WO1997046698A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven aminen - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a new process for the preparation of known, optically active amines which can be used as intermediates for the production of pharmaceuticals and crop protection agents.
- the invention also relates to new optically active, acylated amines.
- optically active, primary and secondary amines can be prepared by first adding racemic amine to
- a disadvantage of this method is that again very long reaction times are required and, moreover, the yields are not always are satisfactory. Furthermore, the ratio of enzyme to substrate is so disadvantageous here that the process can hardly be used economically.
- R is alkyl of 1 to 10 carbon atoms. Haloalkyl with 1 to 10
- R 2 represents aryl or aryloxy which is optionally monosubstituted to trisubstituted in the same way or differently, but the positions of the aryl group adjacent to the point of attachment do not
- R 2 represents optionally monosubstituted to trisubstituted, identical or differently substituted, optionally benzanellated heteroaryl, but the positions of the heteroaryl group adjacent to the linking point do not bear any substituents, and m represents the numbers 0, 1, 2 or 3, and R 1 represents hydrogen or alkyl, obtained by a) in a first stage racemic amines of the formula
- R 5 represents phenyl which is optionally monosubstituted to trisubstituted, identical or different, by halogen, amino, hydroxy, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, phenyl and / or phenoxy and n represents the numbers 0, 1, 2 or 3 stands, or
- R 3 represents a radical of the formula -CH 2 -COOR 6 , in which
- R 6 represents alkyl having 1 to 4 carbon atoms
- R 4 represents alkyl having 1 to 10 carbon atoms or haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms and 1 to 5 halogen atoms, but R 3 is not methyl, if R 4 is ethyl, in the presence of hydrolases, if appropriate in the presence of a diluent , b) in a second stage the mixture of (S) -amine of the formula obtained
- R, R 1 and R 3 have the meanings given above, and c) optionally in a third step from acylated (R) -amine of the formula (III) by treatment with acid or base, optionally in the presence of a diluent (R) - Amine of the formula
- R and R 1 have the meanings given above, releases.
- (R) -amines are to be understood as those optically active compounds of the formula (I) which have the (R) configuration on the asymmetrically substituted carbon atom.
- (S) -amines are to be understood as those optically active compounds of the formula (I) which have the (S) configuration at the center of surgery.
- the asymmetrically substituted carbon atom is identified by (*).
- optically active amines of the formula (I *) can be prepared in high yield and very good optical purity by the process according to the invention. Because of the known state of the art, it could not be expected that enantioselective amine synthesis is also possible with those esters which have no electron-rich heteroatom in the acid part in the vicinity of the carbonyl carbon atom. In addition, it was not to be expected that better results could be achieved by the process according to the invention than by a corresponding reaction using ethyl acetate as the acylation component.
- the method according to the invention has a number of advantages. It enables the production of a large number of optically active amines in high yield and excellent optical purity.
- the acetylene components are inexpensive and easily accessible substances. It is also advantageous that the required biocatalyst is available in large quantities and is stable even at elevated temperatures. The biocatalyst is related to the Enzyme amount in relation to the substrate used in a relatively small amount and low enzyme activity. Finally, the implementation of the reaction and the isolation of the desired substances, both the (S) and the (R) amines, do not pose any difficulties.
- racemic 1- (4-chlorophenyl) ethylamine is reacted with n-butyl acetate in the presence of Candida antarctica lipase, the resulting components are separated and the (R) -enantiomer of acetic acid 1- (4-chloro) is treated -phenyl) ethylamids with hydrochloric acid, the course of the process according to the invention can be illustrated by the following formula.
- Formula (I) provides a general definition of the racemic amines required as starting materials when carrying out the process according to the invention.
- R preferably represents straight-chain or branched alkyl having 1 to 7
- R 2 is preferably for optionally substituted phenyl of the formula
- R 7 , R 8 and R 9 independently of one another are hydrogen, halogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms and 1 to 5 identical or different halogen atoms, haloalkoxy with 1 to 4 carbon atoms and 1 to 5 identical or different halogen atoms, cyano, dialkylamino with 1 to 4 carbon atoms in each alkyl group, nitro, phenyl, phenoxy or benzyl,
- R 2 for optionally single to triple, identical or different, by halogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms and 1 to 5 identical or different halogen atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms,
- R 2 for optionally substituted phenoxy of the formula
- R 10 for hydrogen, halogen, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms, alkylthio with 1 to 4 carbon atoms, haloalkyl with 1 to 4 carbon atoms with 1 to 5 identical or different halogen atoms, cyano, dialkylamino with 1 to 4 carbon atoms in each alkyl group, nitro, phenyl, phenoxy or benzyl, or
- R 2 for optionally benzanellated heteroaryl with 5 or 6 ring members and 1 to 3 heteroatoms, such as nitrogen, oxygen and / or sulfur, in
- Heterocycle where these radicals can be substituted once to three times, in the same way or differently, by halogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms and / or haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms, but the atoms used for the linking positions adjacent to the heteroaryl group do not carry any substituents, and m also preferably represents the numbers 0, 1, 2 or 3.
- R 1 preferably represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms.
- R and -CH 2 -R 1 each represent different radicals.
- R for straight-chain or branched alkyl having 1 to 7 carbon atoms, haloalkyl having 1 to 5 carbon atoms and 1 to 3 fluorine and / or
- Chlorine atoms for alkoxyalkyl with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part and 1 to 3 carbon atoms in the alkoxy part, alkenyl with 2 to 6 carbon atoms or for a radical of the formula
- R 2 is particularly preferably for optionally substituted phenyl of the formula
- R 7 , R 8 and R 9 independently of one another for hydrogen, fluorine,
- R 2 for optionally substituted phenoxy of the formula
- R 10 for hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, n-
- Trichloromethyl trifluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethoxy, difluorochloromethoxy, difluoromethoxy, cyano, dimethylamino, diethylamino, nitro, phenyl, phenoxy or benzyl,
- R 2 represents optionally benzanellated furyl, thienyl, pyridyl or pyrimidine, where these radicals can be monosubstituted to trisubstituted, identical or different, by fluorine, chlorine, bromine,
- R 1 represents hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl.
- racemic amines of the formula (I) are known or can be prepared by known methods.
- esters required for reaction components are generally defined by the formula (II).
- R 3 preferably represents hydrogen, straight-chain alkyl having 1 to 8 carbon atoms, straight-chain alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, straight-chain alkynyl having 2 to 8 carbon atoms, straight-chain
- R 5 for optionally single to triple, identical or different by fluorine, chlorine, bromine, amino, hydroxyl, methyl, ethyl,
- Methoxy, ethoxy, phenyl and / or phenoxy substituted phenyl and n stands for the numbers 0, 1 or 2, or
- R 3 preferably represents a radical of the formula -CH 2 -COOR 6 , in which
- R 6 preferably represents methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl.
- R 4 preferably represents straight-chain alkyl having 1 to 8 carbon atoms or straight-chain haloalkyl having 1 to 4 carbon atoms and 1 to 3 fluorine and / or chlorine atoms.
- R 5 represents phenyl which is optionally mono- or disubstituted by fluorine, chlorine, bromine, amino, hydroxyl, methyl, ethyl, methoxy, phenyl and / or phenoxy and n represents the numbers 0, 1 or 2, or R 3 represents a radical of the formula -CH 2 -COOR 6 , wherein
- R 6 represents methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl
- R 4 represents methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, chloromethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl or 2,2,2-trifluoroethyl.
- R 3 is not methyl if R 4 is ethyl.
- esters of the formula (II) are known or can be prepared by known methods.
- lipases and proteases come into consideration as hydrolases.
- Lipase from Candida antarctica lipase from Pseudomonas, e.g. B. Amano P, and also subtilisin.
- Lipase from Candida antarctica is commercially available under the name Novozym 435 ® .
- Subtilisin also known as Subtilisin A, can be isolated from Bacillus hcheniformis. It is under the IUB no. 3. 4. 21. 62 registered and also commercially available.
- the hydrolases can be either native or in a modified form, e.g. B. microencapsulated or bound to inorganic or organic carrier materials. As carrier materials come z. B. Celite,
- Suitable diluents for carrying out the first stage of the process according to the invention are all organic solvents customary for such reactions.
- Ethers such as methyl tert-butyl ether, dimethoxyethane or tert-amyl methyl ether, preferably aliphatic or aromatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane or toluene, and also nitriles such as acetonitrile or butyronitrile and alcohols such as tert-butanol or 3-methyl-3-pentanol, and finally also the esters used for the acylation.
- the temperatures can be varied within a certain range when carrying out the first stage of the process according to the invention. In general, temperatures between 0 ° C and 80 ° C, preferably between 10 ° C and 60 ° C.
- reaction is generally carried out under atmospheric pressure, if appropriate under an inert gas, such as
- Nitrogen or argon
- ester of formula (II) When carrying out the first stage of the process according to the invention, in general 0.6 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, of ester of formula (II) are employed per mol of racemic amine of the formula (I).
- the amount of hydrolase can also be varied within a certain range.
- the first stage of the process according to the invention is carried out by combining the components in any order and stirring the resulting mixture at the respective reaction temperature until the desired conversion is reached.
- the procedure is generally such that the biocatalyst is separated off by filtration.
- the mixture obtained in the first stage of the process according to the invention is worked up in the second stage by customary methods.
- the desired components are isolated by fractional distillation
- the acyherte (R) amine is obtained by concentrating the organic phase.
- the (S) -amine can be isolated from the aqueous phase by first treating with base, then extracting with an organic solvent which is only slightly miscible with water, and drying and concentrating the combined organic phases. - If necessary, further cleaning of the isolated products, e.g. B. by chromatography or distillation.
- R 13 and R 12 represent methyl
- R 1 1 represents hydrogen
- p represents the number 2 and X represents chlorine or cyano, or
- R 13 , R 1 1 and R 12 represent hydrogen
- p represents the numbers 1 or 2 and
- X represents chlorine or cyano
- R 1 1 represents fluorine, chlorine, bromine, methyl, methoxy or methylthio
- R 13 and R 12 represent hydrogen
- p represents the numbers 0, 1 or 2 and
- X stands for chlorine or cyano are new.
- Suitable acids for carrying out the third stage of the process according to the invention are all customary strong acids.
- Mineral acids, such as sulfuric acid or hydrochloric acid, can preferably be used.
- the bases used in carrying out the third stage of the invention are all customary strong acids.
- Mineral acids such as sulfuric acid or hydrochloric acid, can preferably be used.
- Inorganic bases such as sodium or potassium hydroxide, can preferably be used.
- Suitable diluents for carrying out the third stage of the process according to the invention are all organic solvents customary for such reactions and water. Wassei or are preferably used
- the temperatures can be varied within a substantial range. In general, temperatures between 20 and 180 ° C, preferably between 30 and 150 ° C.
- the third stage of the process according to the invention is generally carried out under atmospheric pressure. However, it is also possible to work under increased or reduced pressure.
- 1 to 5 equivalents or a larger excess of acid or base are generally employed per mole of acylated (R) -amine of the formula (III).
- the processing takes place according to usual methods. In general, the procedure is followed in that, after the cleavage and neutralization has ended, the reaction mixture is extracted with an organic solvent which is only slightly miscible with water, and the combined organic phases are dried and concentrated. The product obtained can be freed of any impurities that may still be present, using customary methods.
- the amines of the formula (I *) which can be prepared by the process according to the invention are valuable intermediates for the production of pharmaceuticals or of active compounds with insecticides, fungicidal or herbicidal properties (cf. EP-A
- the (S) enantiomer of 1- (4-chlorophenyl) ethylamine has an ee value of 89.1%, while the (R) enantiomer of chloroacetic acid 1- (4-chloro -phenyl) -ethylamids with an ee value of 95.5%.
- the filtrate remaining after filtering off the enzyme is concentrated under reduced pressure.
- the resulting residue is mixed with 40 ml of a 5% aqueous hydrochloric acid and stirred for 2 hours at room temperature.
- the mixture is extracted three times with methylene chloride. The united organic
- the filtrate remaining after filtering off the enzyme is concentrated under reduced pressure.
- the residue obtained is mixed with 40 ml of a 5% aqueous hydrochloric acid and stirred for 0.5 hours at room temperature.
- the mixture is extracted three times with methylene chloride.
- the combined organic phases are dried over sodium sulfate and then under reduced pressure
- the aqueous phase which is obtained after the treatment described above with 5% aqueous hydrochloric acid, is made alkaline by adding aqueous sodium hydroxide solution and extracted several times with methylene chloride. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. 2.38 g of a product are obtained in this way, which according to gas chromatographic analysis consists of 93% of the (S) -enantiomer of 1- (4-chlorophenyl) ethylamine. The ee value is 96.2%.
- the filtrate remaining after filtering off the enzyme is concentrated under reduced pressure.
- the resulting residue is mixed with 40 ml of a 5% aqueous hydrochloric acid and stirred for 2 hours at room temperature.
- the mixture is extracted three times with methylene chloride.
- the combined organic phases are dried over sodium sulfate and then under reduced pressure
- ⁇ 1.35 (d, 3H, CH 3 ); 3.55 (s, 2H, CH 2); 5.06 (m, 1H, CH); 7.09 - 7.38 (m, 9H, aromatic protons) ppm.
- the mixture is stirred for a further 6 hours at 45 ° C. and the progress of the reaction is checked by examining samples by gas chromatography. After 6 hours, a turnover of 43% is reached. At this point the reaction is stopped by filtering off the enzyme.
- ⁇ 0.921 (t, 3H, CH 3 ); 1.44 (d, 3H, CH 3); 1, 64 (m, 2H, CH 2); 2, 14 (t, 2H, CH 2); 5.08 (quintet, H, CH); 5.92 (d, H, NH); 7.21 - 7.30 (m, 4H, aromatic protons) ppm
- the biocatalyst was used in 6 further identical tests. An activity loss of 10 to 15% was found.
- the mixture is stirred for 3 hours at 40 ° C. and the reaction is then stopped by sucking off the enzyme and washing with 150 ml of methylene chloride.
- ⁇ 1.48 (d, 3H, CH 3 ); 3.35 (s, 2H, CH 2); 3.75 (s, 3H, CH 3); 5.1 (m, 1H, CH);
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Abstract
Nach einem neuen Verfahren lassen sich optisch aktive Amine der Formel (I*), in welcher R und R1 die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, herstellen, indem man a) in einer ersten Stufe racemische Amine der Formel (I) mit Estern der Formel (II), in welcher R?3 und R4¿ die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Hydrolasen gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt, b) in einer zweiten Stufe das erhaltene Gemisch aus (S)-Amin der Formel (I-S) und acyliertem (R)-Amin der Formel (III) trennt, und c) gegebenenfalls in einer dritten Stufe aus acyliertem (R)-Amin der Formel (III) durch Behandlung mit Säure oder Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels (R)-Amin der Formel (I-R) freisetzt. Acylierte (R)-Amine der Formel (IIIa), in welcher R?11, R12, R13¿, X und p die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben.
Description
Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von bekannten, optisch aktiven Aminen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Pharmazeutika und Pflanzenschutzmitteln verwendet werden können . Die Erfindung betrifft außerdem neue optisch aktive, acylierte Amine.
Aus der DE-A 4 332 738 ist bereits bekannt, daß sich optisch aktive, primäre und sekundäre Amine herstellen lassen, indem man zunächst racemisches Amin in
Gegenwart einer Hydrolase mit einem Ester, der im Säureteil in Nachbarschaft des Carbonylkohlenstoffatoms ein elektronenreiches Heteroatom aufweist, enantio- selektiv acyliert, dann das entstehende Gemisch aus optisch aktivem (S)-Amin und optisch aktivem acylierten (R)-Amin (= Amid) trennt, dadurch das (S)-Amin erhält und gegebenenfalls aus dem acylierten (R)-Amin durch Amid-Spaltung das andere
Enantiomere gewinnt. Als Hydrolasen kommen dabei Lipasen aus Pseudomonas, z.B . Amano P, oder aus Pseudomonas spec . DSM 8246 in Frage . Der optische Reinheitsgrad der anfallenden Enantiomeren ist sehr hoch. Nachteilig an diesem Verfahren ist aber, daß bei der enzymatischen Acyherung recht lange Reaktions- zeiten erforderlich sind und in stark verdünnter Lösung gearbeitet wird . Das verbleibende (S)-Enantiomer wird erst nach relativ langen Reaktionszeiten in ausreichend hoher optischer Ausbeute erhalten. Die erzielbaren Raum-Zeit- Ausbeuten lassen daher für praktische Zwecke zu wünschen übrig. Ungünstig ist auch, daß in Bezug auf das Substrat verhältnismäßig hohe Mengen an Enzym erforderlich sind . Im übrigen weist das Enzym eine sehr hohe Aktivität auf, so daß ein erheblicher Aufwand für die Reinigung, die Konzentrierung und die Aufarbeitung notwendig ist. Außerdem ist ein relativ teurer Acylierungsbaustein erforderlich .
Weiterhin geht aus Chimica 48, 570 (1994) hervor, daß racemische Amine mit Essigsäureethylester in Gegenwart von Lipase aus Candida antarctica enantio- selektiv zu Gemischen aus (S)-Amin und acetyliertem (R)-Amin (= Amid) reagieren, aus denen (S)-Amin und acetyhertes (R)-Amin isoliert werden können, wobei das acetylierte (R)-Amin durch anschließende Amid-Spaltung freigesetzt werden kann. Ungϋnstig an dieser Methode ist, daß wiederum recht lange Reaktionszeiten benötigt werden und außerdem die Ausbeuten nicht immer
befriedigend sind. Weiterhin ist auch hierbei das Verhältnis von Enzym zu Substrat so unvorteilhaft, daß eine wirtschaftliche Nutzung des Verfahrens kaum möglich ist.
Es wurde nun gefunden, daß man optisch aktive Amine der Formel
R für Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Halogenalkyl mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, Alkoxyalkyl mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht oder für einen Rest der Formel
-(CH2)m-R2 steht, worin
R2 für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiertes Aryl oder Aryloxy steht, wobei aber die zur Verknüpfungsstelle benachbarten Positionen der Arylgruppe keine
Substituenten tragen, oder
R2 für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiertes, gegebenenfalls benzanelliertes Heteroaryl steht, wobei aber die zur Verknüpfungsstelle benachbarten Positionen der Heteroarylgruppe keine Substituenten tragen, und m für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht, und R1 für Wasserstoff oder Alkyl steht,
erhält, indem man a) in einer ersten Stufe racemische Amine der Formel
in welcher R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Estern der Formel
in welcher
R3 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Fluor- und/oder Chloratomen steht oder für einen Rest der Formel -CH2-C=N oder -(CH2)n-R5 steht, worin
R5 für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden durch Halogen, Amino, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und/oder Phenoxy substituiertes Phenyl steht und n für die Zahlen 0, 1 , 2 oder 3 steht, oder
R3 für einen Rest der Formel -CH2-COOR6 steht, worin
R6 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
und
R4 für Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen steht, wobei aber R3 nicht für Methyl steht, wenn R4 für Ethyl steht, in Gegenwart von Hydrolasen gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt, b) in einer zweiten Stufe das erhaltene Gemisch aus (S)-Amin der Formel
in welcher
R, R1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, trennt und c) gegebenenfalls in einer dritten Stufe aus acyliertem (R)-Amin der Formel (III) durch Behandlung mit Säure oder Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels (R)-Amin der Formel
in welcher
R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, freisetzt. Unter (R)-Aminen sind diejenigen optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) zu verstehen, die am asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatom die (R)-Konfiguration aufweisen. Entsprechend sind unter (S)-Aminen diejenigen optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) zu verstehen, die am Chirahtätszentrum die (S)- Konfiguration aufweisen. In den Formeln ist das asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatom jeweils durch (*) gekennzeichnet.
Es ist als äußerst überraschend zu bezeichnen, daß sich optisch aktive Amine der Formel (I*) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in hoher Ausbeute und sehr guter optischer Reinheit herstellen lassen. Autgrund des bekannten Standes der Technik konnte nämhch nicht damit gerechnet werden, daß eine enantioselektive Amin-Synthese auch mit solchen Estern möglich ist, die im Säureteil in Nachbarschaft zum Carbonyl-Kohlenstoffatom kein elektronenreiches Heteroatom aufweisen. Außerdem war nicht zu erwarten, daß sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bessere Ergebnisse erzielen lassen als durch entsprechende Umsetzung unter Verwendung von Essigsäureethylester als Acylierungskomponente. Das erfindungsgemäße Verfahren weist eine Reihe von Vorteilen auf. So ermöglicht es die Herstellung einer Vielzahl von optisch aktiven Aminen in hoher Ausbeute und hervorragender optischer Reinheit. Günstig ist auch, daß bei relativ hoher Substrat-Konzentration gearbeitet werden kann und die Reaktionszeiten kurz sind. Dadurch lassen sich Raum-Zeit-Ausbeuten erzielen, die auch für praktische Zwecke befriedigend sind Weiterhin handelt es sich bei den Acyherungskomponenten um preiswerte und einfach zugängliche Stoffe. Von Vorteil ist auch, daß der benötigte Biokatalysator in größerer Menge zur Verfügung steht und auch bei erhöhter Temperatur stabil ist. Dabei wird der Biokatalysator bezüglich der
Enzym-Menge im Verhältnis zum Substrat in relativ geringer Menge und niedriger Enzymaktivität eingesetzt. Schließlich bereitet auch die Durchführung der Umsetzung und die Isolierung der gewünschten Substanzen, und zwar sowohl der (S)- als auch der (R)-Amine, keinerlei Schwierigkeiten.
Setzt man racemisches 1-(4-Chlor-phenyl)-ethylamin in Gegenwart von Lipase aus Candida antarctica mit Essigsäure-n-butylester um, trennt die entstehenden Komponenten und behandelt das (R)-Enantiomere des Essigsäure-1 -(4-chlor-phenyl)- ethylamids mit Salzsäure, so kann der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden.
Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangs Stoffe benotigten racemischen Amine sind durch die Formel (I) allgemein definiert.
R steht vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 7
Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis
5 Fluor- und/oder Chloratomen, Alkoxyalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel
-(CH2)m-R2, worin R2 vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenyl der Formel
R7, R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen, Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Halogen- alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Cyano, Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, Nitro, Phenyl, Phenoxy oder Benzyl stehen,
oder
R2 für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschie- denen Halogenatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen und/oder Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen substituiertes Naphthyl steht, wobei aber die ortho-Positionen zu dem Kohlenstoffatom, über das der Naphthyl- Rest gebunden ist, unsubstituiert sind,
oder
R2 für gegebenenfalls substituiertes Phenoxy der Formel
R10 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Cyano, Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, Nitro, Phenyl, Phenoxy oder Benzyl steht, oder
R2 für gegebenenfalls benzanelliertes Heteroaryl mit 5 oder 6 Ringgliedern und 1 bis 3 Heteroatomen, wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, im
Heterocyclus steht, wobei diese Reste einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein können durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlen Stoff atomen, wobei aber die zur Ver- knüpfungsstelle benachbarten Positionen der Heteroarylgruppe keine Substituenten tragen, und m auch vorzugsweise für die Zahlen 0, 1 , 2 oder 3 steht.
R1 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
In den Aminen der Formel (I) stehen R und -CH2-R1 jeweils für unterschiedliche Reste.
Besonders bevorzugt sind Amine der Formel (I), in denen
R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Fluor- und/oder
Chloratomen, für Alkoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen im Alkylteil
und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel
-(CH2)m-R2 steht, worin
R2 besonders bevorzugt für gegebenenfalls substituiertes Phenyl der Formel
R7, R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor,
Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i so-Butyl , sek.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluor- methoxy, Difluorchlormethoxy, Difluormethoxy, Cyano, Dimethylamino, Diethylamino, Nitro, Phenyl, Phenoxy oder Benzyl stehen, oder R2 für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethoxy, Difluorchlormethoxy und/oder Difluormethoxy substituiertes Naphthyl steht, wobei aber die ortho-Positionen zu dem
Kohlenstoffatom, über das der Naphthyl-Rest gebunden ist, nicht substituiert sind,
oder
R2 für gegebenenfalls substituiertes Phenoxy der Formel
R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, n-
Propyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio,
Trichlormethyl, Trifluormethyl, Difluormethyl, Trifluor- methoxy, Difluorchlormethoxy, Difluormethoxy, Cyano, Di- methylamino, Diethylamino, Nitro, Phenyl, Phenoxy oder Benzyl stehen,
R2 für gegebenenfalls benzanelliertes Furyl, Thienyl, Pyridyl oder Pyrimidin steht, wobei diese Reste einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein können durch Fluor, Chlor, Brom,
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek -Butyl, tert -Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, Trifluormethyl und/oder Trifluorethyl , wobei aber die zur Ver- knupfungsstelle benachbarten Positionen der Heteroarylgruppe keine Substituenten tragen, und m für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht, und
R1 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl steht.
Als Beispiele für racemische Amine der Formel (I) seien die Verbindungen der folgenden Formeln genannt:
Die racemischen Amine der Formel (I) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen. Die bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens als
Reaktionskomponenten benötigten Ester sind durch die Formel (II) allgemein definiert.
R3 steht vorzugsweise für Wasserstoff, geradkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges Alkinyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges
Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Fluor- und/oder Chloratomen oder für einen Rest der Formel -CH2-C=N oder -(CH2)n-R5, worin
R5 für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Methyl, Ethyl,
Methoxy, Ethoxy, Phenyl und/oder Phenoxy substituiertes Phenyl steht und n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht, oder
R3 steht vorzugsweise für einen Rest der Formel -CH2-COOR6, worin
R6 vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl steht.
R4 steht vorzugsweise für geradkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Fluor- und/oder Chloratomen.
Besonders bevorzugt sind Ester der Formel (II), in denen R3 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Vinyl, Allyl, Propargyl,
Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, 2-Chlorethyl oder für einen Rest der Formel -CH2-C≡N oder -(CH2)n-R5 steht, worin
R5 für gegebenenfalls einfach oder zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Phenyl und/oder Phenoxy substituiertes Phenyl steht und n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht, oder R3 für einen Rest der Formel -CH2-COOR6 steht, worin
R6 für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl steht, und
R4 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Chlormethyl, 2-Chlorethyl, 2-Fluor- ethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl steht.
In der Formel (II) steht R3 aber nicht für Methyl, wenn R4 für Ethyl steht.
Als Beispiele für Ester der Formel (II) seien die Verbindungen der folgenden Formeln genannt.
Die Ester der Formel (II) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen.
Als Hydrolasen kommen bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsge- mäßen Verfahrens Lipasen und Proteasen in Betracht. Vorzugsweise verwendbar sind Lipase aus Candida antarctica, Lipase aus Pseudomonas, z. B. Amano P, und auch Subtilisin. Besonders bevorzugt verwendbar ist Lipase aus Candida antarctica (=Novozym 435®).
Die genannten Substanzen sind bekannt. So wird die Herstellung von Lipase aus Candida antarchica in der Literatur beschrieben (vgl. Ind. J. Chem. 32B, 76-80
(1993) und EP-A 0 287 634). Lipase aus Candida antarctica ist unter der Bezeichnung Novozym 435® kommerziell erhältlich.
Lipase aus Pseudomonas, wie zum Beispiel das Produkt mit der Bezeichnung Amano P (= Lipase P) oder Amano PS (= Lipase PS) läßt sich aus Pseudomonas cepacia isolieren. Es ist unter der IUB-Nr. 3.1. 1. 3 registriert und im Handel erhältlich. Subtilisin, das auch als Subtilisin A bekannt ist, läßt sich aus Bacillus hcheniformis isolieren. Es ist unter der IUB-Nr. 3. 4. 21. 62 registriert und ebenfalls im Handel erhältlich.
Die Hydrolasen können entweder nativ oder in modifizierter Form, z. B. mikroverkapselt oder an anorganische oder organische Trägermaterialien ge- bunden, eingesetzt werden. Als Trägermateriallen kommen dabei z. B. Celite,
Lewatit, Zeohthe, Polysaccharide, Polyamide und Polystyrolharze in Frage.
Als Verdünnungsmittel kommen bei der Duichführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens alle für derartige Umsetzungen üblichen organischen Solventien in Betracht. Vorzugsweise verwendbar sind Ether, wie Methyl- tert -butyi-ether, Dimethoxyethan, oder tert.-Amyl-methyl-ether, ferner aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan oder Toluol außerdem Nitrile, wie Acetonitril oder Butyronitril, weiterhin Alkohole, wie tert.- Butanol oder 3-Methyl-3-pentanol, und schließlich auch die zur Acylierung eingesetzten Ester. Die Temperaturen können bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens innerhalb eines bestimmten Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und 80°C, vorzugsweise zwischen 10°C und 60°C.
Bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens arbeitet man im allgemeinen unter Atmosphärendruck, gegebenenfalls unter Inertgas, wie
Stickstoff oder Argon.
Bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol an racemischem Amin der Formel (I) im allgemeinen 0,6 bis 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 3 Mol an Ester der Formel (II) ein. Die Menge an Hydrolase kann ebenfalls innerhalb eines bestimmten Bereiches variiert werden.
Im allgemeinen setzt man 1 bis 10 Gew. -% an immobilisierter Hydrolase, bezogen
auf racemisches Amin ein, was einer Aktivität von 10 000 bis 1 12 000 Units Hydrolase pro Mol an racemischem Amin entspricht. Im einzelnen verfährt man bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens in der Weise, daß man die Komponenten in beliebiger Reihenfolge zusammengibt und das entstehende Gemisch bis zum Erreichen des gewünschten Umsatzes bei der jeweiligen Reaktionstemperatur rührt. Zur Beendigung der Reaktion geht man im allgemeinen so vor, daß man den Biokatalysator durch Filtration abtrennt.
Das in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltene Gemisch wird in der zweiten Stufe nach üblichen Methoden aufgearbeitet. Im allgemeinen isoliert man die gewünschten Komponenten durch Destillation, fraktionierte
Kristallisation, Säure-Base-öosungsmittel-Extraktion oder auf anderem Wege. So kann man zum Beispiel in der Weise verfahren, daß man das Reaktionsgemisch einer fraktionierten Destillation unterwirft. Es ist auch möglich, so vorzugehen, daß man das Reaktionsgemisch einengt, den verbleibenden Rückstand in einem mit Wasser nur wenig mischbaren, organischen Solvens aufnimmt, die entstehende
Lösung mit Wasser und Mineralsäure behandelt und die Phasen trennt. Durch Einengen der organischen Phase erhält man das acyherte (R)-Amin. Aus der wäßrigen Phase läßt sich das (S)-Amin isolieren, indem man zunächst mit Base behandelt, dann mit einem mit Wasser nur wenig mischbaren organischen Solvens extrahiert, die vereinigten organischen Phasen trocknet und einengt. - Gegebenenfalls kann eine weitere Reinigung der isolierten Produkte, z. B. durch Chromatographie oder Destillation, vorgenommen werden.
Die acylierten (R)-Amine der Formel
in welcher
R13 und R12 für Methyl stehen,
R1 1 für Wasserstoff steht,
p für die Zahl 2 steht und
X für Chlor oder Cyano steht, oder
R13, R1 1 und R12 für Wasserstoff stehen,
p für die Zahlen 1 oder 2 steht und
X für Chlor oder Cyano steht, oder
R1 1 für Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy oder Methylthio steht,
R13 und R12 für Wasserstoff stehen,
p für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht und
X für Chlor oder Cyano steht, sind neu.
Als Beispiele für acylierte (R)-Amine der Formel (lIla) seien die Verbindungen der folgenden Formeln genannt ::
Als Säuren kommen bei der Durchführung der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens alle üblichen starken Säuren in Betracht. Vorzugsweise verwendbar sind Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Salzsäure. Als Basen kommen bei der Durchführung der dritten Stufe des erfindungsgemäßen
Verfahrens alle üblichen starken Basen in Betracht. Vorzugsweise verwendbar sind anorganische Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid.
Als Vedünnungsmittel kommen bei der Durchführung der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens alle für derartige Umsetzungen üblichen organischen Solventien sowie Wasser in Betracht. Vorzugsweise verwendbar sind Wassei oder
Mischungen aus Wasser und organischen Solventien, wobei Gemische aus Wasser und Toluol beispielhaft genannt seien.
Die Temperaturen können bei der Durchführung der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 20 und 180°C, vorzugsweise zwischen 30 und 150°C.
Bei der Durchführung der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens arbeitet man im allgemeinen unter Atmosphärendruck. Es ist aber auch möglich, unter erhöhtem oder vermindertem Druck zu arbeiten. Bei der Durchführung der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol an acyliertem (R)-Amin der Formel (III) im allgemeinen 1 bis 5 Äquivalente oder auch einen größeren Überschuß an Säure oder Base ein. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. Im allgemeinen geht man so vor, daß man das Reaktionsgemisch nach beendeter Spaltung und Neutralisation mit einem mit Wasser nur wenig mischbaren, organischen Solvens extrahiert, die vereinigten organischen Phasen trocknet und einengt. Das dabei erhaltene Produkt
kann gegebenenfalls nach üblichen Methoden von eventuell noch vorhandenen Verunreinigungen befreit werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Amine der Formel (I*) sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Pharmazeutika oder von Wirkstoffen mit Insektiziden, fungiziden oder herbiziden Eigenschaften (vgl. EP-A
0 519 21 1, EP-A 0 453 137, EP-A 0 283 879, EP-A 0 264 217 und EP-A 0 341 475) So erhält man z. B. die fungizid wirksame Verbindung der Formel
indem man das (R)- 1 -(4-Chlor-phenyl)-ethylamin der Formel
mit 2,2-Dichlor- 1-ethyl-3-methyl-1-cyclopropancarbonsäurechlorid der Formel
in Gegenwart eines Säurebindemittels und in Gegenwart eines inerten organischen Verdünnungsmittels umsetzt. Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch die folgenden
Beispiele veranschaulicht.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1
1. Stufe Eine Lösung von 4,67 g (0,03 mol) an racemischem 1 -(4-Chlor-phenyl)-ethylamin in 40 ml Methyl-tert.-butyl-ether wird bei Raumtemperatur unter Rühren nacheinander mit 5,5 g (0,045 mol) Chloressigsäureethylester und 0,4 g Novozym 435® (= immobilisierte Lipase aus Candida antarctica; 7300 U/g) versetzt. Man rührt weiter bei Raumtemperatur und kontrolliert das Fortschreiten der Reaktion, indem man Proben gaschromatographisch untersucht. Nach einer Stunde ist ein Umsatz von 51 % erreicht. Zu diesem Zeitpunkt wird die Reaktion abgebrochen, indem man das Enzym abfiitriert. In dem verbleibenden Filtrat weist das (S)-Enantiomere des 1-(4-Chlor-phenyl)-ethylamins einen ee-Wert von 89, 1 % auf, während das (R)-Enantiomere des Chloressigsäure-1-(4-chlor-phenyl)-ethylamids mit einem ee- Wert von 95,5 % anfällt.
2. Stufe
Das nach dem Abfiltrieren des Enzyms verbleibende Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der anfallende Rückstand wird mit 40 ml einer 5 %igen, wäßrigen Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatui gerührt. Das Gemisch wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und danach unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält auf diese Weise 3,08 g eines Produktes, das gemäß gaschromatographi scher Analyse zu 95,7 % aus dem (R)-Enantiomeren des Chloressigsäure- 1 -(4-chlor-phenyl)-ethylamids besteht. Der ee-Wert beträgt 97,5 %.
Beispiel 2
1 . Stufe
Eine Lösung von 6,3 g (0,04 mol) an racemischem 1-(4-Chlor-phenyl)-ethylamin in 45 ml Methyl-tert -butyl-ether wird bei 35°C unter Rühren nacheinander mit
4,9 g (0,04 mol) Chloressigsäureethylester und 0,5 g Novozym 435® (= immobilisierte Lipase aus Candida antarctica; 7300 U/g) versetzt. Man rührt weiter bei 35°C und kontrolliert das Fortschreiten der Reaktion, indem man Proben gaschromatographisch untersucht. Nach 4 Stunden ist ein Umsatz von 54 % erreicht. Zu diesem Zeitpunkt wird die Reaktion abgebrochen, indem man das
Enzym abfiltriert. In dem verbleibenden Filtrat weist das (S)-Enantiomere des 1- (4-Chlor-phenyl)-ethylamins einen ee-Wert von 96,2 % auf, während das (R)- Enantiomere des Chloressigsäure-1 -(4-chlor-phenyI)-ethylamids mit einem ee-Wert von 95, 1 % anfällt.
2. Stufe
Das nach dem Abfiltrieren des Enzyms verbleibende Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der anfallende Rückstand wird mit 40 ml einer 5 %igen, wäßrigen Salzsäure versetzt und 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und danach unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 40 ml 15 %iger, wäßriger Salzsäure versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit wäßriger Natronlauge basisch gestellt und mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Man erhält auf diese Weise 4,23 g eines Produktes, das gemäß gaschromato- graphischer Analyse zu 97 % aus dem (R)-Enantiomeren des 1-(4-Chlor-phenyl)- ethylamins besteht. Der ee-Wert beträgt 95,1 %.
3. Stufe
Die wäßrige Phase, die nach der oben beschriebenen Behandlung mit 5 %iger wäßriger Salzsäure anfällt, wird durch Zugabe von wäßriger Natronlauge alkalisch gestellt und mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält auf diese Weise 2,38 g eines Produktes, das gemäß gaschro- matographischer Analyse zu 93 % aus dem (S)-Enantiomeren des 1-(4-Chlor- phenyl)-ethylamins besteht. Der ee-Wert beträgt 96,2 %.
Beispiel 3
1. Stufe
Eine Lösung von 4,67 g (0,03 mol) an racemischem 1 -(4-Chlor-phenyl)-ethylamin in 40 ml Methyl-tert.-butylether wird bei 45°C unter Rühren nacheinander mit 7,38 g (0,045 mol) Phenylessigsäure-ethylester und 0,4 g Novozym 435® (= im- mobilisierte Lipase aus Candida antarctica; 7300 U/g) versetzt. Man rührt weitere
8,5 Stunden bei 45°C und kontrolliert das Fortschreiten der Reaktion, indem man Proben gaschromatographisch untersucht. Nach 8,5 Stunden ist ein Umsatz von 40,5 % erreicht. Zu diesem Zeitpunkt wird die Reaktion abgebrochen indem man das Enzym abfiltriert.
2. Stufe
Das nach dem Abfiltrieren des Enzyms verbleibende Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der anfallende Rückstand wird mit 40 ml einer 5 %igen, wäßrigen Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und danach unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Petrolether/Essigsäureethylester = 2 :1
als Laufmittel an Kieselgel chromatographiert. Nach dem Einengen des Eluates unter vermindertem Druck erhält man 2,85 g eines Produktes, das gemäß gas- chromatographischer Analyse zu 99 % aus dem (R)-Enantiomeren des Phe- nylessigsäure-1-(4-chlor-phenyl)-ethylamids besteht. Der ee-Wert beträgt 98,7 %. 1H-NMR-Spektrum (CDCl3/TMS) :
δ = 1,35 (d, 3H, CH3); 3,55 (s, 2H, CH2); 5,06 (m, 1H, CH); 7,09 - 7,38 (m, 9H, aromat. Protonen) ppm.
[α]D 20 = + 1 12,2°; c = 1,06 im CH3OH
Beispiel 4
1. Stufe
Eine Lösung von 3,1 1 g (0,02 mol) an racemischem 1 -(4-Chlor-phenyl)-ethylamin in 30 ml tert -Amyl-methyl-ether wird bei 45°C unter Rühren nacheinander mit 1 1,6 g (0,1 mol) Buttersäure-ethylester und 0,3 g Novozvm 435® (= immobilisierte Lipase aus Candida antarctica; 7300 U/g) versetzt. Man rührt weitere 6 Stunden bei 45°C und kontrolliert das Fortschreiten der Reaktion, indem man Proben gaschromatographisch untersucht. Nach 6 Stunden ist ein Umsatz von 43 % erreicht. Zu diesem Zeitpunkt wird die Reaktion abgebrochen, indem man das Enzym abfiltriert.
2. Stufe
Das nach dem Abfiltrieren des Enzyms verbleibende Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der anfallende Rückstand wird mit 40 ml einer 5 %igen, wäßrigen Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und danach unter vermindertem
Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Petrolether/Essigsäureethylester = 2 :1 als Laufmittel an Kieselgel chromatographiert. Nach dem Einengen des Eluates unter vermindertem Druck erhält man ein Produkt, das gemäß gaschromato- graphischer Analyse zu 99 % aus dem (R)-Enantiomeren des Buttersäure-1-(4- chlor-phenyl)-ethylamids besteht. Der ee-Wert beträgt 99 %. 1Η-NMR-Spektrum (CDCl3/TMS) :
δ = 0,921 (t, 3H, CH3); 1,44 (d, 3H, CH3); 1 ,64 (m, 2H, CH2); 2, 14 (t, 2H, CH2); 5,08 (Quintett, H, CH); 5,92 (d, H, NH); 7,21 - 7,30 (m, 4H, aromat. Protonen) ppm
Beispiel 5
Eine Lösung von 3, 1 1 g (0,02 mol) an racemischem 1 -(4-Chlor-phenyl)-ethylamin in 30 ml tert -Amyl-methyl-ether wird bei 45°C unter Rühren nacheinander mit 1 1,6 g (0, 1 mol) Essigsäurebutylester und 0,3 g Novozym 435 ® (= immobilisierte Lipase aus Candida antarctica; 7300 U/g) versetzt. Man rührt weiter bei 45°C und kontrolliert das Fortschreiten der Reaktion, indem man Proben gaschromatographisch untersucht. Nach 4,5 Stunden ist ein Umsatz von 40,9 % erreicht. Zu diesem Zeitpunkt wird die Reaktion abgebrochen, indem man das Enzym abfiltriert. In dem verbleibenden Filtrat weist das (R)-Enantiomere des Essigsäure- 1 -(4-chlor-phenyl)-ethylamids einen ee-Wert von 99 % auf.
Beispiel 6
1. Stufe
Eine Lösung von 126,2 g (0,8 mol) an racemischem 1 -(4-Chlor-phenyl)-ethylamin in 400 ml Dimethoxyethan wird bei Raumtemperatur unter Rühren nacheinander mit 98 g (0,8 mol) Chloressigsäureethylester und 6,2 g Novozym 435®
(immobilisierte Lipase aus Candida antarctica; 7300 U/g) versetzt. Man rührt 3 Stunden und 15 Minuten bei Raumtemperatur und unterbricht dann die Reaktion, indem man das Enzym abfiltriert und mit 25 ml Dimethoxyethan nachwäscht.
2. Stufe Das nach dem Abfiltrieren des Enzyms verbleibende Filtrat wird mit 250 ml
Eiswasser und mit 68,5 ml (0,8 mol) konzentrierter wäßriger Salzsäure versetzt und danach unter vermindertem Druck (40-100 mbar) eingeengt. Man kühlt das Gemisch auf 5°C ab, filtriert den ausgefallenen Feststoff ab und wäscht mit 150 ml Eiswasser nach. Anschließend wird der farblose Feststoff auf Ton getrocknet. Man erhält auf diese Weise 85,5 g eines Produktes, das gemäß gaschromatographischer Analyse zu 99,85 % aus dem (R)-Enantiomeien des Chloressigsäure-1 -(4-chlorphenyl)-ethyiamids besteht. Der ee-Wert beträgt 99, 1 %. Die Ausbeute errechnet sich zu 92,1 % der Theorie. 1H-NMR-Spektrum (CDCl3/TMS)
δ = 1,52 (d, 3H, CH3); 4,05 (d, 2H, CH2); 5, 10 (m, 1H, CH); 7,24-7,37 (m,
4H, arom. Protonen) ppm
Die verbleibende wäßrige Phase wird zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert, dann unter Kühlung mit 100 ml konzentrierter, wäßriger Natronlauge versetzt und erneut mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält auf diese Weise 58,7 g eines Produktes, das gemäß gaschromatographischer Analyse zu 93,2 % aus dem (S)-Enantiomeren des 1-(4- Chlorphenyl)-ethylamins besteht. Der ee-Wert beträgt 97,2 % Die Ausbeute errechnet sich zu 88,1 % der Theorie.
3. Stufe
Eine Suspension aus 85,3 g des (R)-Enantiomeren des Chloressigsäure-1-(4-chlor- phenyl)-ethylamids in 300 ml Wasser wird mit 94,5 ml konzentrierter, wäßriger Salzsäure versetzt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch durch Zugabe von wäßriger Natronlauge alkalisch gestellt und mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält auf diese Weise 54,35 g eines Produktes, das gemäß gaschromatogra- phischer Analyse zu 99,7 % aus dem (R)-Enantiomeren des 1-(4-Chlor-phenyl)- ethyl-amins besteht. Der ee-Wert beträgt 97,7 %. Die Ausbeute errechnet sich zu
87,4 % der Theorie.
Der Biokatalysator wurde in 6 weiteren identischen Versuchen eingesetzt. Dabei zeigte sich ein Aktivitätsverlust von 10 bis 15 %.
Beispiel 7
Eine Lösung von 6,5 g (0,04 mol) an racemischem 1-(4-Chlor-phenyl)-ethylamin in 30 ml 2-Cyan-essigsäure-ethylester wird bei Raumtemperatur mit 0,3 1 g Novozym 435 ® (= immobilisierte Lipase aus Candida antarctica; 7300 U/g) versetzt. Man rührt 3 Stunden bei 40°C und unterbricht dann die Reaktion, indem man das Enzym absaugt und mit 150 ml Methylenchlorid nachwascht.
Das nach dem Abfiltrieren des Enzyms verbleibende Filtrat wird mit 50 ml verdünnter, wäßriger Salzsäure versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält auf diese Weise 3,76 g eines Produktes, das gemäß gaschromatographischer Analyse zu 98,5 % aus dem (R)-Enantiomeren des 2-Cyano-essigsäure-1-(4-chlor- phenyl)-ethylamids besteht. Der ee-Wert beträgt 95,7 %. Die Ausbeute errechnet sich zu 83,4 % der Theorie.
1H-NMR-Spektrum (CDCl3/TMS)
δ = 1,52 (d, 3H, CH3); 3,37 (s, 2H, CH2); 5,07 (m, 1H, CH); 6,3 (s, 1H, NH), 7,23-7,35 (m, 4H, aromat. Protonen) ppm
Beispiel 8
und
Ein Gemisch aus 6,2 g (0,04 mol) an racemischem 1 -(4-Chlor-phenyl)-ethylamin, 0,3 g Novozym 435® (= immobilisierte Lipase aus Candida antarctica; 7300 U/g) und 65 ml Dimethoxyethan wird 5 Stunden bei 30°C gerührt. Danach unterbricht man die Reaktion, indem man das Enzym absaugt.
Das nach dem Absaugen des Enzyms verbleibende Filtrat wird mit 50 ml 10 %iger, wäßriger Salzsäure versetzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das anfallende Gemisch wird dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert und dann mit konzentrierter, wäßriger Natronlauge alkalisch gestellt.
Man extrahiert die wäßrige Phase erneut mehrfach mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein. Es verbleiben 2,9 g eines Produktes, das gemäß gaschromatographischer Analyse zu 95 % aus dem (S)-Enantiomeren des 1 -(4- Chlor-phenyl)-ethylamins besteht. Der ee-Wert beträgt 72 %. Ausbeute:
44,8% der Theorie.
Die vor der Behandlung mit Natronlauge erhaltene Methylenchlorid-Lösung (erste Extraktion) wird unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält ein Produkt, das im wesentlichen aus dem (R)-Enantiomeren des Malonsäuremethylester-1-(4-chlor- phenyl)-ethylamids besteht.
1H-NMR- Spektrum (CDCl3/TMS)
δ = 1 ,48 (d, 3H, CH3); 3,35 (s, 2H, CH2); 3,75 (s, 3H, CH3); 5, 1 (m, 1H, CH);
7,26-7,29 (m, 4H, aromat. Protonen) ppm
Das zuvor erhaltene Produkt aus dem (R)-Enantiomeren des Malonsäure- methylester-1-(4-chlor-phenyl)-ethylamids wird mit 20 ml halbkonzentrierter, wäßriger Salzsäure versetzt und 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt Danach wird das Gemisch durch Zugabe von wäßriger Natronlauge alkalisch gestellt und mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält auf diese Weise 2,8 g eines Produktes, das gemäß gaschromatographischer Analyse zu 95 % aus dem (R)-Enantiomeren des 1 -(4- Chlor-phenyl)-ethylamins besteht. Der ee-Wert beträgt 93 %. Die Ausbeute errechnet sich zu 42,8 % der Theorie.
Claims
1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen der Formel
10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, Alkoxyalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil oder Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen steht oder für einen Rest der Formel -(CH2)m-R2 steht, worin
R2 für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiertes Aryl oder Aryloxy steht, wobei aber die zur Verknüpfungsstelle benachbarten Positionen der
Arylgruppe keine Substituenten tragen, oder
R2 für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiertes, gegebenenfalls benzanelliertes Heteroaryl steht, wobei aber die zur Verknüpfungsstelle benachbarten Positionen der Heteroarylgruppe keine Substituenten tragen, und m für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht, und
R1 für Wasserstoff oder Alkyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man a) in einer ersten Stufe racemische Amine der Formel 
in welcher
R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Estern der Formel 
in welcher
R3 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Fluor- und/oder Chloratomen oder für einen Rest der Formel -CH2-C≡N oder -(CH2)n-R5 steht, worin
R5 für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden durch Halogen, Amino, Hydroxy,
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und/oder Phenoxy substituiertes Phenyl steht und n für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht, oder
R3 für einen Rest der Formel -CH2-COOR6 steht, worin
R6 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, und
R4 für Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für Halogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen steht, wobei aber R3 nicht für Methyl steht, wenn R4 für Ethyl steht, in Gegenwart von Hydrolasen gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt, b) in einer zweiten Stufe das erhaltene Gemisch aus (S)-Amin der Formel
in welcher
R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und acyliertem (R)-Amin der Formel
in welcher
R, R1 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, trennt und c) gegebenenfalls in einer dritten Stufe aus acyliertem (R)-Amin der Formel (III) durch Behandlung mit Säure oder Base, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels (R)-Amin der Formel
in welcher
R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, freisetzt 2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man racemische Amine der Formel (I) einsetzt, in denen
R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Fluor- und/oder Chloratomen, Alkoxyalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel
-(CH2)m-R2 steht, worin
R2 für gegebenenfalls substituiertes Phenyl der Formel
R7, R8 und R9 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bi s 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Cyano, Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, Nitro, Phenyl, Phenoxy oder Benzyl stehen, oder
R2 für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen
Halogenatomen substituiertes Naphthyl steht, wobei aber die ortho-Positionen zu dem Kohienstoffatom, über das der Naphthyl-Rest gebunden ist, unsubstituiert sind, oder R2 für gegebenenfalls substituiertes Phenoxy der Formel
R10 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen- alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Cyano, Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, Nitro, Phenyl, Phenoxy oder Benzyl steht, oder
R2 für gegebenenfalls benzanelliertes Heteroaryl mit 5 oder 6 Ringgliedern und 1 bis 3 Heteroatomen, wie Stickstoff,
Sauerstoff und/oder Schwefel, im Heterocyclus steht, wobei diese Reste einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein können durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei aber die zur Verknüpfungsstelle benachbarten Positionen der Heteroarylgruppe keine Substituenten tragen, und m für die Zahlen 0, 1,
2 oder 3 steht, und
R1 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen steht.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als racemisches Amin der Formel (I) das 1 -(4-Chlorphenyl)-ethylamin der Formel 
einsetzt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Ester der Formel (II) einsetzt, in denen R3 für Wasserstoff, geradkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges Alkinyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Fluor- und/oder Chloratomen oder für einen Rest der Formel -CH2-C=N oder
-(CH2)n-R5 steht, worin
R5 für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Phenyl und/oder Phenoxy substituiertes Phenyl steht und n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht, oder
R3 für einen Rest der Formel -CH2-COOR6 steht, worin
R6 für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder n-Butyl steht, und
R4 für geradkettiges Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Fluor- und/oder Chloratomen steht.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ester der Formel (II) den Chloressigsäure-ethylester der Formel 
einsetzt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man als
Hydrolasen Lipase aus Candida antarctica, Lipase aus Pseudomonas oder Subtilisin einsetzt.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Durchführung der ersten Stufe bei Temperaturen zwischen 0°C und 80°C arbeitet.
8. Acylierte (R)-Amine der Formel
in welcher
R13 und R12 für Methyl stehen,
R1 1 für Wasserstoff steht,
p für die Zahl 2 steht und
X für Chlor oder Cyano steht, oder
R13, R1 1 und R12 für Wasserstoff stehen,
p für die Zahlen 1 oder 2 steht und
X für Chlor oder Cyano steht, oder
R11 für Fluor, Chlor. Brom, Methyl, Methoxy oder Methylthio steht,
R13 und R12 für Wasserstoff stehen,
p für die Zahl 0, 1 oder 2 steht und
X für Chlor oder Cyano steht.
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6465223B1 (en) * | 1998-08-20 | 2002-10-15 | Basf Aktiengesellschaft | Enzyme-catalyzed racemic cleavage of primary amines |
| US7078226B1 (en) | 1999-11-25 | 2006-07-18 | Basf Aktiengesellschaft | Method for producing optically active amines |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997020946A1 (de) * | 1995-12-06 | 1997-06-12 | Bayer Aktiengesellschaft | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven aminen |
| ES2258394B1 (es) * | 2004-12-31 | 2007-12-01 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento enzimatico para la preparacion de un compuesto intermedio y su uso en la sintesis de tamsulosina clorhidrato. |
| CN110252395B (zh) * | 2019-07-01 | 2020-10-16 | 湖北远大生命科学与技术有限责任公司 | 一种用于制备高纯度牛磺酸的催化剂及其应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0399589A1 (de) * | 1989-05-18 | 1990-11-28 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Herstellung von N-Acyl-alkylaminen |
| JPH03191797A (ja) * | 1989-12-20 | 1991-08-21 | Fuji Photo Film Co Ltd | Ｄ，ｌ―アミン類の酵素的光学分割方法 |
| WO1991019002A1 (en) * | 1990-06-01 | 1991-12-12 | Carlbiotech Ltd. A/S | A process for chiral enrichment of asymmetric primary amines |
| GB2246774A (en) * | 1990-08-07 | 1992-02-12 | Shell Int Research | Preparation of enantiomers of 1-(2,6-dimethylphenoxy)-2-aminopropane and N-acyl derivatives thereof |
| DE4332738A1 (de) * | 1993-09-25 | 1995-03-30 | Basf Ag | Racematspaltung primärer und sekundärer Amine durch Enzym-katalysierte Acylierung |
| JPH09140389A (ja) * | 1995-11-27 | 1997-06-03 | Kawaken Fine Chem Co Ltd | 光学活性な（ｒ）−１−フェニルエチルアミン脂肪酸アミドおよびその製造法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA853997B (en) * | 1984-05-28 | 1986-01-29 | Ciba Geigy Ag | Composition for protecting culture plants from the phytotoxic action of herbicidally active chloracetanilides |
| US4895849A (en) | 1986-10-08 | 1990-01-23 | Ube Industries, Ltd. | Aralkylaminopyrimidine compounds which are useful as for producing thereof and insecticides |
| US5273898A (en) | 1986-10-17 | 1993-12-28 | Noro Nordisk A/S | Thermally stable and positionally non-specific lipase isolated from Candida |
| DE3876658T2 (de) | 1987-03-12 | 1993-04-22 | Honda Motor Co Ltd | Niveauregelung fuer kraftfahrzeuge. |
| DE3815728A1 (de) | 1988-05-07 | 1989-11-16 | Bayer Ag | Stereoisomere von n-(r)-(1-aryl-ethyl)-1-alkyl-2,2-dichlor- cyclopropancarbonsaeureamiden |
| EP0453137A3 (en) | 1990-04-14 | 1992-09-23 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Aminopyrimidine derivatives, a process for production thereof, and uses thereof |
| EP0519211A1 (de) | 1991-05-17 | 1992-12-23 | Hoechst Schering AgrEvo GmbH | Substituierte 4-Aminopyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
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Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0399589A1 (de) * | 1989-05-18 | 1990-11-28 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Herstellung von N-Acyl-alkylaminen |
| JPH03191797A (ja) * | 1989-12-20 | 1991-08-21 | Fuji Photo Film Co Ltd | Ｄ，ｌ―アミン類の酵素的光学分割方法 |
| WO1991019002A1 (en) * | 1990-06-01 | 1991-12-12 | Carlbiotech Ltd. A/S | A process for chiral enrichment of asymmetric primary amines |
| GB2246774A (en) * | 1990-08-07 | 1992-02-12 | Shell Int Research | Preparation of enantiomers of 1-(2,6-dimethylphenoxy)-2-aminopropane and N-acyl derivatives thereof |
| DE4332738A1 (de) * | 1993-09-25 | 1995-03-30 | Basf Ag | Racematspaltung primärer und sekundärer Amine durch Enzym-katalysierte Acylierung |
| JPH09140389A (ja) * | 1995-11-27 | 1997-06-03 | Kawaken Fine Chem Co Ltd | 光学活性な（ｒ）−１−フェニルエチルアミン脂肪酸アミドおよびその製造法 |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| ANN. N. Y. ACAD. SCI. (1990), 613(ENZYME ENG. 10), 656-8 CODEN: ANYAA9;ISSN: 0077-8923 * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 115, no. 19, 11 November 1991, Columbus, Ohio, US; abstract no. 206019, KITAGUCHI, HIROSHI ET AL: "Enzymic resolution of racemic amines. Crucial role of the solvent" XP002041027 * |
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 115, no. 25, 23 December 1991, Columbus, Ohio, US; abstract no. 278181, ITO, ISAMU ET AL: "Enzymic resolution of racemic amines" XP002041026 * |
| DATABASE WPI Section Ch Week 9732, Derwent World Patents Index; Class B05, AN 97-344901, XP002041028 * |
| QUIROS, MARGARITA ET AL: "Lipase -catalyzed synthesis of optically active amides in organic media", TETRAHEDRON: ASYMMETRY (1993), 4(6), 1105-12 CODEN: TASYE3;ISSN: 0957-4166, XP002041025 * |
| VOERDE, CARIN ET AL: "Resolution of 2-methylalkanoic esters: enantioselective aminolysis by (R)-1-phenylethylamine of ethyl 2-methyloctanoate catalyzed by lipase B from Candida antarctica", TETRAHEDRON: ASYMMETRY (1996), 7(5), 1507-1513 CODEN: TASYE3;ISSN: 0957-4166, XP002041024 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6465223B1 (en) * | 1998-08-20 | 2002-10-15 | Basf Aktiengesellschaft | Enzyme-catalyzed racemic cleavage of primary amines |
| US7078226B1 (en) | 1999-11-25 | 2006-07-18 | Basf Aktiengesellschaft | Method for producing optically active amines |
| US7358396B2 (en) | 1999-11-25 | 2008-04-15 | Basf Aktiengesellschaft | Preparation of optically active amines |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1220702A (zh) | 1999-06-23 |
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