WO1997016178A1 - Stabilisierte schilddrüsenhormonhaltige arzneimittel - Google Patents

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    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4

Definitions

  • the invention relates to stabilized thyroid hormone-containing medicinal products and processes for their production.
  • Thyroid hormones in the sense of the present invention are those which are suitable for therapeutic use, in particular those with two to four iodine atoms in the molecule, synthetic or natural origin, such as.
  • Thyroid hormones of the aforementioned type are used therapeutically for thyroid disorders of various origins, particularly in the case of hyperthyroidism or hypofunction, iodine deficiency symptoms and associated secondary diseases, but also for prophylactic substitution, both as monosubstances and in combination with one another or in combination Combination with other active ingredients such as B. iodine salts.
  • Levothyroxine and liothyronine which are used in the form of their salts or as free acid, have become particularly important.
  • Thyroid hormones of the type mentioned, in particular the salts frequently used in medicine, are sensitive to the effects of temperature, moisture and oxidation. They decompose through numerous reaction mechanisms. In addition, they react with many customary pharmaceutically usable auxiliaries, so that it is difficult to prepare pharmaceutical forms in which the active ingredient has been active for a sufficiently long time Time is maintained within the limits applicable to pharmaceuticals under normal storage conditions, ie without special protective measures.
  • Conventional levothyroxine sodium tablets are, for example, under a central European normal climate (climate zone I, i.e. an average temperature of 21 ° C) up to a still tolerable content of at least 90% of the declared active ingredient amount up to max. 3 years, while the shelf life at higher temperatures and air humidity (climate zone II-IV) is no longer available over this period, which leads to a shortened marketability, which is to be assessed as disadvantageous.
  • the 10% drop in content tolerated for climatic zone I until marketability is reached must also be regarded as critical, since little is generally known about the type and effectiveness of the decomposition products formed, particularly with regard to their toxicity.
  • climate zones are defined as follows ("The regulation of medicinal products in the European Community", Volume III, Commission of the EC, January 1989):
  • sodium thiosulfate used medically as an antagonist in cyanide poisoning is suitable for stabilizing thyroid hormone preparations in such a way that their stability is increased in a non-predictable manner compared to conventional preparations.
  • sodium thiosulfate can be regarded as non-toxic.
  • the daily intake of up to 700 ⁇ g / kg body weight is permissible, which would correspond to an amount of up to 49 mg per day for an adult weighing approximately 70 kg (Martindale, The Extra Pharma ⁇ copoeia, London 1982, pages 392-393).
  • a particular embodiment of the subject matter according to the invention is that the sodium thiosulfate is introduced into a matrix which, when dissolved or suspended in the aqueous medium, has a slightly acidic to slightly alkaline reaction in a pH range of 5.5-9, preferably a weakly alkaline reaction to protect the sodium thiosulfate itself from decomposition.
  • the matrix of pharmaceutical forms generally consists of auxiliaries, such as, for example, diluents, binders, disintegrants, flow regulators, lubricants and lubricants, optionally flavor correctants, preservatives, colorants or film-forming substances, some of which may have weakly acidic impurities, which can have a decomposing effect on the sodium thiosulfate.
  • the matrix-forming auxiliaries for the formulation of medicinal forms containing the thyroid gland are those which are pharmacologically and toxicologically harmless and which, for example, B. in relevant pharmacopoeias or in the "Handbook of Pharmaceutical Excipients" of the American Pharmaceutical Association / Pharmaceutical Society of Great Britain, 1986 or at HPFiedler, "Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas", Editio Cantor Verlag, Aulendorf 1989, are described.
  • auxiliaries used in the compositions according to the invention, such as lactose, microcrystalline cellulose and other celluloses and cellulose derivatives, starch of various origins and starch derivatives or specially treated starches, highly disperse silicon dioxide and customary lubricants and lubricants.
  • Some of these, e.g. B. starch may have weakly acidic impurities which have a decomposing effect on the sodium thiosulfate used according to the invention, in particular when water is used in the preparation of the pharmaceutical form, for example in the wet granulation of a tablet mixture. In such a case, a component neutralizing the acidic constituents is added to the matrix.
  • Suitable as such components are other physiologically acceptable auxiliaries such as buffer substances, but also alkali salts such as sodium carbonate or small amounts of alkalis, such as. B. caustic soda. Since the amount of the components having a neutralizing and / or buffering effect is dependent on the amount of acidic impurities in the other auxiliaries, the need must be determined experimentally so that, after addition, a pH is established which, in the aqueous medium, corresponds to that of those dissolved or suspended therein Matrix is 5.5-9, preferably pH 6-8.5.
  • sodium thiosulfate for the stabilization of thyroid hormones of the type mentioned at the beginning in medicaments enables simple manufacturing processes. These consist of adding the sodium thiosulfate in the dissolved state to the active substance-containing matrix mixture in order to achieve intimate mixing. This is all the more important since both the active ingredient and the stabilizer are dosed very low.
  • the sodium thiosulfate if necessary together with the neutralizing component, is dissolved in the amount of water required for granulation and the other formulation constituents are thus granulated, or the thyroid hormone and are also added to the granulation liquid granulates the excipient mixture.
  • the further processing can take place to the desired pharmaceutical form, e.g. B. tablets, coated tablets or can be filled into capsules. Liquid forms can be stabilized in the same way and e.g. B. be offered as a solution or lyophilisate prepared therefrom.
  • a solution consisting of water, sodium thiosulfate and sodium carbonate is prepared in which the levothyroxine is suspended.
  • a mixture of microcrystalline cellulose and the two starches is granulated, dried, crushed and mixed with the other two auxiliaries. This mixture is suitable for filling into hard gelatin capsules or for pressing tablets of selectable active ingredient content.
  • a tablet with an exemplary weight of 150 mg contains 100 ⁇ g of active ingredient.
  • the mass ratio of levothyroxine to sodium thiosulfate is 1: 5.
  • the suspension of such a tablet in 30 ml of distilled water gives a pH of 8.1.
  • Example 2 The preparation is carried out with water analogously to Example 1.
  • a tablet with a weight of 148 mg contains 125 ⁇ g levothyroxine sodium, its mass ratio to sodium thiosulfate being 1:20.
  • Example 5 Analogously to Example 3, 90 kg of granules without sodium thiosulfate were prepared and pressed into tablets. Example 5
  • Granules were produced using water as in Example 1. Tablets with a weight of 150 mg contain 100 ⁇ g levothyroxine sodium, 10 ⁇ g liothyronine sodium and 500 ⁇ g sodium thiosulfate, which results in a ratio of thyroid hormone to sodium thiosulfate of 1: 4.5 results.
  • Tablets of Examples 3 and 4 were packed in commercially available blisters using a 250 ⁇ m thick PVC film as the base film and a 20 ⁇ m thick aluminum film as the cover film, and their stability was compared. Storage was carried out under the following defined conditions:
  • the salary values were determined using a selective analysis method.
  • the measurement results show a dramatic difference in the decrease in the content of intact active substance and clearly the stabilizing effect of sodium thiosulfate on the thyroid hormone.

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Abstract

Die Erfindung betrifft stabilisierte schilddrüsenhormonhaltige Arzneinmittel, deren stabilisierende Komponente Natriumthiosulfat in einem Masseverhältnis von Schilddrüsenhormon zu Natriumthiosulfat von 1:0,1 bis 1:50 ist sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Description

Stabilisierte schilriririisenhormonhaltige Arzneimittel
Die Erfindung betrifft stabilisierte schilddrüsenhormonhaltige Arzneimittel sowie Verfah¬ ren zu ihrer Herstellung.
Schilddrüsenhormone im Sinne der vorliegenden Erfindung sind solche, die geeignet sind therapeutisch verwendet zu werden, insbesondere solche mit zwei bis vier lodatomen im Molekül, synthetischer oder natürlicher Herkunft, wie z. B. Levothyroxin, Liothyronin, Dextrothyroxin, Triiodessigsäure, Thyroid (getrocknete Schilddrüse), Thyroglobulin, Diiodtyrosin, Analoge dazu sowie deren Salze.
Schilddrüsenhormone der vorgenannten Art werden therapeutisch bei Schilddrüsenerkran¬ kungen unterschiedlicher Genese eingesetzt, besonders bei Schilddrüsenüber- oder -Unter¬ funktion, lodmangelerscheinungen und damit verbundenen Sekundärerkrankungen, aber auch zur prophylaktischen Substitution, und zwar als Monosubstanzen als auch in Kombi¬ nation untereinander bzw. in Kombination zusammen mit anderen Wirkstoffen wie z. B. Iodsalzen. Besondere Bedeutung haben dabei Levothyroxin und Liothyronin erlangt, die in Form ihrer Salze oder als freie Säure verwendet werden.
Schilddrüsenhormone der genannten Art, insbesondere die arzneilich häufig verwendeten Salze, sind empfindlich gegen Temperatureinflüsse, Feuchtigkeit und Oxidation. Sie zer¬ setzen sich durch zahlreiche Reaktionsmechanismen. Darüber hinaus reagieren sie mit vielen üblichen pharmazeutisch verwendbaren Hilfsstoffen, so daß es sich schwierig dar¬ stellt, Arzneiformen herzustellen, in denen der Wirkstoff über eine ausreichend lange Zeit, innerhalb der für Pharmazeutika geltenden Grenzen unter normalen Lagerbedingun¬ gen, d.h. ohne besondere Schutzvorkehrungen, erhalten bleibt.
Konventionelle Levothyroxin-Natrium-Tabletten sind beispielsweise unter mitteleuropäi¬ schem Normalklima (Klimazone I, d.h. einer mittleren Temperatur von 21 °C) bis zu einem noch tolerablen Gehalt von mindestens noch 90 % der deklarierten Wirkstoff- rr.enge bis max. 3 Jahren haltbar, während die Haltbarkeit bei höheren Temperaturen und Luftfeuchtigkeiten (Klimazone II-IV) über diesen Zeitraum nicht mehr gegeben ist, was zu einer als nachteilig zu beurteilenden verkürzten Verkehrsfähigkeit führt. Auch die für Klimazone I tolerierte Gehaltsabnahme um 10 % bis zum Erreichen der Verkehrs fäh ig¬ keit muß als kritisch angesehen werden, da in der Regel über die Art und Wirksamkeit der entstandenen Zersetzungsprodukte wenig bekannt ist, besonders im Hinblick auf ihre Toxizitat.
Es hat nicht an Versuchen gefehlt, Schilddrüsenhormone, insbesondere das therapie¬ bestimmende Levothyroxin für die orale Verabreichung am Menschen in der Arzneiform zu stabilisieren. Das US-Patent 5 225 204 (Chen et al.) schlägt beispielsweise die Herstellung eines Komplexes aus Levothyroxin-Natrium zusammen mit Polyvinylpyrroli¬ don und einer Cellulosekomponente zur Stabilisierung vor. Ohne daß in dieser Schrift das Ausmaß der Stabilisierung näher erläutert wird, besitzt dieses Verfahren den Nachteil der aufwendigen Komplexherstellung, wobei besonders die Verwendung organischer Lö¬ sungsmittel aus Kosten- und ökologischen Gründen nachteilig zu beurteilen ist.
Aufgabe war es, schilddrüsenhormonhaltige Arzneiformen so zuzubereiten, daß deren Haltbarkeit ohne besondere Aufbewahrungsmaßnahmen über mehr als drei Jahre bei Kli¬ mazone I und mindestens 3 Jahre bei Klimazone II-IV gewährleistet und durch ein ein¬ faches und umweltverträgliches Herstellverfahren gekennzeichnet ist. Dabei sind nach gültiger Auffassung die Klimazonen wie folgt definiert ("Die Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft", Band III, Kommission der EG, Januar 1989):
Tabelle 1
Figure imgf000005_0001
Für die Länder der Europäischen Gemeinschaft treffen die Zonen I und II zu. (LF = Luft¬ feuchtigkeit)
Es wurde gefunden, daß das als Antagonist bei Cyanidvergiftungen medizinisch verwen¬ dete Natriumthiosulfat geeignet ist, Schilddrüsenhormonpräparationen derart zu stabilisie¬ ren, daß deren Stabilität gegenüber konventionellen Zubereitungen in nicht vorhersehba¬ rer Weise erhöht ist. Natriumthiosulfat ist im Sinne der Toxizitat als nicht toxisch anzu¬ sehen. Laut ADI-Liste (acceptable daily intake) ist die tägliche Einnahme von bis zu 700 μg/kg Körpergewicht zulässig, was für einen ca. 70 kg schweren Erwachsenen einer Menge von bis zu 49 mg pro Tag entsprechen würde (Martindale, The Extra Pharma¬ copoeia, London 1982, Seite 392-393). Es wurde gefunden, daß ein Massenverhältnis von dem zu stabilisierenden Schilddrüsen¬ hormon zu Natriumthiosulfat im Bereich von 1 :0, 1 bis 1:50 bei fließenden Grenzen ge¬ eignet ist, den stabilisierenden Effekt auszuüben, wobei die empfohlene Obergrenze von ungefähr 50 mg Natriumthiosulfat als Tageshöchstdosis nicht überschritten wird.
Da Schi!ddri!ser,hr»rrr>oη'> narienfenindividuHl nach dem Ausmaß der Erkrankung dosiert werden, wie z. B. das Levothyroxin von in der Regel unter 25 bis etwa 300 μg pro Dar¬ reichungsform und Tag für die Dauertherapie und bis zu 1 mg für diagnostische Zwecke, schwanken die absoluten Mengen an stabilisierendem Natriumthiosulfat zwangsläufig, wobei die untere Grenze von 1:0, 1 zweckmäßigerweise bei den höheren Dosierungen und die obere Grenze von 1 :50 bei niedrigeren Dosierungen praktisch angewendet wird.
Eine besondere Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Gegenstandes ist, daß das Na¬ triumthiosulfat in eine Matrix eingebracht wird, die im wäßrigen Medium gelöst oder suspendiert, schwach sauer bis schwach alkalisch in einem pH-Bereich von 5,5-9, vor¬ zugsweise schwach alkalisch reagiert, um das Natriumthiosulfat selbst vor Zersetzung zu schützen. Die Matrix von Arzneiformen besteht in der Regel aus Hilfsstoffen, wie zum Beispiel Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Sprengmitteln, Fließregulierungs-, Schmier- und Gleitmitteln, gegebenenfalls Geschmackskorrigenzien, Konservierungsmitteln, Farb¬ stoffen oder filmbildenden Substanzen, von denen einige schwach sauer reagierende Verunreinigungen besitzen können, die auf das Natriumthiosulfat zersetzend wirken kön¬ nen.
Als matrixbildende Hilfsstoffe zur Formulierung schiIddrüsen(hormon)haltiger Arzneifor¬ men kommen solche zur Verwendung, die pharmakologisch und toxikologisch unbedenk¬ lich sind und wie sie z. B. in einschlägigen Arzneibüchern oder im "Handbook of Pharmaceutical Excipients" der American Pharmaceutical Association/Pharmaceutical Society of Great Britain, 1986 oder bei H.P.Fiedler, "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag, Aulendorf 1989, beschrieben sind. Eine Auswahl der potentiell verwendbaren Hilfsstoffe stellen die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendeten Hilfsstoffe dar, wie Lactose, mikrokristalline Cellulose und andere Cellulosen und Cellulosederivate, Stärke ver¬ schiedenen Ursprungs und Stärkederivate bzw. speziell behandelte Stärken, hochdisperses Siliciumdioxid sowie übliche Gleit- und Schmiermittel. Einige von diesen, z. B. Stärke, können schwach sauer reagierende Verunreinigungen besitzen, die auf das erfindungs¬ gemäß verwendete Natriumthiosulfat zersetzend wirken, insbesondere dann, wenn bei der Herstellung der Arzneiform Wasser verwendet wird, beispielsweise bei der Feucht¬ granulierung einer Tablettenmischung. In einem solchen Fall wird der Matrix eine die sauren Bestandteile neutralisierende Komponente beigefügt. Als derartige Komponente eignen sich weitere physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffe wie Puffersubstanzen, aber auch Alkalisalze wie Natriumcarbonat oder geringe Mengen Laugen, wie z. B. Natronlauge. Da die Menge der neutralisierend und/oder puffernd wirkenden Komponen¬ te von der Menge saurer Verunreinigungen der übrigen Hilfsstoffe abhängig ist, muß der Bedarf experimentell bestimmt werden, damit sich nach Zugabe ein pH-Wert einstellt, der im wäßrigen Medium der darin gelösten oder suspendierten Matrix 5,5-9, vorzugs¬ weise pH 6-8,5 beträgt.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Natriumthiosulfat zur Stabilisierung von Schild¬ drüsenhormonen der eingangs genannten Art in Arzneimitteln, ermöglicht einfache Her¬ stell verfahren. Diese bestehen darin, daß das Natriumthiosulfat in gelöstem Zustand der wirkstoffhaltigen Matrixmischung zugefügt wird, um eine innige Vermischung zu er¬ reichen. Dies ist umso wichtiger, da sowohl Wirkstoff als auch der Stabilisator sehr niedrig dosiert sind.
Zur Herstellung von Tablettengranulaten geht man beispielsweise so vor, daß in der zum Granulieren erforderlichen Wassermenge das Natriumthiosulfat, gegebenenfalls zusam¬ men mit der neutralisierend wirkenden Komponente gelöst wird und damit die übrigen Formulierungsbestandteile granuliert werden oder man gibt in die Granulierungsflüssig- keit zusätzlich das Schilddrüsenhormon und granuliert damit die Hilfsstoffmischung. Nach üblichen Trocknungs- und gegebenenfalls Zerkleinerungsmethoden kann die Wei¬ terverarbeitung zur gewünschten Arzneiform erfolgen, z. B. zu Tabletten, überzogenen Tabletten oder kann in Kapseln abgefüllt werden. Flüssige Formen können gleicher¬ maßen so stabilisiert werden und z. B. als Lösung oder daraus hergestelltes Lyophilisat angeboten werden.
Anhand nachfolgender beispielhafter Zusammensetzungen wird die Erfindung erläutert, ohne den Umfang der Möglichkeiten dadurch einzuschränken. Die beispielhaft verwende¬ ten Bestandteile entsprechen ausnahmslos Arzneibuchqualität.
Beispiel 1
Levothyroxin-Natrium 0,60 g
Prägelatinierte Stärke 225,00 g
Maisstärke 327,00 g
Mikrokristalline Cellulose 334,63 g
Natriumthiosulfat 3,00 g
Natriumcarbonat 0,77 g
Hydriertes Rizinusöl 4,50 g
Hochdisperses Siliciumdioxid 4,50 g
Es wird eine Lösung, bestehend aus Wasser, Natriumthiosulfat und Natriumcarbonat hergestellt, in der das Levothyroxin suspendiert wird. Mit dieser Suspension wird eine Mischung aus mikrokristalliner Cellulose und den beiden Stärken granuliert, getrocknet, zerkleinert und mit den beiden restlichen Hilfsstoffen vermischt. Diese Mischung eignet sich zum Abfüllen in Hartgelatinekapseln oder zur Verpressung von Tabletten wählbaren Wirkstoffgehaltes. Eine Tablette mit einem beispielhaften Gewicht von 150 mg enthält dabei 100 μg Wirkstoff. Dabei ist das Massenverhältnis von Levothyroxin zu Natrium¬ thiosulfat 1 :5. Die Aufschlämmung einer derartigen Tablette in 30 ml destilliertem Was¬ ser ergibt einen pH-Wert von 8,1. Beispiel 2
Levothyroxin-Natrium 0, 125 g
Prägelatinierte Stärke 37,500 g
Maisstärke 54,250 g
Mikrokristalline Cellulose 52, 125 g
Natriumthiosulfat 2 500 g
Hydriertes Rizinusöl 0,750 g
Hochdisperses Siliciumdioxid 0,750 g
Die Herstellung erfolgt mit Wasser analog Beispiel 1. Eine Tablette mit einem Gewicht von 148 mg enthält dabei 125 μg Levothyroxin-Natrium, wobei dessen Massenverhältnis zu Natriumthiosulfat 1:20 beträgt.
Beispiel 3
Analog der Zusammensetzung aus Beispiel 2 wurden 90 kg eines Granulates mit einem Gehalt an Levothyroxin-Natrium von 50 μg und einem Gehalt an Natriumthiosulfat von 500 μg pro 150 mg Granulat hergestellt und daraus Tabletten mit einem Durchschnitts¬ gewicht von 150 mg gepreßt. Das Verhältnis Levothyroxin zu Natriumthiosulfat betrug 1 : 10.
Beispiel 4: (Vergleich)
Analog Beispiel 3 wurden 90 kg eines Granulates ohne Natriumthiosulfat hergestellt und zu Tabletten veφreßt. Beispiel 5
Levothyroxin-Natrium 0, 100 g
Liothyronin-Natrium 0,010 g
Maisstärke 92,000 g
Mikrokristalline Cellulose 54,900 g
Natriumthiosulfat 0,500 g
Natriumcarbonat 0,900 g
Hydriertes Rizinusöl 0,750 g
Hochdisperses Siliciumdioxid 0,750 g
Die Herstellung eines Granulates unter Verwendung von Wasser erfolgte analog Beispiel 1. Tabletten mit einem Gewicht von 150 mg enthalten 100 μg Levothyroxin-Natrium, 10 μg Liothyronin-Natrium sowie 500 μg Natriumthiosulfat, woraus sich ein Verhältnis Schilddrüsenhormon zu Natriumthiosulfat von 1 :4,5 ergibt.
Eine in 100 ml Wasser aufgeschlämmte Tablette ergab einen pH-Wert von 7,9.
Beispiel 6
Tabletten der Beispiele 3 und 4 wurden in handelsüblichen Blistern unter Verwendung einer 250 μm starken PVC-Folie als Bodenfolie und einer 20 μm starken Aluminiumfolie als Deckfolie verpackt und vergleichend auf ihre Stabilität geprüft. Die Lagerung erfolgte unter folgenden definierten Bedingungen:
21 °C / 45 % relative Feuchte 26 °C / 60 % relative Feuchte 30 °C / 70 % relative Feuchte 40 °C / 75 % relative Feuchte Ergebnisse: Tabelle 2
Figure imgf000011_0001
Die Gehaltswerte wurden mittels einer selektiven Analysenmethode bestimmt. Die Meßergebnisse zeigen einen dramatischen Unterschied in der Abnahme des Gehaltes an intakter Wirksubstanz und in anschaulicher Weise den stabilisierenden Effekt des Natriumthiosulfates auf das Schilddrüsenhormon.
Damit ist es nach der erfindungsgemäßen neuen Lehre möglich, mit einem einfachen Verfahren Schilddrüsenhormonpräparate herzustellen, die selbst unter extremen, ungün¬ stigen Klimabedingungen eine so hohe Stabilität besitzen, daß eine Lagerung ohne beson¬ dere Schutzmaßnahmen möglich ist und dennoch der annähernd volle Wirkstoffgehalt über deutlich mehr als 3 Jahre zur Therapie erhalten bleibt.

Claims

Patentansprüche
1. Stabile schilddrüsenhormonhaltige Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie Natriumthiosulfat als stabilisierende Komponente in einem Masseverhältnis von
Schi.ddrüsenhorrp.or. zu Natriumthiosulfat von 1 :0, 1 bis 1 :50 enthalten.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich eine alkalische Komponente enthalten, deren Masse so eingestellt wird, daß die in Wasser aufgeschlämmte oder gelöste Arzneiform einen pH-Wert von 5,5 - 9 aufweist.
3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die alkalische Kom¬ ponente ein Alkalisalz oder eine Lauge ist.
4. Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalisalz Natriumcarbonat ist.
5. Arzneimittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das Schilddrüsen¬ hormon Levothyroxin ist.
6. Arzneimittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das Schilddrüsen¬ hormon Liothyronin ist.
7. Arzneimittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das Schilddrüsen¬ hormon Diiodtyrosin ist.
8. Arzneimittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel mindestens zwei Schilddrüsenhormone enthält.
9. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel neben mindestens einem Schilddrüsenhormon eine weitere Wirksubstanz enthält.
10. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß Natriumthiosulfat und gegebenenfalls eine alkalische Komponente in Wasser gelöst zugesetzt wird.
PCT/EP1996/004274 1995-10-27 1996-09-30 Stabilisierte schilddrüsenhormonhaltige arzneimittel Ceased WO1997016178A1 (de)

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