DD285720A5 - Verfahren zur herstellung einer saeurebindenden, aufschaeumenden zubereitung - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aufschaeumenden Zusammensetzungen sowie von Arzneimitteln, die diese Zusammensetzungen enthalten. Im Verfahren der Erfindung wird Citronensaeure mit einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat unter Kohlendioxidentwicklung umgesetzt, bis die Citronensaeure in Mono- und Dialkalimetallcitrat umgewandelt ist. Die Zusammensetzung umfaszt ein Gemisch des Mono- und Dialkalimetallcitrates in einem Gewichtsverhaeltnis von 8/1 bis 1/10. In einer besonderen Ausfuehrungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung aufschaeumender Arzneimittel, die einen Histamin H2-Antagonisten und gegebenenfalls zusaetzliches saeurebindendes Mittel enthalten.
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer säurebindenden, aufschäumenden Zusammensetzung und gegebenenfalls deren Histamin H2-Antagonisten enthaltenden üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen. Diese Zusammensetzungen werden als Pulver oder Tabletten formuliert, die sich unter Aufschäumen auflösen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die Herstellung von aufschäumenden Arzneimittelzusammensetzungen ist grundsätzlich bekannt; vgl. z. P. H. A. Lieberman und L.Lachman „ Pharmaceutical Dosage Forms" (Tablets/Bd.1), M. Dekker editions New York, 1980, Kapitel b, „Effervescent Tablets" von R. Mohrle, S. 25S-258. Es wurden auch bereits verschiedene Maßnahmen zur Verbesserung Jer Stabilität solcher Zusammensetzungen sowie Mittel und Einrichtungen zu ihrer Herstellung beschrieben.
Beispielsweise ist in der FR-A-1484202 ein Verfahren zur Herstellung einer sauren Verbindung für aufschäumende Zusammensetzungen beschrieben, das durch die Tatsache gekennzeichnet ist, daß eine organische Polysäure in Pulverform mit Natriumbicarbonat in einer Menge zur Umsetzung gebracht wird, die geringer ist als die zur vollständigen Neutralisation der organischen Poiysäure erforderliche stöchiometrische Menge. In der US-A2984543 ist ein Verfahren zur Stabilisierung von Bicarbonat enthaltenden aufschäumenden Zusammensetzungen in Pulverform beschrieben, bei dem die das Kohlendioxid erzeugende Verbindung, d. h. ein Carbonat oder Bicarbonat in fein verteilter Form, mit einem Schleim oder einer Lösung eines natürlichen oder synthetischen hydrophilen Gummis imprägniert wird.
Aus der US-A-2985562 ist ein Verfahren zur Verbesserung der Fließfähigkeitseigenschaften von aufschäumenden Zusammensetzungen durch Zusatz einer geringen Menge einer Monocarbonaminosäure und anschließende Wärmebehandlung bei Temperaturen von 600C bis 1200C bekannt. Die US-A-3105792 beschreibt ein Verfahren zur Verbesserung der physikalischen Eigenschaften von aufschäumenden Tabletten durch thermische Vorbehandlung des Bicarbonate. Bei dieser Behandlung wird die Oberfläche der Bicarbonatteilchen in das entsprechende Carbonat umgewandelt. Aus der US-A-3876073 ist der Zusatz eines Proteins zur Stabilisierung von aufschäumenden Gemischen gegen Feuchtigkeit bekannt. In den US-A-3773922 und 3946996, WO-A 84/02 468 und BE-A-781358 sind verschiedene Einrichtungen oder Verfahren zur Herstellung von aufschäumenden Tabletten oder Granulaten beschrieben. Die BE-A-760288 beschreibt aufschäumende Pulver undTabletten, die aus einem Carbonat oder Bicarbonat und einer Säure hergestellt werden, wobei die Säurekomponente aus reinem Natriumdihydrogencitrat besteht. Aus EP-A-0011489 ist ein Verfahren zur Herstellung eines analgetisch wirkenden aufschäumenden Pulvers beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das das Aufschäumen verursachende Material entweder Natriumdihydrogencitrat oder Dinatriumhydrogencitrat ist. In der EP-A-0076340 ist ein Verfahren zur Herstellung von aufschäumendem Granulat beschrieben, das die Durchführung einer Passivierung der Oberfläche des Granulates durch ein mehrere aufeinanderfolgende Stufen umfassendes Verfahren erlaubt. In der FR-A2552308 wird ein aufschäumendes Gemisch beschrieben, das aus einer kristallisierten festen organischen Säure und einer Quello für Kohlendioxid gebildet wird und in dem die kristalline Säure einen Calciumcarbonat enthaltenden Schutzüberzug aufweist. Die GB-A-2091625,2093052 und 2093376 beschreiben verschiedene Ausführungsformen einer Vorrichtung, die die Herstellung von aufschäumendem Granulat und die Behandlung ihrer Oberfläche zur Erhöhung ihrer Feuchtigkeitsbeständigkeit erlauben.
Histamin, eine physiologisch wirksame, bei Säugern endogene Verbindung, übt ihre Wirkung durch Wechselwirkung mit bestimmten, Rezeptoren genannten Stellen des Organismus aus. Eine Art von Rezeptoren ist unter dem Begriff Histamin HrRezeptor bekannt; vgl. Ash und Schild, Brit. J. Pharmac.Chemother. Bd.27 (1966), S.427. Die durch diese Rezeptoren vermittelten Histaminwirkungen werden durch die gewöhnlich als Antihistaminika (Histamin Hi-Antagonisten) bezeichneten Arzneistoffe blockiert. Ein bekanntes Beispiel dafür ist Mepyramin. Eine zweite Art von Histamin-Rezeptoren ist als H2-Rezeptor bekannt; vgl. Black und Mitarb., Nature, Bd. 236 (1972), S.385. Diese Rezeptoren werden durch Mepyramin nicht blockiert, sie werden jedoch durch Burimamid blockiert. Verbindungen, die diese Histamin H2-Rezeptoren blockieren, werden Histamin H2-Antagonisten genannt.
Als klassische Histamin H2-Antagonisten können die Wirkstoffe Cimetidin, Famotidin, Ranitidin, Nizatidin, Etintidin, Lupitidin, Mifentidin, Niperotidin, Roxatidin, Sufotidin, Tuvatidin und Zaltidin erwähnt werden. Diese Wirkstoffe eignen sich zur Behandlung von Geschwüren der Gastroduodenal-Schleimhaut, wie Zwölffingerdarmgeschwüre, gutartige Magengeschwüre, wiederkehrende Geschwüre und nachoperative Magengeschwüre, sowie von peptischer Oesophagitis, von Blutungen, die auf oesophagale, gastrische oder duodenale Ulcerationen oder Erosionen zurückzuführen sind, sowie des Zollinger-Ellison-Syndroms. Bei Patienten mit wiederkehrender Magen- und Zwölffingerdarm-Geschwürbildung eignen sie sichzur Verhinderung von Rückfällen.
Zur oralen Verabreichung können Histamin H2-Antagonisten zu Tabletten oder wäßrigen Suspensionen formuliert werden. So wird beispielsweise in der EP-A0138540 ein Arzneimittel zur oralen Verabreichung von Cimetidin beschrieben, das als gegebenenfalls mit Geschmacksstoffen versehene wäßrige Suspension zur Abschwächung der Bitterkeit der Verbindung formuliert ist. Diese Zusammensetzungen können auch ein Antacidum, d.h. eine pharmakologisch verträgliche Verbindung alkalischer Natur, enthalten, die in der Lage ist, wie beispielsweise Calciumcarbonat, die Magensäure zu neutralisieren. Bei dem Versuch, aufschäumende Zubereitungen aus einem Gemisch aus einem Histamin Hj-Antagonisten (Cimetidin) einer Quelle für Kohlendioxid (Natriumbicarbonat) und einer Säure (Citronensäure) herzustellen, haben sich infolge der mangelnden Stabilität des Histamin H2-Antagonisten in Gegenwart einer Säure besondere Schwierigkeiten ergeben. Auch durch Ersatz der Citronensäure durch Natriumdihydrogencitrat konnte die Stabilität des Histamin HrAntagonisten nicht ausreichend verbessert werden, ergab aber andererseits eine starke Abnahme des Aufschäumvermögens der Lösung und der Löslichkeit des Histamin H2-Antagonisten. Schließlich führt die Herstellung einer aufschäumenden Cimetidin-Tablette, die Citronensäure enthält, zum sofortigen Abbau des Cimetidins. Wird reines Mononatriumcitrat anstelle der Citronensäure verwendet, dann wird nach einer Woche bei 70°C ein Abbau von 38% festgestellt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer säurebindenden aufschäumenden Zusammensetzung und gegebenenfalls deren Histamin H2-Antagonisten enthaltenden üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung einer säurebindenden aufschäumenden Zusammensetzung und gegebenenfalls deren Histamin H2-Antagonisten enthaltenden üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen zur Verfügung zu stellen, die ein befriedigendes Aufschäumvermögen ohne Verminderung der Stabilität der Histamin H2-Antagonisten aufweisen.
Diese Aufgabe wird durch den überraschenden Befund gelöst, daß eine aufschäumende Zusammensetzung mit den genannten Eigenschaften dann erhalten werden kann, wenn die Citronensäure als Natrium- oder Kalium-Dihydrogencitrat/Dinatrium-oder Dikalium-Hydrogsncitrat-Paar oder-Zusammensetzung in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von 8/1 bis 1 /10, vorzugsweise im Bereich von 2/1 bis 6/10, vorhanden ist.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung einer säurebindenden aufschäumenden Zusammensetzung und gegebenenfalls deren Histamin H2-Antagonisten enthaltenden üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen, bei dem Citronensäure mit einer mindestens stöchiometrischen Menge eines Alkalimetalicarbonates oder -bicarbonates vermischt und das homogenisierte Gemisch granuliert wird, das gekennzeichnet ist dadurch, daß das Gemisch umsetzen gelassen wird, bis eine Zusammensetzung entstanden ist, in der die Citronensäure in Mono- und Dialkalimetallcitrat in einem Gewichtsverhältnis
zwischen etwa 8/1 und etwa 1/10 umgewandelt ist, die Umsetzung dann durch Trocknen der Masse abgebrochen wird, und gegebenenfalls die erhaltene aufschäumende Zusammensetzung mit einem Histamin H2-Antagonisten und einem nichttoxischen, physiologisch verträglichen Träger vermischt wird.
Die Erfindung betrifft ferner das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß das Gewichtsverhältnis von Mono- und Dialkalimetallcitrat im Bereich von etwa 2/1 bis etwa 6/10 liegt.
Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß das Gemisch aus Citronensäure und Carbonat oder Bicarbonat in stöchiometrischem Verhältnis vorliegt und die Reaktion angehalten wird, wenn etwa 23 bis 54% des Kohlendioxid-Potentials freigesetzt sind.
Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß Natriumbicarbonat verwendet wird und die Mono- und Dialkalimetallcitrate Natriumdihydrogencitrat und Dinatriumhydrogencitrat sind.
Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß dem Gemisch ein Gleitmittel, nämlich ein zerkleinertes Benzoat, beigefügt wird.
Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß das zerkleinerte Benzoat ein silikonlsiertes Natriumbenzoat ist.
Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß der Histamin Hj-Antagonist ein Derivat von Cyanoguanidin ist.
Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß das Derivat von Cyanoguanidin Cimetidin in Form der freien Base oder des Hydrochlorids ist.
Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß die pharmazeutische Anwendungsform in Tablettenform formuliert wird.
Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß die pharmazeutische Anwendungsform in Granulatform formuliert wird.
Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß der pharmazeutischen Anwendungsform ein säurebindendes Mittel zusätzlich einverleibt wird.
Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß das säurebindende Mittel ein Carbonat oder Bicarbonat im Überschuß über die stöchiometrische Menge ist. Schließlich betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß das säurebindende Mittel Natriumbicarbonat ist.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene säurebindende aufschäumende „Zusammensetzung" wird hier als das Produkt definiert, das durch Naßgranulierung und anschließende Trocknung eines Gemisches aus einer Polycarbonsäure und einer alkalischen Kohlendioxidquelle erhalten wird, wobei letztere in mindestens stöchiometrischem Verhältnis zum Säuregehalt des Gemisches, jedoch unter solchen Verfahrensbedingungen eingesetzt wird, so daß die Säure nur teilweise neutralisiert wird. Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Zusammensetzungen sind deshalb säurebindende, aufschäumende Zusammensetzungen, die aus einer pharmakologisch verträglichen Polycai bonsäure und einer Kohlendioxidquelle hergestellt werden. Sie sind gekennzeichnet dadurch, daß sie Natrium- oder Kaliumdihydrogencitrat und Dinatrium- oder Dikaliumhydrogencitrat in einem Gewichtsverhältnis zwischen 8/1 und 1/10, vorzugsweise von 2/1 bis 6/10 enthalten. Für Zusammensetzungen, die aus stöchiometrischen Mengen von Citronensäure und Natriumbicarbonat hergestellt werden, wird ein solches Ergebnis durch Abbrechen der Umsetzung dann erreicht, wenn 24 bis 54% der möglichen Menge Kohlendioxid freigesetzt sind.
Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Zusammensetzungen können verschiedene Zuschlagstoffe enthalten. Besonders geeignete Zusatzstoffe sind Benzoate, insbesondere in Form eines fein zerkleinerten und silikonisierten alkalischen Benzoates.
Es muß betont werden, daß das Hauptaugenmerk im einschlägigen Stand der Technik stets auf die Stabilität der Kombination von Säure und Kohlendioxidquelle selbst in Gegenwart von Feuchtigkeit gerichtet war, während der Hauptzweck des Verfahrens der Erfindung darin besteht, auch eine Stabilisierung des therapeutischen Wirkstoffs zu erreichen. Im Gegensatz zu den bekannten pharmazeutischen Zubereitungen zur oralen Verabreichung von Histamin HrAntagonisten einschließlich den aus der EP-A-0138540 bekannten, werden die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Zusammensetzungen nicht als solche eingenommen, sondern sie werden zuvor in einen wäßrigen Träger gegeben, z. B. Leitungswasser, in welchem sie unter rascher Auflösung des Histamin H2-Antagonisten aufschäumen. In einer bevorzugten Ausführungsform bilden die erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Anwendungsformen klare Lösungen, die leicht mit Geschmacksstoffen angereichert werden können und eine besonders angenehme Formulierung darstellen. Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Zusammensetzungen zeichnen sich durch besr nders gute Stabilität während der Lagerung und durch ein zusätzliches säurebindendes Potential aus. Da sie nicht durch Volumenerfordernisse begrenzt sind, wie dies besonders im Fall von Kau- oder Schlucktabletten der Fall ist, können die erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen auch nennenswerte Mengen eines säurebindenden Mittels enthalten, beispielsweise Aluminium- oder Magnesiumhydroxid oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, vorzugsweise ein Alkalimetallbicarbonat. Es wurde tatsächlich festgestellt, daß im Vergleich zu herkömmlichen Tablettenformulierungen die erfindungsgemäß hergestellten aufschäumenden Zusammensetzungen, die ein Alkalimetallbicarbonat enthalten, die Bioverfügbarkeit des H2-Antagonisten nicht verändern, jedoch zu einer Beschleunigung seiner Absorption beitragen. Mit der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen aufschäumenden Zusammensetzung lassen sich somit wirksame Plasmaspiegel viel rascher als mit üolichen Tabletten erreichen, ohne daß eine statistisch nennenswerte Abnahme der Bioverfügbarkeit festzustellen ist.
Zum Vergleich der relativen Bioverfügbarkeit von herkömmlichen Tabletten und den nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen aufschäumenden Tabletten werden Tabletten mit einer Dosierung von 800mg Cimetidin verwendet. Sie werden in zwei getrennten Durchgängen vier aufeinanderfolgende Tage an 12 Patienten verabreicht. Die Patienten sind beiderlei Geschlechts mit einem Durchschnittsalter von 25 ± 1 Jahr und einem Körpergewicht von 62 ± 3 kg. Vor der Prüfung durchgeführte Tests ihres Blutes zeigten keine ungewöhnlichen Befunde.
Im Abstand von 10 Tagen erhielten die Patienten eine Behandlung mit herkömmlichen Tabletten sowie eine Behandlung mit den aufschäumenden Tablett* Ίη jedem Fall erfolgt die Verabreichung um 19.00 Uhr in der Mitte des Abendessens, das aus einer Gemüsesuppe, 2 hartgekuchten Eiern mit Mayonnaise, grünem Salat und Fruchtsalat bestand.
Das Cimetidin wird im Plasma und Urin der Patienten durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie bestimmt. Im Plasma sind zwar die Mittelwerte für Cmu (höchste Plasmaspiegel nach der ersten und vierten Gabe bei Tablettenformen) nahe benachbart (sie unterscheiden sich nur um 3 bzw. 8% am Tag 1 bzw. Tag 4), Analysen zeigten jedoch, daß die Mittelwerte der Cimetidin-Plasmaspiegel (pg/mf"1), die während der ersten vier Stunden nach der ersten und der vierten Gabe der aufschäumenden Tabletten gemessen wurden und die in der folgenden Tabelle angegeben sind, deutlich höher sind als die nach Einnahme der üblichen Tabletten beobachteten.
| Standard-Tabletten | 4. Tag | Aufschäumende Tabletten | 4. Tag | |
| Zeit, Std. | 1.Tag | 0,135 | 1.Tag | 1,600 |
| 0,25 | 0,053 | (0,091) | 1,791 | (0,382) |
| (0,026) | 0,312 | (0,242) | 2,506 | |
| 0,50 | 0,492 | (0,148) | 3,176 | (0,345) |
| (0,146) | 0,937 | (0,376) | 2,459 | |
| 0,75 | 1,532 | (0,332) | 3,088 | (0,224) |
| (0,515) | 1,372 | (0,322) | 2,312 | |
| 1,00 | 2,071 | (0,427) | 3,042 | (0,183) |
| (0,362) | (0,248) |
Aus den Werten in der vorstehenden Tabelle ist zu erkennen, daß die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen aufschäumenden Tabletten ein rascheres Erreichen wirksamer Plasmaspiegel ermöglichen als die herkömmlichen Tabletten, ohne eine statistisch nenne- swerte Abnahme der Bioverfügbarkeit zu bewirken.
Die Gesamtmenge des im Urin zwischen den Stunden 0 und 24 sowie 27 und 96 ausgeschiedenen Cimetidins ist für beide Tablettenarten praktisch die gleiche.
Je nach der Formulierung der Zusammensetzung in Pulver- oder Tablettenform kann diese auch die verschiedenen auf dem Fachgebiet üblichen Zusätze enthalten. Solche Zusätze sind Binde- und Gleitmittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Natriumbenzoat, Polyäthylenglykol, L-Leucin oder Laurylmagnesiumsulfat, sowie Geschmacksverbesserer und Farbstoffe. Wie bereits erwähnt, erweist sich silikonisiertes Natriumbenzoat, das hier als Gleitmittel betrachtet wird, als besonders günstig. Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene aufschäumende Zusammensetzung zeigt bei einwöchiger Lagerung bei 7O0C keinen Abbau des Wirkstoffs.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Ausführungsbelsplel
In einer Einrichtung zum Trocknen, Granulieren und Mischen, bestehend aus ein 3m mit einer Vakuumpumpe verbundenen Gefäß mit Heizmantel, einer Öffnung zum Eintragen fester Stoffe, einer Öffnung zum Einbringen von Flüssigkeiten in dispergierter Form, einer gute Homogenität sicherstellenden Mischeinrichtung und einer Einrichtung zum Ablassen in Atmosphärendruck, die auf 1000C (±5°C) vorerhitzt ist, werden durch ein Gittersieb mit Öffnungen von Ϊ mm 43,250 kg gepulverte wasserfreie Citronensäure und 56,750kg Natriumbicarbonat eingebracht. Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren erhitzt. Wenn die Produkttemperatur 4O0C (± 10C) erreicht, wird der Thermostat des Heizmantels auf 75°C (± 10C) eingestellt. Wenn die Temperatur des Gemisches 450C (± 10C) erreicht, werden unter einem verminderten Druck von 600mm Hg 160 ml Wasser eingebracht, und dann wird die Auslaßöffnung zum Atmosphärendruck geöffnet. Das Gemisch wird 40 Minuten unter kräftigem Rühren umgesetzt. Anschließend wird die Rührgeschwindigkeit vermindert und die Umsetzung durch Trocknen unter kräftigem und andauerndem Absaugen angehalten, das zu einer Abnahme des Restdrucks und der Temperatur (etwa 50C bis 100C) führt. Letztere steigt wieder an, sobald die Masso trocken ist.
Der Unterdruck wird dann aufgehoben und die Masse durch ein Gittersieb mit einer Maschenweite von 2 mm kalibriert. Es werden 78,5kg einer stöchiometrischen Zusammensetzung mit einer Aufschäum-Aktivität von 64,2% (ausgedrückt als Prozentsatz des anfänglichen Kohlendioxid-Potentials), entsprechend einer Zusammensetzung aus 32,2% Natriumdihydrogencitrat, 31,4% Dinatriumhydrogencitrat und 36,4% Natriumbicarbonat erhalten, wobei alle Prozentangaben Gew.'-% sind und die Kohlendioxid-Dosierung volumetrisch auf der Grundlage einer Aichung mit bekannten Mengen Citronensäure und Natriumbicarbonat vorgenommen wird.
In einer Atmosphäre mit kontrollierter Temperatur und relativer Feuchtigkeit von 2O0C (+ 2°C) und 20% (± 1 %) relative Luftfeuchtigkeit werden 1 kg Cimetidin, 15kg der am Ende von Beispiel 1 erhaltenen Zusammensetzung und 700g sorgfältig zerkleinertes (mikronisiertes) Natriumbenzoat sorgfältig vermischt. Das Gemisch wird in einer mit runden, flachen Stempeln mit einem Durchmesser von 20mm und einem Gewicht von 1,670g ausgerüsteten Presse zu Tabletten mit einem Gehalt von 100 mg Cimetidin verpreßt. Die Tabletten werden in Beuteln abgefüllt, die durch Versiegeln von Verbundfolien aus Kraftpapier (50 g/m2), Polyäthylen (12,5g/m2), Aluminium (Dicke: 30μηπ) und Polyäthylen (25g/m2) erhalten werden.
Zur Bestimmung der Stabilität der Tabletten sind die Streifen 7 Tage bei 7O0C (± 10C) und 10 Tage bei 600C (+ 10C) im Trockenschrank gehalten worden. Dann wird die mögliche Anwesenheit von Cirr.dtidin-Abbauprodukten, nämlich von N-Carbamyl-N'-methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl]-guanidinundN-Methyl-N'-[2-(5-methyl-4- imidazolylmethylthio)-äthyl]-guanidin durch Hochleistungs-Fliissigphasenchromatographie (HPLC) an einer PARTISILR-10-SCX-
Säule (Kationenaustauscherharz von Whatman Inc. Clifton, N.J., USA) unter Verwendung eines Gemisches von 65 Volumenteilen 0,075M Ammoniumsulfat, 35 Volumenteilen spektroskopisch reines Methanol und Ammoniak qsp, pH7 als mobile Phase bestimmt. Unter diesen Bedingungen werden keine Spuren von Cimetidin-Abbauprodukten festgestellt, was vollständige Stabilität der Tabletten anzeigt. Andrerseits wurde bei der Hersteilung von Tabletten aus einem einfachen Gemisch von 1 kg Cimetidin, 700g Natriumbenzoat und ei iem Gemisch mit einer Aufschäumaktivität von 63,2%, das mit der am Ende von Beispiel 1 erhaltenen Zusammensetzung identisch ist und aus 4,575kg Natriumdihydrogencitrat, 5,05kg Dinatriumhydrogencitrat und 5,385kg Natriumbicarbonat besteht,.unter den gleichen Kompressions- und Lagerungsbedingungen einen Gehalt von 5,8% N-Carbamyl-N'-methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)äthyl]-guanidin und von 0,5% N-Methyl-N'-(2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl]-guanidin nach 7 Tagen bei 70°C und einen Gehalt von 8,5% N-Carbamyl-N'-methyl-N'^-IS-methyl^-imidazolylmethylthioj-äthyll-guanidin und von 0,6% N-Methyl-N'-I2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl]-guanidin nach 10 Tagen bei 600C.
In einer Einrichtung zum Trocknen, Granulieren und Mischen, bestehend aus einem mit einer Vakuumpumpe verbundenen thermostatisierbaren Mantelgefäß, einer Öffnung zum Eintragen von Feststoffen, einer Öffnung zum Einbringen von Flüssigkeiten in dispergierter Form, einer gute Homogenität sicherstellenden Mischeinrichtung und einer Auslaßöffnung zu Atmosphärendruck, die auf 10O0C (± 50C) erhitzt ist, werden 33,560kg pulverförmige wasserfreie Citronensäure und 44,040kg Natriumbicarbonat durch ein Gittersieb mit einer Maschenweite von 1 mm eingebracht. Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren erhitzt. Sobald die Temperatur der Produkte 430C (+ 1 "C) erreicht, wird der Thermostat des Mantels auf 650C (± 1 "C) eingestellt.
Nachdem die Temperatur des Gemisches 51 "C (± 10C) erreicht, werden unter einem verminderten Druck von 600 min Hg 165ml Wasser eingebracht und dann die Auslaßeinrichtung zu Atmosphärendruck geöffnet. Das Gemisch wird 35 Minuten unter kräftigem Rühren umgesetzt. Dann wird das Rühren verlangsamt und die Umsetzung durch Trocknen unter kräftigem und andauerndem Absaugen abgebrochen.
Nachdom die Masse getrocknet ist, wird das Vakuum aufgehoben und die Masse durch ein Gittersieb mit einer Maschenweite von 2mm kalibriert. Es werden 61,2 kg stöchiometrische Zusammensetzung mit einer Aufschäumaktivität von 67,8% (ausgedrückt als Prozentsatz des ursprünglichen Kohlendioxid-Potentials), entsprechend einer Zusammensetzung von 38,6% Natriumdihydrogencitrat, 22,9% Dinatriumhydrogencitrat und 38,5% Natriumbicarbonat, erhalten, wobei alle Prozentangaben auf das Gewicht bezoqen sind und die Kohlendioxid-Dosierung volumetrisch auf der Basis einer Aichung mit bekannten Mengen Citronensäure und Natriumbicarbonat ausgeführt wird.
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren werden Cimetidin-Tabletten unter Verwendung der in Beispiel 3 erhaltenen Zusammensetzung hergestellt und ihre Stabilität in Beuteln bestimmt.
Nach 7 Tagen Lagerung bei 70"C (± 10C) wird keine Spur der Cimetidin-Abbauprodukte N-Carbamyl-N'-methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl]-guanidin und N-Methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidin in der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) festgestellt.
In eine Einrichtung zum Trocknen, Granulieren und Mischen aus einem Gefäß mit einem Heizmantel für warmes Wasser, das ein Gesamtfassungsvermögen von 130 Liter und ein Nutzvolumen von 90 Liter aufweist, und das mit einer Vakuumpumpe verbunden ist und eine Öffnung zum Eintragen von Feststoffen, eine Öffnung zum Einbringen von Flüssigkeiten in dispergierter Form, eine gute Homogenität sicherstellende Mischeinrichtung, ein mit hoher Geschwindigkeit rotierendes Schneidgerät und eine Auslaßeinrichtung zu Atmosphärendruck aufweist und auf 650C erwärmt ist, werden 20,975kg gepulverte wasserfreie Citronensäure, 27,525 kg Natriumbicarbonat und 1,50kg Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 6000 unter kräftigem Rühren durch ein Gittersieb mit einer Maschenweite von 1 mm eingebracht. Die Masse wird mit dem rotierenden Schneidgerät zerkleinert und dann unter kräftigem Rühren erhitzt. Nachdem die Temperatur des Gemisches 51 "C erreicht, werden 300ml in sechs gleichen Anteilen im Abstand von 3 Minuten zugegeben und das Gemisch unter kräftigem Rühren 31 Minuten von der ersten Wasserzugabe ab reagieren gelassen. Danach wird die Umsetzung durch Trocknen der Masse unter kräftigem und andauerndem Absaugen abgebrochen, wobei die Homogenität der Masse mit Hilfe der mit niedriger Geschwindigkeit und diskontinuierlich betriebener Mischeinrichtung aufrechterhalten.
Nach dem Trocknen werden 39,200kg stöchiometrische Zusammensetzung erhalten, die 70,3% Aufschäumaktivität (ausgedrückt in Prozent des ursprünglichen Kohlendioxid-Potentials) aufweist und einer Zusammensetzung von 42,25% Natriumdihydrogencitrat, 15,5% Dinatriumhydrogencitrat, 38,65% Natriumbicarbonat und 3,6% Polyäthylenglykol entspricht, wobei alle Prozentangaben auf das Gewicht bezogen sind, und die Kohlendioxid-Dosierung volumetrisch auf der Basis einer mit bekannten Mengen Citronensäure und Natriumbicarbonat festgelegten Aichung durchgeführt wird.
Baispiel 6
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren werden Cimetidin-Tabletten mit der in Beispiel 5 erhaltenen Zusammensetzung hergestellt und ihre Stabilität in Beuteln geprüft.
Nach 20 Tagen Lagerung bei 40°C (± 10C) wird keine Spur der Abbauprodukte N-Carbamyl-N'-methyl-N'-|2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl]-guanidin und N-Methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl]-guanidin in der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) festgestellt.
Zur Bestimmung der Verträglichkeitsgrenzen von aufschäumenden Cimetidin-Präparaten wird eine Zusammensetzung mit höherer Aufschäumaktivität als die der vorangehenden Beispiele hergestellt. Dazu wird das Verfahren von Beispiel 1 wiederholt, wobei jedoch die Umsetzungszeit von 40 auf 25 Minuten vermindert wird.
Es werden 85kg stöchiometrische Zusammensetzung mit 78% Aufschäumaktivität erhalten. Diese Zusammensetzung wird zur Herstellung von Cimetidin-Tabletten nach dem Verfahren von Beispiel 2 verwendet.
Die Stabilitätsprüfung zeigt einen erheblichen Abbau des Cimotidins zu N-Carbamyl-N'-methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidin (0,89%) nach Beendigung der Tablettenherstellung und 6% nach einer Woche Lagerung bei 700C (± 10C).
Ferner zeigt eine Stabilitätsprüfung von Tabletten, die nach dem Verfahren von Beispiel 2 aus 1 kg Cimetidin, 700g Natriumbenzoat und einem Gemisch aus 8,405kg Natriumdihydrogencitrat und 6,595kg Natriumbicarbonat hergestellt wurden und die gleiche Aufschäumaktivität wie die vorstehend beschriebene Zusammensetzung (78%) aufweisen, nach 7 Tagen bei 7O0C einen Gehalt von 38% N-Carbamyl-N'-methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl]-guanidin und 4% N-Methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyll-guanidin und nach lO Tagen bei 5O0C einen Gehalt von 4% N-Carbamyl-N'-methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl]-guanidin.
Beispiel 4 wird mit der Änderung wiederholt, daß die gleiche Menge silikonisiertes Natriumbenzoat, ergänzt mit 10% Silikonöl (50 Centistokes) statt des Natriumbenzoats von Beispiel 2 eingesetzt wird. Auf diese Weise werden Tabletten erhalten, die keinen Abbau nach 7 Tagen bei 70°C oder nach 10 Tagen bei 60°C zeigen.
Dio begrenzte Schutzwirkung von silikonisiertem Benzoat wird an den mit dem Gemisch aus Natriumdihydrogencitrat und Natriumbicarbonat von Beispiel 7 hergestellten Tabletten geprüft.
Zu diesem Zweck wird das Verfahren von Beispiel 2 wiederholt, wobei jedoch die dort verwendete Zusammensetzung und das Natriumbenzoat durch jeweils gleiche Mengen Gemisch aus Natriumdihydrogencitrat und Natriumbicarbonai sowie silikonisiertes Natriumbenzoat, ergänzt mit 10% Silikonöl (50 Centistokes) ersetzt werden. Es werden Cimetidin-Tabletten erhalten, deren Stabilität nach 7 Tagen Lagerung bei 7O0C geprüft wird. Unter diesen Bedingungen ist der Gehalt an N-Ca:bamyl-N'-methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyll-guanidin von 38 auf 12% und derjenige von N-Methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl)-guanidin von 4 auf 1,2% vermindert.
Die begrenzte Schutzwirkung von silikonisiertem Natriumbenzoat wurde ferner an Tabletten geprüft, die nach dem Vorfahren von Beispiel 2 unter Verwendung des in Beispiel 2 eingesetzten Gemisches aus Natriumdihydrogencitrat, Dinatriumhydrogencitrat und Natriumbicarbonat hergestellt wurden. Dabei wird festgestellt, daß nach 10 Tagen Lagerung bei 6O0C die Gehalte an N-Carbamyl-N'-methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl]-guanidin bzw. N-Methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl]-guanidin von 8,5 auf 6,3% bzw. von 0,6 auf 0,2% vermindert waren.
Eine Einrichtung zum Trocknen, Granulieren und Mischen, bestehend aus einem Gefäß mit thermostatisierbarem Heizmantel, das mit einer Vakuumpumpe, einer Öffnung zum Einbringen von Feststoffen, einer Öffnung zum Einbringen von Flüssigkeiten in dispergierter Form, einer gute Homogenität sicherstellenden Rühreinrichtung und einer Auslaßeinrichtung zu Atmosphärendruck verbunden und auf 1000C erwärmt ist, werden 33,560kg pulverförmige wasserfreie Citronensäure und 44,040kg Natriumbicarbonat durch ein Gittersieb mit einer Maschenweite von 1 mm eingebracht, und das Gemisch wird unter kräftigem Rühren erhitzt. Nachdem die Temperatur des Produktes 430C (+ 10C) erreicht hat, wird der Thermostat des Mantels auf 650C (+1"C) eingestellt.
Sobald die Temperatur des Gemisches 51 °C (± 10C) erreicht, werden in einem Abstand von 5 Minuten zweimal 155 ml Wasser eingesprüht, und das Gemisch wird unter kräftigem Rühren 60 Minuten, gemessen von der ersten Zugabe, reagieren gelassen.
Dann wird die Rührgeschwindigkeit vermindert und die Umsetzung durch Trocknen unter kräftigem Absaugen abgebrochen, wobei eine Erniedrigung des Restdrucks und der Temperatur (etwa 50C bis 100C) erfolgt. Letztere steigt wieder an, sobald die Masse trocken ist.
Es werden 57,7 kg stöchiometrische Zusammensetzung mit einer Aufschäumaktivität von 59% erhalten, die einer Masse aus 23,1 % Natriumdihydiogencitrat, 43,4% Dinatriumhydrogencitrat und 33,5% Natriumbicarbonat entspricht.
Unter Normalbedingungen (260C und 50 bis 55% relative Luftfeuchtigkeit) werden 2,5kg Cimetidin und 25kg der am Ende von Beispiel 10 erhaltenen Zusammensetzung sorgfältig gemischt. Das erhaltene Gemisch wird in Beutel verteilt, die durch Versiegeln einer Verbundfolie aus Kraftpapier (50g/m2), Polyäthylen (12,5 g/m2), Aluminium (Dicke: 3Ομητι) und Polyäthylen (25g/m2) hergestellt wurden.
Zur Prüfung der Stabilität des derart abgepackten Pulvers werden die Beutel 6 Wochen bei 5O0C (± 10C) im Trockenschrank gehalten. Danach wird durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie kein Abbauprodukt nachgewiesen, während unter den gleichen Lagerungsbedingungen ein abgepacktes Gemisch aus 2,5 kg Cimetidin, 10,815 kg gepulverte wasserfreie Citronensäure und 14,185kg Natriumbicarbonat einen Gehalt von 0,5% N-Methyl-N'-[2-(5-methyl-4-irnidazolylmethylthio)-äthyl]-guanidin aufweist.
Unter den gleichen Lagerungsbedingungen zeigt ein Gemisch von 2,5kg Cimetidin, 12,058kg Natriumdihydrogpncitrat und 9,456kg Natriumbicarbonat einen Gehalt von 2,3% N-Carbamyl-N'-methyl-N'-[-2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl]-guanidin und von 0,2% N-Methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl]-guanidin.
In einer Einrichtung zum Trocknen, Granulieren und Mischen aus einem Gefäß mit thermostatisierbarem Heizmantel, das mit einer Vakuumpumpe, einer Öffnung zum Einbringen fester Stoffe, einer Öffnung zur Beschickung mit Flüssigkeiten in dispergierter Form, einer gute Homogenität sicherstellenden Rühreinrichtung und einer Auslaßeinrichtung zu Atmosphärendruck ausgerüstet und auf 100°C erhitzt ist, werden durch ein Gittersieb mit einer Maschenweite von 1 mm 36,750kg pulverförmige wasserfreie Citronensäure und 63,250kg Natriumbicarbonat eingebracht. Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren erhitzt. Sobald die Temperatur der Produkte 4O0C erreicht, wird der Thermostat im Heizmantel auf 750C eingestellt. Wenn die Temperatur des Gemisches 450C bis 460C erreicht, werden unter kräftigem Rühren 160ml Wasser eingesprüht.
durch Trocknen unter kräftigem Absaugen abgebrochen. Dabei tritt eine Erniedrigung des Restdruckes und der Temperatur(etwa 5 bis 1O0C) auf. Letztere steigt wieder an, sobald die Masse trocken ist.
kalibriert. Es werden 78,4 kg einer Zusammensetzung mit überschüssigem Bicarbonat und einer Aufschäumaktivität von 60,5%erhalten, die einer Masse aus 24,45% Natriumdihydrogencitrat, 28,05% Dinati iumhydrogencitrat und 47,5% Natriumbicarbonatentspricht.
guanidin sowie von 1,38% N-Methyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylrr.ethylthio)-äthyl]-guanidin.
In einer Einrichtung zum Trocknen, Granulieren und Mischen aus einem Gefäß mit thermostatisierbarem Heizmantel, das mit einer Vakuumpumpe, einer Öffnung zum Eintragen von Feststoffen, einer öffnung zur Beschickung mit Flüssigkeiten in dispergierter Form, einer gute Homogenität sicherstellenden Mischeinrichtung und einer Auslaßeinrichtung zu Atmosphärendruck ausgerüstet und auf 1000C (±5"C) erhitzt ist, werden 43,250kg pulverisierte wasserfreie Citronensäure und 56,750kg Natriumcarbonat durch ein Gittersieb mit einer Maschenweite von 1 mm eingebracht. Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren erhitzt. Sobald die Temperatur der Produkto 4O0C erreicht, wird der Thermostat des Heizmantels auf 750C eingestellt. Wenn die Temperatur des Gemisches 45 bis 460C erreicht und die Temperatur des Heizmantels 750C beträgt, werden unter kräftigem Rühren 160ml Wasser eingesprüht. Das Gemisch wird 40 Minuten umgesetzt. Dann wird die Rührgeschwindigkeit vermindert und die Umsetzung durch Trocknen unter kräftigem Absaugen abgebrochen. Dies führt zu einer Verminderung des Restdruckes und der Temperatur (etwa 5 bis 100C). Letztere steigt wieder an, sobald die Masse trocken ist. Zu dieser Zeit wird der Unterdruck aufgehoben und die Masse durch ein Gittersieb mit einer Maschenweite von 2 mm kalibriert.
Es werden 78,600kg stöchiometrische Zusammensetzung mit einer Aufschäumaktivität von 62% erhalten, die einer Masse aus 28,8% Natriumdihydrogencitrat, 35,8% Dinatriumhydrogencitrat und 35,4% Natriumbicarbonat entspricht.
8elsplel 15
sorgfältig mit 15 Teilen der in Beispiel 14 erhaltenen Zusammensetzung vermischt. Das Gemisch wird in Beutel verteilt, diedurch Versiegeln von Verbundfolien aus Kraftpapier (50g/m2), Polyäthylen (12,5g/2), Aluminium (Dicke: 30μηι) und Polyäthylen(25g/2) hergestellt werden.
durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie keine Abbauprodukte festgestellt.
äthyl]-guanidin.
imidazolylmethylthio)-äthyl]-guanidin.
In einer Einrichti ng zum Trocknen, Granulieren und Mischen, bestehend aus einem Gefäß mit thermostatisiorbarem Heizmantel, das mit einer Vakuumpumpe, einer Öffnung zum Eintragen von Feststoffen, einer Öffnung zum Einbringen von Flüssigkeiten in dispergierter Form, einer gute Homogenität sicherstellenden Rühreinrichtung und einer Auslaßeinrichtung zu Atmosphärendruck ausgerüstet und auf 1000C erhitzt ist, werden 36,750kg gepulverte wasserfreie Citronensäure und 63,250kg gepulverte wasserfreie Citronensäure und 63,250kg Natriumbicarbonat durch ein Gittersieb mit einer Maschenweite von Ί nm eingebracht. Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren erhitzt. Sobald die Temperatur der Produkte 400C (±10C) erreicht, wird der Thermostat des Heizmantels auf 750C (± 10C) eingestellt. Wenn die Temperatur des Gemisches 45 bis 460C erreicht und die Temperatur des Heizmantels 750C beträgt, werden unter kräftigem Rühren 160ml Wasser eingesprüht. Das Gern .sch wird 28 Minuten und 30 Sekunden umgesetzt. Dann wird die Rührgeschwindigkeit vermindert und die Umsetzung durch Trocknen unter kräftigem und kontinuierlichem Absaugen abgebrochen. Dabei tritt eine Verminderung des Restdrucks und der Temperatur (etwa 5 bis 1O0C) auf. Letztere steigt wieder an, sobald die Masse trocken ist. Sodann wird der Unterdruck aufgehoben und die Masse durch ein Gittersieb mit einer Maschenweite von 2 mm kalibriert.
Es werden 73,520kg einer Zusammensetzung mit über die stöchiometrische Menge überschüssigem Natriumbicarbonat mit einer Aufschäumaktivität von 61,9% erhalten, die einer Masse aus 26,3% Natriumdihydrogencitrat, 25,7% Dinatriumhydrogencitrat und 48% Natriumbicarbonat entspricht.
sorgfältig mit 15 Teilen der am Ende von Beispiel 16 erhaltonen Zusammensetzung vermischt, und das Gemisch wird in Beutelverteilt, die durch Versiegeln von Verbundfolien aus Kraftpapier (50g/m2), Polyäthylen (12,5g/m2), Aluminium (Dicke: 30μπι)und Polyäthylen (25g/m2) erhalten wurden.
durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie kein Abbauprodukt festgestellt.
[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl]-guanidin und einen Gehalt von 0,8% N-Methyl-N'-I2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyl]-guanidin.
imidazolylmethylthio)-äthyl]-guanidin.
4,9%N-Carbamyl-N'-[2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-äthyll-guanidin.
Claims (13)
1. Verfahren zur Herstellung einer säurabindenden aufschäumenden Zusammensetzung und gegebenenfalls deren Histamin H2-Antagonisten enthaltenden üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen, wobei Citronensäure mit einer mindestens stöchiometrischen Menge eines Alkalimetallcarbonates oder Bicarbonates vermischt und das homogenisierte Gemisch granuliert wird, gekennzeichnet dadurch, daß das Gemisch umgesetzt wird, bis eine Zusammensetzung erhalten wird, in der die Citronensäure in Mono- und Dialkalimetallcitrat in einem Gewichtsverhältnis zwischen etwa 8/1 und etwa 1/10 umgewandelt ist, die Umsetzung danach durch Trocknen der Masse abgebrochen wird und gegebenenfalls die erhaltene aufschäumende Zusammensetzung mit einem Histamin H2-Antagonisten und mit einem nicht-toxischen, physiologisch verträglichen Träger vermischt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Gewichtsverhältnis von Mono- und Dialkalimetallcitrat zwischen etwa 2/1 und etwa 6/10 liegt.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß das Gemisch aus Citronensäure und Carbonat oder Bicarbonat stöchiometrisch ist und die Umsetzung abgebrochen wird, wenn etwa 23 bis 54% des Kohlendioxid-Potentials freigesetzt sind.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß Natriumbicarbonat verwendet wird und die Mono- und DialkaMmetallcitrate Natriumdihydrogencitratund Dinatriumhydrogencitrat sind.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß dem Gemisch ein Gleitmittel beigefügt wird, das ein mikronisiertes Benzoat ist,
6. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß das mikronisierte Benzoat ein silikonisiertes Natriumbenzoat ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß der Histamin H2-Antagonist ein Cyanoguanidin-Derivat ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, gekennzeichnet dadurch, daß das Cyanoguanidin-Derivat Cimetidin in Form der freien Base oder des Hydrochloride ist.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß die pharmazeutische Anwendungsform als Tablette formuliert wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß die pharmazeutische Anwendungsform in Granulatform formuliert wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß der pharmazeutischen Anwendungsform zusätzliches säurebindendes Mittel einverleibt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, gekennzeichnet dadurch, daß das säurebindende Mittel ein über die stöchiometrische Menge überschüssiges Carbonat oder Bicarbonat ist.
13. Verfahren nach Anspruch 12, gekennzeichnet dadurch, daß das säurebindende Mittel Natriumbicarbonat ist.
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