WO1997010264A1 - Hexapeptides cycliques - Google Patents

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Hideji Itokawa
Yukio Hitotsuyanagi
Takehiro Yamagishi
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to a cyclic hexane peptide compound or a salt thereof having an excellent antitumor effect.
  • RA-V11 was not potent.
  • An object of the present invention is to provide a cyclic hexapeptide compound having a better efficacy than RA-VII.
  • the invention relates to the formula
  • R ′ and R 2 each represent an alkyl group, a phenyl group or a benzyl group.
  • n an integer of 4 to 6.
  • the alkyl group is a linear or branched one having 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a t-butyl group and the like. It is.
  • the compound of the present invention can be produced as follows.
  • a hydroxyl group of a compound in which R is a hydrogen atom (hereinafter referred to as RA-V) is represented by the formula R′-X (where R ′ represents R other than a hydrogen atom, and X is The compound can be produced by reacting with a halide containing a nitrogen atom represented by:
  • N, N-dimethylformamide gives good results, but dimethylsulfoxide, 1,4-dioxane, acetone, methylethylketone, tetrahydrofuran, 1,2-dimethyloxetane, Methanol, ethanol and the like can also be used.
  • This reaction is preferably performed in the presence of a base, and can be performed using, for example, lime carbonate, sodium carbonate, potassium hydride, or sodium hydride.
  • a base for example, lime carbonate, sodium carbonate, potassium hydride, or sodium hydride.
  • the reaction temperature depends on the boiling point of the solvent, it can usually be carried out at 5 to 80 ° C.
  • Table 1 shows the structures and abbreviations of the compounds produced in the examples.
  • RA—V 379 mg (0.5 Ommo 1) and 2-chloroethyldiisopropylamine hydrochloride 150 mg (0.75 mmo 1) are dissolved in 3 ml of N, N-dimethylformamide and carbonated.
  • the reaction mixture was diluted with 2 mL of form 2 Om 1, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue obtained was applied to an alumina column chromatograph, and the form 50: 1) Purify the eluted part by silica gel column chromatography to obtain TI-356 32 1 mg from the form-methanol (20: 1) elution part.
  • the compounds of the present invention can be prepared as injections using conventional formulation techniques and administered intravenously.
  • the dose is 0.1 to 10 mg / m 2 per day, and this dose can be appropriately adjusted according to the patient's age, weight, symptoms, and the like.
  • This cell suspension was subcutaneously transplanted as a 0.2 m 1 Z mouse into the lower right of the CDF, male male mouse (6-week-old Nippon Chal River), and used as a tumor-bearing mouse for testing.
  • One group consisted of 8 animals. Assuming that the cell transplantation day is day 0, detergent (HC (HC (HC) (HC (HC) (HC (HC).
  • RA-VII was used as a control.
  • Tumor growth inhibitory effect is measured by measuring the major axis and minor axis of the tumor with a caliper on the day following the end of compound administration (day 8), and calculating the tumor volume, tumor volume ratio, and T / C (%) using the following formulas. Judged. It was determined to be valid when T / C was 42% or less. Table 3 shows the results.
  • Cn tumor volume of the control group n days after the start of administration
  • Tn Tumor volume of the drug administration group ⁇ days after the start of administration

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Description

明 細 書
環状へキサぺプチド化合物
技術分野
本発明は、 優れた抗腫瘍作用を有する環状へキサぺプチド化合物またはその塩 に関する。
背景技術
癌は近年死亡原因の第一位になり今後もこの傾向は続くものと思われる。 それ 故この治療薬を開発しょうとする試みは数多くなされており、 植物から抗腫瘍成 分を抽出する研究も従来より多数の研究者が従事している。 本発明の N -メチル チロシンおよびァラニンを含む環状へキサぺプチド化合物の類縁体についても薬 用植物の一種である茜草より抽出された RA— VII (TPC-B) (特開昭 58 - 21 655号公報） 、 RA - V (Ch em. P h a r m. B u i I . , 3_2, 2 84〜 290， 1 984) などが知られており、 なかでも R A—VI Iが有力視され ている。
しかしながら、 R A— V 11は効力が充分ではなかった。
本発明の目的は、 RA— VIIより優れた薬効を有する環状へキサぺプチド化合物 を提供することにある。
発明の開示
本発明は、 式
(I)
Figure imgf000003_0001
[式中、 Rは式
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 'および R 2はそれぞれアルキル基、 フヱニル基またはベンジル基を示 す。 ） で表される基または式
-(CH2)2— N (CH2)n
(式中、 nは 4〜 6の整数を示す。 ） で表される基を示す。 ] で表される環状へ キサぺプチド化合物である。
本発明において、 アルキル基とは、 炭素原子数 1〜4個の直鎖状または分枝鎖 状のものであり、 例えばメチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 n —ブチル基、 t 一ブチル基などである。
本発明の化合物は以下のようにして製造することができる。
すなわち、 式 （ I ) において Rが水素原子である化合物 （以下、 R A— Vと称 する） の水酸基を、 式 R ' - X (式中、 R' は水素原子以外の Rを示し、 Xは ハロゲン原子を示す。 ） で表される窒素原子を含むハロゲン化物と反応せしめる ことにより製造することができる。
反応溶媒としては、 N , N—ジメチルホルムアミ ドが良好な結果を与えるが、 ジメチルスルホキシ ド、 1 , 4 —ジォキサン、 アセトン、 メチルェチルケトン、 テトラヒ ドロフラン、 1， 2—ジメ 卜キシェタン、 メタノール、 エタノールなど を用いることもできる。
本反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、 例えば炭酸力リゥム、 炭酸ナト リウム、 水素化カリウム、 水素化ナトリウムを用いて行うことができる。 反応温 度は溶媒の沸点にもよるが、 通常 5〜 8 0 °Cで行うことができる。
発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
なお、 実施例で製造した化合物の構造および略称を表 1に示す。 表 1
Figure imgf000005_0001
実施例 1 (T I— 35 1 )
R A- V 372mg (0. 49mmo l ) 、 2—クロロェチルジメチルァミ ン塩酸塩 106mg (0. 74mmo l ) を N, N -ジメチルホル厶ァミ ド 3 m 1に溶解し、 炭酸カリウム 271 mg (2. Ommo 1 ) を加え、 室温で 60時 間撹拌する。 28 %アンモニア水 1 m 1を反応液に加え、 室温で 1 2時間撹拌す る。 クロ口ホルム 2 Om 1を反応液に加えて希釈し、 無水硫酸ナトリウムにて乾 燥し、 濾過後減圧濃縮して得られる残渣をアルミナカラムクロマ卜グラフィ一に 付し、 クロ口ホルム—メタノール （20 : 1) 溶出部をメタノールより再結晶す ることにより T I— 35 1 1 98mgを得る。
m. p. 220〜222て
[ ひ] 26 D- 205. 0° (c, 0. 2 1, CHC 13) 実施例 2 (T I - 356 )
RA— V 379 m g ( 0. 5 Ommo 1 ) 、 2—クロロェチルジィソプロピ ルアミン塩酸塩 150mg (0. 75 mm o 1 ) を N, N—ジメチルホルムアミ ド 3 m 1に溶解し、 炭酸カリゥ厶 276mg (2. Ommo 1 ) を加え、 室温で 60時間撹拌する。 28 %ァンモニァ水 1 m 1を反応液に加え、 室温で 1 2時間 撹拌する。 クロ口ホルム 2 Om 1を反応液に加えて希釈し、 無水硫酸ナトリウム にて乾燥し、 濾過後減圧濃縮して得られる残渣をアルミナカラムクロマ卜グラフ ィ一に付し、 クロ口ホルム一メタノール （50 ： 1 ) 溶出部をシリカゲルカラム クロマトグラフィーにて精製し、 クロ口ホルム—メタノール （20 ： 1 ) 溶出部 より T I— 356 32 1 mgを得る。
非結晶性粉末
m. p. 223〜 226 （分解）
[ a] 27D- 1 82. 9° (c, 0. 1 9, CHC ] 3) 実施例 3
実施例 1および実施例 2の方法に従い、 対応する原料を用いて、 T 1 - 355, T I - 357, T I - 358, T I一 359, T I - 360， T I一 361 *·合 成した （表 2 ) 。 表 2 化合物 融点 ( ) [a D (in CHCla) 丁 1 - 3 5 5 2 3 5〜 2 3 6 - 1 94. 3° (c, 0.58)
T 1 - 3 5 7 1 6 3〜 1 6 5 - 1 6 7. 7° (c， 0.34)
T 1 - 3 5 8 1 9 1〜 1 9 4 - 1 8 2. 7° (c, 0.24)
T 1 - 3 5 9 2 1 0〜2 1 3 - 1 9 8. 7° (c, 0.17)
T 1 - 3 6 0 2 3 9〜 2 4 1 一 1 8 9. 6° (c, 0.37)
T 1 - 3 6 1 2 2 6〜2 2 9 - 1 6 6. 8° (c, 0.29) 実施例 4
T I - 3 5 6 8 9. 2 mg ( 0. 1 0 mm o 1 ) をエタノール 2 m 1に溶解 し、 氷冷下撹拌しながら 2 N塩酸 0. 1 m 1を加える。 反応液を濃縮し、 T I — 3 5 6塩酸塩 9 2. 4 mgを得る。
ブ F不 p日日 T分
m. p. 2 1 8〜2 2 1 °C (分解）
[ a] 2 - 2 0 9. 5° ( c， 0. 4 9， H2O) 産業上の利用可能性
本発明により優れた抗腫瘍剤を提供することが可能となつた。
この目的のためには、 本発明の化合物を常用の製剤技術を用いて注射剤に調製 して静脈内投与することができる。 投与量は、 1日 0. l〜 1 0 mgノ m2であり この量は患者の年齢、 体重、 症状などにより適宜増減することができる。
以下、 試験例を挙げて、 本発明化合物の優れた作用を説明する。
試験例 [Colon26 (マウス結腸癌） に対する抗腫瘍効果]
Cancer Res. , 50, 2290-2295 (1990) に記載の方法に準じて行った。 B ALBZc系雌性マウスで継代した移植後 1 1 日目の C o 1 o n 26腫瘍塊 を、 切開により担癌マウスより摘出し、 結合組織を除去した後、 ハサミでミンス した。 この腫瘍 1 gに対し 5m 1の Hank's平衡塩類溶液を加え、 ルアロックシリ ンジにてホモジナイズした。 シリコンガーゼで濾過し、 濾液の細胞液の細胞数を 血算板にて数え、 1. 0 X 1 06C e 1 1 s/m Iになるように調製した。 この細 胞浮遊液を 0. 2m 1 Zマウスとして CDF,系雄性マウス （6週齢 日本チャル スリバー） の右えき下部に皮下移植し、 試験用担癌マウスとした。 1群は 8匹と した。 細胞移植日を d a y 0として、 d a y 3より 5日間、 界面活性剤 （HC〇
60 ： ポリエチレングリコール = 2 ： 1の配合液） に T I 一 3 56を溶解させ た後、 徐々に生理食塩水を添加し、 調製液の最終濃度を 0. 5%程度として各濃 度の検体液を調製し、 静脈内投与した。
対照薬として、 RA— VIIを使用した。
腫瘍增殖阻害作用は、 化合物投与終了翌日 （d a y 8) に腫瘍の長径および短 径をノギスで測定し、 次の式により腫瘍体積、 腫瘍体積比、 および T/C (%) を算出することにより判定した。 T/Cが 42 %以下の場合有効と判定した。 結 果を表 3に示す。
(長径） X (短径） 2
腫瘍体積 :
2 投与開始後 n日目の腫瘍体積 （TJ
腫瘍体積比 =
投与開始日の腫瘍体積 （Τ!)
Figure imgf000008_0001
Cn ：投与開始後 n日目のコントロール群の腫瘍体積
Tn ：投与開始後 η日目の薬物投与群の腫瘍体積 表 3 被験薬 用量
(mg/kg) (%)
Κ Λ— V VT 1 T 1 丄 . D
3. 1 3 48. 0 6. 25 49. 0
Τ I - 356 0. 8 42. 1
1. 6 4 1. 5 3. 1 3 34. 5

Claims

請 求 の 範 囲
( 1 ) 式
Figure imgf000010_0001
[式中、 Rは式
Figure imgf000010_0002
(式中、 R 'および R 2はそれぞれアルキル基、 フヱニル基ま 基 不 す。 ） で表される基または式 一 (CH2)2——N (CH2)n
(式中、 nは 4〜6の整数を示す。 ） で表される基を示す。 ] で表される環状へ キサぺプチド化合物またはその塩。
( 2 ) 請求の範囲 （ I ) 項記載の式 （ I ) の化合物において、 Rが式
IPr
iPr で表される基である環状へキサぺプチド化合物またはその塩
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