WO1996028455A1

WO1996028455A1 - Novel carbapenem derivatives

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Publication number: WO1996028455A1
Application number: PCT/JP1996/000573
Authority: WO
Inventors: Kazuhiro Aihara; Yuko Kano; Sohjiro Shiokawa; Toshiro Sasaki; Fumihito Setsu; Yumiko Toyooka; Miyuki Ishii; Kunio Atsumi; Katsuyoshi Iwamatsu; Atsushi Tamura
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1995-03-10
Filing date: 1996-03-08
Publication date: 1996-09-19
Anticipated expiration: 1997-09-10
Also published as: KR970702865A; US5990101A; ES2179932T3; CN1148390A; EP0760370A1; CA2189995A1; DE69622801D1; EP0760370B1; EP0760370A4; TW425396B; KR100231496B1; CN1057091C; DE69622801T2; CA2189995C

Description

明細書新規力ルバぺネム誘導体発明の背景

発明の分野

本発明は、強い抗菌力と広範囲スぺクトルを有する力ルバぺネム誘導体に関し、さらに詳しくは、カルバぺネム^ ±の 2位に置換もしくは無置換のイミダゾ [ 5 , 1一 b ] チアゾリゥムー 6—ィルメチル基を有する新規な力ノレくベネム誘導体に関する。

背景技術

力ルバぺネム誘^:は、強い抗菌力と広範囲に渡り優れた抗菌スぺクトルを示すことから、有用性の高い^ーラクタム剤として研究が盛んに行われている。既にイミぺネム、パニぺネム、およびメロぺネムが臨床の場で用いられている。しかしながら、イミぺネ厶は腎デヒドロべプチダーゼ一1 (以下「D H P— 1」と略す）に対する不安定性から、またバニぺネムは¹^性軽減の為、両薬剤とも合剤として用いられている。

近 1 位にメチル基を有する化合物力 D H P— 1に対して高い安定性を有することから、単剤での開発研究力《活発に行われている。しカヽし、最 ίδ±市されたメロぺネムを始め、現在開発中の化合物の多くは、化学構造的には 2位にピ口リジン骨格を有しており、また抗菌力的にも、今日臨床上で大きな問題となつているメチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (MR S A) やぺニシリン耐性肺炎球菌 ( P R S P) 、および耐性緑膿菌に対して必ずしも充分とは言いがたい。よって、これら耐性菌に対して更に有効な薬剤力く求められて t、るといえる。

力ルバぺネムの 2位にメチレンを介した N—ォニゥム: ^力ルバぺネム誘導体の報告は、特開昭 6 1— 1 5 1 1 9 1号に開示されている力 5 + 5型の 2環性複素環の具体的な f己載はなく、本イミダゾ [ 5， 1 - b] チアゾールについても言及していない。

一方、本発明者らは、セフヱム mi:の 3位に新規複素環ィミダゾ [ 5 , 1 - b] チアゾールを有するセフェム誘が優れた抗菌力と広範囲スぺクトルを示すことを見いだしている（特願平 0 5— 2 3 0 5 7 3号および特願平 0 6— 2 1 1 9 0 8号） 0

発明の概要

本発明者らは、今般、 2位に置換もしくは無置換のイミダゾ [ 5 , 1— b] チァゾリゥムー 6—ィルメチノレ基を有する新規な力ルバぺネム誘導体を合成することに成功し、これら誘導体がグラム陽性菌ぉよび^ g菌を含むダラム陰性菌に対して幅広く強力な抗菌活性を有し、かつ、一ラクタマーゼ菌や MR S Aに対しても強、抗菌力を有することを見出した。

従って、本発明は、強い抗菌活性を有しかつ広範なスぺクトルを有する新規力ルバぺネム誘導体の提供をその目的としている。

また、本発明は、この力ルバぺネム誘導体を含有してなる医薬糸!^物の提供をその目的としている。

更に本発明は、この力ルバぺネム誘導体を投与する工程を含んでなる、感染症の治療法の提供をその目的としている。

そして本発明による化合物は下記の式（I ) で表される力ルバぺネム誘導体、および製!^的に許容されるその塩である。

(式中、

R¹ は水素原子または低級アルキルを示し、

R² 、 R³ 、 R⁴ 、および R ³ は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、

ハロゲン原子、

水酸基、

ニトロヽ

シァノ、

カルボキシル、

ホルミル、

低級アルキル、

低級シクロアルキル、

C _l__k アルケニル

c ₂_₄ アルキニル、

低級アルキルォキシ、

低級アルキルチオ、

低級アルキルォキシカルボニル、

力ルバモイル、

N—低級アルキル力ルノモイル、

N - (アミノ低級アルキル）力ルバモイル、

N - (ヒドロキシ低級アルキル）力ルバモイル、

ヒドロキシアミノカルボニル、

低級アルキルカルボニル、

低級アルキルカルボニルォキシ、

ァミノ、 N—低級アルキルァミノ、

N—^アルキル一 N— C ₂_₄ アルケニルァミノ、

ホルミルァミノ、

ヒドロキシ低級アルキルカルボニルァミノ、

アルキルカルボニルァミノ、

Ν—低級アルキル一 Ν—ホルミルァミノ、

アルキルォキシカルボニルァミノ、

^アルキルォキシァミノ、

ゥレイド、

N—低級アルキルウレィド、

オギザモイル、

ί¾アルキルスルホニルァミノ、

(ァミノスルホニル）ァミノ

(ここで、二つあるアミノ基の水素原子は、低級アルキル、ヒドロキシ低級ァルキル、低級アルキルォキシカルボニル、またはアミノスルホニルォキシ低級ァルキルで置換されていてもよい）、

(アミノスルホニル）アミノォキシ、

ヒドロキシィミノ、または

ァリールを表し、

ここで、上言己低級アルキル、ンクロアルキル、じアルケニル、または C . アルキニノレ基上の一以上の水素原子は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シァノ、カルボキシル、ホルミル、低級アルキルォキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルォキシカルボニル、力ルバモイル、 N—低級アルキル力ルバモイル、ヒドロキシァミノカルボニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボ二ルォキシ、ァミノ、 N—低級アルキルァミノ、 N—低級アルキル— N— C ₂— ァルケニルァミノ、ホルミルァミノ、低級アルキルカルボニルァミノ、ヒドロキシ低級アルキルカルボニルァミノ、 N—低級アルキル一 N—ホルミルァミノ、低級アルキルォキシカルボニルァミノ、低級アルキルォキシァミノ、ゥレイド、 N— 低級アルキルゥレイド、オギザモイル、低級アルキルスルホニルァミノ、（アミノスルホニル）ァミノ（ここで、二つあるアミノ基の水素原子は、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルォキシカルボニル、またはアミノスルホニルォキシ低級アルキルで置換されていてもよい）、グァニジノ、 N—低級アルキルグァニジノ、ィミノ、イミノ低級アルキルァミノ、ヒドロキシィミノ、低級アルキルォキシィミノ、力ルバモイルォキシ、および低級アルキル力ルバモイルォキシからなる群から選択される基で置換されていてもよく、

あるいは、 R²、 R ³、 R ⁴ 、および R ³ のいずれか二つ力く""^になって、 0 および Nを 1つずつ含んでなる 5員環複素飽和環（ここで、この環はォキソ（= 0) で置換されていてもよい）を表すか、もしくは R ²、 R ³、 R⁴ 、および

R³ 5 のいずれか二つが一緒になつて、 C _Q アルキレンを表す（ここで、このァルキレン基の一つ以上のメチレン基は、 — Ν Η―、一 0—、一 S—、または一 C O—で置換されていてもよい。）。

上記式（I ) の化合物は、グラム陽性菌および^ ϋ菌を含むグラム陰性菌に対し幅広く強力な抗菌活性を有しており、かつ種々 β -ラクタマ一ゼ^菌ゃ MR S Aに対して強い抗菌力を示し、 D H P— 1に対しても極めて高い安定性を示す c

発明の具体的説明

本明細書において、基または基の一部としての「低級アルキル」とは、直鎖または分岐鎖状の C アルキル、好ましくはアルキル、を意味する。その具体例としては、メチル、ェチル、プロピル、 i s o—プロピル、 n—プチル、 i s o—プチル、 t一ブチルなどが挙げられる。また、「低級シクロアルキル」とは好ましくは c ₃_₇ シクロアルキルを意味する。また、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味するものとする。更に、「ァリール」とは好ましくはフエニル、ナフチル、トリルなどを意味するものとする。

化

式（I ) において R¹ 力、'表す^ δアルキル基は、好ましくはメチル基である。また、式（I ) において、、 R³、 R⁴ 、および R ⁵ は、同一でも異なつていてもよく、それぞれ上記の基を表す。

本発明の好ましい態様によれば、 R²、 R ³、 R⁴ 、または R ⁵ が表す低級ァルキル基上の一つ以上の水素原子は置換されていてもよく、その置換基としてはハロゲン原子、

水驢、

ニトロ、

シァノ、

カルボキシル、

ホルミル、

低級アルキルォキシ、

低級アルキルチオ、

低級アルキルォキシカルボニル、

力ルバモイル、

Ν—低級アルキル力ルバモイル、

ヒドロキシアミノカルボニル、

低級アルキルカルボニル、

低級アルキルカルボニルォキシ、

ァミノ、 N—低級アルキルァミノ、

N—低級アルキル一 N— C OJ アルケニルァミノ、

ホノレミノレアミノ、

低級アルキルカルボニルァミノ、

ヒドロキシ ^アルキルカルボニルァミノ、

Ν—低級アルキル一 Ν—ホルミルァミノ、

低級アルキルォキシカルボニルァミノ、

低級アルキルォキシァミノ、

ゥレイド、

Ν—低級アルキルウレィド、

オギザモイル、

低級アルキルスルホニルァミノ、

(アミノスルホニル）ァミノ（ここで、二つあるアミノ基の水素原子は、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルォキシカルボニル、またはァミノスルホニルォキシ低級アルキルで置換されていてもよい）、

グァニジノ、

Ν一低級アルキルグァニジノ、

ィミノ、

ィミノ低級アルキルァミノ、

ヒドロキシィミノ、

低級アルキルォキシィミノ、

力ルバモイルォキシ、および

低級アルキル力ルバモイルォキシ

からなる群から選択される基が挙げられる。

特に、 R ² および Ζまたは R ³ 力く上記置換アルキル基である場合力く好ましい。特に好ましい置換アルキノレ基の例としては、ハロゲン原子、水 ®SS、カルボキシル、ホルミル、低級アルキルォキシ、低級アルキルォキシカルボニル、カルバモィル、低級アルキルカルボニルォキシ、ホルミルァミノ、低級アルキルォキシ力ルポニルァミノ、ヒドロキシ低級アルキルカルボニルァミノ、オギザモイル、低級アルキルスルホニルァミノ、 N—低級アルキル一 N—ホルミルァミノ、（アミノスルホニル）ァミノ（ここで、二つあるァミノ基の水素原子は、アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルォキシカルボニル、またはアミノスルホニルォキシ低級アルキルで置換されていてもよい）、（アミノスルホニル）アミノォキシ、ヒドロキシィミノ、および力ルバモイルォキシ力く挙げられる。

本発明の好ましい態様によれば、 R²、 R³、 R⁴ 、および R⁵ のいずれか二つが ~¾になって、 0および Νを 1つずつ含んでなる 5員環複^ 1¾和環（ここで、この環はォキソ（=0) で置換されていてもよい）を表すか、もしくは Ι¾^ώ、 R³、 R⁴ 、および R⁵ のいずれか二つが"^になって、 C₃_₆ アルキレンを表していてもよい。ここで、このアルキレン基の一つ _bのメチレン基は、一 NH 一、一 0—、一 S—、または一 C〇一で置換されていてもよい。このような環構造を有する化合物の例としては、 R^L および R³ がプロパノ基を表す化合物、および R³ および R⁴ 力く 1一ォキソ一 2—ァザプロパノ基を表す化合物力挙げられる。

本発明による式（I ) の力ルバぺネム誘導体の具体的化合物としては、次のものが挙げられる。

1. (1 S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 2— (ィミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥ厶一 6—ィル）メチルー 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート

2. (I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1ーヒドロキシェチル] —2— (3—ヒドロキシメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート

3. (1 S, 5R， 6 S) — 6— [ (1R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 2— (3—力ルバモイルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチルー 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート

4. (I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 2— (3—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレ一ト

5. (1 S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1—ヒドロキシェチル] -2- [3— （アミノスルホニル）アミノメチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥム一 6一ィル] メチル一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート

6. (1 S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1—ヒドロキシェチル] —2— (3—ウレイドメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 6—ィル）メチル一 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート

7. (1 S， 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1—ヒドロキシェチル] —2— [3— （2—ヒドロキシェチル）イミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥムー 6—ィル] メチルー 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート

8. (1 S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1—ヒドロキシェチル] — 2— [3— N— (2—ヒドロキシェチル）力ルバモイルイミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥムー 6—ィル] メチル一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボキシレート

9. (I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1—ヒドロキシェチル] —2— (3—力ルバモイルォキシメチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥムー6—ィル）メチルー 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート

10. (I S, 5R， 6 S) — 6— [ (1R) — 1—ヒドロキシェチル] —2 一（3—エトキシカルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート

11. (1 S, 5R, 6 S) 一 6— [ (1R) — 1ーヒドロキシェチル] -2 一（3—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート

12. (1 S, 5R, 6 S) 一 6— [ (1R) ー1ーヒドロキシェチル] 一 2 一（2—ヒドロキシメチルー 3—メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート

13. (IS, 5R, 6S) -6— [ (1R) — 1—ヒドロキシェチル] 一 2 一 [2— （アミノスルホニル）アミノメチルー 3—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥムー 6—^ Γル] メチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3 一カルボキシレート

14. (1 S, 5R, 6 S) 一 6— [ (1R) -1—ヒドロキシェチル] —2 一（2—力ルバモイルイミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチル一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート

15. (I S, 5R， 6 S) -6- [ (1R) 一 1—ヒドロキシェチル] 一 2 ― (5—ホルミルアミノメチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチル一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレ一ト

16. (1 S, 5R, 6 S) —6— [ (1R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 2 一（5—ヒドロキシメチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート

17. (I S, 5R, 6S) -6— [ (1R) —1—ヒドロキシェチル] 一 2 一 [5— ( (S) — 1一ホルミルアミノー 2—ヒドロキシェチル）ィミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥムー 6—ィル] メチル一1—メチルー 1一力ルバペン一 2— ェムー 3—カルボキシレート

18. (1S， 5R, 6S) — 6— [ (1R) — 1ーヒドロキシェチル ] ー2 一（7—ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート

19. (5R, 6 S) —6— [ (1R) — 1ーヒドロキシェチル] —2— （ィミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチル一1一力ルバペン一 2— ェムー 3—カルボキシレート

20. (5R， 6 S) —6— [ (1R) — 1-ヒドロキシェチル] 一 2— (3 —ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 6—ィル）メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート

21. (5R, 6S) — 6— [ (1R) — 1ーヒドロキシェチル] —2— [3 - (アミノスルホニル）アミノメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 6 一^ Tル] メチル _1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート

本発明の- "^式（I) の化合物は、製^的に許容されるその塩とすることができる。そのような塩としては、医学上許容される^ #性塩力 <挙げられる。好適には、ァミノ基およびまたはィミダゾチアゾリゥム基における塩としては、フッ化水素酸、塩酸、臭ィ bTK素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、炭酸塩等の無機酸塩、酢酸、トリクロ口酢酸、トリフルォロ酢酸、ヒドロキシ詐酸、乳酸、クェン酸、酒石酸、シユウ酸、安息香酸、マンデル酸、酪酸、マレイン酸、プロピオン酸、、リンゴ酸等のカルボン酸塩、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の^ ½アミノ酸塩、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸塩等力 <挙げられへカルボキシル基における塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、カルシゥム、マグネシウム等のアルカリ ± 金属塩、アンモニゥム塩、卜リエチルァミン、トリメチルァミン、ジェチルァミン、ピリジン、エタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミン、プロ力イン、ベンジルァミン、 '—メチルピぺリジン、 N—メチルモルホリン、ジェチルァニリン等の有機ァミン塩、リジン、アルギニン、ヒスチジン等の塩基性ァミノ酸埴等カ挙げられる。

化^ [の製造

本発明による "^式（I) のィ匕合物は、好ましくは下記のスキームに従って製造することができる。

(II) (I")

.Θ

W

(V)

(上記スキーム中、

R ¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 、および R⁵ は前言 H¾ ( I ) で定義したものと同じ意味を表し、

R ⁶ は、水素原子、またはヒドロキシル保護基（例えば、 t—プチルジメチルシリル基、トリメチルシリノレ基、トリェチルシリル基、ァリルォキシカルボニル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボ二ノレ基、 p—二トロべンジルォキシカルボニル基等）を表し、

R ' は、カルボキシル保護基（例えば、ジフヱニルメチル基、ベンジル基、 p 一二トロべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 t一ブチル基、 2 , 2， 2—トリクロロェチル基、ァリル基等）を表し、

Wは脱離基を表し、好ましくは、ハロゲン原子、ジフヱニルホスホリルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基、メタンスルホニルォキシ基、トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基等を表す）

工程（i ) における式（1 1) の化合物の式（ 1 1 1 )の化合物への変換は、公知の方法に準じて、酸結合剤存在下、水酸基の活性化剤との反応により容易に行うこと力くできる。すなわち、式（H) の化合物と、ジフエニルホスホリルクロライド、 p—トルエンスルホニルクロライド、メタンスルホニルクロライド、またはトリフルォロメタンスルホン酸無水物等とを、トリェチルァミン、ピリジン、ジイソプロピルェチルァミン、 N, 一ジメチルァミノピリジン等の酸結合剤存在下、不活性溶媒（アセトン、ァセトニトリル、ジクロロメタン、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、へキサメチルリン酸トリアミド、トルエン、またはこれらの混合溶媒）中で、一 6 0 °C〜5 0 °Cの ^で、 3 0分〜 5時間反応させる。反応後、通常の後処理により式（1 I 1 )の化合物を得ることができる。また、 Wがハロゲンである化合物については、ジフエニルホスホリルォキシ体を、その当量または i ¾量のハロゲン化ナトリウム、ハロゲン化力リゥム等と不活性溶媒（ァセトン、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジォキサン、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、へキサメチルリン酸トリアミド、酢酸ェチル、ジクロロメタン等）中で処理することにより目的物を得ることができる。また、式（1 1) の化合物をトリフエニルホスフィン存在下、ヨウ素と反応させることによりョード体を得ることができる。工程（i i)における式（1 1 1 )の化と、式（I V) の化^との反応は、式（1 1 1 )の化^/に対して当量または ϋ¾量の式（IV) の化^!を、適当な溶媒 (アセトン、メチルェチルケトン、醉酸ェチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、へキサメチルリン酸トリアミド、トルエン、メタノール、エタノール等、およびこれらの混合溶媒）中で、一 2 0 °C〜5 0 °Cで、 3 0分〜 4 8時間反応させる。その後、通常の後処理により（V) の化合物を得ることができる。

工程（i i i) において、化合物（V) の保護基 R ⁶ 、および R ⁷ を脱保護して本発明による式（I ) で示される化合物を得ることができる。保護基 R ⁶ 、および R ⁷ の除去の為の脱保護反応は、用いた保護基の種類によって一般にこの分野の技術で知られている通常の方法に従って行うことができる。酸性条件下でいずれかまたは全部が脱保護できる場合は、塩酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、クェン酸等の有機酸、または、テトラプチルアンモニゥムフルオライド、塩化アルミニウム等のルイス酸等を用い、また還元条件下で除去される場合には、各種のによる接 ί ίϋ元もしくは亜鉛、 ^の金属還元剤を用いることができる。また、 R。がァリルォキシカルボニル基であり、 R ^T がァリル基である場合は、種々のパラジゥム錯体を用いることにより容易に除去することができる。

このようにして得られた式（I ) の化合物は非イオン性のマクロポーラスレジンを用いるクロマトグラフィーゃセフアデックス等を用いるゲルろ過、逆相カラムクロマトグラフィー、または結晶化等により単離し、精製することができる。前記式 (II) の化合物は^の方法またはそれに準じた方法で合成することができ、具体的には文献 S. M. Schmitt, T. N. Salzinann, D. H. Shih and B. G. Christensen, J. Antibiotics, 780 (1988)の記載に準じて合成できる。化合物の用途 Z医薬！^物

本発明による化合物は、グラム陽性菌、菌を含むグラム陰性菌に対して幅広く強い抗菌活性を有している。特に種々の; S—ラクタマーゼ^菌、更にはメチシリン耐性 ^ブドウ球菌（MRSA)等に対しても強い抗菌力を有している。また、毒性も低く、 DHP— 1に対しても安定である。従って本発明による化合物は、ヒトを含む動物の各原 i^ffl菌に起因する感染症の治療に用いることができる。

本発明による化合物およびその薬理学上許容される塩を有効として含有してなる医薬糸!^物は、経口または非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、 mm 投与、 ^^投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒトの動物に投与することができる。従って、本発明による化合物を有効成分としてなる医成物は、投与経路に応じて適当な剤形とされ、具体的には主として静注、筋注等の注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠等の経口剤、投与剤、油脂 ¾ 剤等のいずれかの製剤形態に調整することができる。これらの製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壞剤、表面活性剤、滑沢剤、 ^ k緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯臭剤、無痛化剤、安定化剤等を用いて常法により製造することができる。使用可能な無毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、果糖、ブドウ糖、デンプン、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ゲイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシゥム、メチルセルロース、またはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クェン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリゥム等が挙げられる。投与量は、用法、患者の年齢、 ¾Sik症状の等を考慮して適宜決定されるが、感染症の治療のためには、通常成人 1日 1人当たり約 100mg〜2000 mg、好ましくは 200mg〜： L OO Omgの投与量であり、これを 1日 1回または数回にわけて投与することができる。

m例

合成例 1

2—ヒドロキシメチルー 3—メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾール

2—エトキシカルボ二ルー 3—メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾール 1.6 84 gのエタノール 60 ml溶液に水素ィ匕ホウ素ナトリウム U6 g を加え、室温で 4日間擾拌した。 ff下溶媒を留去し、水を加え、ジクロロメタンで 2回抽出した。有腿を無水硫酸マグネシウムでし、その後過した。溶媒を ff溜去すると ¾ の化^! 1.33 が得られた。

NMR (CDC 1₃ ) δ 2.39 (3 Η, s), 4. TO (2 H， s), 1.07 (1 H, s), 7. 84 (1 H, s)

合成例 2

2— （ホルミルァミノ）メチル一3—メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾール a) 2—フタルイミドメチルー 3—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール

2—ヒドロキシメチルー 3—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾ一ル 505 m と、フタルイミド 662 m と、トリフエニルホスフィン 1180 mg との無水テトラヒドロフラン 10 ml溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でジェチルァゾジ力ルポキシレート 0. ?05 ml を滴下した後、そのまま室温で ί 5 時間攬拌した。溶媒を ί¾Ε溜去し、得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー、統けてセフアデックス LH— 20により精製することにより、 2—フタルイミドメチルー 3—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾ一ル 389.3 m がレモン色結晶として得られた。

NMR (CDC 1₃ ) 0 ： 2, 60 (3 H, s), 4.86 (2 H, s), 1.03 (1 H, s), 1.7

3- 7.了 6 (2 H, m), 1.86-7.89 (2 H, m) , T.87 (1 H, s)

MS (E I) ： 291 (M^÷ ) b) 2—アミノメチルー 3—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール

2—フタルイミドメチルー 3—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール 380 mg の ^メタノール 15 ml溶液に、無水ヒドラジン 0.052 ml を加え、 6時間加流した。反応液を氷冷し、生じる結晶を據去し、少量の冷メタノールで洗浄した。慮液を濃縮し、得られた残渣にジクロロメタン 15 mlを加え、 2N 一塩酸 15 mlで抽出した後、水酸ィ匕カリウムでアルカリ性とした。水層よりジクロロメタンで抽出（40 ml で 3回）した有^ ϋを無水炭酸カリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を E溜去することにより、 2—アミノメチルー 3—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール 185 mgが乳白色粉末として得られた。

NMR (CDC 1。） 5： 2.36 (3 H, s), 3.91 (2 H, s), 7.07 (1 H, s), 7.8 2 (1 H, s)

MS (E I) ： 167 ( ⁺ )

c) 2 - (ホルミルァミノ）メチル一3—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール

2—アミノメチル一 3—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール 92 の乾燥ジクロロメタン 5 ml 溶液に、予め無水酢酸 0.26 miとギ酸 0.52 mlを 55°Cで 20分間反応させておいた混合液を、室温で加え、そのまま、室温で 1時間撹拌した。反応液に水 2 ml を加え、撹捽下、無水炭酸カリウムでアルカリ性にした。ジクロロメタンで抽出（15 ml で 3回）した有機層を無水炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、その後溶媒を ff溜去した。得られた ffi^物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製することにより、表題の化合物 101.5 ig力無色針状晶として得られた。

NMR (CDC 13 ) 0 ： 2.43 (3 H, s), 4.49 (2 H, d, J = δ.0 Hz), 5.33 ( 1 Η, br. s), 7.06 (1 H, s), 7.34 (1 H, s), 8.26 (1 H, s)

MS (E I) ： 195 ( ^T ) 合成例 3

3- [N—ァリルォキシカルボ二ルー N— （アミノスルホニル）ァミノ] メチノレイミダゾ [5, 1— b] チアゾール

3—ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 463 mg と、 N—ァリルォキシカルボ二ルー N— （アミノスルホニル）ァミン 811 mg と、トリフエニルホスフィン 1180 mg との無水テトラヒドロフラン 5 ml 溶液に、アルゴン雰囲気下、 -51 °Cでジェチルァゾジカルボキシレート 0.71 ml を滴下した。その後、 -51て〜 -37てで 15分間し、さらに、室温まで昇温させながら 70分間！!^した。溶媒を溜去し、得られたオイルを酢酸ェチル 50 mlに溶解し、 2 N—塩酸で抽出（30 ml で 2回）した。合わせた水層を酢酸ェチル 20 mlで洗浄した。炭酸水素ナトリウムで中和（ρΗ Ό した後、酢酸ェチルで抽出（10(1 ml で 2回）した。有,を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、し、溶媒を ff溜去した。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続けてセファデックス LH— 20にて精製することにより、表題の化合物 145.6 mgが乳白色アモルファスとして得られた。

NM (CDC 1 J ) 0 ： 4.85 (2 H, dt, J_} = 5.9 Hz, =1.2 Hz), 5.01 (2 H, s), 5.36-5.48 (2 H, m), 5.93-6.01 (1 H, m), 6.70 (1 H, s), 6.91 (1 H, s), 7.1 (2 H, br. s), 8.01 (1 H, s)

MS (FD) ： 31? (M^÷ +1)

合成例 4

2 - [N—ァリルォキシカルボ二ルー N— (アミノスルホニル）ァミノ] メチゾレ一 3—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル

2—ヒドロキシメチル一3—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 365 m と、 N—ァリルォキシカルボ二ルー N— (アミノスルホニル）ァミン 586 mg と、トリフエニルホスフィン 854 mg との無水テトラヒドロフラン 6.7 ml 溶液に、アルゴン棼囲気下、 -37 °Cでジェチルァゾジカルボキシレート 0.51 ml を滴下した。その後、 -37て一- 20てで 110分間した。溶媒を溜去し、得られたオイルをジクロロメタン 50 mlに懸衝し、 2N—塩酸で抽出（15 ml で 2回）した。合わせた水層をジクロロメタン 20 mlで洗浄した。無水炭酸力リウムでアルカリ性にした後、ジクロロメタンで抽出（30 ml で 3回）した。合わせた有棚を半飽和:^ で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム：無水炭酸カリゥム =1 ： 1) した後、し、溶媒を ffi溜去した。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一、続けてセフアデックス LH— 20にて精製することにより、 ^の化合物 208.5 mgが乳白色粉末として得られた。

NMR (CD₃ CO CD ） <5： 2.49 (3 H, s), 4.81 (2 H, dt, ^ = 5.6 Hz , J₂ = 1. H2), 4.98 (2 H, s), 5.21 (1 H, dq, Jj = 10.5 Hz, J₂ = 1.4 Hz), 5.36 (1 H, dq, l_{ = 16.1 Hz, J₂ = 1.6 Hz), 5.98-6.11 (1 H, m), 6.96 (1 H, s)， 7.12 (2 H, br. s), 7.99 (1 H, s)

MS (E I) ： 330 (M+)

合成例 5

3 - [2- [N—ァリルォキシカルボ二ルー N— (アミノスルホニル）ァミノ] ェチル] イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール

3- (2—ヒドロキシェチル）イミダゾ [5, 1— b] チアゾール 550 mg と、 N—ァリルォキシカルボ二ルー N— （アミノスルホニル）ァミン 884 m と、トリフエニルホスフィン 1286 ig との無水テトラヒドロフラン 10 ml溶液に、ァルゴン雰囲気下、 -38てで、ジェチルァゾジカルボキシレート 0.77 ml を滴下した。その後、 -38て〜 -32 °Cで 30分間撹拌し、さらに、 Q Cまで昇温させな力《ら 10分間した。溶媒を減圧溜去し、得られたオイルをジクロロメタン 50 mlに溶解し、 2 N—塩酸で抽出（20 ml で 2回）し、合わせた水層をジクロロメタン mlで洗浄した。無水炭酸カリウムで pH 9とし、ジクロロメタンで抽出 (30 ml で 2回）した。有腿を（無水硫酸マグネシウム：無水炭酸力リウム =1 ： 1) し、し、溶媒を E溜去した。得られたオイルをシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製することにより、 ^の化^ 548 m が乳白色アモルファスとして得られた。

NM (CDC 13 ) 5 ： 3.12 (2 H, br. t), 3.98-4.03 (2 H, m), 4.62-4.64 (2 H， m), 5.26-5.37 (2 H， m), 5.76-5.89 (1 H, m), 6.58 (1 H, s), 6.6 (2 H, br, s), 7.04 (1 H, s), 8.12 (1 H, s)

合成例 6

3—ウレイドメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール

3—アミノメチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール 200 mg と氷 0.5 gに氷冷した水 1 ml と 5N—塩酸 0.5 ml とを加え、 80 °Cで 5 分辦した。これにシアン酸ナトリウム 254 mg を加えて同 ¾¾で1時間,した。溶液を室温まで冷却し、反応液をジェチルエーテルにて 1回洗浄した。分離した水層に炭酸カリゥムを加えてアルカリ性にし、メタノールを加えてよく撹神し、不溶物は濾去した。濾液を減圧下に'濃縮した後、 Q °Cにて終夜放置して析出する結晶を濾取した。

3 —ゥレイドメチルイミダゾ [5, 1 — b] チアゾ一ル 38 mgが得られた。また結晶を遽取した母液をダイアイオン HP— 20レジンのカラムクロマトグラフィ一により精製することにより、 ¾ の化合物 49 mgが得られた。

NMR (DMSO-d_e ) t5 ： ί 37 (2 H, d, J = 6.0 Hz), o.69 (2 H, r), 6 .59 (1 H, m), 6.96 (1 H, s), I 04 (1 H, s), 1.20 (1 H, s)

合成例 7

3 -N- (2—ヒドロキシェチル）力ルバモイルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール

3—エトキンカルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 170 m のェタノール 3 el 溶液にエタノールアミン 62 mg を加え、 4時間加熱還流した。反応液を冷却した後、 Μ ¾*Ιし、残渣をダイアイオン HP— 20レジンのカラムクロマトグラフィーにより精製することにより、 ¾jgの化^ 190 mg 力く得られた。

NMR (DMSO-d, ) 5 ： 2.57 (2 H, t, J = 5.7 Hz), 3.53 (2 H, i, J = 6.0 Hz), 7.11 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.53 (1 H, s), 8.78 (1 H, s) MS (E I) : 211 (M⁺ )

合成例 8

3— [N— (2—ァリルォキシカルボニルアミノエチル）力ルバモイル] イミダゾ [5, 1— b] チアゾール

3—エトキシカルボ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 319 ig にェチレンジアミン 7 il を加え、室温で 30分間攢拌した。 ¾Ε下にエチレンジアミンを留去し、トルエン共沸を行った。残査にジクロロメタン 6 ml と水 6 ml とを加え、氷冷下、クロ口ギ酸ァリル 0.95ml を加えた。炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、 7 層を pH8に調整しながら氷冷下 5時間攪拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに 3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、乾燥剤を濾過した後、溶媒を溜去した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題の化合物 311 mg が得られた。

NMR (CDC 1₃ ) 0 ： 3.4-3.6 (4 H, m), 4.60 (2 H, m), 5.15-5.35 (3 H, m), 5.8-5.95 (1 H, m)， 13 (1 H， s), I 40 (1 H, s), 7.60 (1 H, br. s), 8. ?0 (1 H, s)

合成例 9

3— 「（ァリルォキシカルボニルァミノメチル）カルボニルァミノ] メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル

N—ァリルォキシカルボニルダリシン 307 mg のジクロロメタン 5 ml 溶液を氷冷し、これに 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 287 m と、 1, 3—ジシク口へキシルカルポジイミド 438 mg とを加え、氷冷下 2時間浸拌した。この溶液に、 3—アミノメチルイミダゾ [5, l— b] チアゾール 236 mgのジクロロメタン 5 ml 溶液と DMF10 ml とを加え、ジクロロメタンを ETに留去した。その後溶液を室温にて 1.5 時間援拌した。反応液に: tifeを加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有; S を無水硫酸マグネシウムで!^し、乾燥剤を後、溶媒を ME溜去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製することにより、 ^の化合物 387 mg が得られた。

NMR (CDC 1₃ ) 0 ： 3.89 (2 H, d, ] = 5.9 Hz), 4. 51 (2 H, d, J = 5.5 Hz), 5.1-5.3 (2 H, m), 5. ?5-5.95 (1 H， m), 6. 08 (1 H, br. s), 6. U (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 1. U (1 H, br. s), 8.04 (1 H, s)

H¾例 1

(I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1 R) — 1—ヒドロキシェチル] 一 2— （3— hドロキシメチルイミダゾ [5, l— b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチルー 1 ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルポキシレート_ (^内塩）

(1) アルゴン雰囲気下ヽ -30 。Cにて（1 S, 5R, 6 S) -6 - [ (1 R) 一 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリルエステル 696 mg のジクロロメタン 4 ml 溶液に、ジフエ二ルリン酸クロリド 0.418 ml と 4一ジメチルァミノピリジン 244 mg とのジクロロメタン lml 溶液を加え、同^にて 1時間援拌した。ジクロロメタン 15 mlで希釈した後、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 5 ml を加えて 5分間援拌した。有機層を分離し、 0. 1 N—塩酸と半飽和食塩水とで順離浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過した後、 DMF4 mlを加え、 ME下にジクロロメタンを留去して、ホスフェイト体の DM F溶液を得た。 (2) 上記 (1) で得られたホスフヱイト体の DiMF溶液全量にヨウ化ナトリゥム 426 と 3 —ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 440 m g とを順え、遮光下室温にて 45分間辦した。酢酸ェチル 200 il で希釈し、飽和:^水で 3回洗浄した後、無水マグネシウムで乾燥し、 ff下に溶媒を留去した。

(3) 上記 (2) で得られた混合物のジクロロメタン 40 ml溶液にトリフエ二ルホスフィン 149 n、 2—ェチルへキサン酸カリウム 363 mg 、 2—ェチルへキサン酸 0.316 ml およびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム 4 38 m を順 Mlえ、室温にて 2時間携拌した。反応液に水 50 mlを加え、激しく援拌した後、有を分離して、水で 2回抽出した。合わせた水層を ME下に濃縮し、凍結乾燥を行った。得られた混合物をダイアイオン HP— 2 0カラムクロマトグラフィーおよびセフアデックス LH— 20カラムクロマトグラフィ一にて精製することにより、表題の化合物 140 n が得られた。

NMR (Dり〇） δ CHOD = 4.80 ppm) ： 1.09 (3 H, d, J = 7. 2 Hz), ί.25 (3 H, d， J = 6.3 Hz), 3.04 (1 H, m), 3.4T (1 H, m), 4. 21 (2 H, i), 4.87 (2 H, s), 5. 19 (1 H, d, I = 15.0 ΗΣ), 5.80 (1 H, d, J = 15. 0 Hz), 1. U ( 1 H, s), I 75 (1 H, s), 9.43 (1 H, s)

餓例 2

(I S, 5 R, 6 S) — 6— [ (1 R) - 1—ヒドロキシェチル] ー2— （イミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 6—ィル) メチルー 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート（ ^内塩）

H½例 1と同様にして、（1 S， 5R, 6 S) —6— [ (1 R) — 1—ァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ァリルエステル 91 mgおよびイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 155 mg を用いて、表題の化合物 21. 6 mgを得た。 NMR (D₂ 0) δ (HOD = 4.80 ppm) ： 1.14 (3 H, d, J = ?.2 Hz), 1.31

(3 H, d, J = 6.4 Hz), 3.10 (1 H, m), 3.52 (1 H, dd, = 6.1 Hz, J₀ = 3.1 Hz), 4.20-4.30 (2 H, m), 5.24 (1 H, d, J = 15.0 Hz), 5.82 (1 H, d, J = 15.0 Hz), 1.59 (1 H, d, J = 4.2 Hz), 12 (1 H, s), 7.97 (1 H, d, J = 4.2 Hz), 9. 1 (1 H, s)

m 例 3

(I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1—ヒドロキシェチル〕 -2- (3— 力ルバモイルイミダゾ [5し 1 -b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチルー 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2 -ェム： 3二力ルポキシレート（^内塩）

例 1と同様にして、（I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1—ァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリルエステル 113 mg および 3—力ルバモイルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 260 m を用いて、表題の化合物 9.6 mg を得た。

NMR (D₉ 0) 0 CHOD = 4.80 ppm) : 1.12 (3 H, d), 1.28 (3 H, d), 3. 05 (1 H, m), 3.50 (1 H, dd), 4.15-4.30 (2 H, m), 5.25 (1 H, d), 5.83 (1 H , d)， 7.82 (1 H, s), 8.40 (1 H, s), 9.11 (1 H, s)

例 4

(I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1—ヒドロキシェチル] ー2— [5- (ホルミルァミノ）メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 6—ィル] メチルー 1一メチル一】—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキレニト（ ^? 塩）

例 1と同様にして、（I S, 5R， 6 S) — 6— [ (1R) —1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ァリルエステル 142 mg および 5— (ホルミルァミノ）メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 350 mg を用いて、 ¾ の化合物 10.9 mgを得た。

NMR (D₂ 0) δ (HOD = 4. SO ppm) ： 1.12 (3 H, d, J = 7.2 H2), 1.21 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 2.98 (1 H, m), 3.48 (1 H, dd, J₁ = 6.1 Hz, J ₂ = 2.8 Hz), 4.14-4.28 (2 H, m), 4.99 (2 H, s), 5.20 (1 H, d, J = 15.1 Hz), 5.97 (1 H, d, J = 15.1 Hz), 7.60 (1 H, d, J = 4.3 Hz), 7.75 (1 H, s), 8

.10 (1 H, d, J = 4.3 Hz), 8.21 (1 H， s)

難例 5

(1 S， 5R, 6 S) — 6- [ (1R) — 1ーヒドロキシェチル] -2- [5— (2—ヒドロキシェチル）ィミダゾ「_5, 1-b] チアゾリゥムー 6—ィル] メチルー 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート内塩）

例 1と同様にして、（1 S， 5R, 6 S) — 6— [ (1 R) — 1—ァリルォキシカルボニルォキシェチル] —2—ヒドロキシメチルー 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ァリルエステル 134 mg および 5— (2 - ヒドロキシェチル）ィミダゾ [5, 1-b] チアゾール 185 mg を用いて、 ¾ の化合物 8.6 mg を得た。

NMR (D₂ 0) δ (HOD = 4.80 pm) ： 1.17 (3 H, d, } = 1.2 Hz), 1.28 (3 H, d, I = 6.4 Hz), 2.98 (1 H, m), 3.50 (3 H, m), 3.86-4.04 (2 H, a), 4. 13-4.29 (2 H, m), S.12 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 5.97 (1 H, d, J = 15. J Hz) , ？.54 (1 H, d, J = 4.4 Hz), 1. TO (1 H, s), 1.96 (1 H, d, J = 4.4 Hz) 離例 6

(1 S， 5R, 6 S) -6- [ (1 R) - 1-bドロキシェチル] —2— (2- ヒドロキシメチル- 3- メチルイミ_ ^'ゾ [5, 1-b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート内塩)

例 1と同様にして、（I S, 5R, 6 S) -6— [ (1R) — 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 135 mg および 2—ヒドロキシメチルー 3—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール 186 mgを用いて、表題の化合物 9.3 m を得た。

NMR (D₂ 0) δ (HOD = 4.80 ρρι) ： 1.12 (3 H， d, J = 7.4 Hz), 1.28 (3 H, i J = 6.4 Hz), 2.49 (3 H, s), 3.04 (1 H, m), 3.49 (1 H, dd, J = 6 .1 Hz, 3.0 Hz), 4.11-4.30 (2 H, m), 4.80 (2 H, s), 5.18 (1 H, d, J = 15. 1 Hz), 5.82 (1 H, d, J = 15.1 Hz), 1. TO (1 H, s), 9.36 (1 H, s)

(1 S， 5R， 6 S) — 6— [ (1R) —1—ヒドロキシェチル] -2— (7- ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチルー 1 —メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート (分子内塩）

例 1と同様にして、（I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1 R) — 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] —2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリルエステル 149 mg および 7—ヒドロキシメチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾール 201 mg を用いて、表題の化合物

1. m を得た。

NMR (Do 0) δ (HOD = 4.80 ppm) ： 1.14 (3 H, d, J = ?.4 Hz), 1.28 (3 H, d, J = 6.4 Hz), 2.96 (1 H, m), 3.50 (1 H, dd, Jj =6.1 Hz, J ₂ = 2.9 Hz), 4.16-4.28 (2 H, m) , 4.90 (2 H, s), 5.18 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 5 .88 (1 H, d, J = 15.9 Hz), 1.57 (1 H, d, J = 4.3 Hz), 7.93 (1 H, d, J = 4.3 Hz), 9.41 (1 H, s) H½例 8

(I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 2— [2— (ホルミルァミノ）メチルー 3—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー

6—ィル] メチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート内塩）

«例 1と同様にして、（I S, 5R， 6 S) -6— [ (1R) — 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 91.3 m および 2— （ホルミルァミノ）メチルー 3—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 100 mg を用いて、表題の化合物 mg を得た。

NM (D₂ 0) δ (HOD = 4.80 ppm) ： 1.11 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.27 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 2.51 (3 H, s), 2.98-3.08 (1 H, m), 3.49 (1 H, dd,

= 6.0 Hz, J₂ = 3.0 Hz), 4.18-4.28 (2 H, m), 4.58 (2 H, s), 5.1'7 (1 H, d, J = 15.1 Hz), S.80 (1 H, d, ] = IS.1 Hz), 1.68 (1 H, s), 8. IS (1

H, s)

難例 9

(I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1—ヒドロキシェチル] —2— （7— メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 6—ィル）メチルー 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート内塩）

餓例 1と同様にして、（I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸ァリルエステル 103 m および 7—メチルイミダゾ [5， 1— b] チアゾール il? mg を用いて、表題の化合物 7.8 を得た。

NMR (D₂ 0) 0 (旦〇D = i 80 pm) ： 1.15 (3 H, d, J = T.4 Hz), 1. 1 (3 H, d, J = 6.4 Hz), 2.45 (3 H, s), 2.92 (1 H, m)， 3.50 (1 H, dd, J₁ = β.2 Hz, J₂ = 3.0 Hz), 4.14-4.30 (2 H, m), 5.15 (1 H, d, J = 15.7 Hz), 5.84 (1 H, d, J = 15.1 Hz), 1.53 (1 H, d, ] = 4.3 Hz), 7.87 (1 H, d, J = 4.3 Hz)

例 10

(IS, 5R, 6S) —6- [ (lR) -l— tドロキシェチル] 一 2— （3— メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥムー 6—ィル) メチル一1-メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート（ ^内塩）

例 1と同様にして、（I S, 5R, 6S) — 6— [ (1R) — 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 187 m および 3—メチルィミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 212 mgを用いて、表題の化合物 2.4 mgを得た。

NMR (D₂ 〇） 0 (HOD = 4.80 ppm) ： 1.09 (3 H, d, ] = 7.4 Hz), 1.23 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 2.47 (3 H, s), 3.01 (1 H, in), 3.45 (1 H, dd, l_{ = 6.1Hz, J₂ = 3.0 Hz), 4.14-i.23 (2 H, m), 5.15 (1 H, d, J = 15.1 Hz), 5 .81 (1 H, d, J = 15.1 H2), 1.11 (1 H, s), 1.68 (1 H, s), 9.35 (1 H, s)

(1 S, 5R， 6 S) — 6— [ (1R) —1—ヒドロキシェチル] 一 2— [3— ( 2 - tドロキシェチル）イミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 6—ィル] メチルー 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート内塩）

¾51例 1と同様にして、（I S, 5R, 6S) — 6— [ (1R) — 1-ァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一3—カルボン酸ァリルエステル 87 mgおよび 3— （2—ヒドロキシェチル）イミダゾ [5, 1— b] チアゾール 100 m を用いて、表題の化合物 25 mgを得た。

NMR (D₂ 0) δ (HOD = 4.80 pm) : 1.10 (3 H, d), 1.26 (3 H, d), 3.

02 (1 H, i), 3.13 (2 H, t), 3.41 (1 H, dd), 3.98 (2 H, t)， 4.15-4.30 (2 H, m), 5.18 (1 H, d), 5.80 (1 H, d), 7.26 (1 H, s), 7.72 (1 H, s), 9.43 (1 H, s)

例 12

(I S, 5R, 6 S) -6- [ (1R) 一 1—ヒドロキシェチル] -2- (3— iルノくモイルメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 6—ィル）メチルー 1一メチル一1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート内塩）

H¾例 1と同様にして、（I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] —2—ヒドロキシメチル一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 95 および 3—カルバモィルメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 70 mgを用いて、表題の化合物 4 . lmgを得た。

NMR (D₂ 0) d (HOD = 4.80 ppm) : 1.09 (3 H, d), 1. 1 (3 H, d), 3.

03 (1 H, m), 3.49 (1 H, dd), 4.06 (2 H, s), 4.15-4.30 (2 H, m), 5.23 (1 H, d), 5.79 (1 H, d), 43 (1 H, s), 1.11 (1 H, s), 9.43 (1 H, s)

餓例 13

(I S, 5R, 6 S) - 6— [ (1R) — 1—ヒドロキシェチル] —2— [3— (2—力ルバモイルォキシェチル）イミダゾ [5, l _b] チアゾリゥム— 6— ィル] メチルー 1—メチル一1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート ( 内塩）

例 1と同様にして、（I S, 5R, 6 S) — 6— 〔（1 R) — 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] —2—ヒドロキシメチルー 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリルエステル 95 mgおよび 3— （2—力ルバモイルォキシェチル）イミダゾ [5, 1-b] チアゾール 110 を用いて、 ¾ の化合物 26.9 mgを得た。

NMR (D₂ 0) δ (HOD = 4.80 ppm) : 1.11 (3 H, d), 1.27 (3 H, d), 3. 04 (1 H， m), 3.21 (2 H, t), 3.48 (1 H, dd), 4.15-4.30 (2 H, m), 4.42 (2 H, t)， 5.20 (1 H, d), 5.81 (1 H, d), 1.32(1 H, s), 7.73 (1 H, s), 9.48 ( 1 H, s)

難例 14

(IS, 5R， 6 S) 一 6— [ (1R) — 1—ヒドロキシェチル] —2— [3— (アミノスルホニル）アミノメチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥムー 6— ィル] メチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン _ 2—ェムー 3—カルボキシレート内塩）

難例 1と同様にして、（I S, 5R, 6S) —6— [ (1R) — 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] —2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 91.3 mg および 3— [N ーァリルォキシカルボ二ルー N— （アミノスルホニル）ァミノ] メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール 145 ig を用いて、表題の化合物 2.8 m を得た。 NMR (D₂ 0) δ (HOD = 4.80 ppm) ： 1.08 (3 H, d, J = ?.4 Hz), 1.25 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 3.00-3.11 (1 H, m), 3.48 (1 H, dd, }_{ = 6.0 H2, J ₂ = 3.0 Hz), 4.18-4.27 (2 H, m), 4.55 (2 H, s), 5.24 (1 H, d, J = 15.0 Hz), 5.74 (1 H, d, J = 15.0 Hz), 7.51 (1 H, s), I 76 (1 H, s)

(I S, 5R， 6S) —6— [ (1R) — 1—ヒドロキシェチル] — 2— (3— ゥレイ Jfメチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチルー 1一メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート内塩）例 1と同様にして、（I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 135 m および 3—ゥレイドメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 87 mg を用いて、 ¾ の化合物 6 mg を得た。

NMR (D₂ 0) δ (HOD = 4.80 ppm) ： 1.90 (3 H, d, J = 1.0 Hz), 1.26 (3 H, d, J = 6.4 Hz), 3.05 (1 H, m), 3.47 (1 H, m), 4.21 (1 H, i), 4.21 (1 H, m), 4. SO (2 H, s), 5.21 (1 H, d, J = 15.1 Hz), 5.75 (1 H, d, J = 1 5.1 Hz), 7.38 (1 H, s), 7.75 (1 H, s), 9.37 (1 H, s)

例 16

(1 S， 5R， 6 S) — 6—— [ (1R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 2— [3— メチルー 2一（アミノスルホニル）アミノメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリウムー 6一ィル] メチル一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェ厶ー 3—カルボキシレート（^内塩）

脱保艱応の際、としてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム

23.4 mgおよびテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジゥム 59.1 mgの二剤を、トラッ Uとしてァニリン 0.14 miを用いた以外は、例 1と同様にして、（1 S， 5R， 6 S) -6- [ (1R) — 1ーァリルォキシカルボ二ルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリルエステル 110.3 mg および 2— [N—ァリルォキシカルボ二ルー N— （アミノスルホニル）ァミノ] メチルー 3—メチルイミダゾ [5, 1 一 b] チアゾ一ル 196 mg を用いて、表題の化合物 14.2 を得た。

NMR (D₂ 0) δ (HOD = 4.80 ppm) ： 1.12 (3 H, d, J = ?.2 H2), 1.27 (3 H, d, I = 6.4 Hz), 2.50 (3 H, s), 2.98-3.09 (1 H, m), 3.49 (1 H, dd,

J₁ = 6.1 Hz, J ₂ = 3.0 Hz), 4.18-4.29 (2 H, m), 4.45 (2 H, s) , 5. IT (1 H, d, J = 15.1 H2), 5.81 (1 H, d, J = 15.1 Hz), 7.70 (1 H, s)

例 17

(1 S, 5R, 6 S) -6- C (1R) 一 1ーヒドロキシェチル] —2— [3— (ホルミルァミノ）メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥムー 6—ィル] メチルー 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルキシレート内塩）

例 1と同様にして、（I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル Π mgおよび 3— （ホルミルァミノ）メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール 70 を用いて、 ¾ ^の化合物 1.2 mg を得た。

NMR (D„ 0) δ (HOD = 4.80 ppm) : 1.12 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.29 (3 H, d, J = 6.4 Hz), 3.07 (1 H, m)， 3.51 (1 H, dd, J = 6.1 Hz, J₂ = 3. 0 H2), 4.20-4.30 (2 H, m), 4.12 (2 H, s), 5.23 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 5. 81 (1 H, d, J = 15.2 Hz), 1.48 (1 H, s), 7.78 (1 H, s), 8.2o (1 H， sj, 9 .37(1 H, s)

難例 18

(I S, 5R, 6 S) — 6— [ (lR) — 1—ヒドロキシェチル] —2— [3- [N- (2二アミノエチル）力ルバモイル] イミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥムー 6—^ Tル] メチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート（^内塩）

脱保護反応のトラッ Uとしてジメドンを用いた以外は、例 1と同様にして、（I S, 5R， 6 S) — 6— [ (1 R) — 1ーァリルォキシカルボ二ルォキシェチル] —2—ヒドロキシメチル一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ニム一 3—力ルボン酸ァリルエステル 145 mg および 3— [N— (2—ァリルォキシ力ルポニルアミノエチル）力ルバモイル] イミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 34 0 mgを用いて、 ¾ の化^ 9.3 igを得た。

NMR (D₂ 0) δ (且 0D=4.80 ppm) ： 1.13 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.29

(3 H, d, J = 6.4 Hz), 3.09 (1 H, m), 3.31 (2 H， m), 3.51 (1 H, dd, J_} = 6.0 Hz, J₂ = 2.9 Hz), 3.77 (2 H， m), 4.20-4.30 (2 H, m), 5.21 (1 H, d, J = 15.1 Hz), 5.82 (1 H, d, J = 15.1 Hz), 7.86 (1 H, s), 8.3? (1 H, s),

9.78 (1 H, s)

合成例 10

2— [ (N, N—ジメチルアミノスルホニル）ァミノ] メチルー 3—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール

2—アミノメチルー 3—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール 534 mgのジクロロメタン 10 ml溶液に 4— N, N—ジメチルアミノピリジン 780 mg を加えた後、 N, N—ジメチルスルファモイルク口ライド 0.69 mlを加え、室温で 1時間辦した。その後、 260分間加熱還流した。さらに、 4— N, N—ジメチルアミノピリジン 780 m と N, N—ジメチルスルファモイルク口ライド 0.69 mlとを加え、 4時間加熱還流した。反応液をジクロロメタン 50 mlで希釈した後、蒸留水で 2回洗い、無水硫酸マグネシウムで ¾ ^した後、溶媒を ff下に留去した。得られた残査をセフアデックス LH— 20にて精製することにより、 ^の化合物 3.2 m が明黄緑色固体として得られた。

NMR (CDC 1₃) 5 ： 2.42 (2 H, s), 2.80 (3 H, s), 4.21 (2 H, d, I = 5.8 Hz), 4.64 (1 H, br. t), 7.08 (1 H, s), 7.86 (1 H, s)

MS (E I) ： 274 (M⁺) 合成例 11

3—ァリルォキシカルボニルァミノイミダゾ [5, 1-b] チアゾール

a) 2- (N- t一ブトキシカルボニルァミノ）メチルチアゾールー 4一カルボン酸

2- (N— t—ブトキシカルボニルァミノ）メチルチアゾールー 4一力ルボン酸ェチル 5, 727 g のエタノール 100 ml 溶液に 2 N—水酸化ナトリウム水溶液 20 il を加えた後、室温で 45分 »した。 2N—塩酸で pH5とした後、溶媒を E留去した。エタノール 300 ml に加熱溶解し、塩を濂去した後、溶媒を S 留去することにより、 2— （N— t一ブトキシカルボニルァミノ）メチルチアゾ一ルー 4—カルボン酸 4.228 が乳白色固体として得られた。

NMR (DMSO-d 6) δ ： 1. 1 (9 Η, s), 4.39 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 7.86 (1 H， br. t, ] = 6.0 Hz), 8.34 (1 H, s), 13.0 (1 H, br. s)

MS (E I) ： 258 (M⁺)

b) 4ーァリルォキシカルボニルアミノー 2— — t一ブトキシカルボニルァミノ）メチルチアゾール

2 - (N— t—ブトキシカルボニルァミノ）メチルチアゾール一4一力ルボン酸 ί 228 gの^ THF 210 ml 溶液に卜リエチルアミン 2.74 mlを加えた混合液に、擾拌下、 -12 °Cでクロロギ酸ェチル 1.94 miを 2分間で滴下した。その後、反応液を同温で 120分撹拌した。アジ化ナトリウム 1.316 gの冷水 50 ml溶液を加え、 2 °Cで 140分間擾拌した後、反応液を半量まで減圧濃縮した。酢酸ェチル 300 ml で希釈した溶液を水洗した後、有 ilを無水硫酸マグネシウムでした。溶媒を留去して得られる無色粉末を乾燥トルエン 200 ml に溶解し、乾燥ァリルアルコール 3.34 mlを加えた。この混合液を攪拌下、油温 90 °Cで 3時間加熱した。溶媒を留去し、得られたオイルを酢酸ェチル 400 ml に溶解した液を水洗、無水硫酸マグネシウム乾燥をし、溶媒を E留去することにより、 4ーァリルォキシカルボニルアミノー 2— (N- t一ブトキシカルボニルァミノ）メチルチアゾール 4.791 gが橙色オイルとして得られた。

NMR (DMSO— d₆) 5： 1. 6 (9 H, s), 4.54 (2 H, d, J = 5.8 Hz), 4.

70 (2 H, d, J = 5.5 Hz), 5.25-5.40 (2+1 H, m+br. s), 5.90-6.04 (1 H, m),

7.20 (1 H, br. s), 8.02 (1 H, br. s)

MS (E I) ： 313 (M+)

c) 4ーァリルォキシカルボニルアミノー 2— (ホルミルァミノ）メチルチアゾール

4ーァリルォキシカルボニルアミノー 2— (N- t—ブトキシカルボニルァミノ）メチルチアゾール 4.791 g にトリフルォロ酢酸 24.0 mlをカロえ、室温で 50 分間援拌した。溶媒を留去し、得られた色オイルをジクロロメタン 50 mlと蒸留水 50 mlとに溶かし、重曹で pH5とした。室温で激しく援拌下、無水酢酸 1.2 ml とギ酸 14.4 mlとの混合液を 15分間で滴下した。重曹で再び pH 5 とした後、そのまま 2.5 時間攪拌した。さらに、無水酢酸 2.9 ml とギ酸 5.8 mlとの混合液を 25分間で滴下後、重曹で再び pH5とし、そのまま 2.5 時間擾捽した。ジクロロメタン 250 ml を加えてよくした後、物を濾取した。濾液から有機層を分離し、これを乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過した。この濾液と、 ¾^物をジクロロメタン一メタノールの混合溶媒で溶離した液とを合わせ、溶媒を ff留去することにより、 4—ァリルォキシカルボニルァミノ一 2— （ホルミルァミノ）メチルチアゾール 3.408 を淡橙色粉末として得た。

NMR (CD COCD o ： 4.63-ί 68 (4 H, ID), 5.22 (1 Η, ddd, }_{ =1 0.5 Hz, J₂ = 3.0 Hz, J₃ = 1. Hz), 5.38 (1 H, dq, l_{ = 17.3 Hz, J₂ = 1.1 Hz), 5.93-6.06 (1 H, m), 7.21 (1 H, s), I 94 (1 H, br. s), 8.30 (1 H, s), 9.35 (1 H, br. s)

MS (E I) ： 241 (M⁺) d) 3—ァリルォキシカルボニルァミノイミダゾ [5, 1-b] チアゾール

4ーァリルォキシカルボニルァミノ一 2— （ホルミルァミノ）メチルチアゾール 3.408 gに l¾ トルエン Π mlを加えた懸衝液に、ォキシ塩化リン 6.4 ml を加え、油温 100てで45分間擾拌した。溶媒を留去し、得られた残渣に、ジクロロメタン 200 ml と 0.1 N—水酸化ナトリウム水溶液 100 ml を加え、擾拌下、

2 N—水酸化ナ卜リゥム水^ ¾で pH 8.0とした。不 i»を據去後、 «液から有機層を分離した。水雇をさらにジクロロメタン 100 ml で抽出し、先の有；^と合わせ、乾燥（硫酸マグネシウムし）、 m した。溶媒を E留去し、得られた黄土末をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、 ¾ の化合物

2.390 を淡橙色粉末として得た。

NMR (CD ₃ CO CDつ） 6 ： 4.69—4.72 (2 H, m), 5.25 (1 H, ddd, J_] =1

0.5 Hz, J₂ = 2.8 Hz, J₃ = 1. Hz), 5. U (1 H, dq, J_[ = Π.2 Hz, J₂ =

1.6 Hz), 5.95-6.08 (1 H, m), 6.89 (1 H, s), ？.04 (1 H, s), 8.20 (1 H, s)

, 9.43 (1 H, br. s)

MS (E I) ： 223 (M⁺)

合成例 12

3 -_(Nーァリルォキシカルボ二ルー N—メチル）ァミノイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール

3—ァリルォキシカルボニルァミノイミダゾ [5, 1-b] チアゾール 111.6 mg の無水 THF 2.5 ml 溶液に、攪捽下、 5。Cで、 1.68M— n—プチルリチウム Zn—へキサン 0.30 mlを 3分間で滴下した後、溶液を室温で 5分間攪拌した。ヨウ化メチル 0.040 ml を加えて、 10分間攙拌した後、乾燥 DMF 0.50 nilを加えて析出物を溶解し、さらに 190 分間援拌した。醉酸ェチル 20 mlで希釈した反応液を、 1/15M—リン酸バッファー（pH 1.0) で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムと無水炭酸カリウムとで乾燥し、 Mした後、溶媒を留去した。得られた残渣をセフアデックス LH— 20にて精製し、 ¾1の化合物 94.0 を乳白色粉末として得た。

NMR (CDC 1₃) δ： 3.38 (3 Η, s), 4.64 (2 H, br. d, J = 5.3 Hz), 5.20 (2 H, br. d, J = 11.1 Hz), 5.79-5.93 (1 H, m), 6.65 (1 H, s), 10 (1 H, s), 7.82 (1 H, s)

MS (E I) ： 237 (M⁺)

合成例 13

3—メトキシカルボニルァミノイミダゾ [5, 1-b] Iチアゾール

a) 2- (N— t一ブトキシカルボニルァミノ）メチルー 4ーメトキシカルボ二ルァミノチアゾール

2- (N— t—ブトキシカルボニルァミノ）メチルチアゾールー 4一力ルボン酸 2.583 g の^ iDMF 50 ml溶液にトリェチルァミン 1.53 mlとジフエニルリン酸アジド 2.37 mlを加え、この混合液を、攪拌下、油温 1Q0°Cで 10分間加熱した。その後、直ちに氷冷して室温に戻した。乾燥メタノール 2.0 ml を加え、 ifr温 80 °Cで 30分間加熱した後、溶媒を留去した。残渣を醉酸ェチル 100 mlで希釈し、 15 炭酸カリウム水溶液で洗浄し、酢酸ェチル層を分離した。水層を酢酸ェチル 50 mlで再抽出し、先の有機層と合わせ、さらに、蒸留水、飽和食塩水で铳けて洗浄した。無水硫酸マグネシウムでし、溶媒を留去し、得られたォィルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、 2— （N— t一ブトキシカルボニルァミノ）メチルー 4ーメトキシカルボニルァミノチアゾール 817 mg力微赤色結晶として得られた。

NMR (CD C 1 j) o ： 1.47 (9 H, s), 3.81 (3 H, s), 4.53 (2 H, br. d, J = 5.7 Hz), 5.28 (1 H, br. s), 7.20 (1 H, br. s), 7.89 (1 H, br. s)

MS (E I) ： 287 (M+)

b) 2- (ホルミルァミノ）メチルー 4—メトキシカルボニルァミノチアゾール 2— （N— t一ブトキシカルボニルァミノ）メチルー 4ーメトキシカルボニルァミノチアゾール 776 m にトリフルォロ醉酸 3.9 ml を加え、室温で 50分間援拌した。を留去し、得られた薄茶色固体をジクロロメタン 13.5 mlと 15 ¾炭酸カリウム水溶液 10 mlとに溶かし、 pH 10.0 とした。氷冷下で激しく攪拌しながら、無水醉酸 2.55 mlとギ酸 1.27 mlとの混合液を 10分かけて滴下した。炭酸カリウムで pH 6とした後、氷浴を外して、 30分間橋拌した。ジクロロメ夕ン 100 ml と蒸留水 20 mlとを加えてよく適した後、有腦を分取した。水層を炭酸カリウムで P HI 1とした後、ジクロロメタン 100 ml で 2回抽出し、上記有 ¾®と合わせ、（無水赚マグネシウムと無水炭酸カリウム）し、濾過した。溶媒を ¾E留去することにより、 2— (ホルミルァミノ）メチルー 4ーメトキシカルボニルァミノチアゾール 581 mg を淡黄色粉末として得た。

NMR (CDつ CO CD ₃) 5 ： 3.73 (3 H, s), 4.64 (2 H, d, J = 6.3 Hz), 7.20 (1 H, s), 7.91 (1 H, br. s), 8.29 (1 H, s), 9.24 (1 H, br. s)

MS (メタン一 C I) ： 216 (M + +1)

c) 3—メトキシカルボニルァミノイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール

2 - (ホルミルァミノ）メチルー 4ーメトキシカルボニルァミノチアゾール 5 60 m に乾燥トルエン Ϊ.8 ml を加えた懸濁液に、ォキシ塩化リン 1.17 mlを加え、油温 100 てで 45分間摄拌した。溶媒を M£E留去し、得られた残渣に、援拌下、ジクロロメタン 30 mlと 15 %炭酸カリウム水溶液 10 mlとを加えて pH 9.5とし、有を分取した。水層を^で塩析後、さらにジクロロメタン 30 mlで 3 回抽出した。上記有機層液と合わせ、 ¾ίϋ (硫酸マグネシウム）し、濂過した。溶媒を ¾Ε留去し、得られた乳白色粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 ¾ の化合物 4Π.5 mg を無色粉末として得た。

NMR (CD 3 COCD ₃) 5 ： 3. ?9 (3 H, s), 6.88 (1 H, s), 1.04 (1 H, s ), 8.20 (1 H, s), 9.3? (1 H, br. s) MS (メタン一 C I) ： 198 (M + + 1)

合成例 14

3— [ (N—ァリルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ）スルホニル] アミノメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾールおよび、 3— [N— （N—ァリルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ）スルホ二ルー N—メチルァミノ] メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール

a) 3— （N—ァリルォキシカルボニルァミノ）スルホニルァミノメチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール

クロロスルホニルイソシァネート 0.87 mlの乾燥ジクロロメタン 1.5 ml 溶液に、アルゴン雰囲気下、ァリルアルコール 0.68 mlを -43°Cにおいて、摄拌下滴下し、 -43 —37 °Cで 30分間援拌した。この混合液を、 3—アミノメチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾール 766 とトリエチルアミン 1.40 mlとの^ジクロロメタン 50 ml溶液に、アルゴン雰囲気下、 -60 °Cにおいて滴下し、同温で 1.5 時間した。蒸留水を加えた後、 15 %炭酸カリウム水溶液と 2 N—塩酸とで pH 6.0とし、塩折後、酢酸ェチルで 5回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで^した後、溶媒を E下に留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離し、エタノールージェチルェ一テルから再結晶することにより、 3— （N—ァリルォキシカルボニルァミノ）スルホニルァミノメチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール 1135 が乳白色粉末として得られた。

NMR (DMSO-dg) o ： 4.34 (2 H, br. d, J = δ.1 Hz), 4.49 (2 H, br. dt, J = 5.5 Hz), 5.21-5.25 (1 H, i), 5.28-5.36 (1 H, i), 5.82-5.95 (1 H, m), 1, 06 (1 H, d, J = 0.6 Hz), 7.07 (1 H, s), 8.22 (1 H, d, J = 0.6 Hz), 8.60 (1 H, br. t, J = 5.9 Hz), 11.5 (1 H, br. s)

MS (S IMS) ： 3Π (M ⁺ + 1)

b) 3- [ (N—ァリルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ）スルホニルアミノ] メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾールおよび、 3— [N— （N—ァリルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ）スルホ二ルー N—メチルァミノ] メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール

3— [ (N—ァリルォキシカルボニルァミノ）スルホニルァミノ] メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール 290 mの乾燥 DMF 4.6 ml 溶液に、攪拌下、 1M—リチウムビス（トリメチルシリル）アミド /THF溶液 0.96 mlを、 -7 ——5°Cにおいて 3分間かけて滴下し、同温で 40分間援拌した。ヨウ化メチル 0 .077 ml を加え、 -4-÷6°Cで 200分間攪拌した。酢酸ェチル 50 mlで希釈した後、 5%重曹水と、飽和:^水とで铳けて洗浄した。有鶴を無水硫酸マグネシウムで!^した後、溶媒を ME に留去した。得られる残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で分離し、低極分である 3— [N- (N—ァリルォキシカルボニルー N—メチルァミノ）スルホ二ルー N—メチルァミノ] メチルイミダゾ

[5, 1-b] チアゾール 48, 9 m を薄黄色粉末として得た。

NMR (CDC 1₃) δ :IU (3 H, s), 3.38 (3 H, s), 4.63 (2 H, s), 1.7 2-4.75 (2 H, m), 5.32-5.38 (2 H, m), 5.91-6.04 (1 H, m), 6. ?5 (1 H, s), 1.14 (1 H, s), 8.21 (1 H, s)

MS (E I) ： 3" (M⁺)

また、高極である 3— [ (N—ァリルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ）スルホニルァミノ] メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール 98.5 mgを乳白色粉末として得た。

NMR (CDC 1₃) <5： 3.24 (3 H, s), 4.37 (2 H, s) , 4.60 (2 H, dt, ί_{ = 5.8 Hz, J₂ = 1.3 Hz), D.28-5.39 (2 H, m), o.82-5.95 (1 H, m), 6.80 (1 H , s), 7.12 (1 H, s), 8.09 (1 H, s)

MS (S IMS) ： 331 (M + +1) 合成例 15

3— （N—メトキシカルボニルァミノ）スルホニルァミノメチルイミダゾ [5，

1一 b] チアゾール

クロロスルホニルイソシァネート 0.Π5 ml のジクロロメタン 0.35 ml溶液に、メタノール 0.081 ml を浴温 -55°Cにおいて、撹拌下滴下した後、 20 分間援拌した。析出物を乾燥ジクロロメタン 2.0 ml で溶解し、この混合液を、

3—アミノメチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール 153 mgとトリエチルアミン 0.28 ml との ^ジクロロメタン 10 ml溶液に、内温 -47°Cにおいて 2分かけて ί¾ し、その後- —35てで 60分間撹拌した。 1/15M—リン酸バッファー 10 mlを加えた後、 5%重曹水で pH 7.5とし、塩析後、ジクロロメタン 30 mlで 5 回抽出した。水層を 1N—塩酸で pH6とした後、酢酸ェチル 30 mlで 5回抽出し、これとジクロロメタン抽出液と合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を ff下に留去した。得られた残查をメタノールから再結晶することにより、 ¾ の化合物 87.4 が明黄^晶として得られた。

NMR (DMSO-d ₆) d： 3.56 (3 H, s) , 4.33 (2 H, br. d, J = 4. i Hz), 1.06 (1 H, s), 1.07 (1 H, s), I 22 (1 H, s), 8.53 (1 H， br. s), 11. (1 H, br. s)

MS (FD) ： 290 ( ⁺)

合成例 16

3— （メタンスルホニルァミノ）メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール

3—アミノメチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール 204 nをジクロ口メタン 4 ml に溶解し、 -10てで N, N—ジイソプロピルェチルアミン 0.255 ml 、メタンスルホニルクロライド 0.114 mi を加え、 10分間攪拌した。反応液にジクロロメタン 3 ml および半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 3 ml を加え、結晶を濾取し、ジクロロメタンと水とで洗浄して、 ¾ の化合物 275 m が得た。 NMR (DMSO-d ₆) <5： 2.95 (3 H, s), 4.39 (2 H, d, J = 5.9 Hz), 7.07 (1 H, s), 7.13 (1 H, s), 7.81 (1 H, t, J = 5.9 Hz), 8.21 (1 H, s) 合成例 17

3一（N, N—ジメチルァミノ）スルホニルァミノメチレイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール

3—アミノメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 210 m をジクロロメ夕ン 4 ml に溶解し、室温にて 4ージメチルァミノピリジン 202 mg と、 N, N- ジメチルスルファモイルク口ライド 0.179 ml とを加え、 2. 5時間攪拌した。反応液に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで 3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、し、溶媒を ¾E溜去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、 ¾J1の化合物 177 mgを得た。

NMR (DMSO-d _β) 5： 2.63 (6 H, s), 4.33 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 1.07 (1 H, s), 1.12 (1 H, s), 1.92 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 8.22 (1 H, s) 合成例 18

3 - (アミノスルホニル）アミノメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール

3—アミノメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール Π0 mg を DMF 15 ml に溶解し、 -δθ °Cで Ν, N—ジイソプロピルェチルアミン ί 78 mlと、スルファモイルク口ライド 1.04 とを加え、 -30 °C〜 -20°Cで 4時間攪拌した。反応液を ¾Ε濃縮し、水 30 mlに溶解して炭酸水素ナトリウム水溶液で pH 1.5とした。ダイアイオン HP— 20レジンにて精製した後、メタノールにて結晶化を行い、表題の化合物 636 mg を得た。

NMR (DMSO-d _β) 5： 4.25 (2 H, d, J = 6.3 Hz), 6.85 (2 H, s), 1. 06 (1 H, s), I 09 (1 H, s), 1.31 (1 H, ί, I = 6.3 Hz), 8.23 (1 H, s) 合成例 19

5— （アミノスルホニル）アミノメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル

合成例 1 8と同様にして、 5—アミノメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 112 mg を用いて ¾ の化合物 120 mg を得た。

NMR (DMS O- d g) 5 ： 4. 32 (2 H, d， J = 6. 4 Hz), 6.11 (2 H, s), 6. 95 (1 H, s), 7. 20 (1 H, t, J = 6. 4 Hz), 7. 24 (1 H, d, J = 4. 2 Hz), 1.83 (1 H, d, J = 4. 2 Hz)

合成例 20

7 - (アミノスルホニル）アミノメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール

合成例 1 8と同様にして、 7—アミノメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 396 mg を用いて ¾ の化合物 136 m を得た。

MR (DMS O- d ₆) <5 ： 4. 11 (2 H, d, J = 6. 4 Hz), 6. 60 (2 H, s), δ. 94 (1 H, t, J = δ. 4 Hz), 7. 17 (1 H, d, J = 4. 1 Hz), 7. 82 (1 i, J = 4. 1 Hz), 8. 11 (1 H, s)

合成例 2 1

3 -N- (アミノスルホニルー N—メチルァミノ）メチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾール

a) 3— （N—メチルァミノ）メチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾール

メチルァミン塩酸塩 120 mg のメタノール 0. 5 ml 溶液に水酸ィ匕カリウム 46 m g と 3—ホルミルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル 90 mgとを加え、室温で 6. 5時間擾拌した。シァノ水素ィ匕ホウ素ナトリウム 64 を加え、室温で 1 7時間援拌した後、溶媒を ¾£E溜去した。残査に水 20 mlを加え、ジクロロメタンで 2 回抽出した。有を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、し、溶媒を E 溜去して、 3— （メチルァミノ）メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 47. 6 mgを得た。 NMR (CDC 1 ₃) ά ： 2.48 (3 H, s), 3.91 (2 H, s), 6.62 (1 H， s), 7.0 8 (1 H, s), 8.11 (1 H， s)

b) 3— （N—アミノスルホニルー N—メチルァミノ）メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール

3— （メチルァミノ）メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾール 47 mgを DM F 1 ml に溶解し、 -45 °Cで N, N—ジイソプロピルェチルァミン 0.305mlと、スルファモイルク口ライド 100 i とを加え、室温まで昇温しながら 8時間擾拌した。反応液を„ し、水 10 mlおよび炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 pH 9.0としてジクロロメタンで 4回抽出した。有^を無水硫酸マグネシゥムでした後、 «i し、溶媒を溜去した。得られた残査をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一にて精製すると、 ¾ϋの化合物 37.4 が得られた。

NMR (CDC 1 ₃) δ : 2.n (3 H, s), 4.40 (2 H, s), 6.11 (1 H, s), 1.1 0 (1 H, s), 8.22 (1 H, s)

合成例 22

3— （N—ァリルォキシカルボニル一 N— チルァミノ）メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール

3— （メチルァミノ）メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾールと 3—ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾールとの約 1 ： 1の混合物 207 mg にジクロロメタン 10 mlと水 3 ml とを加え、氷冷下、クロ口ギ酸ァリル 0.092 m I を加えた。炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、水層を pH8. 5に調整しながら氷冷下 30分間摄拌した。有を分離し、水層をジクロロメタンでさらに 1回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムでした後、 ¾iiU 溶媒を ME溜去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一にて精製すると、の化合物 116 mgが得られた。

NMR (CDC 1 ₃) 0 ： 2.90 (3 H, s), 4.65 (4 H, m), 5.20-5.40 (2 H, m). , 5.87-6.05 (1 H, m), 6.69 (1 Η, s), 1.11 (1 Η， s), 8.14 (1 Η， s)

合成例 23

3— (N—ホルミル一 N—メチルァミノ）メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール

3- (N—メチルァミノ）メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 294 mg のジクロロメタン 6 ml 溶液に、予め無水砟酸 0.25 mlとギ酸 0.50 mlとを 50 てで 5分間反応させておいた混合液を氷冷下で加え、同温で 30分間 if^した。反応液に水を加え、撹拌下、無水炭酸力リゥムでアル力リ性にし、ジクロロメ夕ンで 3回抽出した。有機層を無水マグネシウムで後、據過し、溶媒を減圧溜去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、 ^の化合物 Π4 mg力く得られた。

NMR (CDC 1 0 ： 2.91 (0.6 H, s), 2.93 (2.4 H, s), 4.58 (0.4 H, s ), 4.69 (1.6 H, s), S.11 (1 H， s)， 7.10 (0.8 H, s), 1.30 (0.2 H, s), 7.8 8 (0.2 H, s), 8.09 (0.8 H, s), 8.11 (0.8 H, s), 8.37 (0.2 H, s)

合成例 24

3— [N—アミノスルホニルー N— （2—ヒドロキシェチル）ァミノ] メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ルおよび、 3— [N—アミノスルホニルー N— (2—ァミノスルホニルォキシェチル）ァミノ] メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル

a) 3- [N- (2—ヒドロキシェチル）ァミノ] メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル

2—アミノエ夕ノール 0.181 ml のメタノール 2 ml 溶液に 4N—塩酸 Zジォキサン溶液 0.25 mlおよび、 3—ホルミルイミダゾ [5, l— b] チアゾール 7 6 mgを加え、室温で 30分間攪拌した。シァノ水素化ホウ素ナトリウム 42 mgを加え、室温で 3時間攪拌した後、 4N—塩酸/ジォキサン溶液 0.25 mlを加え、室温で 15時間擾拌した。溶媒を E溜去し、残査に無水炭酸カリウム水溶液を加え、 ρΗΙ Ο. 8とし、ジクロロメタンで 3回抽出した。有 ί¾βを無水硫酸マグネシゥムで ¾ ^後、し、溶媒を ME溜去した。得られた残査をセフアデックス LH— 20にて精製することにより、 ¾ϋの化^! 61 mgが得られた。

NMR (CDC 1 ₃) «5 : 2.80-2.88 (2 H, i), 3.66-3.75 (2 H, m), 3.99 (2 H, s), 6.65 (1 H, s), 7.09 (1 H, s), 8.12 (1 H, s)

b) 3— [N—アミノスルホニルー N— (2—ヒドロキシェチル）ァミノ] メチ丄レイミノ Ί 1二 blチ了 - Jヒおよび 3— [N—アミノスルホニルー N- (2—アミノスルホニルォキシェチル）ァミノ] メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール

3— [N- (2—ヒドロキシェチル）ァミノ] メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 410 mg を DMF 6 ml に溶解し、 -30 °Cでトリェチルァミン 1.40 mlと、スルファモイルク口ライド 1 mg とを加え、 -30 —20 てで 4時間撹拌した。反応液を ¾H濃縮し、水に溶解し、炭酸水素ナトリゥム水溶液で pH 1.5とし、ダイアイオン HP— 20レジンおよびセフアデックス LH— 20にて精製した。セフアデックス LH— 20の前半の画分より、 3— [N—アミノスルホニル -N- (2—ヒドロキシェチル）ァミノ] メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 59 が得られた。

NMR (DMSO-d _fi) o ： 3.10-3.18 (2 H, m), 3.33-3.40 (2 H, m) , 4.45 (2 H, s), 4.75 (1 H, t， J = 5.0 Hi), 7.07 (3 H, m), T.23 (1 H, s), 8.18 (1 H, s)

セフアデックス LH— 20の後半の画分より、 3— [N—アミノスルホニルー N- (2—アミノスルホニルォキシェチル）ァミノ] メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 85 mgが得られた。

NMR (DMSO-d _c) 6 ： 3.35-3.44 (2 H, m), 3.96-4.02 (2 H, m) , "7 (2 H, s), 1.08 (1 H, s), 7.22 (1 H, s), 127 (2 H, s), 7.48 (2 H, s), 8 .15 (1 H, s)

合成例 25

3一オギザモイルメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール

3—アミノメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 255 mg のエタノール 12 ml 溶液にオギザミン酸ェチル 586 m を加え、室温で 4日間援拌した。生じた結晶を據取し、エタノールで洗浄して、 ¾J1の化 319 mg を得た。

NMR (DMSO-d 6) <5 ： 4.48 (2 H, d, J = 6.1 Hz), 7.03 (1 H, s), 1. 05 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 8.15 (1 H, s), 8.25 (1 H, s), 9.44 (1 H, t, J = 6.1 Hz)

合成例 26

3—ヒトロキシァセトァ-ミドメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール

3—アミノメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 296 mg の THF 4 ml およびメタノール 4 mi 溶液に、グリコール酸 162 mg と、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 26 mgと、 1, 3—ジシクロへキシルカルボジィミド 439 mg とを加え、室温で 1時間 81拌した。不溶物を濾去し、メタノールで洗浄して濾液を ¾E濃縮した。残査にジクロロメタンおよび炭酸カリウム水溶液を加え、結晶を濂取した。滬液の有^！を分離し、水層をジクロロメタンでさらに 5回抽出した。有;^を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、滤過し、溶媒を減圧溜去した。得られた結晶を先の結晶と合わせ、齚酸ェチルにて結晶化を行った。結晶に水 20 mlおよび 1N—塩酸 2.7 ml を加え、不溶物を濾去した。濾液に無水炭酸カリウムを溶解し、生じた結晶を濂取し、ジクロロメタンおよび水で洗浄して、 ¾ の化合物 267 mg を得た。

NMR (DMS O-d _c) <5 ： 3.8ϊ (2 Η, d, J = δ.8 Hz), 4.4? (2 Η, d, J = 6.0 Hz), 5.57 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 7.00 (1 H, s), 7.05 (1 H, s), I 26 (1 H, s), 8.52 (1 H, t, J = 6.0 Hz)

合成例 27

2—ァセトキシメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール

a ) 2一 (N一 t -ブトキシカルボニルァミノ）メチルー 5—ホル _ルチ了ゾ一ル

クロロマロンジアルデヒド 5.5 g

%) の DMF 33 ml溶液に炭酸力ルシゥム 4.7 gと、臭ィ匕ナトリゥム 4.8 gと、（N— t一ブトキシカルボニルァミノ）ァセトチォアミド 5.8 gとを加え、 60。Cで 11時間攪捽した。溶媒を ¾£留去し、得られた残渣を酢酸ェチル 300 ml に溶解し、飽和重層水で 2回、 10%食 ^Τで 1回洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで ¾ ^し、 ¾i した。溶媒を ¾Ε留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、 2— （Ν— t—ブトキシカルボニルァミノ）メチルー 5—ホルミルチアゾール 57 gが得られた。

NMR (CDC 13 ) 5： 1. 8 (9 H, s), 4.66 (2 H, d, J = 6.2 H2), 5.33 ( 1 H, br. s), 8.32 (1 H, s), 10.00 (1 H, s)

b) 2- (N— t一ブトキシカルボニノ^ Jミノ）」チル一 _5—ヒド^ _キシメチルチ 7ゾール

2 - (N— t—ブトキシカルボニルァミノ）メチルー 5—ホルミルチアゾール 4.12 gのメタノール 25 ml^¾に水素化ホウ素ナトリウム 330 i を氷冷下に加え、室温で 1時間援捽した。 ί¾ΒΕ下、溶媒を留去し、水 40 mlを加え、酢酸ェチル（80 ml で 3回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濂過した。溶媒を EE留去すると 2— （N— t一ブトキシカルボニルァミノ）メチル一 5—ヒドロキシメチルチアゾール 2. Π gが得られた。

NMR (CDC 13 ) ά： 1.47 (9 Η, s), 2.21 (1 H, br. s), 4.51 (2 H, d, j = δ.0 Hz), 4.83 (2 H, d, J = 4.1 H2), 5.30 (1 H, br. s), 7.54 (1 H, s) c) 5—ァセトキシメ^:ルー 2— (N— t一ブトキシカルボニルァミノ）メチルチアゾール

2- (N— t一ブトキシカルボニルァミノ）メチルー 5—ヒドロキシメチルチァゾール 2.17gのピリジン 20 ml—ジクロロメタン 10 ml溶液に無水酢酸 6 ml を加え、室温で Π時間放置した。 E下、溶媒を留去し、得られた残渣をクロ口ホルム 120mlに溶解し、水で 1回、 10%:^!水で 2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムでし、した。溶媒を ffi留去して、 5—ァセトキシメチルー 2— (N—t—ブトキシカルボニルァミノ）メチルチアゾール 2.47 gを得た。

NMR (CDC 1 J ) δ 1. 7 (9 Η, s), 2.08 (3 H, s), 4.59 (2 H, d), 5.2 3 (2 H, m), 7. U (1 H, s)

d) 5—ァセトキシメチルー 2— （ホルミルァミノ）メチルチアゾール

5—ァセトキシメチルー 2— （N— t—ブトキシカルボニルァミノ）メチルチァゾール 2.46 g に氷冷下でトリフルォロ酢酸 8 ml を加えて溶解し、室温で 1 時間放置した。溶媒を ME留去し、得られた残渣を氷冷下にジクロロメタン 24. 6 DiUこ溶解し、飽和重層水 0 mlを加えて攪拌した。この溶液に、予めギ酸 3.7 ml 一無水酢酸 2.0 ml の混液を 50°Cで 30分間反応させた混合酸無水物溶液と、 10%炭酸ナトリゥム水溶液とを反応液が pH 3.0-δ.5 の範囲になるように氷冷下で滴下した。有機層を分離した後、残った水層を半量まで MS濃縮し、クロロホルム（15 ml で 4回）で抽出した。合せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を Mffi留去すると 5—ァセトキシメチルー 2— (ホルミルァミノ）メチルチアゾール 1.74 g力得られた。

NMR (CD Cし） 0 ： 2.08 (3 H, s), 4.11 (2 H, d, J = 6.0 Hz), D.24 ( 2 H, bi. s), 6.51 (1 H, br. s)， T.55 (1 H, s), I 30 (1 H, s)

e) 2—ァセトキシメチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾ―ル

5—ァセトキシメチルー 2— （ホルミルァミノ）メチルチアゾ一ル 1.74 g のトルエン 8.7 ml 溶液にォキシ塩ィ匕リン 3.8 ml を加え、 100 °Cで 2時間擾拌した。 MS下溶媒を留去し、残渣に氷冷下でクロ口ホルム 70 mlと、飽和 MS水 52 ml とを加えて援拌した後、有を分離した。同様にして水層よりクロロホルム（26 ml で 2回）で抽出した。有機層を合わせて飽和重層水で 1回洗浄した。有 «®を無水硫酸ナトリウムで^ し、 ¾i¾した。溶媒を flE留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製することにより、 ^化合物 974 igが得られた。

NM (CDC 1 , ) 0 ： 2.12 (3 H, s), 5.12 (2 H, d, J = 0.8 Hz), 7.07 ( 1 Η, s), 1. 7 (1 Η, s), 7.96 (1 Η, s)

合成例 28

2—ヒドロキシメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール

2—ァセトキシメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 846 mgをメタノール 17 _mト飽和炭酸カリウム水溶液 1 ml の混液に溶解し、室温で 1時間 30分攪拌した。反応液をし、據液を ME濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製することにより、 ¾ 化合物 550 nig力得られた。

NMR (CD₃ OD) 0 ： 4.64 (2 H, d, J = 1.1 Hz), 1.00 (1 H, s), 7.68 ( 1 H, s), 8.10 (1 H, s)

合成例 29

2 - (アミノスルホニル）アミノメチルイミダゾ [5, 1-b] ゾール a) 2- (N— t—ブトキシカルボニルァミノ）メチルー 5—フタルイミドメチルチアゾール

2 - (N— t一ブトキシカルボニルァミノ）メチル一 5—ヒドロキシメチルチァゾール 1.06 gの THF 20 ml溶液にアルゴン雰囲気下、氷冷下でフタルイミド 959 mg と、トリフエニルホスフィン 1.了 gと、ジェチルァゾジカルボキシレ—ト 1.03 mlとを加え、室温で 1時間攪拌した。溶媒を E留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一、続けてセフアデックス LH— 20 にて精製することにより、 2— （N— t一ブトキシカルボニルァミノ）メチルー

5—フ夕ルイミドメチルチアゾール 1.02 g 力得られた。

NMR (CDC 1₃ ) (5 ： 1. 5 (9 H, s), 4.55 (2 H, d, J = 5.5 Hz), 5.00 (

2 H， br. s), 7.71-T.75 (3 H, m), 1.85-7.88 (2 H, m)

MS (S IMS) ： 3T4 (M + +1)

b) 2—フタルイミドメチルイミダゾ [5, 1一 b] チアゾール

2- (N— t一ブトキシカルボニルァミノ）メチル一5—フタルイミドメチルチアゾール 1. U g に氷冷下でトリフルォロ酢酸 25 mlを加え、室温で 1時間放置した。溶媒を M 留去した後、残渣に氷冷下でジクロロメタン 75 mlと、飽和重層水 25 mlとを加えて擾拌した。水層を分離した後、同様に有を飽和重層水で 1回洗浄した。有難を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣 997 m をジクロロメタン 9 ml に溶解し、これに、予め無水齚酸 0.446 ml—ギ酸 0.446 ml の混液を 50 °Cで 30分加熱反応させた混合酸無水物溶液を氷冷下で加えた。 2時間後、反応液に飽和重層水 9 ml を加え、ジクロロメタンで抽出（9 mlで 2回）した。合せた有機層を飽和重層水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を Mff留去し、得られた残渣

1.22 g にォキシ塩化リン 8.9 ml を加えて 100 てで 1時間加熱攪拌した。反応液を ί¾Ε濃縮し、得られた残渣を氷冷下でジクロロメタン Π mlで希釈した。この溶液に氷冷下で飽和水 9 ml と、飽和炭酸力リゥム水 3.2 ml とを加えて攪拌した後、有 ^を分離した。さらに水層よりジクロロメタンで抽出（27 mi で 2回）した。 ^：た有機層を飽和重層水で洗浄した後、有 ¾1を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し、溶媒を E留去し、得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一、続けてセフアデックス LH— 2◦にて精製することにより、 2—フタルイミドメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 412 n t得た o

NMR (CD C 1 J -CD₃ OD) <5 : 4.96 (2 H, br. s), 7.42 (1 H, s), ?.1 9-7.88 (2H, m), 7.88 (1 H, s), 7. 90-7.93 (2 H, m), 8.52 (1 H, s)

MS (FD) ： 283 (M+)

c) 2- (アミノスルホニル）アミノメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル

2—フタルイミドメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 406 i のェタノール 16 ml溶液に、無水ヒドラジン 0.067 ml を加え、 90°Cで 1時間 30分加^ ¾ 流した。反応液を氷冷した後、 ¾1した。據液を ¾E濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン 8 ml で希釈し、 1 N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濂過して^ ¾を留去した。得られた残渣 188 を DMF 4 mi に溶解した。この溶液に、 -60 てで、ジイソプロピルェチルァミン 0.963 il と、スルファモイルク口ライド 212 mg とを加えて、 -60 てで 4時間 «拌した。溶媒を留去し、ダイアイオン HP— 20レジンにより精製して、 ¾j の化合物 180 mg を得た。

NMR (CD₃ OD) 5 ： 4.28 (2 H, br. s), 7.01 (1 H, s)， 1.12 (1 H, s), 8. 12 (1 H, s)

MS (E I) ： 232 (M+)

合成例 30

2- (ホルミルァミノ) _メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール

a) 2 _アミノメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール

2—フタルイミドメチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 278.6 mg の!^ エタノール 10 ml溶液に、無水ヒドラジン 0.046 ml を加え、 2時間加^ ¾流した。反応液を氷冷し、生じた結晶を «去し、少量のジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣にジクロロメタン 15 mlを加え、 1N水酸化ナトリウムでアルカリ性とした。水層をジクロロメタンで抽出（20 ml で 10 回）し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、した。溶媒を ¾E溜去して、 2—アミノメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 154.6 mgを得た。

NMR (CDC 1₃) δ： 3.91 (2 Η, s), 7.04 (1 H, s), 1.90 (1 H, s), 8.24 (1 H, s)

b) 2— （ホルミルァミノ）メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール

2—アミノメチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール 154. δ mgの!^ジクロロメタン 3ml溶液に、予め酢酸 0.14 mlとギ酸 0.28ml とを 50 で 15分間反応させておいた混合液を室温で加え、そのまま室温で 1時間した。反応液に水 2 il を加え、 ¾ίί下、無水炭酸カリウムでアルカリ性にした。ジクロロメタンで抽出（15 ml で 3回）した有を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 «§し、溶媒を JE溜去した。得られた; 物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題の化合物 118.4 mg力無色固体として得られた。

NMR (CDC 1₃) 0 ： 4.52 (2 H, d, ί = 6.3 Hz), 6.05 (1 H, br. s), T.06 (1 H, s), 1. 0 (1 H, s), 1.93 (1 H, s), 8.24 (1 H， s)

合成例 31

2, 5—ジヒドロキシメチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾール

a) 2- (ェトキザリルァミノ）メチル一 5—ェトキシカルボ二ルチアゾール

2- (N— t—ブトキシカルボニルァミノ）メチルー 5—エトキシカルボニルチアゾール ί 00 g に、氷冷下、トリフルォロ齚酸 13 mlを加え、同温で 1時間攪样した。溶媒を ff下澳縮溜去し、ジクロロメタン 15 mlと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 5 mlとを加え、さらに粉末炭 ¾7素ナトリウムを中性になるまで加えた。これにジクロロメタン 10 ml に溶解したクロログリオキシル酸ェチル 32 mlを炭酸水素ナトリウムと水を加えて反応液を中性に保ちながら 10分間かけて滴下し、ジクロロメタンで抽出（ 10 mlで 5回）、水で洗净（ 20 miで！回）した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を溜去した。得られた ffi^物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製することにより、 2- (ェトキザリルァミノ）メチルー 5—エトキシカルボ二ルチアゾール 3.65 が得られた。

NMR (CDC 1つ） <5： 1. 1 (6 H, m), 4.40 (4 H, m), 4.8T (2 H, d, J = δ.4 Hz), 7.85 (1 H, br. s), 8.16 (1 H, s)

MS (ES I) ： 287 (M + + H)

b) 2， 5—ジエトキシカルボ二ルイミダゾ [5, 1一 b] チアゾール

2— （ェトキザリルァミノ）メチルー 5—エトキシカルボ二ルチアゾール 3.53 に、氷冷下、ォキシ塩化リン 20 m!を加え、 15時間加^!流した。反応液を冷却後、 ¾Ε下濃驢固し、水 20 mlと、ジクロロメタン mlとを加えて溶かし、氷冷下炭酸カリウムをアルカリ性になるまで加えた。ジクロロメタンで抽出 ( 10 mlで 4回）した有;^を無水硫酸マグネシウムで^^し、し、溶媒を溜去した。得られた；) 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、 2, 5—ジェトキシカルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 2.37 g力く得られた。

NMR (CDC 1₃) 0 ： 1. 0 (6 H, m), 4.42 (4 H, q, J =7.1 Hz), 1.33 (1 H, s), 1.60 (1 H, s)

MS (ES I) ： 269 (M+ + H)

c) 2, 5—ジヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル

2, 5—ジエトキシカルボ二ルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 0.758 gの無水テトラヒドロフラン 10 ml溶液に、 1.5 M —ジイソブチルアルミニウムヒドリド Zn—へキサン溶液 9.4 ml を加え、 -78 °Cで 2時間 «拌した。反応液にメ夕ノールを 10 ml加え、 30分攪^ ^、セライトで滤過した。溶媒を ¾E溜去し、得られた物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、 ¾ の化合物 383.3 が得られた。 NMR (DMSO-dg ) ό ： 4.70 (2 H, d, J = 5.5 Hz), 4.76 (2 H, d, J = 5.5 Hz), 5.43 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 5.65 (1 H, t, J = 5.5 Hz), 6.9T (1 H, s), 1.07 (1 H, s)

合成例 32

3— （ァリルォキシカルボニル）メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾール

3—エトキシカルボ二ルメチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾール 314.2 mg のァリルアルコール S.2 ml溶液に、ナトリウムエトキシド粉末 30 mgを加え、 1 時間加^ S流した。反応液を冷却後、下濃縮し、ジクロロメタンで抽出（10 ml で 4回）し、有機層を無水硫酸マグネシウムで^^し、滤過し、溶媒を溜去した。得られた物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、の化^ 240.4 mg 力く無色固体として得られた。

NMR (CDC 1₃) 5 ： 3.82 (2 H, s), 4.65 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 5.29 (

2 H, m)， 5.90 (1 H, m), 6.73 (1 H, s), 7.11 (1 H， s), 7.96 (1 H, s)

MS (E I) ： 222 (M+)

合成例 33

3— （ヒドロキシァミノカルボニル）メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール

3—エトキシカルボ二ルメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 204.3 mg のエタノール ml 溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩 108.2 mg とナトリゥムェトキシド粉末 210.2 mg とを加え、室温で Ϊ 時間した。氷冷下、反応液に 1 —塩酸 0.4 ml を加えて中性にした。溶媒を S溜去し、ダイアイオン H P— 20レジンにより精製して、 ¾ の化合物 140 i を得た。

NMR (D ₉0) δ (HOD = 4.75 ppm) : 3.80 (2 fl, s), 6.94 (1 H, s), ？. OS (1 H, s), 8.07 (1 H, s)

MS (E I) ： 197 (M⁺) 合成例 34

3—フエ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール

合成例 1 0と同様にして、（N— t一ブトキシカルボニルァミノ）ァセトチォアミド 1.9 gおよび 2' —プロモアセトフヱノン 2.49 より ¾1の化^! 1.3 2 g を得た。

NMR (CD C 1 ₃ d ： 6.18 (1 H, s), 7.07 (1 H, s), 1. Π (1 H, s), 1. 52 (3 Η, in), 7.65 (2 Η, m), 8.18 (1 Η， s)

合成例 35

3—ァセチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール

3— （1ーヒドロキシェチル）イミダゾ [5, 1— b] チアゾール 651 mg をジクロロメタン 130 ml に溶解し、活性二酸化マンガン 9.11 % を加え、室温で 4時間擾捽した。反応終了後、不溶部を逋去し、ジクロロメタンで洗浄した。擄液を ME 、濃縮乾固して、 ¾ の化^ ti 550 mg を得た。

NMR (CD C 1 ₃) 0 ： 2.58 (3 H, s), 1.11 (1 H, s), 1.80 (1 H, s), 8. 7 8 (1 H, s)

合成例 36

2—力ルバモイルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール

2—エトキシカルボ二ルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 294 mg を 2 一アンモニア Zメタノール溶液 8 l に溶解し、室温で 4日間攪拌した。 ME下澳縮した。得られた残査にジクロロメタン 3 ml を加え、 ¾ί¾を取し、ジクロロメタンで洗浄した後、 Mff下^^することにより、の化合物 226 mg を得た。

NMR (DMSO-d g) o ： I 05 (1 H, s), 1.12 (1 H, br. s), 8. 19 (1 H, br. s), 8.33 (1 H, s)， 8. 50 (1 H, s)

合成例 37

3— （1—ヒドロキシェチル）イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 3—ホルミルイミダゾ [5， 1-b] チアゾール 304 nig の無水 THF 15 ml溶液に、アルゴン雰囲気下、 -78 で 3. Q M—メチルマグネシウムブロミドージェチルエーテル灘 1 ml を滴下し、同で 3.5時間援拌した。反応液に塩化ァンモニゥム水溶液を加え、祚酸ェチルで 3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで ¾ϋした後、腿し、溶媒を溜去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、 ¾ の化^ #1 296 αξが無色結晶として得られた。

NMR (CD₃ OD) δ ： 1.65 (3 Η, d, J = 7.5 Hz), 5.01 (1 H, q, I = 7. 5 Hz), 6.61 (1 H, s), 6.97 (1 H, s), 8.09 (1 H, s)

合成例 38

2, 3—ビス（エトキシカルボニル）イミダゾ [5, 1-b] チアゾール

a) 4, 5—ビス（エトキシカルボニル）一2— CN- t一ブトキシカルボニルァミノ）メチルチアゾール

2—クロロー 3—才キソコハク酸ジェチル 7.39 g の無水 DMF 100 ml 溶液に、

(N— t一ブトキシカルボニルァミノ）ァセトチォアミド 5.7 g、炭酸カルシゥム 1.65 g および臭化ナトリゥム 3.09 g を順?効□え、室温で 5時間攪拌した。反応液を齚酸ェチルで希釈後、セライトを用いて濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和^水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで後、濾過し、溶媒を EE溜去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製することにより、 4, 5—ビス（エトキシカルボニル）一2—

(N— t—ブトキシカルボニルァミノ）メチルチアゾール 8.5 g が得られた。

NMR (CD C 1 ₃) ： 1.36 (3 H, t, } = 1.2 Hz), 1.40 (3 H, t, j = 1. 2 Hz), 1. 7 (9 H, s), 4.36 (2 H, q, } = 12 Hz), i 43 (2 H, q, I = I 2 Hz), 4.60 (2 H, d, I = 6.3 Hz), 5.26-5.36 (1 H, br. s)

MS (E I) : 359 (M + +1) b) 2, 3—ビス（エトキシカルボニル）イミダゾ [5, 1-b] チアゾール

4, 5—ビス（エトキシカルボニル）一2— t—ブトキシカルボニルアミノメチルチアゾール 10.24 gにトリフルォロ酸 30 mlを加え、室温で 1時間摄拌した。反応液を ME下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え pH を約 8とした。ジクロロメタン 150 ml を加え、激しく橋拌しながら、 27 mlと無水酢酸 13.5 mlとをあらかじめ混合し 50 。Cで 30 分間反応させた混合物を室温で加え、さらに 1時間援拌した。有 «ξϋを分離し、水層からさらにジクロロメタンで 3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥した後過し、 ^^を E溜去した。得られた未精製の 4, 5—ビス（エトキシカルボニル）一 2- (ホルミルァミノ）メチルチアゾールにトルエン 30 mlおよびォキシ塩ィ匕リン 13.3 mlを加え、 100 °Cで 80 分間擾拌した。反応液を室温まで冷却した後、 EE下濃縮し得られた残留物をジクロロメ夕ンで希釈し、炭酸力リゥム水溶液を加え pH を約 8とした。有機層を分離し、水層からさらにジクロロメタンで 4回抽出し、合わせた有を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。溶媒を S溜去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製することにより、表題の化合物 6.6 gが得られた。

NMR (CDC 1 ₃) 0 ： 1.40 (3 H, t, ！ = 1.2 Hz), 1. 4 (3 H, t, J = I

1 Hz), 4.41 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.49 (2 H， q, J = 7.1 Hz), 1.16 (1 H, s)

, I 43 (1 H, s)

MS (E I) ： 269 (M++ 1)

合成例 39

2, 3—ジヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール

2, 3—ビス（エトキシカルボニル）イミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 268 mg の無水 THF 5 ml 溶液に、アルゴン雰囲気下、 -78 てで 1.5 M—ジイソプチルアルミニウムヒドリドトルエン溶液 1.33 mlを滴下し、同^で 1時間摄拌した。反応液をジェチルエーテル 5 ml で希釈した後、水を L 5 mi 加える。室温で 2時間擾拌した後、セライトを用いて ¾ti し、濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 ¾ϋした。溶媒を Μ£Ε溜去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、麵の化 ^tl 148 ig 力 <無 fe 晶として得られた。

NMR (CD g OD) δ ： 4. 70 (2 Η, s), 4.78 (2 H, s), 7. 04 (1 H, s), 8.

20 (1 H, s)

MS (E I) ： 184 ( ⁺)

合成例 40

2, 3—ジカルバモイルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール

2, 3—ビス（エトキシカルボニル）イミダゾ [5, 1— b] チアゾール 268 m に、室温で 2.0 M—アンモニア Zメタノール溶液 30 mlを加え、同^で 1 日攪拌した。生じたを濾取し、下乾燥することにより、表題の化合物 1 88 m を得た。

NMR (DMS O-d g) o ： 1. 14 (1 H, s), 8.20-8. 50 U H, m), 8.90-9. 1 0 (1 H, br. s)

MS (E I ) ： 210 (M+)

合成例 41

3—ヒドロキシメチル一 2—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール

a) 2 - (N— t—ブトキシカルボニルァミノ）メチル一4—ェトキシカルボ二ルー 5—メチルチアゾール

3—プロモー 2—ォキソ酪酸ェチル 24. 6 g の無水 D F 250 ml 溶液に、（N — t—ブトキシカルボニルァミノ）ァセトチォアミド 21. 5 g および炭酸カルシゥム 5.9 gを加え、 40°Cで 15 時間援拌した。反応液を醉酸ェチルで希釈後、セライトを用いて濾過し、水、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、および飽和:^水で順浄した。有観を無水硫酸ナトリゥムでした後、腿し、溶媒を減圧溜去した。得られた残留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一にて精製することにより、 2— （N— t一ブトキシカルボニルァミノ）メチルー 4ーェトキシカルボ二ルー 5—メチルチアゾール 23.5 g 力晶として得られた。

NMR (CDC 1₃) 5 ： 1.41 (3 H, t, J = 1.1 Hz), 2.75 (3 H, s), 4.41 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 5.26-5.36 (1 H, br. s) M S (E I) ： 300 (M+)

b) 3—ェトキシカルボ二ルー 2—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール

2 - (N— t一ブトキシカルボニルァミノ）メチルー 4—エトキシカルボニル一 5—メチルチアゾール 9.0 gにトリフルォロ fl酸 30 mlを加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を E下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え pHを約 8とした。ジクロロメタン 150 ml を加え、激しく浸拌しながら、ギ酸 2 8.4 mlと無水酢酸 1 .2 m!とをあらかじめ混合し 50 てで 30 分間反応させた混を室温で加え、さらに 1時間 «拌した。有機層を分離し、水層からさらにジクロ口メタンで 4回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリゥムで^した後、 ¾ϋし、溶媒を ΒΕ溜去した。得られた未精製の 4一エトキシカルボニル一 2— (ホルミルァミノ）メチルー 5—メチルチアゾールにトルエン 30 mlおよびォキシ塩ィヒリン 14 mlを加え、 100 てで 1時間携拌した。反応液を室温まで冷却した後、 ¾S下濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンで希釈し、炭酸カリウム水溶液を加え pH を約 8とした。有を分離し、水層からさらにジクロロメタンで 5回抽出し、合わせた有を無水硫酸マグネシウムで乾燥後 ¾¾ϋした。溶媒を ¾Ε溜去して、 3—エトキシカルボ二ルー 2—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 5.43 を得た。

NMR (CDC 1 ₃) 0 ： 1.46 (3 H, t, J = ?.1 Hz), 2. Π (3 Η, s)， 4.46 (2 Η, q, J = Τ.1 Hz), 1. U (1 H, s) , 8.49 (1 H, s) MS (E I) ： 210 (M+)

c) 3—ヒドロキシメチルー 2—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール

3—エトキシカルボニル— 2—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 2. 1 0 のメタノール 30 ml溶液に水素化ホウ素ナトリウム 1.91 g を加え、室温で 2時間援拌した。 MffT溶媒を留去し、水を加え、ジクロロメタンで 5回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムでし、腿した。溶媒を減圧溜去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、 ¾ の化^! 1.4 gが黄 fe 晶として得られた。

NMR (CDC 1 ₃) δ ： 2.34 (3 Η, s), 4. U (2 H, s), 6.96 (1 H, s), 8. 00 (1 H, s)

MS (E I) ： 168 (M+)

合成例 42

3- (ホルミルァミノ）メチルー 2—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル a) 3—フタルイミドメチル一 2—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 3—ヒドロキシメチル一 2—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 962mg と、フタルイミド 1. g と、トリフヱニルホスフィン 3.0 gとの無水 THF 30 ml溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でジェチルァゾジカルボキシレート 1.8 ml を滴下後、そのまま室温で 2時間撹拌した。溶媒を減圧溜去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、 3—フタルイミドメチルー 2—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 1. 7 gを得た。

NMR (CDC 1 つ） 0 ： 2.61 (3 H, s), 4.93 (2 H, s), 7. 01 (1 H, s), 1.7 hi. U (2 H, m), 7.86-?.89 (2 H, m), 8.21 (1 H, s)

b) 3—アミノメチルー 2—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール

3—フタルイミドメチル一 2—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 1. 7 gの乾燥エタノール 30 ml溶液に、ヒドラジン一τΚ和物 0.42 mlを加え、 ϊ 時間加麵流した。反応液を氷冷し、生じる結晶を ffi去し、 Sの冷メタノールで洗浄した。遽液を ¾E濃縮して得られた残渣にジクロロメタンを加え、 1 N —塩酸で抽出した後、 1 N —水酸ィ匕カリウム水溶液でアルカリ性とした。水層よりジクロロメタンで抽出した有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後し、濾液を ff溜去することにより、 3—アミノメチルー 2—メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾール 820 mgがife粉末として得られた。

NM (CDC 13) 0 ： 2.35 (3 H, s), 4.00 (2 H, s), 1.03 (1 H, s), 8.0 8 (1 H, s)

MS (E I) ： 167 (M+)

c) 3- (ホルミルアミノ）メチルー 2—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール

3—アミノメチルー 2—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール 1S7 mgのジクロロメタン 5 ml 溶液に、ギ酸 0.94 mlと無水酢酸 fl.47 mlとをあらかじめ混合し 50てで 30 分間反応させた混合物を室温で加え、同、で 1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸力リゥム水溶液を加えアル力リ性とした。有機層を分離し、水層からさらにジクロロメタンで 5回抽出し、合わせた有 USを無水硫酸ナトリウムでした後濾過した。溶媒を減圧溜去することにより、 ¾ の化合物 1Π mg が得られた。

MR (DMSO-d g) o ： 2.36 (3 H, s), 4. 8 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 7. 00 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.11 (1 H, s), 8.50-8.70 (1 H, br. s)

MS (E I) ： 195 (M+)

合成例 43

3- (アミノスルホニル）アミノメチルー 2—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チァゾール

3—アミノメチルー 2—メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール 334 の乾燥 DMF 5 ml溶液に、アルゴン棼囲気下、 -40 。Cでトリエチルァミン 0.84 mlを滴下した後、スルファモイルクロリド 347 mg を加え、 -40 —10 てで 3時間撹拌した。反応液を水で希釈後、炭^ K素ナトリゥムを用いて pH を約 7.5とし、そのままダイアイオン HP— 2 0レジンに付すことにより、 ^のィ匕^! 110 πι g が^^色粉末として得られた。

NMR (DMSO-d g) 5 ： 2.41 (3 H, s), 4. 29 (2 H, d, I = 6. 3 Hz), 6. 95 (2 H， s), 7.09 (1 H, s), 7.29 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 8.23 (1 H, s) MS (FD) ： 246 (M⁺)

難例 1 9

(1 S, 5R, 6 S) —6— [ (1 ) — 1—ヒドロキシェチル] 一 2— [3— (アミノスルホニル）アミノメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥムー 6— ィル] メチルー 1一メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート (^内塩）

精製にコスモシール 40C18- PRE Pを用いた以外は、例 14と同様にして、（I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1 R) — 1ーァリルォキシカルボ二ルォキシェチル] —2—ヒドロキシメチル一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリルエステル 3. 5 gおよび 3— （アミノスルホニル）アミノメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 2.78 gを用いて、表題の化合物 S83 m g を得た。

NMR (D₂ 0) 0 (HOD = 4.80 pm ) ： 1.08 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1. 25 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 3.00-3.11 (1 H, m), 3.48 (1 H, dd, II = 6.0 Hz, J2 = 3.0 Hz), L 18-4.27 (2 H, m), 4.55 (2 H, s), 5.24 (1 H, d, J = 1 5. 0 H2), 5. U (1 H, d, J = 15. 0 Hz), I 51 (1 H, s), 1. U (1 H, s)

例 2 0

(I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1 R) - 1—ヒドロキシェチル] 一 2— [3— [2- (アミノスルホニル）アミノエチル] イミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥムー 6—ィル] メチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート（^内塩）

脱ァリル化反応のトラッとしてァニリンを用い、精製にダイアイオン C H P— 20 Pを用いたは、 ^ ¾例 1と同様にして、（I S, 5R, 6 S) -6 一 [ C1R) 一 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1—力ルバペン— 2—ェム— 3—力ルボン酸ァリルエステル

129 mg および 3— [2— [N—ァリルォキシカルボ二ルー N— （アミノスルホニル）ァミノ] ェチル] イミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 233 mg を用いて、表題の化合物 18.4 mgを得た。

NMR (D₂ 0) δ (HOD= 4.80 ppm ) ： 1.11 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1 .27 (3 H, d, I = 6.4 Hz), 2.99-3.10 (1 H, m), 3.18 (2 H, t, J = 6.3 Hz),

3.47-3.52 (3 H, m), 4.18-4.28 (2 H, m), 5.20 (1 H, d, J = 15.1 Hz), 5.8

0 (1 H, d, J = 15.1 Hz), 7.32 (1 H, s), 1. U (1 H, s)

MS (S IMS) ： 470 (M + +1)

錢例 21

(I S, 5R, 6 S) -6- [ (1R) —1ーヒドロキシェチル] 一 2— （3— ェト―キシ力ルボニルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥ厶一 6—ィル）メチルー

1 ーメチルー 1一力ルバペン二 2—ェム一 3—カルボキシレート内塩）精製にコスモシールを用いた以外は、例 1と同様にして、（1 S,

5R, 6 S) -6- [ (1 R) —1—ァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリルエステル 102.7 mg および 3—エトキシカルボ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 110 m を用いて表題の化合物 3.6 mg を得た。

NMR (D₂ 〇） δ (HOD = 4.80 ppm ) ： 1.13 (3 H, d, J = 1.4 Hz), 1 96/284SS PCT/JP96 M)S73 一 67 —

.29 (3 H, d, I = 5.0 Hz), 1. 5 (3 H, t, J = 7, 1 Hz), 3.08 (1 H, m), 3.51 (1 H, dd, ^ = 6. 0 Hz, J₂ = 3. 0 Hz), 4.20-4.30 (2 H, m), 4.53 (2 H, q, J = ?. 1 Hz), 5.29 (1 H, d, J = 14. 8 Hz), 5.84 (1 H, d, J = 14.8 Hz), I

89 (1 H, s), 8.56 (1 H, s), 9, ?4 (1 H, s)

魏例 22

(1 S， 5R, 6 S) — 6— [ (1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 2— [3— (メタンスルホニルァミノ）メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 6— ィル] メチル一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム _ 3—カルボキシレート (^子内塩）

脱保護反応のトラッ Uとしてァニリンを用い、精製にコスモシールを用いた以外は、例 1と同様にして、（1 S， 5R, 6 S) -6 - [ (1 R) 一 1—ァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチル— 1ーメチルー 1一力ルバペン— 2—ェム一 3—カルボン酸ァリルエステル 162 m および 3— （メタンスルホニルァミノ）メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール I 05 m を用いて表題の化合物 2. 5 mg を得た。

NMR (D_? 0) δ (HOD = 80 ρρπι ) : 1. 11 (3 H, d, 1 = U Hzj, 1 .29 (3 H, d, J = 5. 0 Hz), 3. 10 (1 H, ni), 3.20 (3 H, s), 3.52 (1 H, dd, J 1 = 6. 0 Hz, J2 = 2. 9 Hz), 4. 21-i 29 (2 H, m), 4. 66 (2 H, s), 5.30 (1 H, d, J = 14. 9 Hz), 5. (1 H, d, J = 1 .9 H2), 1. 58 (1 H, s), 1. 82 (1 H, s ), 9.44 (1 H, s)

例 23

(I S, 5R, 6 S) —6— [ (l R) — l— tドロキシェチル] 一 2— [3— [ (N, N—ジメチルアミノスゾ_レホニル）ァミノ] メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥム一 6—ィル] メチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3 一カルボキシレート内塩）脱保護反応のトラップ剤としてァニリンを用い、精製にコスモシール 40C18を用いたは、例 1と同様にして、（I S, 5R, 6S) -6- [ (1R) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルォキシェチジレ] 一 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 113 mg および 3— [ (N， N—ジメチルアミノスルホニル）ァミノ] メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 165 mgを用いて表題の化合物 4.9 mg を得た。

NMR (D₂ 0) δ (HOD = 4.80 ppm ) ： 1.08 (3 H, d, ] = U Hz), 1 .25 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 2.75 (6 H, s), 3.06 (1 H, m), 3.48 (1 H, dd, J 1 = 5.8 Hz, J2 = 2.8 Hz), 4.56 (2 H, s), 5.21 (1 H, d, J = 14.1 Hz), 5.1 4 (1 H, d, J = 14.7 Hz), 7.54 (1 H, s), I 80 (1 H, s), 9.41 (1 H, s) 離例 24

(I S -， 5R, 6S) — 6— [ (1R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 2— [3— (N— 2—ヒドロキシェチル）力ルバモイルイミダゾ [5, 1 -bl チアゾリゥムー 6—ィル] メチルー 1一メチルー 1—カル—バペン一 2—ェムー 3—力ルボキシレート内塩）

難例 1と同様にして、（IS, 5R, 6S) — 6— [ (1R) — 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリルエステル 93 mgおよび 3— （N— 2—ヒドロキシェチル）力ルバモイルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 80 mg を用いて表題の化合物 15 mgを得た。

NMR (D₂ 0) 0 (HOD = 4.82 ppm ) ： 1.11 (3 H, d), 1.29 (3 H, d), 3.05 (1 H, m), 3.49 (1 H, dd), 3.58 (2 H, t)， 3.77 (2 H, t), 4.19-4. 21 (2 H, in), 5.25 (1 H, d), 5.83 (1 H, d), 1. U (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 9.75 (1 H, s) 例25

(I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 2— （3— フエ二ルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチルー 1一メチル一 1一力ルバペン一 2 3一カルボキンレート内塩）

例 1と同様にして、（I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) —1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキンメチルー 1—メチル一 1—力ルバペン— 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 104 ig および 3—フエ二ルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 86 mgを用いて ¾ の化合物 16.2 mgを得た。

NMR (D, 〇） δ (HOD= 4.82 ppm ) ： 1.11 (3 H, d), 1.27 (3 H, d), 3.04 (1 H, ID), 3.48 (1 H, dd), 4.17-4.24 (2 H， m), 5. Π (1 H, d)， 5.83 (1 H, d), 7.56 (1 H, s), 7.62 (3 H, m), 1.72 (2 H, i), 7.80 (1 H, s), 9. 54 (1 H, s)

例26

(I S, 5R， 6 S) — 6— [ (1 R) — 1ーヒドロキシェチル] -2- (2— ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム— 6—ィル）メチルー 1 一メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力レボキシレ一 _ト内塩）

例 1と同様にして、（I S, 5R, 6 S) —6— [ (1R) — 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチル一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリルエステル 103 および 2—ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 87 mg を用いて表題の化合物 3 .3 mg を得た。

NMR (D₂ 0) 0 (HOD = 4.80 ppm ) ： 1.09 (3 H, d, J = T.2 Hz), 1.26 (3 H, d, J = 6.5 Hz), 3.04 (1 H, m), 3.48 (1 H, m), 4.17—4.25 (1 H , m), 4.80 (2 H, s), 5.17 (1 H, d, J = li 6 Hz), 5.78 (1 H, d), 7.69 (1 H, s), 7.90 (1 H, s), 9. 30 (1 H, s)

MS CS I MS) ： 377 (M ⁺ +l)

例 27

(I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 2— [2 - (N, ージメチルアミノスルホニル）アミノメチルー 3—メチルイミダゾ [5,

1一 1)Ί_チアゾリゥムー 6—ィル] メチル一 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2— ェムー 3—カルボキシレート内塩）

例 1と同様にして、（1 S， 5R， 6 S) -6— [ (1 R) - 1—ァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 113.7 mg および 2— [ (N, N—ジメチルアミノスルホニル）ァミノ] メチルー 3—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 128 mg を用いて表題の化合物 11. 1 mgを得た。

NMR (D₂ 0) δ (HOD = 4.80 pm ) ： 1.10 (3 H, d, J = 7. 1 Hz), 1 .25 (3 H, d, J = 6. 3 Hz), 2. 48 (3 H, s), 2. T9 (6 H, s), 3. 02 (1 H, m), 3 .47 (1 H, dd, J_} = 5. 8 Hz, = 2.9 Hz), 4. 14-4.28 (2 H， m), 4.43 (2 H , s), 5. 16 (1 H， d, J = 15.4 Hz), 5.80 (1 H, d, J = 15.4 Hz), 1. ?0 (1 H, s), 9. 35 (1 H, s)

難例 2 8

(I S, 5 R, 6 S) - 6 - [ (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] —2— C (2

— (ァミノスルホ二ル）ァミノ] メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥムー

6—ィル）メチルー 1 -メチルー - 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート（»子内塩）

精製にコスモシール 40C18を用いた以外は、例 1と同様にして、（1 S, 5R, 6 S) - 6- [ (1 R) — 1—ァリルォキシカルボニルォキシェチル] ― 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン _ 2—ェム一3—カルボン酸ァリルエステル 89.0 mg および 2— (アミノスルホニル）アミノメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 70 mg を用いて表題の化合物 7.5 mgを得た。

NMR (D₂ 0) δ (且 OD = 4.80 pm ) ： 1.09 (3 H, d, J = 6.5 Hz), 1.26 (3 H, d, J = 5.8 Hz), 3.00-3.06 (1 H, m), 3.46-3.49 (1 H, m), 4.16

-4.25 (2 H, m), 4.4? (2 H, s), 5.11 (1 H, d, J = 14.8 Hz), 5.75 (1 H, d, I = 15.0 Hz), 1.68 (1 H, s), 1.93 (1 H, s)

MS (S IMS) ： 456 (M+)

難例 29

(I S, 5R, 6S) — 6— [ (1R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 2— （2— ァセトキシメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥムー 6—イノ！;）メチルー 1 ーメチル一 ]一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレニト内塩)— 例 1と同様にして、（1 S， 5R, 6 S) — 6— [ (1R) -1—ァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチル一 1ーメチルー 1_力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸ァリルエステル 120 mg および 2—ァセトキシメチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾ―ル 97 mg を用いて表題の化合物 1 1.9 mgを得た。

NMR (D₂ 0) d (HOD = 4.80 ppm ) ： 1.09 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.26 (3 H, d, ] = 6.3 Hz), 2.15 (3 H, s), 3.01-3.0? (1 H, m), 3.46-3.49

(1 H, m), 4.17-4.25 (2 H, m), 5.18 (1 H, d, I = 14.9 Hz), 5.30 (2 H, s) , 5.12 (1 H, d, J = 14.9 Hz), 1.70 (1 H, s), 8.04 (1 H, s)

錢例 30

(I S, 5R， 6 S) — 6— [ (1R) _1—ヒドロキシェチル] 一 2— [5— (7ミノスルホニル）ァミ_ノメチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥムー 6— ィル] メチル一 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート GH¹内塩)

精製に^ HPLC (コスモシール 5C18— MS) を用いたは、実施例 1 と同様にして、（IS, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 92.8 mgおよび 5— （ァミノスルホ二ル）アミノメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 295 mg を用いて ¾J1の化合物 3.4 mgを得た。

NMR (D₉ 0) δ (且 OD = 4.80 ρρι ) ： 1.14 (3 H, d, J=l. Hz), 1.2 5 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 2.95 (1 H, m), 3.4? (1 H, dd, ^ = 6.0 Hz, J_¾ = 3.1 Hz), 4.10-4.27 (2 H, m), 4.85 (2 H, s), 5.16 (1 H, d, J = 15.1 Hz) , 6.01 (1 H, d, J = 15.1 Hz), 1.60 (1 H, d, J = 4.3 Hz), 7.11 (1 H, s) , 8.06 (1 H, d, J = 4.3 Hz)

¾ 例 31

(I S, 5R, 6 S) —6— [ (1R) 一 1ーヒドロキシェチル] —2— （5— ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 _6—^ ίル）メチルー 1 ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート ^?内塩）

精製にコスモシールを用いた以外は、例 1と同様にして、（I S, 5R， 6 S) -6- [ (1 R) 一 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチル一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリルエステル 109.8 mg および 5—ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 231.7 mg を用いて表題の化合物 3.2 mgを得た。

NMR (D₂ 0) δ (HOD = 4. Τό ppm ) ： 1.08 (3 H， d, J = I.3 Hz),

1.21 (3 H, d, J = 6. Hz), 2.90 (1 H, m) , 3.42 (1 H, m) , 4.08-4.20 (2 H , m), 5.10 (2 H, s), 5.11 (1 H, d, J = 15.5 Hz), 5.89 (1 H, d, J = 15.5 Hz), 1.53 (1 H, d, J = 4.1 Hz), 7.69 (1 H, s), 8.01 (1 H, d, J = 4.1 Hz) 難例 32

(1 S, 5R, 6 S) 一 6- [ (1R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 2— （3— ァミノイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチル一 1ーメチルー _1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート（^内塩）

脱保護反応のトラッ Uとしてァニリンを用い、精製にコスモシール 40 C18を用いたは、例 1と同様にして、（IS, 5R, 6S) -6- [ (1R) ― 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン- 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 105.5 mgおよび 3—ァリルォキシカルボニルァミノイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 97 を用いて ¾ ^の化合物（ィミン型との混合物） 1.2 mgを得た。

NMR (D₂ 〇） δ (HOD = 4.80 ppm ) ： 1.04 (1.2 H, d, J = Ϊ.3 Hz),

1.10 (1.8 H, d, J = 7.4 Hz), 1, 25 (1.2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.26 (1, 8 H, d, J = 6.3 Hz), 2.86-3.08 (1 H, m), 3.45-3.50 (1 H, m), 3. ?4 (0.8 H, s),

4.12-4.28 (2 H, m), 4.93 (0.4 H, d, J = 15.1 H2), 5.19 (0.6 H, d, J = 1 5.1 Hz), 0.49 (0.4 H, d, J = 15.1 Hz), 5.78 (0.6 H, d, J = 15.1 H2), 6.3 2 (0.6 H, s), 7.60 (0. δ H, s), 7.68 (0.4 H, s), 8.17 (0.4 H, s), 9.27 (0 .6 H, s)

実施例 33

(1 S, 5R， 6S) — 6— [ (1R) — 1—ヒドロキシェチル] 一 2— [3- [ (アミノスルホニル）アミノォキシ] メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥムー 6—ィル] メチルー 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート内塩）

精製にコスモシール 40C18を用いた以外は、実施例 1と同様にして、（1 S, 5R, 6 S) -6- [ (1R) — 1—ァリルォキシカルボニルォキシェチル] ― 2—ヒドロキシメチル一 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリルエステル 97.7 mg および 3— [ (アミノスルホニル）アミノォキシ] メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 101.3 mg を用いて^の化^ 1.3 mg ¾·得た。

NMR (D₂ 0) δ (HOD = 4.75 ppm ) ： 1.06 (3 H, d, J = ΐ.0 Hz), 1.21 (3 H, d, J = 6.5 Hz), 2.99 (i H, m), 3. 4 (1 H, m), 4.13-4.21 (2 H , m), 5.14 (2 H, s), 5.17 (1 H, d, j = 15.0 Hz), 5.73 (1 H, d, J = 15.0 Hz), ？.61 (1 H, s), 1.72 (1 H, s), 9.44 (1 H, s)

¾¾例34

(I S, 5R, 6 S) -6— [ (1R) —1—ヒドロキシェチル] 一 2- [3- (N—アミノスルホニルー N—メチルァミノ）メチルイミダゾ [5, 1— b] チァゾリゥムー 6-ィル] メチル一1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム— 3— カルボキシレート（^内塩）

精製にコスモシール 40C18を用いた以外は、実施例 1と同様にして、（I S, 5R, 6 S) —6— [ (1 R) 一 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチル一 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリルエステル 83.1 および 3— （N—アミノスルホニルー N—メチルアミノ）メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 90.1 mgを用いて^の化合物 6 .9 m を得た。

NMR (D₂ 0) 0 (HOD = 4.80 ppm ) ： 1.08 (3 H, d, 】 = 7.2 Hz), 1 • 26 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 2.78 (3 H, s), 3.07 (1 H, m), 3.49 (1 H, dd, I ₁ = S.6 Hz, J₂ = 2. ό Hz), 4.19-4.29 (2 H, m), 4.53 (1 H, d, J = 15.8 Hz ), .59 (1 H, d, J = 15.8 Hz), 5.27 (1 H, d, J = IS.0 Hz), 5.70 (1 H, d, い 15.0 Hz), 7.60 (1 H, s), 7.11 (1 H, s)

難例 35

(I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1ーヒドロキシェチル ]— _2— (2， 3—プロノ、。ノイミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥム一 6—ィル）メチルー 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート内:^

精製にコスモシール 40C18を用いた以外は、例 1と同様にして、（1 S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 122.7 mg および 2, 3—プロパノイミダゾ [5, 1— b] チァゾール 82.8 m を用いて表題の化合物 16. Ί m を得た。

画 R (D₂ 0) 0 (H0D= 4.75 ppm ) ： 1.05 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1 .21 (3 H, d, J = 6.4 Hz), 2.60 (2 H, i), 2.88 (4 H, m), 2.98 (1 H, m), 3 .42 (1 H, dd, Jj = 6.1 Hz, Jg = 3.0 Hz), 4.11-4.20 (2 H, m), 5.09 (1 H , d, J = 15.1 Hz), 5.11 (1 H, d, J = 15.1 Hz), I 60 (1 H, s)

例36

(I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1—ヒドロキシェチル] —2— [3— (1ーヒドロキシェチル) ゴミ yゾ [5, 1-b] チアゾリゥムー 6—ィル] メチル一 1一メチル一1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレー卜（分子内塩）

精製にコスモシール 40CI8を用いた以外は、 ^例 1と同様にして、（I S, 5R， 6 S) -6- [ (1R) — 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] - 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリルエステル 155 ra および 3— （1ーヒドロキシェチル）イミダゾ [5， 1-b] チアゾ一ル 107 mg を用いて ¾ ^の化合物 40.0 Dig を得た。

NMR (D₂ 〇） d (HOD = 4.80 ppm ) ： 1.09 (3 H, d, ) = l. l Hz), 1.24 (3 H, d, J = 6.4 Hz), 1.85 (3 H, d, J = 6.6 Hz), 3.01 3.06 (1 H, m ), 3.44-3.4? (1 H, m), 4.15—4.23 (2 H, m) , 5.11-5.22 (2 H, m), 5. Π (1 H , d, I = 14.9 Hz), 1. 1 (1 H, s), i. U (1 H, s), 9.46 (1 H, s) 餓例 37

(I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 2— [3— [N- (N—メチルアミノスルホニル) 一 N—メチルァミノ] メチルイミダゾ

[5, 1 - b] チアゾリウ一 6—ィル" 1 メチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート（^内塩）

脱ァリルイ応のトラップ剤としてァニリンを用い、精製にコスモシール 40C 18— PRE Pを用いた以外は、例 1と同様にして、（I S, 5R， 6 S) - 6 - [ (1 ) 一 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリルエステル 80. Q mgおよび 3— [N— （N—ァリルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ）スルホ二ルー N—メチルァミノ] メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 92. 0 mgを用いて^の化^! 10.1 mgを得た。

NMR (D₂ 0) 0 (HOD= 4.80 pm ) ： 1.08 (3 H, d, J = T. 1 Hz), 1 .27 (3 H, d， J = 6.3 Hz), 2. TO (3 H, s) , 2.82 (3 H, s), 3.04-3.07 (1 H, m), 3.49 (1 H, q, J = 3.0 H:), 3. 52-3. 68 (1 H, m), 4. 19-4.27 (2 H, m), 4 .66 (1 H, d, ] = 15.9 Hz), 4. U (1 H, d, J = ID.9 Hz), 5.28 (1 H, d, J = 14.8 Hz), 5. U (1 H, d, J = H.8 Hz), 7. 62 (1 H, s), I 79 (1 H, s), 9. 2 8 (0.5 H, s, partially exchnged with D)

雞例 38

(I S, 5R, 6 S) -6- [ (1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 2— [3—

(N-メチルアミノ）スルホニルアミノメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム一 6—ィル] メチル一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート（分子内塩）

脱ァリルイ応のトラッ Uとして N—メチルァニリンを用い、精製にコスモシール 40C18— PRE Pを用いた以外は、例 1と同様にして、（1 S, 5R, 6 S) -6- [ (1 R) 一 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 129.9 mg および 3— [ (N—ァリルォキシカルボ二ルー N—メチルァミノ）スルホニルァミノ] メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾール 158 mg を用いて表題の化合物 31.2 mgを得た。

NMR (D₂ 0) δ (H0D= 4.80 ρριη ) ： 1.08 (3 H, d, J = Ϊ.4 Hz), 1. 26 (3 H, d, J = 6.4 Hz), 2. 61 (3 H, s), 3.00-3. 11 (1 H, m), 3.48 (1 H

, q, J = 3.0 Hz), 4.18-4.28 (2 H, m), 4.50 (2 H, s), 5.26 (1 H, d, J = 1

4.8 Hz), 5.75 (1 H, d, J = 14. 8 Hz), 1.53 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 9.42

(0.5 H, s, partial ly exchanged with D)

実施例 39

(1 S， 5R， 6 S) — 6— [ (1 R) — 1—ヒドロキシェチル] 一 2— （3— ジフルォロメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチルー 1 ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート内塩）

例 1と同様にして、（I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1 R) — 1—ァリルォキシカルボニルォキシェチル] — 2—ヒドロキシメチル一 1一メチル一1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリルエステル 9了および 3 —ジフルォロメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 70 を用いて ¾ のィ匕合物 7.9 ing を得た。

NMR (D 0) δ (且 OD= 4. 82 ppm ) ： 1.12 (3 H, d), 1.28 (3 H, d), 3. 05 (1 H, m), 3. 50 (1 H, dd), 4. 18-4.29 (2 H, m), 5.22 (1 H, d), 5.8 1 (1 H, d), 1.19 (1 H, t), 1.85 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 9. 67 (1 H, s) 餓例 4 0

(I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1 R) — 1—ヒドロキシェチル] 一 2— [3— (ヒドロキシィミノ）メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 6—ィル] メチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルポキシレート S ^— 内塩）

例 1と同様にして、（I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 102 および 3— （ヒド口キシィミノ）メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 70 mgを用いて^の化合物 2.3 mg を得た。

NMR (D₂ 0) δ (HOD = 4.80 ppm ) ： 1.12 (3 H, d), 1.28 (3 H, d) ， 3.06 (1 H, m), 3.50 (1 H, dd), 4.18-4.30 (2 H, ID), 5.25 (1 H, d), 5 .81 (1 H, d), 7.84 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 8.40 (1 H, s), 9.81 (1 H, s) H¾例 41

(I S, 5R， 6 S) — 6— [ (1R) — 1ーヒドロキシェチル] —2— （3— ホルミルィミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチル一 1一メチル二 1二力ルバペン一 2—ェ厶ー 3—カルボキシレート（分子内塩丄

難例 1と同様にして、（I S, 5R， 6 S) — 6— [ (1R) — 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 93 m および 3—ホルミルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 58 mg を用いて表題のィヒ合物 3.2 を得た。

NMR (D₂ 0) 0 (HOD = ί 82 ppm ) ： 1.12 (3 H, d), 1.29 (3 H, d), 3.04 (1 H， ID), 3.50 (1 H, dd), 4. 19-4.30 (2 H, ID), 5.21 (1 H, d), 5 .88 (1 H, d), 7.92 (1 H, s), 8.90 (1 H, s), 9.88 (1 H, s), 9.97 (1 H, s) H½例 42

(I S, 5R， 6 S) -6- [ (1R) 一 1ーヒドロキシェチル] —2— (3— N—メチルアミノィミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチル一 1 ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート ( 内塩）脱ァリルイ L¾応のトラッ^ ijとして N—メチルァニリンを用い、精製にコスモシール 40C18— PRE Pとセフアデックス LH— 20を用いた以外は、 ^例 1 と同様にして、（1 S， 5R， 6 S) — 6— [ (1R) — 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 103 m および 3— （N—ァリルォキシカルボニル一 N—メチルァミノ）イミダゾ [5, 1— b] チアゾール 94 mg を用いて表題の化合物 5.1 mgを得た。

MR (D₂ 0) <5 (HOD= 4.80 ppm ) ： 1.06 (3 H, d, J = 11.6 Hz), 1.23 (3 H, d, J = 6.5 Hz), 2.59 (2 x 1/3 H, s), 2.66 (3 i 1/3 H, s), 2.9 1 (3 x 2/3 H, s), 2.97-3.07 (1 H, m), 3.47 (1 H, q, J = 3.0 Hz), 4.12-4. 28 (2 H, m), 5.19 (1 H, d, J = 14.9 Hz), 5.77 (1 H, d, J = 14.9 Hz), 6.0 8 (1 I 2/3 H, s), ？.67 (1 H, s), 9.26 (0.8 H, s, partially exchanged wit h D)

錢例 43

(I S, 5R, 6S) — 6— [ (1R) — 1—ヒドロキシェチル] —2- [2— (ホルミルァミノ）メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥ厶ー 6—ィル] メチル一 ] ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート（分子内塩）

精製にコスモシール 40C18を用いた以外は、実施例 1と同様にして、（1 S, 5R, 6 S) -6- [ (1R) 一 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリルエステル 97.2 mg および 2— （ホルミルァミノ）メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 0 m を用いて表題の化合物 S.4 mg を得た。

NMR (D₂ 〇） 0 (HOD = 4.75 ppm ) ： 1.04 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.21 (2 H, d, J = 6.4 Hz), 2.99 (1 H, m), 3.43 (1 H, dd, Jl = 6.0 Hz, J 2 = 3.0 Hz), 4.12-4.21 (2 H, m), 4.56 (2 H, s), 5.13 (1 H, d, J = 15.0 H z), 5.70 (1 H, d, J = 15.0 H2), 7. S3 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 8.16 (1 H, s), 9.26 (1 H, s)

錢例 44

(I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 2— [3—

(Nーァリル一 N—メチルァミノ）メチルイミダゾ [5, 1一 b] チアゾリゥム一 6一ィル] メチルー 1—メチルー 1一力ルバペン一 2- -ェム一 3—カルボキシレート（^内塩）

脱保護反応のトラップ剤としてァニリンを用い、精製にコスモシール 40 C 18を用いたは、例 1と同様にして、（1 S， 5R, 6 S) -6- [ (1R) 一 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] —2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 80.5 mgおよび 3— （N—ァリルォキシカルボニル一 N—メチルァミノ）メチルイミダゾ [5, 1一 b] チアゾ一ル U.6 mgを用いて表題の化合物 2.9 mg を得た。

NMR (D₂ 〇） 0 (HOD = i 80 ppm ) ： 1.09 (3 H, d, J = 7.3 Hz), 1 .26 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 2.40 (3 H, s), 3.04 (1 H, m), 3.29 (2 H, 1), 3 . 8 (1 H, dd, J₁ = 6.0 Hz, J₂ = 3.0 Hz), 4.00 (2 H, s), 4.18-4.21 (2 H , m), 5.20 (1 H, d, J = 14.9 Hz), 5.34 (2 H, m), 5.78 (1 H, d, J = 14.9 Hz), S.90 (1 H, m), 1.55 (1 H, s), 1. U (1 H, s)

実施例 45

(I S, 5R， 6 S) — 6— [ (1R) — 1—ヒドロキシェチル]二 2 - [7二 (ァミノスルホニル）アミノメチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 6— ィル] メチルー 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート内塩）精製にコスモシール 40C18を用いた以外は、例 1と同様にして、（I S, 5R, 6S) -6- [ (1R) —1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 79.5 mgおよび 7— （ァミノスルホニル）アミノメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 136 mg を用いて表題の化合物 1.3 m を得た。

NMR (D₂ 0) 0 (HOD = 4.80 pm ) ： 1.13 (3 H, d, J = 1.2 Hz), 1 .26 (3 H, d, 1 = 6. δ Hz), 2.93 (1 H, m), 3.49 (1 H, dd, J_} = 5.9 Hz, J ₂ = 2.8 Hz), 4.16-4.28 (2 H, m), 4.51 (2 H, s), 5.19 (1 H, d, J = 15· 6 H z), 5.91 (1 H, d' 】 = 15.6 Hz), 1.56 (1 H, d, J = 4.2 H2), 7.92 (1 H, d, J = 4.2 Hz)

例46

(I S, 5R, 6 S) —6— [ (1R) — 1ーヒドロキシェチル] —2— [5— [ (R) 一 1— (ホルミルァミノ）ェチル] イミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥムー 6—ィル] メチルー 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート内塩）

精製にコスモシール 40C18を用いた以外は、 ^例 1と同様にして、（1 S, 5 R, 6 S) -6- [ (1R) — 1—ァリルォキシカルボニルォキシェチル] ― 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 102.2 m および 5— [ (R) — 1一（ホルミルァミノ）ェチル] ィミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 292.4 mg を用いて表題の化合物 ί 2 m g を得た。

NMR (D₂ 〇） 0 (HOD = 4. J' ppm ) ： 1.15 (3 H, d, 1 = 4 Hz), 1.21 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 1.60 (2 H, d, ) = 1.4 Hz), 2.92 (1 H, m), 3. 45 (1 H, dd, Jl = 6.0 Hz, J2 = 2.9 Hz), 4.01-4.20 (2 H, m), 0. OS (1 H, d , I = 15.5 Hz), 5.41 (1 H, q, J = 7.4 Hz), 6.15 (1 H, d, J = 15.5 Hz), 1 .56 (1 H, d, J = 4.3 Hz), Ί.93 (1 H, d, J = 4.3 Hz), 8.08 (1 H, s)

難例 47

(I S, 5R, 6 S) —6— [ (1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 2— （5— メチルチオイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチル一1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート ( 5^?内塩）

脱保 m¾応のトラッ Uとして N—メチルァニリンを用い、精製にコスモシール 40 C 18を用いた以外は、例 1と同様にして、（I S, 5R, 6 S) — 6—

[ (1R) —1ーァリノレオキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 7 2.2 mgおよび 5—メチルチオイミダゾ [5, 1 -b] チアゾール 82 mgを用いて表題の化合物 1.9 ig を得た。

NMR (D, 0) δ (HOD = 4.80 ppm ) ： 1.20 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1 .26 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 2.52 (3 H, s), 2.94 (1 H， s), 3.50 (1 H, dd, J 1 = 6.1 Hz, J2 = 3.0 Hz), 4.14 (1 H, dd, Jl = 10.2 Hz, J2 = 3.0 Hz), 4.2 3 (1 H, m), 5.19 (1 H, d, ] = 15.4 Hz), 6.03 (1 H, d, J = 15.4 Hz), 1.68

(1 H, d, J = 4.3 Hz), 7.91 (1 H, s), 8.10 (1 H, d, J = 4.3 Hz)

実施例 48

(I S, 5R, 6 S) -6- [ (1R) —1ーヒドロキシェチル] 一 2— (2, 3—ジヒドロキシメチルイミダゾ [ 5 , 1 -b] チア _ゾリウム一 6_ィル）メチルー 1—メチルー 1—力バン二 2 ^ムー 3—カルボキシレー卜内塩）脱保護反応のトラッとして N—メチルァニリンを用い、精製にコスモシール 40C18を用いた以外は、 H¾例 1と同様にして、（I S, 5R, 6 S) — 6—

[ (1 R) 一 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチル一 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリルエステル 1 Π および 2， 3—ジヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 8 8 mg を用いて表題の化合物 3.0 mg を得た。

NMR (D₂ 0) δ (HOD = 4.80 ppm ) ： 1.11 (3 H, d, J = 7.3 Hz), 1.26 (3 H, d, J = 6.4 Hz), 3.02-3.08 (1 H, m), 3.48 (1 H, dd, J_f = 6.0 Hz, J₂ = 3.0 Hz), 4.18-4.22 (2 H, m), 4.85 (2 H, s), 4.88 (2 H, s)， 5.1 8 (1 H, d, J = 14.8 Hz), 5.79 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 74 (1 H, s)

錢例 49

(I S, 5R, 6 S) —6— [ (1R) — 1ーヒドロキシェチル] —2— （2， 5—ジヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチルー 1—メチルー：！一力ルバペン一 2—ェム一 3— ルボキシレート（^内塩）脱保護反応の卜ラッ： ^として N—メチルァニリンを用い、精製にコスモシール 40 C 18を用いた以外は、 H½例 1と同様にして、（IS, 5R， 6 S) -6-

[ (1 R) — 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチル一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリルエステル 8 4.3 mg および 2, 5—ジヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール

209.0 mgを用いて表題の化合物 2.1 mg を得た。

NMR (D₂ 〇） 0 (且 OD = 4.75 ppm ) ： 1.09 (3 H, d, J = 6.5 Hz), 1.21 (3 H, d, J = 6.5 Hz), 2.90 (1 H, m), 3.42 (1 H, m), 4.10-4.20 (2 H , m), 4.92 (2 H, s), 5.17 (2 H, s), 5.19 (1 H, d, I = 15.1 Hz), o.3? (1 H, d, J = 15.1 Hz), 了.5<! (1 H, s), ？.11 (1 H, s)

例 50

(I S, 5R, 6S) — 6— [ (1R) -1—ヒドロキシェチル] 一 2— （3— カルボキシメチルイミダゾ— [5， 1 -b] チアゾリゥム— 6 fル) メチル一 ] —メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート ( ^内塩）脱保護反応のトラッ Uとして N—メチルァニリンを用い、精製にコスモシール 40C18を用いた以外は、！^例 1と同様にして、（1 S， 5R, 6S) — 6— [ (1R) 一 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 9 8.8 mg および 3—ァリルォキシカルボ二ルメチルイミダゾ [5, l—b] チアゾール 97.9 mg を用いて表題の化合物 1.8 i を得た。

NMR (D₂ 0) δ (HOD = 4.75 ppm ) ： 1.04 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.21 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 2.96 (1 H, m), 3. 4 (1 H, m), 3.81 (2 H, s), 4.12-4.18 (2 H, m), 5.15 (1 H, d, J = 15.0 Hz), 5.76 (1 H, d, I = 15.0 H ), 1.23 (1 H, s), 7.61 (1 H, s), 9.31 (1 H, s)

例 51

(I S, 5R, 6S) — 6— [ (IR) — 1—ヒドロキシェチル] -2- [3— (ヒドロキシアミノ^レボ^ メチルイミダゾ [5, l—b] チアゾリゥムー

6—ィル] メチル一 1一メチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート（^内塩）

脱保護反応のトラッ Uとして N—メチルァニリンを用い、精製にコスモシール 40 C 18を用いた以外は、例 1と同様にして、（I S, 5R, 6 S) -6 - [ (1R) — 1—ァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1—力ルバペン— 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリルエステル 92.0 mg および 3_ (ヒドロキシァミノカルボニル）メチルイミダゾ [5, 1 — b] チアゾール 76.1 mg を用いて表題の化合物 6.2 m を得た。

NMR (D₂ 0) d (HOD = 4.75 ppm ) ： 1.02 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.18 (3 H， d, J = Ϊ.0 Hz), 2.89 (1 H, m), 3. Π (2 H, m), 3.41 (1 H, m), 4.10-4.18 (2 H, m), 4.85 (1 H, d, い 14.9 Hz), 5.4T (1 H, d, I = 14.9 Hz), 6.83 (1 H, s), 7.29 (1 H, s), 8.00 (1 H, s)

餓例 52

(I S, 5R， 6S) —6— [ (IR) — 1—ヒドロキシェチル] —2— [3— 」N -メトキシカルボニルァミノ）スルホニルァミノメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 6—ィル] メチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2ーェム —3—カルボキシレート（^内塩）

脱保応のトラッ Uとして N—メチルァニリンを用い、精製にコスモシール 40C18を用いた以外は、例 1と同様にして、（I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1—メチルー 1一力ルバペン一 2一ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 8 4.1 および 3— （N—メトキシカルボニルァミノ）スルホニルァミノメチルィミダゾ [5, 1— b] チアゾール 90.5 n を用いて表題の化合物 1.7 mg を得た。

NMR (D₂ 0) δ (HOD = 4. ?5 pm) ： 1.06 (3 H, d, J = ?.2 Hz), 1.2 1 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 3.18 (1 H, m), 3.43 (1 H, m), 3.53 (3 H, s), 4.1 4-4.22 (2 H, m), 4.48 (2 H, s), 5.18 (1 H, d, I = 14.7 Hz), 5.77 (1 H, d , J = 14.7 H2), 1. il (1 H, s), I.73 (1 H, s) , 9.40 (1 H, s)

餓例 53

(I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1 R) — 1ーヒドロキシェチル] —2— [3- (N—ホルミル一N—メチルァミノ）メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥムー 6—ィル 1 メチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2——ェムー 3—カルボキシレート GH¹内塩）

精製にコスモシール 40C18を用いた以外は、例 1と同様にして、（1 S, 5R, 6 S) -6- [ (1 R) — 1—ァリルォキシカルボニルォキシェチル] ― 2—ヒドロキシメチルー 1一メチル一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 119 m および 3— （N—ホルミル一 N—メチルァミノ）メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール 8? を用いて表題の化合物 5.7 mg を得た。 NMR (D₂ 〇） δ (HOD = 4.80 ppm ) ： 1.10 (3 H, m), 1.27 (3 H, i) , 2.88 (0.9 H, s), 3.03 (2.1 H, s), 3.06 (0.3 H, m), 3.21 (0.7 H， m), 3. 48 (1 H, m), 4.12-4.30 (2 H, m), 4.81 (1.4 H, s), 4.87 (0.6 H, s), 5.21 (1 H, m), 5.77 (1 H, m), 7.59 (1 H, s), 7.76 (0.7 H, s), 7.80 (0.3 H, s) , 8.17 ( 0. T H, s), 8.37 (0.3 H, s), 9.20 (0.7 H, s), 9.39 (0.3 H, s) 例54

(5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1-ヒドロキシェチル] 一 2— [3— （アミノスルホニル）アミノメチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥムー 6—ィル] メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート（ >ί内塩）

¾5fe例 1と同様にして、（5R, 6 S) 一 6— [ (1R) 一 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチル— 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリルエステル 88 mgおよび 3— （ァミノスルホニル）ァミノメチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール ingを用いて ¾ の化^ 14.2 mgを得た。

NMR (D₂ 0) <5 (HOD = 4.82 pm ) ： 1.26 (3 H, d), 2.86 (2 H, i), 3.41 (1 H, dd), 4.15-4.30 (2 H, a), 4.57 (2 H, s), 5.43 (1 H, d), 5.64 (1 H, d), 1.54 (1 H, s), 1. H (1 H, sj, 9.40 (1 H, s)

錢例 55

(I S, 5R， 6S) — 6- [ (1R) — 1ーヒドロキシェチル] —2— [3—

[N—アミノスルホニルー N— (2 -ヒドロキシェチル）ァミノ] メチルイミダゾ [5, 1一 b] チアゾリゥム - -6一ィル] メチル一 1—メチルー - 1—カルバぺンー 2—ェ厶一 3—カルボキシレート内塩）

精製にコスモシールを用いた以外は、实拖例 1と同様にして、（1 S, 5R, 6S) — 6— [ (1R) — 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチル一 1—メチル一 1一力ルバペン一 2—ェム一3—力ルボン酸ァリルエステル 83.9 mgおよび 3— [N—アミノスルホニルー N— （2—ヒド口キシェチル）ァミノ] メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾール 75 mgを用いて表題の化合物 2.1 i を得た。

NMR (D₂ 0) δ (ΗΟΌ = 4.80 ρρο ) ： 1.07 (3 Η, d, I = 7.2 Hz), 1 .26 (3 H, d, J = 6.4 Hz), 3.07 (1 H, m), 3.35 (2 H, m), 3.49 (1 H, dd, J j = 5.4 Hz, J₂ = 3.3 Hz), 3.61 (2 H, m), 4.20-4.30 (2 H, i), 4.69 (2 H, m), 5.28 (1 H, d, J = 14.5 Hz), 5.68 (1 H, d, J = 14.5 Hz), I 58 (1 H, s), 7. U (1 H, s), 9.36 (1 H, s)

例 56

(1 S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 2— [3— _ ^一アミノスルホニル一N: [2 - (アミノスルホニル）ォキシェチル] アミノ] メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥムー 6—ィル] メチル一1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボシレ_一ト（5子内塩）

精製にコスモシール 40C18を用いた以外は、実施例 1と同様にして、（1 S, 5R, 6 S) -6- [ (1R) — 1—ァリルォキシカルボニルォキシェチル] ― 2—ヒドロキシメチルー 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリルエステル 73 mgおよび 3— [N—アミノスルホニルー N— [2 - (アミノスルホニル）ォキシェチル] ァミノ] メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾール 83 mgを用いて表題の化合物 5.4 m を得た。

画 R (D₂ 0) δ (HOD = 4.80 ppm ) ： 1.11 (3 H, d, J = 1.4 Hz), 1 .26 (3 H, d, J = 6.1 Hz), 3.10 (1 H, m), 3.45-3.60 (3 H, m), 4.10-4.30 ( 4 H, m), 4.52 (1 H, d, J = 15.3 Hz), 4.11 (1 H, d, J = 15.3 Hz), 5.23 (i H, d, J = 15.0 Hz), 5. To (1 H, d, J = 15.0 Hz), 7.62 (1 H， s), ？. IS (1 H, s), 9.28 (1 H, s) (1 S, 5R, 6 S) — 6— [ (1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 2— （2, 3—ジカルバモイルイミダゾ [5， 1— b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート（^内塩）

(2) の工程の溶媒として 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノンを用い、脱保 ¾^応のトラップ剤として N—メチルァニリンを用い、精製にコスモシール 40 C 18を用いた以外は、！ ¾1例 1と同様にして、（I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1 R) — 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] —2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 9 7 mg および 2, 3—ジカルバモイルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール mg を用いて表題の化合物 1.0 mg を得た。

NMR (D₂ 〇） 0 (HOD- 4.80 pm ) ： 1. 15 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1 . 30 (3 H, d, J = 6.4 Hz), 3.06-3.13 (1 H, m), 3.49-3. 52 (1 H, i), .20-4 . 30 (2 H, m), 5.22 (1 H, d, J = 14.9 Hz), 5. 79 (1 H, d, J = 14.9 Hz), 1, 86 (1 H, s), 9.45 (1 H, s)

難例 58

(5R， 6 S) — 6— [ (1 R) — 1—ヒドロキシェチル] -2 - (イミダゾ

[5， ]一 b] チアゾリゥム一 6 Tル）メチルー 1一力ルバペン一 2—ェム— 3—カルボキシレート G^f内塩）

例 1と同様にして、（5R， 6 S) — 6— [ (1 R) — 1—ァリルォキシカルボニルォキシェチル] ー2—ヒドロキシメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリルエステル 43 mg およびイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 31 mgを用いて表題の化合物 5. 1 mg を得た。

NMR (D_n 〇） 0 (HOD= 4. 82 ppm ) ： 1.26 (3 H, d), 2.85 (2 H, m) , 3.41 (1 H, dd), (2 H, a), 5. 38 (1 H, d), o. 63 (1 H, d), 1.

55 (1 H, d), 7.72 (1 H, s), 1.94 (1 H, d) , 9. 35 (1 H, s) 難例 59

(5R, 6 S) -6- [ (1R) 一 1ーヒドロキシェチル] 一 2— （5—ヒドロキシメチルイミダゾ [5， l—bl チアゾリゥムー 6—ィル）メチルー 1—カルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート内塩）

例 1と同様にして、（5R, 6S) — 6— [ (1R) — 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—力ルボン酸ァリルエステル 43 mgおよび 5—ヒドロキシメチルイミダゾ

C5, 1一 b] チアゾール 96 mgを用いて表題の化合物 3.3 mgを得た。

NMR (Do 〇） δ CHOD= 4.82 ppm ) ： 1.26 (3 H, d), 2.80 (2 H， m) , 3.39 (1 H, dd), 4.12-4.25 (2 H, m) , 5.18 (2 H, s), 5.42 (1 H, d), 5.74

(1 H, d), 7.60 (1 H, d), 1.75 (1 H, s), 8.07 (1 H, d)

H½例 60

(I S, 5R, 6 S) —6— [ (1R) — 1—ヒドロキシェチル] 一 2— （3— メトキシカルボニルァミノイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチルー ]ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート G仔内塩）

脱ァリル化反応のトラッ Uとして N—メチルァニリンを用い、精製にコスモシール 40C18— PREPを用いた以外は、 H¾例 1と同様にして、（1 S， 5 R, 6 S) 一 6— [ (1R) 一 1—ァリルォキシカルボニルォキシェチル] —2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 107.1 mg および 3—メトキシカルボニルァミノイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 75.1 mgを用いて表題の化合物 23.4 を得た。

NMR (D₂ 〇） 6 (H〇D= 4.80 ppm ) ： 1.09 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1 .26 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 2.99-3.10 (1 H, m)， 3.48 (1 H, q, J = 3.0 Hz), 4.18-4.27 (2 H, m), 5.21 (1 H， d, I = IS.0 Hz), S.78 (1 H, d, J = 15.0 Hz), 7.33 (1 H, s), ？.11 (1 H, s), 9.38 (1 H, s)

MS (FAB+ ) ： 421 (M+)

難例 61

(IS, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 2— （3— ァセチルイミダゾ [5,^— bl チアゾリゥムー 6—ィル）メチルー 1一メチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート（子内塩）

H¾例 1と同様にして、（1 S， 5R, 6S) — 6— [ (1R) — 1-ァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1一メチル— 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリルエステル 104 mg および 3—ァセチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル 95 mgを用いて表題のィヒ合物 15.7 mgをこ o

NMR (D 0) 0 (HOD= 4.82 pm ) ： 1.14 (3 H, d) , 1.30 (3 H, d) , 2.72 (3 H, s), 3.05 (1 H, m), 3.51 (1 H, dd), 4.20-4.30 (2 H， m), 5.28

(1 H, d), 5.8T (1 H， d), 7.89 (1 H, s), 8.83 (1 H, s), 9, 95 (1 H, s) 難例 62

(I S, 5R， 6S) —6— [ (1R) -1—ヒドロキシェチル] 一 2— (3- メトキシメチルイミダゾ [5, 1一 b] チアゾリゥム一 6—ィノレ）メチルー 1— メチルー 1一力ルバぺ_ン—2-ェム一 3—力キシレート（内塩)

例 1と同様にして、（I S, 5R， 6S) — 6— [ (1R) — 1—ァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチル _ 1一メチル一 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 76 mgおよび 3—メトキシメチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾ一ル 53 を用いて表題の化^ 8.4 mg を得た。

NMR (D 〇） 0 (HOD= 4.82 ppm ) ： 1.13 (3 H, d), 1.31 (3 H, d) , 3.08 (1 H, m), 3.4T (3 H, s), 3.52 (1 H, dd), 4.20-4.33 (2 H, m), 4. 82 (2 H, s), 5.26 (1 H, d), 5.85 (1 H, d), 7.63 (1 H, s), 1.81 (1 H, s)

, 9. 8 (1 H, s)

例 63

(I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1 R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 2— （3— ヒドロキシメチルー 2—メチルイミダゾ [5, 1 - -b] チアゾリゥムー 6 -ィル）メチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム- - 3- -カルボキシレー h

内塩）

脱保 ¾¾応のトラッ：^ jとして N—メチルァニリン、精製にコスモシール 40 C 18を用いた以外は、例 1と同様にして、（I S, 5R, 6 S) -6 - [ (1 R) 一 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチル一 1 —メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリルエステル 120 mg および 3—ヒドロキシメチルー 2—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 8 3 m を用いて表題のィヒ合物 12. 0 mgを得た。

NMR (D₂ 〇） δ CHOD= 4. 80 ppm ) ： 1.09 (3 H, d, J = 7. 3 Hz), 1 .25 (3 H, d, J = 6. 3 Hz), 2. 46 (3 H, s), 3.01-3.06 (1 H, m) , 3.45-3.48 ( 1 H, m), 4. 16-4.24 (2 H, m), 4.85 (2 H, s), 5.16 (1 H, d, J = 15.0 Hz), 5. U (1 H, d, J = 15.0 Hz), 7. 66 (1 H, s), 9.33 (1 H, s)

難例 64

(1 S, 5R， 6 S) - 6一 [ (1 R) 一 1ーヒドロキシェチル] ー2— (3 - オギザモイルメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 6—ィル）メチル一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート（分内塩）精製にコスモシール 40C18を用いた以外は、例 1と同様にして、（1 S， 5R， 6 S) -6 - [ (1 R) 一 1—ァリルォキシカルボニルォキシェチル] - 2—ヒドロキシメチルー 1—メチル一 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリルエステル 114.2 m および 3—オギザモイルメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ル 105 mgを用いて表題の化合物 Ί.1 mg を得た。

NMR (D₂ 0) δ (HOD = 4.80 ppm ) ： 1.07 (3 H, d, J = 7.3 Hz), 1 • 26 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 3.04 (1 H, m), 3.48 (1 H, dd, J₁ = 6.0 Hz, J ₂ = 3.0 Hz), 4.08-4.28 (2 H, m), 4.75 (2 H, s), 5.23 (1 H, d, J = H.6 H 2), 5.72 (1 H, d, I = 14.6 Hz), I 51 (1 H， s), I U (1 H, s), 9.34 (1 H, s)

例 65

(I S, 5R, 6S) — 6— [ (1R) — 1—ヒドロキシェチル] 一 2— [3— (ホルミルァミノ）メチルー 2—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー

6—ィル] メチルー 1—メチルー 1—力ルバペン一 2—ェムー 3—力 _ルボチシレート内塩）

脱保 ¾Κ応のトラッ Uとして N—メチルァニリン、精製にコスモシール 40C18を用いた以外は、例 1と同様にして、（I S, 5R, 6 S) -6- [ (1 R) 一 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] ー2—ヒドロキシメチルー 1—メチル一 1 -力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸ァリルエステル 1 02 mg および 3— （ホルミルァミノ）メチル一2—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 82 i を用いて表題の化合物 18.0 ig を得た。

NMR (D₂ 0) d (HOD = 4.80 ppm ) ： 1.08 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.25 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 2.49 (3 H, s), 3.00-3.06 (1 H, m), 3.46-3.48 (1 H, a), 4.16-4.23 (2 H, m), 4.65 (2 H, s), 5.17 (1 H, d, J = 15.0 Hz) , 5.73 (1 H, d, J = 15.0 Hz), 1.66 (1 H, s), 8.16 (1 H, s), 9.22 (1 H， s) 魏例 66

(I S, 5R， 6S) — 6— [ (1R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 2_ [3— (ヒドロキシァセトアミド）メチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾリゥムー 6— ィル] メチルー 1一メチル一1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート内塩）

精製にコスモシール 40C18を用いた以外は、実施例 1と同様にして、（1 S, 5R, 6 S) -6- [ (1R) 一 1ーァリルォキシカルボニルォキシェチル] 一 2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 93.6 mgおよび 3— （ヒドロキシァセトアミド）メチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾール 85 mgを用いて表題の化合物 3.1 mgを得た。

NMR (D₂ 0) δ (HOD = 4.80 ppm ) ： 1.09 (3 H, d, J = L 2 Hz), 1 • 25 (3 H, d, J = 6.4 Hz), 3.05 (1 H, m), 3.48 (1 H, dd, J₁ = 5.9 Hz, J 2 = 2.9 Hz), 4.12 (2 H, s), 4.18-4.28 (2 H, m), 4.70 (2 H, s), S.20 (1 H ， d, J = 14.9 Hz), 5.76 (1 H, d, J = H.9 Hz), I 44 (1 H, s), 7.74 (1 H, s), 9.34 (1 H, s)

錢例 67

(I S, 5R， 6S) — 6— [ (1R) — 1ーヒドロキシェチル] —2— [2— メチル一 3 - (アミノスルホニル）アミノメチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥム一 6 —ィル] メチル一 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシレート（分子内塩）

脱保護反応のトラッ Uとして N—メチルァニリン、精製にコスモシール 40C 18を用いた以外は、 ^例 1と同様にして、（1 S， 5R， 6 S) -6- C (1 R) — 1—ァリルォキシカルボニルォキシェチル] —2—ヒドロキシメチルー 1 —メチルー 1—力ルバペン一 2—ェム一 3—カルボン酸ァリルエステル 128 mg および 3— （アミノスルホニル）アミノメチルー 2—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール 103 mgを用いて表題の化合物 4.0 mg を得た。

NMR (D₂ 0) 0 (HOD= 4.80 ppm ) ： 1.07 (3 H, d, J = 8.1 Hz), 1 .25 (3 H, d, J = 6.3 Hz), 2.48 (3 H, s), 3.02-3.08 (1 H, m), 3.46-3.49 ( 1 H, ni), 4.18-4.25 (2 H, m), 4.51 (2 H, s), 5.22 (1 H, d, ] = 14.9 Hz), 5. U (1 H, d, J = 14.9 Hz), 1.68 (1 H, s), 9.27 (1 H, s) 難例 68

(I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1ーヒドロキシェチル] 一 2— (2— 力ルバモイルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾリゥム— 6—ィル) メチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート（ 5^内塢）

例 1と同様にして、（I S, 5R, 6 S) — 6— [ (1R) — 1-ァリルォキシカルボニルォキシェチル] —2—ヒドロキシメチルー 1ーメチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—力ルボン酸ァリルエステル 107 m および 2—カルバモイルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 74 mgを用いて表題の化合物 1. m を得た。

NMR (D₂ 0) δ (iiOD = 4.82 ppm) : 1.05 (3 H, d), 1.21 (3 H, d), 3.02 (1 H, m)， 3.43 (1 H, dd), 4.13-4.22 (2 H, m), 5.18 (1 H, d), 5.74 (1 H, d), ？.11 (1 H, s), 8.51 (1 H, s)

製剤例

用製剤

ェバイアル中、本発明による化合物 1 0 0 O m g (力価）を含有するように無菌的に分注する。

本発明による 2 5 0部（力価）

¾^ 6 0部（力価）

ステアリン酸マグネシウム 5部（力価）

直腸投与用ソフトカプセル

ォリーブ油 1 6 0部

ポリオキシエチレンラウリルエーテル 1 0部

へキサメタリン酸ナトリウム 5部

これらかなる均一な基剤に本発明による化合物 2 5部（力価）を加えて均一に混合し、 2 5 O m gZカプセルとなるように直腸投与用ソフトカプセルに充填する。抗菌カ纖

本発明による化合物の抗菌活性を常法の倍数希釈法で測定された各種の細菌に対する最小発育 Pl± により評価した。

その結果は、以下の表の通りであった。 51 m >]s m iu 辦化^！化^) ノレ- AjWn t3

A D

S. aureus 209P JC-1 <0.025 く 0.025 <0.025 く 0.025 <0.025 <0.025

S. aureus M126* 6.25 6.25 3.13 6.25 50 25

E. iaecalis W-T3 6.25 3.13 3.13 6.25 12.5 1. S6

E. coli 〗 JC-2 0.20 0.20 0.10 0.20 0.39 0.10

K. pneumoniae PCI602 0.39 0.39 0.20 0.20 3.13 0.39

E. coli 255 0.20 0.20 0.10 0.20 0.39 0.20

P. vulgaris GNT6 1.56 1.56 o. n 0.78 12.5 3.13

C. freundii GN346 0.20 0.20 0.10 0.10 0.39 0.20

E. cloacae GNT4T1 0.20 0.20 0.10 0.20 0.39 0.20

S. marcescens G 10857 0, 78 0.78 0.39 0.39 1.56 0.39

Ps. aeruginosa M-0148 6.25 6.25 1.56 3.13 6.25 1. DO

Ps. aeruginosa E-2 6.25 5.25 0. '78 3.13 6.25 1. DO

* メチシリン而纖色ブドウ

化合物 A： (I S, 5R, 6 S) —6— [ (1R) — 1ーヒドロキシェチル] ―

2— (ピリジニゥムー 1—ィル）メチル一 1—メチルー 1一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート

化合物 B：ィミぺネム/シラスタチン

静脈内投与における急性毒性試験

マウス（I CR, ォス）一群 3匹による試験において、実施例 14は、 150 Omg g投与の結杲、全例生存した。

Claims

請求の範囲

1. 下記の式（I) で表されるカルべぺネム誘導体および製薬学的に許容されるその塩。

(式中、

R¹ は水素原子または低級アルキルを示し、

R²、 R³、 R⁴ 、および R³ は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、

ハロゲン原子、

ニトロ、

シァノ、

カルボキシル、

ホルミル、

低級アルキル、

低級シクロアルキル、

c₂_₄ アルケニル

C₂_4 アルキニル、

低級アルキルォキシ、低級アルキルチオ、

低級アルキルォキシカルボニル、

力ルバモイル、

N—低級アルキル力ルバモイル、

N - (ァミノ低級アルキル）力ルバモイル、

N— （ヒドロキシ低級アルキル）力ルバモイル、

ヒドロキシァミノカルボニル、

低級アルキルカルボニル、

低級アルキルカルボニルォキシ、

ァミノ、

N—低級アルキルァミノ、

N—低級アルキル一 N— C ₂_₄ アルケニルァミノ、

ホルミルァミノ、

ヒドロキシ低級アルキルカルボニルアミノ、

N—低級アルキル— N—ホルミルァミノ、

低級アルキルォキシカルボニルァミノ、

低級アルキルォキシァミノ、

ゥレイド、、

N—低級アルキルウレィド、

オギザモイル、

低級アルキルスルホニルァミノ、

(ァミノスルホニル）ァミノ

(ここで、二つあるアミノ基の水素原子は、低級アルキル、ヒドロキシ低級ァルキル、低級アルキルォキシカルボニル、またはアミノスルホニルォキシ低級ァルキルで置換されていてもよい）、 (アミノスルホニル）アミノォキシ、

ヒドロキシィミノ、または

ァリールを表し、

ここで、上記低級アルキル、低級シクロアルキル、 c₂_₄ アルケニル、または c₂_₄ アルキニル基上の一の水素原子は、ハロゲン原子、水 ¾¾、ニトロ、シァノ、カルボキンル、ホルミル、低級アルキルォキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルォキシカルボニル、力ルバモイル、 N—低級アルキル力ルバモイル、ヒドロキシァミノカルボニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボ二ルォキシ、ァミノ、 N—低級アルキルァミノ、 N—低級アルキル一 N— C ₂_₄ ァルケニルァミノ、ホルミルァミノ、低級アルキルカルボニルァミノ、ヒドロキシ ί¾アルキルカルボニルァミノ、 Ν—低級アルキル一 Ν—ホルミルァミノ、低級アルキルォキシカルボニルァミノ、低級アルキルォキシァミノ、ウレイド、 Ν— 低級アルキルゥレイド、オギザモイル、低級アルキルスルホニルァミノ、（アミノスルホニル）ァミノ（ここで、二つあるァミノ基の水素原子は、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルキルォキシカルボニル、またはアミノスルホニルォキシ低級アルキルで置換されていてもよい）、グァニジノ、 Ν—低級アルキルグァニジノ、ィミノ、イミノ低級アルキルァミノ、ヒドロキシィミノ、低級アルキルォキシィミノ、力ルバモイルォキシ、および低級アルキル力ルバモイルォキシからなる群から選択される基で置換されていてもよく、

あるいは、 R 、 R ³、 R⁴ 、および R ³ のいずれか二つ力く "^になって、 0 および Νを 1つずつ含んでなる 5員環複素飽和環（ここで、この環はォキソ（= 0) で置換されていてもよい）を表すか、もしくは R ²、 R 、 R ⁴ 、および R ⁵ のいずれか二つが ~ ^になって、 C ₃_₆ アルキレンを表す（ここで、このァルキレン基の一つ以上のメチレン基は、一 N H―、一〇一、一 S—、または一 C O—で置換されていてもよい。）。

2. R²、 R ³、 R⁴ 、および R⁵ が水素原子である、請求項 1に記載の化合物および製!^的に許容されるその塩。

3. R² がヒドロキシメチルである、請求項 1に記載の化合物および製鮮的に許容されるその塩。

4. R ² が力ルバモイルである、請求項 1に記載の化合物及び製薬学的に許容されるその塩。

5. R² 力く（ホルミルァミノ）メチル、である請求項 1に記載の化合物および製薬学的に許容されるその塩。

6. R³ が力ルバモイルである、請求項 1に記載の化合物および製薬学的に許容されるその塩。

7. R²、 R⁴ 、および R ⁵ が水素原子である、請求項 6に記載の化合物および製薬学的に許容されるその塩。

8. R ³ 力くヒドロキシメチルである、請求項 1に記載の化合物および製鮮的に許容されるその塩。

9. R²、 R⁴ 、および R ³ が水素原子である、請求項 8に記載の化合物および製薬学的に許容されるその塩。

1 0. R³ 力く（アミノスルホニル）アミノメチルである、請求項 1に記載の化合物および製薬学的に許容されるその塩。

1 1. R²、 R ⁴ 、および R ⁵ が水素原子である、請求項 1 0に記載の化合物および製^的に許容されるその塩。

1 2. R⁴ がヒドロキシメチルである、請求項 1に記載の化合物および製薬学的に許容されるその塩。

1 3. 請求項 1〜 1 2のいずれか一項に記載の化合物を、製薬学的に許容される担体とともに含んでなる、医薬組成物。

1 4. 抗菌剤として用いられる、請求項 1 3記載の医成物。

1 5. 請求項 1〜 1 2の、ずれか一項に記載の化^をヒトを含む動物に投与することを含んでなる、感の治法。

1 6. 抗菌剤の製造のための、請求項 1〜1 2のいずれか一項に記載の化合物の使用。

1 7. 抗菌剤としての、請求項 1〜1 2のいずれか一項に記載の化^!の使用。