WO1995022967A1 - Analgesic activity enhancer - Google Patents

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WO1995022967A1
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Kiyoshi Mukai
Hideaki Kohri
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Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
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    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine

Definitions

  • the present invention relates to a preparation for enhancing the analgesic action of an analgesic, and more specifically, to a cancer patient or a postoperative patient to which the analgesic is administered, which is administered in combination with the analgesic to exhibit an excellent analgesic enhancing effect. It relates to a new formulation.
  • composition c these known ⁇ Mi Roh acid infusion widely used is determined based on the oral nutritional knowledge, both human milk, chicken eggs, human It mimics the composition of amino acid, a nutrient necessary for the human body such as serum albumin, and is uniform.
  • cancer patients and post-operative patients are often painful and generally receive painkillers, but currently known painkillers have the following side effects or problems with their effects. is there.
  • cancer patients and postoperative patients have decreased physical strength due to invasion and also have reduced drug metabolism, so that side effects of analgesics are likely to occur, and problems with drug resistance, etc. Therefore, chronic pain has ineffective drawbacks.
  • antipyretic analgesics for example, renal damage due to phenacetin, vascular damage due to acetanilide, liver damage due to aspyrine, tissue damage due to intramuscular injection of sulpyrine, etc. have been reported. .
  • the present inventors have conducted intensive studies for the above purpose, and as a result, have previously proposed as an aminoacid preparation for cancer, an aminoacid having a specific composition with an increased amount of branched-chain aminoacid and arginine.
  • Infusion preparation an aminoacid having a specific composition with an increased amount of branched-chain aminoacid and arginine.
  • the present invention provides the following composition range (% by weight) in terms of the composition of free amino acid, and more preferably the following preferable composition range (containing a large amount of amino acid as an active ingredient).
  • the present invention relates to an analgesic action enhancer that enhances the analgesic action of an analgesic.
  • L-cystine L-cystine and no or L-methionine.
  • L-tyrosine can be partially or entirely replaced with phenylalanine.
  • Particularly preferred features of the preparation of the present invention include: (1) The content of a branched amino acid composed of L-leucine, L-isoleucine and L-valin is the total amino acid. (2) the weight ratio of the essential amino acid to the non-essential amino acid excluding L-arginine is 30 or more.
  • the preparation of the present invention may be any of various conventionally known analgesics. Can also enhance their analgesic effects.
  • Specific examples of the analgesic which can enhance the analgesic effect of the preparation of the present invention include, for example, narcotics such as morphine and pethidine; buprenorphine hydrochloride; , Non-narcotic analgesics such as dolamadol hydrochloride; antipyretic analgesics such as indomethacin, aspirin and aminopyrin; antispasmodic analgesics such as atotopin and scopolamine And the like, preferably a narcotic analgesic or a non-narcotic analgesic.
  • the enhancer of the present invention can exhibit a desired excellent effect when used in combination with these agents.
  • Each of the amino acids constituting the analgesic effect-potentiator of the present invention is preferably in the form of a crystal, and these are usually used in the form of free amino acids.
  • the salt is a pharmacologically acceptable salt, for example, a metal salt such as a sodium salt and a magnesium salt, a mineral salt such as a hydrochloride, a sulfate, an acetate, and a lactate.
  • an organic acid salt such as a phosphate, or a ester that is hydrolyzed in the living body to be converted into a free amino acid, for example, a methyl ester, an ethyl ester, etc. You can do it.
  • the above-mentioned amino acids may be partially or wholly used in the form of N-acyl derivatives, for example, N-acetyl derivatives, or may be obtained by binding two or more amino acids with a peptide bond. In some cases, it can be used in the form of oligopeptides such as peptides. Other than the free form When each amino acid is used in the form, the amount of the amino acid to be used is determined so that the amount of the amino acid converted to free amino acid falls within the scope of the present invention.
  • L-cystine is partially or wholly L-cystine and / or L-methionine
  • L-thyrosine is partially or wholly phenylalanine. This can be substituted, and the expected effect of enhancing the analgesic action of the present invention is also achieved.
  • the analgesic action enhancer of the present invention is prepared by blending the above-mentioned various forms of amino acid (or a derivative thereof) so as to be in the above-mentioned specific range, preferably in a suitable formulation form, preferably in a peripheral vein, central vein or the like. It is prepared in an injection form suitable for intravenous administration, and is administered to patients in need thereof. However, it can also be a liquid preparation suitable for enteral administration, or a powder preparation to be dissolved at the time of use.
  • the preparation of the preparation is carried out in the same manner as a normal amino acid infusion preparation, using an appropriate pharmacological carrier or diluent and, if necessary, compounding a stabilizing agent, a pH regulator and other additives. It is implemented.
  • the pH of the preparation thus obtained is usually adjusted to 3.0 to 8.0, preferably to 4.0 to 7.0.
  • the concentration of the total amino acid in the preparation is not particularly different from those of ordinary amino acid liquid preparations, and is generally preferably in the range of about 8.0 to 16 wZv%.
  • the dose of the preparation of the present invention may be the same as that of ordinary amino acid infusion, and is generally about 100 to 200 ml per adult per day, preferably about 200 ml.
  • LOOO ml As a guideline, it can be increased or decreased as appropriate according to the medical condition, nutritional status, age, weight, etc. of the patient to whom it is administered.
  • the preparation of the present invention uses TPN (Total Parenteral
  • this combination therapy with an analgesic is a method in which the analgesic is separately administered orally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, or rectally during the infusion of the preparation of the present invention. Can be exemplified.
  • the amount of the analgesic used in combination here is appropriately determined according to the type of the analgesic, and is not particularly limited, but may be similar to an effective amount which can exert an analgesic effect commonly used. Is enough.
  • the analgesic action enhancer of the present invention exhibits an excellent analgesic effect enhancing effect, the analgesic used in combination with the above-mentioned analgesic is considerably smaller than the usual effective amount. By doing so, a sufficiently effective analgesic effect can be exerted.
  • the reduction in the amount of the analgesic used also results in a reduction in the side effects of the analgesic itself, and the preparation of the present invention is highly useful also from this aspect.
  • Fig. 1 is a graph showing the results (reaction latency) of the analgesic effect of the Tito F 1 ick method in the pharmacological test example 1 described below. This is a graph showing the results of examination (pain threshold) on inflamed feet by the Se1 it10 method.
  • FIG. 3 is a graph showing the results of an examination (pain threshold) of a normal foot by the Randalt Selitto method in Pharmacological Test Example 1 described below.
  • L-leonin 4 10 L-tributane 1 3 5 L-methionine 3 3 5
  • L-methionine 4 3 0 L-Sistin 1 0 0 L-Phenisoleaalanine 6 3 0 L-Tyrosine 0 5 0
  • Example 12 Composition of anoic acid (gI)
  • Buprenorphine is administered at the time of continuous infusion of the analgesic effect enhancer of the present invention (amino acid infusion form) prepared in Example 1 to enhance the analgesic effect of the analgesic effect of the present invention (combination effect).
  • amino acid infusion form prepared in Example 1 to enhance the analgesic effect of the analgesic effect of the present invention (combination effect).
  • the analgesic effect enhancer of the present invention having the composition described in Table 1 (infusion form) and a commercially available amino with the composition and properties shown in Table 1
  • Add “GE-2” (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., total electrolyte solution, its composition and properties are shown in Table 2) to 100 O m 1 and 106 m 1 of the acid injection solution (control), respectively.
  • m 1 and 1 ml of “OKCA MV Injection” (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Sogo Bimin) were prepared to prepare a test infusion and a control infusion.
  • the osmotic pressure ratio X is the ratio to the physiological saline solution.
  • test infusion group For each of the control infusion group and the test infusion group, a total of 4 groups were set to receive buprenolefin in combination with 0.02 and 0.04 mg Z kg, and 8 test animals were used per group did.
  • the test animals should have the hind limb pain threshold of the left and right hind limbs on the day of the test according to the Ratida H-Se1iH0 method [European Journal of Pharmacolgy, 218, 153 (1992)]. Those with no difference were selected and grouped by the stratified continuous randomization method based on the pain threshold.
  • Each test infusion was administered continuously for 3 days by central venous catheterization.
  • each test infusion was SOOmlZkgg day based on body weight immediately after catheterization surgery. However, since the day of the operation for indwelling the teeter was equivalent to the day of glucose adaptation, half of this was administered.
  • the scale and set time of the measuring cylinder were entered after adding Oatsiki MV Injection. Calculate the daily dose from the difference between the amount remaining in the metering cylinder at 9 am the following day, the set, and the administration time, and reset the pump scale so that it will be 300 mlkg / day. It was adjusted.
  • the response latency due to thermal stimulation of the tail was measured using a Tai 1-Fliek-type analgesic effect measuring device. That is, the response latency of the tail was measured before catheter placement and 72 hours after the start of continuous infusion, and the analgesic effect of the control infusion and the test infusion was examined.
  • a brewer's yeast suspension was administered subcutaneously to the right foot, and 2 hours after brewer's yeast administration, the concomitant substance (buprenorphine) was administered subcutaneously.
  • the reaction latency of the tail was measured 1, 3 and 6 hours after the test, and the effect of the combination of the control and test infusions with buprenorphine was tested.
  • the pain threshold due to pressure stimulation of the left and right hind limbs was measured using the Rand a 1 Se 1 i Ho type analgesic effect measuring device according to the European Journal of Pharmacology, 218, 153 (1992)). It measured using. That is, the pain threshold of the right and left normal feet was measured before catheter placement and 72 hours after the start of continuous infusion, and the analgesic effects of the control infusion and the heparin infusion were examined.
  • test results were expressed as an average value and a standard error, and examined by the Student's test method.
  • the analgesic effect of the control substance and the test substance was measured between the control group and the test substance group before the catheter was placed in the catheter and 72 hours after the start of continuous infusion, and at the time of each measurement.
  • the test substance administration group was measured between the control group and the test substance-administered group at 72 hours after the start of continuous infusion and at 1, 3, and 6 hours after the administration of buprenorphine, and at each time point. Comparison was made between the control group and the test substance administration group. 9. Test results
  • test infusion group showed almost the same weight value as the control group throughout the observation period.
  • buprenorphine was administered subcutaneously.
  • the horizontal axis indicates the time (hour) after the start of continuous infusion of each infusion
  • the vertical axis indicates the pain threshold (mmHg)
  • (1) indicates the test substance group of the present invention
  • (2) indicates the control group. Is shown.
  • the timing of administration of the beer yeast solution and buprenofilfil are shown. The time of administration of the drug was indicated by an arrow.
  • the pain threshold in the control group was almost the same as before the continuous infusion of the control infusion, and the pain threshold was almost unchanged by administration of buprenorphine 0.04 mg Z kg in the right and left normal feet 72 hours after the continuous infusion. No change was observed.
  • buprenorphine 0.04 mg Z kg was administered to the right and left normal paws 72 hours after continuous infusion of the test infusion compared to before the continuous infusion of the test infusion, and the pain threshold value was reduced. A significant increase or an upward trend was observed, and the value was higher than the control group.
  • the pain threshold of the normal group was significant only in the normal paw in the control group of 0.04 mg / kg compared with that before buprenorphine administration. A rise was observed.
  • the administration of 0.04 mg Zbug of buprenosolefin showed a significant or tendency to increase the pain threshold in a dose-dependent manner in both normal and inflamed paws. The level of increase in the pain threshold was strongly observed in normal feet, and was higher than that in the control group.
  • the analgesic effect enhancer of the present invention can enhance the analgesic effect of the analgesic agent when used in combination with various analgesic agents, and is an invasive patient such as a cancer patient or a postoperative patient and shows various pains. It can be used safely and effectively for patients.

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Description

明 細 書
鎮痛作用増強剤
技 術 分 野
本発明は、 鎮痛剤の鎮痛作用を増強させる製剤、 更に 詳し く は鎮痛剤を投与される癌患者や術後患者に、 該鎮 痛剤と併用投与して、 優れた鎮痛作用増強効果を奏する 新規な製剤に関する。
背 景 技 術
従来より、 例えば癌患者や術後患者等の経口的に栄養 を十分に摂取できない患者に対して、 非経口的に栄養を 補給して体力維持、 改善を行なう栄養補給液と して、 種 々のア ミ ノ酸輸液が知られており、 広く用いられている c これら公知のァ ミ ノ酸輸液の組成は、 経口栄養学的知見 に基づいて決定されて、 いずれも人乳、 鶏卵、 人血清ァ ルブミ ン等の人体に必要な栄養源であるァ ミ ノ酸組成を 模しており、 画一的である。
一方、 癌患者や術後患者等は痛みを伴う場合が多く、 一般に鎮痛剤が投与されるが、 現在知られている鎮痛剤 には、 下記のような副作用があったり、 その効果に問題 がある。 特に癌患者や術後患者等は、 侵襲により体力が 低下しており、 薬物代謝機能も低下していることから、 鎮痛剤の副作用が発現しやすく、 また薬剤耐性の問題等 から、 慢性疼痛には効きに く い欠点がある。
鎮痛剤の問題点
( 1 ) 麻薬及び非麻薬鎮痛剤は耽溺性、 習慣性がある。
( 2 ) 解熱鎮痛剤については、 例えばフヱナセチ ンによ る腎障害、 ァセ トァニリ ドによる血管障害、 アス ピ リ ン による肝障害、 スルピ リ ンの筋注による組織障害等が報 告されている。
( 3 ) 特に慢性疼痛に対しては薬剤耐性の問題等から、 有効性及び安全性の高い薬は現在開発されていない。
従って、 本発明の目的は、 鎮痛剤を投与される癌患者 や術後患者等に投与するこ とによって、 各種鎮痛剤の鎮 痛作用を増強し、 該鎮痛剤の反復投与による耐性を制御 し、 且つ該鎮痛剤の副作用をも抑え得る安全性の高い製 剤であって、 しかも従来の栄養捕袷用ア ミ ノ酸輸液と同 等も しく はそれ以上の栄養学的効果を奏し得る総合ア ミ ノ酸輸液と しても有用な新しい鎮痛作用増強剤を提供す る こ とにある。
発 明 の 開 示
本発明者等は上記目的より鋭意研究を重ねた結果、 先 に癌用ア ミ ノ酸製剤と して提案した、 分枝鎖ア ミ ノ酸及 びアルギニンを増量した特定組成のァ ミ ノ酸輸液製剤
(特公平 5 — 7 9 0 4 9号公報参照） が、 癌患者や術後 患者等の侵襲下の患者であって且つ各種中枢痛、 癌性疼 痛、 群発性頭痛、 顎 · 肩腕症候群等の疼痛を持つ患者に 対して、 十分な蛋白質源 （ア ミ ノ酸） を補給する栄養学 的効果を奏し得ることは勿論のこと、 各種鎮痛剤との併 用によって、 その鎮痛効果を高め得、 また該鎮痛剤の投 与量や薬剤耐性を制御し、 より安全で有効性の高い鎮痛 作用増強効果を奏するという事実を見出だし、 こ こに本 発明を完成するに至った。
即ち本発明は、 遊離ァ ミ ノ酸換算組成で以下の組成範 囲 （重量％) 、 より好ま しく は以下の好適組成範囲 （重 量 のア ミ ノ酸を有効成分と して含有することを特徴 とする、,. 鎮痛剤の鎮痛作用を増強させる鎮痛作用増強剤 に係わる。
L—ア ミ ノ酸 組成範囲 好適組成範囲
(重量 (重量
ロ イ シ ン 8. 0 〜 1 6. 0 1 0. 0〜 1 4. 0 イ ソ ロイ シ ン 4. ！) 〜 9 · 0 5. (！〜 8. 0
'く リ ン 4. (！ 〜 9. 0 5. ト 8. 0 リ ジ ン 6. 0 〜 1 3. 0 1. ト Π. 0 ト レオニ ン 3. 0 6. 0 3. ！)〜 5 , 0 卜 リ ブ ト フ ア ン 1. 2 2. 0 1. ト 1. 8 メ チォニ ン 2. 0 5. 0 3. 0 ~ 5. 0 システィ ン 0. 5 2. 0 0. 7〜 1. 0 フ ェニソレアラニン 3. 0 7. 0 4. 卜 7, 0 チ ロ ジ ン 0 . 2 1. 0 0. 3〜 0. 5 ヒ スチ ジ ン 2. (！ 〜 5. 0 3. (！〜 5. 0 アルギニ ン 30. 0 〜 0 3 0. 0〜 0 ァラニン 0. 5 〜 2. 0 1. 1 1. 7 ァ ミ ノ酢酸 0. 5 〜 2. 0 0. 8 1. 2 セ リ ン . 0. 2 〜 1. 0 0. 4 0. 6 プロ リ ン 0, 5 〜 2. 0 0. 6 1. 0 ァスパラギン酸 0. 卜 0. 5 0. ト 0. 3 グルタ ミ ン酸 0. 1 〜 0. 5 0. 1〜 0. 3 但し、 L一システィ ンはその一部又は全部を L一シス チン及びノ又は L—メ チォニンで、 また L ーチロ ジンは その一部又は全部をフ ヱニルァラニ ンでそれぞれ代替す る こ とができ る。
特に好ま しい本発明製剤の特長と しては、 （ 1 ) L— ロイ シ ン、 L —イ ソ ロイ シ ン及び L—バリ ンからなる分 枝鎖ァ ミ ノ酸の含量が全ァ ミ ノ酸の 2 0重量％以上であ る こ と及び （ 2 ) L—アルギニンを除く 非必須ァ ミ ノ酸 に対する必須ァ ミ ノ酸の重量比が 3 0以上である こ とが 挙げられる。
また本発明製剤は、 従来公知の各種の鎮痛剤のいずれ に対してもそれらの鎮痛作用を増強する こ とができ る。 本発明製剤によ って鎮痛作用を增強される鎮痛剤の具体 例と しては、 例えはモルヒネ、 塩酸ペチ ジ ン等の麻薬鎮 痛剤 ； 塩酸ブプレノ ルフ ィ ン、 ペ ン夕 ゾシ ン、 塩酸 ドラ マ ドール等の非麻薬鎮痛剤 ； ィ ン ドメ サシ ン、 ァス ピ リ ン、 ァ ミ ノ ピ リ ン等の解熱鎮痛剤 ； ア ト 口 ピン、 スコポ ラ ミ ン等の鎮痙鎮痛剤等を例示でき、 好ま し く は麻薬鎮 痛剤又は非麻薬鎮痛剤を例示できる。 本発明増強剤は、 之等との併用によって、 所望の優れた効果を奏し得る。
本発明の鎮痛作用增強剤を構成する各ア ミ ノ酸は、 そ れぞれ結晶状であるのが好ま し く 、 之等は通常遊離ア ミ ノ酸の形態で用い られるが、 特に遊離形態である必要は な く 、 薬理学的に許容される塩、 例えばナ ト リ ウム塩、 力 リ ゥム塩等の金属塩や塩酸塩、 硫酸塩等の鉱酸塩、 酢 酸塩、 乳酸塩、 リ ンゴ酸塩等の有機酸塩等の形態で、 ま た生体内で加水分解されて遊離ア ミ ノ酸に変換されるェ ステル、 例えばメ チルエステル、 ェチルエステル等の形 態等で用いる こ と もでき る。 更に上記ア ミ ノ酸はその一 部又は全部を N — ァ シル誘導体、 例えば N —ァセチル体 等の形態で利用でき る場合もあり、 また 2種以上のア ミ ノ酸をペプチ ド結合させたジぺプチ ド等のォ リ ゴぺプチ ドの形態で利用でき る場合もある。 之等遊離形態以外の 形態で各ア ミ ノ酸を利用する場合、 それらの使用量は、 之等を遊離ア ミ ノ酸に換算した量が、 前記本発明範囲に 入るように決定されるものとする。 尚、 上記構成ア ミ ノ 酸の内で、 L一システィ ンはその一部又は全部を L—シ スチン及び 又は L一メチォニンで、 また Lーチロジン はその一部又は全部をフヱ二ルァラニンでそれぞれ代替 することができ、 これによつても本発明所期の鎮痛作用 増強効果が奏される。
本発明の鎮痛作用増強剤は、 上記各種形態のア ミ ノ酸 (又はその誘導体） を、 前記特定範囲となるように配合 して適当な製剤形態、 好ま しく は末梢静脈、 中心静脈等 の経静脈投与に適した注射剤形態に調製され、 これを必 要とする患者に投与されるが、 経腸投与に適した液剤や 或は用時溶解される粉末製剤とすることもできる。
該製剤の調製は、 通常のァ ミ ノ酸輸液製剤と同様にし て、 適当な薬理担体又は希釈剤を用い、 必要に応じて安 定化剤、 p H調節剤、 その他の添加剤を配合して実施さ れる。 かく して得られる製剤の p Hは、 通常 3. 0〜 8. 0、 好ま しく は 4. 0〜 7. 0に調整されるのがよ い。 製剤中の総ア ミ ノ酸の濃度は、 通常のア ミ ノ酸液製 剤のそれらと特に異ならず、 一般には 8. 0〜 1 6 wZv %程度の範囲とするのがよい。 本発明製剤の投与量は、 通常のア ミ ノ酸輸液のそれと 同様にすればよ く 、 一般には 1 日成人一人当り約 1 0 0 〜 2 0 0 0 m l 、 好ま し く は約 2 0 0〜 ： L O O O m l を 目安と して、 これを投与される患者の病状、 栄養状態、 年齢、 体重等に応じて適宜増減させる こ とがで'き る。 特 に本発明製剤は、 これを T P N (Tota l Parentera l
Nu t r i t ion) 法によ り、 慣用される各種の糖質、 脂肪、 電解質、 ビタ ミ ン剤等と共に、 経中心静脈よ り持続投与 されるのが好ま しい。
本発明鎮痛作用增強剤の適用の好ま しい一実施態様と しては、 これを痛みを伴う癌患者や手術後患者等に、 鎮 痛剤と併 ¾投与する方法 （併用療法） を挙げる こ とがで き る。 この鎮痛剤との併用療法は、 よ り好ま し く は、 本 発明製剤の点滴投与中に、 鎮痛剤を別個に経口投与、 皮 下 · 筋肉 · 静脈内注射、 直腸内投与等に従って投与する 方法を例示でき る。
こ こで併用される鎮痛剤の併用量は、 該鎮痛剤の種類 に応じて適宜決定され、 特に限定的ではないが、 通常用 いられている鎮痛効果を奏し得る有効量と同程度であれ ば充分である。 特に、 本発明の鎮痛作用増強剤は、 優れ た鎮痛効果増強効果を奏する ものであるため、 上記併用 される鎮痛剤は、 通常用い られる有効量よ りかな り少量 とする こ とによつても、 十分に有効な鎮痛効果を発揮す る こ とができ る。 殊にこの鎮痛剤使用量の低減は、 該鎮 痛剤自体の副作用の低減をも もたら し、 この面から も本 発明製剤は、 有用性の高いものである。
図面の簡単な説明
図 1 は、 後記薬理試験例 1 における Ta i卜 F 1 i ck法によ る鎮痛効果の検討結果 （反応潜時） を示すグラ フである 図 2 は、 後記薬理試験例 1 における Ran" 1卜 Se 1 i t 10 法による炎症足での検討結果 （疼痛閾値） を示すグラ フ である。
図 3 は、 後記薬理試験例.1 における Randa l卜 Se l i t to 法による正常足での検討結果 （疼痛閾値） を示すグラ フ こ"め 。
発明を実施するための最良の形態
P 下、 本発明を一層明らかにするため、 本発明製剤の 製造例を実施例と して挙げ、 次いで試験例を挙げる。 実施例 1
ァ—ミ ーノ —酸 ― 組成 （ g Z i )
L 一 口イ シ ン 4. 0 0 L 一イ ソ ロイ シ ン 8. 0 0 L 一バ リ ン 8. 0 0 L 一 リ ジ ン 1 . 5 5 L — ト レォニ ン 5 1 5
L — ト リ プ ト フ ァ ン 8 0
L 一 メ チォニ ン 4 3 0
L — システィ ン 1 0 0
L — フ エ二ルァラニン 6 3 0
L ーチロ ジ ン 0 5 0
L — ヒスチ ジ ン 4 5 0
L —アルギニ ン 5 0 0 0
L —ァラニ ン 1 6 5 ァ ミ ノ酢酸 2 5
L ーセ リ ン 0 6 0
L 一プロ リ ン 1 0 0
L 一 ァ ス ノ、°ラギン酸 0 2 0
L 一 グルタ ミ ン酸 0 2 0 総遊離ァ ミ ノ酸 1 2 0 . 0 0 上記組成となる量の各ア ミ ノ酸結晶を、 注射 ¾蒸留水 に添加して撹拌溶解した後、 安定化剤と して適量の亜硫 酸水素ナ ト リ ウムを加え、 注射用蒸留水を追加して全量 を 1 1 と し、 更に p H調整剤と して微量の酢酸を用いて P Hを 7 . 0 と した、 次いで、 得られたア ミ ノ酸水溶液 を無菌濾過し、 5 0 0 m 1 のガラ スバイ アル瓶に充填し 窒素置換後、 容器を密封し、 これをオー ト ク レープ中、 1 1 0 °C下に 4 0分間減菌処理して ァ ミ ノ酸輸液形態 の本発明鎮痛作用増強剤 （総遊離ァ ノ酸濃度 ：
1 2. 0 w v %) を得た。
実施例 2
ア ミ ノ 酸 組成 （ g Z 1 )
L一 口 イ シ ン 9. 6 0 t 一イ ソ ロイ シ ン 1 0. 4 4
L一ノ リ ン 1 0. 8 0
L一 リ ジ ン 1 5. 4 8
Lー ト レオニン 7. 2 0
L一 ト リ ブ ト フ ァ ン 2. 1 6
L一 メ チォニ ン 4. 3 2
L 一 システィ ン 2. 1 6
L一 フ エニノレアラニ ン 8. 4 0
L—チ ロ ジ ン 0. 6 0
L 一 ヒ スチ ジ ン 5. 6 4
L一アルギニ ン 3 6. 3 6
L —ァラニ ン 2. 0 4 ァ ミ ノ酢酸 2. 1 6 L ーセ リ ン 1. 0 8 L 一プロ リ ン 0. 7 2
L ー ァスパラギン酸 0. 4 8 L—グルタ ミ ン酸 0. 3 6 総遊離ア ミ ノ酸 1 2 0. 0 0 実施例 1 と同様に して上記組成のァ ミ ノ酸輸液形態の 本発明鎮痛作用増強剤 （総遊離ア ミ ノ酸濃度 ： 1 2. 0 wノ V % ) を得た。
実施例 3
ァ ノ 酸 組成 （ g Z 1 ) し — ロ イ シ ン 1 0. 9 2
L一イ ソ ロイ シ ン 6 6 0
L一ノく リ ン 6 6 0
L _ リ ジ ン 7 2 0
L— 卜 レオニ ン 3 6 0
L— ト リ ブ ト フ ァ ン 2 0
L一メ チォニ ン 2 4 0
L一 システィ ン 0 6 0
L— フ ユ二ルァラニ ン 3 6 0
L—チ ロ ジ ン' 0 3 6
L一 ヒスチ ジ ン 2 4 0
L—アルギニ ン 7 2 0 0
L—ァラニ ン 0 6 0 ア ミ ノ酔酸 0 6 0
L ーセ リ ン 0 2 4 5/22967
2
L—プロ リ ン 0. 8 4
Lーァスパラギン酸 0. 1 2
L一グル夕 ミ ン酸 0. 1 2 総遊離ァ ミ ノ酸 1 2 0. 0 0 実施例 1と同様にして、 上記組成のァ ミ ノ酸輸液形態 の本発明鎮痛作用増強剤 （総遊離ア ミ ノ酸濃度 ：
1 2. O wZv^) を得た。
実施例 4
ァ ノ 組成 （ g Z 1 ) L—口イ シ ン 1 5 00
L _イ ソ ロイ シ ン 1 2 1 0
L -ノ 、 リ ン 1 2 1 0
L一リ ジ ン 1 6 8 0
Lー ト レオニン 8 8 0
L— ト リ ブ ト フ ァ ン 3 2 0
L 一 メ チォニ ン 8 0 0
L一 システィ ン 3 2 0
Lー フ ヱ ニノレア ラ ニ ン 1 0. 4 0
N—ァセチルーチロ ジ ン 1. 9 7
(L ーチロ ジ ン と して 1. 6 0 )
L 一 ヒ スチ ジ ン 8. 0 0
L—アルギニ ン 4 8. 0 0 3
L ーァラニ ン 3. 2 0 ァ ミ ノ酢酸 3. 2 0
L ーセ リ ン 1. 6 0
L一プロ リ ン 3. 2 0
L— ァスパラギン酸 0. 8 0
L— グルタ ミ ン酸 0. 8 0 総遊離ア ミ ノ酸 1 6 0. 0 0 実施例 1 と同様に して、 上記組成のァ ミ ノ酸輸液形態 の本発明鎮痛作用増強剤 （総遊離ア ミ ノ酸濃度 ：
1 6. O wZv ^) を得た。
実施例 5
了 ノ 組成 （ g Z 1 )
L一 口 イ シ ン 1 5. 0 0
L一 イ ソ ロ イ シ ン 1 3 2 8
L一バ リ ン 1 3 9 8
L一 リ ジ ン 1 2 6 0
L - ト レォニ ン 8 9 6
L— ト リ プ 卜 フ ァ ン 2 2 4
L 一 メ チォニ ン 4 6 4
L — システィ ン 1 2 8
L — フ エニゾレアラニ ン 5. 3 0
L ー チ ロ ジ ン 0. 6 0 4
L— ヒ スチ ジ ン 3. 4 0
L一アルギニ ン 7 2. 0 0
L ーァラニ ン 2. 8 8 ァ ミ ノ酢酸 1. 9 2
L ーセ リ ン 0. 8 0
L 一 プロ リ ン 0. 8 0
Lーァスパラギン酸 0. 1 6
L— グルタ ミ ン酸 0. 1 6 総遊離ァ ミ ノ酸 1 6 0. 0 0 実施例 1 と同様にして、 上記組成のァ ミ ノ酸輸液形態 の本発明鎮痛作用増強剤 （総遊離ァ ミ ノ酸濃度 ：
1 6. 0 w/v %) を得た。
実施例 6
ァ ノ 組成 （ g 1 ) L一 口イ シ ン 1 0. 8 5
L一イ ソ ロ イ シ ン 6 1 0
L 一パ' リ ン 6 1 0
L— リ ジ ン 8 8 0
L ー ト レオニ ン 4 1 0 L 一 ト リ ブ ト フ ァ ン 1 3 5 L 一 メ チォニ ン 3 3 5
L 一 システィ ン 1. 3 5 5
L一 フ エ二ルァラニ ン 4 7 0
L—チ ロ ジ ン 0 6 0
L 一 ヒ スチ ジ ン 3 4 0
L一 アルギニ ン 2 4 0 0
Lー ァラニン 1 3 5 ァ ミ ノ酢酸 1 3 5
L—セ リ ン 0 6 5
L一プロ リ ン 3 5
L ーァスパラギン酸 0 3 0
L一 グルタ ミ ン酸 0 3 0 総遊離ァ ミ ノ酸 8 0. 0 0 実施例 1 と同様に して、 上記組成のァ ミ ノ酸輸液形態 の本発明鎮痛作用増強剤 （総遊離ア ミ ノ酸濃度 ： 8. 0 w/ V %) を得た。
実施例 7
ア ミ ノ 酸 組成 （ g Z 1 )
L一 口イ シ ン 8. 8 0 L 一イ ソ ロイ シ ン 5. 0 5 L 一バ リ ン 5. 0 5 L一 リ ジ ン 7. 2 0
L ト レォニ ン 3. 2 0
L— ト リ ブ ト フ ァ ン 1 0 L一 メ チォニ ン 2 7 0
L一 システィ ン 0 6 5
L — フ エニノレア ラニ ン 4 0 0
L—チ ロ ジ ン 0 3 0
L — ヒスチ ジ ン 2 8 5
L —アルギニ ン 3 6 0 0
L —ァラニ ン 0 5 ァ ミ ノ 1ΐ酸 0 7 0
L—セ リ ン 0 4 0
L—プロ リ ン 0 6 5
Lーァスパラギン酸 0 1 5
L一グル夕 ミ ン酸 0 1 5 総遊離ァ ミ ノ酸 8 0. 0 0 実施例 1 と同様に して、 上記組成のァ ミ ノ酸輸液形態 の本発明鎮痛作用増強剤 （総遊離ア ミ ノ酸濃度 ： 8. 0 w / V %) を得た。
実施例 8
ア ミ ノ 酸 組成 （ g 1 )
L一 ロイ シ ン 1 1. 6 5 し 一 イ ソ ロイ シ ン 6. 6 5
L 一バ リ ン 6. 6 5
L一 リ ジ ン 9. 6 5 L— ト レオニ ン 4 3 0
L— ト リ プ ト フ ァ ン 5 0
L一 メ チォニ ン 3 6 0
L— システィ ン 0 8 5
L一 フ ヱニルァラニ ン 5 2 5
L—チロ ジ ン 0 4 0
L一 ヒスチ ジ ン 3 7 5
L一アルギニ ン 4 1 6 5
L—ァラニ ン 1 4 0 ァ ミ ノ酢酸 1 0 5
Lーセ リ ン 0 5 0
L—プロ リ ン 0 8 5
L—ァスパラギン酸 0 1 5
L一 グルタ ミ ン酸 0 1 5 総遊離ァ ミ ノ酸 1 0 0. 0 0 実施例 1 と同様に して、 上記組成のァ ミ ノ酸輸液形態 の本発明鎮痛作用増強剤 （総遊離ア ミ ノ酸濃度 ：
1 0. O wZ v ^) を得た。
実施例 9
ア ミ ノ 酸 組成 （ g , I )
L一 口イ シ ン 1 4. 3 0
L一イ ソ ロイ シ ン 1 0. 3 0 8
L ベ リ ン 1 0 3 0
L一 リ ジ ン 1 3 5 0
L— 卜 レオニ ン 6 0 5
L— ト リ ブ ト フ ァ ン 2 1 0
L一メ チォニン 5 0 5
L一 システィ ン 2 0
L一 フ エ二ルァラニ ン 7 4 0
Lーチロ ジ ン 0 5 5
L一 ヒスチジ ン 5 2 5
L一アルギニン 5 8 3 0
L—ァラニ ン 9 5 ァ ミ ノ酢酸 1 4 5
Lーセ リ ン 0 7 0
L一プロ リ ン 2 0
L一 ァ ス ノ、°ラギン酸 0 2 0
L一グルタ ミ ン酸 0 2 0 総遊離ァ ミ ノ酸 1 4 0. 0 0 実施例 1 と同様に して、 上記組成のァ ミ ノ酸輸液形態 の本発明鎮痛作用増強剤 （総遊離ァ ミ ノ酸濃度 ：
1 4. 0 wZ v %) を得た。
実施例 1 0
— エ ノ_ 酸 組成 （ g / 1 ) L一 口イ シ ン 1 4. 0 0
L一イ ソ ロイ シ ン 8. 0 0
L一ノ< リ ン 8. 0 0
L— リ ジ ン · 塩酸塩 1 4. 4 3
( L一 リ ジ ン と して 1. 5 5 ) L一 卜 レオニン 5. 1 5 L一 ト リ プ 卜 フ ァ ン 1 8 0
L— メ チォニ ン 4 3 0 L一 システィ ン 1 0 0
L—フ エニノレアラニン 6 3 0
L—チロ ジ ン 0 5 0 L一 ヒスチ ジ ン 4 5 0
L—アルギニ ン 5 0 0 0
L—ァラニ ン 6 5 ァ ミ ノ酢酸 2 5
L—セ リ ン 0 6 0 L一プロ リ ン 1 0 0 Lーァスパラギン酸 0 2 0
L — グル夕 ミ ン酸 0 2 0 総遊離ア ミ ノ酸 1 2 0. 0 0 実施例 1 と同様に して、 上記組成のァ ミ ノ酸輸液形態 本発明鎮痛作用増強剤 （総遊離アミ ノ酸濃度 ： 1 2. 0 wZ v %) を得た
実施例 1 1
ア ミ ノ 酸 組成 （ gZ 1 ) L _ ロ イ シ ン 1 4. 0 0
L一イ ソ ロイ シ ン 8. 0 0
L -バ リ ン 8. 0 0
L一 リ ジ ン ' リ ンゴ酸塩 2 2. 1 4
( L— リ ジ ン と して 1 1. 5 5 ) L一 卜 レオニン 5. 1 5
L— 卜 リ ブ ト フ ア ン 1 8 0
L— メ チォニン 4 3 0 L一 システィ ン 1 0 0 L一 フ エニソレアラニ ン 6 3 0 Lーチロ ジ ン 0 5 0
L— ヒスチ ジ ン 4 5 0
L— アルギニ ン 5 0 0 0 L ーァラニ ン 6 5 ァ ミ ノ 酢酸 1 2 5 L ーセ リ ン 0 6 0
L— プロ リ ン 0 0 L ーァスパラギン酸 0 2 0
L — グル夕 ミ ン酸 0 2 0 総遊離ア ミ ノ酸 1 2 0. 0 0 実施例 1 と同様に して、 上記組成のァ ミ ノ酸輸液形態 の本発明鎮痛作用増強剤 （総遊離ァ ミ ノ酸濃度 ：
1 2. 0 w/ v %) を得た。
実施例 1 2 ァ ノ 酸 組成 （ g I )
L 一 口イ シ ン 1 4. 0 0
L一イ ソ ロイ シ ン 8. 0 0
L一バ リ ン 8. 0 0
L一 リ ジ ン 1 1. 5 5
L一 卜 レオニン 5. 1 5
N— ァセチルー L— ト リ プ ト フ ァ ン 2. 1 7
( L一 ト リ ブ ト フ ァ ン と して 1. 8 0 )
L—メ チォニン 4. 3 0 L 一 システィ ン 1. 0 0 L一 フ エ二ルァラニ ン 6. 3 0
L —チ ロ ジ ン 0. 5 0 L 一 ヒ スチ ジ ン 4. 5 0
L— アルギニ ン 5 0. 0 0 L ーァラニ ン 1. 6 5 ァ ミ ノ酢酸 1. 2 5 95/22967
2 2
Lーセ リ ン 0 6 0
L—プロ リ ン 0 0
Lーァスパラギ ン酸 0. 2 0
L一グルタ ミ ン酸 0. 2 0 総遊離ァ ミ ノ酸 1 2 0. 0 0 実施例 1 と同様に して、 上記組成のァ ミ ノ酸輸液形態 の本発明鎮痛作用増強剤 （総遊離ァ ミ ノ酸濃度 ：
1 2. 0 wZv %) を得た。
実施例 1 3
ア ミ ノ 酸 組成 （ g Z 1 )
L一 ロイ シ ン 1 4. 0 0
L—イ ソ ロ イ シ ン 8. 0 0
L一 ' リ ン 8 0 0
Lー リ ジ ン 5 5
L— ト レォニ ン 5 1 5
L 一 卜 リ ブ 卜 フ ァ ン 1 8 0
L一 メ チォニ ン 4 3 0
L — システィ ン 1 0 0
L— フ ヱニルァ ラニン 6 3 0
L ーチ ロ ジ ン 0 5 0
L — ヒ スチ ジ ン 4 5 0
L 一アルギニ ン · 一塩酸塩 6 0 4 7 (アルギニ ン と して 5 0. 0 0 )
Lーァラニ ン 6 5 ァ ミ ノ酢酸 2 5 L ーセ リ ン 0 6 0
L—プロ リ ン 1 0 0
L—ァスパラギン酸 0 2 0
L— グル夕 ミ ン酸 0 2 0 総遊離ア ミ ノ酸 1 2 0. 0 0 実施例 1 と同様に して、 上記組成のァ ミ ノ酸輸液形態 の本発明鎮痛作用増強剤 （総遊離ア ミ ノ酸濃度 ：
1 2. 0 wZ v %) を得た。
実施例 1 4
ァ ミ ノ 組成 （ g Z 1 )
L一 口イ シ ン 1 4. 0 0
L—イ ソ ロイ シ ン 8 0 0
L一パ リ ン 8 0 0
L一 リ ジ ン ' 5 5
L— ト レォニ ン 5 1 5
L — ト リ ブ ト フ ァ ン 1 8 0
L 一メ チォニ ン 4 3 0
L 一 システィ ン 1 0 0
L — フ ヱニルァラニ ン 6. 3 0 Lーチ ロ ジ ン 0. 5 0
L一 ヒスチジ ン塩酸塩一水和物 6. 0 8
( L— ヒ スチ ジ ン と して 4. 5 0 )
L一アルギニン 5 0. 0 0
Lーァラニ ン 1. 6 5 ァ ミ ノ酢酸 2 5
Lーセ リ ン 0 6 0
L一プロ リ ン 0 0
Lーァスパラギン酸 0. 2 0
L一グル夕 ミ ン酸 0. 2 0 総遊離ァ ミ ノ酸 1 2 0. 0 0 実施例 1 と同様に して、 上記組成のァ ミ ノ酸輸液形態 の本発明鎮痛作用増強剤 （総遊離ァ ミ ノ酸濃度 ：
1 2. 0 wZv %) を得た。
薬理試験例 1
実施例 1で調製した本発明鎮痛作用増強剤 （ア ミ ノ酸 輸液形'態） の持続注入時にブプレノ ルフ ィ ンを投与して その鎮痛効果の上記本発明増強剤による増強作用 （併用 効果） を以下の通り検討した。
1. 被験輸液、 対照輸液及び併用物質
表 1記載の組成 · 性伏を有する本発明鎮痛作用増強剤 (輸液形態） 及び同表 1 に示す組成 · 性状の市販ァ ミ ノ 酸注射液 （対照） のそれぞれ 1 0 O m 1 及び 1 0 6 m 1 に、 「G E— 2」 （大塚製薬株式会社、 総合電解質液、 その組成、 性状を表 2に示す） の 2 0 0 m 1 及び 「ォー ッカ MV注」 （大塚製薬株式会社、 総合ビ夕 ミ ン剤） の 1 m l を混合して、 被験輸液及び対照輸液を調製した。
Figure imgf000028_0001
2
成分 w / v % ) G E 2
フ 卜 ゥ糖 2 9 2 リ ノ酸； 7K案一力 リ ゥ ム 0. 2 6 1
½ι 1し フ リ 1ノ U . 乙 o ύ
rv
WC 7J リ ソ ム U . 1 1 0
+ ¾fe 1ノレ Π , 、、ノ ノ
し 77 ノレ ノ ，ノ ム u . 0 7 3 滅股 ク イ、 ン ヮ u . 1 2 3 クェン酸ナ ト リ ウム 0. 0 9 7 硫酸亜鉛 9. 6 (ppm) クェン酸 0. 1 6 5 電解質組成
N a 3 5
丄
K + 2 5
M g 6
+
C a 6
C β 3 5
1、一
S 04 6
Ac e t a t e 7
Γ '. * - o
し I ΐ Γ 3 i a
I 6 3 ~ 2 0
Ρ (m mo 1 / 600 ml ) 1 0
Z n ( mo 1 / 600 m l ) 2 0
P H 4 9 滴定酸度 （mEd / ) 2 1 0 浸透圧比5 ^ 約 6
尚、 浸透圧比 X は生理食塩液に対する比である また供試鎮痛剤 （併用物質） と しての塩酸ブプレノ ル フ ィ ンは、 1 m l 中にブプレ ノ ルフ ィ ン と して 0. 2 m g を含有する 「レペタ ン注」 （大塚製薬株式会社） を 使用 した。 該レペタ ン注は、 用時これを生理食塩液でブ プレノ ノレフ ィ ン 0. 0 1又は 0. 0 2 m g "m l となる よ う に希釈調整し、 注射筒を用いて 2 m l Zk g皮下投 与した。
2. 使用動物及び飼育条件
7週齢 S 1 c ： ウ ィ スタ ー系ラ ッ 卜雄 4 0匹を、 購入 後、 ポ リ 力一ボネイ ト製ケージに 1 ケージ当たり 5匹収 容し、 8 日間、 温度 2 4 ± 2。C、 湿度 5 5 ± 1 0 %、 照 明 1 2時間 （午前 7時〜午後 7時） 及び換気回数 1 3回 Z時に設定された飼育室内にて検疫訓化した。 この間、 固型飼料 （M F、 オ リ エ ンタ ル酵母工業株式会社） 及び 水をそれぞれ自由に摂取させた。
次いで、 供試輸液持続注入用代謝ケージに 1 ケージ当 たり 1匹ずつ収容して、 以下の試験を実施した。 尚、 試 験期間中は摂餌、 摂水は行なわせなかっ た。
3. 試験群構成及び群分け
対照輸液及び被験輸液群のそれぞれ.について、 ブプレ ノ ノレフ ィ ンを 0. 0 2及び 0. 0 4 m g Z k g併用投与 する計 4群を設定 し、 1群当たり 8匹の供試動物を使用 した。 尚、 供試動物は、 R a ti d a H - S e 1 i H 0 法 [European Jou rna l of Pharmacol ogy, 218, 153 ( 1992 ) 〕 による 試験開始日の左右の後肢疼痛閾値にでき る限り差のない ものを選び、 疼痛閾値を基に層別連続無作為化法にて群 分け した。
4. 輸液の投与方法及び投与量
中心静脈カテーテル留置法にて 3 日間各供試輸液の持 続的な投与を行なつた。
各供試輸液の投与量は、 カテーテル留置手術直後の体 重に基づいて、 S O O m l Zk g Z日 と した。 但し、 力 テ一テル留置手術当日は糖適応日に相当するため、 これ の半量を投与した。
5. 輸液管理
各供試輸液は、 オーツ力 MV注を添加してから、 定量 筒の目盛り及びセ ッ ト時間を記入した。 翌日の午前 9時 に定量筒に残存した量と、 セ ッ 卜 との差及び投与時間か ら 1 日当たり の投与量を算出 し、 3 0 0 m l k gノ日 になるよ う にポ ンプ目盛り を再調整した。
6. ビール酵母液の調整及び投与方法
生理食塩液で 1 0 % ビール酵母 （Brewe r' s yeas t, シ グマ社） 懸濁液を用時調整し、 注射筒を用いて右足踱皮 下に 1匹当たり 0. 1 m 1 投与した。 7. 試験方法
7. 1. Ta i卜 Fl i ck法による鎮痛効果の検討
D' Amour - Smi th の方 }¾ [Eu ro ean Journa l of
Pharmaco l ogy, 13? ( 1993 ) 〕 に準じ、 尾の熱刺激 による反応潜時を Tai 1- Fl i ek式鎮痛効果測定装置を用い て測定した。 即ち、 カテーテル留置前及び持続注入開始 7 2時間後に尾の反応潜時を測定し、 対照輸液及び被験 輸液の鎮痛効果を検討した。
次に、 各輸液の持続注入開始 7 3時間後に右足踱皮下 に ビール酵母懸濁液を投与し、 ビール酵母投与 2時間後 に、 併用物質 （ブプレノ ルフ ィ ン） を皮下投与し、 該投 与の 1、 3及び 6時間後に尾の反応潜時を測定し、 対照 輸液及び被験輸液のブプレノルフ ィ ン との併用効果を検 α '1 し o
7. 2. Randa 11 -Se 1 i t t o 法による鎮痛効果の検討
Randa l l - Se l l 0 の方法 し European Jou rna l of Pharmacology, 218, 153 ( 1992 ) 〕 に準じ、 左右後肢の 圧刺激による疼痛閾値を Rand a 1卜 Se 1 i Ho 式鎮痛効果測 定装置を用いて測定した。 即ち、 カ テーテル留置前及び 持続注入開始 7 2時間後に左右の正常足の疼痛閾値を測 定し、 対照輸液及び彼験輸液の鎮痛効果を検討した。
次いで各輸液の持続注入開始 7 3時間後に右足躕皮下 にビール酵母懸濁液を投与し、 ビール酵母投与 2時間後 に、 併用物質 （ブプレノ ルフ ィ ン） を皮下投与し、 該投 与 1、 3及び 6時間後に炎症足及び正常足の疼痛閾値を 測定し、 対照輸液及び被験輸液のブプレノルフ ィ ンとの 併用効果を検討した。
8. 統計学的解析処理方法
得られた試験成績は、 平均値及び標準誤差で表し、 Student' s 卜 t e s t法により検討した。 即ち、 対照物質及 び被験物質の鎮痛効果については、 対照群及び被験物質 群のそれぞれのカテーテル留置前と持続注入開始 7 2時 間後における測定値との間、 更に各測定時点において対 照群と被験物質投与群との間で比較した。 鎮痛薬の併用 効果については、 対照群及び被験物質投与群のそれぞれ の持続注入開始 7 2時間後とブプレノ ルフ ィ ン投与 1、 3及び 6時間後における測定値との間、 更に各測定時点 において対照群と被験物質投与群との間で比較した。 9. 試験結果
( 1 ) 体重
体重の推移を調べた結果、 観察期間を通じて被験輸液 群は、 対照群とほぼ同様な体重値を示した。
( 2 ) Ta i !- Fi i ck法による鎮痛効果の検討
結果を図 1 に示す。 図中、 横蚰は各輸液の持続注入開 始後時間 （時間） を、 縦軸は反応潜時 （秒） を示し、 ( 1 ) が本発明被験物質群を、 （ 2 ) が対照群を示す。 また図中には、 ビール酵母液の投与時期及びブプレノ ィ ルフ ィ ンの投与時期をそれぞれ矢印を付して示した。
該図より、 対照群及び被験物質群のいずれも、 持続注 入に伴う反応潜時にほとんど変化は認められず、 また、 持続注入開始 7 2時間後における対照群と被験物質群の 反応潜時に顕著な差は認められなかった。
持続注入開始 7 5時間後にブプレノ ィ ルフ ィ ンを皮下 投与した結果、 ブプレノルフ ィ ン投与前に比べ、
0. 0 4 m g / k g投与の対照群では、 反応潜時の延長 傾向が認められ、 反応潜時に明らかな用量依存性は認め られなかったのに対し、 同 0. 0 4 m g k g投与の被 験物質群では、 用量依存的に反応潜時の有意な延長が認 められると共に、 対照群と比較して高値を示した。
3. Randa 11-Se I i t to 法による鎮痛効果の検討
検討結果を図 2 (炎症右足の結果） 及び図 3 (正常'左 足の結果） に示す。
各図において、 横軸は各輸液の持続注入開始後時間 (時間） を、 縦軸は疼痛閾値 （m m H g ) を示し、 （ 1 ) が本発明被験物質群を、 （ 2 ) が対照群を示す。 また図 中には、 ビ一ル酵母液の投与時期及びブプレノ ィルフ ィ ンの投与時期をそれぞれ矢印を付して示した。
之等の図よ り、 対照群では対照輸液の持続注入前に比 ベ、 持続注入 7 2時間後の左右正常足でブプレノ ルフ ィ ン 0. 0 4 m g Z k g投与によっても疼痛閾値はほとん ど変化が認められなかった。 これに対して、 被験物質群 では、 被験輸液の持続注入前に比べ、 持続注入 7 2時間 後の左右正常足でブプレノ ルフ ィ ン 0. 0 4 m g Z k g 投与によ って、 疼痛閾値の有意な上昇も し く は上昇傾向 が認め られ、 対照群と比較して高値を示した。
また、 持続注入開始 7 5時間後にブプレノ ルフ ィ ンを 皮下投与した結果、 ブプレノ ルフ ィ ン投与前に比べ、 0. 0 4 m g / k g投与の対照群では正常足のみに疼痛 閾値の有意な上昇が認め られた。 被験物質群では、 ブプ レノ ソレフ イ ン 0. 0 4 m g Zk g投与によって、 正常足 及び炎症足のいずれにおいても用量依存的に疼痛閾値の 有意な上昇も し く は上昇傾向が認められ、 疼痛閾値の上 昇の程度は正常足では強く 認められる と共に、 対照群と 比蛟して高値を示 した。
以上の結果よ り、 本発明の鎮痛作用増強剤は、 鎮痛剤 の鎮痛作用を非常に顕著に増強でき る こ とが明らかであ 産業上の利用可能性
本発明鎮痛作用増強剤は、 各種鎮痛剤との併用により， 該鎮痛剤の鎮痛効果を増強できるものであり、 癌患者、 術後患者等の侵襲下患者であって且つ各種の疼痛等を示 す患者に安全且つ有効に利用できる。

Claims

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3 5 請 求 の 範 囲
1 遊離ア ミ ノ酸換算組成で以下のア ミ ノ酸を有効成分 と して含有する こ とを特徵とする、 鎮痛剤の鎮痛作用 を増強させる鎮痛作用増強剤。
L—ア ミ ノ酸 一 組成範囲 （重量％)
ロイ シ ン 8. 0 6. 0 イ ソ oイ シ ン 4. 0 9. 0 バ リ ン 4. 0 9. 0 リ ジ ン 6. 0〜 1 3 0 ト レオニン 3. 0〜 6 0 ト リ ブ ト フ ァ ン 1. 0〜 2 0 メ チォニ ン 2. 0〜 5 0 システィ ン 0. 5〜 2 0 フ エニノレアラニン 3. 0〜 7 0 チロ ジ ン 0. 2〜 1 0 ヒ スチ ジ ン 2. 0〜 5 0 アルギニ ン 3 0. 0〜 6 0 0 ァラニ ン 0. 5 2. 0 ァ ミ ノ酢酸 0. 5 2. 0 セ リ ン 0. 2〜 1. 0 プロ リ ン 0. 5〜 2. 0 ァスパラギン酸 0. 1〜 0. 5 グルタ ミ ン酸 0 . 1 〜 0 . 5 但し、 L 一 システィ ンはその一部又は全部を L ー シ スチ ン及び/又は L 一メ チォニ ンで、 ま た L 一チ ロ ジ ンはその一部又は全部をフ ヱニルァラニ ンでそれぞれ 代替する こ とができる。
遊離ア ミ ノ酸換算組成で以下のア ミ ノ酸を有効成分 と して含有する請求項 1記載の鎮痛作用増強剤。
—ア ミ ノ酸 m成範囲 （重量％) ロイ シ ン 1 0 . 0〜 1 4 0 イ ソ ロイ シ ン 5 . 0 8 0 バ リ ン 5 . 0 8 0 リ ジ ン 7 . 0〜 1 2 0 ト レオニ ン 3 . 0〜 5 0 ト リ ブ ト フ ァ ン 1 . 2〜 1 8 メ チォニン 3 . 0 5 0 システィ ン 0 . 7 0 フ エ二ルァラニ ン 4 . 0 7 0 チ ロ ジ ン 0 . 3〜 0 5 ヒ スチ ジ ン 3 . 0〜 5 0 アルギニ ン 3 0 . 0〜 6 0 0 ァ ラニ ン 1 . 1 1 . 7 ァ ミ ノ酢酸 0 . 8 1 . 2 セ リ ン 0 . 4 0 . 6 プロ リ ン 0 . 6 1 . 0 ァスパラギン酸 0 . 1 0 . 3 グルタ ミ ン酸 0 . 1 0 . 3
但し、 L 一 システィ ンはその一部又は全部を L ー シ スチ ン及び 又は L —メ チォニンで、 また L —チロ ジ ンはその一部又は全部をフ ヱニルァラニンでそれぞれ 代替する こ とができ る。
L — ロ イ シ ン、 L — イ ソ ロ イ シ ン及び L 一ノ リ ンか らなる分枝鎖ァ ミ ノ酸の含量が全ァ ミ ノ酸の 2 0重量 %以上である請求の範囲 1 又は 2記載の鎮痛作用增強 剤。
L 一アルギニンを除く 非必須ァ ミ ノ酸に対する必須 ア ミ ノ酸の重量比が 3 0以上である請求の範囲 1又は 2記載の鎮痛作用増強剤。
麻薬鎮痛剤の作用を增強させる請求の範囲 1又は 2 記載の鎮痛作用増強剤。
非麻薬鎮痛剤の作用を増強させる請求の範囲 1又は
2記載の鎮痛作用増強剤。
解熱鎮痛剤の作用を增強させる請求の範囲 1 又は 2 記載の鎮痛作兩增強剤。
鎮痙鎮痛剤の作用を増強させる請求の範囲 1 又は 2 記載の鎮痛作用増強剤。
癌患者に請求の範囲 1又は 2記載の鎮痛作用増強剤 の薬理有効量を投与して、 該患者の鎮痛を増強させる 方法。
0 術後患者に請求の範囲 1又は 2記載の鎮痛作用増 強剤の薬理有効量を投与して、 該患者の鎮痛を増強さ せる方法。
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