WO1995033740A1 - Deacetoxytaxol derivative - Google Patents

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WO1995033740A1
WO1995033740A1 PCT/JP1995/001163 JP9501163W WO9533740A1 WO 1995033740 A1 WO1995033740 A1 WO 1995033740A1 JP 9501163 W JP9501163 W JP 9501163W WO 9533740 A1 WO9533740 A1 WO 9533740A1
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WO
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group
compound
alkyl
atom
salt
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PCT/JP1995/001163
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hirofumi Terasawa
Tsunehiko Soga
Kiyoshi Nakayama
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel taxol derivative having an antitumor effect.
  • Taxol is a natural product represented by the following chemical structural formula (i), and is obtained in trace amounts from the trunk of a yew tree. .
  • Taxol is known to have antitumor activity, and its mechanism of action is based on the inhibitory effect of microtubule depolymerization on cell division, which is a different type of antitumor agent from conventional antitumor agents. Its clinical application is expected as a drug.
  • a taxol derivative semi-synthesized by using as a raw material has begun to be reported (see Japanese Patent Application Laid-Open No. H03-505725).
  • a compound having a structure represented by the following chemical structural formula (iii) (Taxotere) has attracted attention as a compound having an antitumor activity equal to or higher than that of Taxol, and is currently being developed as an antitumor agent Is being promoted.
  • taxol and the derivative represented by the above chemical structural formula (iii) are promising antitumor agents, clinical trials have shown that they have low efficacy against gastrointestinal cancer, especially colon cancer. Derivatives having a stronger antitumor effect are desired. Disclosure of the invention
  • an alkylaminocarbonyl group (EP 52,093) or the like are known.
  • Derivatives with a 10-position hydrogen atom (T etrahedron Lett., 3_ _, 4921 (1993)) have also been reported. Have been.
  • the present inventors have found that a derivative having an alkyl group introduced at the 10-position has strong antitumor activity, and completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 represents an alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group, and these alkyl group, alkenyl group and alkynyl group are
  • Carboxyl group alkoxyl group, aryloxy group, alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, cyano group, hydroxyl group, amino group, alkylamino group, acyl group, acylamino group, acyloxy group, alkoxycarbonylamino group Group, alkylthio group, alkylsulfinyl group, alkylsulfonyl group and formula
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group containing a nitrogen atom having a size of three to eight-membered rings (the heterocyclic group has an alkyl group on a carbon atom as a constituent atom of the ring). And may have one or more groups selected from the group consisting of as a substituent.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom or an alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom or an alkyl group, R represents an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heterocyclic group,
  • Halogen atom hydroxyl group, carboxyl group, alkyl group, alkoxyl group, phenyl group, amino group, alkylamino group, aminoalkyl group, alkylaminoalkyl group, alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, a It may have one or more substituents selected from the group consisting of a sil group, an acylamino group and an acyloxy group.
  • R 5 represents an alkyl group, an aryl group or an alkoxyl group
  • Halogen atom hydroxyl group, carboxyl group, alkyl group, alkoxyl group, phenyl group, amino group, alkylamino group, aminoalkyl group, alkylaminoalkyl group, alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, acyl group, acylamido And may have one or more groups selected from the group consisting of amino groups and acyloxy groups as substituents.
  • R 6 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R is an alkyl group, an alkyl group having a substituent, an alkenyl group, an alkenyl group having a substituent, an alkynyl group, an alkynyl group having a substituent, an alkoxyl group, an alkoxyl group having a substituent, a cycloalkyl group or a substituent Means a cycloalkyl group having
  • a halogen atom a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxyl group, an aryloxy group, a phenyl group, an amino group, an alkylamino group, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an acyl group, an acylamino group and an acyloxy group. These are selected groups, and these may be substituted plurally.
  • Z represents a phenyl group,
  • the phenyl group may have one or more halogen atoms, alkyl groups or alkoxyl groups as substituents.
  • C 6 means those having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 2 to C 6 alkenyl group means an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • alkyl refers to straight or branched chain alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, octyl, decyl, dodecyl, tetra Radecyl and the like.
  • alkenyl group means a straight or branched chain alkenyl, such as vinyl, aryl, isopropyl, 2-methyl-1-propenyl, and the like.
  • alkynyl group refers to straight or branched chain alkynyl, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 1,1-dimethyl-2 —Propinyl, 2-pentynyl, 2 monohexynyl and the like.
  • cycloalkyl means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.
  • alkoxyl group means an alkyl group bonded to the group -0-, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • Note c can be mentioned, further Fuweniru group in the alkyl group of the (. which may have a substituent) may be substituted is, is set to such example, Benjiruokishi, Fuwenechiruokishi, p - main Toxylbenzyloxy is mentioned.
  • alkoxycarbonyl group means an alkyl group bonded to the oxygen atom of the group C00-, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tertiary Butoxycarbonyl And the like.
  • the above-mentioned alkyl group may be further substituted by a phenyl group (which may have a substituent). Examples of such an alkyl group include benzyloxycarbonyl and phenylene. Roxycarbonyl and p-methoxybenzyloxycarbonyl.
  • aryl group means a monovalent group obtained by removing one hydrogen atom from the nucleus of an aromatic hydrocarbon, and includes, for example, phenyl, tolyl, biphenyl, naphthyl and the like.
  • aryloxy group means a group in which an aryl group is bonded to the base 10-, and includes, for example, phenyloxy, naphthyloxy and the like.
  • aryloxycarbonyl group means a group in which an aryl group is bonded to a C 100 -oxygen atom, and includes, for example, phenoxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl and the like.
  • aminoalkyl group means an alkyl group substituted with an amino group, such as aminomethyl, 2-aminoethyl, 1-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl. , 5-aminopentyl, 6-aminohexyl and the like, and the amino group may be substituted at any position in the alkyl group.
  • alkylamino group refers to an amino group substituted with one alkyl group, or an amino group substituted with two alkyl groups (the two alkyl groups may be the same or different.
  • amino group substituted with one alkyl group includes, for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, hexylamino, and the like.
  • Examples of the group obtained by substituting two alkyl groups into the phenyl group include dimethylamino, getylamino, ethylmethylamino, and dihexylamino.
  • alkylaminoalkyl group means an alkyl group substituted with an alkylamino group, and includes, for example, methylaminomethyl, 2- (methylamino) ethyl, dimethylaminomethyl and the like.
  • acyl group means a carbonyl group (1-CO—) bonded to a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group, and includes, for example, formyl, acetyl, propanol, benzoyl and the like.
  • amino group means a group obtained by substituting an amino group with an amino group, for example, acetamino, propanoylamino, benzoylamino, etc.
  • alkyloxy group means a group containing a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group bonded to a carbon atom of the group C00-, for example, acetoxy, propanoloxy, benzoyloxy, and the like.
  • alkoxycarbonylamino means an alkyl group bonded to the oxygen atom of the group —OCONH—, for example, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonyl. Amino and the like.
  • the alkyl group may be substituted with a phenyl group (which may have a substituent), and examples of such an alkyl group include benzyloxycarbonylamino.
  • alkylthio group means an alkyl group bonded to the group -S-, and includes, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, hexylthio and the like.
  • alkylsulfinyl refers to the group In which an alkyl group is bonded to the sulfur atom of, for example, methylsulfinyl-ethylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, hexylsulfinyl and the like.
  • alkylsulfonyl group refers to the group c, / °
  • an alkyl group is bonded to the sulfur atom of, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, hexylsulfonyl and the like.
  • heterocyclic group refers to a monocyclic ring containing one or more atoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur as constituent atoms of a ring structure. Refers to a substituent derived from a mono- or bicyclic saturated or unsaturated heterocyclic compound.
  • Monocyclic heterocyclic groups include, for example, pyrrole, furan, thiophene, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrochiofen, imidazole, pyrazole, imidazolidinine, virazolyl Gins, oxazols, thiazols, oxadiazoles, thiadiazoles, pyridines, dihydropyridines, tetrahidrobilans, piperidines, pyridazines, pyrimidines, pyrazines, piperazines, dioxane-
  • Examples of the c- bicyclic heterocyclic group which includes a substituent derived from a monocyclic heterocyclic compound such as silane and morpholine, include benzofuran, indolidine, benzothiophene, indole, and naphthyridine. And substituents derived from bicyclic heterocyclic compounds such as quinoxaline,
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom, CH 2 , CH—Y, ⁇ ⁇ or ⁇ — ⁇ , and ⁇ represents an alkyl group.
  • saturated or unsaturated heterocyclic group containing a nitrogen atom having a size of three to eight members represented by the following formula means that a heterocyclic group has at least one nitrogen atom as a constituent atom.
  • a substituent derived from a saturated or unsaturated heterocyclic compound having a size of 3 to 8 members including, for example, pyrrolidine, imidazolidin, pyrazolidin, oxazolidin, thiazolidin, Examples include groups derived from isooxazolidin, isothiazolidin, piperidine, piperazine, morpholin, thiomorpholin, pyridine and the like.
  • R 1 represents an alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group
  • the alkyl group, alkenyl group and alkynyl group include carboxyl group, alkoxyl group, aryloxy group, alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, cyano group, hydroxyl group, amino group, alkylamino group, acyl group, and acyl group. Amino group, acyloxy group, alkoxycarbonylamino group, alkylthio group. Alkylsulfinyl group, alkylsulfonyl group and formula
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom, CH 2 , CH—Y, ⁇ or ⁇ — ⁇ , and ⁇ represents an alkyl group.
  • the heterocyclic group is an alkyl group on a carbon atom which is a constituent atom of the ring. And may have one or more groups selected from the group consisting of as a substituent.
  • alkyl group in R 1, arbitrary preferable are C! -C 14 alkyl group.
  • alkenyl group for R 1 , a C 2 -C 6 alkenyl group is preferable.
  • alkynyl group for R 1 is preferably a C 2 -C 6 alkynyl group.
  • the substituent may be bonded at any position of the alkyl group, alkenyl group or alkynyl group.
  • R 1 as a substituent of an alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group
  • alkoxyl group a ⁇ C 6 alkoxyl group is preferable.
  • the “aryloxy group” a phenyloxy group is preferred.
  • the “alkoxycarbonyl group” includes a C 00 — oxygen atom such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tertiary-butoxycarbonyl, etc. 6 Alkyl group attached
  • an “alkylamino group” includes one amino group such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, or hexylamino, and one C! -C6alkyl group. Substituted or substituted amino groups such as dimethylamino, getylamino, ethylmethylamino, dihexylamino, etc. with two C, -Cs alkyl groups (two alkyl groups May be the same or different.) Is preferable.
  • acyl group includes a hydrogen atom, a C atom, a carbonyl group (—CO—) such as formyl, acetyl, propanol, and benzoyl.
  • -A compound having a C 6 alkyl group or aryl group bonded thereto is preferred.
  • amino group a group obtained by substituting the above-mentioned amino group for the amino group, for example, acetamino, propanoylamino, benzoylamino, and the like are preferable.
  • the term “asyloxy group” refers to a group in which a hydrogen atom, a C 6 alkyl group, or an aryl group is bonded to a C 00— carbon atom such as acetoxy, propanoyloxy, benzoyloxy, and the like. Things are preferred.
  • the “alkoxycarbonylamino group” includes a group such as methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, tertiary-butoxycarbonylamino, etc. 0 C 0 NH— To a C i -C 6 alkyl group, or an alkyl group such as benzyloxycarbonylamino further substituted by a phenyl group (which may have a substituent). Is preferred.
  • alkylthio group a C! Cs alkylthio group such as methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, hexylthio and the like is preferable.
  • alkylsulfinyl group a C 6 to C 6 alkylsulfinyl group such as methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, and hexylsulfinyl is preferable.
  • alkylsulfonyl group includes C, such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, and hexylsulfonyl.
  • a C 6 alkylsulfonyl group is preferred.
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group containing a nitrogen atom having a size of 3 to 8 members (the heterocyclic group is an alkyl group on a carbon atom which is a constituent atom of the ring). May be one or more.
  • the heterocyclic group is an alkyl group on a carbon atom which is a constituent atom of the ring.
  • May be one or more. For example, pyrrolidine, imidazolidin-birazolidine, piperidine, piperazine, morpholin, thiomorpholin, pyridin,
  • Substituents derived from heterocyclic compounds such as 4-d to C alkylpyrazine-11-yl are preferred.
  • alkyl group substituted on the carbon atom which is a constituent atom of the ring of the heterocyclic group is preferably a methyl group, an ethyl group, and a propyl group.
  • Y is preferably a d-Cs alkyl group.
  • R 2 and R 3 are a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom or an alkyl group.
  • halogen atom a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom are preferred.
  • alkyl group for R 2 and R 3 , a methyl group, an ethyl group, and a propyl group are preferable.
  • R 4 represents an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heterocyclic group,
  • alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, cycloalkyl groups, aryl groups and heterocyclic groups include halogen atoms, hydroxyl groups, carboxyl groups, alkyl groups, alkoxyl groups, phenyl groups, amino groups, alkylamino groups, It has one or more substituents selected from the group consisting of a aminoalkyl group, an alkylaminoalkyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an acyl group, an acylamino group and an acyloxy group. You may.
  • alkyl group for R 4
  • d to C 8 alkyl groups are preferred.
  • alkenyl group for R 4
  • a C 2 -C 6 alkenyl group is preferable.
  • alkynyl group in R 4, arbitrariness preferred are C 2 -C S alkynyl group.
  • cycloalkyl group for R 4 , a C 3 -C 7 cycloalkyl group is preferable.
  • aryl group for R 4 , a phenyl group is preferable.
  • the “heterocyclic group” in R 4 includes pyrrole, furan, thiophene, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrodrathiofen, imidazole, pyrazole, imidazolidine , Virazolidin, oxabul, thiazole, oxazine diazole, thiadiazol, pyridine, dihydropyridin, tetrahydrobirane, piperidine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, dioxane, pyran, morpholin Substituents derived from 4- to 9-membered monocyclic heterocyclic compounds, or benzofuran, indolidine, benzothiophene, indole, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, chroman, etc. A substituent derived from the bicyclic heterocyclic compound is preferable.
  • the substituent may be bonded at any position of the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, aryl group or heterocyclic group.
  • alkyl group as a substituent of the cycloalkyl group, aryl group or heterocyclic group for R, a d to C 6 alkyl group is preferable.
  • alkoxy group as a substituent for the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, aryl group or heterocyclic group for R 4 , d to C 6 alkoxyl groups are preferable.
  • alkylamino group includes methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, hexylamino, and other amino groups.
  • -Cs-alkyl substituted one alkyl group, or two amino groups such as dimethylamino, getylamino, ethylmethylamino, dihexylamino, etc. substituted with two C, -C6 alkyl groups ( The two alkyl groups may be the same or different.) are preferred.
  • aminoalkyl includes aminomethyl, 2-aminoethyl, 1 Amino C, such as 1-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, 6-aminohexyl, etc. ⁇ C s alkyl groups are preferred.
  • alkoxycarbonyl group includes a C 100 — oxygen atom such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tertiary-butoxycarbonyl, etc.
  • a C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group having a C alkyl group bonded thereto is preferred.
  • aryloxycarbonyl group a phenyloxycarbonyl group is preferable.
  • amino group a compound obtained by substituting the above-mentioned amino group for the amino group, for example, acetamino, propanoylamino, benzoylamino, and the like are preferable.
  • an “asyloxy group” is a group in which a hydrogen atom, a d-C alkyl group or an aryl group is bonded to a C 100— carbon atom such as acetoxy, propanoyloxy, benzoyloxy and the like. Is preferred.
  • R 5 represents an alkyl group, an aryl group or an alkoxyl group
  • the alkyl group, aryl group and alkoxyl group include a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkyl group, an alkoxyl group, a phenyl group, an amino group, an alkylamino group, an aminoalkyl group, an alkylaminoalkyl group, and an alkoxycarbonyl group.
  • ⁇ reel O alkoxycarbonyl group, Ashiru group but it may also have one or a plurality of groups as a substituent selected from the group consisting of Ashiruami amino group and Ashiru Okishi group 0
  • alkyl group in R 5, arbitrary preferable that d -C 8 alkyl group.
  • aryl group for R 5
  • a phenyl group is preferable.
  • alkoxyl group for R 5
  • Cl to C alkoxyl group is preferable.
  • the substituent may be bonded at any position of the alkyl group, aryl group or alkoxyl group.
  • alkyl group as a substituent of the aryl group in R 5 , a C! —C alkyl group is preferable.
  • alkoxy group as a substituent for the alkyl group, aryl group or alkoxyl group in R 5 , a C 6 alkoxyl group is preferable.
  • alkylamine Mi amino group Mechiruami Bruno, Echiruami Bruno, pro Piruami Roh, isopropyl ⁇ Mi Bruno, C to ⁇ Mi amino group such as Kishiruami Roh to, one is -C e ⁇ alkyl group
  • Substituted or amino groups such as dimethylamino, getylamino, ethylmethylamino, dihexylamino, etc. are substituted with two C t -C alkyl groups (the two alkyl groups may be the same or different. ) Is preferred.
  • aminoalkyl includes aminomethyl, 2-aminoethyl, monoaminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, and 6-amino.
  • Amino C, -Cs alkyl groups such as nohexyl are preferred.
  • alkylamino Noarukiru group Mechiruami Nomechiru, 2 - Mechiruami aminoethyl, arbitrary preferable is -C e alkylamino Bruno ⁇ ⁇ C alkyl group such as dimethylaminopyridine Bruno methyl. '
  • alkoxycarbonyl group includes a C 100 — oxygen atom such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tertiary-butoxycarbonyl, etc.
  • C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group preferred arbitrariness of C beta alkyl group is bonded.
  • aryloxycarbonyl group a phenyloxycarbonyl group is preferable.
  • acyl group includes formyl, acetyl, propanol, benzoyl I le such carbonyl group (Kiichi CO -) a hydrogen atom, to c 6 alkyl group or ⁇ Li Ichiru group arbitrarily favored those bound.
  • amino group those obtained by substituting the above-mentioned amino group for the amino group, for example, acetamino, propanoylamino, benzoylamino, and the like are preferable.
  • R is an alkyl group, an alkyl group having a substituent, an alkenyl group, an alkenyl group having a substituent, an alkynyl group, an alkynyl group having a substituent, an alkoxyl group, an alkoxyl group having a substituent, an alkyl group having a substituent, or a substituent. Having a cycloalkyl group.
  • alkyl group for R, a C 1, —C alkyl group is preferable.
  • alkenyl group for R is preferably a C 2 -C alkenyl group.
  • alkynyl group for R, a C 2 -C alkynyl group is preferable.
  • alkoxyl group in R, C! ⁇ C 6 alkoxyl group as preferred, Tokunime butoxy group, arbitrariness preferred is E butoxy group.
  • cycloalkyl group for R, a C 3 -C 6 cycloalkyl group is preferable, and a cyclopropyl group is particularly preferable.
  • Examples of the substituent of an alkyl group having a substituent, an alkenyl group having a substituent, an alkynyl group having a substituent, an alkoxyl group having a substituent or a cycloalkyl group having a substituent include a halogen atom and a hydroxyl group.
  • the bonding position of the substituent is determined by the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, It may be at any position of the coxyl group or the cycloalkyl group.
  • alkyl group in R an alkenyl group, an alkynyl group
  • alkoxyl group of as a substituent an alkoxyl group or a cycloalkyl group, arbitrariness preferred are C! ⁇ C 6 Ryo Rukokishiru group.
  • aryloxy group a phenyloxy group is preferred.
  • alkylamino amino group Mechiruami Bruno, Echiruami Bruno, pro Piruami Bruno, C] ⁇ c 6 ⁇ alkyl group amino group Kishiruami Roh as isopropyl ⁇ Mi Roh to, has one substituent things, or Jimechiruami Roh, Jechirua Mi Bruno, E Chirumechirua Mi Bruno, C to a Mi amino group of Kishiruami Roh like to di, ⁇ C 6 which alkyl group is 2-substituted (two alkyl groups be the same or different ) Is preferred.
  • alkoxycarbonyl group includes a C 100 — oxygen atom such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, and tertiary-butoxycarbonyl.
  • a C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group to which a C 6 alkyl group is bonded is preferred.
  • aryloxycarbonyl group a phenyloxycarbonyl group is preferable.
  • acyl group a compound in which a hydrogen atom, a d-Ce alkyl group or an aryl group is bonded to a carbonyl group (group CO—) such as formyl, acetyl, propanol, or benzoyl is preferable.
  • amino group those obtained by substituting the above-mentioned amino group for the amino group, for example, acetamino, propanoylamino, benzoylamino, and the like are preferable.
  • an “asyloxy group” is a group in which a hydrogen atom, a C, to C 6 alkyl group or an aryl group is bonded to a carbon atom of a group such as acetoxy, propanoyloxy, benzoyloxy, etc.—COO—. Is preferred.
  • z is a phenyl group, wherein the phenyl group is a halogen atom, an alkyl group or an alcohol. It may have one or more xyl groups as substituents.
  • halogen atom as a substituent of the phenyl group of z, a fluorine atom and a chlorine atom are preferable.
  • alkyl group a —C 3 alkyl group is preferable.
  • alkoxyl group is preferably a C, ⁇ C 3 alkoxyl group.
  • the number of the substituents on the funyl group of Z is preferably 1 or 2, and the substitution position of the substituent is preferably at the meta position (based on the bonding site with the carbonyl group).
  • the compounds of the present invention may have various configurations, but those having the configuration shown in chemical structural formula (iv) are preferable.
  • the configuration at the 10-position to which the substituent R 1 is bonded and the 3′-position to which the substituent R 4 is bonded may be any of the configurations of R and S. Those with the same configuration as DAXOL are more preferred.
  • R 1 is preferably an alkyl group or an alkenyl group
  • the alkyl group includes a carboxyl group, an alkoxyl group, an aryloxy group, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a cyano group, a hydroxyl group, an amino-alkylamino group, an acyl group, an acylamino group, an acyloxy group, Alkoxy force Rubonylamino group, alkylthio group, alkylsulfinyl group, alkylsulfonyl group and formula (X represents an oxygen atom, a sulfur atom, CH 2, CH _ Y, NH or N—Y, and ⁇ represents an alkyl group.)
  • the heterocyclic group is an alkyl group on a carbon atom which is a constituent atom of the ring. And may have one or more groups selected from the group consisting of as a substituent.
  • alkyl group d to C 6 alkyl is preferable, and a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group are particularly preferable.
  • alkenyl group a C 2 -C 6 alkenyl group is preferable, and an aryl group is particularly preferable.
  • Examples of the substituent of the alkyl group represented by R 1 include an alkoxycarbonyl group, a hydroxyl group, a cyano group, an acyl group, an alkylamino group, an alkylthio group,
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom, CH 2 , CH—Y, NH or N—Y, and ⁇ represents a d-C 3 alkyl group.
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group containing a nitrogen atom of the size of a 5-membered ring or a 6-membered ring (the heterocyclic group is an alkyl group on a carbon atom which is a constituent atom of the ring). Or a plurality thereof.) Is preferred.
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group containing a nitrogen atom having a size of a 5- or 6-membered ring such as pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, and thiomorpholine.
  • pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, and thiomorpholine such as pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, and thiomorpholine.
  • Pyridine, 4-C! A group derived from —C alkylpyrazine-11-yl is particularly preferred.
  • an alkyl group substituted on a carbon atom that is a constituent atom of the ring of the heterocyclic group Is preferably a methyl group.
  • R 1 is morpholine or thiomorpholine (the morpholine or thiomorpholine may have one or more methyl groups on a carbon atom constituting the ring).
  • An alkyl group having 2 or 3 carbon atoms or an aryl group possessed as a substituent is most preferred.
  • halogen atom and a hydroxyl group are preferable, and among the halogen atoms, a fluorine atom is particularly preferable.
  • a halogen atom a hydrogen atom or an alkyl group is preferable.
  • a fluorine atom is particularly preferred.
  • alkyl groups a methyl group is particularly preferable.
  • R 2 and R 3 are those in which R 2 is a fluorine atom and R 3 is a fluorine atom, those in which R 2 is a hydroxyl group and R 3 is a hydrogen atom, or Is a combination of R 2 is a hydroxyl group and R 3 is a methyl group.
  • an alkenyl group, an aryl group or a heterocyclic group is preferred, among the alkenyl groups, a 2-methyl-1-propenyl group is particularly preferred, and among the aryl groups, a phenyl group is preferred. Especially preferred.
  • heterocyclic groups monocyclic heterocyclic groups are preferred, and monocyclic 5- to 6-membered heterocyclic groups such as pyrrole, furan, thiophene, and pyrrolidine are preferred.
  • groups derived from heterocyclic compounds such as pyridazine, pyrimidine, pyrazine, pyrazine, dioxane, pyran, and morpholin.
  • heterocyclic groups are monocyclic 5- to 6-membered heterocyclic groups in which an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom is one of the constituent atoms of the ring structure.
  • Heterocyclic groups containing, for example, pyrrole, furan, thiophene, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, pyridine, dihydropyridine, tetrahydropyran, pyridine, pyran, etc. And groups derived from ring compounds.
  • the most preferred heterocyclic group is a monocyclic 5- to 6-membered heterocyclic ring.
  • an unsaturated heterocyclic group containing one oxygen atom, nitrogen atom or sulfur atom as a constituent atom of the ring structure may be mentioned.
  • groups derived from furan, pyridine, and pyrrole are most preferred.
  • an aryl group or an alkoxyl group is preferable, among the aryl groups, a phenyl group is particularly preferable, and among the alkoxyl groups, a tertiary butoxy group is particularly preferable.
  • R represents a C, -C alkyl group, d -C alkoxyl group or C 3-
  • a cycloalkyl group is preferable, and a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a methoxy group, an ethoxy group, and a cyclopropyl group are particularly preferable.
  • Z is preferably a phenyl group substituted with one or two fluorine atoms, chlorine atoms, methyl groups or methoxy groups, or an unsubstituted phenyl group.
  • the substitution position of the substituent is particularly preferably at the meta position (based on the bonding site with the carbonyl group).
  • a preferable combination of the above-mentioned substituents is preferable, and a particularly preferable combination is one in which R 1 is a morpholino group or a thiomorpholino group (the morpholino group).
  • the thiomorpholino group may have one or more methyl groups on a carbon atom which is a constituent atom of the ring.
  • the derivative may be in a free form or may be an acid addition salt.
  • acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloric acid, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide and phosphate, or acetates and methanesulfone
  • organic acid salts such as benzoate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, citrate, maleate, fumarate, and lactate.
  • R 61 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group protected by a protecting group, and the protecting group for the hydroxyl group includes a triethylsilyl group, a 2,2,2-tricyclomouth ethoxycarbonyl group, And a benzyl group.
  • R 7 represents a carboxyl group, a carboxyl group protected by a protecting group, an acyl group or a cyano group.
  • a carboxyl group-protecting group a methyl group, an ethyl group, a benzyl group, a tertiary butyl group, a 2,2,2-trichloroethyl group and the like are preferable.
  • R 1G means R or R protected by a protecting group (when R is substituted with a hydroxyl group or a amino group).
  • hydroxyl- or amino-protecting group examples include silyl-type protecting groups such as triethylsilyl group and tertiary-butyldimethylsilyl group, 11-ethoxystyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group. And a benzyl group. ]
  • the compound represented by the formula (1) (hereinafter, represented by the compound (1), and the compounds represented by other numbers are similarly represented) and the compound (2) are treated in a solvent in the presence of a radical initiator. Then, a solution of trialkyltin hydride dissolved in a solvent is added dropwise little by little to obtain compound (3).
  • Solvents used in the reaction to obtain this compound (3) include solvents inert to the reaction, for example, toluene and benzene.
  • radical initiator examples include 2 ′, 2′-azobis (isobutyronitrile), 2,2,6,6-tetramethyl-1-piperazinyloxy free radical, and the like.
  • the amount of used may be a catalytic amount.
  • the reaction may be usually carried out at a temperature in the range of 50 ° C. to 90 ° C., preferably with stirring.
  • trialkyltin hydride examples include triptyltin hydride, which is dissolved in a solvent inert to the reaction such as toluene or benzene.
  • the compound (2) is used in an amount of 5 to 50 equivalents based on the compound (1), and the trialkyltin hydride is used in an amount of about 0.5 to 5 equivalents based on the compound (1).
  • Various compounds can be synthesized by inserting various side chains at the 13-position of the compound (3) thus obtained, wherein the 10-position is modified with a carbon-carbon bond.
  • R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 R 6 R ei R 7 RR 10 and Z are the same as described above.
  • R 21 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group protected by a protecting group, or an alkyl group,
  • R 31 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group protected by a protecting group, or an alkyl group,
  • R 41 is (as a substituent, a hydroxyl group, ⁇ Mi cyano group - if having a carboxyl group)
  • R 4 protected by R 4 or a protecting group refers to,
  • R 51 is (as a substituent, a hydroxyl group, A Mi amino group, if having a carboxyl group) R 5 protected by R 5 or a protecting group refers to,
  • R 8 and R 9 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group; preferred combinations of R 8 and R 8 are both methyl groups and one is a paramethoxyphenyl group. And the other is a hydrogen atom. ]
  • the compound (I) is condensed with the compound (3) to synthesize the compound (4).
  • compound 1 0 position (4) into R 1 is et to have good by performing the elimination or the like of the protecting group.
  • the 1 0-position of the compound (3) is converted to R 11, after the compound (5) was synthesized, the compound (5) Compound (6), condensed with a compound (7) or compound (8), Compound (I) can also be obtained by elimination of the protecting group and the like.
  • the compound (8) and the compound (3) can be condensed by a method using a base such as sodium hexamethyldisilazide.
  • the change of the 10-position to a substituent corresponding to R 1 or R 11 may be performed by a usual organic chemical conversion reaction.
  • R 7 is a carboxyl group, it can be converted to an ester or amide.
  • R 7 When R 7 is a protected carboxyl group, it can be converted to an alcohol type while increasing the number of carbon atoms by deprotection to a carboxyl group and then alkylation by a Grignard reaction or the like.
  • R 7 When R 7 is an acyl group, it can be converted to an alcohol-type substituent by a reduction reaction, and alkylated by a Grignard reaction or the like to increase the number of carbon atoms while increasing the number of carbon atoms. In addition, it can be converted into an off-type substituent by a Witness-Touille reaction or the like.
  • R 7 When R 7 is a cyano group, it can be converted to an aminomethyl group or the like by a reduction reaction.
  • the hydroxyl group generated by the above conversion reaction can be converted into an acyloxy group, an alkoxyl group, an amino group, an alkylamino group, an alkylthio group, and the like.
  • an amino group can be converted into an acylamino group, an alkoxycarbonylamino group, an alkylamino group, or the like.
  • Olefin-type substituents can be converted to alkyl-type by hydrogenation reaction and to diol-type by oxidation reaction.Substituents with reduced number of carbon atoms by oxidative decomposition reaction, such as formylmethyl group, carboxymethyl group Can also be converted to
  • Compound (4) can also be synthesized by the following method.
  • the compound (4) can be obtained by reacting the compound (9) synthesized from the compound (1) and the compound (6) with the compound (2).
  • the condensation reaction with (7) or the compound (8) may be performed, and if necessary, the conversion at the 10-position or the deprotection reaction may be performed.
  • the target compound in which R 6 is a hydrogen atom can be synthesized by using a known compound, 7-dexopaccatin III, as a starting material.
  • Compound is a raw material (1) is 1 0- 0- der cetyl baccatin III can Karago formed, R 61 and compounds is a hydroxyl group protected by preparative Ryechirushiriru groups is known (Tetrahedron Lett. , _34, 4921 (1993)).
  • the compound (5) in which R is an alkyl group other than a methyl group can be produced as follows.
  • R 11 R 61 , Z and R 1D are the same as described above. (However, R 10 is not a methyl group or a methyl group having a substituent.)]
  • the compound (10) is oxidized (for example, treated with manganese dioxide in an inert solvent (such as dioxane) at room temperature or under heating) to obtain a compound (11).
  • an inert solvent such as dioxane
  • the compound (11) is reacted with a base at a reaction temperature of 100 ° C to 0 ° C in a solvent inert to the reaction (for example, tetrahydrofuran), and then R 1D1 — Q (R 101 represents an alkyl group, and Q represents a halogen atom such as an iodine atom or a bromine atom, or a leaving group such as a methanesulfonyl group ⁇ para-toluenesulfonyl group.)
  • the compound (12) is obtained by reacting the resulting compound with the compound at a temperature of 100 ° C. to room temperature.
  • lithium hexamethyldisilazide sodium hexamethyldisilazide, potassiumhexamethyldisilazide, lithium diisopropyl
  • examples thereof include amide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, and the like.
  • the base may be used in an amount of 1 to 10 equivalents to the compound (11).
  • the obtained compound (12) is reduced (for example, treated with a reducing agent (such as sodium borohydride) in a solvent (such as methanol tetrahydrofuran)) to give compound (5).
  • a reducing agent such as sodium borohydride
  • a solvent such as methanol tetrahydrofuran
  • the compound (5) in which R is an alkyl group other than a methyl group can be obtained by converting a 4-position ethoxy group into a hydroxyl group by a method described in a literature (eg, J. Org. Chem., 59, 6156 (1994)). After conversion, it can also be synthesized by acylation. In addition, a compound in which R is an alkoxyl group can also be synthesized according to this method.
  • compound (6) is a tetrahedron letter, Vol. 33, pp. 518 (1992)
  • compound (7) was prepared according to the method described in Journal of American Chemical Society, Vol. 110, pp. 519-17 (1989). Can be synthesized according to the method described in Tetra Headlon Letter, Vol. 34, pp. 419 (1993), respectively.
  • the compound of the present invention can be used for the treatment of various cancers such as, for example, lung cancer, gastrointestinal cancer, ovarian cancer, uterine cancer, breast cancer, liver cancer, head and neck cancer, blood cancer, kidney cancer, Kogan tumor.
  • the compound of the present invention can be administered as various injections such as intravenous injection, intramuscular injection and subcutaneous injection, or by various methods such as oral administration and transdermal administration.
  • intravenous administration by an aqueous preparation and oral administration are preferred.
  • An aqueous preparation can be prepared by forming an acid adduct with a pharmacologically acceptable acid, or by preparing an alkali metal salt such as sodium.
  • oral administration it may be in a free form or in a salt form.
  • an appropriate preparation is selected according to the administration method, and the preparation can be prepared by various commonly used preparation methods.
  • examples of oral preparations include tablets, powders, granules, capsules, solutions, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions, and the like.
  • stabilizers, preservatives, solubilizing agents, etc. can be used in the preparation. After storing the solution that may contain these adjuvants in a container, freeze-dry etc. to prepare a solid preparation at the time of use. It may be a preparation.
  • liquid preparations examples include solutions, suspensions, and emulsions, and when preparing these preparations, suspending agents, emulsifiers, and the like can be used as additives.
  • the compound of the present invention can be used for the treatment of cancer in mammals, particularly in humans. When administered to humans, it is preferable that the compound be administered once a day and repeated at appropriate intervals.
  • the volume area lm 2 diary about 0. 5 mg of 5 0 mg, favored properly has desired arbitrary administration in the range of about 1 mg of 2 0 mg.
  • Step 1 10- (2-cyanoethyl) -10-deacetoxy-7-0-triethylsilylbactin III.
  • Step 2 13-Q-[(2R, 3S) -N- (tert-butoxycarbyl) -N, 0-isopropylidene-3 -phenyl-2-isoselinyl] -10- (2-cyanoethyl ) -10-Deacetoxy -7-0-Triethylsilylbactin III
  • Step 3 13- ⁇ -[(2R.3S) -3- (tei-t-butoxycarbonylamino) -2-hydroxy-3-phenylphenylpropionyl 10- (2-cyanoere) -10 -__ de "" Toxibactin III
  • the compound (118 m) obtained in the above step 2 was dissolved in formic acid (2 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added.
  • the extract was extracted with formanol (90:10 (v / v).)
  • the extract layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran.
  • di-tert-butyl dicarbonate 411 To the mixture was added di-tert-butyl dicarbonate 411, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours.
  • Step 1 10-Deacetoxy-10- (2-ethoxycarbonyldiethyl) -7-0-Triethylsilylbaccatin ⁇
  • Step 2 13-0-[(2R, 3S) -N- (tert-butoxycarbonyl) -N, 0-isopropylidene-3-phenylisoselinyl "1-10-deacetoxy-10- (2 -Ethoxycarbonino! ⁇ Chil)-7-0-Triethylsilylbactin III
  • Step 3 13-Q-[(2R.3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -2-hydroxy-3
  • Step 1 10-Deacetoxy-10- (3-oxobutyl) -7-0-Triethylsilyl baccatin ⁇
  • step 1 of Example 1 The same reaction as in step 1 of Example 1 was performed using methylvinylketone instead of acrylonitrile to obtain the title compound.
  • Step 2 13-0-[(2R, 3S) -N- (tert-butoxycarbonyl) —N.0—isopropylidene-3-phenylisocerinyl ⁇ ⁇ -10-deacetoxy-10- (3- Oxobutyl)-7- ⁇ -triethylsilyl-butyltin III
  • Step 3 13-0 _ [(2R, 3S) -3- (tert-Butoxycarbonylamino) -2-hydroxy-3-phenylpropionyl] -10-deacetoxy-10_ (3-oxobutyl) packatin ⁇
  • the compound obtained in the above step 2 is The reaction was carried out in the same manner as in Step 3 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 10-Deacetoxy-10- (3-hydroxypropyl) -7-0-triethylsilyl baccatin III
  • Step 3 10-Deacetoxy-10- (3-triethylsilyloxypropyl) -7-0-tritylsilyl butyl acrylate
  • Step 4 13-0-[(2R, 3S) -N- (tert-butoxycarbonyl) -N, 0-isopropylidene-3-phenylisoselinyl] -10-deacetoxy-10- (3-triethyl -Luciryloxypropyl) -7- 0-Triethylsilylpaccatin I ⁇
  • Step 5 13-0-[(2R, 3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -2-hydroxy-3-phenylpropionyl] -10-deacetoxy-10- (3-hydrogen Roxypropyl) 'Kachin III
  • the compound obtained in the above Step 4 was reacted in the same manner as in Step 3 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 13-0-CC2R.3S) -N- (tert-butoxycarbonyl) -N, 0-isopropylidene-3-phenylisoselinyl ⁇ -10-deacetel-10_- ⁇ - (methylthio) thiocarboyl- 7-0-Triethylsilylpaccatin III
  • Step 2 13-0-[(2R, 3S) -N- (tert-butoxycarbonyl) -1-N, diisopropylidene-3-phenylisoseridinyl] -10-deacetoxy-10- (2-methoxycarbonyl (Ruetil)-7-0-Triethylsilylbactin III
  • Step 3 13-0-[(2R, 3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -2-hydroxy-3- phenylpropionyl] -10-deacetoxy-10- (2-me Tokinin carbonyl ethyl) Packatin III
  • Step 1 of Example 7 The compound obtained in Step 1 of Example 7 was reacted in the same manner as in Step 1 of Example 1 using acrylic acid instead of acrylonitrile to obtain a colorless amorphous solid.
  • the obtained solid was reacted in the same manner as in Step 3 of Example 1 to give the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 13-0- [3- (tert-butoxycarbonylamino) -2,2-difluoro mouth-3- (2-furyl) propionyl] -10-acetoxy-10- (2-ethoxy Carbonyl ethyl)
  • Step 1 I—Deacetoxy-10- (3-p—toluenesulfonylpropyl) -7-0—Triethylsilylva'cachin III
  • Step 2 10-Deacetoxy-10- (3-morpholinopropyl) -7-0—Triethylsilyl Lubatchin III
  • Step 3 13-0- [3- (tert-butoxycarbonylamino) -2,2-difluoro-3- (2-furyl) propionyl] -10-deacetoxy-10- (3-morpholino Propyl)-7- ⁇ -1-triethylsilyl baccatine UI
  • Step 4 13- ⁇ - [3- (tert-butoxycarbonylamino) -2,2-difluoro-3- (2-furyl) propionyl] -10-deacetoxy-10- ( 3-morpholine propyl)
  • Step 1 10—Deacetoxy-10- (3-pyridinopropyl) -7-0—Triethylsilyl baccatin ⁇ ⁇
  • Example 11 The compound obtained in Step 1 of 1 was reacted in the same manner as in Step 2 of Example 11 by using piperidine instead of morpholine to convert the title compound into a white amorphous solid. I got it.
  • Step 2 13-0- [3- (tert-butoxycarbonylamino) -2,2-difluoro- mouth 3- (2-furino! ⁇ Propionyl] -10-deacetoxoxy- 10- (3—piperidino propyl) -7-0—triethylsilyl butyl ⁇
  • Step 3 13-0- [3- (tert-butoxycarbonylamino) -2.2-difluoro-mouth 3- (2-furyl) propionyl] -10-deacetoxy-10- (3-piperidyl) Dinopropyl) kachin III
  • Example 13 Step 1 13-0- [3- (tert-butoxycarbonylamino) -2,2-difluoro-mouth 3- (2-furyl) propionyl] -10-deacetoxy-10- [3- (p — Toluenesulfonyl) propyl-7-7—Triethylsilylbactin III
  • Step 1 of Example 11 The compound obtained in Step 1 of Example 11 was reacted in the same manner as in Step 3 of Example 11 to give the title compound as a white amorphous solid.
  • Step 2 13-O- [3- (tert-butoxycarbonylamino) -2,2-difluoro-3- (2-full) ⁇ openpionyl] -10-deacetoxy-10- [3 -(4-Methylpiperazine-1-yl) propyl]-7-0—Triethylsilyl baccatin—III
  • the compound obtained in the above Step 1 was reacted in the same manner as in Step 2 of Example 11 using N-methylpiperazine instead of morpholine to obtain the title compound as a white amorphous substance.
  • Step 3 13-0- [3- (tert-butoxycarbonylamino) -2,2-difluoro-mouth 3- (2-furyl) propionyl] -10-deacetoxy-10- "3_ (4-Methylpiperazi-1-yl) propyl]
  • Example 14 Step 1 13-0-[(2R, 3S) -N- (tei-t-butoxycarbonyl) -N, 0-isopropylidene-3-butynylisoselinyl] -10-deacetoxy- 10- (3-morpholino propyl)-7-_Q-Upper lyethylsilyl baccatin ⁇
  • Example 1 (1) 33 mg of the compound obtained in Step 2 and (2R, 3S) -N-Uert-butoxycarbonyl) -2,3-N, 0-isopropylidene-3-phenylenylserine 27 mg was dissolved in toluene 2 ml and cooled to 0 ° C. Then, di-2-pyridyl carbonate 18 was added, and the mixture was stirred for 15 minutes. Then, 5 mg of 4-dimethylaminopyridine was added, and the mixture was stirred at 70 overnight. After cooling, the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 2 13—0-[(2R, 3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -2-hydroxy-3-monophenylpropionyl] -10-deacetoxy-10- (3— Morpholine propyl)
  • Step 1 10-Deacetoxy-10- (3-dimethylaminopropyl) -7-0—Triethylsilylbutyne
  • Example 11 The compound obtained in Step 1 of Example 1 was reacted in the same manner as in Step 2 of Example 11 using dimethylamine instead of morpholine to convert the title compound into a white amorphous solid. I got it.
  • Step 2 13-Q-[(2R, 3S) -N- (tert-butoxycarbonyl) -N, 0-isopropylidene-3-phenylphenyliserinyl] -10-deoxyethoxy-10- (3-) Dimethylamine Knob Mouth Pill)-7-0- Triethylsilylbaccatin III
  • Step 3 13-0-[(2R, 3S) _3- (tert-butoxycarbonylamino) -2-hydroxy-3-monophenylpropionyl: 1-10-deaceto earth -10-(— dimethyla (Minopropyl) baccatin ⁇
  • the compound obtained in the above Step 2 was reacted in the same manner as in Step 2 of Example 14 to obtain the title compound as a white amorphous substance.
  • Step 1 10-Deacetoxy-10- (3-methylthiopropyl) -7- ⁇ -triethylsilylbaccatin III
  • Step 2 10-Deacetoxy-10- (3-methylsulfinylpropyl) -7-0—Triethylsilylbactin ⁇
  • Step 4 10-aryl-13- ⁇ -[(2R, 3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -2-triethylsilyloxy-3- 3-phenylpropionyl] -10- Deoxytoxin-7-0-Triethylsilylbactin III
  • Step 5 10-aryl-13-0-[(2R, 3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -2-hydroxy-3--3-phenylpropionyl] -10-deacetoxypaccatin ⁇ 11
  • Example 17 Step 1: 13-0-[(2R, 3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -2-triethylsilyl-3--3-phenylpropionyl] -10-deacetoxy-10- (2,3-dihydroxy sip_mouth pill)-7-0-Triethylsilyl paccatin HI
  • Step 1 13-0-CC2R, 3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -2-triethyll-1-oxy-3- 3-phenylpropionyl] -10-deacetoxy-10- (2-) Dimethylamine _noethyl)-7- ⁇ Unit
  • Example 18 A mixture comprising 21 mg of the compound obtained in Step 1 of Step 8, 2 ml of methanol, 0.3 ml of dimethylamine and 50 mg of palladium-carbon (50% (w / w) wet) was hydrogenated. The mixture was stirred under a stream of air for 1.5 hours.
  • Step 2 13-Q-[(2R, 3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -2-hydroxy-3-phenylpropionyl] -10-deacetoxy-10- (2 —Dimethylaminoethyl)
  • Step 1 of Example 18 The compound obtained in Step 1 of Example 18 was reacted and purified in the same manner as in Step 1 of Example 19, using morpholine instead of dimethylamine.
  • the obtained compound was reacted in the same manner as in Step 5 of Example 16 and purified to obtain the title compound.
  • Step 1 of Example 18 The compound obtained in Step 1 of Example 18 was reacted and purified in the same manner as in Step 1 of Example 19, except that N-methylbiperazine was used instead of dimethylamine.
  • the obtained compound was reacted and purified in the same manner as in Step 5 of Example 16 to give the title compound.
  • Step 1 of Example 18 The compound obtained in Step 1 of Example 18 was reacted and purified in the same manner as in Step 1 of Example 19, using pyrrolidine instead of dimethylamine.
  • the obtained compound was reacted and purified in the same manner as in Step 5 of Example 16 to give the title compound.
  • Step 3 10-aryl-4-10-butanoyl-13-0-[(2R, 3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -2-triethyl ⁇ rino] ⁇ xy-3-phenylpropio Nil, -10-'acetoxy-4-1-deacetyl-7-0-J
  • step 2 The compound obtained in the above step 2 was treated in the same manner as in step 4 of Example 16 to give (3R, 4S) -1-tert-butoxycarbonyl-4-phenyl-3- (triethylsilyloxy) azetidine-2-
  • the title compound was obtained by condensation.
  • Step 4 4-0—Butanoyl-13-0-[(2R, 3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -droxy-3-phenylphenylioniodio-10-detoxy-4-deacetyl- 10- (2-morpholinoethyl) paccatin III
  • Step 3 The compound obtained in the above Step 3 was reacted and purified in the same manner as in Step 1 of Example 17.
  • the obtained compound was reacted and purified in the same manner as in Step 1 of Example 18.
  • the obtained compound was reacted and purified in the same manner as in Step 1 of Example 19 using morpholine instead of dimethylamine.
  • the obtained compound was reacted and purified in the same manner as in Step 5 of Example 16 to obtain the title compound.
  • Step 1 10-aryl-4-10-butanoyl-13-0- [3- (tert-butoxycarbonylamino) -2-triisopropylsilyloxy-3- (2-furyl ) Propionyl]-10-deacetoxy-41-deacetyl-7-0-triethylsilyl paccatin III
  • Example 2 14.5 mg of the compound obtained in Step 2 of 4 and (3R, 4S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4- (2-furyl) -3- (triisopropylsilyloxy) azetidine 30.7 mg of -2-one was dissolved in 1 ml of dried tetrahydrofuran and cooled to -60 ° C. 0. 08 ml of sodium bis (trimethylsilyl) amide (1M tetrahydrofuran solution) was added dropwise and stirred for 25 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 10-aryl-4-1-0-butynoyl-13-0- [3- (tert-butoxycarbonylamino) -3- (2-furyl) -2-hydroxypropionyl]- 10—Deacetoxy-4—Deacetylbaccatin III
  • Step 1 10-aryl-10-deoxyethoxy-4-deacetyl-4-0-propanoyl-7-0-triethylsilylbaccatin III
  • Step 1 of Example 2 The compound obtained in Step 1 of Example 2 was reacted and purified in the same manner as in Step 2 of Example 24, except that methyl iodide was replaced with methyl iodide. Similarly, reduction with sodium borohydride gave the title compound.
  • Step 2 10-aryl-13-0-[(2R, 3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -2- (tert-butyldimethylsilyloxy) -3-phenylpropionyl] -10—baseoxy -4-Deacetyl-4-10-propionyl-7_0-triethylsilylbaccatin III
  • the compound obtained in the above step 1 was treated with (3R, 4S) -1- (tert- Condensation with (butoxycarbonyl) -4-phenyl-3- (tert-butyldimethylsilyloxy) azetidin-2-one gave the title compound.
  • Step 3 13-0-[(2R, 3S) -3- (ter ⁇ butoxycarbonylamino) -2-hydroxy-3-phenylphenyl) -10-deacetoxy-4-deacetyl-10- ( 2-morpholinoethyl) -4-0-propionylbaccatin III
  • the compound obtained in the above Step 2 was reacted and purified in the same manner as in Step 1 of Example 17.
  • the obtained compound was reacted and purified in the same manner as in Step 1 of Example 18.
  • the obtained compound was reacted and purified in the same manner as in Step 1 of Example 19 using morpholine instead of dimethylamine.
  • the obtained compound was reacted in the same manner as in Step 5 of Example 16 and purified to obtain the title compound.
  • Step 1 10-aryl-13-0-[(2R, 3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -2- (te-butyldimethylsilyloxy) -3-phenylpropionyl]- 10-base trixy-7-0-triethylsilyl baccatin III
  • Step 2 13-0-[(2R, 3S) -3-((tert-butoxycarbonylamino) -2-hydroxy-3-phenylpropionyl] -10-deacetoxy-10- [2- ( 1-hexamethylenediamino) ethyl]
  • Step 1 The compound obtained in the above Step 1 was reacted and purified in the same manner as in Step 1 of Example 17.
  • the obtained compound was reacted and purified in the same manner as in Step 1 of Example 18.
  • the obtained compound was reacted and purified in the same manner as in Step 1 of Example 19 using hexamethyleneimine instead of dimethylamine.
  • the obtained compound was reacted in the same manner as in Step 5 of Example 16 and purified to obtain the title compound.
  • Step 1 13-0-[(2R, 3S) -3- (tei't-butoxycarbonylamino) -2-hydroxy-3-phenylpropionyl] -10-deacetoxy-10- [2 -(Cis-2,6-dimethylmorpholine) ethyl]
  • Example 27 The compound obtained in Step 1 of Example 27 was reacted in the same manner as in Step 1 of Example 17 and purified.
  • the obtained compound was reacted and purified in the same manner as in Step 1 of Example 18.
  • the obtained compound was reacted and purified in the same manner as in Step 1 of Example 19, using cis-2,6-dimethylmorpholine instead of dimethylamine.
  • the obtained compound was reacted in the same manner as in Step 5 of Example 16 and purified to obtain the title compound.
  • Example 27 The compound obtained in Step 1 of Example 27 was reacted and purified in the same manner as in Step 1 of Example 17. The obtained compound was reacted and purified in the same manner as in Step 1 of Example 18. Next, the obtained compound was reacted and purified in the same manner as in Step 1 of Example 19 using thiomorpholine instead of dimethylamine. Finally, the obtained compound was reacted in the same manner as in Step 5 of Example 16 and purified to obtain the title compound.
  • Step 1 10-aryl-13-0-[(2R, 3S) -3- (terbutoxycarbonylamino) -2-Ue it-butyldimethylsilyloxy) -3-phenylpropionyl] -10-deoxy 2
  • Step 2 10-aryl-13-0-[(2R, 3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -2- (te1-butyldimethylsilyloxy) -3-phenylpropionyl Le]-10-Deacetoxyl-2-debenzol-2-0- (3,5-difluorobenzoyl) -7-0 -Triethylsilino
  • Step 3 13-0-[(2R, 3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -2-hydroxy-3-phenylphenylionyl] -10-deacetoxy-2-debenzoyl-2-0- (3,5-difluorobenzoyl) -10- (2-perholnoethyl) baccatin III
  • Example 19 The compound obtained in the above Step 2 was reacted and purified in the same manner as in Step 1 of Example 17. The obtained compound was reacted and purified in the same manner as in Step 1 of Example 18. Next, the process of Example 19 was repeated using morpholine instead of dimethylamine for the obtained compound.
  • Step 1 10-aryl-13-0-[(2R.3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -3- (2-furyl) -2- (triisopropylsilyloxy) Propionyl] -10-Deacetox-4--4-acetyl-4-0-propionyl-7-0-Triethylsilylbactin III
  • Step 2 13-0-[(2R, 3S) -3- (tert-butoxycarbonylamino) -3- (2-furyl) -2-hydroxypropionyl] -10-deoxy- 4-1-Decetyl-10- (2-morpholinoethyl) -4- 4-propionylbaccatin ⁇
  • Step 1 The compound obtained in the above Step 1 was reacted and purified in the same manner as in Step 1 of Example 17.
  • the obtained compound was reacted and purified in the same manner as in Step 1 of Example 18.
  • the obtained compound was reacted in the same manner as in Step 1 of Example 19 using morpholine instead of dimethylamine, and purified.
  • the obtained compound was reacted in the same manner as in Step 5 of Example 16 and purified to obtain the title compound.
  • Step 2 10-Decethoxy-4-deacetyl-10-formylmethyl-4-0-propionyl-13-0-trichloromouth ethoxycarbonyl -7-0-Triethylsilylbaccatin II 1
  • the compound obtained in 1 was reacted and purified in the same manner as in Step 1 of Example 17.
  • the obtained compound was reacted in the same manner as in Step 1 of Example 18 and purified to obtain the title compound.
  • Step 4 10-Deacetoxy-4-deacetyl-4-0-propionyl-10- (2-morpholinoethyl) -7-0-Triethylsilylbaccatin III
  • Step 5 13-0-[(2R, 3S) -3- (benzoylamino) -3-phenyl-2- (triethylsilyloxypropionyl) -10-deacetoxy-4-decetyl-10- (2-morpholine Notyl) -4- ⁇ -propionyl-7-0-Triethylsilylbactin III
  • Tetrahydrofuran obtained by drying 23 mg of the compound obtained in the above step 4 and 23 mg of (3R, 4S) -benzoyl-4-phenyl-3-((triethylsilyloxy) azetidine-2-one)
  • the solution was dissolved in 0.7 ml, and 121u1 of sodium hexamethyldisilazide (1.0 M toluene solution) was added dropwise at -78, and the mixture was reacted at the same temperature for 15 minutes.
  • the mixture was diluted with ethyl acetate, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • silica gel thin layer chromatography silica gel thin layer chromatography (developing solvent: The residue was purified by 90:90 (v / v) to give 14 mg of the title compound.
  • Step 6 13-0-[(2R, 3S) -3- (Benzylamino) -2-hydroxy-3-phenylpropionyl] -10-deacetoxy-4-deacetyl-10- (2-morpholinoethyl) -4-0-Propionylbactin in
  • Step 1 13-0- [3- (tert-butoxycarbonylamino) -2-[(1-ethoxy) ethoxy] -5-methyl-4-hexenoyl] -10- Deacetoxy-4-decetyl-10- (2-morpholineethyl) -4-0-propionyl-7-0-triethylsilylbutane III

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Description

明 細 書 デァセ ト キ シタ キ ソ 一ル誘導体 技 術 分 野
本発明は抗腫瘍作用を有する新規タキソール誘導体に関するものである 背 景 技 術
タキソールは下記に示す化学構造式 （ i ) で表される天然物で、 西洋ィチイの 幹などから微量得られる。 .
Figure imgf000003_0001
タキソールは抗腫瘍活性を有することが知られており、 その作用機作は細胞分 裂における微小管の解重合阻害作用に基づく ものとされており、 従来の抗腫瘍剤 とは異なるタィプの抗腫瘍剤と してその臨床応用が期待されている。
これまでは、 タキソールは天然から極く微量しか得られなかった。 しかし、 近 年になって、 ィチイ類の葉等から比較的多量に得ることのできる下記化学構造式 ( ii ) で表されるタキソ一ル前駆体である 1 0— 0—デァセチルバッカチン I I I
Figure imgf000004_0001
を原料と して用いて半合成したタキソール誘導体が報告され始めている （特開平 0 3 - 5 0 5 7 2 5号公報参照） 。 なかでも下記化学構造式 （ iii ) で表される構 造を有する化合物 （タキソテール） は、 タキソールと同等以上の抗腫瘍活性を有 する化合物と して注目され、 現在抗腫瘍剤と しての開発が進められている。
Figure imgf000004_0002
しかしながら、 タキソールや上記化学構造式 （iii) で表される誘導体は抗腫瘍 剤と して有望なものではあるが、 臨床試験では消化器癌、 特に大腸癌等に対する 有効性は低いことが判明し、 より強い抗腫瘍効果を持つ誘導体が望まれている。 発 明 の 開 示
従来、 タキソール誘導体の 1 0位置換基と しては、 ァセ トキシ基ゃ水酸基、 お よびその水酸基をさらにァシル基、 アルキルァミ ノカルボニル基 （E P 5 2 4 0 9 3 ) 等で置換したものが報告されており、 また 1 0位が水素原子である誘導体 (T e t r a h e d r o n L e t t . , 3_ _, 4 9 2 1 ( 1 9 9 3 ) ) も知ら れている。 本発明者等は鋭意検討した結果、 1 0位にアルキル基を導入した誘導 体が強い抗腫瘍活性を有することを見いだし本発明を完成した。
本発明は、 一般式 （ I )
Figure imgf000005_0001
[式中、 R 1 はアルキル基、 アルケニル基またはアルキニル基を意味し、 これらのアルキル基、 アルケニル基およびアルキニル基は、
カルボキシル基、 アルコキシル基、 ァリールォキシ基、 アルコキシカルボ二 ル基、 ァリールォキシカルボニル基、 シァノ基、 水酸基、 アミ ノ基、 アルキ ルァミ ノ基、 ァシル基、 ァシルァミ ノ基、 ァシルォキシ基、 アルコキシカル ボニルァミ ノ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルフィニル基、 アルキルスル ホニル基および式
Figure imgf000005_0002
( Xは酸素原子、 硫黄原子、 C H 2 、 C H— Y、 Ν Ηまたは Ν— Υを意味し
、 Υはアルキル基を意味する。 ）
で表される、 3員環から 8員環の大きさの窒素原子を含む飽和または不飽和 の複素環基 （該複素環基は、 その環の構成原子である炭素原子上にアルキル 基を 1個または複数個有してもよい。 ） からなる群から選ばれる基を置換基 と して 1個または複数個有してもよい。
R 2 は水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子またはアルキル基を意味し、
R 3 は水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子またはアルキル基を意味し、 R はアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 ァリ ール 基または複素環基を意味し、
これらのアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 ァリ —ル基および複素環基は、
ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アルキル基、 アルコキシル基、 フ ェニル基、 ア ミ ノ基、 アルキルア ミ ノ基、 アミ ノアルキル基、 アルキルア ミ ノアルキル基、 アルコキシカルボニル基、 ァリ ールォキシカルボニル基、 ァ シル基、 ァシルァミ ノ基およびァシルォキシ基からなる群から選ばれる基を 置換基と して 1個または複数個有してもよい。
R 5 はアルキル基、 ァリール基またはアルコキシル基を意味し、
これらのアルキル基、 ァリール基およびアルコキシル基は、
ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アルキル基、 アルコキシル基、 フ ェニル基、 アミ ノ基、 アルキルアミ ノ基、 アミ ノアルキル基、 アルキルアミ ノアルキル基、 アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 ァ シル基、 ァシルァミ ノ基およびァシルォキシ基からなる群から選ばれる基を 置換基と して 1個または複数個有してもよい。
R 6 は水素原子または水酸基を意味し、
Rはアルキル基、 置換基を有するアルキル基、 アルケニル基、 置換基を有するァ ルケニル基、 アルキニル基、 置換基を有するアルキニル基、 アルコキシル基、 置 換基を有するアルコキシル基、 シクロアルキル基または置換基を有するシクロア ルキル基を意味し、
これらのアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルコキシル基およびシ ク口アルキル基の置換基は、
ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アルコキシル基、 ァリールォキシ 基、 フエニル基、 アミ ノ基、 アルキルアミ ノ基、 アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 ァシル基、 ァシルァミ ノ基およびァシルォキ シ基からなる群から選ばれる基であって、 これらは複数個置換していてもよ い。
Zはフヱニル基を意味し、 該フヱニル基は、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルコキシル基を置換基と して 1個または複数個有してもよい。' ]
で表される化合物およびその塩に関する。
次に、 本明細書で用いる用語について説明する。
ここで用いられる、 " d ~ C 6 " とは炭素数 1 から 6のものという意味で、 例えば、 " C 2 ~ C 6 アルケニル基" は炭素数が 2から 6のアルケニル基を意味 する。
"ハロゲン原子" という語は、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子およびヨウ素 原子を意味する。
"アルキル基" という語は、 直鎖または分枝鎖アルキル、 例えば、 メチル、 ェ チル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イ ソプチル、 第三級プチル、 ペンチル、 へキシル、 ォクチル、 デシル、 ドデシル、 テ 卜ラデシル等を意味する。
"アルケニル基" という語は、 直鎖または分枝鎖ァルケニル、 例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 2 —メチルー 1 一プロぺニル等を意味する。
"アルキニル基" という語は、 直鎖または分枝鎖アルキニル、 例えば、 ェチニ ル、 1 一プロピニル、 2 —プロピニル、 2 —プチニル、 3 —プチニル、 1 ーメチ ルー 2 —プロピニル、 1 , 1 一ジメチルー 2 —プロピニル、 2 —ペンチニル、 2 一へキシニル等を意味する。
"シクロアルキル基" という譖は、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロべ ンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル等を意味する。
"アルコキシル基" という語は、 基— 0—にアルキル基が結合したものを意味 し、 例えば、 メ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 ィ ソブトキシ、 第三級ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等が挙げられる c なお、 上記のアルキル基にさらにフヱニル基 （置換基を有していてもよい。 ） が 置換していてもよく、 この様な例と しては、 ベンジルォキシ、 フヱネチルォキシ、 p —メ トキシベンジルォキシが挙げられる。
"アルコキシカルボニル基" という語は、 基一 C 0 0—の酸素原子にアルキル 基が結合したものを意味し、 例えば、 メ 卜キシカルボニル、 エ トキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 第三級ブトキシカルボニル 等が挙げられる。 なお、 上記のアルキル基にさ らにフエニル基 （置換基を有して いてもよい。 ） が置換していてもよく、 この様な例と しては、 ベンジルォキシカ ルポ二ル、 'フヱネチルォキシカルボニル、 p —メ トキシベンジルォキシカルボ二 ルが挙げられる。
"ァリール基" という語は、 芳香族炭化水素の核から水素原子 1個を除いた 1 価基のことを意味し、 例えば、 フヱニル、 ト リル、 ビフヱ二リル、 ナフチル等が 挙げられる。
"ァリールォキシ基" という語は、 基一 0—にァ リール基が結合したものを意 味し、 例えば、 フヱノキシ、 ナフチルォキシ等が挙げられる。
"ァリ ールォキシカルボニル基" という語は、 基一 C 0 0—の酸素原子にァ リール基が結合したものを意味し、 例えば、 フヱノキシカルボニル、 ナフチルォ キシカルボニル等が挙げられる。
"アミ ノアルキル基" という語は、 アルキル基にア ミ ノ基が置換したものを意 味し、 例えば、 アミ ノメチル、 2 —アミ ノエチル、 1 一ア ミ ノエチル、 3 —アミ ノプロピル、 4 一アミ ノブチル、 5 —ァ ミ ノペンチル、 6 —ァミ ノへキシル等が 挙げられるが、 アミ ノ基の置換位置はアルキル基のどの位置でもよい。
"アルキルアミ ノ基" という語は、 ァミ ノ基にアルキル基が 1個置換したもの、 あるいはア ミ ノ基にアルキル基が 2個置換したもの （ 2個のアルキル基は同一で も異なっても良い。 ） を意味し、 ァミ ノ基にアルキル基が 1個置換したものと し ては、 例えば、 メチルアミ ノ、 ェチルァ ミ ノ、 プロピルァミ ノ、 イソプロピルァ ミ ノ、 へキシルァミ ノ等が、 ァミ ノ基にアルキル基が 2個置換したものと しては、 例えば、 ジメチルァミ ノ、 ジェチルァミ ノ、 ェチルメチルァミ ノ、 ジへキシルァ ミ ノ等が挙げられる。
"アルキルアミ ノアルキル基" という語は、 アルキル基にアルキルア ミ ノ基が 置換したものを意味し、 例えば、 メチルァ ミ ノメチル、 2 — （メチルァミ ノ） ェ チル、 ジメチルァミ ノメチル等が挙げられる。
"ァシル基" という語は、 カルボニル基 （一 C O —） に水素原子、 アルキル基 またはァリール基が結合したものを意味し、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロ パノィル、 ベンゾィル等が挙げられる。 "ァシルァ ミ ノ基" という語は、 ァ ミ ノ基にァシル基が置換したものを意味し 例えば、 ァセ トァミ ノ、 プロパノィルァ ミ ノ、 ベンゾィルァミ ノ等が挙げられる,
"ァシルォキシ基" という語は、 基一 C 0 0—の炭素原子に.水素原子、 アルキ ル基またはァリール基が結合したものを意味し、 例えば、 ァセ トキシ、 プロパノ ィルォキシ、 ベンゾィルォキシ等が挙げられる。
"アルコキシカルボニルァ ミ ノ基" という語は、 基— O C O N H —の酸素原子 にアルキル基が結合したものを意味し、 例えば、 メ トキシカルボニルァミ ノ、 ェ トキシカルボニルアミ ノ、 第三級ブトキシカルボニルアミ ノ等が挙げられる。 な お、 アルキル基にフヱニル基 （置換基を有していてもよい。 ） が置換していても よく、 この様な例と しては、 ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノが挙げられる。
"アルキルチオ基" という語は、 基— S —にアルキル基が結合したものを意味 し、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオ、 へキシルチ ォ等が挙げられる。
"アルキルスルフィニル基" という語は、 基
Figure imgf000009_0001
の硫黄原子にアルキル基が結合したものを意味し、 例えば、 メチルスルフィ二ル- ェチルスルフィ ニル、 プロピルスルフィ ニル、 プチルスルフィ ニル、 へキシルス ルフィ ニル等が挙げられる。
"アルキルスルホニル基" という語は、 基 c、 /°
ノ \
の硫黄原子にアルキル基が結合したものを意味し、 例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロ ピルスルホニル、 ブチルスルホニル、 へキシルスルホニ ル等が挙げられる。
"複素環基" という語は、 環構造の構成原子と して酸素原子、 窒素原子および 硫黄原子からなる群から選ばれる原子の 1種以上を 1個または複数個含む、 単環 性あるいは二環性の飽和もし く は不飽和の複素環化合物から導かれる置換基を意 味する。 単環性の複素環基と しては、 例えば、 ピロール、 フラ ン、 チオフヱン、 ピロ リ ジン、 テ トラヒ ドロフラ ン、 テ トラ ヒ ドロチォフェン、 イ ミ ダゾ一ル、 ピ ラゾール、 イ ミ ダゾリ ジン、 ビラゾリ ジン、 ォキサゾ一ル、 チアゾ一ル、 ォキサ ジァゾ一ル、 チアジアゾ一ル、 ピリ ジン、 ジヒ ドロピリ ジン、 テ トラヒ ドロビラ ン、 ピぺリ ジン、 ピリダジン、 ピリ ミ ジン、 ピラジン、 ピぺラジン、 ジォキサン- ビラン、 モルホリ ン等の単環性の複素環化合物から導かれる置換基が挙げられる c 二環性の複素環基と しては、 ベンゾフラ ン、 イ ン ドリ ジン、 ベンゾチオフヱン、 イ ン ドール、 ナフチリ ジン、 キノキサリ ン、 キナゾリ ン、 クロマン等の二環性の 複素環化合物から導かれる置換基が挙げられる。 なお、 これら複素環基はいずれ の位置で結合してもよい。
u式
Figure imgf000010_0001
( Xは酸素原子、 硫黄原子、 C H 2 、 C H— Y、 Ν Ηまたは Ν— Υを意味し、 Υ はアルキル基を意味する。 ）
で表される、 3員環から 8員環の大きさの窒素原子を含む飽和または不飽和の複 素環基" という語は、 複素環基の構成原子と して窒素原子を少なく と も 1個含む 3員環から 8員環の大きさの飽和または不飽和の複素環化合物から導かれる置換 基を意味し、 例えば、 ピロ リ ジン、 イ ミ ダゾリ ジン、 ピラゾリ ジン、 ォキサゾリ ジン、 チアゾリ ジン、 イソォキサゾリ ジン、 イソチアゾリ ジン、 ピぺリ ジン、 ピ ペラジン、 モルホリ ン、 チオモルホリ ン、 ピリ ジン等から導かれる基が挙げられ る。
次に、 一般式 （ I ) 中の各置換基について説明する。
R 1 はアルキル基、 アルケニル基またはアルキニル基を意味し、
これらアルキル基、 アルケニル基およびアルキニル基は、 カルボキシル基、 アル コキシル基、 ァリールォキシ基、 アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカル ボニル基、 シァノ基、 水酸基、 アミ ノ基、 アルキルアミ ノ基、 ァシル基、 ァシル ア ミ ノ基、 ァシルォキシ基、 アルコキシカルボニルァミ ノ基、 アルキルチオ基. アルキルスルフィニル基、 アルキルスルホニル基および式
Figure imgf000011_0001
(Xは酸素原子、 硫黄原子、 CH2 、 CH— Y、 ΝΗまたは Ν— Υを意味し、 Υ はアルキル基を意味する。 ）
で表される、 3員環から 8員環の大きさの窒素原子を含む飽和または不飽和の複 素環基 （該複素環基は、 その環の構成原子である炭素原子上にアルキル基を 1個 または複数個有してもよい。 ） からなる群から選ばれる基を置換基と して 1個ま たは複数個有してもよい。
R 1 における "アルキル基" と しては、 C ! 〜C 14アルキル基が好ま しい。 同様に、 R1 における "アルケニル基" と しては、 C2 〜C6 アルケニル基が 好ま しい。
同様に、 R1 における "アルキニル基" と しては、 C2 ~C 6 アルキニル基が 好ま しい。
ここで、 R1 におけるアルキル基、 アルケニル基またはアルキニル基の置換基 について説明する。
なお、 置換基の結合位置は該アルキル基、 アルケニル基またはアルキニル基の どの位置でもよい。
R 1 におけるアルキル基、 アルケニル基またはアルキニル基の置換基と しての
"アルコキシル基" と しては、 ~C 6 アルコキシル基が好ま しい。
同様に、 "ァリールォキシ基" と しては、 フエニルォキシ基が好ま しい。 同様に、 "アルコキシカルボニル基" と しては、 メ トキシカルボニル、 ェ トキ シカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 第三級ブト キシカルボニル等の基一 C 00—の酸素原子に C , ~C 6 アルキル基が結合した
C 2~C 7 アルコキシル基が好ま しい。
同様に、 "ァリールォキシカルボニル基" と しては、 フヱニルォキシカルボ二 ル基が好ま しい。 同様に、 "アルキルアミ ノ基" と しては、 メチルァ ミ ノ、 ェチルァ ミ ノ、 プロ ピルァミ ノ、 イソプロピルァミ ノ、 へキシルァミ ノ等のアミ ノ基に C ! - C 6 了 ルキル基が 1個置換したもの、 あるいはジメチルァ ミ ノ、 ジェチルァ ミ ノ、 ェチ ルメチルァ ミ ノ、 ジへキシルァ ミ ノ等のア ミ ノ基に C , 〜C s アルキル基が 2個 置換したもの （ 2個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。 ） が好ま しい < 同様に、 "ァシル基" と しては、 ホルミル、 ァセチル、 プロパノィル、 ベンゾ ィル等のカルボニル基 （— C O—） に水素原子、 C , - C 6 アルキル基またはァ リ 一ル基が結合したものが好ま しい。
同様に、 "ァシルァミ ノ基" と しては、 ァ ミ ノ基に上記のァシル基が置換した もの、 例えば、 ァセ トァミ ノ、 プロパノィルァ ミ ノ、 ベンゾィルァミ ノ等が好ま しい。
同様に、 "ァシルォキシ基" と しては、 ァセ 卜キシ、 プロパノィルォキシ、 ベ ンゾィルォキシ等の基一 C 0 0—の炭素原子に水素原子、 ~ C 6 アルキル基 またはァリール基が結合したものが好ま しい。
同様に、 "アルコキシカルボニルァミ ノ基" と しては、 メ トキシカルボニルァ ミ ノ、 ェ トキシカルボニルァミ ノ、 第三級ブトキシカルボニルァミ ノ等の基一 0 C 0 N H—の酸素原子に C i ~ C 6 アルキル基が結合したもの、 あるいは、 ベン ジルォキシカルボニルァミ ノの様なアルキル基にさ らにフヱニル基 （置換基を有 していてもよい。 ） が置換したものが好ま しい。
同様に、 "アルキルチオ基" と しては、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチ ォ、 プチルチオ、 へキシルチオ等の C ! C s アルキルチオ基が好ま しい。
同様に、 "アルキルスルフィニル基" と しては、 メチルスルフィニル、 ェチル スルフィニル、 プロピルスルフィニル、 ブチルスルフィニル、 へキシルスルフィ ニル等の C , ~ C 6 アルキルスルフィニル基が好ま しい。
同様に、 "アルキルスルホニル基" と しては、 メチルスルホニル、 ェチルスル ホニル、 プロピルスルホニル、 ブチルスルホニル、 へキシルスルホニル等の C ,
― C 6 アルキルスルホニル基が好ま しい。
同様に、 式
Figure imgf000013_0001
基を意味する。 ）
で表される、 3員環から 8員環の大きさの窒素原子を含む飽和または不飽和の複 素環基 （該複素環基は、 その環の構成原子である炭素原子上にアルキル基を 1個 または複数個有してもよい。 ） と しては、 例えば、 ピロ リ ジン、 イ ミ ダゾリ ジン- ビラゾリ ジン、 ピぺリ ジン、 ピぺラジン、 モルホリ ン、 チオモルホリ ン、 ピリ ジ ン、 4— d ~ C アルキルピぺラジン一 1 —ィル等の複素環化合物から導かれ る置換基が好ま しい。
なお、 複素環基の環の構成原子である炭素原子上に置換するアルキル基はメチ ル基、 ェチル基およびプロピル基が好ま しい。
Yは d ~ C s アルキル基が好ま しい。
R 2 および R 3 は水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子またはアルキル基である。 R 2 および R 3 における "ハロゲン原子" と しては、 フッ素原子、 塩素原子お よび臭素原子が好ま しい。
同様に、 R 2 および R 3 における "アルキル基" と しては、 メチル基、 ェチル 基、 プロピル基が好ま しい。
R 4 はアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 ァリ一 ル基または複素環基を意味し、
これらアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 ァリール 基および複素環基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アルキル基、 ァ ルコキシル基、 フエニル基、 ア ミ ノ基、 アルキルアミ ノ基、 ア ミ ノアルキル基、 アルキルアミ ノアルキル基、 アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボ二 ル基、 ァシル基、 ァシルァミ ノ基およびァシルォキシ基からなる群から選ばれる 基を置換基と して 1個または複数個有してもよい。
R 4 における "アルキル基" と しては、 d 〜C 8 アルキル基が好ま しい。 同様に、 R 4 における "アルケニル基" と しては、 C 2 ~ C 6 アルケニル基が 好ま しい。 同様に、 R 4 における "アルキニル基" と しては、 C 2 〜C S アルキニル基が 好ま しい。
同様に、 R 4 における "シクロアルキル基" と しては、 C 3 〜C 7 シクロアル キル基が好ま しい。
同様に、 R 4 における "ァリール基" と しては、 フヱニル基が好ま しい。
同様に、 R 4 における "複素環基" と しては、 ピロール、 フラ ン、 チォフェ ン、 ピロ リ ジン、 テ トラヒ ドロフラン、 テ トラ ヒ ドロチォフェン、 イ ミ ダゾ一ル、 ピ ラゾール、 イ ミ ダゾリ ジン、 ビラゾリ ジン、 ォキサブール、 チアゾール、 ォキサ ジァゾール、 チアジアゾ一ル、 ピリ ジン、 ジヒ ドロピリ ジン、 テ トラ ヒ ドロビラ ン、 ピぺリ ジン、 ピリダジン、 ピリ ミ ジン、 ピラジン、 ジォキサン、 ピラン、 モ ルホリ ン等の 4員環から 9員環の単環性の複素環化合物から導かれる置換基、 あ るいはべンゾフラ ン、 イ ン ドリ ジン、 ベンゾチォフェン、 イ ン ドール、 ナフチリ ジン、 キノキサリ ン、 キナゾリ ン、 クロマン等の二環性の複素環化合物から導か れる置換基が好ま しい。
ここで、 R 4 におけるアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアル キル基、 ァリール基または複素環基の置換基について説明する。
なお、 置換基の結合位置は該アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シク 口アルキル基、 ァリール基または複素環基のどの位置でもよい。
R におけるシクロアルキル基、 ァリール基または複素環基の置換基と しての "アルキル基" と しては、 d ~ C 6 アルキル基が好ま しい。
R 4 におけるアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 ァリール基または複素環基の置換基と しての "アルコキシル基" と しては、 d ~ C 6 アルコキシル基が好ま しい。
同様に、 "アルキルアミ ノ基" と しては、 メチルァミ ノ、 ェチルァ ミ ノ、 プロ ピルァミ ノ、 イソプロピルァミ ノ、 へキシルァミ ノ等の了ミ ノ基に C！ 〜C s 了 ルキル基が 1個置換したもの、 あるいはジメチルァミ ノ、 ジェチルァ ミ ノ、 ェチ ルメチルァミ ノ、 ジへキシルァミ ノ等のアミ ノ基に C , - C 6 アルキル基が 2個 置換したもの （ 2個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。 ） が好ま しい。 同様に、 "アミ ノアルキル基" と しては、 アミ ノ メチル、 2 —アミ ノエチル、 1 一ア ミ ノエチル、 3 —ァミ ノプロピル、 4 —アミ ノブチル、 5 —ァミ ノペンチ ル、 6 —ァ ミ ノへキシル等のア ミ ノ C！ 〜C s アルキル基が好ま しい。
同様に、 "アルキルアミ ノアルキル基" と しては、 メチルア ミ ノ メチル、 2 — メチルアミ ノエチル、 ジメチルァ ミ ノ メチル等の C】 〜C S アルキルア ミ ノ 〇！ ~ C アルキル基が好ま しい。
同様に、 "アルコキシカルボニル基" と しては、 メ トキシカルボニル、 ェ トキ シカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 第三級ブト キシカルボニル等の基一 C 0 0—の酸素原子に C , ~ C アルキル基が結合した C 2〜C 7 アルコキシカルボニル基が好ま しい。
同様に、 "ァリールォキシカルボニル基" と しては、 フエニルォキシカルボ二 ル基が好ま しい。
同様に、 "ァシル基" と しては、 ホルミル、 ァセチル、 プロパノィル、 ベンゾ ィル等のカルボニル基 （基一 C O —） に水素原子、 C , ~ c 6 アルキル基または ァリール基が結合したものが好ま しい。
同様に、 "ァシルァミ ノ基" と しては、 ァ ミ ノ基に上記のァシル基が置換した もの、 例えば、 ァセ トァミ ノ、 プロパノィルァミ ノ、 ベンゾィルァミ ノ等が好ま しい。
同様に、 "ァシルォキシ基" と しては、 ァセ トキシ、 プロパノィルォキシ、 ベ ンゾィルォキシ等の基一 C 0 0—の炭素原子に水素原子、 d ~ C アルキル基 またはァリール基が結合したものが好ま しい。
R 5 はアルキル基、 ァリール基またはアルコキシル基を意味し、
これらアルキル基、 ァリール基およびアルコキシル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アルキル基、 アルコキシル基、 フヱニル基、 アミ ノ基、 アルキ ルァミ ノ基、 ァミ ノアルキル基、 アルキルァミ ノアルキル基、 アルコキシカルボ ニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 ァシル基、 ァシルァミ ノ基およびァシル ォキシ基からなる群から選ばれる基を置換基と して 1個または複数個有してもよ い 0
R 5 における "アルキル基" と しては、 d 〜C 8 アルキル基が好ま しい。 同様に、 R 5 における "ァリール基" と しては、 フヱニル基が好ま しい。 同様に、 R 5 における "アルコキシル基" と しては、 C l ~ C アルコキシル 基が好ま しい。
ここで、 R 5 におけるアルキル基、 ァリ ール基またはアルコキシル基の置換基 について説明する。
なお、 置換基の結合位置は該アルキル基、 ァリ ール基またはアルコキシル基の どの位置でもよい。
R 5 におけるァリール基の置換基と しての "アルキル基" と しては、 C ! —C アルキル基が好ま しい。
R 5 におけるアルキル基、 ァリール基またはアルコキシル基の置換基と しての "アルコキシル基" と しては、 〜C 6 アルコキシル基が好ま しい。
同様に、 "アルキルア ミ ノ基" と しては、 メチルァミ ノ、 ェチルァミ ノ、 プロ ピルァミ ノ、 イソプロピルァミ ノ、 へキシルァミ ノ等のァミ ノ基に C , 〜C e ァ ルキル基が 1個置換したもの、 あるいは、 ジメチルァミ ノ、 ジェチルァ ミ ノ、 ェ チルメチルァミ ノ、 ジへキシルァミ ノ等のアミ ノ基に C t ~ C アルキル基が 2 個置換したもの （ 2個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。 ） が好ま し い。
同様に、 "ア ミ ノアルキル基" と しては、 アミ ノ メチル、 2 —アミ ノエチル、 1 一アミ ノエチル、 3 —ァミ ノプロピル、 4 —アミ ノブチル、 5 —ァミ ノペンチ ル、 6 —ァミ ノへキシル等のアミ ノ C , 〜C s アルキル基が好ま しい。
同様に、 "アルキルアミ ノアルキル基" と しては、 メチルアミ ノメチル、 2 — メチルアミ ノエチル、 ジメチルアミ ノ メチル等の 〜C e アルキルアミ ノ ^ ~ C アルキル基が好ま しい。 '
同様に、 "アルコキシカルボニル基" と しては、 メ トキシカルボニル、 ェ トキ シカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 第三級ブト キシカルボニル等の基一 C 0 0—の酸素原子に C , ~ C β アルキル基が結合した C 2〜C 7 アルコキシカルボニル基が好ま しい。
同様に、 "ァリールォキシカルボニル基" と しては、 フヱニルォキシカルボ二 ル基が好ま しい。
同様に、 "ァシル基" と しては、 ホルミル、 ァセチル、 プロパノィル、 ベンゾ ィル等のカルボニル基 （基一 C O —） に水素原子、 〜c 6 アルキル基または ァリ一ル基が結合したものが好ま しい。
同様に、 "ァシルァミ ノ基" と しては、 ァミ ノ基に上記のァシル基が置換した もの、 例えば、 ァセ トァ ミ ノ、 プロパノ ィルァ ミ ノ、 ベンゾィルァ ミ ノ等が好ま しい。
同様に、 "ァシルォキシ基" と しては、 ァセ トキシ、 プロパノィルォキシ、 ベ ンゾィルォキシ等の基一 C O O—の炭素原子に水素原子、 d 〜c 6 アルキル基 またはァリ一ル基が結合したものが好ま しい。
Rはアルキル基、 置換基を有するアルキル基、 アルケニル基、 置換基を有する アルケニル基、 アルキニル基、 置換基を有するアルキニル基、 アルコキシル基、 置換基を有するアルコキシル基、 シク口アルキル基または置換基を有するシクロ アルキル基である。
Rにおける "アルキル基" と しては、 C , ― C アルキル基が好ま しい。
同様に、 Rにおける "アルケニル基" と しては、 C 2 ~ C アルケニル基が好 ま しい。
同様に、 Rにおける "アルキニル基" と しては、 C 2 ~ C アルキニル基が好 ま しい。
同様に、 Rにおける "アルコキシル基" と しては、 C ! 〜C 6 アルコキシル基 が好ま しく、 特にメ トキシ基、 ェ トキシ基が好ま しい。
同様に、 Rにおける "シクロアルキル基" と しては、 C 3 〜C 6 シクロアルキ ル基が好ま しく、 特にシクロプロピル基が好ま しい。
また、 置換基を有するアルキル基、 置換基を有するアルケニル基、 置換基を有 するアルキニル基、 置換基を有するアルコキシル基または置換基を有するシクロ アルキル基の置換基と しては、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アルコ キシル基、 ァリールォキシ基、 フエニル基、 アミ ノ基、 アルキルアミ ノ基、 アル コキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 ァシル基、 ァシルァ ミ ノ基、 およびァシルォキシ基からなる群から選ばれる基であって、 これらを複数個有し てもよい。
なお、 置換基の結合位置は該アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アル コキシル基またはシク口アルキル基のどの位置でもよい。
ここで、 Rにおけるアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルコキシル 基またはシク口アルキル基の置換基について説明する。
Rにおけるアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルコキシル基または シクロアルキル基の置換基と しての "アルコキシル基" と しては、 C ! 〜 C 6 了 ルコキシル基が好ま しい。
同様に、 "ァリールォキシ基" と しては、 フヱニルォキシ基が好ま しい。 同様に、 "アルキルアミ ノ基" と しては、 メチルァミ ノ、 ェチルァミ ノ、 プロ ピルァミ ノ、 イソプロピルァミ ノ、 へキシルァミ ノ等のアミ ノ基に C】 ~ c 6 ァ ルキル基が 1個置換したもの、 あるいは、 ジメチルァミ ノ、 ジェチルァ ミ ノ、 ェ チルメチルァ ミ ノ、 ジへキシルァミ ノ等のア ミ ノ基に C , 〜 C 6 アルキル基が 2 個置換したもの （ 2個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。 ） が好ま し い。
同様に、 "アルコキシカルボニル基" と しては、 メ 卜キシカルボニル、 ェ トキ シカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 第三級ブト キシカルボニル等の基一 C 0 0—の酸素原子に C！ ~ C 6 アルキル基が結合した C 2〜C 7 アルコキシカルボニル基が好ま しい。
同様に、 "ァリールォキシカルボニル基" と しては、 フエニルォキシカルボ二 ル基が好ま しい。
同様に、 "ァシル基" と しては、 ホルミル、 ァセチル、 プロパノィル、 ベンゾ ィル等のカルボニル基 （基一 C O—） に水素原子、 d ~ C e アルキル基または ァリール基が結合したものが好ま しい。
同様に、 "ァシルァミ ノ基" と しては、 ァミ ノ基に上記のァシル基が置換した もの、 例えば、 ァセ トァミ ノ、 プロパノィルァミ ノ、 ベンゾィルァミ ノ等が好ま しい。
同様に、 "ァシルォキシ基" と しては、 ァセ トキシ、 プロパノィルォキシ、 ベ ンゾィルォキシ等の基— C O O—の炭素原子に水素原子、 C , 〜 C 6 アルキル基 またはァリール基が結合したものが好ま しい。
zはフヱニル基で、 該フヱニル基は、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルコ キシル基を置換基と して 1個または複数個有していてもよい。
zのフヱニル基の置換基と してのハロゲン原子と しては、 フ ッ素原子、 塩素原 子が好ま しい。
同様に、 "アルキル基" と しては、 - C 3 アルキル基が好ま しい。
同様に、 "アルコキシル基" と しては、 C , ~ C 3 アルコキシル基が好ま しい c
Zのフュニル基の置換基の数と しては、 1 または 2が好ま しく 、 置換基の置換 位置は、 メ タ位 （カルボニル基との結合部位を基準と して） が好ま しい。
本発明化合物においては、 各種の立体配置のものが考えられるが化学構造式 ( iv ) に示す立体配置のものが好ま しい。
Figure imgf000019_0001
なお、 置換基 R 1 の結合している 1 0位および置換基 R 4 の結合している 3 ' 位の立体配置は、 Rおよび Sのいずれの立体配置でもよく、 3 ' 位については、 天然のダキソールと同じ立体配置のものがより好ま しい。
本発明化合物の置換基と してはそれぞれ以下のものが好ま しい。
R 1 と しては、 アルキル基またはアルケニル基が好ま しく、
該アルキル基は、 カルボキシル基、 アルコキシル基、 ァリールォキシ基、 アルコ キシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 シァノ基、 水酸基、 ァミ ノ基- アルキルアミ ノ基、 ァシル基、 ァシルァミ ノ基、 ァシルォキシ基、 アルコキシ力 ルボニルァミ ノ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルフィニル基、 アルキルスルホ ニル基および式
Figure imgf000019_0002
( Xは酸素原子、 硫黄原子、 C H 2、 C H _ Y、 N Hまたは N— Yを意味し、 Υ はアルキル基を意味する。 ）
で表される、 3員環から 8員環の大きさの窒素原子を含む飽和または不飽和の複 素環基 （該複素環基は、 その環の構成原子である炭素原子上にアルキル基を 1個 または複数個有してもよい。 ） からなる群から選ばれる基を置換基と して 1個ま たは複数個有してもよい。
アルキル基と しては、 d 〜C 6 アルキルが基好ま しく、 特にメチル基、 ェチ ル基、 プロピル基、 ブチル基が好ま しい。
アルケニル基と しては、 C 2 〜C 6 アルケニル基が好ま しく、 特にァリル基が 好ま しい。
R 1 のアルキル基の置換基と しては、 アルコキシカルボニル基、 水酸基、 シァ ノ基、 ァシル基、 アルキルアミ ノ基、 アルキルチオ基または式
— N X
( Xは酸素原子、 硫黄原子、 C H 2 、 C H— Y、 N Hまたは N— Yを意味し、 Υ は d ~ C 3 アルキル基を意味する。 ）
で表される、 5員環または 6員環の大きさの窒素原子を含む飽和または不飽和の 複素環基 （該複素環基は、 その環の構成原子である炭素原子上にアルキル基を 1 個または複数個有してもよい。 ） が好ま しい。
最も好ま しい置換基と しては、 式
Figure imgf000020_0001
で表される、 5員環または 6員環の大きさの窒素原子を含む飽和または不飽和の 複素環基が挙げられ、 ピロ リ ジン、 ピぺリ ジン、 ピぺラジン、 モルホリ ン、 チォ モルホリ ン、 ピリ ジン、 4 一 C！ —C アルキルピぺラジン一 1 ーィルから導か れる基が特に好ま しい。
また、 複素環基の環の構成原子である炭素原子上に置換するアルキル基と して は、 メチル基が好ま しい。
R 1と しては、 モルホリ ンまたはチオモルホリ ン （該モルホリ ンまたはチオモル ホリ ンは、 その環の構成原子である炭素原子上にメチル基を 1個または複数個有 していてもよい。 ） を置換基と して有している炭素数 2 または 3のアルキル基、 またはァリル基が最も好ま しい。
R 2 と しては、 ハロゲン原子、 水酸基が好ま しく 、 ハロゲン原子の中では、 特 にフッ素原子が好ま しい。
R 3 と しては、 ハロゲン原子、 水素原子またはアルキル基が好ま しい。 ハロゲ ン原子の中では、 特にフッ素原子が好ま しい。 アルキル基の中では、 特にメチル 基が好ま しい
R 2 および R 3 と して最も好ま しいのは、 R 2 がフッ素原子で R 3 がフ ッ素原 子の組み合わせのもの、 R 2 が水酸基で R 3 が水素原子の組み合わせのもの、 あ るいは R 2 が水酸基で R 3 がメチル基の組み合わせのものが挙げられる。
R 4 と しては、 アルケニル基、 ァリール基または複素環基が好ま しく、 ァルケ ニル基の中では 2 —メチル— 1 一プロぺニル基が特に好ま しく、 ァリール基の中 では、 フヱニル基が特に好ま しい。
複素環基の中では、 単環性の複素環基が好ま しく、 さ らには、 単環性の 5員環 から 6員環の複素環基、 例えば、 ピロール、 フラン、 チオフヱン、 ピロ リ ジン、 テ トラ ヒ ドロフラン、 テ トラヒ ドロチオフヱン、 イ ミ ダゾ一ル、 ピラゾール、 ィ ミ ダゾリ ジン、 ビラゾリ ジン、 ォキサゾール、 チアゾール、 ォキサジァゾール、 チアジアゾ一ル、 ピリ ジン、 ジヒ ドロピリ ジン、 テ トラヒ ドロピラン、 ピベリ ジ ン、 ピリ ダジン、 ピリ ミ ジン、 ピラジン、 ピぺラジン、 ジォキサン、 ピラン、 モ ルホリ ン等の複素環化合物から導かれる基が好ま しい。
複素環基の中で特に好ま しいものと しては、 単環性の 5員環から 6員環の複素 環基で、 環構造の構成原子と して酸素原子、 窒素原子または硫黄原子を 1個含む 複素環基、 例えば、 ピロール、 フラン、 チォフェン、 ピロ リ ジン、 テ トラ ヒ ドロ フラン、 テ トラヒ ドロチォフェン、 ピリ ジン、 ジヒ ドロピリ ジン、 テ トラ ヒ ドロ ピラン、 ピぺリ ジン、 ピラン等の複素環化合物から導かれる基が挙げられる。 複素環基の中で最も好ま しいものと しては、 単環性の 5員環から 6員環の複素 環基で、 環構造の構成原子と して酸素原子、 窒素原子または硫黄原子を 1個含む 不飽和の複素環基が挙げられる。
具体的には、 フラン、 ピリ ジン、 ピロールから導かれる基 （フ リル、 ピリ ジル. ピロ リル） が最も好ま しい。
R 5 と しては、 ァリール基、 アルコキシル基が好ま しく 、 ァ リール基の中では、 フェニル基が特に好ま しく、 アルコキシル基の中では特に第三級ブトキシ基が好 ま しい。
Rと しては、 C , ~ C アルキル基、 d ~ C アルコキシル基または C 3 〜
C シクロアルキル基が好ま しく 、 特に、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 メ トキシ基、 エ トキン基、 シクロプロピル基が好ま しい。
Zと しては、 フッ素原子、 塩素原子、 メチル基またはメ トキシ基が 1個または 2個置換したフヱニル基、 または無置換のフヱニル基が好ま しい。 置換基の置換 位置は、 メタ位 （カルボニル基との結合部位を基準と して） が特に好ま しい。 本発明化合物の置換基の組み合わせと しては、 上記の各置換基についての好ま しいものの組み合わせが良く、 特に好ま しいものと しては R 1 がモルホリ ノ基ま たはチオモルホリ ノ基 （該モルホリ ノ基またはチオモルホリ ノ基はその環の構成 原子である炭素原子上にメチル基を 1個または複数個有してもよい。 ） を有する 炭素数 2 または 3のアルキル基、 R 2 が水酸基、 R 3 が水素原子、 R 4 がフ リル 基またはフユニル基、 R 5 が第三級ブトキシ基、 Rがメチル基、 ェチル基または プロピル基であるものが挙げられる。
本発明のタキソール誘導体のうち塩を形成できる誘導体の場合は、 遊離体のま までもよいが、 酸付加塩と してもよい。 酸付加塩とする場合の例と しては、 塩酸 塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 リ ン酸塩等の無機酸塩類、 あるいは酢酸塩、 メ タ ンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホ ン酸塩、 クェン酸塩、 マレイ ン酸塩、 フマル酸塩、 乳酸塩等の有機酸塩類を挙げ ることができる。
次に、 本発明化合物の製造法を例を挙げて説明する。
Figure imgf000023_0001
[式中、 R61は、 水素原子または保護基で保護された水酸基を意味し、 水酸基 の保護基と しては、 卜 リエチルシリル基、 2 , 2 , 2— ト リ クロ口エ トキシカル ボニル基、 ベンジル基等が挙げられる。
R7 はカルボキシル基、 保護基で保護されたカルボキシル基、 ァシル基または シァノ基を意味する。 カルボキシル基の保護基と しては、 メチル基、 ェチル基、 ベンジル基、 第三級ブチル基、 2， 2 , 2— ト リ クロ口ェチル基等が好ま しい。
R1Gは、 Rまたは保護基によって保護されている R (Rが水酸基ゃァミ ノ基で 置換されている場合） を意味する。
Zは前記と同じ。
水酸基またはァミ ノ基の保護基と しては ト リェチルシリル基、 第三プチルジメ チルシリル基等のシリル系の保護基や 1一エ トキシェチル基、 2 , 2 , 2— ト リ クロ口エ トキシカルボニル基、 ベンジル基等が挙げられる。 ]
まず、 式 （ 1 ) で表わされる化合物 （以下、 化合物 （ 1 ) と表わし、 その他の 番号で表わされる化合物も同様に表わす。 ） と化合物 （ 2 ) を溶媒中、 ラジカル 開始剤存在下処理し、 その後水素化ト リアルキルスズを溶媒に溶かしたものを少 しずつ滴下し、 化合物 （ 3 ) を得る。
この化合物 （ 3 ) を得る反応で用いる溶媒は、 反応に不活性な溶媒、 例えば、 トルェンやベンゼン等が挙げられる。
ラジカル開始剤と しては、 例えば、 2' , 2 ' ーァゾビス （イソプチロニ ト リ ル） 、 2 , 2, 6, 6—テ トラメチルー 1—ピペラジニルォキシ フ リーラジカ ル等が挙げられ、 ラジカル開始剤の使用量は、 触媒量でよい。 反応は、 通常 5 0 °Cから 9 0 °Cの温度範囲で行えばよく 、 攪拌して行うのが好 ま しい。
水素化ト リアルキルスズと しては、 例えば、 水素化 ト リ プチルスズが挙げら れ、 トルエンやベンゼン等の反応に不活性な溶媒に溶かしたものを使用する。 化合物 （ 2 ) は、 化合物 （ 1 ) に対して 5から 5 0当量を用い、 水素化 ト リァ ルキルスズは、 化合物 （ 1 ) に対して 0. 5から 5当量程度用いる。
こう して得られた、 1 0位が炭素一炭素結合で修飾されている化合物 （ 3 ) の 1 3位に種々の側鎖を入れることにより、 様々な化合物を合成できる。
)
Figure imgf000024_0001
(6) (8)
[式中、 R1 R2 R3 R4 R5 R6 Rei R7 R R10および Z は前記と同じ。
R' iR1 、 または保護基で保護された R1 (置換基と して、 水酸基、 アミ ノ基. カルボキシル基を有する場合） を意味し、 R21は水素原子、 ハロゲン原子、 保護基で保護された水酸基、 アルキル基を意味 し、
R31は水素原子、 ハロゲン原子、 保護基で保護された水酸基、 アルキル基を意味 し、
R41は R4 、 または保護基で保護された R4 (置換基と して、 水酸基、 ァ ミ ノ基- カルボキシル基を有する場合） を意味し、
R51は R5 、 または保護基で保護された R 5 (置換基と して、 水酸基、 ア ミ ノ基、 カルボキシル基を有する場合） を意味し、
R8 および R9 はそれぞれ独立して、 水素原子、 アルキル基、 ァリール基を意味 し、 R8 および R8 の好ま しい組み合わせと しては、 両方と もメチル基のものや 一方がパラメ トキシフヱニル基で他方が水素原子のものが挙げられる。 ]
得られた化合物 （ 3 ) から、 化合物 （ I ) を得るには、 化合物 （ 6 ) 、 化合物 (7 ) または化合物 （8 ) と化合物 （3 ) を縮合させ、 化合物 （4 ) を合成し、 その後化合物 （4 ) の 1 0位を R1 に変換し、 さ らに保護基の脱離等を行えばよ い。
あるいは、 化合物 （3) の 1 0位を R11に変換して、 化合物 （5) を合成した 後、 化合物 （ 5 ) を化合物 （ 6 ) 、 化合物 （7 ) または化合物 （ 8 ) と縮合させ、 保護基の脱離等を行い化合物 （ I ) を得ることもできる。
また、 1 0位の変換が多工程にわたる場合、 変換工程の一部を実施し、 化合物 ( 6 ) 、 化合物 （7 ) および化合物 （8 ) と縮合させた後、 残りの工程を行い 1 0位を変換し、 化合物 （ I ) を得ることもできる。 ' 化合物 （ 6 ) または化合物 （ 7 ) と化合物 （ 3 ) を縮合するには、 4一ジメチ ルァミ ノ ピリ ジン等の塩基触媒の存在下、 ジ （ 2—ピリ ジル） カルボネー トゃジ シク口へキシルカルボジィ ミ ドのようなカルボン酸の活性化剤を用いる方法等を 用いることができる。
化合物 （ 8 ) と化合物 （ 3 ) を縮合するには、 ナ ト リ ウムへキサメチルジシラ ジ ド等の塩基を用いる方法等を用いることができる。
1 0位を R1 または R11に相当する置換基への変更は、 通常の有機化学的変換 反応によって行えばよい。 例えば、 R 7 がカルボキシル基の場合、 エステルやア ミ ド等に変換できる。
R 7 が保護されたカルボキシル基の場合、 脱保護してカルボキシル基にした後- グリニャール反応等によってアルキル化して、 炭素原子の数を増やしつつ、 アル コール型に変換できる。
R 7 がァシル基の場合、 還元反応により、 アルコール型の置換基にし、 グリ 二ヤール反応等によってアルキル化して、 炭素原子の数を増やしつつ、 アルコー ル型に変換できる。 また、 ウイ ッテイ ツ ヒ反応等によつて、 ォレフィ ン型の置換 基に変換することができる。
R 7 がシァノ基の場合、 還元反応により、 アミ ノ メチル基等に変換できる。 上記のような変換反応によって生じた水酸基は、 ァシルォキシ基、 アルコキシ ル基、 アミ ノ基、 アルキルアミ ノ基、 アルキルチオ基等に変換できる。
同じく アミ ノ基はァシルアミ ノ基、 アルコキシカルボニルアミ ノ基、 アルキル ァミ ノ基等に変換できる。
ォレフィ ン型の置換基は水素添加反応によりアルキル型に、 酸化反応によりジ オール型に変換でき、 また酸化的分解反応によって炭素原子の数の減った置換基、 例えば、 ホルミルメチル基、 カルボキシメチル基に変換すること もできる。
なお、 ホルミ ルメチル基の場合、 さ らに様々な変換反応が可能であり、 例えば 二級ァ ミ ンと還元条件下で反応させることにより三級アミ ンの結合したェチル基 に変換できる。
化合物 （ 4 ) は次のような方法によっても、 合成できる。
Figure imgf000027_0001
化合物 （ 1 ) と化合物 （ 6 ) から合成される化合物 （ 9 ) を化合物 （ 2 ) と反 応させることにより化合物 （4 ) を得ることができる。
7位の R6 が水素原子である目的化合物を得るには、 まず、 R81が保護基で保 護された水酸基である化合物 （ 5 ) を合成し、 続いて保護基を除去し、 7位が水 酸基である化合物 （ 5 ) を合成する。 その後、 7位の水酸基を文献上知られてい る方法 （例えば、 J. Org. Chem. ,_58, 5028 (1993)) で除去して、 R6 が水素原 子である化合物 （ 5 ) を得た後、 上記と同様の方法で、 化合物 （ 6 ) 、 化合物
( 7 ) または化合物 （ 8 ) との縮合反応を行い、 必要ならば 1 0位の変換や脱保 護反応を実施すればよい。
あるいは、 出発原料として既知化合物である 7—デォキシパッカチン IIIを用 いても R6 が水素原子である目的化合物を合成することができる。
なお、 初めに R61が水素原子である化合物 （ 3 ) を合成した後、 化合物 （4 ) または化合物 （ 5 ) に変換し、 縮合反応、 1 0位の変換を行い目的物を得る方法 ち i>る。
また、 Zが置換基を有するフ ニル基である化合物は、 例えば、 文献 （Tetrah edron Lett., J5, 8931(1994) ) 記載の方法に従って、 2位のエステルを選択的 に加水分解した後、 ァシル化することにより得られる。
製造原料である化合物 （ 1 ) は、 1 0— 0—デァセチルバッカチン IIIから合 成でき、 R 61が ト リェチルシリル基で保護された水酸基である化合物などが知ら れている （Tetrahedron Lett. , _34, 4921 (1993) ) 。
なお、 Rがメチル基以外のアルキル基である化合物 （ 5 ) は、 次のようにして 製造できる。
Figure imgf000028_0001
[式中、 R11 R61、 Zおよび R1Dは、 前記と同じ。 （ただし、 R10はメチル基 または置換基を有するメチル基でない。 ） ]
まず、 化合物 （ 1 0 ) を酸化 （例えば、 不活性な溶媒中 （ジォキサン等） で、 二酸化マンガンと室温、 あるいは加熱下で処理する等） し、 化合物 （ 1 1 ) を得 る。
次に、 化合物 （ 1 1 ) を反応に不活性な溶媒中 （例えば、 テ トラ ヒ ドロフラ ン 等） 、 反応温度一 1 0 0 °Cから 0 °Cで塩基と反応させた後、 R 1D 1— Q (R 101 は、 アルキル基を意味し、 Qはヨウ素原子、 臭素原子等のハロゲン原子、 あるい はメタ ンスルホ二ル基ゃパラ トルエンスルホニル基等の脱離基を意味する。 ） で 表わされる化合物と一 1 0 0 °Cから室温で反応させることにより、 化合物 （ 1 2 ) が得られる。
使用する塩基と しては、 リチウムへキサメチルジシラジ ド、 ナ ト リ ウムへキサ メチルジシラジ ド、 カ リ ウムへキサメチルジシラジ ド、 リチウムジイソプロピル アミ ド、 第三級ブトキシカリウム、 水素化ナ 卜 リ ゥム等が挙げられ、 塩基の使用 量は、 化合物 （ 1 1 ) に対して 1から 1 0等量用いればよい。
得られた化合物 （ 1 2 ) を還元 （例えば、 溶媒中 （メタノ一ルゃテトラヒ ドロ フラン等） で、 還元剤 （水素化ホウ素ナ ト リゥム等） で処理する等） し、 化合物 ( 5 ) を得ることができる。
また、 Rがメチル基以外のアルキル基である化合物 （ 5 ) は、 文献 （例えば、 J. Org. Chem. , 59, 6156(1994)) 記載の方法により、 4位ァセ トキシ基を水酸基 に変換した後、 ァシル化することによつても合成できる。 なお、 Rがアルコキシ ル基である化合物もこの方法に従って、 合成することができる。
製造原料である、 化合物 （ 6 ) 、 化合物 （ 7 ) および化合物 （ 8 ) は、 化合物 ( 6 ) は、 テ トラへ ドロン レター， 第 3 3巻， 5 1 8 5頁 （ 1 9 9 2年） 記載 の方法に従って、 化合物 （ 7 ) は、 ジャーナル ォブ アメ リカン ケミカル ソサエティ一， 第 1 1 0卷， 5 9 1 7頁 （ 1 9 8 8年） 記載の方法に従って、 ィ匕 合物 （ 8 ) は、 テ トラへドロン レター， 第 3 4巻， 4 1 4 9頁 （ 1 9 9 3年） 記載の方法に従って、 それぞれ合成できる。
本発明化合物は、 例えば、 肺癌、 消化器癌、 卵巣癌、 子宮癌、 乳癌、 肝癌、 頭 頸部癌、 血液癌、 腎癌、 コウ丸腫瘍等の各種癌の治療に用いることができる。 本発明化合物は、 静脈内注射、 筋肉内注射、 皮下注射等の各種注射剤として、 あるいは経口投与、 経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。 こ れらの投与法の中では水性製剤による静脈内投与、 及び経口投与が好ましい。 水 性製剤は薬理学的に許容される酸と酸付加物を形成させるか、 ナトリゥム等のァ ルカリ金属塩とすることで調製できる。 経口投与の場合では遊離体のままでも、 塩の型のいずれでも良い。
製剤の調製方法としては投与法に応じ適当な製剤を選択し、 通常用いられてい る各種製剤の調製法にて調製できる。 本発明の抗腫瘍剤の剤型のうち経口用製剤 としては例えば錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤や、 溶液剤、 シロップ剤、 エリ キシル剤、 油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。 注射剤の場合は製剤中に安 定剤、 防腐剤、 溶解補助剤等を使用することもできる。 これらの補助剤等を含む こともある溶液を容器に収納後、 凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の 製剤と しても良い。
液体製剤と しては、 溶液、 懸濁液、 乳液剤等を挙げることができるが、 これら の製剤を調製する際、 添加剤と して懸濁化剤、 乳化剤等を使用すること もできる, 本発明化合物は、 哺乳類、 特にヒ 卜の癌治療に用いることができ、 ヒ 卜に投与 する場合、 1 日あたり 1 回投与し、 適当な間隔で繰り返すのが好ま しい。
投与量と しては、 体積面積 l m 2 にっき約 0 . 5 m gから 5 0 m g、 好ま しく は約 1 m gから 2 0 m gの範囲で投与するのが望ま しい。 発明を実施するための最良の形態
次に実施例で詳しく説明する。
実施例 1
Figure imgf000030_0001
工程 1 ： 10- (2-シァノエチル） -10—デァセ トキシ- 7-0-卜 リェチルシリルバッ 力チン I I I .
窒素ガス雰囲気下、 200 mg の 10-デァセチル- 10-〇一 （メチルチオ） チォカ ルポニル- 7-0— ト リエチルシリルパッカチン I I Iを乾燥した トルエン 3 ml に懸 濁させ、 これに触媒量の 2 , 2 ' ーァゾビス（ イソプチロニ ト リル） と 20〃 1 のアク リ ロニ ト リルを加え、 窒素ガスで置換した。 80°Cに加熱した後、 撹拌下、 水素化ト リ プチルスズ 123 1を トルェン 0. 3 mlに溶かした溶液とァク リ ロニ 卜 リル 200 1とを同時に 30分間かけて滴下した。 滴下終了後、 室温まで冷却し、 反応液の溶媒を減圧留去した。 得られた残分をシリ 力ゲル薄層クロマ トグラフ ィ 一（ 展開溶媒； クロ口ホルム： アセ ト ン = 95:5 (v/v))にて精製して、 標記化 合物 109 m を無色の非晶質固体と して得た。
'Η-腿 K(CDC13/TMS) 6 ( pm) ：
0.58(6H, m), 0.97(9H, t), 1.06(3H, s), 1.09(3H, s), 1.63(3H, s),
1.94 (2H, m), 2.05(3H, d, J = lHz), 2.06(1H, m), 2.29 (3H, s),
3.9K1H, t, J=7Hz), 4.00C1H, d, J=7Hz), 4.15(1H, d, J = 8Hz),
4.30(1H, d, J = 8Hz), 4.58(1H, dd, J = llHz, 6.5Hz), 4.86(1H, in),
4.97(1H, d, J = 9Hz), 5.59(1H, d, J=7Hz), 7.48C2H, t), 7.60(1H, t),
8.11 (2H, m).
工程 2 : 13-Q-[(2R, 3S)-N-(tert- ブトキシカルボ二ル）- N , 0—イ ソプロピリデ ン -3 -フヱ—二ルイソセリ二ル]- 10- (2-シァノェチル）-10-デァセ トキシ -7-0-ト リ ェチルシリルバッ力チン III
上記工程 1で得た化合物 107 mg と （4S,5R)- 3- (tert- ブトキシカルボニル） - 2, 2-ジメチル- 4-フヱニルォキサゾリ ン- 5- カルボン酸 93 mg を乾燥した塩化メ チレン 5 ml に溶かし、 4-ジメチルァミ ノ ピリ ジン 16 mg とジシク口へキシルカ ルポジィ ミ ド 70 m を加え、 室温にて 15 時間撹拌した。 析出した不溶物を濾去 し、 溶媒を減圧留去した。 得られた残分をシリ力ゲル薄層ク口マ トグラフィ 一（ 展開溶媒 ； クロ口ホルム： アセ ト ン = 95:5 (v/v))にて精製して、 標記化合物 1 18 m を無色の非晶質固体と して得た。
'H-NMRCCDCh/TMS) δ (ppm) ：
0.57 (6H, m), 0.97 (9H, t), 1.10(9H, br), 1.1K3H, s), 1.20C3H, s),
1.60(3H, s), 1.76(3H, s), 1.81 (3H, s), 1.86(3H, s), 1.92(3H, s),
2.14 (2H, m), 2.37 (2H, t, J=7Hz), 2.51 (2H, m), 3.89 (2H, m),
4.1K1H, d, J=8Hz), 4.24(1H, d, J=8Hz), 4.46(1H, d, J=7Hz),
4.53(1H, dd, J = llHz, 6.5Hz), 4.89(1H, d, J=8.5Hz), 5.05(1H, br),
5.6K1H, d, J=7Hz), 6.23(1H, t, J=9Hz), 7.35 (5H, m). 7.50 (2H, t),
7.64(1H, t)， 8.04 (2H, m). 工程 3： 13 -〇- [(2R.3S)- 3- (tei-t -ブ 卜キシカルボニルァ ミ ノ）- 2-ヒ ドロキシ- 3 - フエニルプロピオニル 10 -（2-シァノェ レ）- 10- _デァ "^トキシバッ力チン III 上記工程 2で得た化合物 118 m をギ酸 2 ml に溶解し、 室温にて 2時間撹拌 した。 溶媒を減圧留去後、 飽和重曹水を加え、 クロ口ホルム一メ タノール（90:10 (v/v))で抽出した。 抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残分をテ トラ ヒ ドロフラ ン 5 ml に溶解した。 これに二炭酸ジ- tert-ブチル 41 1 を加え、 室温にて 3.5 時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残分をシ リ力ゲル薄層クロマ トグラフィ ー（ 展開溶媒 ク口口ホルム： アセ ト ン = 95:5 (v/v))にて精製して、 標記化合物 52 mg を無色の固体と して得た。
融点： 157-162 °C
'Η -匪 R(CDC13/TMS) δ ( pm) ：
1.12(3H, s), 1.20(3H, s), 1.33(9H, s), 1.65(3H, s), 1.84(3H, s),
2.22(1H, m), 2.31 (1H, m), 2.39(3H, s), 2.50 (3H, m), 2.63(1H, m),
3.36(1H, d, J=4Hz), 3.94(1H, d, J=7Hz), 3.99(1H, dd, = 10Hz, 3.5Hz),
4.18(1H, d, J = 8.5Hz), 4.31 (1H, d, J=8.5Hz), 4.43(1H, m), 4.63(1H, br),
4.96(1H, d, J=9Hz), 5.26(1H, m), 5.39 (1H, d， J=9.5Hz) , 5.66( d, J=7Hz),
6.19(1H, t, J=9Hz), 7.3-7.45(5H, m), 7.50(2H, t), 7.6K1H, t), 8.1K2H, d). 実施例 2
Figure imgf000032_0001
工程 1 ： 10-デァセ トキシ- 10- (2-ェ トキシカルボ二ルェチル）- 7-0 -ト リエチルシ リルバッカチン ΙΠ
実施例 1の工程 1 と同様の反応を、 ァク リ ロ二 ト リルの代わりにァク リル酸ェ チルを用いて行い、 標記化合物を得た。
丽 R(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
0.58(6H, in), 0.92(9H, t), 1.06(3H, s), 1.12(3H, s), 1.26(3H, t),
1.62(3H, s), 1.96(3H, s), 2.29(3H, s), 3.83(1H, m), 4.03(1H, d, J=7Hz), 4.15(4H, m), 4.30(1H, d, J=8Hz), 4.54(1H, dd, J = llHz, 6.5Hz),
4.86(1H, m), 4.96(1H, d, J = 9Hz), 5.60C1H, d, J=7Hz), 7.47(2H, t),
7.60(1H, t), 8. ll(2H,m).
工程 2： 13- 0- [(2R,3S)- N- (tert-ブトキシカルボ二ル）- N, 0—イソプロピリデ ン一 3-フヱ二ルイソセリニル "1-10-デァセ トキシ- 10- (2-ェ トキシカルボニノ!^チ ル）- 7-0-ト リエチルシリルバッ力チン III
上記工程 1で得た化合物を、 実施例 1の工程 2と同様に反応させて、 標記化合 物を無色の非晶質固体と して得た。
'Η -匪 R(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
0.56(6H,m), 0.95(9H, t), 1.10(9H, br), 1.15(3H, s), 1.2K3H, s),
1.26(3H, t, J=7Hz), 1.60(3H, s), 1.78 (3H, s), 1.8K3H, s), 1.82(6H, s), 2.14(2H, m), 2.29(2H, m), 2.43(2H, m), 3.80(1H, dd, J=9Hz, 5Hz),
3.90(1H, d, J=7Hz), 4.13(4H, m), 4.22(1H, d, J=8Hz), 4.48(2H, m),
4.88(1H, d, J = 8.5Hz), 5.05(1H, br), 5.62(1H, d, J=7Hz), 6.24(1H, t, J=9Hz), 7.35 (5H, m), 7.50(2H, t), 7.64(1H, t), 8.04(2H, m).
工程 3： 13-Q-[(2R.3S)-3-(tert- ブトキシカルボニルアミ ノ） -2-ヒ ドロキシ- 3
-フエニルプロピオ二ル]- 10-デァセ 卜キシ- 10- (2-ェ トキシカルボニルェチル） パッカチン III
上記工程 2で得た化合物を、 実施例 1の工程 3と同様に反応させて、 標記化合 物を無色の固体と して得た。
融点： 126-128 。C
■H-NMRCCDCh/TMS) <5 (ppm) ： 1.14(3H, s), 1.20(3H, s), 1.27(3H, t, J = 7Hz), 1.33(9H, s), 1.64(3H, s), 1.73(3H, s), 1.87(1H, m), 2.20(1H, m), 2.30(1H, m), 2.37(3H, s),
3.32(1H， d， J=4Hz), 3.94 (3H, m), 4.13(2H,m), 4.20(1H, d, J = 8.5Hz),
4.30(1H, d, J = 8.5Hz), 4.37(1H, m), 4.60(1H, m), 4.96(1H, d, J = 9.5Hz),
5.26(1H, br), 5.37(1H, d, J=9.5Hz), 5.66(1H, d, J=7Hz), 6.18(1H, t, J-9Hz), 7.3-7.45(5H, m), 7.50(2H, t), 7.6H1H, t), 8.1K2H, d).
実施例 3
Figure imgf000034_0001
-2-ヒ ドロキシ- 3-フエニルプロピオ二ル]- 10-デァセ トキシパッカチン III
Figure imgf000034_0002
実施例 1の工程 3で得た化合物 32 mg をテ トラヒ ドロフラン 3 ml に溶解し、 活性化したラネーニッケルをテ トラ ヒ ドロフランに懸濁させたもの約 1 ml を加 えた。 さらに 0.5 ml の濃アンモニア水を加えて、 水素ガス下で 2 時間室温で撹 拌した。 反応液をクロ口ホルム一メタノール一蒸留水 （6:4:l(v/v)) の混合溶液 で希釈し、 不溶物を濾去した。 濾液の溶媒を減圧留去した後、 残分をシリカゲル 薄層ク口マ トグラフィ ー（ 展開溶媒 ； クロ口ホルム—メ タノ一ルー蒸留水 （6:4: l(v/v)))にて精製して、 標記化合物 22 mgを無色の固体と して得た。
融点： 177-184 °C( 分解）
1H-NMR(CDCl3-CD30D(l:l(v/v))/TMS) δ ( pm) ：
1.12(3H, s), 1.20(3H, s), 1.39(9H, s), 1.64(3H, s), 1.83(3H( s),
2.38(3H, s), 2.94 (2H, m), 3.85(lH,m)， 3.97(1H, d, J=7Hz),
4.27 (2H, AB type q), 4.37(1H, m), 4.53(1H, m), 5.02(1H, d, J = 9Hz),
5.15(1H, br), 5.66C1H, d, J=7Hz), 6.12(1H, t, J=8.5Hz), 7.25-7.45(5H, m), 7.52(2H, t)， 7.64(1H, t), 8.1K2H, d).
実施例 4
10- (3-ァセ トァミ ノプロピル）- 13- 0- [(2R， 3S)- 3- (tert-ブ 卜キシカルボニルァ ミ ノ）- 2-ヒ ドロキシ- 3-フヱニルプロピオ二ル]- 10-デァセ トキシパッカチン III
Figure imgf000035_0001
実施例 3で得た化合物 10 mgをテ トラヒ ドロフラン 0.5 ml に溶解し、 N—メ ト キシジァセ トアミ ド 0.2 1 と ト リエチルァミ ン 1.6 1 をテ トラヒ ドロフラン 0. 1 ml に溶かして加え、 室温にて 16 時間撹拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残 分をシリ力ゲル薄層クロマ トグラフィ ー（ 展開溶媒 ； クロ口ホルム： メ タノール = 20:1 (v/v)) にて精製して、 標記化合物 8 mg を無色の固体と して得た。
融点： 157-161 。C
'Η -匪 R(CDC13/TMS) 6 ( pm) ：
1.13(3H, s), 1.19(3H, s), 1.33(9H, s), 1.64(3H, s), 1.79C3H, s),
1.98(3H, s), 2.22(1H, m), 2.39(3H, s), 3.09 (1H, m), 3.47(1H. m),
3.95(1H, d, J=7Hz), 3.99(1H, d, J=7Hz), 4.19(1H, d, J=8.5Hz),
4.29(1H, d, J=8.5Hz), 4.40(1H, dd, J = llHz, 6.5Hz), 4.6K1H, br),
4.94(1H, d， J=8.5Hz), 5.27 (1H, m), 5.55(1H, d, J = 9.5Hz), 5.66(1H, d, J=7Hz), 6.16(1H, t, J=8.5Hz), 7.3-7.45(5H, ID), 7.52 (2H, t), 7.62(1H, t),
8.1K2H, d).
実施例 5
Figure imgf000036_0001
工程 1 : 10-デァセ トキシ- 10- (3-ォキソブチル）-7-0-卜 リェチルシリルバッカチ ン ΠΙ
実施例 1の工程 1と同様の反応を、 ァク リ ロ二 ト リルの代わりにメチルビニル ケ ト ンを用いて行い、 標記化合物を得た。
'H^MR(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
0.59(6H, m), 0.97(9H, t), 1.05(3H, s), 1.12(3H, s), 1.63C3H, s),
1.95(3H, s), 2.16(3H, s), 2.29(3H, s), 3.79(1H, m), 4.03(1H. d, J=7Hz), 4.17(1H, d, J = 8.5Hz), 4.30(1H, d, J=8.5Hz), 4.54 (1H, dd, J=10.5Hz, 6.5Hz), 4.85C1H, m), 4.96(1H, d, J=9Hz), 5.60(1H, d, J=7Hz), 7.47(2H, t),
7.60(1H, t), 8.11 (2H, m).
工程 2： 13-0-[(2R, 3S)-N- (tert-ブトキシカルボ二ル）— N. 0—イソプロピリ デン一3-フヱ二ルイソセリニル Ί- 10-デァセ トキシ -10-(3-ォキソブチル）- 7-〇-ト リエチ シリル―バッ_力チン III
上記工程 1で得た化合物を、 実施例 1の工程 2と同様に反応させて、 標記化合 物を無色の非晶質固体として得た。
'H-N RCCDCh/TMS) 6 (ppm) ：
0.57 (6H, m), 0.96(9H, t), 1.13C12H, br), 1.20(3H, s), 1.60(3H, s),
1.77C3H, s), 1.79(6H, s), 1.80(3H, s), 2.15(3H, s), 3.78(1H, m), 3.88(1H, d, J = 7.5Hz), 4.1K1H, d, J = 8.5Hz), 4.23(1H, d, J-8.5Hz),
4.47(2H, m), 4.87(1H, d, J = 8Hz), 5.05(1H, br), 5.6K1H, d, J=7.5Hz),
6.23(1H, t, J = 9.5Hz), 7.35(5H, m), 7.50(2H, t), 7.63(1H, t), 8.04 (2H, m). 工程 3： 13- 0_[(2R, 3S)- 3-(tert -ブ トキシカルボニルァ ミ ノ） -2-ヒ ドロキシ- 3- フヱニルプロピオ二ル]- 10-デァセ トキシ- 10_(3-ォキソプチル） パッカチン ΠΙ 上記工程 2で得た化合物を、 実施例 1の工程 3と同様に反応させて、 標記化合 物を無色の固体として得た。
融点： 137-142 °C
】H-丽 R(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
1.13(3H, s), 1.20(3H, s), 1.33(9H, s), 1.63(3H, s), 1.76(3H, s),
2.14(3H, s), 2.38 (3H, s), 3.85(1H, in), 3.94(1H, d, J=7Hz),
4.18(1H, d, J = 8.5Hz), 4.29(1H, d, J=8.5Hz), 4.33(1H, ra), 4.6K1H, br),
4.94(1H, d, J=9Hz), 5.27(1H, br), 5.38(lH,m), 5.65(1H, d, J=7Hz),
6.19(1H, t, J = 8.5Hz), 7.3-7.45(5H, m), 7.49(2H, t), 7.60(1H, t), 8.10(2H, d). 実
Figure imgf000037_0001
工程 1: 10-デァセ トキシ -10- (3-ォキソプロ ピル）- 7-0-卜 リエチルシ リ ルバッ力 チン III
実施例 1の工程 1と同様の反応を、 ァク リ ロ二 ト リルの代わりにァクロ レイ ン を用いて行い、 標記化合物を得た。
'H-NMRCCDCh/TMS) δ (ppm) ：
0.57 (6H, m), 0.96(9H, t), 1.05(3H, s), 1.12(3H, s), 1.63(3H, s),
1.94(3H, s), 2.29(3H, s), 3.82(1H, m), 4.02(1H, d, J = 7Hz),
4.16(1H, d, J=8.5Hz), 4.30(1H, d, J = 8.5Hz), 4.54(1H, dd, J = llHz, 6.5Hz), 4.85(1H, m), 4.96(1H, d, J=9Hz), 5.60(1H, d, J=7Hz), 7.47(2H, t),
7.60(1H, 0, 8.10(2H, m), 9.80(1H, s).
工程 2 ： 10-デァセ トキシ- 10- (3-ヒ ドロキシプロピル）- 7-0-ト リエチルシリル バッカチン III
上記工程 1で得た化合物 73 mg をメ タノール 3 ml に溶解し、 氷冷下で撹拌し つつ、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム 16 mg を 4回に分けて 1時間おきに加えた。 さ ら に 30分間撹拌した後、 1規定塩酸を加え、 ク ロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を-减圧留去し、 得られた残分をシリカゲル薄層クロマ 卜グラフィ ー（ 展開溶媒 ； クロ口ホルム： メタノール = 20:1 (v/v)) にて精製し て、 標記化合物 39 mg を無色の非晶質固体と して得た。
'Η -匪 R(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
0.55(6H，m), 0.95(9H， t)， 1.05(3H, s), 1.1K3H, s), 1.62(3H, s),
1.88(1H, m), 1.97(3H, s), 2.29(3H, s), 2.49(1H, m), 3.68 (3H, m),
3.83(lH,m), 4.07(1H. d, J=7Hz), 4.17(1H, d, J=8.5Hz),
4.30(1H, d, J=8.5Hz), 4.55(1H, dd, J = 10.5Hz, 6.5Hz), 4.84(1H, t, J=8Hz), 4.97(1H, d, J = 8Hz), 5.60(1H, d, J=7Hz), 7.47(2H, t), 7.59(1H, t),
8.10(2H, d).
工程 3 ： 10-デァセ トキシ- 10- (3-ト リェチルシリルォキシプロピル）- 7-0-ト リヱ チルシリ ルバッ力—千ン III
上記工程 2で得た化合物 39 mgを乾燥した塩化メチレン 2 ml に溶解し、 イ ミ ダゾール 4.5 mg と ト リェチルシリルク口 リ ド 10.5 1 を加え室温にて 1時間 撹拌した。 さ らに、 イ ミ ダゾ一ル 5 mg と ト リエチルシリ ルクロ リ ド 10.5 1 を加えて、 15 分間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去し、 得られた残分をシリカゲル薄層クロマ トグラフィ一（ 展開溶媒 ； クロ口ホルム： アセ ト ン = 20:1 (v/v)) にて精製して、 標記化合物 34 mgを無色 の非晶質固体と して得た。
'H-NMRCCDCh/TMS) δ (ppm) ：
0.5-0.65C12H, m), 0.95(18H,m), 1.05(3H, s), 1.1K3H, s), 1.62(3H, s), 1.76(1H, m), 1.88(1H, m), 1.97(3H, s), 2.07(1H, m), 2.29(3H, s),
2.48(lH,m), 3.64 (2H, m), 3.8K1H, dd, J = 10Hz, 4Hz), 4.07(1H, d, J=7Hz), 4.17(1H, d, J = 8.5Hz), 4.29(1H, d, J = 8.5Hz), 4.55(1H, dd, J = 10.5Hz, 6.5Hz), 4.85(1H, t, J=8Hz), 4.97(1H, d, J=8Hz), 5.60(1H, d, J=7Hz), 7.47(2H, t), 7.59(1H, t), 8.10(2H, d).
工程 4： 13-0-[(2R, 3S)- N- (tert -ブトキシカルボニル） -N， 0—イソプロピリデ ン— 3-フヱ二ルイソセリニル] -10-デァセ トキシ -10- (3 -卜 リエチ―ルシリルォキシ プロピル）- 7- 0 -ト リエチルシリルパッカチン I Π
上記工程 3で得た化合物を、 実施例 1の工程 2と同様に反応させて、 標記化合 物を無色の非晶質固体と して得た。
'Η-丽 R(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
0.5-0.65C12H, m), 0.9-1.0(18H, t), 1.13C12H, br), 1.20(3H, s),
1.60(3H, s), 1.77(3H, s), 1.8K6H, s), 1.83(3H, s), 2.09(4H,m),
2.44(1H, m), 3.64 (3H, m), 3.76(1H, dd, J=9.5Hz, 4Hz), 3.94(1H, d, J=7Hz), 4.12(1H, d, J=8.5Hz), 4.23 (1H， d, J=8.5Hz)， 4.45(1H, d, J=7Hz),
4.49(1H, dd, J = 10Hz, 6.5Hz), 4.88(1H, d, J=8Hz), 5.05(1H, br),
5.62(1H, d, J=7Hz), 6.24(1H, t, J=8.5Hz), 7.35(5H,m), 7.49(2H, t),
7.63(1H, t), 8.05(2H, m).
工程 5： 13- 0- [(2R, 3S)-3- (tert -ブトキシカルボニルァ ミ ノ） - 2 -ヒ ドロキシ- 3 - フエニルプロピオニル] -10-デァセ トキシ -10- (3-ヒ ドロキシプロピル） 'ッカチ ン III 上記工程 4で得た化合物を、 実施例 1の工程 3 と同様に反応させて、 標記化合 物を無色の固体と して得た。
融点： 130-138 V
■H-N RCCDCh/TMS) <5 (ppm) ：
1.14(3H, s), 1.2K3H, s), 1.33(9H, s), 1.64(3H, s), 1.77(3H, s),
2.22(1H, m), 2.38(3H, s), 2.57(lH,m), 3.30(1H, br), 3.8K1H, d, J=6.5Hz), 4.00C1H, d, J=7Hz), 4.20(4H,m), 4.32(2H, m), 4.6K1H, br),
4.95(1H, d, J = 9.5Hz), 5.27(1H, br), 5.37(1H, m), 5.67(1H, d, J=7Hz),
6.20(1H, t, J = 8.5Hz), 7.3-7.45(5H, m), 7.50(2H, t), 7.6K1H, t),
8.1K2H, d).
実施例 7
Figure imgf000040_0001
工程 1 ： 13-0-CC2R.3S)- N- (tert-ブトキシカルボニル） -N, 0—イソプロピリデ ン- 3-フエ二ルイソセリニル Ί-10- デァセテル- 10_-〇- (メチルチオ） チォカルボ二 ル- 7-0-ト リェチルシリルパッカチン III
10- デァセチル -10- 0- (メチルチオ） チォカルボニル- 7-0-ト リエチルシリル パッカチン IIIと （4S.5R)- 3- (tert-ブトキシカルボ二ル）- 2, 2-ジメチル- 4-フエ ニルォキサゾリ ン- 5-カルボン酸を、 実施例 1の工程 2と同様に反応させて、 標記 化合物を無色の油状物と して得た。
!H -麵 R(CDC /TMS) δ (ppm) ：
0.57 (6H, m), 0.9K9H, t), 1.1K9H, br), 1.22(3H, s), 1.29(3H, s),
1.68(3H, s), 1.77(3H, s), 1.8K3H, s), 1.87(3H, s), 1.88(1H, m),
2.16(3H, s), 2.52(1H, m), 2.65 (3H, s), 3.77(1H, d, J-7Hz),
4.1K1H, d, J = 8.5Hz), 4.25(1H, d, J = 8.5Hz), 4.45 (2H, m),
4.88(1H, d, J = 8Hz), 5.06(1H, br), 5.68(1H, d, J=7Hz), 6.24(1H, t, J=8Hz), 7.26C10H, s), 7.3-7.4C5H, m), 7.49(2H, t), 7.63(1H, t), 8.05(2H, d).
工程 2： 13-0- [(2R, 3S)- N- (tert-ブトキシカルボニル）一N， 〇一ィソプロピリ デン- 3-フヱニルイソセリ二ル]- 10-デァセ トキシ- 10- (2-メ トキシカルボ二ルェチ ル）- 7 - 0-ト リエチルシリルバッ力チン III
上記工程 1で得た化合物を、 ァク リ ロ二 ト リルの代わりにァク リル酸メチルを 用いて、 実施例 1の工程 1 と同様に反応させて、 標記化合物を無色の非晶質固体 と して得た。
'Η-隨 R(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
0.57 (6H, m), 0.95(9H, t), 1.14(12H, br+s), 1.21 (3H, s), 1.3K1H, m),
1.60(3H, s), 1.77(3H, s), 1.8K9H, s), 3.68(3H, s), 3.80(1H, m),
3.89(1H, d, J=7Hz), 4.1K1H, d, J=8.5Hz), 4.23(1H, d, J=8.5Hz),
4.46(2H, m), 4.88(1H. m), 5.03(lH,br), 5.6K1H, d, J=7Hz), 6.23(1H, t), 7.36(5H, m), 7.50 (2H, t), 7.63(1H, t), 8.04 (2H, m).
工程 3： 13- 0 - [(2R, 3S)- 3- (tert-ブ卜キシカルボニルァミ ノ）-2-ヒ ドロキシ -3 - フェニルプロピオニル] -10-デァセ トキシ -10-(2-メ トキニンカルボニルェチル） パッ カチ ン III
上記工程 2で得た化合物を、 実施例 1の工程 3と同様に反応させて、 標記化合 物を無色の固体と して得た。
融点： 130-134 °C
'H-NMRCCDCh/TMS) δ (ppm) ：
1.13(3H, s), 1·20·(3Η, s), 1.33(9H, s), 1.64 (3H, s), 1.73(3H, s),
1.87(lH,m), 2.37(3H, s), 3.33(1H, br), 3.68(3H, s), 3.95(2H,m), 4.13(2H, m), 4.19(1H, d, J = 8.5Hz), 4.30(1H, d, J = 8.5Hz), 4.33(1H, m),
4.60(1H, m), 4.95(1H, d, J = 9Hz), 5.26(1H, br), 5.37(lH,m),
5.66(1H, d, J = 7.5Hz), 6.18(1H, t, J=9Hz), 7.3-7.45(5H, m), 7.49(2H, t)， 7.60(1H, t), 8.11 (2H, d).
実施例 8
13- 0 -「（2R, 3S)- 3-(tert -ブトキシカルボニルァミ ノ）- 2-ヒ ドロキシ- 3-フェ二ル プロピオ二ル]- 10- (2-カルボキシェチル）- 10-デァセ トキシバッ力チン Π I
Figure imgf000042_0001
実施例 7の工程 1で得た化合物を、 アクリロニトリルの代わりにアク リル酸を 用いて、 実施例 1の工程 1と同様に反応させて、 無色の非晶質固体を得た。 得ら れた固体を実施例 1の工程 3と同様に反応させて、 標記化合物を無色の固体とし て得た。
融点： 148-152 °C
!H-N R(CDCls/T S) δ (ppm) ：
1.13(3H, s), 1.20(3H, s), 1.32(9H, s), 1.64(3H, s), 1.78(3H, s),
2.38(3H, br), 3.95(1H, d, J=7.5Hz), 3.99(lH,m), 4.19(1H. d, J=8.5Hz), 4.30(1H, d, J=8.5Hz), 4.37(1H, dd, J=9Hz, 6.5Hz), 4.63(1H, br),
4.96(1H, d, J=9.5Hz), 5.27(1H, br), 5.45(lH,m), 5.65(1H, d, J=7.5Hz), 6.18(1H, br), 7.3-7.45(5H, m), 7.50(2H, t), 7.6K1H, t), 8.10(2H, d).
実施例 9
Figure imgf000043_0001
工程 1 ： 13-0- [3-(tert-ブトキシカルボニルァミ ノ） -2, 2-ジフルォロ- 3- (2-フ リ ル） プロピオ二ル]- 10-デァセ トキシ- 10- (2-ェ トキシカルボ二ルェチル）- 7-0- ト リェチルシリルパッカ ン II I
実施例 2の工程 1で得た化合物 67 mg と 3- (ter ブトキシカルボニルアミ ノ）- 2, 2-ジフルオロ- 3-(2-フ リル） プロピオン酸 218 m を乾燥したトルエン 2 ml に懸濁させ、 ジ -2-ピリ ジルカーボネー ト 123 rag と 4-メチルア ミ ノ ビリ ジン 20 mg を加え、 70°Cに加熱しながら 14時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 得ら れた残分をシリカゲル薄層クロマ トグラフィー （展開溶媒； クロ口ホルム： ァセ トン = 95:5 (v/v))にて精製して、 標記化合物 77 mg を無色の固体として得た。 工程 2： 13-0- [3- (tert-ブトキシカルボニルアミ ノ） -2, 2-ジフルォ口- 3- (2-フ リル）プロピオ二—ル]- 10- ァセトキ -10- (2- トキシカルボニルェチル） バッ力 チン III
上記工程 1で得た化合物 75 mg を 80% 酢酸水溶液 10 ml に溶解し、 70°Cに加 熱しつつ、 4時間撹拌した。 溶媒を減圧留去後、 重曹水を加え酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を弒 圧留去した。 得られた残分をシリカゲル薄層クロマ トグラフィー （展開溶媒； ク ロロホルム： メタノール = 97:3 (v/v))にて精製して、 3'位の異性体混合物とし て標記化合物を得た、 さ らに高速液体ク ロマ トグラフィ ー （使用カラム； シ リ カ ゲル系順相カラム、 展開溶媒； へキサン： 酢酸ェチル = 3:1 (v/v)) で両異性体 を分離して、 先に溶出する標記化合物の異性体 Aを 12 mg、 後から溶出する異性 体 Bを 13 mg、 それぞれ白色粉末と して得た。
異性体 A
融点： 118-120 °C
-蘭 R(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
1.13(3H, s), 1.18(3H, s), 1.27(3H, t, J = 7.5Hz), 1.42(9H, s), 1.64(3H, s), 1.72(3H, s), 1.86(1H, m), 2.3K3H, s), 3.95(2H, m), 4.15(3H, m),
4.30(1H, d, J = 9Hz), 4.45(lH,m), 4.96(1H, d, J = 9Hz), 5.35(1H, m),
5.63(1H, m), 5.66(1H, d, J=7Hz), 6.18(1H, m), 6.4K2H, m), 7.44(1H, s), 7.49(2H, t), 7.62(1H, t), 8.10(2H, d).
異性体 B
融点： 103-105 °C
'H-關 R(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
1.13(3H, s), 1.18(3H. s), 1.27(3H. m), 1.45(9H, s), 1.64(3H, s),
1.72(3H, s), 1.86C1H, m), 2.24(3H, s), 3.95(2H,m), 4.14(3H, m),
4.30(1H, d, J = 8.5Hz), 4.40(1H, m), 4.96(1H, d, J = 8.5Hz), 5.37(1H, m),
5.62(1H, m), 5.66(1H. d, J=7Hz), 6.13(lH,m), 6.41 (2H, m), 7.42(1H, s), 7.50 (2H, t), 7.62(1H, t), 8.08 (2H, d).
実施例 1 0
Figure imgf000045_0001
工程 1 : 10-デァセ トキシ- 10- (3-ヒ ドロキシ - 3 -メチルブチル） -7 - 0 -卜 リエチル シリルバッカチン III
窒素ガス雰囲気下、 実施例 5の工程 1 で得た化合物 164 ing を乾燥したテ トラ ヒ ドロフラン 5 ml に溶解し、 ドライアイスーァセ ト ン浴で -78 °C に冷却し、 100 1 のメチルリチウムへキサン溶液 （濃度 1.15 M ) を滴下した。 同温度で 30 分間撹拌後、 反応液に 10% (w/v) 塩化アンモニゥム水溶液を加え、 室温に戻 した。 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去し、 得られた残分をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （展開溶媒 ； クロロホルム： メ タノール = 97:3 (v/v))で精製して、 標記化合物 171 mg を無 色の油状物と して得た。
^-NMRCCDCh/TMS) δ ( pm) ：
0.57 (6H, m), 0.96(9H, t, J=8Hz), 1.06(3H, s), 1.13(3H, s), 1.25(6H, s), 1.49(2H, m), 1.63(3H, s), 1.89C1H, m), 1.97(3H, s), 2.29(3H, s),
2.49(1H, m), 3.78(1H, dd, J=4.5Hz, 9.5Hz), 4.06C1H, d, J=7Hz),
4.17(1H, d, J=8Hz), 4.30(1H, d, J=8Hz), 4.55(1H, dd, J = 10.5Hz, 6.5Hz),
4.85(1H, m), 4.97(1H, d, J = 9.5Hz), 5.60 (1H， d, J=7Hz) , 7.47(2H, t),
7.60(1H, t), 8.1K2H, d). 工程 2 ： 13- 0-「3- (tert-ブトキシカルボニルァ ミ ノ）-2, 2-ジフルォ口- 3- (2-フ リ ル） プロピオニル ]- 10-デァセ トキシ- 10_(3-ヒ ドロキシ -3 -メチルブチル） バッ力 チン ΠΙ
上記工程 1 で得た化合物を実施例 9の工程 1 と同様に 3- (ter ブトキシカルボ ニルァミ ノ）_2， 2-ジフルォロ- 3- (2-フ リル） プロピオン酸と反応させ、 次いで、 実施例 9の工程 2 と同様に脱保護反応を行い、 シリ 力ゲル薄層クロマ トグラフ ィ 一 （展開溶媒； クロ口ホルム： メ タノール = 96:4 (v/v))にて精製して、 3'位 の異性体混合物と して標記化合物を得た。 高速液体クロマ トグラフィ ー （使用力 ラム； 0DS 系逆相カラム、 展開溶媒； メ タノール： 水 = 62:38 (v/v)) で両異性 体を分離して、 先に溶出する標記化合物の異性体 Aと後から溶出する異性体 Bを 得た。
異性体 A
'Η-丽 R(CDC13/TMS) 5 ( pm) ：
1.14(3H, s), 1.19(3H, s), 1.24C3H, s), 1.26(3H, s), 1.45C9H, s),
1.64(3H, s), 1.79(3H, s), 1.82(1H, m), 2.25(3H, s), 2.53(1H, m),
3.98(1H, d, J=7.5Hz), 4.07(1H, m), 4.17(1H, d, J=9Hz), 4.30 (1H, d, J=9Hz) ,
4.37(1H, dd, J = ll.5Hz, 7Hz), 4.96(1H, br- d, J=8Hz),
5.36(1H, br-d, J=8.5Hz), 5.6(1H, m), 5.67(1H, d. J=7.5Hz),
6.17(1H, br-t, J=8.5Hz), 6.39(1H， dd, J = 3.5Hz, 2Hz), 6.43(1H, d, J=3.5Hz), 7.42(1H, J = 2Hz), 7.50(2H, t), 7.62(1H, t), 8.08 (2H, d).
異性体 B
^-NMRCCDC /TMS) δ (ppm) ：
1.14(3H. s), 1.19(3H, s), 1.25C3H, s), 1.26(3H, s), 1.42C9H, s),
1.64(3H, s), 1.79C3H, s), 1.83(1H, m), 2.30(3H, s), 2.53(1H, m),
3.98(1H, d, J=7Hz), 4.08C1H, dd, J=8Hz,4Hz), 4.17(1H, d, J=8.5Hz),
4.30(1H, d, J=8.5Hz), 4.37(1H, dd, J=llHz, 6.5Hz), 4.97(1H, d， J=8.5Hz),
5.37(1H, d, J = 10Hz), 5.6(1H, m), 5.66(1H, d, J=7Hz),
6.21 (1H, br-t, J=8.5Hz), 6.40(1H. dd, J = 3Hz, 1.5Hz), 6.43 (1H, d, J = 3Hz),
7.45(1H, J = l.5Hz), 7.50 (2H, t), 7.62(1H, t), 8.10(2H, d). 実施例 1 1
Figure imgf000047_0001
工程 1 : I —デァセ トキシ- 10- (3- p— トルエンスルホニルプロピル）- 7-0— ト リ ェチルシリルバ'ッカチン III
10—デァセ トキシ- 10- (3-ヒ ドロキシプロピル） -7-0— ト リェチルシリルバッ 力チン III 400 mg を 10 mlのジクロ口メタ ンに溶解し、 0 °Cにて p— トルエン スルホニルクロ リ ド 245mg、 ト リェチルァミ ン 130 mg および触媒量の 4ーメチ ルアミ ノ ビリ ジンを加えて 1 夜間撹拌した。 反応液に氷水を加えてクロ口ホルム で抽出した。 抽出液を、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ た後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残分を、 シリ カゲルカラムクロマ トグラ フィ 一（ 展開溶媒； クロロホルム ：メ タノール = 97:3(v/v)) にて精製すること により標記化合物 360 mg を得た。
'Η-腿 R(CDC13/TMS) 6 (ppm)
0.52 (6H, m), 0.92(9H, t, J=8Hz), 1.00(3H, s), 1.04(3H, s), 1.60(3H, s), 1.92(3H, s), 2.28(3H, s), 2.46C3H, s), 3.73- 3.77(1H m),
4.00-4.10(3H,m), 4.15(1H, d, J=8Hz), 4.29C1H, d, J=8Hz),
4.49-4.55(lH,m), 4.80-4.88(1H, br), 4.95(1H, d, J = 10Hz),
5.57(1H, d, J=7Hz), 7.36(2H, d, J = 8Hz), 7.47(2H, t, J-7Hz),
7.60(1H, t, J = 8Hz), 7.80(2H, d, J = 7.5Hz), 8.10(2H, d, J = 7.5Hz).
工程 2 : 10—デァセ トキシ- 10- (3—モルホリ ノプロピル） -7-0— 卜 リエチルシリ ルバッ力チン III
上記工程 1 で得た化合物 100 mg をメ タノール 2 ml に溶解しモルホリ ン 51 mgを加えて 5時間加熱還流した。 溶媒を减圧留去し、 得られた残分をシリ カゲル 薄層クロマ トグラフィ ー（ 展開溶媒； クロ口ホルム ：メ タノール = 9:l(v/v))に て精製することにより標記化合物 74 mgを得た。
'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm)
0.50- 0.61(6H,m), 0.95(9Η, t, J=8Hz), 1.04(3H, s), 1.1K3H, s),
1.45-2.5K23H, m, Incl s at 1.62, 1.96, 2.28 each 3H),
3.72(4H, t, J = 4.5Hz), 3.8K1H, dd, J=4.5Hz, 9Hz), 4.05(1H, d, J=7Hz),
4.16(1H, d, J = 8Hz), 4.29(1H, d, J = 8Hz), 4.54(1H, dd, J=7Hz, 11Hz),
4.80- 4.85(lH,m), 4.96(1H, d, J=8Hz), 5.59(1H, d, J=7Hz),
7.47(2H, t, J = 8Hz), 7.59(1H, t, J-8Hz), 8.10(2H, d. J = 7Hz).
工程 3 ： 13— 0- [3- (tert-ブトキシカルボニルァ ミ ノ） -2, 2-ジフルォロ- 3- (2-フ リル） プロピオ二ル]- 10—デァセ トキシ- 10- (3—モルホリノプロピル）- 7-〇一 ト リ エチルシ リ ルバッ カチ ン U I
上記工程 2 で得られた化合物 74 m , ジ- 2—ピリ ジルカーボネ一 ト 83 m . 3 - (tert-ブトキシカルボニルァ ミ ノ）- 2, 2-ジフルォロ- 3-(2-フ リル） プロピオン酸 112mgを 卜ルェン 2 ml に溶解した。 4-ジメチルァミ ノ ピリ ジン 12 mgを加え、 室温で 15分間撹拌後 70 °Cで 70時間撹拌した。 反応液に飽和重曹水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残分をシリ カゲル薄層クロマ トグラ フィ ー（ 展開溶媒； クロ口ホルム ：メタノール = 95:5(v/v)) にて精製すること により標記化合物 20 mgを得た。
'Η -匪 R(CDC13/TMS) δ (ppm)
0.49-0.61 (6H,m), 0.95(9H, t, J=8Hz), 1.14(3H, s), 1.18(3H, s),
1.44(9H, s), 1.62(3H, s), 1.71-1.94(3H, m), 2.04(3H, s).
2.04-2.50C11H, m), 2.25(3H, s), 3.73(4H, br-s), 3.96(1H, d, J=7Hz),
4.15(1H, d, J = 8Hz), 4.29(1H, d, J = 8Hz), 4.5K1H, dd, J=6Hz, 11Hz),
4.93(1H, d, J = 8Hz), 5.37-5.42(1H, m) , 5.58-5.62(1H, m), 5.64(1H, d, J = 7Hz), 6.15-6.24(1H, m), 6.39- 6.45 (2H, m) ,
7.43 and 7.44(total 1H, each s), 7.49(2H, t, J = 7Hz), 7.59-7.64(1H, m),
8.06-8.10(2H, ra).
工程 4 ： 13—〇- [3- (tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ）- 2, 2-ジフルォロ- 3- (2-フ リ ル） プロ ピオ二ル]- 10—デァセ トキシ- 10- (3—モルホ リ ノプロ ピル） パ'ッカチ ン ΙΠ
上記工程 3で得た化合物 20 mgをァセ トニ ト リ ル 5 ml に溶解し - 10°Cにおい て濃塩酸 20 mlを滴下した。 1 時間同温度にて撹拌後、 反応液に飽和重曹水を 加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、 溶媒を减圧留去した。 得られた残分をシリ カゲル薄層クロマ ト グラフィ 一（ 展開溶媒； ク ロ口ホルム ：メ タ ノ ール = 93:7(v/v)) にて精製する こ とにより標記化合物 13 mgを得た。
!H-NMR(CDC13/TMS) 6 (ppm)
1.12(3H, s), 1.17(3H, s), 1.42 and 1.45(total 9H, each s),
1.63(3H, s), 1.70-1.88(7H,m), 2.25(3H, s), 2.19-2.57(7H, m),
3.72(4H, t, J=4Hz), 3.79-3.82(1H, m), 3.99(1H, d, J=7Hz),
4.17(1H, d, J = 8Hz), 4.30(1H, d, J=8Hz), 4.36(1H, dd, J=7Hz, 11Hz),
4.96(1H, d, J = 10Hz). 5.34-5.40(1H, m). 5.60-5.64 (1H, m),
5.66(1H, d, J=7Hz), 6.11-6.21 (1H, m), 6.39-6.44 (2H, m),
7.43-7.45(lH,m), 7.50(2H, t, J=7Hz), 7.60-7.65(1H, m),
8.07-8.1K2H, m).
MS-FAB ： 930(MH+)
実施例 1 2
Figure imgf000050_0001
工程 1 ： 10—デァセ トキシ- 10- (3— ピぺリ ジノ プロ ピル）- 7-0— ト リ ェチルシ リ ルバッカチン Ι Π
実施例 1 1 の工程 1で得た化合物を、 モルホリ ンの代わりにピぺリ ジンを用い て、 実施例 1 1 の工程 2 と同様に反応させて、 標記化合物を白色の非晶質固体と して得た。
'Η-丽 R(CDC"/TMS) δ (ppm)
0.49-0.6K6H, m), 0.94(9H, t, J=8Hz), 1.04(3H, s), 1.08(3H, s),
1.49-1.96C11H, m), 1.6K3H, s), 1.96(3H, s), 2.00-2.32(2H, m),
2.29(3H, s), 2.45-2.53(lH, m), 2.55-2.86(6H, m), 3.79-3.83(1H, m),
4.04(1H, d, J=7Hz), 4.16(1H, d, J = 8Hz), 4.28 (1H, d, J = 8Hz) ,
4.54(1H, dd, J=6Hz, 11Hz), 4.82(1H, br-t, J=8Hz), 4.97(1H, d, J=8Hz),
5.58(1H, d, J=7Hz), 7.49(2H. t, J = 8Hz), 7.59(1H, t, J=7Hz),
8.10(2H, d, J = 7Hz).
工程 2 ： 13— 0- [3- (ter卜ブ トキシカルボニルア ミ ノ）- 2, 2-ジフルォ口- 3- (2 -フ リ ノ!^ プロ ピオ二ル]- 10—デァセ 卜キシ- 10 -（3— ピペリ ジノ プロ ピル） -7-0— ト リ ェチルシ リ ルバッ力チン ΠΙ
上記工程 1で得た化合物を、 実施例 1 1 の工程 3 と同様に反応させて、 標記化 合物を白色非晶質と して得た。
'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm) 0.49-0.60(6H, m), 0.94(9H, t, J=8Hz), 1.13(3H, s), 1.17(3H, s),
1.39-2.15(11H, m), 1.42 and 1.45 (total 9H, each s), 1.62(3H, s),
1.76 and 1.79(total 3H, each s), 2.15- 2.30 (1H, m) , 2.25(3H, s),
2.30-2.60C8H, m), 3.72-3.80(1H, m), 3.95(1H, d, J = 7Hz),
4.15(1H, d, J = 8Hz), 4.29(1H, d, J = 8Hz), 4.49-4.53(1H, m),
4.93(1H, d, J = 8Hz), 5.37-5.42(1H, ra), 5.56- 5.64 (1H, m) ,
5.64(1H, d, J=7Hz), 6.13- 6.22(1H, m)， 6.39- 6.46 (2H, m) ,
7.43 and 7.45(total 1H, each s - d)， 7.49(2H, t, J = 8Hz),
7.59-7.65(lH,m), 8.06-8.1K2H, m).
工程 3 ： 13— 0- [3- (tert-ブ トキシカルボニルア ミ ノ）-2.2-ジフルォ口- 3- (2 -フ リル） プロピオニル] -10—デァセ トキシ- 10- (3— ピぺリ ジノプロ ピル） ッカチ ン III
上記工程 2で得た化合物を、 実施例 1 1の工程 4と同様に反応させて、 標記化 合物を白色非晶質として得た。
'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm)
1.07(3H, s), 1.17(3H, s), 1.43 and 1.46(total 9H, each s),
1.66(3H, s), 1.8K3H, s), 2.24 (3H, s), 3.90-3.93(1H, ra),
3.97-4. ΟΚΙΗ,ιη), 4.15(1H, d, J=8Hz), 4.29(1H, d, J=8Hz),
4.48-4.53C1H, m), 5.35-5.40(1H, m), 5.57-5.70(1H, m),
5.62(1H, d, J=7Hz), 5.60- 5.65(1H, m), 6.09-6.21 (1H, m), 6.41 (2H, m),
7.44 and 7.46(total 1H, each s-d), 7.49(2H, t, J=8Hz),
7.59-7.64dH.ni), 8.07-8. ll(2H,m).
MS-FAB ： 928 (MH+)
実施例 1 3
Figure imgf000052_0001
工程 1 ： 13- 0- [3- (tert-ブトキシカルボニルア ミ ノ）- 2， 2-ジフルォ口- 3- (2-フ リル） プロピオニル ]- 10—デァセ トキシ- 10- [3- (p — トルエンスルホニル） プロ ピルつ- 7-0— 卜 リエチルシリルバッ力チン III
実施例 1 1 の工程 1で得た化合物を、 実施例 1 1 の工程 3 と同様に反応させて 標記化合物を白色の非晶質固体と して得た。
'H MR(CDC"/TMS) δ (ppm)
0.45-0.55(6H, m), 0.92(9H, t, J=8Hz), 1.07(3H, s), 1.12(3H, s),
1.35-1.90(5H, m), 1.42 and 1.45(total 9H, each s), 1.6K3H, s),
1.72 and 1.74(total 3H, each s), 2.00-2.10(1H, ni), 2.10-2.40(1H, m),
2.25(3H, s), 2.38-2.50(lH(m), 2.46(3H, s), 3.68-3.72(1H, m),
3.9K1H, d, J=7Hz), 4.02-4.09(2H, m), 4.13(1H, d, J=8Hz),
4.28C1H, d, J = 8Hz), 4.48(1H, dd, J=6Hz, 11Hz), 4.92 (1H, d, J = 9Hz) ,
5.35-5.40(lH,m), 5.60-5.65(1H, m), 5.62(1H, d, J = 7Hz),
6.10-6.20(1H, m), 6.40-6.45 (2H, m) , 7.36(2H, d, J = 8Hz),
7.44 and 7.46(total 1H, each s)， 7.49(2H, t, J = 8Hz), 7.58-7.64(1H, m),
7.79(2H, d， J=8Hz), 8.05-8.10(2H, m).
工程 2 ： 13- O- [3- (tert-ブトキシカルボニルァ ミ ノ）-2, 2-ジフルォロ- 3- (2-フ ル） ^口ピオ二ル]- 10—デァセ トキシ- 10- [3- (4 -メチルピペラジン- 1一ィル） プロピル]- 7-0— 卜 リエチルシリルバッカチン—III 上記工程 1 で得た化合物を、 モルホ リ ンの代わりに N—メチルピペラジンを用 いて、 実施例 1 1 の工程 2と同様に反応させて、 標記化合物を白色非晶質と して 得た。
'Η-薩 R(CDC13/TMS) δ (ppra)
0.50-0.60(6H, m), 0.94(9H, t, J = 8Hz), 1.14(3H, s), 1.18(3H, s),
1.42 and 1.45(total 9H, each s), 1.62(3H, s), 1.76(3H, s),
2.25(3H, s), 2.34(3H， s), 3.73-3.79(1H, m), 3.95(1H, d, J=7Hz),
4.15(1H, d, J = 8Hz), 4.29(1H, d, J = 8Hz), 4.48-4.52(1H, m),
4.93(1H, d, J = 9Hz), 5.33-5.39(1H, m), 5.57-5.63(1H, m),
5.64(1H, d, J=7Hz), 6.17 and 6.21(total 1H, each t, J = 8Hz),
6.39-6.45(2H,m), 7.43 and 7.44(total 1H, each s), 7.45(2H, t, J=8Hz),
7.59-7, 64(1H， m), 8.06-8.1K2H, m).
工程 3 ： 13— 0- [3- (terいブトキシカルボニルァ ミ ノ）-2, 2-ジフルォ口- 3- (2-フ リル） プロピオ二ル]- 10—デァセ _トキシ- 10-「3_(4-メチルピペラジ -1一ィル） プロピル] ノ ッ力チン III
上記工程 2で得た化合物を、 実施例 1 1 の工程 4 と同様に反応させて、 標記化 合物を白色非晶質として得た。
'Η -醒 R(CDC"/TMS) δ (ρριη)
1.11 and 1.17(total 3H, each s), 1.25(3H, s),
1.42 and 1.45(total 9H, each s), 1.64(3H, s), 2.04(3H, s),
2.20-2.32C1H, m), 2.25(3H, s)， 2.30(3H, s), 3.80(lH,m), 3.98(lH,m), 4.17(1H, d, J=8Hz), 4.30(1H, d, J=8Hz), 4.35(1H, m), 4.96(1H, d, J=8Hz),
5.30-5.40C1H, m), 5.61(lH, m), 5.65(1H, d, J=7Hz), 6.10-6.20(1H, m),
6.34-6.43(2H,m), 7.38- 7.50 (3H, m)， 7.57-7.65(1H, m), 8.04-8.11 (2H, m). MS-FAB ： 943(MH+)
実施例 1 4
Figure imgf000054_0001
工程 1 ： 13- 0-[(2R, 3S)- N- (tei-t—ブ 卜キシカルボ二ル）- N, 0—イ ソプロ ピ リ デン -3—フヱニルイ ソセ リニル]- 10-デァセ トキシ- 10- (3—モルホ リ ノ プロ ピ ル） - 7-_Q -上リェチルシリ ルバッ カチン ΠΙ
実施例 1 1工程 2で得た化合物 33 mgおよび （2R,3S)— N- Uert—ブトキシカ ルポ二ル）- 2， 3- N, 0—イ ソプロ ピリ デン -3—フエ二ルイ ソセ リ ン 27 mgを トル ェン 2 ml に溶解し 0°Cに冷却した。 次いで、 ジ- 2—ピリ ジルカーボネー ト 18 を加え 15 分間撹拌した後、 4-ジメチルァミ ノ ピリ ジン 5 mg を加え 70 で 1 夜間撹拌した。 放冷後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し. 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を-减圧留去した。 得られた残分をシリ 力ゲル薄層クロマ 卜グラフィ ー（ 展開溶媒； クロ口ホルム ：メ タノール = 95:5
(v/v)) にて精製することにより標記化合物 10 mgを得た。
■H-NMRCCDCh/TMS) δ ( pm)
0.48-0.59(6H, m), 0.93(9H, t， J=8Hz), 1.05-1.50 (5H, m), 1.13(3H, s),
1.20(3H, s), 1.59(3H, s), 1.67(9H, s), 1.77-1.98(2H, m), 1.77(3H, s),
1.79(3H, s), 1.82(3H, s), 2.08-2.16(3H,m), 2.30-2.48 (5H, m) ,
3.70-3.80(5H,m), 3.92(1H, d， J=7Hz), 4.06(1H, br-d, J = 7Hz),
4.1K1H, d, J = 8Hz), 4.23(1H, d, J = 8Hz), 4.44-4.50(1H, m), 4.47(lH,m),
4.88(1H, d, J = 8Hz), 5.04(1H, br), 5.62(1H. d, J=7Hz),
6.24(1H, br-t, J=8Hz), 7.30-7.41(5H, m), 7.50(2H, t, J=7Hz), 7.63(1H, t, J = 7Hz), 8.05 (2H, d, J = 7Hz).
工程 2 ： 13— 0- [(2R， 3S)- 3- (ter卜ブ トキシカルボニルァ ミ ノ） -2-ヒ ドロキシ -3 一フエニルプロ ピオ二ル]- 10—デァセ トキシ- 10 -（3—モルホ リ ノ プロ ピル） バッ 力チン III
上記工程 1で得た化合物 10 mgをギ酸 2 ml に溶解し室温で 30分間反応させた。 溶媒を减圧濃縮し、 残分をクロ口ホルムで希釈し飽和重曹水で洗浄後、 無水硫酸 ナ ト リ ゥムで乾燥、 溶媒を'减圧留去した。 残分をテ トラ ヒ ドロフラ ン 2 ml に溶 解し、 二炭酸ジ -ter卜ブチル 15 mgを加え室温で 1夜間撹拌した。 濃縮後、 得ら れた残分をシ リ カゲル薄層ク ロマ トグラフィ ー（ 展開溶媒； クロ口ホルム ：メ タ ノール = 95:5(v/v)) にて精製することにより標記化合物 5 mg を得た。
'H-N RCCDCls/TMS) o (ppm)
1.13(3H, s), 1.20(3H, s), 1.58(9H, s), 1.64(3H, s), 1.68(3H, s),
1.78(3H, s), 3.65-3.75(4H,m), 3.80-3.83(1H, m), 4.0K1H, d, J-7Hz),
4.20(1H, d, J = 8Hz), 4.30(1H, d, J = 8Hz), 4.30-4.36(1H, m),
4.96(1H, d, J = 8Hz), 5.22-5.30(1H, m), 5.34-5.37(1H, m),
5.67C1H, d, J = 8Hz), 6.15-6.21 (1H, m) , 7.30-7.42(5H, m),
7.50(2H, t， J = 8Hz)， 7.6K1H, m), 8.12C2H, d, J=7Hz).
MS-FAB ： 920(MH+)
実施例 i 5
Figure imgf000055_0001
工程 1 ： 10—デァセ トキシ- 10- (3—ジメチルア ミ ノプロピル）- 7 - 0— ト リェチル シ リ ルバッ力チン ΙΠ
実施例 1 1の工程 1で得た化合物を、 モルホリ ンの代わりにジメチルア ミ ンを 用いて、 実施例 1 1の工程 2と同様に反応させて、 標記化合物を白色の非晶質固 体と して得た。
'Η-丽 R(CDC"/TMS) 0 (ppm)
0.50-0.61(6H,m), 0.95(9H, t, J=8Hz), 1.05(3H, s), 1.1K3H, s),
1.45-1.54(2H,m), 1.62(3H, s), 1.65-1.92(6H, m), 1.97(3H, d, J = lHz), 2.04-2.44(4H,m), 2.25(6H, s), 2.29(3H, s), 2.44-2.52 (1H, m) ,
3.8K1H, dd, J=5Hz, lOHz), 4.06(1H, d, J = 7Hz), 4.16(1H, d, J = 8Hz),
4.29(1H, d, J-8Hz), 4.54(1H, dd, J = llHz, 7Hz), 4.81-4.85(1H, m),
4.96(1H, d, J = 8Hz), 5.60(1H, d, J = 7Hz), 7.47(2H, t, J = 8Hz),
7.52-7.6K1H, m), 8.1K2H, d, J=7Hz).
工程 2 ： 13- Q-[(2R, 3S)- N- (tert—ブトキシカルボ二ル）- N, 0—イソプロピ リデン -3—フエ二ルイソセリニル〕- 10—デァセ 卜キシ- 10- (3—ジメチルア ミ ノブ 口 ピル） - 7-0— 卜 リエチルシリルバッカチン III
上記工程 1で得られた化合物を、 実施例 1 4の工程 1 と同様に反応させて、 標 記化合物を白色の非晶質固体を得た。
'H-匪 R(CDC13/TMS) δ (ppm)
0.49-0.59(6H,m), 0.94(9H, t, J=8Hz), 1.10(9H, br-s), 1.12(3H, s),
1.19(3H, s), 1.59(3H, s), 1.77(3H, s), 1.8K3H, s), 1.84(3H, s),
2.09-2.16(3H,m), 2.33(6H, s), 2.40-2.50(3H, m), 3.72-3.78 (1H, m) ,
3.92C1H, d, J = 7Hz), 4.1K1H, d, J=8Hz), 4.24(1H, d, J = 8Hz),
4.45(1H, d, J=7Hz), 4.46-4.5K1H, m), 4.88(1H, d, J=8Hz), 5.06(1H, br), 5.6K1H, d, J=7Hz), 6.22(1H, ra), 7.30-7.40(5H, m), 7.50(2H, t, J=8Hz),
7.63(1H, t, J=7Hz)， 8.04 (2H, d, J=7Hz).
工程 3 ： 13— 0- [(2R, 3S)_3- (ter卜ブトキシカルボニルァ ミ ノ）- 2-ヒ ドロキシ -3 一フエニルプロピオニル: 1-10—デァセ ト土シ -10- ( —ジメチルァ ミ ノプロピル） バッカチン ΙΠ 上記工程 2で得た化合物を、 実施例 1 4の工程 2 と同様に反応させて、 標記化 合物を白色非晶質と して得た。
'Η-匪 R(CDC13/TMS) δ (ppm)
1.09-2.72C40H, m, incl. s at 1.09, 1.19, 1.67, 1.81, 2.37 each 3H,
1.25 s 9H, 2.61 s 6H), 3.85-3.90(1H, m), 4.00(1H, d, J=7Hz),
4.18(1H, d, J = 8Hz), 4.29(1H, d, J = 8Hz), 4.39-4.48(1H, m),
4.96(1H, d, J = 8Hz)， 5. m), 5.43-5.48(1H, m),
5.63(1H, d, J = 7Hz), 6.14(1H, m), 7.31-7.40 (5H, m) , 7.49(2H, t, J=8Hz),
7.60(1H, m), 8.1K2H, d, J = 8Hz).
MS-FAB ： 878(MH+)
実施例 1 6
Figure imgf000057_0001
工程 1 ： 10—デァセ トキシ- 10- (3—メチルチオプロピル）- 7-〇一 ト リエチルシリ ルバッカチン III
実施例 1 1の工程 1で得た化合物 425 mg を 5 ml の乾燥したテ トラ ヒ ドロフ ラ ンに溶解し 0 °Cに冷却した後、 50%(w/v) メチルメルカプトナ ト リ ウム水溶液 2.3 ml およびョゥ化テ トラプチルァンモニゥム 127 mg を加え、 室温で 6時間 撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 水および飽和食塩水で順次洗浄し. 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残分をシリ カゲルカラ ムクロマ トグラフィ ー （展開溶媒 ； クロ口ホルム： へキサン： アセ ト ン = 7:2.
5:0.5(v/v) ) で精製することにより、 標記化合物 332 mg を得た。
'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
0.56 (6H, m), 0.96(9H, t, J = 8Hz), 1.06(3H, s),' 1.12(3H, s), 1.62(3H, s), 1.7-2.0(3H, m), 1.97(3H, s), 2.1K3H, s), 2.1-2.35(4H, m), 2.29(3H, s), 2.45-2.65(3H, m), 3.8K1H, dd, J=4Hz, 9Hz), 4.06C1H, d, J = 7Hz),
4.17(1H, d, J = 8Hz), 4.30(1H, d, J = 8Hz), 4.54(1H, dd, J-7Hz, 11Hz),
4.86(1H, br), 4.96(1H, dd, J = 2Hz, 9Hz), 5.60(1H, d, J = 7Hz),
7.47(2H, t, J = 7Hz), 7.60(1H, t, J = 7Hz), 8.1K2H, d, J = 7Hz).
工程 2 ： 10—デァセ トキシ- 10- (3—メチルスルフィ ニルプロ ピル） -7-0— ト リエ チルシリルバッ力チン ΙΠ
上記工程 1で得た化合物 332 mg を 7 ml のメ タノールに溶解し 0 °Cに冷却し た後、 メ タ過ョゥ素酸ナ ト リ ゥム水溶液 （メ タ過ョゥ素酸ナ ト リ ゥム 150 mgを 3. 5 ml の蒸留水に溶解したもの） を加え、 0 °Cで 2時間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチルで希釈した後、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ 卜 リ ゥムで 乾燥した。 溶媒を'减圧留去した後、 残分をシリ 力ゲル薄層クロマ トグラフィ 一 (展開溶媒 ； 6 (v/v) のメ タノールを含むクロロホルム） で精製することによ り、 標記化合物 312 mg を得た。
'Η-隨 R(CDC13/TMS) 5 (ppm) ：
0.55 (6H, m), 0.95(9H, t, J=8Hz),
1.11, 1.10, 1.08 and 1.06(total 6H. each s), 1.63(3H, s), 1.98(3H, s),
2.29(3H, s), 1.7-2.35(6H, m), 2.50(1H, m), 2.59(3H, s), 2.6-2.9(3H, m),
3.86(1H, dd, J=5Hz, 10Hz), 4.04 (1H， d, J = 7Hz) , 4.16(1H, d, J = 8Hz),
4.30(1H, d, J=8Hz), 4.55(1H, dd, J=6Hz, 10Hz), 4.85(1H, br),
4.97(1H, d, J = 8Hz), 5.60(1H, d, J=7Hz), 7.47 (2H, t, J=7Hz),
7.60(1H, t, J = 7Hz), 8.11 (2H, d, J=7Hz).
工程 3 ： 10—ァリル -10-デァセ トキシ -7— 0— ト リェチルシリルバッ力チン III 上記工程 2で得た化合物 294 mg を 20 nilのオル 卜ジクロロベンゼンに溶解し、 炭酸ナ ト リ ウム 42 mgを加え、 170 で 4時間撹拌した。 不溶物を濾去した後、 溶媒を减圧留去し、 残分をシリ 力ゲル薄層ク口マ トグラフィ一 （展開溶媒 ； ク口 口ホルム： へキサン： アセ ト ン = 7:2:l(v/v) ) で精製することにより、 標記化 合物 100 mg を得た。
'Η-丽 R(CDC13/TMS) 5 (ppm) ：
0.57 (6H, m), 0.96 (9H, t, J = 8Hz) , 1.13(3H, s), 1.08(3H, s), 1.63(3H, s), 1.89(1H, m), 1.93(3H, d, J = lHz), 2.15-2.35(2H, m), 2.29(3H, s),
2.4-2.6(2H, m), 2.80(lH,m), 3.90(1H, dd, J=4Hz, 10Hz), 4.05 (1H, d， J=7Hz) , 4.17(1H, d, J = 8Hz), 4.30(1H, d, J = 8Hz), 4.54(1H, dd, J=7Hz, 11Hz),
4.85(1H, br), 4.96(1H, dd, J=2Hz, 10Hz), 5.0K1H, br-d, J = 10Hz),
5.09(1H, br-d, J = 16Hz), 5.6K1H, d， J=7Hz)，
5.79(1H, tdd, J=7Hz, 10Hz, 16Hz), 7.47(2H, t, J = 7Hz), 7.60(1H, t, J=7Hz), 8.1K2H, d, J=7Hz).
工程 4 ： 10—ァ リル- 13-〇- [(2R, 3S)- 3- (tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ） -2-ト リエチルシリルォキシ -3—フエニルプロピオ二ル]- 10—デァセ トキシ- 7— 0— ト リェチルシリルバッ力チン III
100 mgの水素化ナ ト リ ウム （60%(w/w) oil suspension) を乾燥へキサンで洗 浄した後、 乾燥したテ トラヒ ドロフラン 1.5 ml を加えて、 0 °Cで撹拌しながら- 上記工程 3で得た化合物 100 mg の乾燥テ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 （1.5 ml) およ び （3R， 4S)- 1- tert-ブトキシカルボニル- 4ーフヱニル- 3- (卜 リエチルシリルォキ シ） ァゼチジン- 2—オン 110 m の乾燥テ トラ ヒ ドロフラン溶液 （1 ml) を順次 加えた後、 同温度で 2時間撹拌した。 反応液に 15 mlの 10 %(w/v) 塩化アンモ ニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄した後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を'减圧留去した後、 残分をシリ 力ゲル薄層クロマ トグラフィ ー （展開溶媒 ； クロロホルム： へキサン： アセ ト ン = 5:4.5:0.5(v/v) ) で精製することにより、 標記化合物 141 mg を得た。
-腿 R(CDC13/TMS) 5 (ppm) ：
0.38(6H, m), 0.57 (6H, m), 0.78(9H, t, J = 8Hz), 0.96(9H，m), 1.16(3H, s), 1.25(3H, s), 1.30(9H, s), 1.64(3H, s), 1.76(3H, s), 1.9K1H, m), 2.13(1H, m), 2.38(1H, m), 2.45-2.55(1H, m), 2.48(1H, m), 2.52(3H, s),
2.84(1H, m), 3.84(1H, dd, J=4Hz, 10Hz), 3.99(1H, d, J=7Hz),
4.2K1H, d, J-8Hz), 4.3K1H, d, J = 8Hz), 4.52(1H, dd, J=7Hz, 11Hz),
4.54(1H, br-s), 4.96(1H, dd, J = 2Hz, lOHz), 5.04(1H, br-d, J = 10Hz),
5.10(1H, br-d, J = 17Hz), 5.39(1H, br), 5.49(1H, br), 5.67(1H, d, J = 7Hz),
5.78(1H, m), 6.26(1H, t, J = 9Hz), 7.2-7.4(5H, m), 7.48(2H, t, J=7Hz),
7.58(1H, t, J=7Hz), 8.12(2H, d, J = 7Hz).
工程 5 ： 10—ァリル- 13-0 - [(2R, 3S)-3-(tert—ブトキシカルボニルァ ミ ノ）-2 -ヒ ドロキシ - 3—フエニルプロピオ二ル]- 10—デァセ トキシパッカチン丄 11
上記工程 4で得た化合物 9 m およびピリ ジン 1 ml から成る混合物に、 0 °C で 0.2 ml のフ ッ化水素一ピリ ジンを加えた後に室温で 2時間撹拌した。 反応液 を酢酸ェチルで希釈した後、 水および飽和食塩水で順次洗浄して得た有機層を無 水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残分をシリカゲル薄層ク 口マ トグラフィ ー （展開溶媒 ； 3 (v/v) のメ タノールを含むクロ口ホルム） で 精製することにより、 標記化合物 6 mg を得た。
融点 ： 138— 142 °C (ジォキサン溶液を凍結乾燥）
'H-NMR(CDC13/T S) δ (ppm) ：
1.15(3H, s), 1.23(3H, s), 1.33(9H, s), 1.65(3H, s), 1.74C3H, s), 1.82(1H, m), 2.2K1H, m), 2.37(3H, s), 2.25-2.40(2H. m), 2.57(1H, m),
2.94(1H, td, J=7Hz, 15Hz), 3.89(1H, t, J=7Hz), 4.0K1H, d, J=7Hz),
4.20(1H, d, J = 8Hz), 4.30(1H, d, J = 8Hz), 4.3K1H, m), 4.61(1H, br-s),
4.95(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 5.0K1H, br-d, J = 10Hz), 5.10 (1H, br-d, J = 17Hz),
5.27(1H, br-d, J = 9Hz), 5.37(1H, d, J = 9Hz), 5.68(1H, d, J=7Hz), 5.78C1H, m),
6.2K1H, br-t, J=9Hz), 7.30-7.45(5H, m), 7.50(2H, t, J = 7Hz), 7.6K1H, t, J = 7H z),
8.12(2H, d, J=7Hz),
実施例 1 7
Figure imgf000061_0001
工程 1 ： 13— 0- [(2R, 3S)- 3-(tert-ブトキシカルボニルァ ミ ノ）- 2-ト リェチルシ リ ルォキ - 3—フェニルプロ ピォ二ル]- 10—デァセ トキシ- 10-(2, 3-ジヒ ドロキ シプ_口 ピル）- 7- 0 - ト リエチルシリ ルパッカチン HI
実施例 1 6の工程 4で得た化合物 54 mg, N—メチルモルホリ ンー N—ォキシ ド 9 mg 、 テ トラ ヒ ドロフラ ン 1 ml および水 0.2 ml から成る混合物に、 0て で触媒量の四酸化オス ミ ウムを加えた後に室温で 1時間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチルで希釈した後、 水および飽和食塩水で順次洗浄して得た有機層を無水硫酸 ナ ト リ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残分をシリ 力ゲル薄層クロマ ト グラフィ 一 （展開溶媒 ； ク ロ口ホルム： へキサン： アセ ト ン = 7:2.5:0.5(v/v) ) で精製することにより、 標記化合物 41 mgをジァステレオ異性体の混合物と し て得た。
-醒 R(CDC13/TMS) 5 (ppm) ：
8.12(2H, d, J=7Hz), 7.58(1H, t, J=7Hz), 7.48(2H, t, J=7Hz).
7.2-7.4(5H,m), 6.15-6.30(1H, m), 5.67(1H, m), 5.45 - 5.55 (1H, m) ,
5.29(1H, m), 4.97(1H, d, J = 9Hz), 4.5-4.7(1H, m), 4.55(1H, br-s),
4.32(1H, d, J = 8Hz), 3.95-4.25(3H, m), 3.4-3.8(3H. m), 2.53(3H, s),
1.93 and 1.88(total 3H, each s), 1.65 and 1.64(total 3H, each s), 1.30(9H, s), 1.24 and 1.20(total 3H, each s),
1.14 and 1.12(total 3H, each s), 0.96(9H, m), 0.77 (9H, m),
0.59 (6H, in), 0.39 (6H, m) 工程 2 ： 13— Q-[(2R, 3S)- 3- (terいブ トキシカルボニルア ミ ノ）-2-ヒ ドロキシ -3 一フエニルプロ ピオニル Ί- 10—デァセ トキシ- 10-(2, 3—ジ ヒ ドロキシプロ ピル） バッ カチン III
上記工程 1 で得た化合物 10 mgを実施例 1 6の工程 5 と同様に反応させ、 シリ 力ゲル薄層ク口マ トグラフィ 一 （展開溶媒 ； 10%(v/v) のメ タノールを含むク口 口ホルム） で精製することにより、 低極性画分と して異性体 Aを 5 mg 、 高極性 画分と して異性体 Bを 3 m 得た。
異性体 A
融点 ： 149一 154 °C (ジォキサン溶液を凍結乾燥）
'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
8.11 (2H, d, J = 7Hz), 7.6K1H, t, J = 7Hz), 7.50C2H, t, J = 7Hz),
7.34-7.43(4H,m), 7.31(lH,m), 6.16(1H, br), 5.65(1H, d, J = 7Hz),
5.43(1H, br), 5.27(1H, br), 4.98(1H, dd, J=2Hz, 10Hz), 4.62 (1H, br- s) ,
4.44(1H, dd, J=6Hz, 10Hz), 4.30(1H, d, J = 8Hz), 4.26(1H, br-d, J = 10Hz),
4.19(1H, d, J = 8Hz), 3.97(1H, d, J=7Hz), 3.9 - 4.0 (1H, m) ,
3.72(1H, dd, J=3Hz, 11Hz), 3.44C1H, dd, J=7Hz, 11Hz), 2.1-2.6(4H,m),
2.38(3H, s), 1.84(1H, m), 1.80(3H, s), 1.63(3H, s), 1.5 - 1.8(1H, m),
1.32(9H, s), 1.19(3H, s), 1.1K3H, s)
異性体 B
融点 ： 151— 157 °C (ジォキサン溶液を凍結乾燥）
'Η-匪 R(CDC13/TMS) 5 (ppm) ：
8.1K2H, d, J=7Hz), 7.6K1H, t, J=7Hz), 7.50 (2H, t, J=7Hz),
7.3δ-7.44(4Η, m), 7.32(1H, m), 6.17(1H, br), 5.66(1H, d, J = 7Hz),
5.43C1H, br), 5.27C1H, br), 4.97(1H, br-d, J=9Hz), 4.6K1H, br-s),
4.38(1H, dd, J=6Hz, 10Hz). 4.30(1H, d, J=8Hz), 4.18(1H, d, J=8Hz),
4.10(1H, m), 3.99(1H, d, J=7Hz), 3.5-3.75(3H, m), 2.45-2.65(2H, m),
2.36(3H, s), 2.1-2.45(2H,m), 1.87(3H, s), 1.65(3H, s), 1.5-1.9(2H,m), 1.32(9H, s). 1.19(3H, s), 1.10(3H, s)
実施例 1 8
Figure imgf000063_0001
工程 1 ： 13- 0-[(2R, 3S)- 3- (tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ）-2-ト リェチルシ リ ルォキシ- 3—フェニルプロピオニル] -10—デァセ トキシ- 10-ホルミ ルメチル- 7 一 0— ト リェチルシリルバッ力チン III
実施例 1 7の工程 1で得た化合物 33 mg、 テ トラ ヒ ドロフラン 1.5 ml および 水 1.5 ml から成る混合物に、 0 で 40 mgのメタ過ョゥ素酸ナ ト リ ゥムを加え た後に室温で 23 時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 水および飽 和食塩水で順次洗浄して得た有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去した後、 残分をシリ 力ゲル薄層クロマ トグラフィ ー （展開溶媒 ； クロロホ ルム： へキサン： アセ ト ン = 7:2.5:0.5(v/v) ) で精製することにより、 標記化 合物 30 mgを得た。
'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
9.79(1H, s), 8.12(2H, d, J = 7Hz), 7.58(1H, t, J=7Hz), 7.48(2H, t, J=7Hz), 7.37 (2H, t, J=7Hz), 7.22-7.32(3H, m), 6.2K1H, t, J = 10Hz),
5.68(1H, d, J=7Hz), 5.48C1H, br), 5.29(1H, br), 4.97(1H, dd, J=2Hz, 10Hz), 4.59(1H, dd, J=7Hz, 11Hz), 4.54(1H, br-s), 4.49C1H, t, J=6Hz),
4.32(1H, d, J=8Hz), 4.20(1H, d, J=8Hz), 4.00(1H, d, J=7Hz),
3.59(1H, dd, J-6Hz, 17Hz), 2.45-2.62(2H, m), 2.53(3H, s), 2.38(1H, m), 2.15(1H, m), 1.92(1H, in), 1.88C3H, s), 1.66(3H, s), 1.29(9H, s),
1.24(3H, s), 1.13(3H, s), 0.94(9H, t, J=8Hz), 0.78 (9H, t, J=8Hz)，
0.57(6H, m), 0.39 (6H, m) 工程 2 ： 13— 0 - [(2R, 3S) - 3 -（tert-ブ 卜キシカルボニルァ ミ ノ）-2-ヒ ドロキシ -3 —フヱニルプロピオニル] - 10—デァセ トキシ -10 -（ ホルミ ルメチル） パッカチン
III
上記工程 1で得た化合物を実施例 1 6の工程 5と同様に反応させ、 精製して、 標記化合物を得た。
融点 ： 147— 153 °C (ジォキサン溶液を凍結乾燥）
'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
9.82(1H, s), 8.12(2H, d, J=7Hz), 7.61(1H, t, J=7Hz), 7.50(2H, t, J = 7Hz), 7.35-7.45(4H,m), 7.32(lH,m), 6.17(1H, br), 5.66(1H, d, J = 7Hz),
5.36(1H, d, J-9Hz), 5.26(1H, br-d, J=9Hz), 4.98(1H, dd, J=2Hz, 9Hz),
4.6K1H, br-s), 4.53(1H, m), 4.49C1H, dd, J = 2Hz, 11Hz), 4.3K1H, d, J = 8Hz), 4.20(1H, d, J = 8Hz), 3.95(1H, d, J-7Hz), 3.60(1H, dd, J = llHz, 19Hz),
2.58(1H, m), 2.42(1H, dd, J=2Hz, 19 Hz), 2.39(3H,s), 2.33(lH,m),
2.20(1H, dd, J=8Hz, 16Hz), 1.9K1H, m). 1.73(3H, s), 1.64(3H, s),
1.32(9H, s), 1.2K3H, s), 1.08(3H, s)
実施例 1 9
Figure imgf000064_0001
工程 1 ： 13- 0-CC2R, 3S)- 3- (tert-ブ卜キシカルボニルア ミ ノ）- 2 -卜 リエチルシ 1ルォキシ- 3—フエニルプロピオ二ル]- 10—デァセ トキシ- 10- (2—ジメチルアミ _ ノェチル）- 7-〇一 卜 リェチルシリルバッ力チン ΠΙ 実施例 1 8の工程 1で得た化合物 21 mg、 メ タ ノ ール 2 ml 、 ジメ チルァ ミ ン 0.3 ml およびパラジウム一炭素 50 mg (50%(w/w) we t)から成る混合物を水素 気流下で 1.5時間撹拌した。 不溶物を濾去した後、 溶媒を減圧留去して得た残分 を、 シリ力ゲル薄層ク口マ トグラフィ 一 （展開溶媒 ； 3 %(v/v) のメタノールを 含むクロ口ホルム） で精製するこ とにより、 標記化合物 17 mgを得た。
-匪 R(CDC13/TMS) <5 (ppm) ：
8.12(2H, d, J=7Hz), 7.58(1H, t, J=7Hz), 7.48(2H, t, J = 7Hz),
7.37 (2H, t, J-7Hz), 7.22-7.32 (3H, m) , 6.26(1H, t, J = 9Hz),
5.67(1H, d, J=7Hz), 5.49(1H, br), 5.29(1H, br), 4.96(1H, dd, J=2Hz, 10Hz), 4.55(1H, br-s), 4.52(1H, dd, J=6Hz, 11Hz), 4.3K1H, d, J = 8Hz),
4.20(1H, d, J = 8Hz), 3.99(1H, d, J=7Hz), 3.79(1H, dd, J=4Hz, 9Hz),
2.53(3H, s), 2.49(1H, m), 2.2-2.45(3H, m), 2.28(6H, s), 2.14(1H, m), 1.9K1H, ra), 1.82(3H, s), 1.7-1.8(2H,m), 1.64(3H,s), 1.3K9H, s),
1.23(3H, s), 1.16(3H. s), 0.96(9H, t, J = 8Hz), 0.78(9H, t, J = 8Hz),
0.57(6H, m), 0.40(6H,m)
工程 2 ： 13- Q-[(2R, 3S)- 3-(tert-ブ 卜キシカルボニルァ ミ ノ） - 2-ヒ ドロキシ- 3 ーフヱニルプロ ピオ二ル]- 10—デァセ 卜キシ- 10- (2—ジメ チルア ミ ノエチル） 'ッ カチン ΙΠ
上記工程 1で得た化合物を実施例 1 6の工程 5と同様に反応させ、 精製して、 標記化合物を得た。
融点 ： 139— 141 °C (ジォキサン溶液を凍結乾燥）
'Η-腿 R(CDC13/TMS) <5 (ppm) ：
8.1K2H, d, J=7Hz), 7.60(1H, t, J=7Hz), 7.49(2H, t, J=7Hz),
7.35-7.45(4H,m)1 7.32(lH,in), 6.18(1H, br-t, J=9Hz), 5.64(1H, d, J=7Hz), 5.37(1H, d, J = 10Hz), 5.27(1H, br), 5.00(1H, dd, J = 2Hz, 10Hz),
4.60(1H, br-s), 4.46C1H, dd, J=7Hz, 11Hz), 4.30(1H, d, J=8Hz),
4.19(1H, d, J = 8Hz), 4.08(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 3.92(1H, d, J=7Hz),
2.86(1H, m), 2.4-2.6 (2H, m) , 2.37(3H, s), 2.25C6H, s), 2.15-2.35(2H, m), 1.80C3H, d, J = lHz), 1.7-2.0(2H, m), 1.62(3H, s), 1.51(lH,m), 1.33C9H, s), 1.21 (3H, s), 1.12(3H, s)
実施例 2 0
13- Q-[(2R, 3S)- 3- (ter卜ブ トキシカルボニルア ミ ノ）- 2-ヒ ドロキシ- 3—フ ニルプロ ピオ二ル]- 10—デァセ 卜キシ -10- (2—モルホ リ ノエチル） ッカチン I I
Figure imgf000066_0001
実施例 1 8の工程 1 で得た化合物を、 ジメチルァ ミ ンに代えてモルホリ ンを用 いて実施例 1 9 の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 得られた化合物を実施例 1 6 の工程 5 と同様に反応させ、 精製して標記化合物を得た。
融点 ： 145— 149 °C (ジォキサン溶液を凍結乾燥）
'H-NMR(CDCI3/TMS) δ (ppm) ：
8.1K2H, d, J-7Hz), 7.6K1H, t, J=7Hz), 7.50(2H, t, J=7Hz),
7.35-7.44C4H, m), 7.32(1H. m), 6.17(1H, br), 5.64(1H, d, J=7Hz),
5.37(1H, d, J = 9Hz), 5.27(1H, br-d, J=9Hz), 5.00(1H, dd, J=2Hz, 10Hz),
4.60(1H, br-s), 4.44C1H, dd, J=6Hz, llHz), 4.30(1H, d, J=8Hz),
4.19(1H, d, J=8Hz), 4.0K1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 3.94 (1H, d' J=7Hz) ,■
3.68(復 m), 2.15-2.75C9H, m), 2.38(3H, s), 1.78(3H, s), 1.7-1.95(2H, m), 1.62(3H, s), 1.45-1.55(lH, m), 1.330H, s), 1.2K3H, s), 1.1K3H, s) 実施例 2 1
13—〇-[(2R， 3S)- 3- (tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ）- 2-ヒ ドロキシ- 3—フエ ニルプロ ピオニル ]- 10—デァセ トキシ- 10- (2— ピペ リ ジノエチル） ノく'ッカチン 1 II
Figure imgf000067_0001
実施例 1 8の工程 1で得た化合物を、 ジメチルァ ミ ンに代えてピぺリ ジンを用 いて実施例 1 9の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 得られた化合物を実施例
1 6の工程 5と同様に反応、 精製して、 標記化合物を得た。
融点 ： 143- 148 °C (ジォキサン溶液を凍結乾燥）
'H-NMRCCDC /TMS) δ (ppm) ：
8.1K2H, d, J = 7Hz), 7.6K1H, t, J = 7Hz), 7.50(2H, t, J = 7Hz),
7.35-7.44(4H, m), 7.31(lH,m), 6.1T(1H, br), 5.63(1H, d, J=7Hz),
5.40(1H, d, J = 9Hz), 5.27(1H, br-d, J=9Hz), 4.99(1H, dd, J = 2Hz, 10Hz),
4.6K1H, br-s), 4.48C1H, dd, J=6Hz, 11Hz), 4.29(1H, d, J = 8Hz),
4.18(1H, d, J = 8Hz), 4.14(1H, m), 3.94(1H, d, J = 7Hz), 2.88(1H, m),
2.43-2.75(4H,m), 2.38(3H, s), 2.15-2.40(2H, m), 1.90(1H, m),
1.83(3H, s), 1.45- 1.80(8H,m), 1.63(3H, s), 1.33(9H, s), 1.20(3H, s), 1.12(3H, s)
実施例 2 2
13— 0- [(2R, 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボニルァ ミ ノ）- 2-ヒ ドロキシ- 3—フエ ニルプロピオ二ル] -10—デァセ トキシ- 10- [2- (4-メチルピペラジン- 1一ィル） ェ チル] 力チン ΠΙ
Figure imgf000067_0002
実施例 18の工程 1で得た化合物を、ジメチルァミンに代えて N チルビペラジンを用いて実施 例 19の工程 1と同様に反応させ、精製した。得られた化合物を実施例 16の工程 5と同 様に反応、精製して、標記化合物を得た。
融点： 142- 149 °C (ジォキサン溶液を凍結乾燥）
'H-NMR(CDC13/TMS) <5 (ppm) ：
8.1K2H, d, J = 7Hz), 7.6K1H, t, J = 7Hz), 7.50(2H, t, J=7Hz),
7.35-7.43(4H,m), 7.32(1H, m), 6.17(1H, br), 5.64(1H, d, J-7Hz),
5.37(1H, d, J = 10Hz), 5.27(1H, br), 5.00(1H, dd, J=2Hz, 10Hz),
4.60(1H, br-s), 4.44(1H, dd, J = 6Hz, 11Hz), 4.30(1H, d, J-8Hz),
4.19(1H, d, J = 8Hz), 4.00(1H, br-d, J=9Hz)， 3.94(1H, d, J-7Hz),
2.15-2.80(14H, m), 2.38(3H, s), 2.3K3H, s), 1.88(1H, m), 1.78(3H, s), 1.62(3H,s), 1.45-1.55(lH,m), 1.33(9H, s), 1.2K3H, s), 1.12(3H, s) 実施例 2 3
13— 0- [(2R, 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボニルァ ミ ノ） -2-ヒ ドロキシ- 3—フエ ニルプロピオ二ル]- 10—デァセ トキシ- 10- [2- (N—ピロ リ ジノ） ェチル] パッカ チン III
Figure imgf000068_0001
実施例 1 8の工程 1で得た化合物を、 ジメチルァ ミ ンに代えてピロ リ ジンを用 いて実施例 1 9の工程 1と同様に反応させ、 精製した。 得られた化合物を実施例 1 6の工程 5と同様に反応、 精製して、 標記化合物を得た。
融点 ： 146-150 °C (ジォキサン溶液を凍結乾燥）
'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
8.11(2H, d, J=7Hz), 7.60(1H, t, J=7Hz), 7.49(2H, t, J=7Hz),
7.35-7.43(4H,m), 7.3K1H, m), 6.18(1H, br), 5.64(1H, d, J=7Hz), 5.39(1H, d, J = 9Hz), 5.27(1H, br-d, J=9Hz), 4.98(1H, dd, J = 2Hz, 9Hz),
4.60(1H, br-s), 4.48(1H, dd, J = 6Hz, 11Hz), 4.29(1H, d, J = 8Hz),
4.18(1H, d, J = 8Hz), 4.18-4.23(1H, m), 3.94(1H, d, J=7Hz), 3.13(1H, m):
2.55-2.95(3H, m), 2.51-2.55(2H, m), 2.49(1H, m), 2.37(3H, s),
2.30(lH,m), 2.20(1H, m), 1.55-1.95(7H, m), 1.85(3H, s), 1.63(3H, s), 1.33(9H, s), 1.2K3H, s), 1.12(3H, s)
実施例 2 4
Figure imgf000069_0001
工程 1 ： 10- Ύリル- 10-デァセ 卜キシ- 13-デォキシ- 13-ォキソ -7— 0— ト リェチ ルシリルバッ ^J1ン III
実施例 1 6の工程 3で得た化合物 191 mg 、 ジォキサン 10 mlおよび二酸化マ ンガン 250 mg から成る混合物を室温で 5日間撹拌した。 不溶物を濾去した後、 溶媒を滅圧留去して得た残分を、 シリカゲル薄層クロマ トグラフィ ー （展開溶 媒； クロ口ホルム： へキサン： アセ ト ン = 7:2.5:0.5(v/v) ) で精製することに より、 標記化合物 150 mg を得た。
'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
8.08(2H, d, J=7Hz), 7.62 (1H t, J=7Hz) , 7.49(2H, t, J=7Hz),
5.76(1H, dddd, J=7Hz, 9Hz, 11Hz, 17Hz), 5.66(1H, d, J=7Hz),
5.16(1H, br-d, J = 17Hz), 5.08(1H, br-d, J = llHz),
4.93(1H, dd, J=2Hz, 9.5Hz), 4.52(1H, dd, J = 6.5Hz, 11Hz),
6 4.32(1H, d, J = 8Hz), 4.15(1H, d, J = 8Hz), 4.12(1H, dd, J = 5Hz, 10Hz),
4.02(1H, d， J = 7Hz), 2.95(1H, d， J = 20Hz), 2.88(1H， ddd, J=5Hz, 7Hz, 15Hz),
2.70(1H， ddd, J = 9Hz, lOHz, 15Hz), 2.62(1H, d, J = 20Hz),
2.49(1H, ddd, J = 6.5Hz, 9.5Hz, 16Hz), 2.18(3H, s), 1.98(3H, s),
1.88(1H, ddd, J = 2Hz, 11Hz, 16Hz), 1.62(3H, s), 1.22(6H, s),
0.96(9H, t, J=8Hz), 0.58(6H, m)
工程 2 : 10—ァリル- 4一。ーブタノィル- 10-デァセ トキシ- 4 -デァセチル -7— 0 一 卜 リエチルシリルバッカチン
上記工程 1で得た化合物 150 を 3 ml のテ トラ ヒ ドロフラ ンに溶解し -7 8°Cに冷却した後、 ナ ト リ ウムビス （ ト リ メチルシリル） ァミ ド （1Mテ トラ ヒ ド 口フラ ン溶液） 0.88 mlを加えた。 反応液を同温度で 10 分間撹拌した後、 ヨウ 化工チル 0.083 ml を加え、 さ らに 8 0分間撹拌した。 反応液に 10 %(w/v) 塩 化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で 洗浄した後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を'减圧留去した後、 残分をシ リ 力ゲル薄層クロマ トグラフィ ー （展開溶媒； へキサン： 酢酸ェチル = 6:l(v/ V) ) で精製した。 得られた化合物を 4 ml のテ トラ ヒ ドロフラ ンに溶解した後、 0 °Cで撹拌しながら水素化ホウ素ナ ト リ ウム 54 mgおよびメ タノール 0.2 ml を 順次加え、 室温でさらに 4時間撹拌した。 反応液を冷却した後、 10 % 塩化アンモ ニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残分をシリ カゲル薄層 クロマ トグラフィ ー （展開溶媒； へキサン： 酢酸ェチル = 2.5:l(v/v) ) で精製 することにより、 標記化合物 31 mgを得た。
'Η -匪 R(CDC13/TMS) <5 (ppm) ：
8.12(2H, d, J = 7Hz). 7.60(1H. t, J = 7Hz), 7.47 (2H, t, J=7Hz) , 5.78(1H, m), 5.60(1H, d, J = 7Hz), 5.09(1H, dd, J = lHz, 17Hz), 5.02(1H, dd, J-lHz, 10Hz), 4.92(1H, dd, J = lHz, 9Hz), 4.83(1H, br), 4.54(1H, dd, J=7Hz, 11Hz),
4.30(1H, d, J=8Hz), 4.17(1H, d, J=8Hz), 4.04(1H, d, J=7Hz),
3.90(1H, dd, J=4Hz.10Hz), 2.79(1H, m), 2.56 (2H, t, J = 7Hz),
2.45-2.6(2H, m), 2.24 (2H, m), 1.92(3H, d, J = lHz), 1.88(1H, m), 1.78(2H, m), 1.63(3H, s), 1.13(3H, s), 1.07(3H, s), 1.05(3H, t, J = 7Hz), 0.96(9H, t, J-8Hz), 0.57(6H, m)
工程 3 ： 10-ァリル- 4一 0一ブタノィル- 13-0- [(2R, 3S) - 3 -（tert -ブ トキシカル ボニルァ ミ ノ）-2-卜 リエチ^^リノ] ^キシ- 3—フヱニルプロピオ二ル，- 10— 'ァ セ トキシ- 4一デァセチル- 7— 0— J リエ ルシリ ルバ：^力チン ΙΠ
上記工程 2で得た化合物を実施例 1 6の工程 4 と同様に （3R,4S)- 1-tert-ブト キシカルボニル -4—フェニル - 3- (卜 リェチルシリルォキシ） ァゼチジン- 2—才ン 縮合させて、 標記化合物を得た。
'H-NMR(CDC13/TMS) 6 (ppm) ：
8.14(2H, d, J=7Hz), 7.59(1H, t, J=THz), 7.48(2H, t, J=7Hz),
7.2-7.4 (5H, in), 6.20(1H, br), 5.78(1H, m), 5.67(1H, d, J-7Hz),
5.47(1H, br-d, J=9Hz), 5.39 (1H, br-d, J = 9Hz), 5.10 (1H, dd, J = lHz, 17Hz), 5.04(1H, dd, J = lHz, 10Hz), 4.9K1H, dd, J = 2Hz, 10Hz), 4.53(1H, br-s), 4.53(1H, dd, J=6Hz, 11Hz), 4.3K1H, d, J = 8Hz). 4.2K1H, d, J-8Hz),
3.99(1H, d, J=7Hz), 3.85(1H, dd, J=4Hz, 10Hz), 2.83 (2H, ID),
2.6K1H, td, J=7Hz, 15Hz), 2.43-2.55(2H, m), 2.38(lH,m), 2.15(lH,m), 1.75-2.0(3H, m), 1.75(3H, s), 1.65(3H, s), 1.32(9H, s), 1.24(3H, s), 1.16(3H, s), 1.05(3H, t, J = 7Hz), 0.96(9H, m), 0.78(9H, t, J = 8Hz),
0.58(6H, m), 0.41(6H,m)
工程 4 ： 4-0—ブタノィル- 13- 0- [(2R, 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボニルァ ミ ノ）- ドロキシ -3—フエニルプロピオニル Ί- 10—デァセ 卜キシ- 4ーデァセチル -10- (2—モルホリ ノエチル） パッカチン III
上記工程 3で得た化合物を実施例 1 7の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 得られた化合物を実施例 1 8の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 次いで、 得 られた化合物をジメチルァミ ンに代えてモルホリ ンを用いて実施例 1 9の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 最後に、 得られた化合物を実施例 1 6の工程 5と 同様に反応させ、 精製して、 標記化合物を得た。
融点 ： 131-136 °C (ジォキサン溶液を凍結乾燥）
'H-NMR(CDC13/TMS) <5 (ppm) ： 8.13(2H, d, J = 7Hz), 7.62(1H, t, J = 7Hz), 7.50(2H, t, J = 7Hz),
7.35-7.44(4H, in), 7.3K1H, m), 6.13(1H, br), 5.64(1H, d, J = 7Hz),
5.30(1H, d, J = 9Hz), 5.23(1H, br-d, J-9Hz), 4.95(1H, dd, J=2Hz, lOHz),
4.59(1H, br-s), 4.47C1H, dd, J = 6Hz, 11Hz), 4.30(1H, d, J=8Hz),
4.20(1H, d, J = 8Hz), 4. OKlH, dd, J = 2Hz, 9Hz), 3.95(1H, d, J=7Hz),
3.67(4H, m), 1.77(3H, s), 1.62(3H, s), 1.33(9H, s), 1.2K3H, s),
1.1K3H, s), 0.95(3H, t, J-7Hz)
実施例 2 5
Figure imgf000072_0001
工程 1 ： 10—ァリ ル- 4一 0—ブタノィル -13- 0- [3- (tert-ブ卜キシカルボニルァ ミ ノ） -2-ト リイソプロピルシリルォキシ -3- (2-フ リル） プロピオ二ル]- 10—デァ セ トキシ -4一デァセチル- 7— 0— 卜 リエチルシリルパッカチン III
実施例 2 4の工程 2で得た化合物 14.5 mgと （3R, 4S) -1- (tert—ブトキシカル ボニル）-4- (2—フ リル） -3- ( ト リ イソプロビルシリルォキシ） ァゼチジン- 2—ォ ン 30.7 mgを乾燥したテ トラ ヒ ドロフラ ン 1 ml に溶解し、 -60 °Cに冷却した。 ナ ト リ ウムビス（ ト リ メチルシリル） ア ミ ド （1Mテ トラ ヒ ドロフラ ン溶液） 0· 08 2 mlを滴下し、 25分間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶 媒を減圧留去した。 得られた残分をシリ 力ゲル薄層クロマ 卜グラフィ ー （展開溶 媒 ； へキサン ： 酢酸ェチル = 6 : 1 ) で精製して、 標記化合物 18.8 mgを無色の シロップ状物質と して得た。
■H-NMRCCDCh/TMS) δ ( pm) ：
0.57 (6H, m), 0.84-1.07C33H, m), 1· 16(3Η, s)， 1.2K3H, s), 1.32(9H, s), 1.63(3H, s), 1.78(3H, s), 1.75-1.95(3H, s), 2.2K1H, dd, J = 10Hz, 15Hz), ' 2.36(1H, dd, J = 10Hz, 15Hz), 2.42-2.63(3H, m), 2.71-2.88(2H,m),
3.86(1H, dd, J = 5Hz, 10Hz), 3.98(1H, d, J = 7Hz), 4.20(1H, d, J = 8.5Hz),
4.29(1H, d, J = 8.5Hz), 4.52(1H, dd, J = llHz, 7Hz), 4.90(1H, br-d, J = 9Hz),
4.97(1H, s), 5.02(1H, br-d, J=9.5Hz), 5.09(1H, d, J = 18Hz),
5.24(1H, d, J = 10Hz), 5.3K1H, d, J = 10Hz), 5.64(1H, d, J = 7Hz),
5.71-5.84(lH,m), 6.15(1H, t, J=8.5Hz), 6.26(1H, d, J=4Hz),
6.30-6.40(2H,m), 7.37(1H, s), 7.47C2H, t, J=8Hz), 7.57(1H, t, J = 8Hz), 8.12(2H, d, J = 8Hz).
工程 2 ： 10—ァリル- 4一 0 -ブ夕ノィル- 13- 0- [3- (tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ）- 3- (2—フ リル） -2-ヒ ドロキシプロピオ二ル]- 10—デァセ トキシ- 4—デァセ チルバッカチン III
上記工程 1で得た化合物を実施例 1 6の工程 5と同様に反応させ、 精製して、 標記化合物を得た。
融点 ： 127-129 。C (ジォキサン溶液を凍結乾燥）
'H-NMRCCDCh/TMS) δ (ppm) ：
0.98(3H, t, J-7.5Hz), 1.15(3H, s), 1.22(3H, s), 1.33(9H, s),
1.59(3H, s), 1.78(3H, s), 1.65-1.90(3H, m), 2.17-2.43(3H, m),
2.50-2.73(3H,m). 2.89-3.00(1H, m), 3.27(1H, br), 3.89(1H, d, J=7.5Hz),
4.03(1H, d, J=7.5Hz), 4.2K1H, d, J = 8.5Hz), 4.3K1H, d, J = 8.5Hz),
4.35(1H, br), 4.69C1H, br), 4.90(1H, dd, J=2Hz, 10Hz),
5.0K1H. dd, J = lHz, 10Hz), 5.10(1H, dd, J = l.5Hz, 17Hz),
5.18(1H, br-d, J = 10Hz)， 5.32(1H, br-d, J=7.5Hz), 5.68(1H, d, J=7.5Hz),
5.71-5.85(1H, in), 6.18(1H, br-t, J = 8.5Hz), 6.34(1H, d, J-3.5Hz),
6.38(1H, dd, J=2Hz, 3Hz), 7.4K1H, s), 7.49C2H, t, J=7.5Hz),
7.60(1H, t, J = 7.5Hz), 8.13(2H， d， J=7.5Hz). MS-FAB： 850 (MH+)
実施例 2 6
Figure imgf000074_0001
工程 1 ： 10—ァリル- 10-デァセ 卜キシ— 4一デァセチル- 4— 0一プロパノィル- 7 - 0 - 卜 リエチルシリルバッカチン III
実施例 2 の工程 1で得た化合物をョゥ化工チルをョゥ化メチルに代えて実施 例 2 4の工程 2と同様に反応させ、 精製し、 続いて同じく実施例 2 4の工程 2と 同様に水素化ホウ素ナ 卜 リ ゥムで還元して、 標記化合物を得た。
'H-NMRCCDC /TMS) δ (卿) ：
0.57(m, 6H), 0.93(m, 9H), 1.06(s, 3H), 1.12(s, 3H), 1.25(m, 3H),
1.62(s, 3H), 1.86(m, 1H), 1.90(s,3H), 2.22 (m, 2H), 2.50(m, 2H),
2.56 (m, 2H), 2.77(m, 1H), 3.90(dd, 1H, J=4.5Hz, 10.5Hz),
4.05(d, 1H, J=7Hz), 4.18(d, 1H, J=8.5Hz), 4.28(d, 1H, J = 8.5Hz),
4.62(dd, 1H, J=6.5Hz, 10.5Hz), 4.82 (ra, 1H) , 4.90(d, 1H, J = 8Hz),
5.00(dd, 1H, J = lHz, J = 10Hz), 5.05(dd, 1H, J = lHz, J=9Hz), 5.59(d, 1H J=7Hz), 5.77(dd, 1H, J = lHz, J = 17Hz), 7.43(t, 2H, J=7.5Hz), 7.59(t, 1H, J-7.5Hz),
8.10(d,2H, J = 7.5Hz).
MASS-FAB ： 696( +)
工程 2 : 10—ァ リル- 13- 0- [(2R, 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボニルァ ミ ノ）- 2- (t ert -プチルジメチルシリルォキシ）-3-フヱニルプロピオ二ル]- 10—デァセ トキシ - 4一デァセチル- 4一 0—プロピオニル- 7_ 0— 卜 リエチルシリルバッカチン III 上記工程 1で得た化合物を実施例 1 6の工程 4 と同様に（3R, 4S)- 1- (tert-ブ 卜 キシカルボ二ル）- 4-フエニル- 3-(tert—ブチルジメチルシリルォキシ） ァゼチジ ン- 2—オンと縮合させて、 標記化合物を得た。
'Η- NMR(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
-0.31(s, 3H), -0. ll(s, 3H), 0.57 (m, 6H), 0.75(s, 9H), 0.95(m, 9H),
1.16(s, 3H), 1.23 (m, 3H), 1.32(br-s, 9H), 1.40(t, 3H, J=7.5Hz),
1.65(s, 3H), 1.75(s, 3H), 1.90(ra, 1H), 2.30-2.35(m, 3H), 2.82(m, 2H),
3.84(dd, 1H, J=4.5Hz, 10.5Hz), 3.98(m, 1H), 4.21(d, 1H, J = 8.5Hz),
4.32(d, 1H, J-8.5Hz), 4.48(s, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.90(d, 1H, J = 8Hz),
5.03(m, 1H), 5.09(m, 1H), 5.26(m, 1H), 5.43(m, 1H)， 5.69(d, 1H, J=7Hz), 5.78(m, 1H), 6.22(t, 1H, J=6Hz), 7.28 (ra, 3H), 7.37 (m, 2H),
7.47(t, 2H, J = 7.5Hz), 7.58(t, 1H, J = 7.5Hz), 8.12(d, 2H, J = 7.5Hz)
MASS-FAB ： 1074(M+)
工程 3 ： 13- 0- [(2R, 3S)-3-(terぃブトキシカルボニルァミ ノ）- 2 -ヒ ドロキシ -3— フエニルプロピオ二ル]- 10—デァセ トキシ -4—デァセチル- 10- (2—モルホリ ノエ チル） -4-0—プロピオ二ルバッカチン III
上記工程 2で得た化合物を実施例 1 7の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 得られた化合物を実施例 1 8の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 次いで、 得 られた化合物をジメチルァミ ンに代えてモルホ リ ンを用いて実施例 1 9の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 最後に、 得られた化合物を実施例 1 6の工程 5 と 同様に反応させ、 精製して標記化合物を得た。
融点 ： 175-180 °C
'H-NMR(CDC13/TMS) 6 (ppm) ：
1. IKs, 3H), 1.23 (m, 6H), 1.32(br-s, 9H), 1.62(s, 3H), 1.78(s, 3H),
1.88 (m, 1H), 2.20(ra, 1H), 2.30(m, 2H), 2.38(m, 2H), 2.53(m, 4H),
2.66(m, 4H), 3.92(d, 1H, J=7Hz), 4.00(d, 1H, J=7Hz), 4.20(d, 1H, J = 8.5Hz),
4.30(d, 1H, J = 8.5Hz), 4.48(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.60(s, 1H),
4.96(d, 1H, J = 8Hz), 5.23(m, 1H), 5.29(m' lH), 5.64(d, 1H, J = 7Hz), 6.16(m, 1H), 7.40(m, 5H), 7.49(t, 2H, J = 7.5Hz), 7.61(t, 1H, J-7.5Hz),
8.13(d, 2H, J = 7.5Hz)
IR(KBr) ： 3796, 3456, 2976, 2936, 1716, 1604, 1586, 1496, 1454, 1396,
1368, 1316.
MASS-FAB ： 919 (M+)
実施例 2 7
Figure imgf000076_0001
工程 1 : 10-ァリル- 13- 0- [(2R, 3S)- 3- (tert-ブトキシカルボニルア ミ ノ）- 2-(te -プチルジメチルシリルォキシ）- 3-フェニルプロピオ二ル]- 10-デァセ 卜キシ- 7 - 0-卜 リエチルシリルバッカチン III
実施例 16 の工程 3 で得た化合物を実施例 16 の工程 4 と同様に （3R.4S)- 1 - tert-ブ卜キシカルボニル- 4 -フヱニル -3- (terいプチルジメチルシリルォキシ）ァ ゼチジン- 2-オンと反応させて、 標記化合物を得た。
1H-NMR(CDC13/TMS) <5 (ppm) ：
-0.31(s, 3H), - 0.11(s,3H), 0.57 (m, 6H), 0.75(s, 9H), 0.95(m, 9H),
1.16(s, 3H), 1.23(m, 3H), 1.32(br-s.9H), 1.65(s, 3H), 1.75(s, 3H),
1.90 (m, 1H), 2.30-2.35(m, 6H), 2.82(m, 2H),
3.84(dd, 1H, J=4.5Hz, 10.5Hz), 3.98(m, 1H), 4.21(d, 1H, J=8.5Hz), 4.32(d, 1H, J = 8.5Hz), 4.48(s, 1H), 4.53(m, 1H), 4.90(d, 1H, J = 8Hz), 5.03(m, 1H), 5.09(m, 1H)， 5.26 (m, 1H), 5.43 (rn, 1H),
5.69(d, 1H, J=7Hz), 5.78 (m, 1H), 6.22(t, 1H， J = 6Hz)， 7.28(m, 3H)， 7.37 (m, 2H)， 7.47(t, 2H， J=7.5Hz), 7.58(t, 1H, J = 7.5Hz),
8.12(d, 2H, J = 7.5Hz).
MASS-FAB ： 1060( +).
工程 2 ： 13-0-[(2R, 3S)- 3- (ter卜ブ トキシカルボニルァ ミ ノ）- 2-ヒ ドロキシ -3 - フ エニルプロ ピオニル] - 10-デァセ トキシ- 10- [2- (1-へキサメチレンィ ミ ノ）ェチ ル]バッ力チン II I
上記工程 1で得た化合物を実施例 17 の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 得られた化合物を実施例 18 の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 次いで、 得 られた化合物をジメチルア ミ ンに代えてへキサメチ レンィ ミ ンを用いて実施例 1 9 の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 最後に、 得られた化合物を実施例 16 の工程 5 と同様に反応させ、 精製して標記化合物を得た。
融点 ： 155-160 °C
'H-NMRCCDCU/TMS) δ (ppm) ：
1. IKs, 3H), 1.12(s, 3H), 1.32(br-s, 9H), 1.62(s, 3H), 1.68 (m, 6H), 1.87 (m, 5H), 1.88(s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.30(m, 2H), 2.37(s, 3H)，
2.49(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.90- 3.10 (br- m, 6H)， 3.52(m, 1H),
3.95(d, 1H, J=7Hz), 4.19(d, 1H, J = 8.5Hz), 4.23(m, 1H),
4.28(d, 1H, J = 8.5Hz), 4.51(dd, 1H， J=7Hz, 11Hz), 4.60(s, 1H),
4.96(d, 1H, J = 8Hz)， 5.26(m, 1H), 5.42(m, 1H), 5.62(d, 1H, J=7Hz), 6.17(m, 1H), 7.31-7.38(m, 5H), 7.49(t, 2H, J=7.5Hz)，
7.61(t, 1H, J-7.5Hz), 8.13(d, 2H, J=T.5Hz).
MASS-FAB ： 915(M+)
IR(KBr) ： 3840, 3668, 3304, 2936, 2868, 1962, I860, 1714, 1606, 1496. 実施例 2 8
Figure imgf000078_0001
工程 1 ： 13- 0 - [(2R, 3S)- 3- (tei't-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ）-2-ヒ ドロキシ- 3- フェニルプロ ピオニル] -10-デァセ トキシ- 10- [2- (シス- 2, 6-ジメ チルモルホ リ ノ） ェチル] ノく'ッカチン III
実施例 27 の工程 1で得られた化合物を実施例 17 の工程 1 と同様に反応させ. 精製した。 得られた化合物を実施例 18 の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 次いで、 得られた化合物をジメチルァ ミ ンに代えてシス- 2, 6-ジメ チルモルホ リ ン を用いて実施例 19 の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 最後に、 得られた化 合物を実施例 16 の工程 5 と同様に反応させ、 精製して標記化合物を得た。
融点 ： 135-140 °C
'H-NMRCCDCh/TMS) δ (ppra) ：
1. ll(s, 3H), 1.16(d, 1H, J=7Hz), 1.21(s, 3H), 1.32(s, 9H),
1.62(s, 3H), 1.78(m, 6H), 1.87 (m, 1H), 2.15-2.35 (m, 7H).
2.3T(s, 3H), 2.49(m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.72-2.90 (m, 2H),
3.62(m, 2H), 3.92(d, 1H, J=7Hz), 4.00(d, 1H, J=7Hz),
4.19(d, 1H, J-8.5Hz), 4.29(d, 1H, J = 8.5Hz),
4.42(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.60(s, 1H), 5.00(d, 1H, J = 8Hz),
5.28(m, 1H), 5.38(d, 1H, J=9Hz), 5.62(d, 1H, J=6Hz), 6.18(m, 1H),
7.31-7.42(m, 5H), 7.49(t, 2H， J = 7.5Hz), 7.61(t, 1H, J = 7.5Hz),
8. ll(d, 2H， J = 7.5Hz).
MASS-FAB ： 933(M+)
IR(KBr) ： 3448, 2976, 2936, 2348, 1714, 1604, 1496, 1454.
実施例 2 9
Figure imgf000079_0001
工程 1 ： 13-0-[(2R, 3S)- 3-(ter卜ブトキシカルボニルァ ミ ノ）- 2-ヒ ドロキシ- 3- フヱニルプロ ピオニル] -10-デァセ 卜キシ- 10- (2-チオモルホリ ノェチル）バッカチ ン III
実施例 27 の工程 1で得た化合物を実施例 17 の工程 1 と同様に反応させ、 精 製した。 得られた化合物を実施例 18 の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 次 いで、 得られた化合物をジメチルア ミ ンに代えてチオモルホリ ンを用いて実施例 19 の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 最後に、 得られた化合物を実施例 16 の工程 5 と同様に反応させ、 精製して標記化合物を得た。
融点 ： 155-160 て
'H-N RCCDCh/TMS) <5 (ppm) ：
1.09(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.32(s, 9H), 1.62(s, 3H)， 1.78(s, 3H),
1.87 (m, 1H), 2.19(m, 1H), 2.36(m, 5H), 2.37(s, 3H), 2.49 (m, 1H), 2.68(m, 6H)， 2.78(m, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.19(d, 1H, J=8.5Hz),
4.29(d, 1H， J = 8.5Hz), 4.42(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.60(s, 1H)，
4.98(d, 1H, J-8Hz), 5.24 (m, 1H), 5.36(m, 1H), 5.62(d, 1H, J=6Hz), 6.17(m, 1H), 7.31-7.37 (m, 5H), 7.47(t, 2H, J-T.5Hz),
7.61(t, 1H, J-7.5Hz), 8. ll(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB ： 920 ( +)
IR(KBr) ： 3448, 2976, 1982, 1714, 1608, 1496, 1454, 1372, 1316, 1248,
1170, 1108, 1070.
実施例 3 0
Figure imgf000080_0001
工程 1 ： 10-ァリル- 13- 0- [(2R, 3S)-3- (terぃブ トキシカルボニルァ ミ ノ）- 2- Ue i-t -プチルジメチルシリルォキシ）- 3-フェニルプロピオ二ル]- 10-デァセ 卜キシ- 2
- デベンゾィル - 7 - 0 -ト リェチルシ リ ルパッカチン III
実施例 27 の工程 1 で得た化合物 95mg を 3 ml の乾燥したテ トラ ヒ ドロフラ ンに溶解し、 水を 4.8 ml 加えた。 力 リ ゥム- tei't-ブトキシ ド 36 mg を -40 °C で加え、 -20 °C で 66 時間撹拌した。 3 ml の飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出操作した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧 留去後、 シリ 力ゲル薄層ク口マ トグラフィ ー （展開溶媒 ； クロロホルム ： ァセ ト
、ノ = 95 : 5 (v/v)) で精製し、 標記化合物を 17mg 得た。
■H-NMRCCDCh/TMS) 6 (ppm) ：
- 0.31(s, 3H), -0.12(s, 3H), 0.57 (m, 6H), 0.73(s, 9H), 0.96 (in, 9H), 1.05(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.42(s, 9H), 1.59(s, 3H), 1.69(s, 3H),
1.91 (m, 1H), 2.10(ra, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.49(m, 2H), 2.78(ra, 1H), 3.59(d, 1H, J=7Hz), 3.75(dd, 1H, J=4Hz, 10Hz),
3.90 Cm, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.62(AB type d, 2H, J = 8.5Hz),
4.97(d, 1H, J=8Hz), 5. OKd, 1H, J = 10Hz), 5.07(d, 1H, J = 17Hz),
5.21(d, 1H, J=9Hz), 5.48(d, 1H, J = 10Hz), 5.73(m, 1H), 6.20(m, 1H), 7.27(ra, 1H)， 7.38(m, 1H), 7.32(m, 3H).
MASS-FAB ： 957 (M+). 工程 2 ： 10-ァリル -13- 0- [(2R, 3S)- 3- (tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ）- 2-(te 1- プチルジメチルシリルォキシ）- 3-フェニルプロ ピオ二ル]- 10-デァセ トキシ- 2 -デべンゾィル- 2-0- (3, 5-ジフルォロベンゾィル） -7-0 -卜 リエチルシリノいくッ力 チン ΠΙ
上記工程 1 で得た化合物 17 mg を 0.5 ml の乾燥したテ トラ ヒ ドロフラ ンに 溶解し、 3, 5-ジフルォロベンゾイルクロ リ ド 11 /し リチウムへキサメチルジシ ラジ ド .（1.0 M 溶液） 89 n 1 を -78 で加えてそのままの温度で 15 分間撹拌 した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出し た。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去後、 シリ カゲル薄層クロマ トグラフィ 一 （展開溶媒 ； へキサン ： 酢酸ェチル =8 ： 2 (v/v)) で精製し、 標 記化合物を 16 mg 得た。
'H-NMRCCDC /T S) δ (ppm) ：
-0.31(s, 3H), - 0.12(s， 3H), 0.57 (m, 6H), 0.73(s, 9H), 0.96(m, 9H), 1.14(s, 3H), 1.26(m, 3H), 1.30(s, 9H), 1.62(s, 3H), 1.74(s, 3H),
1.91 (ra, 1H), 2.10(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.49(m, 2H), 2.53(s, 3H),
2.82 (ra, 1H)， 3.83(m, 1H), 4.00(d, 1H, J = 7Hz)， 4.19(d, 1H, J = 8.5Hz), 4.32(d, 1H, J = 8.5Hz), 4.50 (m, 2H). 4.98(d, 1H, J=8Hz), 5.05(m, 2H), 5.30(m, 1H), 5.42(m, 1H), 5.61(d, 1H, J=7Hz), 5.76 (m, 1H),
6.23(t, 1H， J=5Hz), 7.05 (ra, 1H), 7.25-7.39 (m, 5H),
7.66(br-d, 2H, J=5Hz).
MASS-FAB ： 1096(M+)
工程 3 ： 13- 0- [(2R, 3S)-3- (tert-ブトキシカルボニルァミ ノ） -2-ヒ ドロキシ- 3 - フェニルプロピオニル] -10-デァセ トキシ- 2-デベンゾィル -2-0- (3, 5-ジフルォロ ベンゾィル）-10- (2-乇ルホリ ノェチル）バッカチン III
上記工程 2 で得た化合物を、 実施例 17 の工程 1 と同様に反応させ、 精製し た。 得られた化合物を実施例 18 の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 次いで、 得られた化合物をジメチルアミ ンに代えてモルホリ ンを用いて実施例 19 の工程
1 と同様に反応させ、 精製した。 最後に、 得られた化合物を実施例 16 の工程 5 と同様に反応させ、 精製して標記化合物を得た。 -画（CDCWTMS) δ (ppm) ：
1.09(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.32(s, 9H), 1.62(s, 3H), 1.78(s, 3H), 1.87 (m, 1H), 2.19(m, 1H), 2.36(m, 5H), 2.37(s, 3H), 2.49(m, 1H), 2.68 (m, 6H), 2.78(m, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.19(d, 1H, J-8.5Hz),
4.29(d, 1H, J = 8.5Hz), 4.42(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.60(s, 1H),
4.98(d, 1H, J = 8Hz), 5.24 (m, 1H), 5.36(m, 1H), 5.62(d, 1H, J = 6Hz), 6.17(m, 1H)， 7.31-7.37 (m, 5H), 7.47(t, 2H, J=7.5Hz),
7.61(t, 1H， J =7.5Hz), 8. ll(d, 2H, J = 7.5Hz),
実施例 3 1
Figure imgf000082_0001
工程 1 : 10-ァリル- 13- 0- [(2R.3S)- 3-(ter卜ブトキシカルボニルァミ ノ）- 3- (2- フ リル）- 2-(卜 リ イソプロビルシリルォキシ） プロピオ二ル]- 10-デァセ トキシ- 4 -デァセチル -4-0-プロピオニル- 7-0-卜 リェチルシリルバッ力チン III
実施例 26 の工程 1 で得た化合物を実施例 16 の工程 4 と同様に （3R.4S)- 1 -（ter卜ブトキシカルポニル） -4- (2-フ リル）- 3-(ト リ イソプロビルシリルォキシ） ァゼチジン- 2-オンと反応させて、 標記化合物を得た。
'H-NMRCCDC /TMS) δ (ppm) ：
0.57 (m, 6H), 0.95(ra, 30H), 1.15(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.32(s, 9H), 1.34 (m, 3H), 1.61(s, 3H), 1.75(s, 3H), 1.90(m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.48(m. 2H), 2.72(m, 2H), 2.80(m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.96(d, 1H, J = 7Hz), 4.21(d, 1H, J = 8.5Hz), 4.30(d, 1H, J = 8.5Hz),
4.52(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.90(d, 1H, J=7Hz), 4.99(m, 1H),
5.02(d, 1H, J = 10Hz), 5.10(d, 1H, J = 17Hz), 5.29(m, 2H),
5.68(d, 1H, J=7Hz), 5.76(m, 1H)， 6.16(t, 1H, J=6Hz),
6.26(d, 1H, J = 3Hz), 6.33 (ni, 1H)， 7.33(s, 1H), 7.43(t, 2H, J = 7.5Hz), 7.52(m, 1H), 8.08(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB ： 1106(M+).
工程 2 ： 13— 0- [(2R, 3S)-3- (tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ）- 3- (2-フ リル）- 2- ヒ ドロキシプロピオ二ル]- 10—デァセ 卜キシ- 4一デァセチル- 10- (2—モルホリ ノエチ ル）- 4-〇—プロピオ二ルバッカチン ΠΙ
上記工程 1で得た化合物を実施例 17 の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 得られた化合物を実施例 18 の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 次いで、 得ら れた化合物をジメチルァミ ンに代えてモルホリ ンを用いて実施例 19 の工程 1と同 様に反応させ、 精製した。 最後に、 得られた化合物を実施例 16 の工程 5と同様に 反応させ、 精製して標記化合物を得た。
融点 ： 140-145 °C
'H-NMRCCDCh/TMS) 6 (ppm) ：
1.10(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.22 (m, 3H), 1.30(s, 9H), 1.61(s, 3H),
1.79(s, 3H), 1.83(m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.30-2.72(m, 12H),
3.68(br, 4H), 3.92(d, 1H, J=7Hz), 3.99 (in, 1H), 4.20(d, 1H, J=8.5Hz), 4.30(d, 1H, J=8.5Hz), 4.50(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.70(s, 1H),
4.95(d, 1H, J=7Hz), 5.18(d, 1H, J=7Hz), 5.30(d, 1H, J=7Hz),
5.64(d, 1H, J = 6Hz), 6.18(m, 1H), 6.32(d， 1H. J=3Hz), 6.38(m, 1H),
7.42(s, 1H), 7.48"， 2H, J=7.5Hz), 7.59(t, 1H， J=7.5Hz),
8. ll(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB ： 909 (M+).
実施例 3 2
Figure imgf000084_0001
工程 1 : 10-ァリル- 10-デァセ 卜キシ- 4-デァセチル- 4-0-プロピオニル- 13-0- ト リ クロロェ トキシカルボニル- 7-0-卜 リェチルシリルバッカチン ΠΙ
実施例 26 の工程 1 で得た化合物 118 rag を 3.5 ml の乾燥したピリ ジンに溶 解し、 ト リ クロロェ 卜キシカルボニルク口 リ ド 0.11 ml を加えて 80 °C で 30分 間反応した。 室温に放冷した後酢酸ェチルと水を加えて反応を停止した。 酢酸ェ チルで 3 回抽出操作を行い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去後- シリ力ゲル薄層ク口マ トグラフィ 一 （展開溶媒 ； クロロホルム ： アセ トン =97
： 3 (v/v)) で精製し、 標記化合物を 119 mg 得た。
'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
0.56 (m, 6H), 0.99(s, 9H), 1.14(s, 3H)， 1.32(t, 3H, J=7.5Hz),
1.62(s, 3H), 1.82(s, 3H), 1.88 (m, 1H), 2.32(ra, 1H), 2.50(ra, 2H),
2.68 (ra, 3H), 2.80(m, 1H), 3.98(dd, 1H, J=4Hz, 10Hz),
4.00(d, 1H, J=7Hz), 4.12(d, 1H, J=8Hz), 4.29 , 1H， J=8Hz)，
4.65(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.82(ab type d, 2H, J = 12Hz),
4.89(d, 1H, J=8Hz), 5.00(d, 1H, J = 10Hz), 5.12(d, 1H, J = 17Hz), 5.61 (d, 1H, J = 7Hz), 5.74 (m, 1H), 5.98", 1H, J = 8Hz),
7.43(t, 2H, J = 7.5Hz), 7.58(t, 1H, J = 7.5Hz), 8.09(d, 2H, J = 7.5Hz).
MASS-FAB ： 873(M+).
工程 2.： 10-デァセ トキシ- 4-デァセチル- 10-ホルミ ルメチル- 4-0-プロピオニル -13-0-ト リ クロ口エ トキシカルボニル -7-0-ト リェチルシリルバッカチン II 1 上記工程 1で得た化合物を実施例 17 の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 得られた化合物を実施例 18 の工程 1 と同様に反応させ、 精製して標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCls/TMS) <5 (ppm) ：
0.55 (m, 6H), 0.92(t, 9H, J=7.5Hz), 1. IKs, 3H), 1.13(s, 3H),
1.32(t, 3H, J=7Hz), 1.62(s, 3H), 1.89(m, 1H), 1.96(s, 3H),
2.25-2.40(m, 2H) , 2.50 - 2.62 (ra, 3H), 2.70(m, 2H),
3.56(dd, 1H, J=5Hz, 10Hz), 4.02(d, 1H, J=7Hz), 4.15(d, 1H, J=8Hz),
4.30(d, 1H, J = 8Hz), 4.50 (m, 1H), 4.61(dd, 1H, J = 7Hz, 11Hz),
4.82(AB type d, 2H, J-12Hz), 4.90(d, 1H, J-8Hz), 5.62(d, 1H, J=7Hz), 5.90 (m, 1H), 7.46(t, 2H, J=7.5Hz), 7.60", 1H， J=7.5Hz),
8.08(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB ： 875 (M+).
工程 3 : 10-デァセ トキシ- 4-デァセチル -4-0-プロピオニル- 10- (2-モルホリ ノ ェチル）-13- 0 -卜 リ クロロェ トキシカルボニル- 7-0 -ト リエチルシリルパッカチ ン III
上記工程 2 で得られた化合物をジメチルアミ ンに代えてモルホリ ンを用いて実 施例 19 の工程 1 と同様に反応させ、 精製して標記化合物を得た。
'Η-匪 R(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
0.56(111, 6H), 0.93", 9H, J=7.5Hz), 1.12(s, 6H), 1.32(t, 3H, J = 8Hz), 1.61(s, 3H), 1.86(m, 1H), 1.93(s, 3H), 2.30-2.52(m, 10H),
2.70(m, 2H), 3.70(m, 4H), 3.86(dd, 1H, J=5Hz, 10Hz),
4.02(d, 1H, J=7Hz), 4.16(d, 1H, J = 8Hz), 4.30(d, 1H, J = 8Hz),
4.56(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.82(AB type d, 2H, J = 12Hz), 4.90(m, 1H), 5.60(d, 1H, J = 7Hz), 5.95 (m, 1H), 7.42(1, 2H, J = 7.5Hz),
7.58(t, 1H, J = 7.5Hz), 8.09(d, 2H, J-7.5Hz).
MASS-FAB ： 944 (M+).
工程 4 : 10-デァセ トキシ- 4-デァセチル- 4-0-プロ ピオニル- 10- (2-モルホリ ノ ェチル）-7-0-ト リェチルシリルバッカチン III
上記工程 3 で得た化合物 107 mg を酢酸 4 ml、 メ タノール 4 ml の混合溶媒 に溶解し、 亜鉛粉末を 800 m 加えて 60 °C で 1 時間反応した。 酢酸ェチルで 希釈し、 亜鉛粉末を濾過し、 濃縮した後、 酢酸ェチルに溶解し、 飽和重曹水で洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去後、 シリ カゲル薄層ク 口マ トグラフィ 一 （展開溶媒 ； クロ口ホルム ： メ タノール = 97 ： 4 (v/v)) で 精製し、 標記化合物を 76 mg 得た。
'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
0.57 (m, 6H), 0.96(t, 9H, J=7.5Hz), 1.04(s, 3H), 1.10(s, 3H),
1.22(t, 3H, J = 7Hz), 1.61(s, 3H), 1.88(m, 1H)， 1.98(s, 3H),
2.22(m, 1H)， 2.37 (m, 4H), 2.50(br, 5H), 2.61 (m, 3H), 3.71 (m, 4H),
3.84 Cm, 1H), 4.03(d, 1H, J=7Hz), 4.18(d, 1H, J=8Hz),
4.30 (d, 1H, J = 8Hz), 4.55(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.81(t, 1H, J=8Hz), 4.91(d, 1H, J = 7Hz), 5.59(d, 1H. J=7Hz), 7.46(t, 2H, J=7.5Hz),
7.59(t, 1H, J = 7.5Hz), 8. ll(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB ： 770(M+).
工程 5 :13-0-[(2R, 3S)-3- (ベンゾィルアミ ノ）- 3-フヱニル- 2- (ト リェチルシリ ルォキシプロピオ二ル]- 10-デァセ トキシ -4-デァセチル- 10- (2-モルホリ ノェチ ル） -4-〇-プロピオニル- 7-0-卜 リェチルシリルバッ力チン III
上記工程 4 で得た化合物 23 mg と、 （3R, 4S)- ベンゾィル -4-フヱニル- 3 - ( ト リェチルシリルォキシ） ァゼチジン- 2-ォン 23 mg を乾燥したテ トラ ヒ ドロ フラ ン 0.7 ml に溶解し、 -78 ででナ ト リ ゥムへキサメチルジシラジ ド（1.0 M 卜 ルェン溶液） 121 u 1 を滴下し、 同温で 15 分間反応した。 酢酸ェチルで希釈し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 シリ カゲル薄層クロマ トグラフィ ー （展開溶媒 ； クロ口ホル ム ： アセ ト ン， 90:10 (v/v)) で精製し、 標記化合物を 14 mg 得た。
'H-NMRCCDCls/TMS) δ (ppm) ：
0.48(m, 6H), 0.55(m, 6H), 0.82(m, 9H), 0.99(m, 9H)， 1.18(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.35(m, 3H), 1.62(s, 3H), 1.85(s, 3H), 1.95(m, 1H), 2.15-2.50(m, 11H), 2.72-2.80(m, 2H), 3.69(br, 4H), 3.80(m, 1H),
3.92 (ra, 1H), 4.23(m, 1H)， 4.30(d, 1H, J = 8.5Hz), 4.52(m, 1H)，
4.64(s, 1H), 4.89(m, 1H), 5.66 (m, 2H), 6.18(m, 1H),
7.10(d, 1H, J = 8.5Hz), 7.32-7.60(m, 9H), 7.70 (m, 2H), 8.12(m, 4H).
MASS-FAB ： 1151(M+).
工程 6 :13- 0- [(2R, 3S)- 3- (ベンゾィルァ ミ ノ）- 2-ヒ ドロキシ- 3-フヱニルプロピ ォニル ]-10-デァセ トキシ- 4-デァセチル- 10- (2-モルホリ ノエチル） -4-0-プロピ ォニルバッ力チン in
上記工程 5 で得た化合物 14 mg を実施例 16 の工程 5 と同様に反応させ、 精製して標記化合物を 5 mg 得た。
融点： 130-135 °C
!H-NMR(CDC13/T S) δ (ppm) ：
1.10(s, 3H), 1.19(m, 6H), 1.62(s, 3H), 1.76(s, 3H), 1.88 (m, 1H), 2.21-2.70(ra, 13H), 3.65(br, 4H), 3.92(d, 1H, J=7Hz), 3.96(m, 1H), 4.21(d, 1H, J = 8.5Hz), 4.30(d, 1H, J-8.5Hz),
4.47(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.78 (m, 1H), 4.92(d, 1H, J = 8Hz),
5.65(d, 1H, J=7Hz), 5.76(d, 1H, J=9Hz), 6.18(m, 1H),
6.88(d, 1H, J = 8.5Hz), 7.35-7.50(ra, 10H), 7.58(m, 1H),
7.70(d, 2H, J=7Hz), 8.15(d, 2H, J=7Hz) .
MASS-FAB ： 923(M+).
IR(KBr) ： 3452, 3068, 3036, 2936, 2860, 2824, 1974, 1730, 1668, 1604,
1582, 1516, 1486, 1454.
実施例 3 3
Figure imgf000088_0001
工程 1 :13- 0- [3- (tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ）- 2-[(1 -エ トキン） ェ トキ シ] - 5-メ チル- 4 -へキセノ ィル] -10 -デァセ トキシ -4-デァセチル- 10-(2-モルホ リ ノェチル）-4-0-プロ ピオニル- 7-0-ト リ ェチルシ リ ルバッ 力チン III
実施例 32 の工程 4 で得た化合物 29 mg と、 cis- 1- (tert-ブ トキシカルボ ニル） -4-イ ソブテニル- 3- [(1-エ トキシ） エ トキシ] ァゼチジン- 2-オン 36 mg を 実施例 32 の工程 5 と同様に反応させ、 精製して標記化合物を 25 mg得た。 'H-N R(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
0.59(ra, 6H), 0.94 (m, 9H), 1.12(s, 3H), 1.19(br, 6H),
1.29-1.42(m, 15H), 1.62-1.89(m, 13H), 2.10-2.70(m, 13H),
3.70(br, 4H), 7.42(m, 2H), 7.55(m, 1H), 8.05 (m, 2H).
MASS-FAB ： 1083(M+).
工程 2 :13- 0- [3- (ter卜ブ トキシカルボニルァ ミ ノ）-2-ヒ ドロキシ- 5-メチル -4 -へキセノ ィル] -10-デァセ トキシ- 4-デァセチル- 10- (2-モルホ リ ノエチル） -4-0 -プロ ピオ二ルバッ力チン III
上記工程 1 で得た化合物 25 mg を実施例 16 の工程 5 と同様に反応させ、 精 製した後、 実施例 32 の工程 6 と同様に反応させ、 精製して標記化合物 （低極性 異性体 A -- 4 mg, 高極性異性体 B = 8 rag ) を得た。
異性体 A
融点： 105-110 °C
'H-NMR(CDC13/T S) o (ppm) ： L 8
ε ΜΜΜ S2
ΌΑ8ΐ
' 6SI ' ' 6 Γ 09ΐ 'Z 'ΖΙίΙ 'nSZ '986Ζ '9LQZ '9 η ： (-'9Μ)ΗΙ
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Figure imgf000090_0001
工程 1 :10-ァリル- 10-デァセ 卜キシ -4-デァセチル -1-0-ジメチルシリル- 7, 13- ビス- 0 -ト リェチルシリルパッカチン III
実施例 26 の工程 1 で得た化合物 450 mg を乾燥した 9 ml のジメチルホルム ァ ミ ドに溶解し、 ィ ミ ダゾール 450 mg と、 ト リェチルシリルクロ リ ド 1.10 ml を 0 て で加えて室温に戻して 1 時間撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 水を加え て、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 シ リ カゲルクロマ トグラフィ一 （展開溶媒 ； ク□口ホルム ： アセ ト ン = 90:10 (v/v)) で精製した。 これを 10.5 ml のジメチルホルムアミ ドに溶解し、 イ ミ ダゾ一ル 180 mg と、ジメ チルシリルクロ リ ド 0.287 ml を 0 °C で加えて同温で 30 分間反応した。 酢酸 ェチルで希釈し、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 シリ 力ゲルクロマ 卜グラフィ 一 （展開溶媒 ； へキサン ： 酢酸ェチル = 9 0:10 (v/v)) で精製した。 これを乾燥した 9.4 ml のテ トラヒ ドロフラ ンに溶解 し、 ビス（2- メ トキシエ トキシ） アルミニウムヒ ドリ ド （1.0 M トルエン溶液） 0.31 ml を 0 °C で加えて 5 時間反応した。 酢酸ェチルで希釈し、 飽和酒石酸 力 リ ゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥して 溶媒を減圧留去し、 シリ 力ゲルク ロマ トグラフ ィ 一 （展開溶媒 ； へキサン ： 酢酸 ェチル = 90:10 (v/v)) で精製し、 標記化合物を 342 mg 得た。
'H-NMRCCDCh/TMS) δ (ppm) ：
- 0.30(d， 3H, J=3Hz), 0.00(d, 3H, J = 3Hz), 0.53(m, 6H), 0.78 (m, 6H), 0.92 (m, 12H), 1.22 (m, 12H), 1.51(s, 3H), 1.85(s, 3H), 1.97 (ra, 1H),
2.35 (in, 1H), 2.52(m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.73(ra, 1H), 2.81 (m, 1H)， 3.67(s, 1H), 3.70(d, 3H, J=6Hz), 3.88(dd, 1H, J = 5Hz, 10Hz),
4.66(dd, 1H, J-6Hz, 12Hz), 4.19(d, 1H, J=8Hz), 4.30(d, 1H, J=8Hz), 4.55 (m, 1H), 4.66(m, 2H), 5.03 (m, 2H), 5.55(d, 1H, J = 6Hz),
5.77 (m, 1H), 7.42(t, 2H, J = 7.5Hz), 7.53(t, 1H, J=7.5Hz),
8.10(d， 2H, J = 7.5Hz).
MASS-FAB ： 813 (M+).
工程 2 :10-ァ リ ル- 10-デァセ 卜キシ- 4-デァセチル- 1-0-ジメ チルシ リ ル -4- 0- メ 卜キシカルボニル -7, 13-ビス -〇 - 卜 リエチルシ リ ルパッカチン III
上記工程 1 で得た化合物 50 m を乾燥した 1.5 ml のテ 卜ラ ヒ ドロフラ ンに 溶解し、 リチウムへキサメチルジシラジ ド （1.0 M へキサン溶液） 92 1 を 0°C で加えて 15 分間反応した。 メ トキシカルボニルクロ リ ド Ί 1 を 0 °C で加えて同温で 10 分間反応した。 酢酸ェチルで希釈し、 飽和酒石酸カ リ ウム水 溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥して溶媒を'减圧 留去し、シリ力ゲル薄層クロマ トグラフィ 一 （展開溶媒 ； へキサン ： 酢酸ェチル = 90:10 (v/v)) で精製し、 標記化合物を 42 mg 得た。
'H-NMRCCDCls/TMS) δ (ppm) ：
-0.30(d, 3H， J=3Hz), 0.07(d, 3H, J=3Hz), 0.53(m, 6H), 0.68(m, 6H), 0.96(t, 9H, J=7.5Hz), 1.02(t, 9H, J=7.5Hz), 1.12(s, 3H),
1.13(s, 3H), 1.61(s, 3H), 1.89 (m, 4H), 2.29(d, 2H, J=8.5Hz),
2.46(m, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.81(dd, 1H, J=4Hz, 10Hz), 3.88(s， 3H),
3.98(d, 1H, J=7Hz), 4.24 (m, 2H), 4.48(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz),
4.54 (m, 1H), 4.98(m, 2H), 5.08(dd, 1H, J=2Hz, 14Hz),
5.70(d, 1H, J=7Hz), 5.77 (m, 1H), 7.46(t, 2H, J=7.5Hz), 7.57(t, 1H, J = 7.5Hz), 8. ll(d, 2H, J = 7.5Hz).
MASS-FAB ： 871 (M+).
工程 3 :10-ァ リル- 10-デァセ トキシ- 4-デァセチル- 4-0-メ トキシカルボニル バッカチン I Π
上記工程 2 で得た化合物 42 mg を実施例 16 の工程 5 と同様に反応させ精製 して、 標記化合物を 28 mg 得た。
'H-NMRCCDCU/TMS) δ (ppm) ：
1.06(s, 3H), 1.12(s， 3H), l, 61(s, 3H), 1.80(m, 1H), 1.92(s, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.32(ra, 4H), 2.91 (m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.92(t, 1H, J = 7Hz), 4.13(m, 3H), 4.32(m, 2H), 4.81 (m, 1H),
5.00(m, 2H), 5.12(dd, 1H, J = l.5Hz, 7Hz), 5.66(d, 1H, J = 7Hz),
5.80 (m, 1H), 7.49(t, 2H, J=7.5Hz), 7.57(t, 1H, J = 7.5Hz),
8. ll(d, 2H, J = 7.5Hz).
MASS-FAB ： 585 (M+).
工程 4 :10-ァリル- 10-デァセ トキシ- 4-デァセチル- 4-0-メ トキシカルボニル- 7 -〇 -卜 リエチルシリルバッカチン III
上記工程 3 で得た化合物 2Ί mg を乾燥した 0.5 ml のジメチルホルムア ミ ド に溶解し、 ィ ミ ダゾール 13 mg と、 ト リェチルシリルクロ リ ド 0.03 ml を 0 °C で加えて同温で 30 分間反応した。 酢酸ェチルで希釈し、 水を加えて、 酢酸ェ チルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 シリ カゲル薄層クロマ トグラ フィ ー （展開溶媒 ； クロロホルム ： アセ ト ン = 95:5 (v/v)) で精製し、 標記化合 物 26 m を得た。
'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
0.58 (m, 6H), 0.96(t. 9H, J=8Hz), 1.08(s. 3H), 1.13(s, 3H),
1.61(s, 3H), 1.89(ra, 1H), 1.96(d, 3H, J = lHz), 2.28 Cm, 2H),
2.52 (m, 2H)， 2.80(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.92(dd, 1H, J=4Hz, 10Hz),
4.08(d, 1H, J = 7Hz), 4.16(d, 1H, J = 8Hz), 4.30(d, 1H, J = 8Hz),
4.52(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.85(ra, 1H), 5.01 (m, 2H),
5.10(dd, 1H, J = 2Hz, 17Hz), 5.62(d, 1H, J=7Hz), 5.80(m, 1H), 7.49", 2H, J = 7.5Hz), 7.57(t, 1H, J = 7.5Hz), 8.11 (d, 2H, J-7.5Hz).
MASS -FAB ： 699 ( +).
工程 5 :10 -ァ リル -13- 0 - [(2R, 3S)- 3-(ter卜ブ トキシカルボニルァ ミ ノ）- 2- (te rt -プチルジメチルシリルォキシ）-3-フエニルプロピオ二ル]- 10-デァセ トキシ- 4 -デァセチル -4-0-メ トキシカルボニル -7-0 -ト リェチルシ リ ルバッカチン ΙΠ 上記工程 4 で得た化合物を実施例 32 の工程 5 と同様に （3R, 4S)- 1- (terい ブ トキシカルボ二ル）- 4-フヱニル- 3-(tert -プチルジメチルシ リルォキシ） ァゼチ ジン- 2-ォンと反応させ、 精製して標記化合物を得た。
'H-N R(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
- 0.34(s,3H), - 0.09(s,3H), 0.57 (m, 6H), 0.75(s, 9H), 0.97(m, 9H),
1.18(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.32(s,9H), 1.66(s, 3H), 1.80(s, 3H),
1.92(m, 1H), 2.15(m, 1H), 2.49(m, 2H), 2.82(m, 1H),
3.88(dd, 1H, J=4.5Hz, 10.5Hz), 4.03(s, 3H), 4.12(d, 1H， J = 7Hz),
4.28(d, 1H, J = 8.5Hz), 4.31(d, 1H, J = 8.5Hz),
4.50(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.57(s, 1H), 4.97(d, 1H, J = 8Hz),
5.04(d, 1H, J = 10Hz), 5.79(m, 1H), 6.29 (ra, 1H)， 7.30(m, 1H),
7.41 (m, 4H), 7.44(t, 2H, J=7.5Hz), 7.55(t, 1H, J-7.5Hz),
8.12(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS- FAB ： 1076 (M+).
工程 6 : 13- 0 - [(2R,3S)-3- (tert-ブトキシカルボニルァミ ノ）- 2-ヒ ドロキシ- 3 -フヱニルプロピオ二ル]- 10-デァセ トキシ- 4-デァセチル- 4-0-メ トキシカルボ ニル- 10-(2-モルホリ ノエチル） パッカチン III
上記工程 5 で得た化合物を実施例 17 の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 得られた化合物を実施例 18 の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 次いで、 得 られた化合物をジメチルァ ミ ンに代えてモルホリ ンを用いて実施例 19 の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 最後に、 得られた化合物を実施例 16 の工程 5 と同様に反応させ、 精製して標記化合物を得た。
融点 ： 135-140 °C
'Η-醒 R(CDC13/TMS) o (ppm) ： 1. ll(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.32(br-s, 9H), 1.62(s, 3H)， 1.81(s, 3H),
1.89(m, 1H), 2.20(m, 1H), 2.38 (m, 3H), 2.50-2.71 (m, 7H),
3.69(m, 4H), 3.82(s, 3H), 3.99(m, 2H)， 4.21(d, 1H, J = 8.5Hz),
4.32(d, 1H, J = 8.5Hz), 4.42(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.61(s, 1H),
5. OKd, 1H, J-8Hz), 5.30 (m, 2H), 5.68(d, 1H, J=THz), 6.12(m, 1H),
7.30(m, 1H), 7.40(t, 2H, J=7.5Hz), 7.47(m, 4H),
7.59(t, 1H, J = 7.5Hz), 8. ll(d， 2H, J = 7.5Hz).
MASS-FAB ： 915 (M+).
実施例 3 5
Figure imgf000094_0001
工程 1 ： 10-ァ リ ル- 10-デァセ トキシ- 4-デァセチル- 1-0-ジメ チルシ リ ル- 4- 0- ェ 卜キシカルボニル- 7, 13-ビス- 0-ト リェチルシ リ ルパッカチン Π1
実施例 34 の工程 1 で得た化合物を、 メ トキシカルボニルクロ リ ドに代えてェ トキシカルボニルクロ リ ドを用いて、 実施例 34 の工程 2 と同様に反応させ、 精 製して、 標記化合物を得た。
'H- MRCCDCls/TMS) δ (ppm) ： - 0.31(d, 3H， J = 3Hz), 0.07(d, 3H, J = 3Hz), 0.56 , 6H)， 0.68(ra, 6H), 0.98(t, 9H, J = 8Hz), 1.02(t, 9H, J = 8Hz), 1.12(s, 6H),
1.40(t, 3H, J = 7Hz), 1.61(s, 3H), 1.89(m, 4H), 2.29(d, 2H, J = 8.5Hz), 2.43 (m, 2H), 2.82(m, 1H), 3.82(dd, 1H, J=4Hz, 10Hz),
3.99(d, 1H, J=7Hz), 4.24(d, 1H, J = 8.5Hz), 4.25 (d, 1H, J = 8.5Hz) ,
4.45(m, 2H), 4； 55 (m, 1H), 4.98(m, 2H), 5.08(d, 1H, J = 17Hz),
5.70(d, 1H, J = 7Hz), 5.79(m, 1H), 7.46(t, 2H， J=7.5Hz),
7.56(t, 1H, J = 7.5Hz), 8.10(d, 2H, J = 7.5Hz).
MASS-FAB ： 885( +).
工程 2 :10-ァリル- 10-デァセ トキシ- 4-デァセチル- 4-0-エ トキシカルボニル バッカチン Π 1
上記工程 1 で得た化合物を実施例 16 の工程 5 と同様に反応させ、 精製して. 標記化合物を得た。
'H-NMP/CDCh/T S) δ (ppm) ：
1.09(s, 3H), 1. ll(s, 3H), 1.39(t, 3H, J=7Hz), 1.60(s, 3H),
1.80(m, 1H), 1.92(s, 3H), 2.25-2.39(m, 3H), 2.58(m, 1H),
2.92(m, 1H), 3.92", 1H, j=7Hz), 4.15(m, 3H), 4.34 (ra, 3H)，
4.81 (m, 1H), 5.00(m, 1H)， 5. ll(dd, 1H, J = l.5Hz, 17Hz),
5.66(d, 1H, J=7.5Hz), 5.80 (m, 1H), 7.48(t, 2H, J=7.5Hz),
7.59", 1H, J = 7.5Hz), 8.10(d, 2H, J = 7.5Hz).
MASS-FAB ： 599 (M+).
工程 3 :10-ァリル- 10-デァセ トキシ- 4-デァセチル -4-0-エ トキシカルボ二ル- 7
- 0 -ト リェチルシリルパッカチン II 1
上記工程 2 で得た化合物を実施例 34 の工程 4 と同様に反応させ、 精製して、 標記化合物を得た。
'H-NMR(CDC13/TMS) 6 (ppm) ：
0.58 (m, 6H), 0.97(t, 9H, J=7.5Hz), 1.09(s, 3H), 1.12(s, 3H),
1.39(t, 3H, J-7Hz), 1.61(s， 3H), 1.89(m, 1H), 1.93(s, 3H),
2.28(m, 1H), 2.50(ra, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.91(dd, 1H, J=4Hz, 10Hz), 4.08(d, 1H， J=7Hz), 4.20(m, 2H), 4.32(ra, 2H),
4.50(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.81(m, 1H), 5.00 (m, 2H),
5.10(dd, 1H, J = l.5Hz, 17Hz), 5.61(d, 1H， J=7Hz), 5.79(m, 1H),
7.46", 2H, J = 7.5Hz), 7.58(t, 1H, J = 7.5Hz), 8.10(d, 2H, J-7.5Hz).
MASS-FAB ： 713 (M+).
工程 4 :10-ァリル- 13- 0- [(2R, 3S)- 3- (ter ブ トキシカルボニルァ ミ ノ）- 2- (te r卜プチルジメチルシリルォキシ）-3-フエニルプロピオニル] -10-デァセ トキシ- 4 -デァセチル -4-0-ェ トキシカルボニル -7-0 -ト リェチルシリルバッ力チン III 上記工程 3 で得た化合物を実施例 32 の工程 5 と同様に （3R.4S)- 1- (ter卜 ブ 卜キシカルボ二ル）- 4-フヱニル- 3- (tert-ブチルジメチルシリルォキシ） ァゼチ ジン- 2-オンと反応させ、 精製して、 標記化合物を得た。
■H-NMRCCDC /TMS-) <5 (ppm) ：
-0.33(s, 3H), -0.09(s, 3H), 0.58 (m, 6H), 0.75(s, 9H), 0.97(m, 9H),
1.18(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.28(m, 3H), 1.32(s, 9H), 1.65(s, 3H),
1.80(s, 3H), 1.94(m, 1H), 2.13(m, 1H), 2.48(m, 2H), 2.82(m, 1H), 3.88(dd, 1H, J=4Hz, 10Hz), 4.12(d, 1H, J=7Hz), 4.26(d, 1H， J=8Hz),
4.30(d, 1H, J = 8Hz), 4.50 (m, 4H), 4.95(d, 1H, J=8Hz),
5.03(d, 1H, J = 10Hz), 5. ll(d, 1H, J = 17Hz), 5.39 (m, 1H), 5.44(m, 1H),
5.69(d, 1H, J=7Hz), 5.78 (m, 1H), 6.22(m, 1H), 7.29(m, 1H),
7.39 (m, 4H), 7.45(t, 2H, J-7.5Hz), 7.56(t, 1H, J=7.5Hz),
8.13(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB ： 1090(M+).
工程 5 ： 13-0- [(2R.3S)- 3- (tert-ブトキシカルボニルァミ ノ）- 2-ヒ ドロキシ- 3-フヱニルプロピオ二ル]- 10-デァセ トキシ- 4-デァセチル- 4-0-ェ トキシカルボ ニル- 10- (2-モルホリ ノエチル） パッカチン III
上記工程 4 で得られた化合物を実施例 17 の工程 1 と同様に反応させ、 精製 した 9 得られた化合物を実施例 18 の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 次い で、 得られた化合物をジメチルア ミ ンに代えてモルホリ ンを用いて実施例 19 の 工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 最後に、 得られた化合物を実施例 16 のェ 程 5 と同様に反応させ、 精製して標記化合物を得た。
融点 ： 125-130 °C
•H-NMRCCDCh/TMS) δ (ppm) ：
1. IKs, 3H), 1.19(s, 3H), 1.28(m, 3H), 1.33(s, 9H), 1.62(s, 3H),
1.80(s, 3H), 1.90(m, 1H), 2.20-2.75(ra, 11H), 3.68(m, 4H),
4.00 (m, 2H), 4.20(d, 1H, J = 8.5Hz), 4.33(d, 1H， J=8.5Hz),
4.40(m, 3H), 4.60(s, 1H), 5.00(d, 1H, J=8Hz), 5.29(m， 1H),
5.40(m, 1H), 5.68(d, 1H, J-7Hz), 6.07 (m, 1H), 7.29(m, 1H),
7.38(m, 2H), 7.43(m, 4H), 7.59(t, 1H, J = 7.5Hz),
8. ll(d, 2H, J = 7.5Hz).
実施例 3 6
Figure imgf000097_0001
工程 1 : 10-ァリル- 4-0-シクロプロピルカルボニル- 10-デァセ トキシ- 4-デァセ チル- 1-〇 -ジメチルシリル- 7, 13-ビス- 0 -ト リエチルシリノレバッカチン III 実施例 34 の工程 1 で得た化合物を、 メ 卜キシカルボニルクロ リ ドに代えてシ クロプロピルカルボニルクロ リ ドを用いて、 実施例 34 の工程 2 と同様に反応さ せ、 精製して、 標記化合物を得た。 'H-NMRCCDC /TMS) δ (ppm) ：
-0.29(d, 3H, J = 3Hz), 0.08(d, 3H, J=3Hz), 0.55(m, 6H), 0.68 (m, 6H), 0.94(t, 9H, J=7Hz), 1.02(m, 11H), 1.13(s, 3H), 1.14(s, 3H),
1.26(br. , 2H), 1.61(s, 3H), 1.72(m, 1H), 1.88(s, 3H), 2.30 (m, 2H), 2.43(111, 2H), 2.82(m, 1H), 3.82(dd, 1H， J=4Hz, 10Hz), '
3.96(d, 1H, J=7Hz), 4.20(d, 1H, J = 8.5Hz), 4.21(d, 1H, J-8.5Hz),
4.48(dd, 1H, J-7Hz, 11Hz), 4.57 (m, 1H), 4.83(dd, 1H, J = 2Hz, 8Hz),
4.99(m, 2H), 5.08(d, 1H, J = 17Hz)， 5.69(d, 1H, J=7Hz), 5.78(m, 1H), 7.46(t, 2H, J=7.5Hz), 7.58(t, 1H, J = 7.5Hz), 8.08(d, 2H, J = 7.5Hz).
MASS-FAB ： 881 (M+).
工程 2 :10-ァ リル- 4-0-シクロプロピルカルボニル- 10-デァセ トキシ- 4-デァセ チルバッ力チン III
上記工程 1 で得た化合物を実施例 16 の工程 5 と同様に反応させ、 精製して. 標記化合物を得た。
'Η-隱（CDC"/TMS) δ (ppm) ：
1.08(s, 3H), 1. IKs, 3H), 1.24(m.4H), 1.63(s, 3H), 1.79(m, 2H),
1.91(d, 3H, J = lHz), 2.27(d, 2H, J=8Hz), 2.34 (ra, 1H), 2.53(m, 1H),
2.92(m， 1H), 3.90(t, 1H, J=7Hz), 4.10(d, 1H, J=7Hz),
4.20(d, 1H, J = 8Hz), 4.31(d, 1H, J = 8Hz), 4.34 (ra, 1H), 4.80(m, 1H),
4.88(dd, 1H, J=8Hz), 5.00(dd, 1H, J = lHz, 10Hz),
5.10(dd, 1H, J = l.5Hz, 17Hz), 5.64(d, 1H, J=7Hz), 5.79(m, 1H),
7.48(t, 2H, J=7.5Hz), 7.60(t, 1H, J=7.5Hz), 8.10(d, 2H, J = 7.5Hz).
MASS-FAB ： 595 (M+).
工程 3 :10-ァリル- 4-0-シクロプロピルカルボニル- 10-デァセ トキシ -4-デァセ チル -7-0-ト リェチルシリルパッカチン III
上記工程 2 で得た化合物を実施例 34 の工程 4 と同様に反応させ、 精製して、 標記化合物を得た。
■H-N RCCDC /TMS) δ (ppm) ：
0.57(m, 6H), 0.95(t, 9H, J=8Hz), 1.05(m, 2H), 1.08(s, 3H), 1.13(s, 3H), 1.24(m, 2H), 1.62(s, 3H), 1.79(m, 1H), 1.88(m, 1H),
1.92(d, 3H, J-lHz), 2.26(m, 1H), 2.42-2.58(m, 2H), 2.79(m, 1H),
3.89(dd, 1H, J=4Hz, 10Hz), 4.05(d, 1H, J=7Hz), 4.19(d, 1H, J=8Hz)
4.29(d, 1H, J = 8Hz), 4.50(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.82(m, 1H),
4.86(m, 1H), 5.02(dd, 1H, J-l.5Hz, 10Hz), 5.10(dd, 1H, J = l.5Hz, 17Hz), 5.61(d, 1H, J=7Hz), 5.79 (m, 1H), 7.47(t, 2H, J=7.5Hz),
7.60(t, 1H, J = 7.5Hz), 8. ll(d, 2H, J = 7.5Hz).
MASS-FAB ： 709 (M+).
工程 4 :10-ァリル- 13- 0- [(2R, 3S)- 3- (ter卜ブ トキシカルボニルァ ミ ノ） -2- (te 1-卜プチルジメチルシリルォキシ） -3-フエニルプロピオ二ル]- 4- 0 -シクロプロピ ルカルボニル- 10-デァセ トキシ- 4-デァセチル -7-0-卜 リェチルシリルバッカチン III
上記工程 3 で得た化合物を実施例 32 の工程 5 と同様に （3R, 4S)- 1- (tert - ブトキシカルボニル） -4-フヱニル- 3- (tert -プチルジメチルシリルォキシ） ァゼ チジン- 2-オンと反応させ、 精製して、 標記化合物を得た。
'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
-0.30(s, 3H), -0.05(s, 3H), 0.57 (m, 6H), 0.74(s, 9H), 0.96(m, 9H),
1.17(s, 3H), 1.24(m, 4H), 1.27(s, 3H)， 1.33(s, 9H), 1.62(s, 3H),
1.78(s, 3H), 1.90(m, 2H), 2.14(m, 1H), 2.46(m, 3H), 2.82 (m, 1H), 3.84(dd, 1H, J=4Hz, 10Hz), 4.00(d, 1H, J=7Hz), 4.21(d, 1H, J=8Hz),
4.23(d, 1H， J = 8Hz), 4.51(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.60(s, 1H),
4.81(d, 1H, J=8Hz), 5.04(d, 1H, J = 10Hz), 5.10(d, 1H, J = 17Hz),
5.32(m, 1H), 5.42(m, 1H), 5.68(d, 1H, J=7Hz), 5.79 (m, 1H),
6.23(m, 1H), 7.25(m, 3H), 7.34 (m, 2H), 7.48(t, 2H, J=7.5Hz),
7.59(t, 1H, J=7.5Hz), 8.09(d, 2H, J=7.5Hz).
MASS-FAB ： 1086(M+).
工程 5 ： 13-0- [(2R, 3S)- 3-(tert-ブトキシカルボニルア ミ ノ）- 2-ヒ ドロキシ- 3-フヱニルプロピオニル] -4-0-シクロプロピルカルボニル- 10-デァセ トキシ- 10 -（2-モルホリ ノエチル） パッカチン III ' 上記工程 4 で得た化合物を実施例 17 の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 得られた化合物を実施例 18 の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 次いで、 得 られた化合物をジメチルァ ミ ンに代えてモルホリ ンを用いて実施例 19 の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 最後に、 得られた化合物を実施例 16 の工程 5 と同様に反応させ、 精製して標記化合物を得た。
融点 ： 135-140 °C
'H-N RCCDCla/TMS) ο ( ρηι) ：
0.90(m, 2H), 1.10(s, 3H), 1.20(ra, 5H), 1.32(s, 9H), .1.60(s, 3H),
1.78(s, 3H), 1.85(m, 1H), 2.25-2.75(ra, 12H), 3.66(m, 4H),
3.95(d, 1H, J = 7Hz), 4.01 (d, 1H, J = 6Hz), 4.19(d, 1H, J = 8.5Hz),
4.22(d, 1H, J = 8.5Hz), 4.42(dd, 1H, J=7Hz, 11Hz), 4.69(s, 1H),
4.88(d, 1H, J = 8Hz), 5.29(m, 1H), 5.32(m, 1H), 5.62(d, 1H, J=7Hz),
6.09 (m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.38 (m, 4H), 7.49(t, 2H, J=7.5Hz),
7.60(t, 1H, J = 7.5Hz), 8.08(d. 2H, J = 7.5Hz).
実施例 3 7
Figure imgf000101_0001
工程 1 ： 10-デァセチル- 7-デォキシパッカチン III
7-デォキシ-バッカチン III 6.85 g を 250 ml の 95 %ェタノ一ルに溶解し、 25 ml のヒ ドラ ジン 1 水和物を加えた後に、 室温で 7 時間撹拌した。 反応液に 酢酸ェチルを加えた後、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去することにより得られた残分をシリ力ゲル 薄層クロマ トグラフィ ー （展開溶媒； へキサン： 酢酸ェチル = 3:2 (v/v)) で精製 して、 標記化合物 3.34 g を無色の結晶と して得た。
'H-NMRCCDC /TMS) <5 ( ρπι) ：
1.06(3H, s), 1.09(3H, s), 1.45-1.7(1H, m), 1.80(3H, s), 1.9-2.2(2H, m), 2.06(3H, d, J = lHz), 2.2-2.4(2H, m), 2.29(3H, s), 3.92 (1H, d, J = 7Hz) ,
4.18(1H, d, J = lHz), 4.22C1H, d, J=8Hz), 4.33(1H, d, J=8Hz), 4.87(lH,m), 4.97(1H, dd, J = 2Hz, 9Hz), 5.24(1H, d, J = lHz), 5.62(1H, d, J = 7Hz), 7.49(2H, t, J = 7Hz), 7.59(1H, t, J = 7Hz), 8.12(2H, d, J = 7Hz).
工程 2 : 10-デァセチル- 7-デォキシ- 10- 0- [ (メ チルチオ） チォカルボニル] ノ ソ 力チン III
上記工程 1 で得た化合物 2.20 を 30 ml の乾燥テ トラ ヒ ドロフラ ンに溶解し た後、 n-ブチルリチウムのへキサン溶液 （濃度 1.6 ) を - 48°Cで加え、 同温度 で 10 分間撹拌した。 反応液に二硫化炭素 0.36 ml およびョゥ化メチル 0.36 ml を順次加えた後、 -10 てまで徐々に温度を上げながら、 2 時間撹拌した。 反応液 に 10%塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで 2 回抽出した。 得ら れた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 溶媒を減 圧留去した。 残分をシルカゲルカラムク口マ トグラフィ ー （展開溶媒； キサン： 酢酸ェチル = 3:2 (v/v)) で精製して、 標記化合物 2.12 g を無色の結晶と して得 た。
'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
1.1K3H, s), 1.16(3H, s), 1.2-1.4 (1H, m) , 1.5-1.7(1"), 1.73(3H, s),
1.8-2.5(4H, m), 2.09(3H, s), 2.29(3H, s), 2.64(3H, s), 3.83(1H, d, J = 7Hz), 4.19(1H, d, J=8Hz), 4.32(1H, d, J=8Hz), 4.87(1H, m), 4.97(1H, d, J=9Hz),
5.64(1H, d, J=7Hz), 7.46C1H, s), 7.48C2H, t, J=7Hz), 7.6K1H, t, J-7Hz),
8.12(2H, d, J=7Hz).
工程 3 : 10-デァセ 卜キシ- 7-デォキシ- 10-(3-ォキソプロ ピル） バッカチン III 上記工程 2で得た化合物を用いて、 実施例 1の工程 1 と同様の反応を、 ァク リ ロニ ト リルの代わりにァクロレイ ンを用いて行い、 標記化合物を得た。
'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
1.06(3H, s), 1.07(3H, s), 1.2-1.5(1H, m), 1.6-2.7(9H, m), 1.69(3H, s),
1.92(3H, d, J = lHz)， 2.29(3H, s), 3.84(1H, t, J=6Hz), 3.98(1H, d, J=7Hz),
4.23(1H, d, J=8Hz), 4.3K1H, d, J=8Hz), 4.84(lH,m),
4.96(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 5.60(1H, d, J=7Hz), 7.48(2H, t, J=7Hz),
7.6K1H, t, J=7Hz), 8.12(2H, d, J=7Hz), 9.80(1H, s).
工程 4 : 10-デァセ トキシ- 7-デォキシ- 10- (3-ヒ ドロキシプロ ピル） パ ッ カ チ ン 111
上記工程 3で得た化合物を、 実施例 6の工程 2と同様に反応させて、 標記化合 物を白色粉末と して得た。
'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
1.06(6H, s), 1.3-1.7(4H, m), 1.74(3H, s), 1.8-2.0(1H, m), 1.92(3H,s),
2.1-2.4(5H, m), 2.29(3H, s), 3.5-3.75(2H, m), 3.8K1H, t, J = 6Hz),
4.03C1H, d, J=7Hz), 4.23(1H, d, J = 8Hz), 4.3K1H, d, J-8Hz),
4.82(1H, t, J=8Hz), 4.97(1H, dd, J-3Hz, 10Hz), 5.60(1H, d, J=7Hz),
' 7.48(2H, t, J=7Hz), 7.60(1H, t, J = 7Hz), 8.12(2H, d, J = 7Hz)
工程 5 : 10-デァセ トキシ- 7-デォキシ- 10-[3- (2-ニ ト ロフヱニルセ レノ） プロ ピ ル] ノく'ッカチン III
_h記工程 4で得た化合物 399 mg および o-ニ ト ロフヱニルセ レノ シァネー ト 195 mg を 8 ml の乾燥テ トラ ヒ ドロフラ ンに溶解し、 室温で撹拌しながら 0.27 mlの ト リ - n-ブチルホスフィ ンを加えた後、 2時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し た後、 残分をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー （展開溶媒 ； へキサン ： 酢酸 ェチル =2:3 (v/v)) で精製して、 標記化合物 394 mg を黄色の粉末と して得た。 'H-NMRCCDC /T S) δ (ppm) ：
1.04(3H, s), 1.06(3H, s), 1.5-1.8(4H, m), 1.70(3H, s), 1.8-2. K1H, m),
1.90(3H, d, J = lHz), 2.1-2.5(5H, m), 2.29(3H, s), 2.9K1H, m),
3.03(1H, m), 3.82(1H, t, J=6Hz), 4.00(1H, d, J=7Hz), 4.23(1H, d, J=8Hz),
4.3K1H, d, J = 8Hz), 4.83(1H, t, J=8Hz), 4.97(1H, dd, J = 3Hz, 10Hz),
5.6K1H, d, J=7Hz), 7.32C1H, m), 7.48C2H, t, J=7Hz), 7.53(2H, m),
7.6K1H, t, J=7Hz), 8.12(2H， d， J=7Hz), 8.29(1H, d, J = 8Hz).
工程 6 : 10-ァ リ ル- 10-デァセ トキシ- 7-デォキシパッカチン III
上記工程 5で得た化合物 394 mg をテ トラ ヒ ドロフラ ン 20 ml に溶解した後、 0 °Cで撹拌しながら 95 mg の m- クロ口過安息香酸を加え、 室温で 2時間撹拌 した。 反応液に 100 ml の酢酸ェチルを加えた後、 飽和炭酸水素ナ 卜 リ ゥム水溶 液および飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥した。 溶 媒を'减圧留去し、 残分をシリ 力ゲルカラムク口マ トグラフィ ー （展開溶媒 ； へキ サン ： 酢酸ェチル = 13:7 (v/v)) で精製した後、 酢酸ェチル—へキサンから再結 晶することにより、 標記化合物 236 mg を無色の結晶と して得た。
'H-NMR(CDC13/T S) o (ppm) ：
1.07(6H, s), 1.45(1H, dd, J-7Hz, 11Hz), 1.70(3H, s), 1.85- 2.2(1H, m),
1.90(3H, s), 2.1-2.4(5H, m), 2.29(3H, s), 2.95(1H, dt, J = 15Hz, 6Hz),
3.92(1H, t, J=7Hz), 4.02(1H, d, J = 7Hz), 4.25(1H, d, J-8Hz),
4.32(1H, d, J-8Hz), 4.85(1H, t, J = 8Hz), 4.98(1H, dd, J = 3Hz, 9Hz),
5.0K1H, d, J = llHz), 5.09(1H, d, J = 17Hz), 5.62(1H, d, J=7Hz),
5.82(lH,m), 7.48(2H, t, J=7Hz), T.60(1H, t, J=7Hz), 8.13(2H, d, J=7Hz).
工程 7 : 10-ァ リ ル- 13- 0 - [(2R, 3S) - 3- (tei'卜ブ トキシカルボニルァ ミ ノ） -2- (t e r卜プチルジメ チルシリルォキシ）-3-フヱニルプロ ピオ二ル]- 10-デァセ トキシ- 7 - デォキシバッ力チン III
上記工程 6 で得た化合物を実施例 16 の工程 4 と同様に （3R, 4S)- l-(tei-い ブ トキシカルボ二ル）- 4-フヱニル- 3- (terいプチルジメチルシリ ルォキシ） ァゼチ ジン- 2-オンと反応させて、 標記化合物を得た。
'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
-0.34(3H, s), -0.1K3H, s), 0.74(9H, s), 1.1K3H, s), 1.23(3H, s),
1.28(9H, s), 1.4-1.5(1H. m), 1.72(3H, s), 1.74(3H, s), 1.8-2.35(5H, m), 2.43(1H, dd, J = 10Hz, 15Hz), 2.54(3H, s), 2.96(1H, dt, J-15Hz, 7Hz),
3.88(1H, t, J=7Hz), 3.93(1H, d, J=7Hz), 4.27C1H, d, J=8Hz),
4.33(1H, d, J=8Hz), 4.50(1H, br. s), 4.97(1H, dd, J=3Hz, 9Hz),
5.03(1H, d, J = llHz), 5.10(1H, d, J = 17Hz), 5.33(1H, br-d, J=8Hz),
5.45(1H, br-d, J = 8Hz), 5.67(1H, d, J = 7Hz), 5.82(1H, m),
6.27(1H, t, J=8Hz), 7.2-7.35 (3H, ni) , 7.37(2H, t, J=7Hz),
7.49(2H, t, J=7Hz), 7.58(1H, t, J=7Hz), 8.14(2H, d, J=7Hz).
工程 8 ： 13-〇- [(2R.3S)- 3- (tert-ブトキシカルボニルァ ミ ノ）- 2- (terいプチルジ メ チルシ リ ルォキシ）-3-フエニルプロ ピオ二ル]- 10-デァセ 卜キシ- 7-デォキシ -1 0-ホルミ ルメチルバッカチン III
上記工程 7 で得た化合物を実施例 17 の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 得られた化合物を実施例 18 の工程 1 と同様に反応させ、 精製して、 標記化合物 を得た。
'H-NMRCCDCh/TMS) δ (ppm) ：
- 0.33(3H, s)， -0.12(3H, s), 0.74(9H, s), 1.07(3H, s), 1.22(3H，s),
1.28(9H, s), 1.48(1H, dd, J = 6Hz, 12Hz), 1.7K3H, s), 1.79(3H, s),
1.95(1H, m), 2.1K1H, dd, J=8Hz, 15Hz), 2.23(1H, dd, J = 3Hz, 17Hz),
2.2-2.35(2H, m) 2.43(1H, dd, J = 10Hz, 15Hz), 2.55(3H, s),
3.49C1H, dd, J = 10Hz, 17Hz), 3.92(1H, d, J=7Hz), 4.26(1H, d, J = 8Hz),
4.33(1H, d, J=8Hz), 4.51 (1H, br- s) , 4.64(1H, dd, J = 3Hz, 10Hz),
4.98(1H, dd, J = 3Hz, 9Hz), 5.33(1H, br-d, J = 8Hz), 5.43(1H, br-d, J=8Hz),
5.65(1H, d. J=7Hz), 6.24(1H, t, J = 9Hz), 7.2-7.35(3H,m),
7.38(2H, t, J=7Hz), 7.49C2H, t, J=7Hz), 7.58(1H, t, J=7Hz),
8.14(2H, d, J = 7Hz), 9.87(1H, s).
工程 9 : 13-0-[(2R, 3S)- 3-(tert-ブ トキシカルボニルア ミ ノ）- 2-ヒ ドロキシ- 3 - フ エニルプロ ピオ二ル]- 10-デァセ トキシ -7- デォキシ -10- (2-モルホ リ ノエチ ル） バッカチン III
上記工程 8 で得た化合物を、 ジメチルァ ミ ンに代えてモルホリ ンを用いて実施 例 19 の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 得られた化合物を実施例 16 のェ 程 5 と同様に反応させ、 精製して、 標記化合物を得た。
'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
1.09(3H, s), 1.20(3H, s), 1.3K9H, s), 1.3- 1.6(2H, m), 1.7K3H, s),
1.80(3H, s), 1.85 - 2.05(1H, m), 2.1-2.6(11H, m), 2.40(3H, s),
3.68(4H, m), 3.92(1H, d, J=7Hz), 4.08 (1H, t, J=5Hz) , 4.24(1H, d, J=8Hz),
4.32(1H, d, J=8Hz), 4.60(1H, br-s), 4.95(1H, dd, J=3Hz, 9Hz),
5.28(1H, br. d, J=9Hz), 5.37(1H, d, J=9Hz), 5.65(1H, d, J=7Hz),
6.20(1H, t, J=9Hz), 7.3K1H, t, J=7Hz), 7.37(2H, t, J=7Hz),
7.40(2H, t, J=7Hz), 7.5K2H, t, J=7Hz), 7.6K1H, t, J=7Hz),
8.14(2H, d, J=7Hz)
実施例 3 8
Figure imgf000106_0001
13- 0- [(2R, 3S)-3- (tert-ブ トキシカルボニルァ ミ ノ）-2-ヒ ドロキシ -3 -フ ェニル プロ ピオ二ル]- 10-デァセ トキシ- 7-デォキシ- 10- (2-ピぺ リ ジノ ェチル） ノくッ カチ ン III
実施例 37 の工程 8 で得た化合物を、 ジメチルア ミ ンに代えてピぺリ ジンを用 いて実施例 19 の工程 1 と同様に反応させ、 精製した。 得られた化合物を実施例 16 の工程 5 と同様に反応させ、 精製して、 標記化合物を得た。
'H-NMR(CDC13/TMS) δ (ppm) ：
1.09(3H, s), 1.20(3H, s), 1.3K9H, s), 1.3-1.8(8H. m), 1.70(3H, s),
1.79(3H, s), 1.8-2.6(12H,m), 2.39(3H, s), 3.9K1H, d, J=7Hz),
4.03(1H, br-t, J=6Hz), 4.24(1H, d, J = 8Hz), 4.3K1H, d, J=8Hz),
4.60(1H, br-s), 4.95(1H, dd, J=3Hz, 10Hz), 5.28(1H, br-d, J = 10Hz),
5.39(1H, d, J = 10Hz), 5.64(1H, d, J=7Hz), 6.19(1H, t, J = 8Hz),
7.3K1H, br-t, J=7Hz), 7.35-7.45 (4H, m) , 7.50(2H, t, J=7Hz),
7.60(1H, t, J=7Hz), 8.13(2H, d. J=7Hz).
〔発明の効果〕
次の実施例により、 本発明化合物の抗腫瘍効果を示す。
実験例
3種の腫瘍細胞、 P388、 PC-6および PC-12をそれぞれ、 P388は 5. Ox 102 cell s/150 1/welK PC- 6は 5. OxlO3 cells/150 μ 1/welK PC-12 は l.OxlO3 ce lls/150 1/wellになるように 96 ゥエル一マイクロプレー 卜に播種し、 P388は 2時間後、 ほかの 2つは、 24時間後に検体を 50 1/well添加した。 その後、 3 日間培養し、 MT T [3- (4, 5-Dimethylthiazol-2-yl)-2, 5-dipheny l-2H-tetrazol ium bromide]の 5 mg/ml溶液を 20 1/wel 1添加した。 4時間後、 培養液を除去 し、 ジメチルスルホキシ ドを 150 1/well加え、 吸光度を 540 nm にて測定した。 抗腫瘍効果は薬剤添加群の細胞増殖を対照群の 50 % にする薬剤濃度を GI (ng/ml)と して示した。
表 1
P388 PC- 6 PC- 12 タキソール 30.4 3.51 136.
タキソテール 5.30 1.72 49.7 実施例 7 3.30 0.771 24.4 実施例 16 1.16 0.677 7.87 実施例 18 1.19 0.983 12.9 宾施例 20 3.07 0.603 13.5 実施例 24 0.845 1.67 4.99 実施例 25 0.226 0.771 1.34 実施例 26 1.07 1.22 5.64 実施例 31 0.136 1.03 1.26 実施例 33 異性体 B 0.690 4.13 4.16 実施例 35 0.729 1.83 2.95 実施例 36 0.505 1.64 1.81

Claims

青 求 の 範 囲 . 一般式 （ I )
Figure imgf000108_0001
[式中、 R 1はアルキル基、 アルケニル基またはアルキニル基を意味し、 これらのアルキル基、 アルケニル基およびアルキニル基は、 - カルボキシル基、 アルコキシル基、 ァリールォキシ基、 アルコキシカルボ二 ル基、 ァリールォキシカルボニル基、 シァノ基、 水酸基、 ア ミ ノ基、 アルキ ルァ ミ ノ基、 ァシル基、 ァシルァ ミ ノ基、 ァシルォキシ基、 アルコキシカル ボニルァ ミ ノ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルフィ ニル基、 アルキルスル ホニル基および式
Figure imgf000108_0002
( Xは酸素原子、 硫黄原子、 C H 2 、 C H— Y、 Ν Ηまたは Ν— Υを意味し 、 Υはアルキル基を意味する。 ）
で表される、 3員環から 8員環の大きさの窒素原子を含む飽和または不飽和 の複素環基 （該複素環基は、 その環の構成原子である炭素原子上にアルキル 基を 1個または複数個有してもよい。 ） からなる群から選ばれる基を置換基 と して 1個または複数個有してもよい。 R 2 は水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子またはアルキル基を意味し、
R 3 は水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子またはアルキル基を意味し、
R 4 はアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 ァ リール 基または複素環基を意味し、
これらのアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 ァリ
—ル基および複素環基は、
ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アルキル基、 アルコキシル基、 フ ェニル基、 アミ ノ基、 アルキルアミ ノ基、 ア ミ ノアルキル基、 アルキルア ミ ノアルキル基、 アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 ァ シル基、 ァシルァミ ノ基およびァシルォキシ基からなる群から選ばれる基を 置換基と して 1個または複数個有してもよい。
R 5 はアルキル基、 ァリール基またはアルコキシル基を意味し、
これらのアルキル基、 ァリ一ル基およびアルコキシル基は、
ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アルキル基、 アルコキシル基、 フ ェニル基、 アミ ノ基、 アルキルア ミ ノ基、 ア ミ ノアルキル基、 アルキルアミ ノアルキル基、 アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 ァ シル基、 ァシルアミ ノ基およびァシルォキシ基からなる群から選ばれる基を 置換基と して 1個または複数個有してもよい。
R G は水素原子または水酸基を意味し、
Rはアルキル基、 置換基を有するアルキル基、 アルケニル基、 置換基を有するァ ルケニル基、 アルキニル基、 置換基を有するアルキニル基、 アルコキシル基、 置 換基を有するアルコキシル基、 シク口アルキル基または置換基を有するシクロア ルキル基を意味し、 .
これらのアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルコキシル基およびシ クロアルキル基の置換基は、
ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 アルコキシル基、 ァリールォキシ 基、 フヱニル基、 ア ミ ノ基、 アルキルア ミ ノ基、 アルコキシカルボニル基、 ァリールォキシカルボニル基、 ァシル基、 アンルァミ ノ基およびァシルォキ シ基からなる群から選ばれる基であって、 これらは複数個置換していてもよ い o
zはフェニル基を意味し、
該フヱニル基は、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルコキシル基を置換基と して 1個または複数個有してもよい。 ]
で表される化合物およびその塩。
2. R2 および R3 がフッ素原子である請求の範囲第 1項記載の化合物およびそ の塩。
3. R2 が水酸基であり、 R3 が水素原子である請求の範囲第 1項記載の化合物 およびその塩。
4. R2 が水酸基であり、 R3 がメチル基である請求の範囲第 1項記載の化合物 およびその塩。
5. R5 がフヱニル基である請求の範囲第 1項乃至第 4項のいずれか 1項記載の 化合物およびその塩。
6. R5 が第三級ブトキシ基である請求の範囲第 1項乃至第 4項のいずれか 1項 記載の化合物およびその塩。
7. R4 が 2 —メチルー 1 —プロぺニル基である請求の範囲第 1項乃至第 6項の いずれか 1項記載の化合物およびその塩。
8. R4 がフヱニル基である請求の範囲第 1項乃至第 6項のいずれか 1項記載の 化合物およびその塩。
9. R4 が複素環基である請求の範囲第 1項乃至第 6項のいずれか 1項記載の化 合物およびその塩。
1 0. 複素環基が単環性の複素環基である請求の範囲第 9項記載の化命物および その塩。 ，
1 1. 複素環基が単環性の 5員環または 6員環の大きさの複素環基である請求の 範囲第 9項記載の化合物およびその塩。
1 2. 複素環基が単環性の 5員環または 6員環の大きさで、 環構造の構成原子と して、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子を 1個含む複素環基である請求の範囲 第 9項記載の化合物およびその塩。
1 3. 複素環基が単環性の 5員環または 6員環の大きさで、 環構造の構成原子と して、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子を 1 個含む不飽和の複素環基である請 求の範囲第 9項記載の化合物およびその塩。
1 4 . R 4 がフ リル基、 ピロ リル基またはピリ ジル基である請求の範囲第 1項乃 至第 6項のいずれか 1項記載の化合物およびその塩。
1 5 . R 1が置換基を有するアルキル基またはアルケニル基である請求の範囲第 1項乃至第 1 4項のいずれか 1項記載の化合物およびその塩。
1 6 . R 1 が置換基と して、 アルコキシカルボニル基、 水酸基、 シァノ基、 ァシ ル基、 アルキルア ミ ノ基、 アルキルチオ基、 または式
一 N X
( Xは酸素原子、 硫黄原子、 C H 2 、 C H— Y、 Ν Ηまたは Ν— Υを意味し、 Υ はアルキル基を意味する。 ）
で表される、 5員環または 6員環の大きさの窒素原子を含む飽和の複素環基 （該 複素環基は、 その環の構成原子である炭素原子上にアルキル基を 1個または複数 個有してもよい。 ） を有する炭素数 1から 6のアルキル基、 または炭素数 2から 6のアルケニル基である請求の範囲第 1項乃至第 1 4項のいずれか 1項記載の化 合物およびその塩。
1 7 . R 1 が置換基と して式
一 Ν X
( Xは酸素原子、 硫黄原子、 C H 2 、 C H— Υ、 Ν Ηまたは Ν— Υを意味し、 Υはアルキル基を意味する。 )
で表される、 5員環から 6員環の大きさの窒素原子を含む飽和の複素環基 （該複 素環基は、 その環の構成原子である炭素原子上にアルキル基を 1個または複数個 有してもよい。 ） を有する炭素数 1から 6のアルキル基またはァ リル基である請 求の範囲第 1項乃至第 1 4項のいずれか 1項記載の化合物およびその塩。
1 8 . R 1がモルホリ ノ基またはチオモルホ リ ノ基を有する炭素数 1 から 4のァ ルキル基またはァ リル基である請求の範囲第 1項乃至第 1 4項のいずれか 1項記 載の化合物およびその塩。
1 9 . Rが炭素数 1 から 8のアルキル基、 炭素数 1 から 6のアルコキシ基または 炭素数 3から 6のシクロアルキル基である請求の範囲第 1項乃至第 1 8項のいず れか 1項記載の化合物およびその塩。
2 0 . Rがメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 メ トキシ基、 エ トキシ基またはシ クロプロピル基である請求の範囲第 1項乃至第 1 9項のいずれか 1項記載の化合 物およびその塩。
2 1 . R 1がモルホリ ノ基またはチオモルホリ ノ基 （該モルホ リ ノ基またはチォ モルホリ ノ基はその環の構成原子である炭素原子上にメチル基を 1個または複数 個有してもよい。 ） を有する炭素数 2 または 3 のアルキル基、 R 2が水酸基、 R が水素原子、 R 4がフ リル基またはフヱニル基、 R 5が第三級ブ トキシ基、 が メチル基、 ェチル基またはプロピル基である請求の範囲第 1項記載の化合物およ びその塩。
2 2 . 一般式 （ l a )
Figure imgf000112_0001
で表される立体配置を有する請求の範囲第 1項記載の化合物およびその塩。
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