WO1996007659A1 - Novel crystal of cephalosporin compound - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Definitions
- the present invention has the following chemical formula:
- Compound (I) or a salt thereof is a cephalosporin antibiotic having extremely strong antibacterial activity. Due to its strong antibacterial activity and high urinary excretion rate in animals, oral or It is a compound that is expected to be a fosporin. However, the amorphous compound (I) or a salt thereof is physically and chemically unstable, and the compound (I) or a salt thereof can be obtained as a crystal. Due to the difficulty, it could not be developed as a pharmaceutical until then. Disclosure of the invention
- the present inventors have conducted intensive studies and succeeded in obtaining the compound (I) or a salt thereof as a crystal, and this crystal has been obtained in the amorphous form. As a result, they have found that they are remarkably more stable to heat, light, and the like, and have excellent physical, chemical, and pharmaceutical properties, and completed the present invention.
- the crystal of the solvate of the compound (I) or a salt thereof is a solvent in which the solvent is included as a part of the crystal lattice of the crystal of the compound (I) or a salt thereof.
- the solvent may be included in the crystal lattice of the crystal of the compound (I) or a salt thereof, or may be attached thereto. Any combination of these may be used.
- the solvent contained in the solvate crystals is harmful to the human body
- the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the solvent.
- lower alcohols and acetates such as ethynoleanol and isopropyl alcohol
- organic solvents such as lower alkyl ketones such as methyl ethyl ketone, and these solvents may be used alone or in combination.
- the solvent is a hydrate in which the solvent is water only, or water and an organic solvent, particularly preferably water and ethyl alcohol monopropyl propylene alcohol. And solvates composed of water and lower alcohols.
- the crystals of the compound (I) or a salt thereof of the present invention are not particularly limited with respect to the crystal form, but the solvent is a compound (I) or a crystal structure of the salt thereof. And crystals in which these solvents are included in the crystal structure of the compound (I) or a salt thereof.
- the crystal of the solvate includes the inclusion-type crystal and the crystal to which a part of the solvent is attached, as well as the present invention.
- the ratio of the amount of the solvent contained in the crystal of the solvate to one molecule of the compound (I) or one salt thereof is not particularly limited, but may be one molecule of the compound (I) or one molecule thereof.
- the solvent contains water and an organic solvent
- the number of water molecules is from 0.1 to 6 molecules, preferably from 0 to 1 molecule of compound (I) or a salt thereof.
- the number of organic solvents is preferably from 0.1 to 2 molecules, preferably from 1 to 4 molecules.
- the water molecule is Two to three molecules and 0.1 to two molecules of organic solvent.
- the solvent is water alone, the number of water molecules is 1 to 6 molecules, preferably 1 to 4 molecules per compound (I) or one molecule of the salt thereof.
- two to three molecules are particularly preferred, and the present inventors further analyzed the powder X-ray pattern of the crystal of compound (I).
- the diffraction angles in the powder X-ray diffraction pattern were around 7.5 ′, 11.3 ′, 19.5 °, 21.3 ′, 24.5 °, It was found that crystals showing peaks around 25.9 ° and 29.0 ° were preferable. If the characteristics of the X-ray diffraction pattern are those described above or those similar thereto, they are included in the scope of the present invention.
- the salt of compound (I) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and includes a salt with a base or an acid addition salt, for example, an inorganic base salt [Alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salt, magnesium salt, etc.) ), Organic base salts [eg, trimethylammine salt, triethylammine salt, pyrimidine salt, picolimium salt) Salts, dicyclohexyl oleamine salts, N, N'-dibenzylidylenediamine salts, etc.), organic acid salts [for example, formate, acetate, trifluorene] B Acetate, maleate, tartrate, methansulfonate, benzenesulfonate, tonolenesulfo Salt, etc.], an inorganic acid salt [E.g., hydrochloride, hydrobromide, sulfate,
- the amorphous compound (I) or a salt thereof can be produced, for example, according to Production Examples 1 to 21 of this specification.
- the compound (I) obtained by the production method or a salt thereof can be used in the following method for producing a crystal.
- Crystals of compound (I) or a salt thereof precipitate crystals under acidic conditions by cooling a solution containing compound (I) or a salt thereof, at room temperature or under heating. This makes it possible to manufacture.
- Preferred examples of the solution containing the compound (I) or a salt thereof include, for example, an aqueous solution of the metal salt of the compound (I) or the salt thereof, or water and an organic solvent.
- Preferred organic solvents used in this solution include lower alcohols such as ethyl alcohol and isoprovir alcohol, and lower alcohols. Lower alkyl ketones such as seton and methyl ethyl ketone are exemplified.
- a solution containing the compound (I) or a salt thereof may be mixed with activated carbon, a nonionic adsorbent resin, alumina, or acid oxidized aluminum, if desired.
- the acid is added by cooling, at room temperature or under heating.
- the compound (I) or a salt thereof can be produced by making the mixture acidic and further performing an operation such as shrinkage as required.
- the amount of the acid to be added is preferably such that the pH value of the solution is from 1 to 5.
- the kind of acid is not particularly limited, and hydrochloric acid or the like can be used.
- the crystals of a solvate containing an organic solvent may be subjected to elimination of the organic solvent, if desired. You can also.
- the separation of the organic solvent may break the crystal structure by the usual vacuum drying method. Therefore, the supercritical gas extraction method using carbon dioxide gas or the like (see Japanese Patent Laid-Open Publication No. Hei 11-238589) or humid air may be used.
- the organic solvent can be efficiently separated by the ventilation drying method or the like used.
- the ventilation drying method using humid air pass the humid air or nitrogen with a humidity of 20% or more, preferably 30% or more through the sample, and remove the organic solvent according to the usual method. be able to . At this time, the moisture contained in the crystal can be controlled by the humidity.
- the crystals of the compound (I) or a salt thereof obtained in this way are allowed to stand in an atmosphere of an organic solvent, so that the organic solvent contained in the crystals can be converted to another organic solvent. It can be replaced or the amount of organic solvent contained in the crystal can be increased. In addition, the moisture content of the crystal can be increased or decreased by leaving it in the air with different humidity.
- Compound (I) or a compound (I) in admixture with a pharmaceutically acceptable carrier such as an organic or inorganic solid or liquid excipient suitable for administration and topical administration It is used in the form of a conventional pharmaceutical preparation containing the salt as an active ingredient.
- the pharmaceutical preparation may be in the form of a solid, such as tablets, granules, powders, capsules, or in the form of a liquid, such as a suspension or the like.
- L-sugar citric acid, tartaric acid, stearic acid, magnesium stearate, clay, sucrose, corn starch, tanolek, gelatin, agar It may contain commonly used additives such as lactocin, peanut oil, olive oil, cocoa butter, ethyl alcohol, and the like.
- the dose of the crystal of compound (I) or a salt thereof varies depending on the age, condition, type of disease, type of crystal used, etc. of the patient, but generally, The daily dose may range from about ling to about 4000 mg / person or more.
- the crystals of the compound (I) or a salt thereof according to the present invention are administered in a unit dose, and in the case of oral administration, tablets, granules, tablets containing about 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1 OOOmg, It can be used as a powder or capsule for the treatment of pathogenic bacterial infections.
- a male male rat of JCL (6-7 weeks old) was used.
- the test compound became turbid in a 0.5% methylcellulose solution. Rats were fasted overnight before administration of ZOmgZ kg.
- a urine sample collected from urine within 0 to 6 hours and 6 to 24 hours is used as a test organism, Bacillus subti 1 is ATCC 6633, as a test medium.
- Sodium citrate agar medium (0.8% sodium citrate, 0.5% polypeptone, 0.3% beef strain) And 1.0% agar) were measured by the disk-plate diffusion method.
- FAB-MASS fast atom bombardment mass spectrometry
- FIG. 1 is a powder X-ray diffraction diagram of the crystals obtained in Example 4.
- FIG. 2 is a powder X-ray diffraction diagram of the crystals obtained in Example 5.
- FIG. 3 is a powder X-ray diffraction diagram of the crystals obtained in Example 6.
- FIG. 4 is a powder X-ray diffraction diagram of the crystals obtained in Example 7.
- FIG. 5 is a powder X-ray diffraction diagram of the crystals obtained in Example 8 (1).
- FIG. 6 is a powder X-ray diffraction diagram of the crystals obtained in Example 9.
- reaction solution After stirring the reaction solution at 80'C for 2 hours, it is added to a mixture of dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate. After separating the organic layer, wash with brine and dry with magnesium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is purified by silica gel chromatography.
- suspension A Suspension of 4-chloromethyl-1-1-tritylpyrazole (198.3 g) in acetone (3.0 liters) and heating to 50 t for dissolution Let me do it. Add sodium iodide (165.6 g) at room temperature and stir for 1 hour at the same temperature. The reaction solution is poured into a mixture of water (3.0 liters) and ethyl acetate (3.0 liters), the organic layer is separated, and dried over magnesium sulfate. . The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue obtained is suspended in DMF (400 liters).
- Example 4 The crystals obtained in Example 4 were air-dried at 35'C for 2 days using humid air having a humidity of 35 to 50% to remove the solvent, and then dried under reduced pressure to obtain 7? — [2— (2—Amino Chia Zonore 1 4 1 Nore) 1 2 — (Z) 1 (Hydroxymino) Acetamido] 1 3 — [(Pyra Zonore 1 4 ) [Methylthio] 13-sephemo-4 A monohydrate crystal of a hydrate containing 2.5 molecules of water (16.5 g) was obtained. This crystal showed the powder X-ray diffraction diagram of FIG.
- Example 8 When the crystals obtained in Example 8 were added as seed crystals, crystallization gradually occurred. Further, the mixture is stirred for 10 hours with 1 N hydrochloric acid to maintain the pH at 3.8 to 4.3. The resulting precipitate is collected, washed with water (200 ml) and acetone (100 ml), dried under reduced pressure, and dried under reduced pressure. ) 1 2 — (Z) 1 (Hydroxymino) Acetamido] 1 3 — [(Villa ⁇ 1 ⁇ 1) 4) Mechinorecho] 1 3- ⁇ Moon 4 — A crystal containing water (2.2 molecules) of carboxylic acid and acetate (0.37 molecules) was obtained. This crystal had the powder X-ray diffraction pattern shown in FIG.
- Example 6 The crystals obtained in Example 6 were dried for 1 day using a vibrating fluidized bed drier made by Chuo Kakoki Co., Ltd. while maintaining the internal humidity at 35% to 50% and the temperature at 35. , And dried under reduced pressure. 75 1 [2 — (2-Aminozone 1-4- ⁇ ⁇ ) 1 2-(Z)-(Hydroxymino) acetamide] One three —
- Example 8 (1) The crystal obtained in Example 8 (1) was filled in a cylindrical vessel having a filter plate at the bottom and having a capacity of about 200 ml, the outside temperature of the vessel and the fluid inlet temperature were set to about 40 ° C, and the pressure in the vessel was reduced to about 40 ° C. While adjusting to 200, flow carbon dioxide downward from the top of the container through the powder layer for 1 hour, and then add water from the supply port to extract isopropanol real alcohol.
- Example 8 Water and isopro obtained by the same method as (1) 7-[2-(2-aminoazone 1-4-inore) 1 2-(Z) 1-(hydroxyimino) acetami C) — 3 — [(pyrazole-41-yl) methyno-rethiol] 1- 3 — C-fume 4-force Crystal of sulfonic acid (water: 2.4 molecules, isopropyranol) (Call: 0.57 molecules) was left in the isopropyl alcohol vapor atmosphere for 48 hours. As a result, 1.8 molecules each of water and isopropyl alcohol were added.
- Example 12 Including water and isopropanol obtained by the same method as in Example 8 (1) 7 9 — [2- (2-aminothiazolone 1-4) 1 2 — (Z) 1 (Hydroxy imino) Acetamido] 1 3 — [(Pyrazone 1 4-inole) Meinorochio] 1 3 — SEFM ⁇ 4 Crystals of oleonic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
明 細 書
セ フ ァ ロ ス ポ リ ン化合物の新規な結晶 技術分野
本発明は、 化学式 ：
背景技術
化合物 （ I ) も し く はその塩は極めて強い抗菌力を示 すセ フ ァ ロス ポ リ ン系抗生物質であ り 、 その強い抗菌力 と動物での高い尿中排泄率か ら経口用セ フ ァ ロ スポ リ ン と して期待されてい る化合物であ る。 しか し、 無晶形の 化合物 （ I ) も し く はその塩は、 物理的 · 化学的に不安 定であ り 、 化合物 （ I ) も し く はその塩を結晶 と して得 る こ と が困難であ るため、 この ま ま では医薬品 と して開 発する こ とができ なかっ た。
発明の開示
本発明者 ら は、 鋭意研究の結果、 化合物 （ I ) も し く はそ の塩を結晶 と し て得る こ と に成功 し、 こ の結晶が従 来得 ら れて い る 無晶形の も のに比べ、 格段に熱や光な ど に対 し安定で、 物理的 · 化学的 · 製剤学的に優れた性質 を示す こ と を発見 し本発明 を完成 し た。
以下に、 本発明 を 詳細に説明す る 。
本発明の 7 >5 — [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チア ゾールー 4 一 ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チルチオ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力ノレボ ン酸 も し く は、 そ の塩の結晶 と は、 Ί β - [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾーノレ一 4 ー ィ ル ） 一 2 — ( Ζ ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チルチオ ] 一 3 —セ フ ヱ ム ー 4 一 力ノレボ ン酸 も し く はそ の塩を主成分 と し、 他の医薬品 と し て活性な成分を含ま な い実質的に 純粋な結晶であれば よ く 、 例えば溶媒和物や包接型な ど の形のすべての結晶形を含んでい る。
化合物 （ I ) も し く はそ の塩の溶媒和物の結晶 と は、 溶媒が化合物 （ I ) も し く はそ の塩の結晶の結晶格子の —部 と して含 ま れて い て も 良い し、 ま たは溶媒が化合物 ( I ) も し く はその塩の結晶の結晶格子内に包接されて 含 ま れて いて も よ く 、 ま た付着 して いて も 良い、 さ ら に こ れ ら の組み合わせであ っ て も 良い。
溶媒和物の結晶に含 ま れ る溶媒 と し ては、 人体に悪影
響を及ぼさ ない溶媒であれば特に限定 されないが、 例え ば、 水の他、 ェ チノレア ノレ コ ーノレ、 イ ソ プ ロ ピルァノレ コ ー ル等の低級ア ル コ ール類お よ びア セ ト ン 、 メ チルェチル ケ ト ン等の低級アルキルケ ト ン類等の有機溶媒が挙げら れ、 これ らの溶媒を単独ま たは組み合わせて用いて も良 い。 さ ら に好ま し く は、 溶媒が水のみであ る水和物であ る か、 水 と 有機溶媒特に好 ま し く は、 水 と ェチルアル コ 一 ノレゃ ィ ソ プ ロ ピルア クレ コ ールな ど の水 と 低級アル コ ール類よ り な る溶媒和物が挙げ られる。 本発明の化合 物 （ I ) も し く は そ の塩の結晶は、 特に結晶形につい て限定する ものではないが、 これ らの溶媒が化合物（ I ) も し く は そ の塩の結晶構造の一部を構成 した溶媒和物 と なっ た結晶、 お よ びこれ らの溶媒が化合物 （ I ) も し く は そ の塩の結晶構造の内部に包接さ れた結晶が含ま れる。 以下、 本明細書においては別段の規定を しない限 り 、 溶媒和物の結晶には包接型の結晶お よ び一部の溶媒 が付着 した結晶 も本発明に含まれる も の と する。 化合物 ( I ) も し く はその塩 1 分子に対する溶媒和物の結晶に 含 ま れ る 溶媒の量比は、 特に限定 されな いが、 化合物 ( I ) も し く は そ の塩 1 分子に対 して、 好 ま し く は溶 媒分子 0. 1か ら 6 分子、 特に好ま し く は 2 ~ 4 分子であ る。 さ ら に、 溶媒が水と有機溶媒を含む と き は、 化合物 ( I ) も し く は そ の塩 1 分子に対 し て水分子は 0 . 1か ら 6 分子、 好 ま し く は 0. 1か ら 4 分子であ り 、 有機溶媒 は 0. 1か ら 2 分子が好ま し い。 特に好 ま し く は水分子は
2 か ら 3 分子、 有機溶媒は 0.1か ら 2 分子であ る 。 ま た 、 溶媒が水単独の場合は、 化合物 （ I ) も し く はそ の塩 1 分子に対 して、 水分子は、 1 か ら 6 分子、 好ま し く は、 1 か ら 4 分子であ り 、 特に 2 か ら 3 分子が好ま し 本発明者 ら は、 化合物 （ I ) の結晶 につ い て さ ら にそ の粉末 X線パタ ー ン を解析 し た。 そ の結果、 化合物（ I ) の 結 晶 と し て 、 粉末 X 線回折パ タ ー ン に お い て 、 回折 角 7.5' 付近、 11.3' 付近、 19.5° 付近、 21.3' 付近、 24.5° 付近、 25.9° 付近、 29.0° 付近に ピー ク を示す結 晶が好 ま し い こ と がわかっ た。 X線回折パタ ー ン の特徴 が上記の も の も し く はそ の類似の も のであれば、 本発明 の範囲に含ま れ る。
化合物 （ I ) の塩 と して は医薬 と し て許容 さ れ る塩で あれば特に限定 さ れないが、 塩基 と の塩 ま たは酸付加塩 が含 ま れ、 例 え ば無機塩基塩 [ア ル カ リ 金属塩 （例え ば、 ナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ウム塩、 等） 、 アルカ リ 土類金 厲塩 （例えば、 カ ル シ ウ ム塩、 マグネ シ ウ ム塩、 等） の よ う な金属塩、 ア ン モ ニ ゥム塩、 等 ] 、 有機塩基塩 [例 えば、 ト リ メ チルァ ミ ン塩、 ト リ ェチルァ ミ ン塩、 ピ リ ジ ン塩、 ピ コ リ ン塩、 ジ シ ク ロ へ キ シノレア ミ ン塩、 N , N ' ー ジベ ン ジルエ チ レ ン ジァ ミ ン塩、 等 ] 、 有機酸塩 [例えば、 ギ酸塩、 酢酸塩、 ト リ フ ルォ ロ 酢酸塩、 マ レ イ ン酸塩、 酒石酸塩、 メ タ ン ス ル ホ ン酸塩、 ベ ンゼ ン ス ル ホ ン 酸塩、 ト ノレ エ ン ス ル ホ ン酸塩、 等 ] 、 無機酸塩
[例えば、 塩酸塩、 臬化水素酸塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩、 等 ] 、 ア ミ ノ 酸 と の塩 [例えば、 アルギニ ン塩、 ァスパ ラ ギ ン酸塩、 グルタ ミ ン酸塩、 等 ] 等が挙げ られる。
以下 に 、 本発 明 に よ り 得 ら れ る 化合物 （ I ) も し く はそ の塩の結晶の製造法を詳細に説明す る 。
無晶形の化合物（ I )も し く は、 そ の塩は、 例えば本明 細書の 製造例 1 か ら 2 1に従 っ て 製造す る こ と がで き る が、 こ の製造法以外の製造法に よ り 得 ら れた化合物（ I ) も し く は、 そ の塩 も 以下の結晶の製造法に用 い る こ と が で き る。
化合物 （ I ) も し く は そ の塩の結晶は、 化合物（ I )も し く はそ の塩を 含む溶液を冷却、 室温な い し加温下に、 酸性条件下で結晶 を析出 させ る こ と に よ り 製造す る こ と がで き る 。
化合物 （ I ) も し く はその塩を含む溶液の好ま しい例 と し て は、 例えば化合物 （ I ) も し く はそ の塩のアル力 リ 金属塩の水溶液ま たは水 と有機溶媒を含む溶液が挙げ ら る 。 こ の溶液 に用 い ら れ る 好 ま し い有機溶媒 と して は、 ェ チ ルァ ノレ コ ール、 イ ソ プ ロ ビルァ ノレ コ ール等の低 級ア ル コ ールお よ びア セ ト ン、 メ チルェ チルケ ト ン等の 低級アルキルケ ト ン類が挙げ られる。
こ の化合物 （ I ) も し く はその塩を含む溶液を、 所望 に よ り 活性炭、 非イ オ ン性吸着樹脂、 アル ミ ナ、 酸性酸 化アル ミ ニ ウ ム等のカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一に付 した 後、 冷却、 室温ない し加温下で酸を添加す る こ と に よ り
酸性 と し、 さ ら に所望に よ り 滠縮等の操作を行っ て化合 物 （ I ) も し く は そ の塩の結晶 を 製造す る こ と がで き る 。 酸の添加量は、 溶液の P H 値力、' 1 か ら 5 と な る よ う な量が好 ま し い。 酸の種類は特に限定 さ れず惧用の塩酸 な ど を使用す る こ と がで き る。
こ の様に し て得 ら れた化合物 （ I ) も し く はその塩の 結晶の う ち、 有機溶媒を含む溶媒和物の結晶は、 所望に よ り 、 有機溶媒を脱離す る こ と も で き る 。 有機溶媒の脫 離は通常慣用の真空乾燥法では結晶構造 を壊す こ と があ る ので、 炭酸ガス等を用 い る 超臨界ガス抽出法 （持開平 1 一 238589号公報参照） や湿潤空気を用い る 通風乾燥法 等に よ り 、 効率的に有機溶媒を脫離す る こ と がで き る。
湿潤空気を用 い る通風乾燥法では、 湿度 20 %以上、 好 ま し く は 30 %以上の湿潤空気ま たは窒素等を試料中に通 気 し 、 常法 に 従 い 脱有機溶媒す る こ と がで き る 。 こ の 時、 湿度に よ り 結晶中 に含 ま れ る 水分を コ ン ト ロ ールす る こ と がで き る 。
こ の様に して得 られた化合物 （ I ) も し く はその塩の 結晶 は有機溶媒雰囲気中 に放置す る こ と に よ り 、 結晶に 含 ま れ る有機溶媒を他の有機溶媒に置 き 換え た り 、 結晶 に含 ま れ る有機溶媒の量を増加 させ る こ と も で き る。 ま た湿度の異な る空気中に放置す る こ と に よ り 結晶に含ま れ る水分を増減す る こ と がで き る。
こ の発明で得 られ る化合物 （ I ) も し く はそ の塩の結
B
は、 治療用 と して投与す る ために、 経口投与、 非経口
投与お よ び外用投与に適 した有機 も し く は無機固体状も し く は液状賦形剤の よ う な医薬 と して許容される担体と 混合 して、 化合物 （ I ) も し く はその塩を有効成分と し て含有す る慣用の医薬製剤の形で使用 される。
医薬製剤は錠剤、 顆粒、 粉剤、 カプセルの よ う な固体 の形、 ま たは、 懸濁液、 な ど の よ う な液体の形 と すれば よ い。
必要に応 じて上記製剤中に助剤、 安定剤、 湿潤剤お よ びそ の他、 ？ L糖、 ク ェ ン酸、 酒石酸、 ス テ ア リ ン酸、 ス テ ア リ ン酸マグネ シ ウム、 白土、 シ ョ 糖、 ト ウ モ ロ コ シ デ ンプン、 タ ノレク 、 ゼラ チ ン、 寒天、 ぺク チ ン、 落花生 油、 ォ リ ーブ油、 カ カオ脂、 エ チ レ ング リ コ ールなどの 通常使用 される添加剤が含まれて いて も よ い。
化合物 （ I ) も し く はそ の塩の結晶の投与量は、 患 者の年齢、 条件、 疾患の種類、 使用す る結晶の種類な ど に よ っ て変化す る が、 一般的には 1 日 あ た り l ing〜約 4000mg/人の範囲 も し く はそれ以上を患者に投与すれば よ い。 こ の発明の化合物（ I )も し く はその塩の結晶は単 位投薬投与当 り 、 経口の場合約 10mg、 50mg、 lOOmg, 250 mg、 500mg、 1 OOOmgを含有す る錠剤、 顆粒剤、 粉剤、 力 プセル剤 と して病原菌感染症の治療に使用すればよ い。
化合物 （ I ) も し く はそ の塩の結晶の有用性を 示す ために、 化合物 （ I ) も し く はその塩の結晶の安定性、 抗菌力お よ び尿中排泄率に関する試験結果を以下に述べ る。
( A ) 安定性試験
( 1 ) 試験サ ンプル
実施例 5 、 7 及び 8 ( 1 )で得 ら れた化合物 （ I ) の水 を含有す る結晶お よ びィ ソプロ ピルアルコ ール と 水を含 有す る 結晶 を用 いた。
試験方法
各試験サ ンプルの気密容器中 40 °C で 1 ヶ 月 の条件下で の安定性を試験 し た。
各試験サ ンプルの力価を 液体ク ロ マ ト グラ フ ィ 一に よ り 測定 し、 化合物 （ I ) の残存率 を計算 した。
表 1
試験結果か ら 、 本発明に よ り 得 られ る化合物 （ I ) の 結晶は安定であ る。
( 2 ) 試験サ ンプル
実施例 8 ( 2 ) で得 られた化合物 （ I ) のイ ソプロ ピ ルアル コ 一ル と 水 を 含有す る 結晶 につ いて 4 L o tの結晶 を用いた。
d\験 法
各試験サ ンプルの気密容器中 7 O 'C で 9 日 間の条件下 で安定性を試験 した。 各試験サ ンプルの力価を液体ク ロ マ ト グラ フ ィ 一に よ り 測定 し、 化合物 （ I ) の残存率を
計算 した。 その結果を表 2 に示 した 表 2 残存率
Lo t. No
( % )
3 5 4 4 0 P 98.7
3 7 9 4 X P 98.0
3 5 4 3 4 0 P 98.0
3 5 5 3 4 0 P 99.2
( B ) 最小発育阻止濃度 化合物 （ I ) も し く はそ の塩は、 強い抗菌作用を発揮 してグラ ム陽性菌お よびグラ ム陰性菌を含む広汎な病原 菌の成育を防止 し、 抗菌薬 と して有用であ る。 こ こ に化合物 （ I ) も し く はその塩の有用性を示すた めに、 M I C (最小発育阻止濃度） につ い ての試験結果を 以下に示す。 試験法 ： 試験管内抗菌活性を下記寒天平板倍数希釈法に よ り 測 定 した。 各試験菌株を ト リ ブ ト ケ ース一 ソ ィ ーブロ ス 中一夜培 養 してその 1 白金耳 （生菌数 108 個/ ml ) を、 各濃度段 階の化合物 （ I ) を含むハー ト イ ン フ ー ジ ョ ン寒天 （ HI 一寒天 ） に接種 し、 37で 、 20時間ィ ン キ ュ ベー ト した 後、 最小発育阻止港度 （ MIC) を " gZmlで表 した。
0\験 ^
表 3
M I C ( μ g / m \ )
( C ) 尿中排泄
srv, ^
J CLの SD系雄性 ラ ッ ト （ 6 — 7 週齢 ） を 用 いた。 試験 化 合物 は 、 0. 5 % メ チ ルセ ル ロ ー ス 溶液 に 想濁 し た。 ラ ッ ト は ZOmgZ kgの投与の前に一晩絶食 させた。 経口投 与後、 0 ない し 6 時間お よ び 6 ない し 24時間内の尿を集 めた尿検体を、 試験生物 と し て Bac i l l us subt i 1 i s ATCC 6633を 、 試験培地 と し て ク ェ ン酸ナ ト リ ウ ム寒天培地 ( 0. 8% ク ェ ン酸ナ ト リ ウ ム 、 0. 5% ポ リ ペプ ト ン、 0. 3 % ビー フ ェ ク ス ト ラ ク ト お よ び 1. 0%寒天） 用 いたデ ィ ス ク ープ レ ー ト 拡散法に よ り 測定 した。
試験結果
表 4
24時間内の尿中回収率 （％ ) 化合物 （ I ) 5 0 . 0
製造例、 実施例で用 い ら れ る略語は以下の意味であ る。
THF : テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン
IPE ： ジイ ソプロ ピルエーテノレ
DMF ： N , N — ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ア ミ ド
HP-20 ： 多孔性樹脂の商標
FAB-MASS ： 高速原子衝擎質量分析法
図面の簡単な説明
図 1 は実施例 4 で得 ら れた結晶の粉末 X 線回折図であ る。
図 2 は実施例 5 で得 ら れた結晶の粉末 X線回折図であ る。
図 3 は実施例 6 で得 ら れた結晶の粉末 X線回折図であ る。
図 4 は実施例 7 で得 られた結晶の粉末 X線回折図であ る。
図 5 は実施例 8 ( 1 )で得 られた結晶の粉末 X線回折図で あ る。
図 6 は実施例 9 で得 ら れた結晶の粉末 X線回折図であ る。
以下、 製造例な らびに実施例に よ り 、 本発明を さ らに詳 細に説明す る。
製造例 1
カ リ ウ ム第三級ブ ト キ シ ド （ 383 g ) の DMF ( 3.5リ ツ タ ー） 溶液に氷冷下、 4 一 （メ ト キ シカノレボニノレ ） ビラ
ゾー ル （ 360 g ) を 徐 々 に加 え る 。 20分間撹拌後、 反応 液 を 20'C 以下 に 保 ち なが ら 反応液に ト リ チノレ ク ロ リ ド ( 794 g ) を 徐々 に加 え る 。 反応液 を 水 と 醉酸ェチルの 混合液 （水 ： 14リ ツ タ ー 酢酸ェチル ： 28リ ツ タ ー） に 注 ぐ 。 有機層 を分取 した後、 水 （ 7 リ ツ タ ー ） で 2 回お よ び 20% 食塩水 （ 7 リ ツ タ ー ） でそ れ ぞれ洗浄 し、 硫 酸マ グネ シ ウ ム で乾燥す る 。 溶媒 を 減圧下で留去 し、 4 — メ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ー 1 一 （ ト リ チノレ ） ピ ラ ゾール ( 1021 ) を得た。
製造例 2
4 ー メ ト キ シ カ ノレポニ ノレ ー 1 一 （ ト リ チノレ ） ピラ ゾー ノレ （ 600 g ) の THF ( 3.5リ ツ タ ー ） 溶液を 、 水素化 リ チ ゥ ム ア ル ミ ニ ウ ム （ 61.8g ) の THF ( 2.0リ ツ タ ー ） 懸濁 液 に 氷冷下 に 少 し づつ加 え た後、 1 時間撹拌す る 。 水 ( 62ml ) を加 え た後、 15%水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液 （ 62 ml ) と 水 （ 186ml ) を 加 え た後、 過 し沈澱を ク ロ ロ ホ ル ム ー メ タ ノ ー ル混液 （ 10/ 1 、 2 リ ツ タ ー ） で洗浄 し、 浐液を減圧下に濃縮 した。 析出す る粉末を塩化メ チ レ ン （ 6 リ ツ タ ー ） に溶解 し溶液を 10%食塩水 （ 1 リ ツ タ ー ） で洗浄 し た 。 有機層 を 分取 し硫酸マグネ シ ウ ム ( 400 g ) を 用 い て乾燥後、 溶媒 を 留去、 析出す る粉末 を 集め I PE ( 2 リ ツ タ ー ） でね り 洗 を 2 回行い、 得 られ た粉末を一夜風乾 し 4 ー ヒ ド ロ キ シメ チル ー 1 一 （ ト リ チノレ ） ピラ ゾール （ 412 g ) を得た。
製造例 3
5 — ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレ ー 4 ー メ チノレ ー 1 , 2 , 3 —チ ア ジ ァ ゾ一ノレ （ 6.27 g， 48. 16mmo 1 ) の塩化メ チ レ ン （ 50 ml ) 溶液に、 一 30'C、 窒素雰囲気下で、 ト リ エチルア ミ ン （ 10ml， 72.6mmo 1 ) と メ タ ン ス ノレ ホ ニ ル ク ロ リ ド （4.1 ml, 53mmo 1 )を 順次加 え る 。 30分撹拌後、 PHを 8.5— 9.0 に維持 しなが ら 、 反応液 を水 と 塩化メ チ レ ン の混合液に 注 ぐ。 有機層 を 分取 し た後、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水 溶液、 希塩酸、 食塩水で順次洗浄後、 硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥す る 。 溶媒を減圧下で留去 して、 5 —メ タ ン ス ル ホ ニ ノレ オ キ シ メ チ ル ー 4 ー メ チ ル ー 1 , 2 , 3 —チ ア ジア ゾーノレ （ 9.8 g ) を得た。
NMR (CDC13, ) ： 2.76 (3H, s), 3.06 (3H. s), 5.51 (2H, s)
製造例 4
製造例 3 と 同様に し て下記化合物を得た。
1 一 ト リ チ ノレ ー 4 一 （ メ タ ン ス ノレ ホ ニ ノレ ォ キ シ メ チ ル ） ピラ ゾール
隱 (CDC1„, S ) ： 2.92 (3H, s), 4.46 (2H, s), 7.05- 7.50 (5H，m), 7.42 (1H, s), 7.65 (lH, s) 製造例 5 窒素雰囲気下、 0 で で、 チォ安息香酸 （ 6.64ml, 56.5 mmo 1 ) を カ リ ウ ム 第三級ブ ト キ シ ド （6.07g, 54. lmmol ) の D M F ( 80ml ) 溶液 に撹拌下で加 え る 。 10分間撹拌 後、 こ の溶液に 5 —メ タ ン ス ル ホ ニノレオ キ シ メ チル ー 4
ー メ チノレー 1 , 2 , 3 — チア ジア ゾーノレ （ 9.8g， 47mmol ) の DMF ( 30ml ) 溶液 を 徐々 に加 え る 。 反応液を 80'Cで 2 時間撹拌後、 希炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液 と 酢酸ェチル の 混合液 に 加 え る 。 有機層 を 分取 し た後、 食塩水で洗 浄、 硫酸マグネ シ ウ ムで乾燥す る 。 溶媒を 減圧下で留去 し、 得 られた残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト ダラ フ ィ
( 溶出液 ： n >キサ ン Z酢酸ェチルの 9 ノ 1 か ら 8 /
2 混液） に付 し、 5 —べ ン ゾイ ノレチ オ メ チル ー 4 —メ チ ル ー 1 , 2 , 3 —チ ア ジ ア ゾーノレ （ 7 · 51 g ) を得た。
NMR (CDC13. ^ ) ： 2.73 (3H, s), 4. 7 (2H, s)， 7.42-
7.65 (3H, m), 7.90-7.97 (2H, m )
製造例 6
製造例 5 と 同様に し て下記化合物を 得た。
4 一 べ ン ゾ イ ノレチ オ メ チノレ ー 1 一 （ ト リ チノレ ） ビラ ゾール
NMR (CDC13, ) ： 4. 15 (2H, s ), 7.05-7. 65 (20H, m), 7.90-8.00 (2H, m)
製造例 7
窒素雰囲気下、 1 ー メ チル ー 4 一べ ン ゾィ ルチオメ チ ノレ ピ ラ ゾール （ 1. 5 g ) の THF ( 6 ml ) と DMF ( 18ml ) 溶 液 に、 0 'C でナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド （1.35ml， 6.5mmol ) を徐々 に加 え る。 同温で 1 時間撹拌す る。 こ の溶液を ド ラ イ ア イ ス エ タ ノ ール浴で一 65'C に冷却 し、 ジフ エ 二 ルメ チル 7 /9 — [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チア ゾーノレ一 4 一 ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ト リ チルォ キ シ ィ ミ ノ ） ァセ ト
ア ミ ド ] 一 3 — メ タ ン ス ノレ ホ ニ ノレォ キ シ一 3 — セ フ エ ム 一 4 一 力 ノレ ボキ シ ラ ー ト （ 4.36 g ) の THF ( 15ml ) と DMF
( 25ml ) の溶液に、 同温で加 え る 。 1 時間撹抨後、 10% 塩酸 を添加 して反応を止め る 。 反応液を水 と 齚酸ェチル の混合液に注 ぐ。 有機層 を 分取 し、 食塩水で洗浄 し、 硫 酸マグネ シ ウ ム で乾燥す る 。 ろ過後、 沪液を減圧下に濃 縮 し、 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ （溶出 溶媒 ： 塩化メ チ レ ン一ア セ ト ン ） に付 し、 ジ フ ヱ ニルメ チ ノレ 7 /9 — [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾー ノレ一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ト リ チノレ オ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ァ ミ ド ] 一 3 — [ ( 1 ー メ チ ノレ ビ ラ ゾ ー ノレ 一 4 ー ィ ノレ ） メ チ ノレ チ ォ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ キ シ ラ ー ト
( 2. 15 g ) を得た。
NMR (DMS0- , ） ： 3.71 (3H, s), 3.87 (2H, s),
4.05 (2H, d, J=4. 3Hz), 5.31 ( 1H, d, J=4.62Hz),
5.93 ( 1H, dd, J=8. 52 and 4. 54Hz), 6.70 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=2. 36Hz), 6.86 (1H, s), 7. 19-7.59 (26H, m), 9.88 (1H, d, J=8. 52Hz)
製造例 8
製造例 7 と 同様に し て下記化合物を得た。
ジ フ エ ニ ノレ メ チ ノレ 7 /9 — [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ト リ チ ノレオ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( 1 一 ト リ チ ル ピラ ゾー ル ー 4 ー ィ ノレ ） メ チ ルチ オ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一カ ル ボキ シ ラ ー ト
NMR (DMS0-d6, δ" ) ： 3.81 (2H, s), 4.07 (2H, s),
5.25 (1H. d, J = 4.6Hz). 5.91 ( 1H, dd, J=8.4 and
4.6Hz ), 6.71 ( 1H, s ). 6.86 (1H, s), 6. 99-7.03
(6H, m). 7.20-7.57 (36H, m), 9.87 (1H. d, J=8.6Hz)
製造例 9
窒素雰囲気下、 ジ フ ヱ ニ ル メ チル 7 一 [ 2 — （ 2 ー ァ ミ ノ チ ア ゾーノレ一 4 一ィ ル ） 一 2 — （ Z ) — （ ト リ チ ル ォ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( 1 一 ト リ チ ノレ ビ ラ ゾーノレ一 4 一ィ ノレ ） メ チ ノレ チ ォ ] 一 3 —セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ キ シ ラ ー ト （ 3.32 g ) の ァ ニ ソ 一 ル （5.7 ml ) と ニ ト ロ メ タ ン （ 22. 5ml ) の混合溶液に、 塩化アル ミ ニ ゥ ム （ 2. 65 g ) の ァ ニ ソ ー ル （ 5.7ml ) 溶液を — 24 'C で滴下す る 。 同 温で 1 時間撹拌後、 1 N 塩酸 （ 22. 5 ml ) を添加 し て反応を止め、 反応液を水 と 鲊酸ェチルの 混合液に注 ぐ。 水層 を分け、 有機層 を水で再抽出する。 合わせた水層 を減圧下に濃縮 し、 残渣を HP— 20カ ラ ム ク 口 マ ト グ ラ フ ィ （溶出溶媒 ： 水一メ タ ノ ール ） に付す。 溶出液を濃縮後、 残渣を ろ過 して集めて、 無晶形の 7 /5 一 [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾー ノレ一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド 〕 一 3 — [ ( ピ ラ ゾール ー 4 - ィ ノレ ） メ チルチ オ ] 一 3 - セ フ エ ム ー 4 一 力ノレ ボ ン酸を得た。
IR (KBr) ： 3203， 1762, 1660. 1600 cm"1
NMR (DMS0-d6. ^ ) ： 3.76 (2H, s), 4.02 (2H. d.
J = 2Hz), 5.14 (1H. d, J=4.6Hz), 5.69 (1H, dd. J=8.2 and 4.6Hz )f 6.68 ( 1H. s ), 7.13 (1H, s)f 7.55 (1H, s), 9.46 (1H. d, J=8.3Hz), 11.30 (1H, s)
製造例 10
4 ー ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレ ー 1 一 （ ト リ チ ノレ ） ピ ラ ゾール ( 400 g ) の ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 5.2リ ツ タ ー ） 溶液に、 氷 冷下 ト リ エ チ ノレ ア ミ ン （ 194ml ) を 加 え た後、 メ タ ン ス ル ホ ニ ノレ ク ロ リ ド （ 90.5ml ) を徐々 にカ卩 え た後、 室温で 40分撹拌す る 。 反応混合液に水 （ 2 リ ッ タ ー ） を加えた 後、 有機層 を 分取 し水 （ 2 リ ツ タ ー ） を 加 え、 6 N塩酸 で pHを 3 ~ 4 に調整 し、 水洗を行っ た。 さ ら に 5 %塩化 ナ ト リ ウ ム水溶液 （ 2 リ ツ タ ー ） で洗浄後、 硫酸マグネ シ ゥ ム （ 300 g ) で乾燥 し、 溶媒 を 留去 し た。 得 られた 残渣 を 塩化メ チ レ ン （ 500ml ) に溶解 し、 シ リ カ ゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ （溶出液 ： n —へキサ ン Z酢酸ェ チノレの 9 ノ 1 か ら 7 / 3 混液） に付 し、 4 一ク ロ ロ メ チ ル ー 1 一 ト リ チ ノレ ビ ラ ゾール （ 245.1 g ) を得た。
製造例 11
懸濁液 A の調製 ： 4 一ク ロ ロ メ チル ー 1 一 ト リ チル ピ ラ ゾール （ 198.3 g ) を ア セ ト ン （ 3.0リ ッ ト ノレ ） に懸濁 し、 50t に加熱 し て溶解させ る 。 室温で沃化ナ ト リ ウム ( 165.6 g ) を 加 え、 1 時間同温で撹拌す る 。 反応液を 水 （ 3 · 0リ ツ ト ノレ ） と 酢酸ェ チ ル （ 3.0リ ツ ト ノレ） の混合 液に注 ぎ、 有機層 を分取 し、 硫酸マグネ シ ウ ムで乾燥す
る 。 溶媒 を 減圧下で留去 し て 得 ら れた残渣 を DMF ( 400 リ ッ ト ノレ ） に懸 ¾す る。
懸獨液 B の調製 ： 窒素棼囲気下、 室温で 70%ナ ト リ ウ 厶 ヒ ド ロ ス ノレ フ ィ ド （ 36.1 g ) を DMF ( 600ml ) に懸 し た後、 N . N — ジ イ ソ プ ロ ピノレエ チ ノレ ア ミ ン （ 107ml ) を 加 え、 憑 ¾液 B と し た。
ジ フ エ ニ ノレ メ チ ノレ 7 ー ホ ノレ ム ア ミ ド ー 3 — メ タ ン ス ノレ ホ ニ ノレォ キ シ一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボキ シ ラ ー ト （ 200 g ) の D M F ( 1.6リ ッ ト ノレ ） 溶液 を 一 2 °C に冷却 後、 こ の溶液に、 懸濁液 B を 0 °C 以下で 40分か けて滴下 す る 。 同温で 1 時間撹拌後、 懸 «液 A を 0 °C 以下で滴下 す る 。 さ ら に 同温で 30分撹拌後、 反応液を 水 （ 7.0リ ツ ト ル ） と 酢酸ェ チ ル （ 7.0リ ッ ト ノレ ） の混合液 に注 ぐ 。 水層 を 3 N の塩酸で PHを 6.5に調整後、 有機層 を 分取す る 。 有機層 を水 （ 4 リ ッ ト ル ） で水洗 し、 5 °C で 14時間 放 置後、 生成す る 残渣 を 取す る 。 残渣 を 齚酸ェ チル
( 1.5リ ッ ト ノレ ） で洗浄 し て 、 ジ フ ヱ 二 ノレメ チル 7 /9 一ホルム ア ミ ド ー 3 - [ ( 1 一 ト リ チノレ ビラ ゾーノレ 一 4 ー ィ ノレ ） メ チ ノレチ ォ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレボキ シ ラ ー ト （ 242 g ) を粉末 と し て得た。
IR ( Br) ： 1772， 1732. 1693, 1660, 1375 cm"1
N R (DMS0U ) ： 3.81 (2H, s), 4.05 (2H, s),
5.12 (1H, d, J=4.6Hz), 5.74 (1H, dd, J=4.6Hz.
J=8.7Hz), 6.84 (1H, s), 7.00-7.56 (27H, m), 8.19 (1H, s). 9.12 (1H, d, J=8.7Hz)
FAB - Mass ： 748 (M+)
製造例 12
製造例 11と 同様に し て下記化合物を得た。
ジ フ エ ニ ノレ メ チ ノレ 7 /5 — フ エ ニ ノレ ア セ ト ア ミ ド ー 3 一 [ ( 1 一 ト リ チ ノレ ビ ラ ゾ ー ノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チ ノレ チ ォ ] 一 3 — セ フ エ 厶 ー 4 一 力 ノレボキ シ ラ ー ト
I R (KBr ) ： 1781, 1685, 1533, 1496 cm- 1
NMR (DMS0-d6, ^ ) ： 3.51 and 3.61 (2H, ABq.
J = 18Hz ), 3.81 (2H, brs). 4.01 (2H, brs). 5.07 (1H, d. J = 5Hz ), 5.65 (1H. dd, J=5Hz, 7Hz), 6.84
(1H, s), 7.00-7.60 (32H. m ) , 9.16 (1H. d, J=7Hz) 製造例 13
窒素雰囲気下、 ナ ト リ ウ ム ヒ ド ロ ス ノレ フ イ ド （440mg) と ジィ ソプロ ピルェチルァ ミ ン （ 1.3ml ) の DMF ( 10ml混 合液に、 ジフ エ ニノレメ チノレ 7 /? - ホノレ ムア ミ ド ー 3 一 メ タ ン ス ノレホニノレォ キ シ一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力ノレボキ シ ラ ー ト （ 2.44 g ) の DMF ( 15ml ) 溶液を、 ド ラ イ アイ ス - 四塩化炭素冷却下に加え る 。 同温で 30分撹拌後、 4 - ク ロ ロ メ チル ピ ラ ゾール塩酸塩 （ 918ng) と ジイ ソプ 口 ピルェチルァ ミ ン （ 1.04ml ) を順次加え る 。 反応液を さ ら に 1 時間撹拌後水 と 齚酸ェチルの混合液に注 ぐ。 有 機層 を分取 し、 希塩酸 と 食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグ ネ シ ゥ ムで乾燥す る 。 溶媒を減圧下で留去 して、 残渣を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ （溶出液 ： 塩化メ チ レ ン Zア セ ト ン の混液 ） に付 し、 ジ フ ヱ ニ ル メ チ ル
7 ー ホノレ ムア ミ ド ー 3 — [ ( ピラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チ ノレチ ォ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレボキ シ ラ ー ト
( 2.96 g ) を得た。
I R ( Br) ： 3303.5, 1791.5, 1760.7. 1672.0,
1535.1 cm"1
NMR (DMSO-d^. a ) ： 3.88 (2H, s), 4.05, 4.09 (2H.
ABq. J = 13.2Hz ). 5.19 (IH, d. J=4.6Hz), 5.74
( IH, dd. J =9.0Hz, 4.6Hz ). 6.84 ( IH, s ) . 7.20-
7.80 (12H, m), 8. 18 (lH. s), 9.12 (lH, d, J=9.4Hz), 12.78 ( IH, s )
製造例 14
製造例 13と 同様に し て下記化合物を得た。
ジ フ エ ニ ノレ メ チ ノレ 7 5 — フ エ ニ ノレ ア セ ト ア ミ ド ー 3 一 [ ( ピ ラ ゾー ノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チノレチ ォ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力ノレボキ シ ラ ー ト
I R (KBr) ： 1772, 1716， 1648, 1558, 1496 cm"A
NMR (DMS0-d6, ) ： 3.51 and 3.60 (2H, ABq,
J = 18Hz), 3.88 (2H, br s ), 4.03 and 4.10 (2H,
ABq, J = 18Hz ), 5.15 (IH. d, J = 5Hz), 5.65 (IH, dd, J = 5Hz.7Hz), 6.84 (lH， s), 7.10-7.65 (17H, m),
9.18 (IH, d, J=7Hz)
製造例 15
ジ フ エ ニ ノレ メ チ ノレ 7 ー ホ ノレ ム ア ミ ド ー 3 — [ ( 1 一 ト リ チ ノレ ビ ラ ゾ ー ノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チ ノレチ ォ ] 一 3 ー セ フ エ 厶 ー 4 一 力 ノレ ボキ シ ラ ー ト （ 121.7 g ) のメ タ
ノ ー ノレ （ 1.46リ ッ ト ノレ ） 懸濁液に、 濃塩酸 （ 94.8ml ) を 25 以下で加 え る 。 反応液を室温でさ ら に 3 時間撹拌 後、 濃塩酸 （ 4 ml ) を加 え る。 同温でさ ら に 1 時間撹拌 し た後、 不溶物 を 10'C 以下で取 り 除 く 。 沪液 を 水 （ 4 リ ツ ト ノレ ） と 酢酸ェ チノレ （ 4.5リ ツ ト ノレ ） の混合液に注 ぐ 。 水層 を 30%の水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液で PHを 4.0に 調整後、 2 N の水酸化力 リ ゥ ム水溶液で PH 6.9に調整す る 。 有機層 を 分取 し、 食塩水 （ 4 リ ツ ト ル ） で洗浄、 硫 酸 マ グ ネ シ ウ ム で乾燥す る 。 溶媒 を 減圧下で留去 し て 700tnlに滠縮 し、 イ ソ プロ ピルエー テル （ 100ml ) を 10°C 以下で徐々 に加 え る 。 同温でさ ら に 12時間放置後、 生成 す る残渣を浐取 し減圧下で乾燥 し て、 ジ フ ニ ニルメ チル
7 /5 — ア ミ ノ ー 3 - [ ( ピラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チ ルチオ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力ノレボキ シ ラ ー ト （ 62.4 g ) を粉末 と し て得た。
IR ( Br ) ： 1743. 1697, 1369, 1213 cm"1
隠 (DMS0-d6, 5 ) ： 2.34 (2H, s), 3.84 (2H, s),
4.01 (2H, s), 4.79 (1H, s ), 5.02 (1H, d,
J=4.9Hz ), 6.82 (1H, s ), 7.24-7.59 ( 12H, m ) , 12.76 (1H, s)
FAB - Mass ： 479 (M++l )
Elemental Analysis Ca 1 cd. for C24H22N4°° S° :
C 60.23, H 4.63. N 11.71
Found ： C 60.33, H 4.88, N 11.63
製造例 16
ピ リ ジ ン （ 1.3ml ) を 一 10 °C で、 五塩化 リ ン （ 3.37 g ) の塩化メ チ レ ン （ 47.6ml ) に加え た後、 反応液を一 15か ら ー 5 'C で 30分間撹拌す る 。 こ の液に、 一 10 で、 ジ フ エ ニ ノレ メ チ ノレ 7 /9 — フ エ ニ ノレ ア セ ト ア ミ ド ー 3 — [ ( 1 一 ト リ チノレ ビラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チルチオ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボキ シ ラ ー ト （ 6.8g ) を加 え た後、 氷冷下で 1 時間撹拌す る 。 こ の液に、 メ タ ノ ー ル （ 5.2ml ) を 一 20 'C で加 え 、 さ ら に氷冷下で 1 時間撹 拌す る 。 水 （ 40ml ) を氷冷下で加 え、 さ ら に 30分同温で 撹拌す る 。 水層 を 分離 し、 塩化メ チ レ ン層 を 1 モ ルの塩 酸 （ 30ml ) で再柚出す る。 水層 と 塩酸抽出液 と を合わせ 、 酢酸ェ チ ル （ 50nil ) を加 え る 。 水層 を 30%の水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液で ΡΗ3.5に調整す る 。 有機層 を分取 し、 食塩水で洗浄後、 硫酸マグネ シ ウ ムで乾燥す る。 溶媒を 減圧下で留去す る 。 残渣を IPE ( 50ml ) で粉末化 して 取 し、 IPE ( 20ml ) で洗浄後、 五酸化 リ ンで乾燥 して、 ジ フ エ 二ルメ チノレ 7 9 — ア ミ ノ ー 3 — [ ( ピラ ゾール 一 4 ー ィ ノレ ） メ チノレチォ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力ノレボ キ シ ラ ー ト （ 2. 1 g ) を 粉末 と し て得た。 物性値か ら、 こ の化合物は製造例 15で得 られた も の と 同一であった。 製造例 17
ジ フ エ ニ ノレ メ チ ノレ 7 9 — フ エ ニ ノレ ア セ ト ア ミ ド ー 3 一 [ ( ピ ラ ゾー ノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チルチ オ ] 一 3 — セ フ ヱ ム一 4 一カルボキ シ ラ ー ト を 製造例 16と 同様に処理
し て 、 ジ フ エ ニノレ メ チ ノレ 7 >9 — ア ミ ノ ー 3 — [ ( ビ ラ ゾー ノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チ ノレチ ォ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 カルボキ シ ラ ー ト を得た。 物性値か ら 、 こ の化合物は製 造例 15で得 ら れた も の と 同一であ っ た。
製造例 18
ジ フ エ ニ ル メ チ ル 7 ー ホ ノレ ム ア ミ ド ー 3 — [ ( ピ ラ ゾーノレ一 4 — ィ ノレ ） メ チ ルチ オ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 — 力 ノレ ボ キ シ ラ ー ト （ 2. 96 g ) の メ タ ノ ーノレ （ 30 l ) 溶液に、 室温で濃塩酸 （ 2. 2ml ) を 加 え る 。 3 時間撹拌 後、 溶媒を 減圧下で留去す る 。 残渣を 水 と 酢酸エ ス テ ル の混合液に入れ る 。 水層 を 30%の炭酸力 リ ゥ ム水溶液で PHを 6. 5に調整後、 有機層 を 分取す る 。 水、 食塩水で洗 浄後、 硫酸マグネ シ ウ ムで乾燥す る 。 溶媒を減圧下で留 去 し て ジ フ エ 二 ノレメ チル 7 ^ — ア ミ ノ ー 3 — [ ( ビラ ゾ一 ノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チ ルチ オ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 カ ルボキ シ ラ ー ト （ 1. 50 g ) を得た。 物性値か ら、 こ の 化合物は製造例 15で得 られた も の と 同一であ っ た。
製造例 19
窒素雰囲気下、 ジ フ ヱ 二ルメ チノレ 7 /5 — ア ミ ノ ー 3 一 [ ( ピ ラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チ ノレ チ ォ ] 一 3 —セ フ エ ム ー 4 - 力ノレボキ シ ラ ー ト （ 30.2 g ) の THF (800ml ) 溶液に、 室温で 1 , 3 — ビ ス （ ト リ メ チノレ シ リ ノレ ） ウ レ ァ （ 25.8 g ) を加 え る 。 反応液を 35'C に温めて溶解後、 O 'C以下に冷却す る。 こ の溶液に、 2 — （ 2 — ア ミ ノ チ ァ ゾーノレ一 4 一ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ァセ ト キ シイ ミ
ノ ） ァ セ チ ノレ ク ロ リ ド ー塩酸塩 （ 17.93 g ) の ァ セ ト ニ ト リ ル想滞液 を 0 'C 以下で滴下す る 。 同温で 10分撹拌 後、 反応液 を 酢酸ェ チ ル （ 1.2リ ッ ト ノレ ） と 氷水 （ 1.5 リ ッ ト ル ） の 混液 に 注 ぐ 。 水層 を 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液で PH6. 5と し 、 有機層 を 分取 し、 食塩水で洗 浄、 硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥す る 。 減圧下で 500mlにな る ま で濃縮 し、 1 PE ( 1. 5リ ッ ト ノレ ） に注 ぐ 。 生成す る粉 末を ί戸取 し、 減圧下に乾燥 し て、 ジ フ ヱ ニルメ チル 7 β - [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾーノレ 一 4 —ィ ノレ ） 一 2 — ( Ζ ) 一 （ ァ セ ト キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド ] — 3 —
[ ( ピラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チル チ オ ] - 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ キ シ ラ ー ト （ 41.3 g ) を 粉末 と し て得 た。
I R (KBr) ： 1772, 1684, 1616, 1533， 1375, 1219 cm χ
NMR (DMS0 - d6, ） ： 2. 17 (3H, s), 3.83-4.07 (4H, m), 5.26 (1H, d, J=4.6Hz), 5.82 ( 1 H， dd, J =4.6Hz ,
8.2Hz). 6.83 (1H. s ), 7. 13 (lH, s), 7.23-7.52
(14H, m), 9.90 ( 1 H , d , J =8.2 H z ) , 12.75 (lH， s) FAB - Mass ： 690 (M + + l ) 製造例 20 ジ フ エ ニ ノレ メ チノレ Ί β — [ 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チア ゾ 一ノレ一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Ζ ) 一 （ ァ セ ト キ シ ィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] 一 3 - [ ( ピラ ゾール ー 4 ー ィ ノレ ） メ チ ノレチォ ] 一 3 —セ フ エ ム ー 4 一 力ノレボキ シ ラ ー ト （ 41.3
g ) を 室温でメ タ ノ ー ル （ 420ml ) に想濁 し、 こ の溶液 に濃塩酸 （ 24.9ml ) を 15'C 以下で加 え る 。 室温で 30分間 撹拌後、 滠塩酸 （ 6.7ml ) を 同温で加 え る 。 さ ら に室温 で 2 時間撹拌後、 反応液 を 酢酸ェチル （ 1■ 2リ ッ ト ル） と P H 6.86バ ッ フ ァ ー （ 1.5リ ツ ト ノレ ） の 混合物 中 に注 ぐ 。 30 %の水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液で PHを 5.0に調整 し た 後 、 2 N 水酸化 カ リ ウ ム 水溶液 で PHを 6.0に 調製す る 。 有機層 を分取 し、 THF ( 0· 5リ ッ ト ノレ ） を加え、 食塩 水 （ 1.0リ ツ ト ル ） で洗浄 し、 硫酸マ グネ シ ウ ムで乾ダ 燥す る 。 減圧下で 500mlに な る ま で溶媒を留去 し、 それ に IPE ( 500ml ) と 酢酸ェチル （ 700ml ) を 加 え る 。 生成 す る粉末を '浐取 し、 減圧下に乾燥 して、 ジ フ ユ 二ルメ チ ル 7 ー [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チア ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾーノレ一 4 - ィ ノレ ） メ チルチ オ ] — 3 -セ フ エ ム 一 4 一カルボキ シ ラ ー ト （ 3 3 . 6 g ) を粉末 と し て得た。
IR (KBr ) ： 1772, 1684, 1616, 1533 cm"1
隨 (DMSO-d^, ^ ) ： 3.78-4.07 (4H, m), 5.22 (1H, d, J=4.6Hz ), 5.79 (1H. dd, J=4.6Hz, 8.4Hz), 6.84
(1H. s), 7.14 (1H, s), 7.24-7.53 ( 14H, m ) , 9.50
(1H, d. J=8.4Hz). 11.32 (1H, s)
FAB - Mass ： 648 (M + +l )
製造例 21
窒素雰囲気下、 室温で、 チ ォ ニル ク ロ リ ド （ i.7ml )
を 4 ー ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレ ビ ラ ゾ ー ノレ （ l. O g ) の ク ロ 口 ホ ルム （ 25ml ) 想 ¾液に加え る 。 30分間撹拌後、 溶媒を 減圧下で留去す る 。 残渣を エーテルで洗浄 し、 減圧下で 乾燥 し て 、 4 一 ク ロ ロ メ チル ビ ラ ゾール塩酸塩 （ 1.29 g ) を得た。
NMR (DMS0-d6 , d ) ： 4.74 (2H, s)， 7.96 (2H, s) 実施例 1
窒素雰囲気下、 ジ フ ヱ ニ ル メ チ ル 7 /9 — [ 2 — ( 2 ー ァ ミ ノ チア ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) ― ( ヒ ド 口 キ シ ィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] — 3 — [ ( ピラ ゾール ー 4 ー ィ ノレ ） メ チ ノレチ ォ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 — カ ノレボキ シ ラ ー ト （ 33.5 g ) を 塩化 メ チ レ ン （ 100ml ) と ァ ニ ソ ール （ 35ml ) に憑濁す る 。 こ の溶液に 5 °C 以下で ト リ フ ルォ ロ 酢酸 （ 80ml ) を 40分で滴下す る 。 同温で 25分間 撹拌後、 反応液 を ジ イ ソ プ ロ ピル エ ー テノレ （ 1.8リ ッ ト ル ） に 注 ぐ 。 生成す る 粉末 を 取 し 、 減圧下に乾燥す る 。 こ の粉末 を PH6.86バ ッ フ ァ ー （ 550ml ) に入れ、 2 N の水酸化力 リ ゥ ム で PHを 6.9に調製後、 15'C で不溶物 が溶 け る ま で撹拌す る 。 こ の溶液 を HP— 20 ( 700ml ) の カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ に か け る 。 カ ラ ム を水 （ 1.4 リ ッ ト ノレ ） で洗浄後、 25 %の イ ソプロ ピルア ル コ ール水 溶液で溶出す る 。 目 的物を含む溶出液を集め、 3 N塩酸 で PH3.5に調整す る 。 30'C で 2 時間撹拌後、 生成する沈 殿物 を 沪取 し 、 水 （ 50ml ) で 2 回洗浄す る 。 残渣を水 ( 150ml ) に憑 ¾ し、 1 N塩酸で PH2.0に調整す る。 室温
で 1 時間撹拌後、 生成す る 沈殿物を浐取 し、 水 （ 20ml ) で洗浄す る 。 残渣を 再度、 水 （ 150ral ) に懸滞 し、 1 N 塩酸で PH2.0に調整す る 。 室温で 1 時間撹拌後、 2 N の 水 酸化 カ リ ウ ム で PH2.8に 調整す る 。 同 温 で 30分撹拌 後、 残渣を沪取 し、 水 （ 20ml ) で洗浄 し、 減圧下に乾燥 し て、 3.75分子の水を 含有す る 7 /5 — [ 2 - ( 2 —ア ミ ノ チア ゾ一ノレ一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド ] 一 3 - [ ( ピ ラ ゾール ー 4 一 ィ ノレ ） メ チ ノレ チ ォ ] - 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ ン酸 ( 9.7 g ) を結晶 と して得た。
I R (KBr ) ： 1763, 1647. 1603, 1541 cm"1
NMR (DMS0-dc. 8 ) ： 3.69, 3.74 (2H. ABq, J=14.2Hz), 3.99. 4.06 (2H, ABq, J = 13.4Hz ), 5.15 (1H, d, J=4.6Hz), 5.69 (1H, dd. J=4.6Hz, 8.2Hz ). 6.71 (1H, s). 7.30 (2H. s), 7.56 (2H, s ), 9.48 (1H, d, J=8.2Hz), 11.41 (1H, s)
FAB - Mass ： 481 (M+)
Elemental Analysis Calcd. for C16H22 5N70g 7rSハ ：
C 35.00, H 4.13, N 17.86. S 17.52 Found ·· C 34.71, H 3.84, N 17.79. S 17.30 得 られた結晶は粉末 X線回折に よ り 、 下表に示 した位 置に ピー ク を示 した。
表 5
Phi l i s MPD 1880 粉末 X線回析シ ス テ ム
X線 ： 単色化 した C u K a 線
電圧 ： 4 0 K V Z電流 ： 3 0 m A 実施例 2
7 β - [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾ一ノレ一 4 ー ィ ノレ） 一 2 — ( Ζ ) ー ヒ ド ロ キ シ イ ミ ノ ア セ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピ ラ ゾ ー ノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チ ル チ オ ） ] 一 3 — セ
フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ ン酸 （ 337 g ) の水 （ 6.7リ ツ ト ノレ ） 溶液に、 室温で炭酸水素ナ ト リ ウ ム （ 69. 7 g ) を加え、 30'C で溶液が透明 に な る ま で攪拌す る 。 1 N塩酸 （ 100 ml ) と イ ソ プ ロ ピノレア ノレ コ ール （ 3. 0リ ッ ト ル） の混合 物 を 室温で加 え た後、 溶液の PHを 1 N 塩酸 （ 350ml ) を 用 い て PH4. 0に調製す る 。 想濁液 を 30°C で 1 時間攪拌 し た後、 溶液の pHを 1 N塩酸 （ 185ml ) で PH3.3に調製 し、 氷浴で冷却す る 。 反応液を 10°C 以下で 2 時間攪拌後、 生 成す る 沈殿物を浐取 し、 水 （ 3 リ ッ ト ル ） と イ ソプロ ピ ノレ ア ル コ ー ル （ 2 リ ツ ト ル ） で、 順次洗浄す る。 これを 減圧下、 40 °C で 5 時間、 さ ら に室温で 1 4 時間乾燥 し て、 1 3 分子の イ ソ プロ ピルアル コ ール を含有す る 7 β — [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Ζ ) — ヒ ド ロ キ シ イ ミ ノ アセ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピ ラ ゾール ー 4 ー ィ ノレ ） メ チルチオ ） ] 一 3 —セ フ エ ム ー 4 一 力ルボ ン酸 （ 329 g ) を 結晶 と し て得た。
I R (KBr) ： 3263, 3111, 2925, 2854, 1774, 1645,
1601, 1551, 1508. 1346 cm'1
■ (DMS0 - d6, ） ： 1.02 (lH, s), 1.05 (lH, s),
3.70. 3.76 (2H. ABq, J=14.2Hz ) , 3. 98, 4.06
(2H, ABq, J = 13.4Hz), 4.30-4.40 (0.33H, m ) , 5. 14 (1H, d, J=4.6Hz), 5.69 (1H, dd, J=4. 6Hz,
J = 8. 2Hz ), 6.69 (1H, s). 7. 13 (2H, s), 7.55 (2H, s), 9.45 (1H. d, J=8.2Hz), 11.30 (lH, s)
表 6
2 Θ 強 度
7 o 7 リ
Q
o • D 1丄 ϋ o
1
丄 丄 ♦ L 9 7 Λ
J
1 1 0 Λ
丄 ί . 1 L U \J
1 Q 1 Λ
丄 Ο • 0 丄 D U
1 Q Q Λ
1 • 4 o Ό U
Q ft Λ
丄 C 0 U
Λ 1 Q
1/ U
2 1 . 2 3 8 0
2 2 . 9 2 5 0
2 4 . 4 4 0 0
2 5 . 5 3 0 0
2 5 • 9 2 2 0
2 8 • 9 2 3 0
Phi l ips MPD 1880 粉末 X線回析 シ ス テ ム
X線 ： 単色化 した C u K a 線
電圧 ： 4 0 K V /電流 ： 3 0 m A こ の 結 晶 は 、 安定性試験で安定であ る こ と が確認 さ れ た。 実施例 3
7 ー [ 2 - ( 2 - ァ ミ ノ チア ゾ ー ル ー 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] 一 3 一 [ ( ピ ラ ゾ ーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チノレチ ォ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力ル ボ ン酸 （ 4.65 g ) を 室温で水（27.9ml ) に 懇 « し た後、 1 N 塩酸 （ 19.3ml ) を 加 え る 。 40。C で 5 分間撹拌 した後、 同温で 1 N塩酸 （ 1.6ml ) 、 水 （ 4.0
ml ) 、 エ タ ノ ー ル （ 9.0ml ) を 加 え る 。 40 'C で 3 分間、 室温で 3 時間撹拌す る。 生成す る 結晶 を沪取 し、 水 （ 10 ml ) で 2 回洗浄 し 、 減圧下に乾燥 し て 、 Ί β - [ 2 — ( 2 —ァ ミ ノ チア ゾ一ル ー 4 ー ィ ノレ ） 一 2 - ( Ζ ) 一 ( ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾー ノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チノレチ ォ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力ノレ ボ ン酸の 0 . 5 塩酸塩の 3 水和物 （ 2 . 4 g ) を結晶 と し て得た。
IR ( Br) ： 1770, 1734, 1670, 1541 cnT丄
NMR (DMSO-d , d ) ： 3.71, 3.82 (2H. ABq, J=17. OHz), 3.99. 4.07 (2H, ABq, J = 13.4Hz ). 5.16 ( 1H, d, J=4.6Hz), 5.68 (1H, dd, J=4.6Hz, 8. OHz ), 6.80 (lH, s), 7.56 (2H, s)， 9.59 ( 1H, d, J=8. OHz), 11.82 (1H, s )
Elemental Analysis Ca 1 cd . for C16H 5じ1() 5N70gS3：
C 34.70, H 3.91, N 17.70, CI 3， 20, S 17.37 Found： C 34.85, H 3.70, N 17.97, CI 3.09, S 17.26 実施例 4
製造例 9 で得 られた無晶形の 7 ー [ 2 — （ 2 —ア ミ ノ チ ア ゾ一ノレ一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾール ー 4 一 ィ ノレ ） メ チ ノレ チ ォ ] 一 3 - セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレボ ン酸 ( 20.0 g ) を水 （ 340ml ) に憑滞 し、 5 〜 ： L5'C に冷却す る 。 炭酸水素ナ ト リ ウ ム （ 3.6 g ) を 加え、 同温度で 1 時間挽拌 し て溶解さ る。 こ の溶液を 過 し、 浐液にェ
タ ノ 一ノレ （ 200ml ) を 加 え 、 25~ 30'C に力 B温後、 1 N塩 酸 （ 25ml ) で PH3.8~ 4. 3に調製す る 。 1 N塩酸で ΡΗ3· 8 ~ 4.3に保持 し なが ら 、 10時間攪拌す る 。 生成す る沈殿 物を浐取 し、 水 （ 200ml ) と エチルアルコ ール （ 100ml ) で洗浄す る 。 こ れ を減圧乾燥 し 7 )5 — [ 2 — （ 2 —ア ミ ノ チ ア ゾーノレ一 4 —ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) - ( ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾール ー 4 ー ィ ル ） メ チノレチ ォ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 — 力 ノレボ ン酸の水 ( 2. 1分子 ） と エチルア ル コ ール （ 0, 37分子） を 含む結 晶 を得た。 こ の結晶 は図 1 の粉末 X線回折図 を示 した。 実施例 5
実施例 4 で得 ら れた結晶 を、 湿度 35~ 50%の湿潤空気 を用い て、 35'C で 2 日 間通風乾燥を行っ て脱溶媒後、 減 圧乾燥 し て 7 ? — [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チア ゾーノレ一 4 一 ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チルチオ ] 一 3 ー セ フ ヱ ム ー 4 一 力 ノレボ ン酸の 2. 5分子の水を含む水 和物の結晶 （ 16. 5 g ) を得た。 こ の結晶は図 2 の粉末 X 線回折図を示 した。
実施例 6
製造例 9 で得 ら れた 7 ー [ 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チア ゾー ノレ 一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ イ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾール ー 4 ー ィ ノレ ） メ チ ノレ チ ォ ] 一 3 —セ フ エ ム ー 4 - 力 ノレ ボ ン酸 （ 20.0 g ) を 水 （ 340ml ) に憑 ¾ し、 5 ~ 15'C に冷却す る。 炭
酸水素ナ ト リ ウ ム （ 3.6 g ) を 加 え 、 同温度で約 1 時間 攬拌 し 溶解す る 。 こ の溶液 を 浐過 し、 沪液 に ア セ ト ン ( 200ml ) を 加 え 、 25— 30'C に加温後、 1 N 塩酸（14ml) で PH4.5に調製す る 。 実施例 8 で得 ら れた結晶 を種晶 と し て 添加 し た と こ ろ 、 徐 々 に結晶化がお こ っ た。 さ ら に、 1 N塩酸で P H 3.8〜 4.3に保持 し な力、' ら 、 10時間攪 拌す る 。 生成す る 沈殿物 を 取 し 、 水 （ 200ml ) と ァセ ト ン （ 100ml ) で洗浄 し た後、 減圧乾燥 し 7 — [ 2 — ( 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾ ーノレ一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 ( ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ビラ ゾ一ノレ一 4 一ィ ル ） メ チノレチ ォ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 — カ ル ボ ン酸の水 （ 2.2分子 ） と ア セ ト ン （ 0.37分子） を 含有す る 結晶 を得た。 こ の結晶は図 3 の粉末 X線回折図 を示 し た。
実施例 7
実施例 6 で得た結晶 を 中央化工機製の振動流動層乾燥 機を用 い て 内部湿度を 35% ~ 50%、 温度を 35で に保ちな が ら 1 日 間、 乾燥 を行っ て脫溶媒後、 減圧乾燥 して 7 5 一 [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) — （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド ] 一 3 —
[ ( ピラ ゾーノレ 一 4 ー ィ ノレ ） メ チルチオ ] - 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ル ボ ン酸の 2.5分子の水分子を含む水和物の 結晶 （ 16.0 g ) を得た。 こ の結晶は図 4 の粉末 X線回折 図を示 し た。
実施例 8 ( 1 )
製造例 9 で得 ら れ た 7 yS — [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チア ゾ ール ー 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ イ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チ ノレ チ ォ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ ン 酸 （ 20.0 g ) を 水 （ 340ml ) に懸濁 し 、 5 〜 15°C に冷却す る。 炭 酸水素ナ ト リ ウ ム （ 3. 6 g ) を 加 え 、 同温度で約 1 時間 攪拌 し溶解す る 。 こ の溶液を 過 し、 液に イ ソプロ ピ ル ア ル コ ー ル （ 200ml ) を 加 え 、 30°C に加温後、 1 N塩 酸で PH3.8〜 4.3に調製す る 。 1 N塩酸で PH3.8~ 4.3に保 持 し な が ら 、 10時 間搛拌す る 。 生成す る 沈殿物 を 浐取 し 、 水 （ 200ml ) と イ ソ プ ロ ピノレ ア ノレ コ ー ノレ （ 100ml ) で 洗浄 した後、 減圧乾燥 し 7 ー [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チア ゾ ー ノレ一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — （ Z ) — （ ヒ ド ロ キ シ イ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾール ー 4 一ィ ル ） メ チノレチォ ] 一 3 —セ フ エ ム ー 4 一 力ノレボ ン酸の水（2.7 分子 ）と イ ソ プ ロ ピル ア ル コ ー ル （ 0.44分子） を含有す る 結晶 を得た。 こ の結晶は図 5 の粉末 X線回折図を示 し た。
実施例 8 ( 2 )
上記の方法にお いて、 晶析に用い る 溶液のイ ソプロ ピ ル ア ル コ ー ル含量お よ び乾燥条件を変え下記 5 Lot.の結 晶 を得た。
表 7
実施例 8 ( 1 ) で得 られた結晶を下部に沪過板を有す る 容量約 200mlの円筒器に充填 し、 容器外温 と流体入口 温度を約 40°C に、 容器内圧力 を約 200 に調節 し なが ら、 二酸化炭素を容器上部か ら下方へ粉体層を通 し て 1 時間流 しその際、 水を供給口か ら添加 しイ ソプロ ピ ノレ ア ル コ ー ルの抽出除去を行い、 7 /9 — [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チアゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ドロキ シィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾール ー 4 一 ィ ノレ ） メ チノレチォ ] 一 3 — セ フ エ 厶 ー 4 一 力 ノレ ボ ン酸の 2.8分子の水を含む水和物の結晶 （ 17. 5 g ) を得た。 こ の結晶はこの結晶は図 6 の粉末 X線回折図を示 した。 実施例 1 0
実施例 8 ( 1 ) と 同様の方法で得 られた水と イ ソプロ
ピル ァ ノレ コ ー スレ を 含む 7 ー [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チア ゾ ーノレ一 4 - ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ イ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] — 3 — [ ( ピラ ゾール ー 4 一ィ ル ） メ チ ノレ チ ォ ] 一 3 — セ フ エ 厶 ー 4 一 力 ル ボ ン酸の結晶 ( 水 ： 2.4分子、 イ ソ プ ロ ピルァ ノレ コ ール ： 0. 57分子） を ィ ソプロ ピ ル ア ル コ ー ル蒸気雰囲気下に 48時間放置 し た結果、 水お よ びィ ソプロ ピ ル ア ル コ ー ルを それぞれ 1. 8分子お よ び 1.6分子含む 7 /9 — [ 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チア ゾ ー ノレ一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ イ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チノレチ ォ ] - 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力ノレ ボ ン酸の結晶を 得た。
実施例 11
実施例 9 と 同様の方法で得 られた水を含む 7 ー [ 2 一 （ 2 —ァ ミ ノ チア ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一
( ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ビラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チノレチォ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 カ ルボ ン酸の結晶 （ 水 ： 2.3分子） を イ ソプロ ピルアル コ ール蒸気雰囲気下に 48時間放置 し た結果、 水お よ びィ ソ プ ロ ピ ル ア ル コ ー ル を そ れぞれ 1 · 9分子お よ び 0.86分 子含む 7 /9 — [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾール ー 4 ー ィ ル ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾーノレ一 4 - ィ ノレ ） メ チルチオ ] 一 3 ー セ フ ヱ ム ー 4 一 力ル ボ ン酸の結晶 を得た。
実施例 12
実施例 8 ( 1 ) と 同様の方法で得 ら れた水 と イ ソプロ ピ ノレ ア ノレ コ ー ノレ を 含む 7 9 — [ 2 - ( 2 - ァ ミ ノ チ ア ゾー ノレ一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ イ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チ ノレ チ ォ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ ン 酸 の 結晶
( 水 ： 2. 7分子、 ィ ソ プ ロ ピ ル ア クレ コ ール ： 0.31分子） を 25°C で表 8 で示 し た相対湿度で 7 日 間放置 し た結果、 表 8 で示 し た 水 お よ び ィ ソ プ ロ ピ ル ア ル コ ー ル を 含む 1 β - [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チア ゾーノレ一 4 —ィ ル ） 一 2 一 ( Ζ ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] 一 3 —
[ ( ピ ラ ゾーノレ一 4 一ィ ル ） メ チノレチ ォ ] - 3 — セ フ エ ム一 4 一 力ル ボ ン酸の結晶 を得た。 表 8
イソブ υビルアルコール 相対湿度 水分量（分子）
(分子） ィ ニ シ ャ ノレ 2 . 7 0 . 3 1 シ リ 力ゲ ル乾燥下 2 . 1 0 . 2 5
1 1 % 2， 7 0 . 2 6
3 3 % 3 . 0 0 . 2 6
5 3 % 3 . 1 0 . 2 6
7 5 % 3 . 2 0 . 2 3
9 3 ¾ 3 . 4 0 . 2 0
Claims
1 . 7 0 - [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾーノレ一 4 ー ィ ル ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピ ラ ゾーノレ一 4 一 イ スレ ） メ チルチオ ] 一 3 ー セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ ン酸 も し く は そ の塩の結
2 . 請求項 1 に 記載の結晶 が溶媒和物で あ る 7 ー [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チア ゾール ー 4 — ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ビラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チノレチォ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 カ ルボ ン酸 も し く はそ の塩の結晶。
3 . 請求項 2 に記載の結晶が低級アル コ ール と 水の溶 媒和物であ る 7 /5 — [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チア ゾール ー 4 ー ィ ノレ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァセ ト ァ ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チルチオ ] 一 3 ー セ フ ヱ ム ー 4 一 力 ノレボ ン酸 も し く は そ の塩の結
BB
4 . 請求項 3 に記截の結晶がエチルアル コ ール と 水の 溶媒和物であ る 7 一 [ 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チア ゾール ー 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピ ラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チルチ ォ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力ノレボ ン酸 も し く はその塩の
TO 曰 B o
5 . 請求項 3 に記載の結晶がィ ソプロ ピ ル ア ル コ ー ル と 水の 溶媒和物で あ る 7 ー [ 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チア
ゾ ー ノレ一 4 一 ィ ル ） 一 2 - ( Z ) ― ( ヒ ド ロ キ シ イ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チ ノレ チ ォ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ ン酸 も し く はそ の塩の結晶。
6 . 請求項 2 に記載の結晶がアセ ト ン と 水の溶媒和物 で あ る 7 ^ — [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾ一ノレ一 4 ー ィ ル ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピ ラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チルチ オ ] - 3 ー セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ ン酸 も し く は そ の塩の結
7 . 請求項 2 に記載の結晶が水和物であ る 7 / — [ 2 一 （ 2 —ァ ミ ノ チア ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一
( ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ビラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チノレチ ォ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 カ ルボ ン酸 も し く はそ の塩の結晶。
8 . 請求項 7 に記載の結晶が 2 ~ 4 分子の水を含む水 和物であ る 7 /9 — [ 2 — （ 2 - ァ ミ ノ チア ゾーノレ一 4 - ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピ ラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チノレチ ォ ] 一 3 ー セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレボ ン酸 も し く はそ の塩の結
BB
9 . 請求項 2 に記載の結晶が包接型結晶であ る 7 >5 — [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チア ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 —（ Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ビラ ゾーノレ 一 4 一ィ ル） メ チルチオ ] 一 3 —セ フ ヱ ム ー 4 -
カルボ ン酸 も し く はそ の塩の結晶。
10. 請求項 9 に記載の結晶が溶媒を包接 した結晶であ る 7 /9 — [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チア ゾーノレ 一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] 一 3 一 [ ( ピ ラ ゾ ー ノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チノレチ ォ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ルボ ン酸 も し く はそ の塩の結晶。
11. 請求項 10に記載の結晶が低級アル コ ール と 水を包 接 し た結晶であ る 7 ー [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チア ゾール 一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チルチ ォ ] 一 3 — セ フ ヱ ム ー 4 一 力ノレボ ン酸 も し く はその塩の 口 B o
12. 請求項 11に記載の結晶がエチルアル コ ール と 水を 包接 した結晶であ る 7 /9 — [ 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チアゾ一 ノレ一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾークレー 4 ー ィ ノレ） メ チル チ ォ ] - 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力ルボ ン酸 も し く はその塩 の 口 BB o
13. 請求項 11に記載の結晶がィ ソプロ ピルアルコ ール と 水を包接 した結晶であ る 7 ;9 — [ 2 — （ 2 —ア ミ ノ チ ァ ゾールー 4 ー ィ ノレ ） 一 2 - ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シイ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾールー 4 一ィ ル） メ チ ノレチ ォ ] - 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ ン酸 も し く はその塩の結晶。
14. 婧求項 10に記載の結晶がアセ ト ン と 水を包接 した
結晶であ る ァ 一 [ 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チア ゾールー 4 - ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ァ ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チルチオ ] 一 3 ー セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ ン酸 も し く は そ の塩の結
15. 請求項 10に記載の結晶が水を包接 し た結晶であ る 7 /5 — [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 一 （ Z ) — （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] 一 3 —
[ ( ピラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チノレチ ォ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力ル ボ ン酸 も し く はそ の塩の結晶。
16. 請求項 15に記載の結晶が 2 〜 4 分子の水を包接 し た結晶であ る 7 ^ — [ 2 - ( 2 — ァ ミ ノ チア ゾーノレ 一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァセ ト ァ ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チノレチォ ] 一 3 ー セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ ン 酸 も し く は そ の 塩 の結
BH
17. 7 β - [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾール ー 4 ー ィ ル ） 一 2 — ( Ζ ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド ] - 3 - [ ( ピラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チルチオ ] 一 3 — セ フ ヱ ム ー 4 一 力ル ボ ン酸 も し く はそ の塩を含む溶 液を冷却、 室温ない し加温下に酸性条件下で晶析する こ と に よ り 得 られる 7 ー [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チアゾール 一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Ζ ) - ( ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] - 3 - [ ( ビラ ゾール一 4 - ィ ノレ ） メ チルチ ォ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力ルボ ン酸 も し く はその塩の
結晶。
18. 請求項 17に記載の 7 ^ — [ 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チア ゾー ノレ一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ イ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チルチ オ ] 一 3 — セ フ エ ム一 4 - 力ノレボ ン酸 も し く は そ の塩を 含む溶液が低級アルコ ール と 水を 含む溶液であ る こ と を特徴 と す る 7 ー [ 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チア ゾー ル ー 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド ] 一 3 - [ ( ピラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チル チ ォ ] 一 3 — セ フ エ 厶 ー 4 一 力 ノレボ ン酸 も し く はその塩 の ί ,士 Β_
19. 7 9 — [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾーノレ一 4 ー ィ ル ） ー 2 — ( Ζ ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾーノレ一 4 一ィ ノレ ） メ チルチオ ] 一 3 ー セ フ ヱ ム ー 4 - カノレ ボ ン酸 も し く はそ の塩を含む溶 液 を冷却、 室温な い し加温下に酸性条件下で晶析する こ と を特徴 と す る 7 ー [ 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チア ゾ一ル ー 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Ζ ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピ ラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チルチ ォ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力ノレボン酸 も し く はその塩の 結晶の製造法。
20. 請求項 19に記載の 7 ー [ 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チア ゾー ノレ一 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Ζ ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ イ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チルチオ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 - カルボ ン酸 も し く は
そ の塩を含む溶液が低級ア ル コ ー ル と 水を含む溶液であ る こ と を特徴 と す る 7 ー [ 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チアゾー ル ー 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チル チ ォ ] - 3 - セ フ エ ム ー 4 一 力ルボ ン酸 も し く はその塩 の結晶の製造法。
21. 粉末 X 線回折パタ ー ン に お い て以下に示 さ れ る回 折角 に ピー ク を 示す こ と を特徴 と す る 7 /9 — [ 2 — （ 2 ー ァ ミ ノ チ ア ゾ一ノレ一 4 一ィ ル ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド 口 キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド ] ー 3 — [ ( ピラ ゾール ー
4 ー ィ ノレ ） メ チ ノレ チ ォ ] 一 3 — セ フ エ 厶 ー 4 一 力 ノレボ ン 酸の結晶 ： 回折角 7. 5° 付近、 11.3° 付近、 19.5 付 近、 21. 3° 付近、 24. 5° 付近、 25. 9° 付近、 29. 0。 付 近。
22. 7 J3 - [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チ ア ゾーノレ一 4 ー ィ ル ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァ セ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チルチオ ] 一 3 ー セ フ ヱ ム ー 4 一 力ルボ ン酸 も し く はその塩の水 と有 機溶媒を含む溶媒和物の結晶 を脫有機溶媒操作に付すこ と を特徴 と す る 7 /5 — [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チア ゾールー 4 - ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] 一 3 - [ ( ピラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チルチオ ] 一 3 — セ フ エ 厶 ー 4 一 力ノレボン酸 も し く はそ の塩の水 和物の結晶 を製造す る方法。
23. 請求項 22に記截の脱溶媒操作が超臨界ガス抽出法
であ る と こ ろ の 7 /9 — [ 2 — （ 2 —ァ ミ ノ チア ゾ一ルー 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シィ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピ ラ ゾーノレ一 4 ー ィ ノレ ） メ チノレチ ォ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力ノレボ ン酸 も し く はその塩の 水和物の結晶 を製造す る 方法。
24. 請求項 22に記載の脱溶媒操作が湿潤空気を用い る 通風乾燥法であ る と こ ろ の 7 9 — [ 2 — （ 2 —ア ミ ノ チ ァ ゾーノレ一 4 一ィ ル ） 一 2 — ( Z ) 一 （ ヒ ド ロ キ シ イ ミ ノ ） ァセ ト ア ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾール ー 4 - ィ ノレ ） メ チ ノレ チ ォ ] 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレボ ン酸 も し く はそ の塩の水和物の結晶 を製造す る 方法。
25， 請求項 1 に記載の結晶が水お よ びノま た は有機溶 媒を含んでい る 7 ^ — [ 2 — （ 2 — ァ ミ ノ チア ゾール ー 4 ー ィ ノレ ） 一 2 — （ Z )— （ ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ） ァセ ト ァ ミ ド ] 一 3 — [ ( ピラ ゾール ー 4 ー ィ ノレ ） メ チルチオ ] 一 3 ー セ フ エ 厶 ー 4 一 力 ノレ ボ ン酸 も し く は そ の塩の結 曰 B
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Related Child Applications (1)
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|---|---|---|---|
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09507283A (ja) * | 1993-10-22 | 1997-07-22 | アセプティック コントロールス インヴェストメント カンパニー | サテライト弁座を有する弁室壁 |
-
1995
- 1995-09-06 WO PCT/JP1995/001769 patent/WO1996007659A1/ja not_active Ceased
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09507283A (ja) * | 1993-10-22 | 1997-07-22 | アセプティック コントロールス インヴェストメント カンパニー | サテライト弁座を有する弁室壁 |
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