  • tumor necrosis factor encompasses two cytotoxic factors (TNF- ⁇ and TNF- ⁇ ), which are largely formed by activated lymphocytes and monocytes.
  • anti-TNF antibodies are described which are used in diseases which are associated with an increase in TNF in the blood, such as septic shock, graft rejection, allergies, autoimmune diseases, shock lungs, blood clotting disorders or inflammatory Bone diseases should be used to inactivate TNF.
  • sepsis is defined as a collective clinical term for conditions in which - starting from a focus - bacterial pathogens enter the bloodstream, which triggers a large spectrum of subjective and objective symptoms of the disease. Furthermore, it is found that, depending on the type of pathogen, the reaction situation of the organism, the primary focus and the changing organ involvement, the clinical picture can vary greatly (Sturm et al. "Basic terms of internal medicine", 13th edition, page 570, Gustav Fischer Verlag , Stuttgart, 1984).
  • Waage describes that the concentrations of cytokines 11-6 and 11-8 correlate with the severity of the shock; that they do not, either alone or in combination with TNF, influence the development of a shock syndrome with regard to lethality (Libra in "Tumor Necrosis Factors", ed. B. Beutler, Raven Press, New York, 1992, pages 275-283).
  • TNF antagonists can be used particularly successfully as medicaments for the treatment of diseases which are characterized by increased interleukin-6 serum levels.
  • the treatment of sepsis with TNF antagonists is particularly successful according to this invention, for example measured by a significant reduction in mortality, when treating those sepsis patients who have 11-6 values of 500 pg / ml and more at the start of the treatment.
  • Patients who have 11-6 serum values of greater than 1000 pg / ml particularly benefit from the treatment according to the invention.
  • Elevated 11-6 serum levels are to be understood as values that are at least ten times higher than physiological serum levels in healthy volunteers.
  • Serum concentrations of 11-6 were observed in sepsis patients, which were up to 20,000 times the values of healthy volunteers.
  • the "normal" 11-6 serum values are usually below the detection limit, which can vary slightly depending on the test system used. However, they are at most 20 pg / ml.
  • the serum concentrations at 11-6 can be determined using conventional detection methods such as RIA or ELISA.
  • a well-suited detection system is, for example, the "IL-6-EASIA" from Medgenix.
  • the concentration of 11-6 can also be determined using an activity test in which, for example, C-reactive protein is tested.
  • Suitable TNF antagonists are anti-TNF antibodies, TNF receptors and soluble fragments thereof, TNF binding proteins or TNF derivatives which still have TNF receptor binding but no longer have TNF activity. Such TNF antagonists are characterized in that they capture already formed TNF and do not allow them to reach the TNF receptor or that they compete with TNF for the receptor.
  • TNF antagonists which prevent the formation or release of TNF are also suitable for the use according to the invention. Such substances inhibit, for example, the gene expression of TNF or the release of TNF from precursor forms.
  • TNF-antagonistic activities are described, for example, by xanthine derivatives, glucocorticoids, prostaglandin E 2, thalidomide, interleukin-4, interleukin-10, granulocyte stimulating factor (G-CSF), cyclosporin, ⁇ -antitrypsin.
  • xanthine derivatives glucocorticoids
  • prostaglandin E 2 thalidomide
  • interleukin-4 interleukin-4
  • interleukin-10 interleukin-10
  • G-CSF granulocyte stimulating factor
  • cyclosporin cyclosporin
  • ⁇ -antitrypsin ⁇ -antitrypsin
  • Anti-TNF antibodies are particularly preferred for the use according to the invention.
  • anti-TNF antibodies suitable for use according to the invention are known (EP 260 610, EP 351 789, EP 218 868). Both polyclonal and monoclonal antibodies can be used. TNF-binding antibodies are also fragments such as Fab or F (ab ') 2 fragments or single-chain Fv fragments are suitable.
  • humanized or human anti-TNF antibodies or their TNF-binding fragments are also very suitable, since these molecules should not cause anti-mouse antigenicity in human patients.
  • Mixtures of various anti-TNF antibodies or of anti-TNF antibodies and TNF receptor fragments can also be used as the active ingredient.
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain the anti-TNF antibodies and processes for the preparation of these preparations.
  • the anti-TNF antibodies are formulated in a manner customary for active substances produced in bio-technology, as a rule as a liquid formulation or lyophilisate (see, for example, Hager's Handbook of Pharmaceutical Practice, Vol. 2, 5th Edition, 1991, p. 720 , ISBN 3-540-52459-2).
  • the pharmaceutical preparations listed above are prepared in a customary manner by known methods, e.g. by mixing the active ingredient (s) with the excipient or excipients.
  • the active ingredient (s) suitable for the use according to the invention in total amounts of about 0.1 to about 1000, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight per 24 hours, optionally in the form of several To be administered individually or as a continuous infusion and possibly over a therapy period of several days to achieve the desired results.
  • the application can be carried out as an intravenous short infusion of the individual doses or as a continuous long-term infusion of the daily dose over 24 hours.
  • a single dose contains the active ingredient (s) preferably in amounts of about 0.1 to about 10 mg / kg body weight.
  • the four therapeutic methods examined differed from one another only in the amount of the single dose of the anti-TNF antibody fragment. This was either 0.1 mg / kg body weight, 0.3 mg / kg body weight or 1.0 mg / kg body weight.
  • the patients in the fourth group received "dummy therapy" (placebo).
  • the patients were randomly assigned to one of the four therapy regimes described with an anti-TNF antibody fragment.
  • a total of 122 patients were included in the study, of which 34 patients in the 0.1 mg / kg dose group, 30 patients in the 0.3 mg / kg dose group, 29 patients in the 1.0 mg / kg dose group and 29 patients in the placebo group were assigned.
  • 11-6 serum concentrations could be measured in 119 patients before the start of therapy.
  • FIG. 1A shows the mortality in the group 11-6> 1000 pg / ml in the different treatment groups (placebo, 0.1, 0.3 and 1.0 mg of antibody per kg of body weight).
  • 1B shows the mortality rate in the group 11-6 ⁇ 1000 pg / ml in the different treatment groups (placebo, 0.1, 0.3 and 1.0 mg of antibody per kg of body weight).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von TNF-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die durch erhöhte Interleukin-6 Serumspiegel gekennzeichnet sind.

Description

Verwendung von anti-TNF-Antikörpern als Arzneimittel zur Behand¬ lung von Erkrankungen mit einem erhöhten Interleukin-6 Serum¬ spiegel
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von anti-TNF- Antikörpern bei der Behandlung von Erkrankungen mit einem er- höhten Interleukin-6 Serumspiegel.
Es ist bekannt, daß der Begriff Tumor Nekrose Faktor (TNF) zwei zytotoxische Faktoren (TNF-α und TNF-ß) umfaßt, die größtenteils von aktivierten Lymphozyten und Monozyten gebildet werden.
In der EP 260 610 werden beispielsweise anti-TNF-Antikörper be¬ schrieben, die bei Krankheiten, die mit einer Erhöhung von TNF im Blut verbunden sind, wie septischer Schock, Transplantatab- stoßung, Allergien, Autoimmunkrankheiten, Schocklunge, Blutge- rinnungsstörungen oder entzündlichen Knochenerkrankungen zur Inaktivierung von TNF einsetzbar sein sollen.
Erkrankungen, die durch erhöhte Interleukin-6 Serumspiegel bei Patienten gekennzeichnet sind, sind beispielsweise Folgeerschei- nungen nach Transplantationen, Autoimmunerkrankungen und ins¬ besondere bestimmte Formen der Sepsis.
In medizinischen Lehrbüchern wird Sepsis als ein klinischer Sam¬ melbegriff für Zustände definiert, bei denen - ausgehend von einem Herd - bakterielle Erreger in die Blutbahn gelangen, wo¬ durch ein großes Spektrum subjektiver und objektiver Krankheits¬ erscheinungen ausgelöst wird. Weiterhin wird festgestellt, daß in Abhängigkeit vom Erregertyp, der Reaktionslage des Organismus, dem Primärherd und den wechselnden Organbeteiligungen das Krank- heitsbild sehr variieren kann (Sturm et al. "Grundbegriffe der Inneren Medizin", 13. Auflage, Seite 570, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, 1984) .
Für den komplexen pathophysiologischen Ablauf einer Sepsis wird die Beteiligung einer Reihe von Cytokinen diskutiert. Besonders TNF wird eine wichtige Rolle beim septischen Schock aufgrund tierexperimenteller Daten zugeschrieben (Beutler et al., Science 229, 869-871, 1985) . Dies hat letztlich dazu geführt, daß klini'sche Studien zur Behandlung von Sepsispatienten mit anti-TNF-Antikörpern durchge¬ führt wurden.
In einer vor kurzem veröffentlichten Mehrzentren-Phase II- Studie zur Behandlung von schwerer Sepsis mit einem murinen monoklonalen anti-TNF-Antikörper wurde allerdings gefunden, daß das Gesamtkol¬ lektiv (80 Patienten) hinsichtlich Überlebensrate nicht von der Behandlung mit dem Antikörper profitierte. Lediglich die Pati- enten mit erhöhten zirkulierenden TNF-Konzentrationen schienen von hochdosierter anti-TNF-Antikörper-Gabe hinsichtlich der Über¬ lebenswahrscheinlichkeit zu profitieren (C.J.Fisher et al. , Critical Care Medicine, Vol. 21, No.3, Seite 318-327) . Weiterhin wird in dieser Studie auf eine Korrelation der Plasmawerte von TNF und 11-6 hingewiesen.
Die Rolle, die das Cytokin Interleukin-6 (11-6) bei der Sepsis spielt, ist unklar und widersprüchlich. Bei einigen Sepsispatien¬ ten wurden erhöhte Serumspiegel an 11-6 gefunden (Hack et al., Blood 74, Nr.5, 1704-1710, 1989) .
Waage beschreibt, daß die Konzentrationen der Cytokine 11-6 und 11-8 mit der Schwere des Schocks korrelieren; daß sie aber nicht, weder allein noch in Kombination mit TNF, die Entwicklung eines Schocksyndroms hinsichtlich Lethalität beeinflussen (Waage in "Tumor Necrosis Factors",ed. B.Beutler, Raven Press, New York, 1992, Seite 275-283).
Von einigen Wissenschaftlern wird 11-6 eine günstige Rolle beim septischen Schock zugeschrieben, da 11-6 in Form einer negativen Feedback-Kontrolle die LPS-induzierte TNF Produktion hemmt (Li- bert et al. in "Tumor Necrosis Factor: Molecular and Cellular Biology and Clinical Relevance", ed. W. Fiers, Karger, Basel, 1993, Seite 126-131) .
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich TNF-Antagonisten besonders erfolgreich als Arzneimittel zur Behandlung von Erkran¬ kungen einsetzen lassen, die durch erhöhte Interleukin-6 Serum¬ spiegel gekennzeichnet sind.
Die Behandlung von Sepsis mit TNF-Antagonisten ist gemäß dieser Erfindung besonders erfolgreich ,beispielsweise gemessen an einer deutlichen Reduzierung der Sterblichkeit, wenn solche Sepsispa¬ tienten behandelt werden, die bei Beginn der Behandlung 11-6 Werte von 500 pg/ml und mehr aufweisen. Besonders profitieren Patienten von der erfindungsgemäßen Behandlung, die 11-6 Serum¬ werte von größer 1000 pg/ml besitzen. Unter erhöhten 11-6 Serumspiegeln sind solche Werte zu verstehen, die gegenüber physiologischen Serumspiegeln bei gesunden Probanden mindestens zehnfach erhöht sind.
Es wurden Serumkonzentrationen von 11-6 bei Sepsispatienten be¬ obachtet,die bis zu 20000 fach über den Werten von gesunden Probanden lagen.
Die "normalen" 11-6 Serumwerte liegen üblicherweise unterhalb der Nachweisgrenze, was je nach verwendetem Testsystem leicht variie¬ ren kann. Sie liegen jedoch höchstens bei 20 pg/ml.
Die Serumkonzentrationen an 11-6 lassen sich mit üblichen Nach¬ weisverfahren wie RIA oder ELISA bestimmen. Ein gut geeignetes Nachweissystem ist beispielsweise das "IL-6-EASIA" der Fa. Medgenix.
Die Konzentration an 11-6 kann auch über einen Aktivitätstest, bei dem beispielsweise C-reaktives Protein getestet wird, bestimmt werden.
Als TNF-Antagonisten geeignet sind anti-TNF-Antikörper, TNF- Rezeptoren und lösliche Fragmente davon, TNF-Bindeproteine oder solche TNF-Derivate, die noch TNF-Rezeptorbindung besitzen, aber keine TNF-Aktivität mehr aufweisen. Solche TNF-Antagonisten sind dadurch gekennzeichnet, daß sie bereits gebildetes TNF abfangen und nicht an den TNF-Rezeptor gelangen lassen oder daß sie mit TNF um den Rezeptor konkurrieren.
Geeignet für die erfindungsgemäße Verwendung sind aber auch TNF- Antagonisten, die die Bildung oder Freisetzung von TNF verhin¬ dern. Solche Substanzen inhibieren beispielsweise die Genexpres¬ sion von TNF oder die Freisetzung von TNF aus Vorläuferformen.
Solche TNF-antagonistischen Aktivitäten sind beispielsweise von Xanthinderivaten, Glucocorticoiden, Prostaglandin E 2, Thalido- mid, Interleukin-4, Interleukin-10, Granulozyten Stimulating Fac- tor (G-CSF) , Cyclosporin, α-Antitrypsin beschrieben. Daher sind auch solche Verbindungen als TNF-Antagonisten geeignet.
Besonders bevorzugt für die erfindungsgemäße Verwendung sind anti-TNF-Antikörper.
Die zur erfindungsgemäßen Verwendung geeigneten anti-TNF-Anti- körper sind bekannt (EP 260 610, EP 351 789, EP 218 868). Es können sowohl polyklonale als auch monoklonale Antikörper verwendet werden. Weiterhin sind auch TNF-bindende Antikörper- fragmente wie Fab- oder F (ab' ) 2-Fragmente oder single-chain- Fv-Fragmente geeignet.
Ferner sind auch humanisierte oder humane anti-TNF-Antikörper oder deren TNF-bindende Fragmente gut geeignet, da diese Moleküle in menschlichen Patienten keine anti-Maus-Antigenizität verur¬ sachen sollten.
Es können auch Gemische von verschiedenen anti-TNF-Antikörpern oder von anti-TNF-Antikörpern und TNF-Rezeptor-Fragmenten als Wirkstoff verwendet werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen die anti-TNF-Antikörper enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Formulierung der anti-TNF-Antikörper geschieht in für bio¬ technisch hergestellte Wirkstoffe üblicher Weise, in der Regel als Flüssigformulierung oder Lyophilisat (siehe z.B. Hagers Hand¬ buch der pharmazeutischen Praxis, Bd. 2, 5. Auflage, 1991, S. 720, ISBN 3-540-52459-2) . Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach be¬ kannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder mit den Trägerstoffen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die für die erfindungsgemäße Verwendung geeigneten Wirkstoffe in Ge¬ samtmengen von etwa 0,1 bis etwa 1000, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, ggf. in Form mehrerer Einzel¬ gaben oder als Dauerinfusion und ggf. über eine Therapiedauer von mehreren Tagen hinweg zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Die Applikation kann als intravenöse Kurzinfusion der Einzelgaben oder als kontinuierliche Langzeitinfusion der Tagesdosis über 24 Stunden erfolgen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von Alter und Größe des zu behandelnden Patienten sowie der Art und der Schwere der zugrundeliegenden Erkrankung, der Art der Zube¬ reitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verab- reichung erfolgt. Die Erfindung ist in dem folgenden Beispiel weiter veranschau¬ licht. Beispiel
Behandlung von Sepsispatienten mit einem murinen anti-TNF-Anti- körperfragment (F(ab')2) .
In einer multizentrischen klinischen Studie wurden insgesamt 122 Patienten mit schwerer Sepsis mit anti-TNF-Antikörperfragment in verschiedenen Dosierungen bzw. mit Placebo behandelt.
Die vier untersuchten Therapieverfahren unterschieden sich ledig¬ lich in der Höhe der Einzeldosis des anti-TNF-Antikörperfragments voneinander. Diese war entweder 0,1 mg/kg Körpergewicht, 0,3 mg/kg Körpergewicht oder 1,0 mg/kg Körpergewicht. Die Patienten der vierten Gruppe erhielten zum Vergleich eine "Scheintherapie" (Placebo) . Dabei wurdem die Patienten nach einem Zufallsprinzip einem der vier beschriebenen Therapieregime mit anti-TNF-Antikörperfragment zugeordnet. Die beschriebene Thera¬ pie, die zusätzlich zur Standardtherapie bei septischen Patienten gegeben wurde, wurde nach Diagnosestellung (= Erfüllung der Ein- Schlußkriterien der Studie) insgesamt neunmal (9 x) im Abstand von jeweils 8 Stunden (also über drei Tage hinweg) als Kurzinfu¬ sion appliziert. Insgesamt wurden 122 Patienten in die Studie eingeschlossen, wovon 34 Patienten der 0,1 mg/kg-Dosisgruppe, 30 Patienten der 0,3 mg/kg-Dosisgruppe, 29 Patienten der 1,0 mg/ kg-Dosisgruppe und 29 Patienten der Placebogruppe zugeordnet wurden.
Von den 122 Patienten konnte bei 119 Patienten 11-6 Serumkon¬ zentrationen vor Therapiebeginn gemessen werden. Bei 36 wurden 11-6 Serumspiegel > 1000 pg/ml gemessen, bei 83 Patienten Serum¬ spiegel < 1000 pg/ml.
Fig. 1A zeigt die Sterblichkeit im Kollektiv 11-6 > 1000 pg/ml bei den verschiedenen Behandlungsgruppen (Placebo, 0,1 ; 0,3 und 1,0 mg Antikörper pro kg Körpergewicht) .
Fig. 1B zeigt die Sterblichkeit im Kollektiv 11-6 < 1000 pg/ml bei den verschiedenen Behandlungsgruppen (Placebo, 0,1 ; 0,3 und 1,0 mg Antikörper pro kg Körpergewicht) .
Bei den Patienten mit 11-6 >1000 pg/ml wurde durch die Behandlung mit anti-TNF-Antikörperfragment eine dosisabhängige Reduzierung der Sterblichkeit von 80,0% (=Placebogruppe) auf 36,4% (1,0 mg/kg Antikörper) erreicht (Fig. 1A) . Bei den Patienten mit 11-6 < 1000 pg/ml wurde durch die Behand¬ lung mit anti-TNF-Antikörperfragment die Sterblichkeit nicht ver¬ ringert sondern im Gegenteil noch geringfügig erhöht (30,4% in der Placebogruppe gegenüber 38,9% in der Gruppe mit 1,0 mg/kg Antikörper) - (Fig. 1B) .
Das Ergebnis dieser klinischen Studie belegt deutlich, daß die Behandlung von schwerer Sepsis mit anti-TNF-Antikörpern nur dann erfolgreich verläuft, wenn solche Sepsispatienten behandelt wer- den, die einen 11-6 Serumspiegel von >1000 pg/ml besitzen; die Behandlung von Patienten mit 11-6 Serumspiegel von <1000 pg/ml ist ohne Erfolg und manchmal sogar kontraindiziert.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von TNF-Antagonisten zur Herstellung von Arznei- mittein zur Behandlung von Erkrankungen, die durch erhöhte
Interleukin-6 Serumspiegel gekennzeichnet sind.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Erkrankung eine Sepsis ist.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichne , daß die TNF-Antagonisten monoklonale anti-TNF-Antikörper sind.
PCT/EP1995/000291 1994-02-07 1995-01-27 Verwendung von anti-tnf-antiköpern als arzneimittel zur behandlung von erkrankungen mit einem erhöhten interleukin-6 serumspiegel Ceased WO1995020978A1 (de)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9530658T SI0804236T1 (en) 1994-02-07 1995-01-27 Use of anti-tnf antibodies as drugs in treating diseases involving elevated interleukin-6 serum levels
DK95906353T DK0804236T3 (da) 1994-02-07 1995-01-27 Anvendelse af anti-TNF-antistoffer som lægemidler til behandling af sygdomme, som involverer forhøjede interleukin-6-serumniveauer
US08/687,328 US6235281B1 (en) 1994-02-07 1995-01-27 Use of anti-TNF antibodies as drugs for the treatment of disorders with an elevated serum level of interleukin-6
AT95906353T ATE235917T1 (de) 1994-02-07 1995-01-27 Verwendung von anti-tnf-antiköpern als arzneimittel zur behandlung von erkrankungen mit einem erhöhten interleukin-6 serumspiegel
HU9602169A HU220995B1 (hu) 1994-02-07 1995-01-27 TNF-antagonisták alkalmazása megnövekedett interleukin-6 szérumszinttel járó szepszis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására
FI963101A FI963101A7 (fi) 1994-02-07 1995-01-27 Anti-TNF-vasta-aineiden käyttö lääkkeenä sellaisten sairauksien hoitoo n, joissa seerumin interleukiini-6-taso on kohonnut
JP7520363A JPH09509411A (ja) 1994-02-07 1995-01-27 上昇したインターロイキン−６血清レベルを有する疾病を治療するための医薬としてのアンチ−ｔｎｆ抗体の使用
UA96093469A UA46731C2 (uk) 1994-02-07 1995-01-27 Спосіб лікування осіб, які страждають від сепсису
EP95906353A EP0804236B1 (de) 1994-02-07 1995-01-27 Verwendung von anti-tnf-antiköpern als arzneimittel zur behandlung von erkrankungen mit einem erhöhten interleukin-6 serumspiegel
AU15201/95A AU1520195A (en) 1994-02-07 1995-01-27 Use of anti-tnf antibodies as drugs in treating diseases involving elevated interleukin-6 serum levels
BR9506741A BR9506741A (pt) 1994-02-07 1995-01-27 Aplicação de anticorpos anti-tnf como medicamentos para o tratamento de doenças que apresentam elevados niveis de interleuquin-5 no soro
DE59510625T DE59510625D1 (de) 1994-02-07 1995-01-27 Verwendung von anti-tnf-antiköpern als arzneimittel zur behandlung von erkrankungen mit einem erhöhten interleukin-6 serumspiegel
NO963280A NO963280L (no) 1994-02-07 1996-08-06 Anvendelse av anti-TNF antistoffer som legemidler i behandling av sykdommer som involverer forhöyede interleukin-6 serumnivåer

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4403669.8 1994-02-07
DE4403669 1994-02-07
DE4409513A DE4409513C1 (de) 1994-02-07 1994-03-19 Verwendung von anti-TNF-Antikörpern als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen mit einem erhöhten Interleukin-6 Serumspiegel
DEP4409513.9 1994-03-19

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US08/687,328 A-371-Of-International US6235281B1 (en) 1994-02-07 1995-01-27 Use of anti-TNF antibodies as drugs for the treatment of disorders with an elevated serum level of interleukin-6
US09/782,290 Continuation US20010010819A1 (en) 1994-02-07 2001-02-14 Use of anti-TNF antibodies as drugs for the treatment of disorders with an elevated serum level of interleukin-6

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1995020978A1 true WO1995020978A1 (de) 1995-08-10

Family

ID=25933592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1995/000291 Ceased WO1995020978A1 (de) 1994-02-07 1995-01-27 Verwendung von anti-tnf-antiköpern als arzneimittel zur behandlung von erkrankungen mit einem erhöhten interleukin-6 serumspiegel

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6235281B1 (de)
EP (1) EP0804236B1 (de)
JP (1) JPH09509411A (de)
CN (1) CN1140414A (de)
AT (1) ATE235917T1 (de)
AU (1) AU1520195A (de)
BR (1) BR9506741A (de)
CA (1) CA2182723A1 (de)
CZ (1) CZ290843B6 (de)
DK (1) DK0804236T3 (de)
ES (1) ES2197912T3 (de)
FI (1) FI963101A7 (de)
HR (1) HRP950052B1 (de)
HU (1) HU220995B1 (de)
IL (1) IL112427A (de)
NO (1) NO963280L (de)
NZ (1) NZ278607A (de)
PT (1) PT804236E (de)
TW (1) TW403656B (de)
WO (1) WO1995020978A1 (de)

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999021582A3 (de) * 1997-10-23 1999-07-15 Knoll Ag Verwendung von tnf-antagonisten als arzneimittel zur behandlung von septischen erkrankungen
WO2002100330A2 (en) 2001-06-08 2002-12-19 Abbott Biotechnology Ltd METHODS OF ADMINISTERING ANTI-TNFα ANTIBODIES
WO2003070274A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Abbott Gmbh & Co. Kg The use of tnf-alpha antagonist as drugs for the treatment of patients with sepsis and without suffering from total organ failure
WO2004016286A2 (en) 2002-08-16 2004-02-26 Abbott Biotechnology Ltd. Pharmaceutical anti-tnf-alpha antibody formulation
EP2196218A2 (de) 2002-04-26 2010-06-16 Abbott Biotechnology Ltd Verwendung von Anti-TNF-Alpha-Antikörpern und eines anderen Arzneimittels
EP2295071A1 (de) 2002-10-24 2011-03-16 Abbott Biotechnology Ltd Niedrigdosierte Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen bei denen TNF-alpha Aktivität schädlich ist
EP2305713A1 (de) 1996-02-09 2011-04-06 Abbott Biotechnology Ltd Humane Antikörper welche an humanen TNFalpha binden
EP2335732A2 (de) 2004-04-09 2011-06-22 Abbott Biotechnology Ltd Mehrfach-variabler dosierungsplan zur behandlung von tnf-alpha-bedingten erkrankungen
US8168182B2 (en) 2002-08-02 2012-05-01 Oleg Iliich Epshtein Method for treating erectile dysfunction
US8535664B2 (en) 2000-06-20 2013-09-17 Oleg I. Epshtein Method of treating a pathological syndrome and a pharmaceutical agent
US8637030B2 (en) 2010-07-15 2014-01-28 Oleg I. Epshtein Combination pharmaceutical composition and methods of treating functional diseases or conditions of gastrointestinal tract
EP2738179A1 (de) 2006-04-05 2014-06-04 AbbVie Biotechnology Ltd Antikörperreinigung
WO2015073884A2 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
US9308275B2 (en) 2010-07-15 2016-04-12 Oleg Iliich Epshtein Method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody
WO2016160976A2 (en) 2015-03-30 2016-10-06 Abbvie Inc. Monovalent tnf binding proteins
EP3078676A1 (de) 2015-04-10 2016-10-12 Ares Trading S.A. Induktionsdosierschema zur behandlung von krankheiten die von tnf alpha verursacht sind
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
US9522116B2 (en) 2006-03-13 2016-12-20 Oleg Iliich Epshtein Solid oral form of a medicinal preparation and a method for the production thereof
WO2018124948A1 (ru) 2016-12-30 2018-07-05 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" ВОДНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ РЕКОМБИНАНТНОГО МОНОКЛОНАЛЬНОГО АНТИТЕЛА К ФНОα

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6921751B1 (en) * 1998-05-20 2005-07-26 Erasmus Universiteit Rotterdam Immunoregulator
US20030220258A1 (en) 2001-12-21 2003-11-27 Robbert Benner Treatment of ischemic events
US8680059B2 (en) * 1998-05-20 2014-03-25 Biotempt B.V. Oligopeptide acetate and formulations thereof
US6844315B2 (en) 1998-05-20 2005-01-18 Erasmus Universiteit Rotterdam Immunoregulator
US20050227925A1 (en) * 2004-04-08 2005-10-13 Robbert Benner Compositions capable of reducing elevated blood urea concentration
US20040202645A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Khan Nisar Ahmed Administration of gene-regulatory peptides
US7358330B2 (en) 2001-03-29 2008-04-15 Biotempt B.V. Immunoregulatory compositions
EP1300418A1 (de) * 2001-10-04 2003-04-09 Erasmus Universiteit Rotterdam Genregulation durch Oligopeptide
CA2781858C (en) * 2000-05-12 2015-03-31 Genzyme Corporation Modulators of tnf-.alpha. signaling
US20030012786A1 (en) * 2001-05-25 2003-01-16 Teoh Leah S. Use of anti-TNF antibodies as drugs in treating septic disorders of anemic patients
US7925894B2 (en) * 2001-07-25 2011-04-12 Seagate Technology Llc System and method for delivering versatile security, digital rights management, and privacy services
US20030220260A1 (en) * 2001-12-21 2003-11-27 Khan Nisar Ahmed Peptide compositions
US20030220261A1 (en) * 2001-12-21 2003-11-27 Khan Nisar Ahmed Treatment of iatrogenic disease
US7786084B2 (en) * 2001-12-21 2010-08-31 Biotempt B.V. Treatment of burns
US20030224995A1 (en) * 2001-12-21 2003-12-04 Khan Nisar Ahmed Treatment of burns
US20030220257A1 (en) * 2001-12-21 2003-11-27 Robbert Benner Treatment of trauma
US20040013661A1 (en) * 2001-12-21 2004-01-22 Gert Wensvoort Stratification
US20080318871A1 (en) * 2001-12-21 2008-12-25 Khan Nisar A Treatment of neurological disorders
US7560433B2 (en) 2001-12-21 2009-07-14 Biotempt B.V. Treatment of multiple sclerosis (MS)
US20080242837A1 (en) * 2001-12-21 2008-10-02 Khan Nisar A Peptide compositions
US7501391B2 (en) * 2001-12-21 2009-03-10 Biotempt B.V. Treatment of transplant survival
US7860806B2 (en) * 2002-03-12 2010-12-28 Nokia Corporation System and method for charging for data reception
US20040018197A1 (en) * 2002-04-26 2004-01-29 Promega Corporation Treatment for weight loss
US20040009172A1 (en) * 2002-04-26 2004-01-15 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
WO2004009776A2 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Abbott Biotechnology Ltd. TREATMENT OF TNFα RELATED DISORDERS
ATE520400T1 (de) * 2002-11-21 2011-09-15 Genzyme Corp Kombination von einem diamidderivat und immunsuppressiva zur unterdrückung der transplantatabstossung
AU2003291134A1 (en) * 2002-11-21 2004-06-18 Genzyme Corporation Use of diamide derivatives for inhibiting chronic tissue transplant rejection
US7285269B2 (en) * 2002-12-02 2007-10-23 Amgen Fremont, Inc. Antibodies directed to tumor necrosis factor
US7101978B2 (en) * 2003-01-08 2006-09-05 Applied Molecular Evolution TNF-α binding molecules
US20090227505A1 (en) * 2004-01-07 2009-09-10 Biotempt B.V. Methods and uses for protein breakdown products
US7435799B2 (en) * 2004-01-08 2008-10-14 Applied Molecular Evolution TNF-α binding molecules
WO2006041970A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Abbott Biotechnology Ltd. Treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infection
NZ595225A (en) 2005-05-16 2013-05-31 Abbott Biotech Ltd Use of tnf inhibitor for treatment of erosive polyarthritis
JP4846799B2 (ja) * 2005-07-05 2011-12-28 バイオテンプト ベー．フェー． 腫瘍の治療
US20070041905A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Hoffman Rebecca S Method of treating depression using a TNF-alpha antibody
EP1864692A1 (de) * 2006-06-07 2007-12-12 Biotempt B.V. Verwendung von peptiden zum Schutz von Strahlenschäden
US9399061B2 (en) * 2006-04-10 2016-07-26 Abbvie Biotechnology Ltd Methods for determining efficacy of TNF-α inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis
US9605064B2 (en) 2006-04-10 2017-03-28 Abbvie Biotechnology Ltd Methods and compositions for treatment of skin disorders
WO2008063213A2 (en) 2006-04-10 2008-05-29 Abbott Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
US20080118496A1 (en) * 2006-04-10 2008-05-22 Medich John R Uses and compositions for treatment of juvenile rheumatoid arthritis
US20090317399A1 (en) * 2006-04-10 2009-12-24 Pollack Paul F Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease
US20080131374A1 (en) * 2006-04-19 2008-06-05 Medich John R Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis
DK2120991T3 (da) * 2007-02-12 2014-04-28 Biotempt Bv Behandling af traumatisk blødning med korte oligopeptider
US20090238825A1 (en) * 2007-05-21 2009-09-24 Kovacevich Brian R Novel rabbit antibody humanization methods and humanized rabbit antibodies
US8178101B2 (en) 2007-05-21 2012-05-15 Alderbio Holdings Inc. Use of anti-IL-6 antibodies having specific binding properties to treat cachexia
DK2164514T3 (en) 2007-05-21 2017-02-27 Alderbio Holdings Llc Antibodies to IL-6 and its use
US9701747B2 (en) 2007-05-21 2017-07-11 Alderbio Holdings Llc Method of improving patient survivability and quality of life by anti-IL-6 antibody administration
KR20170036814A (ko) * 2007-05-21 2017-04-03 앨더바이오 홀딩스 엘엘씨 신규한 래빗 항체 인간화 방법 및 인간화된 래빗 항체
US8404235B2 (en) 2007-05-21 2013-03-26 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP
US8062864B2 (en) 2007-05-21 2011-11-22 Alderbio Holdings Llc Nucleic acids encoding antibodies to IL-6, and recombinant production of anti-IL-6 antibodies
US7906117B2 (en) * 2007-05-21 2011-03-15 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to prevent or treat cachexia, weakness, fatigue, and/or fever
US8252286B2 (en) 2007-05-21 2012-08-28 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis
WO2008154543A2 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Abbott Biotechnology Ltd. Methods for treating juvenile idiopathic arthritis
US8420089B2 (en) 2008-11-25 2013-04-16 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP
US8323649B2 (en) 2008-11-25 2012-12-04 Alderbio Holdings Llc Antibodies to IL-6 and use thereof
US9452227B2 (en) * 2008-11-25 2016-09-27 Alderbio Holdings Llc Methods of treating or diagnosing conditions associated with elevated IL-6 using anti-IL-6 antibodies or fragments
US8337847B2 (en) 2008-11-25 2012-12-25 Alderbio Holdings Llc Methods of treating anemia using anti-IL-6 antibodies
US9212223B2 (en) 2008-11-25 2015-12-15 Alderbio Holdings Llc Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis
US8992920B2 (en) 2008-11-25 2015-03-31 Alderbio Holdings Llc Anti-IL-6 antibodies for the treatment of arthritis
US9775921B2 (en) 2009-11-24 2017-10-03 Alderbio Holdings Llc Subcutaneously administrable composition containing anti-IL-6 antibody
CN102740888B (zh) 2009-11-24 2016-10-12 奥尔德生物制药公司 Il-6抗体及其用途
CA2818813C (en) 2010-11-23 2020-10-06 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Anti-il-6 antibodies for the treatment of oral mucositis
US9062106B2 (en) 2011-04-27 2015-06-23 Abbvie Inc. Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
WO2013158279A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Protein purification methods to reduce acidic species
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
WO2013158273A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Methods to modulate c-terminal lysine variant distribution
JP6134392B2 (ja) 2013-01-25 2017-05-24 サイモン・エルエルシー 循環している生物学的に活性な可溶性ｔｎｆの選択的低減用の組成物およびｔｎｆ媒介性疾患を処置する方法
HK1207960A1 (en) 2013-03-12 2016-02-19 Abbvie Inc. Human antibodies that bind human tnf-alpha and methods of preparing the same
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
US9499614B2 (en) 2013-03-14 2016-11-22 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosaccharides
US9598667B2 (en) 2013-10-04 2017-03-21 Abbvie Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0260610A2 (de) * 1986-09-13 1988-03-23 BASF Aktiengesellschaft Monoklonale Antikörper gegen humanen Tumonekrosefaktor (TNF) und deren Verwendung
EP0351789A2 (de) * 1988-07-18 1990-01-24 Chiron Corporation Monoklonale Antikörper, die mit Cachectin reagieren
WO1992016553A1 (en) * 1991-03-18 1992-10-01 New York University Monoclonal and chimeric antibodies specific for human tumor necrosis factor

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5183657A (en) * 1988-03-11 1993-02-02 Celltech Limited Antibodies for use in antilymphocyte antibody therapy
WO1991003553A1 (en) * 1989-09-05 1991-03-21 Immunex Corporation TUMOR NECROSIS FACTOR-α AND -β RECEPTORS
IL99120A0 (en) * 1991-08-07 1992-07-15 Yeda Res & Dev Multimers of the soluble forms of tnf receptors,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0605522B1 (de) * 1991-09-23 1999-06-23 Medical Research Council Methoden zur Herstellung humanisierter Antikörper

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0260610A2 (de) * 1986-09-13 1988-03-23 BASF Aktiengesellschaft Monoklonale Antikörper gegen humanen Tumonekrosefaktor (TNF) und deren Verwendung
EP0351789A2 (de) * 1988-07-18 1990-01-24 Chiron Corporation Monoklonale Antikörper, die mit Cachectin reagieren
WO1992016553A1 (en) * 1991-03-18 1992-10-01 New York University Monoclonal and chimeric antibodies specific for human tumor necrosis factor

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. CHOW ET AL.: "Effect of monoclonal antibody to human tumor necrosis factor (TNF mAb) on TNFalpha, IL-1beta and IL-6 levels in patients with sepsis syndrome.", CLINICAL RESEARCH, vol. 42, no. 2, THOROFARE, NJ, VSA, pages 299a *
C. FISHER ET AL.: "Influence of an anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody on cytokine levels in patients with sepsis.", CRITICAL CARE MEDICINE, vol. 21, no. 3, ANAHEIM, CA, VSA, pages 318 - 327 *
J-L. VINCENT ET AL.: "Administration of anti-TNF antibody improves left ventricular function in septic shock patients.", CHEST, vol. 101, no. 3, CHICAGO, IL, VSA, pages 810 - 815 *
P. MULLEN ET AL.: "Monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha attenuates plasma interleukin-6 levels in porcine gram-negative sepsis.", JOURNAL OF SURGICAL RESEARCH, vol. 57, no. 5, NEW YORK, NY, VSA, pages 625 - 631 *
T. EMERSON ET AL.: "Efficacy of monoclonal antibody against tumor necrosis factor alpha in an endotoxemic baboon model.", CIRCULATORY SHOCK, vol. 38, no. 2, NEW YORK, NY, VSA, pages 75 - 84 *
T. VAN DER POLL ET AL.: "Differential effects of anti-tumor necrosis factor monoclonal antibodies on systemic inflammatory responses in experimental endotoxemia in chimpanzees.", BLOOD, vol. 83, no. 2, 15 January 1994 (1994-01-15), NEW YORK, NY, VSA, pages 446 - 451 *
Y. FONG ET AL.: "Antibodies to cachectin/tumor necrosis factor reduce interleukin 1beta and interleukin 6 appearance during lethal bacteremia.", THE JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE, vol. 170, no. 5, 1 November 1989 (1989-11-01), NEW YORK, NY, VSA, pages 1627 - 1633 *

Cited By (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2357200A1 (de) 1996-02-09 2011-08-17 Abbott Biotechnology Ltd Humane antikörper welche an humanen tnfalpha binden
EP2930186A1 (de) 1996-02-09 2015-10-14 AbbVie Biotechnology Ltd Humanes tnfalpha bindende, humane antikörper
EP2397494A1 (de) 1996-02-09 2011-12-21 Abbott Biotechnology Ltd Das humane TFN-alpha-bindende humane Antikörper
EP2930185A1 (de) 1996-02-09 2015-10-14 AbbVie Biotechnology Ltd Humanes tnfalpha bindende, humane antikörper
EP2930187A1 (de) 1996-02-09 2015-10-14 AbbVie Biotechnology Ltd Humanes tnfalpha bindende, humane antikörper
EP2305713A1 (de) 1996-02-09 2011-04-06 Abbott Biotechnology Ltd Humane Antikörper welche an humanen TNFalpha binden
EP2305712A1 (de) 1996-02-09 2011-04-06 Abbott Biotechnology Ltd Humane antikörper welche an humanen tnfalpha binden
EP2933267A1 (de) 1996-02-09 2015-10-21 AbbVie Biotechnology Ltd Humanes tnfalpha bindende, humane antikörper
AU756167B2 (en) * 1997-10-23 2003-01-09 Abbott Gmbh & Co. Kg Application of TNF antagonists as medicaments for treating septic diseases
WO1999021582A3 (de) * 1997-10-23 1999-07-15 Knoll Ag Verwendung von tnf-antagonisten als arzneimittel zur behandlung von septischen erkrankungen
US9382332B2 (en) 2000-06-20 2016-07-05 Oleg Iliich Epshtein Method of treating a pathological syndrome and a pharmaceutical agent
US8871203B2 (en) 2000-06-20 2014-10-28 Oleg I. Epshtein Method of treating a pathological syndrome and a pharmaceutical agent
US9228024B2 (en) 2000-06-20 2016-01-05 Oleg Iliich Epshtein Method of treating hypertension disorder and a pharmaceutical agent
US9200081B2 (en) 2000-06-20 2015-12-01 Oleg Iliich Epshtein Method for administering homeopathically potentiated antibodies against mediator of inflammation
US8894995B2 (en) 2000-06-20 2014-11-25 Oleg Iliich Epshtein Method of treating a disorder or condition of viral etiology
US9303090B2 (en) 2000-06-20 2016-04-05 Oleg Iliich Epshtein Method of treating a pathological syndrome and a pharmaceutical agent
US8535664B2 (en) 2000-06-20 2013-09-17 Oleg I. Epshtein Method of treating a pathological syndrome and a pharmaceutical agent
US9303091B2 (en) 2000-06-20 2016-04-05 Oleg Iliich Epshtein Method of treating disorders of the cardiovascular system and a pharmaceutical agent
EP2324851A1 (de) 2001-06-08 2011-05-25 Abbott Biotechnology Ltd Verfahren zur verabreichung von anti-TNFalpha-Antikörpern
EP2359855A2 (de) 2001-06-08 2011-08-24 Abbott Biotechnology Ltd Verfahren zur Verabreichung von Anti-TNFalpha-Antikörpern
EP2364731A2 (de) 2001-06-08 2011-09-14 Abbott Biotechnology Ltd Verfahren zur Verabreichung von Anti-TNFalpha-Antikörpern
EP3190124A1 (de) 2001-06-08 2017-07-12 AbbVie Biotechnology Ltd Adalimumab zur verwendung in der behandlung von rheumatoider arthritis
EP2940044A1 (de) 2001-06-08 2015-11-04 AbbVie Biotechnology Ltd Verfahren zur verabreichung von anti-tnf-alpha-antikörpern
WO2002100330A2 (en) 2001-06-08 2002-12-19 Abbott Biotechnology Ltd METHODS OF ADMINISTERING ANTI-TNFα ANTIBODIES
WO2003070274A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Abbott Gmbh & Co. Kg The use of tnf-alpha antagonist as drugs for the treatment of patients with sepsis and without suffering from total organ failure
EP2196218A2 (de) 2002-04-26 2010-06-16 Abbott Biotechnology Ltd Verwendung von Anti-TNF-Alpha-Antikörpern und eines anderen Arzneimittels
EP2347766A1 (de) 2002-04-26 2011-07-27 Abbott Biotechnology Ltd Verwendung von TNAalpha Antikörpern und einem weiteren Medikament
US8168182B2 (en) 2002-08-02 2012-05-01 Oleg Iliich Epshtein Method for treating erectile dysfunction
EP2359856A1 (de) 2002-08-16 2011-08-24 Abbott Biotechnology Ltd Formulierung humaner Antikörper zur Behandlung von TNF-alpha-assoziierten Erkrankungen
WO2004016286A2 (en) 2002-08-16 2004-02-26 Abbott Biotechnology Ltd. Pharmaceutical anti-tnf-alpha antibody formulation
EP2363144A1 (de) 2002-08-16 2011-09-07 Abbott Biotechnology Ltd Pharmazeutische anti-TNF-alpha Antikörper Formulierung
EP2363145A1 (de) 2002-08-16 2011-09-07 Abbott Biotechnology Ltd Pharmazeutische Anti-TNF-Alpha Antikörper Formulierung
EP2361637A1 (de) 2002-08-16 2011-08-31 Abbott Biotechnology Ltd Formulierung humaner Antikörper zur Behandlung von TNF-alpha-assoziierten Erkrankungen
EP2295071A1 (de) 2002-10-24 2011-03-16 Abbott Biotechnology Ltd Niedrigdosierte Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen bei denen TNF-alpha Aktivität schädlich ist
EP2332565A1 (de) 2002-10-24 2011-06-15 Abbott Biotechnology Ltd. Niedrigdosierte Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen bei denen TNF-alpha Aktivität schädlich ist
EP2335732A2 (de) 2004-04-09 2011-06-22 Abbott Biotechnology Ltd Mehrfach-variabler dosierungsplan zur behandlung von tnf-alpha-bedingten erkrankungen
EP2335731A2 (de) 2004-04-09 2011-06-22 Abbott Biotechnology Ltd Mehrfach-variabler Dosierungsplan zur Behandlung von TNF-alpha-bedingten Erkrankungen
EP2338516A2 (de) 2004-04-09 2011-06-29 Abbott Biotechnology Ltd Mehrfach-variabler dosierungsplan zur behandlung von TNF-alpha-bedingten erkrankungen
US9522116B2 (en) 2006-03-13 2016-12-20 Oleg Iliich Epshtein Solid oral form of a medicinal preparation and a method for the production thereof
EP3088410A2 (de) 2006-04-05 2016-11-02 AbbVie Biotechnology Ltd Antikörperreinigung
EP2738178A1 (de) 2006-04-05 2014-06-04 AbbVie Biotechnology Ltd Antikörperreinigung
EP2738179A1 (de) 2006-04-05 2014-06-04 AbbVie Biotechnology Ltd Antikörperreinigung
US8637030B2 (en) 2010-07-15 2014-01-28 Oleg I. Epshtein Combination pharmaceutical composition and methods of treating functional diseases or conditions of gastrointestinal tract
US9308275B2 (en) 2010-07-15 2016-04-12 Oleg Iliich Epshtein Method of increasing the effect of an activated-potentiated form of an antibody
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
WO2015073884A2 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
WO2016160976A2 (en) 2015-03-30 2016-10-06 Abbvie Inc. Monovalent tnf binding proteins
WO2016162537A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Ares Trading S.A Induction dosing regimen
EP3078675A1 (de) 2015-04-10 2016-10-12 Ares Trading S.A. Induktionsdosierschema zur behandlung von krankheiten die von tnf alpha verursacht sind
EP3078676A1 (de) 2015-04-10 2016-10-12 Ares Trading S.A. Induktionsdosierschema zur behandlung von krankheiten die von tnf alpha verursacht sind
WO2018124948A1 (ru) 2016-12-30 2018-07-05 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" ВОДНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ РЕКОМБИНАНТНОГО МОНОКЛОНАЛЬНОГО АНТИТЕЛА К ФНОα

Also Published As

Publication number Publication date
PT804236E (pt) 2003-08-29
EP0804236A1 (de) 1997-11-05
IL112427A (en) 1998-12-06
HU9602169D0 (en) 1996-10-28
AU1520195A (en) 1995-08-21
FI963101A0 (fi) 1996-08-06
HUT76875A (en) 1997-12-29
HRP950052A2 (en) 1997-10-31
BR9506741A (pt) 1997-10-21
NZ278607A (en) 1999-05-28
US6235281B1 (en) 2001-05-22
CZ232296A3 (en) 1997-03-12
CZ290843B6 (cs) 2002-10-16
CA2182723A1 (en) 1995-08-10
ES2197912T3 (es) 2004-01-16
DK0804236T3 (da) 2003-07-21
CN1140414A (zh) 1997-01-15
IL112427A0 (en) 1995-03-30
US20010010819A1 (en) 2001-08-02
TW403656B (en) 2000-09-01
NO963280L (no) 1996-10-04
HRP950052B1 (en) 2000-04-30
FI963101L (fi) 1996-08-06
NO963280D0 (no) 1996-08-06
HU220995B1 (hu) 2002-07-29
EP0804236B1 (de) 2003-04-02
ATE235917T1 (de) 2003-04-15
FI963101A7 (fi) 1996-08-06
JPH09509411A (ja) 1997-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0804236B1 (de) Verwendung von anti-tnf-antiköpern als arzneimittel zur behandlung von erkrankungen mit einem erhöhten interleukin-6 serumspiegel
DE69230862T2 (de) Rezeptoren zur Behandlung von Entzündungen vom verzögerten Typ
DE69309487T2 (de) Peripheralisierung hämatopoietischer stammzellen
DE60035057T2 (de) CD40 Antagonist zur Behandlung von Psoriasis
US20030012786A1 (en) Use of anti-TNF antibodies as drugs in treating septic disorders of anemic patients
DE4307508A1 (de) Verwendung von anti-TNF-Antikörpern als Arzneimittel bei der Behandlung von Herzinsuffizienz (Herzmuskelschwäche)
DE112011102355T5 (de) Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung und Verfahren zur Behandlung von funktionellen Erkrankungen oder Zuständen des Gastrointestinaltraktes
DE112011102640T5 (de) Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung und Verfahren zur Behandlung undPrävention von Infektionskrankheiten
DE102011083595A1 (de) Inhibition der Wirkung von Interleukin 1 beta zur Behandlung der Endometriose
DE68908431T2 (de) Methode zur Verminderung der Immunglobulin-E-Reaktion.
DE112011102350T5 (de) Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung und Verfahren zur Behandlung von Störungen des Urogenitalsystems
DE112011102356T5 (de) Pharmazeutische Kombinationszusammensetzung und Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, die mit dem Herz-Kreislauf-System in Verbindung stehen
DE3875859T2 (de) Zubereitungen zur verbesserung der adcc-therapien.
EP1024831A2 (de) Verwendung von tnf-antagonisten als arzneimittel zur behandlung von septischen erkrankungen
DE4409513C1 (de) Verwendung von anti-TNF-Antikörpern als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen mit einem erhöhten Interleukin-6 Serumspiegel
EP0677532A1 (de) Verwendung von Il-1-Antagonisten als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen mit einem erhöhten Interleukin-6 Serumspiegel
DE3228007C2 (de)
DE112022005300T5 (de) Zusammensetzung zur behandlung eines soliden malignen tumors und kit zur behandlung eines soliden malignen tumors
DE10007771A1 (de) Immunmodulatorisch wirksame Zusammensetzungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE60103016T2 (de) Verwendung von alpha interferon zur behandlung von ewings sarcom
DE112009002431T5 (de) Anwendung von Fc-Fragmenten von Immunglobulin G als Antigen zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Behandlungsmittel und Verfahren zur Behandlung
AU1549599A (en) The use of anti-TNF antibodies as drugs for the treatment of disorders with an elevated serum level of the interleukin-6
AU5394001A (en) The use of anti-TNF antibodies as drugs for the treatment of disorders with an elevated serum level of interleukin-6
WO2003028753A1 (de) VERWENDUNG VON INTERFERON-β ZUR THERAPIE DES SYSTEMISCHEN LUPUS ERYTHEMATODES
DE19711795A1 (de) Verwendung von Cyclosporin als Arzneimittel zur Behandlung von Myokardinfarkten und deren Folgen

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 95191517.7

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BR BY CA CN CZ FI HU JP KR KZ MX NO NZ PL RU SI UA US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1995906353

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2182723

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PV1996-2322

Country of ref document: CZ

Ref document number: 963101

Country of ref document: FI

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08687328

Country of ref document: US

Ref document number: 1019960704289

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 278607

Country of ref document: NZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV1996-2322

Country of ref document: CZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1995906353

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: PV1996-2322

Country of ref document: CZ

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1995906353

Country of ref document: EP