WO1998011128A1 - Abgewandelte aminosäuren, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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Wolfgang Eberlein
Wolfhard Engel
Helmut Pieper
Henri Doods
Gerhard Hallermayer
Michael Entzeroth
Wolfgang Wienen
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to modified amino acids of the general formula
  • R is an unbranched alkyl group with 1 to 7 carbon atoms, the m ⁇ position
  • a 5-membered ⁇ gen heteroaromatic ring linked via a carbon atom which contains a nitrogen, oxygen or sulfur atom or, in addition to a nitrogen atom, an oxygen, sulfur or a further nitrogen atom, it being possible for a nitrogen atom of an immune group to be substituted by an alkyl group ,
  • both the 5-membered and the 6-membered heteroaromatic monocyclic rings mentioned above may each have a 1,4-butadienenylene group attached via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaromatic rings thus formed also via a carbon atom of 1.4 Butadienylene group can be bound, an unbranched al ylamino group which is optionally substituted on the nitrogen atom by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or by a phenylmethyl group and has 1 to 6
  • a 5-membered heteroaromatic ring which is linked via a carbon atom and which contains a nitrogen, oxygen or sulfur atom or, in addition to a nitrogen, an oxygen, sulfur or a further nitrogen atom, a nitrogen atom of an imino group being substituted by an alkyl group can, or
  • a 6-membered heteroaromatic ring which is linked via a carbon atom and contains 1, 2 or 3 nitrogen atoms, with both the 5-membered and the 6-membered heteroaromatic rings see monocyclic rings in each case a 1,4-butadienylene group can be added via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaromatic rings formed in this way can also be bonded via a carbon atom in the 1,4-butadienylene group,
  • o is the numbers 2 or 3 or, if Y 1 and Y 2 are not the same time ⁇ nitrogen atoms, also the number 1,
  • Y 1 is the nitrogen atom, provided that R 5 represents a lone pair of electrons, or the carbon atom,
  • Y 2 is the nitrogen atom or the group> CH-
  • R 5 is a lone pair of electrons if Y 1 represents the nitrogen atom or, if Y 1 represents the carbon atom, the hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, the hydroxyl, cyano, ammocarbonyl, carboxy, alkoxycarbonyl , Ammocarbonylamino, phenylmethyl or phenyl group,
  • R 6 is the hydrogen atom or, if Y 1 is not a nitrogen atom, also an additional bond together with R ⁇ ,
  • R 7 is the hydrogen atom or, if Y 1 is not a nitrogen atom and R 5 and R 6 together represent an additional bond, also together with R N the 1, 4-butadienylene group,
  • R N is the hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms in the o-position by a cycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms, by a 1-naphthyl, 2-naphthyl, hydroxy, alkoxy, aramo, al ylamino, dialkylammo, piperidmyl, morpholmyl, pyrrolidmyl, hexahydro-1H -1-azepmyl, ammocarbonyl, alkylammocarbonyl, acetylammo, cyano, ammocarbonyl ammo- or alkylammocarbonylammo group or by phenyl, pyridmyl or diazmyl groups may be mono- or disubstituted, these substituents being the same or different can,
  • a cycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms a phenyl, pyridmyl, cyano, amino, benzoylamino, ammocarbonyl, alkylammocarbonyl, alkoxycarbonyl, phenylalkoxycarbonyl, ammocarbonyl ammo, alkyl ammocarbonyl amino, Dialkylammocarbonylammo-, N- (ammocarbonyl) -N-alkyl- am o-, N- (alkylammocarbonyl) -N-alkylammo-, N- (alkylaminocarbonyl) -N-phenylammo-, phenylammocarbonylammo-, [phenyl (alkylamino )] carbonylammo-, N- (phenylammocarbonyl) -N-alkylammo-, N- (phenylamocarbonyl) -N-phen
  • s or can contain two carbonyl groups adjacent to a nitrogen atom can be substituted on one of the nitrogen atoms by an alkyl, alkanoyl, aroyl, hydroxycarbonylalkyl, alkoxycarbonylalkyl, phenylalkoxycarbonylalkyl, phenylmethyl or phenyl group,
  • an alkylene group with 3 to 6 carbon atoms is additionally attached to the above-mentioned heterocycles via two adjacent carbon atoms or an olefinic double bond of one of the above-mentioned unsaturated heterocycles with a benzene, pyridm, diazm, 1,3-oxazole, Thiophene, furan, thiazole, pyrrole, N-methyl-pyrrole, Ch olm, imidazole or N-methylimidazole Rmg can be condensed,
  • Y 1 represents em carbon atom
  • R N together with R 5 including Y 1 also a carbonyl group or a saturated or monounsaturated 5- or 6-gl ⁇ edr ⁇ gen 1, 3-diaza heterocycle, which optionally em or two carbonyl groups in Contain ring and, if it is unsaturated, also oenzocondensed on the double bond and on one of the nitrogen atoms by a methyl, ammocarbonyl, hydroxycarbonylalkyl, alkoxycaroonylalkyl, Phenylalkoxycarbonylalkyl, phenylmethyl or phenyl group can be substituted,
  • alkyl groups contained in the above-mentioned radicals can contain 1 to 5 carbon atoms, unless stated otherwise,
  • X is the oxygen atom or 2 hydrogen atoms
  • Z is the methylene group or the group -NR 1 -, m the
  • R 1 represents the hydrogen atom, an alkyl or phenylalkyl group
  • R 11 represents the hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, an alkoxycaroonyl group with a total of 2 to 4 carbon atoms or the phenylmethyl group,
  • n the numbers 1 or 2 or, if m is the number 1, also the number 0,
  • R 2 is phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naphthyl-, 1H-indol-3-yl-, 1-methyl -IH-mdol -3 - yl-, 1-formyl-1H-mdol - 3 -yl -, 1 - (1, 1 -dimethylethoxycarbonyl) - IH- mdol - 3 -yl, 4-im ⁇ dazolyl-, 1-methyl -4- imidazolyl-, 2- Th ⁇ enyl-, 3-th ⁇ enyl-, thiazolyl-, IH- indazol-3-yl -, l-methyl-lH- ⁇ ndazol-3 -yl-, benzo [b] fur-3-yl-, benzo [b] th ⁇ en-3-yl, pyridmyl, chmolmyl or isoch
  • aromatic and heteroaromatic radicals in the carbon structure additionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by branched or unbranched alkyl groups, cycloalkyl groups with 3 to 8 carbon atoms, phenylalkyl groups, alkenyl, alkoxy, phenyl, phenylalkoxy, trifluoromethyl -, Alkoxycarbonylalkyl-, carboxyalkyl-, alkoxycarbonyl-, carboxy-, dialkylamo- alkyl-, dialkylammoalkoxy-, hydroxy-, nitro-, ammo-, acetylamo-, propionylammo-, benzoyl-, benzoylamino-, benzo-ylmethylammo -, methylsulfonyloxy, ammocarbonyl, alkylammocarbonyl, dialkylammocarbonyl, alkanoyl, cyano,
  • A is a bond or the divalent radical of the formula linked via the -CX group to the NR 3 R 4 group
  • R8 and R 9 together represent an n-propylene group or
  • R 8 represents the hydrogen atom, an alkyl or phenylalkyl radical
  • R 9 represents the hydrogen atom or a branched or unbranched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, which, when unbranched, is in the ⁇ position by a hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, 1-aze tidinyl-, l-pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl-, hexahydro-1-azepinyl-, methylthio-, hydroxycarbonyl-, aminocarbonyl-, amino-imiminomethylamino-, aminocarbonylamino-, phenyl-, lH-indol-3- yl-, 1-methyl-1H-indol-3 -yl-, 1-formyl-1H-indol-3-yl-, 4-imidazolyl-, l-methyl-4-imidazolyl-, 1-naphthyl-, 2- Naphthyl or pyridinyl group can be substitute
  • R ⁇ is the hydrogen atom
  • alkyl group with 1 to 7 carbon atoms which is in the ⁇ position by a cyclohexyl, phenyl, pyridmyl, diazmyl, hydroxyl, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, ammocarbonyl, ammocarbonylammo- , Acetylammo-, 1-Pyrrol ⁇ dmyl-, 1-P ⁇ per ⁇ dmyl-, 4- (1-P ⁇ per ⁇ dmyl) - 1-p ⁇ per ⁇ dmyl-, 4-Morpho- lmyl-, Hexahydro-1H-1-azepmyl-, [bis- (2-hydroxyethyl )] ammo,
  • heterocyclic radicals and phenyl groups mentioned above are additionally in the carbon structure by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl, alkoxy, trifluoromethyl, hydroxyl, ammo, acetylammo, ammocarbonyl, cyano, methylsulfonyloxy, trifluoromethoxy , Trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfmyl or trifluoromethylsulfonyl groups can be mono-, di- or tri-substituted and the substituents can be the same or different, R 4 is the hydrogen atom or an alkyl group which is optionally substituted by a phenyl or pyridinyl group and has 1 to 3 carbon atoms or
  • R 3 and R 4 together with the enclosed nitrogen atom represent a radical of the general formula
  • Y 3 is the carbon atom or, if R 12 is a lone pair of electrons, also the nitrogen atom
  • R 10 is the hydrogen atom, an amino, alkylamino, dialkylamino, alkyl, cycloalkyl, aminoalkyl, alkyla inoalkyl, dialkylaminoalkyl, aminoiminomethyl, aminocarbonylamino, alkylaminocarbonylamino, cycloalkylaminocarbonylamino, phenylaminocarbonylamino, amin , Aminocarbonylaminoalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl or carboxy group,
  • a 1, 3-D ⁇ hydro-2-oxo-2H- ⁇ m ⁇ dazolyl-, 2, 4 (IH, 3H) -dioxopyrimidmyl - or 3,4-D ⁇ - hydro- 2 (IH) -oxopyrimidmyl group bound via a nitrogen atom the can each be substituted by a phenyl group or can be fused to the double bond with a benzene, pyridm or diazm ring,
  • a 4- to 10-membered azacycloalkyl group a 5- to 10-membered oxaza-, thiaza or diazacycloalkyl group, or a 6- to 10-membered azabicycloalkyl group,
  • alkyl group having 1 to 7 carbon atoms by eme alkanoyl, dialkylammo, phenylcarbonyl, pyridmylcarbonyl, carboxyalkanoyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkoxycarbonyl, ammocarbonyl, alkylammocarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkyl or cy cloalkylalkyl group, which may be substituted by a cycloalkylcarbonyl, azacycloalkylcarbonyl, diazacycloalkylcarbonyl or oxazacycloalkylcarbonyl group, optionally substituted in the ring, the alicyclic parts contained in these substituents each comprise 3 to 10 Rmg members and the heteroalicyclic parts each comprise 4 to 10 Rmg members and
  • the aforementioned phenyl and pyridmyl radicals in turn by fluorine, chlorine or bromine atoms, by alkyl, alkoxy, methylsulfonyloxy, T ⁇ fluoromethyl, hydroxy, ammo, acetylammo, ammocarbonyl, ammocarbonylammo, aminocarbonylartu .no- methyl, cyano, carboxy, carbalkoxy, carboxyalkyl, carbalkoxyalkyl, alkanoyl, ⁇ - (dialkylamino) alkanoyl -, ⁇ - (carboxy) alkanoyl-, trifluoromethoxy-, trifluoromethylthio-, trifluoromethylsulfmyl- or trifluoromethylsulfonyl groups can be mono-, di- or tri-substituted, where the substituents can be the same or different, or
  • R 10 together with R 12 and Y 3 form a 4- to 7-gl ⁇ edr ⁇ gen cycloaliphatic ring in which a methylene group can be replaced by a group -NH- or -N (alkyl) -,
  • R 10 -bonded hydrogen atom can be replaced by a protective radical
  • an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms an unbranched alkyl radical in the o-position by eme phenyl, pyridmyl, diazmyl, ammo, alkylamino, dialkylammo, 1-pyrrolidmyl, 1-pi ⁇ methyl, 4-methyl - 1-p ⁇ perazmyl, 4-morpholmyl or hexahydro-lH-l-azepmyl group can be substituted, an alkoxycarbonyl, the cyan or ammocarbonyl group or a lone pair when Y 3 represents a nitrogen atom, and
  • R and R ⁇ each have a hydrogen atom or
  • R 12 together with R ⁇ * also form a further carbon-carbon bond, where R is defined as mentioned above and R "em represents a hydrogen atom, or,
  • alkyl and alkoxy groups mentioned above and the alkyl groups present within the other radicals mentioned, unless stated otherwise, can comprise 1 to 7 carbon atoms
  • an aroyl radical mentioned above means, for example, the benzoyl or naphthoyl radical
  • phenyl nucleus optionally by a halogen atom, by a nitro or phenyl group, by one or two methoxy group-substituted phenylalkoxycarbonyl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkoxy part,
  • benzyloxycarbonyl for example the benzyloxycarbonyl, 2-nitro-benzyloxycarbonyl, 4-nitro-benzyloxycarbonyl, 4-methoxy-benzyloxy-carbonyl, 2-chloro-benzyloxycarbonyl, 3-chloro-benzyloxycarbonyl, 4-chloro benzyloxycarbonyl, 4-biphenylyl, ⁇ -dimethylbenzyloxycarbonyl or 3, 5-dimethoxy- ⁇ , -dimethyl -benzyloxycarbonyl group,
  • the present invention relates to racemates if the compounds of the general formula I have only one chiral element.
  • the application also includes the individual diastereomeric pairs of antipodes or their mixtures, which are present when more than one chiral element is present in the compounds of the general formula (I).
  • the compounds of the general formula I have valuable pharmacological properties which are based on their selective CGRP-antagonistic properties.
  • the invention further relates to medicaments containing these compounds, their use and their preparation.
  • a subgroup of compounds of the general formula I which should be mentioned in particular are those in which
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 11 , X, Z and m and n are as defined above and
  • R is an unbranched alkylamino group which is optionally substituted on the nitrogen atom by an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or by a phenylmethyl group and has 1 to 6
  • a 5-membered heteroaromatic ring linked via a carbon atom which has a nitrogen, oxygen or sulfur atom or, in addition to a nitrogen atom, an oxygen, sulfur or another nitrogen atom contains, wherein a nitrogen atom of an immune group can be substituted by an alkyl group, or
  • Carbon atoms may be added to the 1,4-butadienylene group and the bicyclic heteroaromatic groups thus formed may also be bonded via a carbon atom of the 1,4-butadienylene group,
  • a 5-membered heteroaromatic ring linked via a carbon atom which contains a nitrogen, oxygen or sulfur atom or, in addition to a nitrogen atom, an oxygen, sulfur or further nitrogen atom, it being possible for a nitrogen group of an immune group to be substituted by an alkyl group ,
  • alkyl and alkoxy groups mentioned above and the alkyl groups present within the other radicals mentioned, unless stated otherwise, can comprise 1 to 4 carbon atoms
  • R is an unbranched alkyl group m t 1 to 5 carbon atoms in the ⁇ -position
  • a 5-gl -ed- ⁇ gen heteroaromatic ring linked via a carbon atom which contains a nitrogen, oxygen or sulfur atom or, in addition to a nitrogen atom, an oxygen, sulfur or another nitrogen atom, it being possible for a nitrogen group of an immune group to be substituted by an alkyl group ,
  • both the 5-membered and the 6-membered heteroaromatic monocyclic groups each have a neighboring 1,4-butadienylene group attached via two adjacent carbon atoms: and the bicyclic heteroaromatic groups formed in this way can also be bonded via a carbon atom of the 1,4-butadienylene group could be,
  • an unbranched alkylamino group with 1 to 4 carbon atoms which is optionally substituted on the nitrogen atom by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or by a phenylmethyl group and is in the o-position by a cycloalkyl group with 4 to 7 carbon atoms,
  • Y 1 is the nitrogen atom, provided that R 5 is a lone pair of electrons, or the carbon atom,
  • Y 2 is the nitrogen atom or the group> CH-
  • R5 em a lone pair of electrons when Y 1 represents the nitrogen atom or, if Y 1 represents the carbon atom, the hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, the hydroxy, cyano, ammocarbonyl, carboxy, Al - koxycarbonyl -, aminocarbonylammo, phenylmethyl or phenyl group,
  • R ⁇ is the hydrogen atom or, if Y 1 is not a nitrogen atom, also an additional bond together with R 5 ,
  • R 7 is the hydrogen atom or, if Y 1 is not a nitrogen atom and R 5 and R 6 together represent an additional bond, also together with R N the 1, 4-butadienylene group,
  • R N is the hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the ⁇ position
  • a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms by a 1-naphthyl, 2-naphthyl, hydroxyl, alkoxy, ammo, alkylamino, dialkylammo, piperidmyl, morpholmyl, pyrrolidyl, hexahydro-1H- 1-azepmyl, ammocarbonyl, alkylammocarbonyl, acetylammo, cyano, aminocarbonylammo or alkylaminocarbonylammo group monosubstituted or can be mono- or disubstituted by phenyl, pyridmyl or diazmyl groups, these substituents being identical or different, eme cyclohexyl, phenyl, pyridmyl, cyano, ammo, benzoylamino, ammocarbonyl, alkylammocarbonyl, alkoxycarbonyl,
  • nitrogen atoms on one of the nitrogen atoms can be substituted by an alkyl, alkanoyl, aroyl, hydroxycarbonylalkyl, alkoxycarbonylalkyl, phenylalkoxycarbonylalkyl, phenylmethyl or phenyl group,
  • a branched or unbranched alkyl group by a phenyl, phenylmethyl, naphthyl, biphenylyl, pyridinyl, diazinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, 1, 3 -oxazolyl, 1 , 3 -Thiazolyl -, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazo- lyl, imidazolyl or 1-methylimidazolyl groups can be substituted, where the substituents can be the same or different,
  • an alkyl group having 3 to 4 carbon atoms is additionally added to the above-mentioned heterocycles via two adjacent carbon atoms or an olefinic double bond of one of the above-mentioned unsaturated heterocycles with a benzene, pyridine, diazine, 1,3-oxazole, Thiophene, furan, thiazole, pyrrole, N-methyl-pyrrole, quinoline, imidazole or N-methyl-imidazole ring can be condensed,
  • R N together with R 7 also the 1,4-butadienylene group or
  • R N together with R 5 including Y 1 also a carbonyl group or a saturated or monounsaturated 5- or 6-membered 1,3-diaza heterocycle which is adjacent to a nitrogen atom or contain two carbonyl groups in the ring and, if it is unsaturated, can also be benzo-condensed on the double bond and can be substituted on one of the nitrogen atoms by a methyl, aminocarbonyl, hydroxycarbonylalkyl, alkoxycarbonylalkyl, phenylalkoxycarbonylalkyl, pheylmethyl or phenyl group ,
  • X is the oxygen atom or 2 hydrogen atoms
  • Z is the methylene group or the group -NR 1 -, the
  • R 1 represents the hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 11 represents the hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms or an alkoxycarbonyl group with a total of 2 to 4 carbon atoms,
  • n the numbers 1 or 2 or, if m is the number 1, also the number 0,
  • R 2 is phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naphthyl, 1H-indol-3-yl, 1-methyl-1H-mdol-3 - yl-, 1-formyl-1H-mdol -3-yl-, 1- (1, 1-dimethylethoxycarbonyl) -lH-mdol-3 -yl-, 4-imidazolyl-, l-methyl-4-imidazolyl-, 2nd -Th ⁇ enyl-, 3-th ⁇ enyl-, thiazolyl, 1H-indazol-3-yl, 1-methyl-1H-mdazol-3-yl-, benzo [b] fur-3-yl-, benzo [b] th ⁇ en -3 -yl, pyridmyl, chmol yl or isochmolinyl group,
  • aromatic and heteroaromatic radicals in the carbon skeleton additionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by branched or unbranched alkyl groups, cycloalkyl groups with 4 to 7 carbon atoms, phenylalkyl groups, alkenyl, alkoxy, phenyl, phenylalkoxy, trifluoromethyl, alkoxycarbonyl alkyl -, carboxyalkyl, alkoxycarbonyl, carboxy, dialkylammoalkyl, dialkylammoalkoxy, hydroxy, nitro, ammo, acetylammo, propionylammo, benzoyl, benzoylamino, benzoyl ethyl amo, methylsulfonyloxy, Ammocarbonyl-, alkylammocarbonyl-, dialkylammocarbonyl-, alkanoyl-, cyano-, tetrazolyl-, phenyl
  • A is a bond or the one via the carbonyl group with the
  • R 8 is the hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms and
  • R 9 is the hydrogen atom or a branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, which, when unbranched, is in the o position
  • R 3 is the hydrogen atom
  • an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms which is in the ⁇ position by a cyclohexyl, phenyl, pyridmyl, diazyl, hydroxyl, amino, alkylamino, dialkylammo, carboxy, ami nocarbonyl-, aminocarbonylammo-, acetylammo-, 1-pyrrole-dmyl-, 1-p ⁇ per ⁇ dmyl-, 4- (1-p ⁇ pe ⁇ dmyl) -1-p ⁇ per ⁇ dmyl-, 4-morpholmyl-, hexahydro-lH-azepm-l-yl-, [Bis- (2-hydroxyethyl)] ammo, 4-methyl-l-p ⁇ perazmyl or 4- (o-hydroxyalkyl) -1-p ⁇ perazmyl group may be substituted,
  • heterocyclic radicals and phenyl groups mentioned above additionally in the carbon skeleton by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl, alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, ammo, acetylammo, ammocarbonyl, cyano, methylsulfonyloxy, trifluoromethoxy -, T ⁇ fluoromethylthio-, trifluoromethylsulfmyl or trifluoromethylsulfonyl groups can be mono-, di- or tri-substituted and the substituents can be the same or different,
  • R 4 represents the hydrogen atom or a methyl or ethyl group which is optionally substituted by a phenyl or pyridmyl group
  • R 3 and R 4 together with the enclosed nitrogen atom represent a radical of the general formula r-, 12
  • Y 3 is the carbon atom or, if R 12 is a lone pair of electrons, also the nitrogen atom,
  • R 10 is the hydrogen atom, an amino, alkylamino, dialkylammo, alkyl, cycloalkyl, ammoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylammoalkyl, ammoimmomethyl, ammocarnonylamino, alkylammocaroonylammo-, cycloalkylammocarbonylammo-, phenylaminocarbocarbonamo-, amyl - nylaminoalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxyalkyl or carboxy group,
  • a 4- to 10-membered azacycloalkyl group a 5- to 10-membered oxaza-, thiaza or diazacycloalkyl group or a 6- to 10-membered azabicycloalkyl group, the abovementioned mono- and bicyclic heterocycles being bonded via a nitrogen or carbon atom and
  • alkyl group having 1 to 7 carbon atoms by an alkanoyl, dialkylammo, phenylcarbonyl, pyridmylcarbonyl, carboxyalkanoyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkoxycarbonyl, ammocarbonyl, alkylammocarbonyl, alkylsulfonyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl group Any alkyl-substituted cycloalkylcarbonyl, azacycloalkylcarbonyl, diazacycloalkylcarbonyl or oxaacycloalkylcarbonyl group in the Rmg may be substituted,
  • phenyl and pyridmyl radicals in turn by fluorine, chlorine or bromine atoms, by alkyl, alkoxy, methylsulfonyloxy, trifluoromethyl, hydroxyl, ammo, acetylammo, ammocarbonyl, aminocarbonylammo, ammocarbonylammomethyl, Cyan, carboxy, carbalkoxy, carboxyalkyl, carbalkoxyalkyl,
  • Alkanoyl, o- (dialkylammo; alkanoyl -, ⁇ - (carboxy) alkanoyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfmyl or trifluoromethylsulfonyl groups can be mono-, di- or tri-substituted, where the substituents can be the same or different. or
  • R 10 together with R 12 and Y 3 is a 4- to 7-gl ⁇ edr ⁇ gen cycloaliphatic R g, in which a methylene group can be replaced by a group -NH- or -N (alkyl) -, where e hydrogen atom bonded to a nitrogen atom within the group R 10 can be replaced by a protective radical,
  • R 12 is a hydrogen atom, an alkyl radical having 1 or 2 carbon atoms, the m o position through a phenyl, pyridmyl, diaz yl, amino, alkylamino, dialkylammo, 1-pyrrolidmyl, 1-p ⁇ per ⁇ dmyl, 4 -Methyl-l-p ⁇ perazmyl-, 4-morpholmyl or hexahydro-lH-azepin- 1-yl group may be substituted,
  • R and R are each em hydrogen atom or, n • 2 14 if Y ⁇ em carbon atom, R ⁇ , together with R also represent another carbon-carbon bond, wherein R is as hereinbefore defined and R "represents em hydrogen atom, or,
  • R12 together with R14 also form a further carbon-carbon bond and R
  • alkyl and alkoxy groups mentioned above and the alkyl groups present within the other radicals mentioned can, unless stated otherwise, comprise 1 to 4 carbon atoms
  • all the above-mentioned cycloalkyl groups and the cycloalkyl groups present within the other radicals mentioned can comprise 5 to 7 carbon atoms and
  • an aroyl radical mentioned above means, for example, the benzoyl or naphthoyl radical
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 11 , X, Z and m and n are as defined above for the preferred compounds of the general formula I,
  • R eme optionally on the nitrogen atom by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or by a phenylmethyl group substituted unbranched alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, the ⁇ position
  • Butadienylene group can be added and the bicyclic heteroaromatic groups thus formed can also be bonded via a carbon atom of the 1,4-butadienylene group
  • alkyl and alkoxy groups mentioned above and the alkyl groups present within the other radicals mentioned, unless stated otherwise, can comprise 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 , R 3 , R, R 11 , X, Z and m and n are as defined above for the former preferred subgroup
  • both the 5-gl ⁇ edr ⁇ gen and the 6-gl ⁇ ed ⁇ gen heteroaromatic monocyclic Rmge each can be added via two adjacent carbon atoms a 1,4-butadienenylene group and the bicyclic heteroaromatic rings formed in this way also bonded via a carbon atom of the 1,4-butadienenylene group could be, the phenyl, naphthyl and biphenylyl groups mentioned above for the substitution of the alkyl groups in the ⁇ -position and optionally also partially hydrogenated mono- and bicyclic heteroaromatic rings in the carbon skeleton additionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by alkyl groups, cycloalkyl groups 5 to 7 carbon atoms, nitro, alkoxy, phenyl, phenylalkoxy, trifluoromethyl, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxy, carboxyalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxy, amino,
  • A is the single bond
  • alkyl and alkoxy groups mentioned above and the alkyl groups present within the other radicals mentioned, unless stated otherwise, can comprise 1 to 4 carbon atoms
  • R is an unbranched alkyl group with 1 to 3 carbon atoms in the ⁇ position by a cycloalkyl group with 5 to 7 carbon atoms,
  • both the 5-membered heteroaromatic monocyclic group and the pyridmyl group can be attached via two adjacent carbon atoms in each case a 1,4-butadienenylene group and the bicyclic heteroaromatic rings thus formed can also be bonded via a carbon atom of the 1,4-butadienenylene group could be,
  • a 1,4-butadienenylene group may be added to both the 5-membered heteroaromatic monocyclic group and the pyridmyl radical via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaromatic rings thus formed may also be bonded via a carbon atom of the 1,4-butadienylene group can,
  • Y 1 is the nitrogen atom, provided that R 5 is a lone pair of electrons, or the carbon atom,
  • Y 2 is the nitrogen atom or the group> CH-
  • R 5 em a lone pair of electrons if Y 1 represents the nitrogen atom or, if Y 1 represents the carbon atom, the hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, the hydroxy, cyan, ammocarbonyl, carboxy, alkoxycarbonyl - or ammocarbonylamino group or a phenylmethyl or phenyl group which is optionally substituted on the arotene by fluorine, chlorine or bromine atom, by methyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, hydroxyl, amino or acetylamino group,
  • R 6 is the hydrogen atom or, if Y 1 is not a nitrogen atom, also an additional bond together with R 5 ,
  • R 7 is the hydrogen atom or, if Y 1 is not a nitrogen atom and R 5 and R 6 together represent an additional bond, also together with R N the 1, 4-butadienylene group, R N is the hydrogen fat atom or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, the m ⁇ position
  • a cycloalkyl group with 5 to carbon atoms by a 1-naphthyl, 2-naphthyl, hydroxyl, alkoxy, ammo-, alkylamino, dialkylammo-, Pipe ⁇ dm- yl -, morpholmyl -, pyrrolidmyl -, hexahydro- 1H-1-azepm- yl, ammocarbonyl, methylammocarbonyi, acetylammo, cyano, aminocarbonylammo or alkyiammocarbonylammo group monosubstituted or by phenyl, pyridmyl or diazmyl groups, which may be mono- or disubstituted, these substituents are the same or -'schie ⁇ en,
  • heterocycles mentioned above being linked via a carbon or nitrogen atom and can contain one or two carbon groups adjacent to a nitrogen atom,
  • alkyl alkanoyl, hydroxycarbonylalkyl, alkoxycarbonylalkyl, phenylalkoxycarbonylalkyl, phenylmethyl or phenyl group,
  • an alkyl group having 3 or 4 carbon atoms is additionally added to the above-mentioned heterocycles via two adjacent carbon atoms or an olefinic double bond of one of the above-mentioned heterocycles is condensed with a thiophene, benzene, pyridine, quinoline or diazine ring can be,
  • R N together with R 7 also the 1,4-butadienylene group or
  • R N together with R 5 including Y 1 also a carbonyl group or a saturated or monounsaturated 5- or 6-membered 1,3-diaza heterocycle which is adjacent to a nitrogen atom or can contain two carbonyl groups in the ring and, if it is unsaturated, can also be benzocondensed on the double bond and can be substituted on one of the nitrogen atoms by a methyl, aminocarbonyl, hydroxycarbonylalkyl, alkoxycarbonylalkyl, phenylalkoxycarbonylalkyl, phenylmethyl or phenyl group, where the phenyl, pyridinyl or diazinyl groups contained in the residues mentioned under pß as well as the thieno-, benzo-, pyrido- and diazmocondensed heterocycles in the carbon skeleton additionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl groups, nitro,
  • X is the oxygen atom or 2 hydrogen atoms
  • Z is the methylene group or the group -NR 1 -, in which
  • R 1 represents the hydrogen atom or a methyl group
  • R 11 is the hydrogen atom, a methyl or methoxycarbonyl group
  • n the numbers 1 or 2 or, if m is the number 1, also the number 0, m the numbers 0 or 1,
  • R 2 eme phenyl-, 1-naphthyl-, 2-naphthyl-, l, 2, 3, 4-tetrahydro- l-naphthyl-, IH- indole -3-yl-, 1-methyl -IH- mdol- 3 - yl-, 1-formyl IH-mdol -3-yl-, 1- (1, 1-dimethylethoxycarbonyl) -lH-mdol-3 -yl, 4-imidazolyl, l-methyl-4-imidazolyl, 2-thenyl -, 3-th ⁇ enyl, thiazolyl, pyridmyl or quinolmyl group,
  • the aromatic and heteroaromatic radicals mentioned in the carbon skeleton additionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by branched or unbranched alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms, allyl, vinyl, methoxy, ethoxy, propoxy, l-methylethoxy , D methylaminoethoxy, trifluoromethyl, hydroxy, nitro, amino, acetylammo, propionylammo, ammocaroonyl, methylammocarbonyl, dimethylarainocarnonyl, acetyi, cyano, methylsulfonyloxy or trifluoromethoxy groups
  • Tetrazolyl, phenyl, pyridmyl, thiazolyl or furyl groups are mono-, di- or tri-substituted and the substituents can be the same or different,
  • R 8 and R 9 together eme n-propylene group
  • R 8 is the hydrogen fatom or the methyl group and R 9 is the hydrogen atom or an unbranched alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, the m ⁇ position
  • R 3 is the hydrogen atom
  • eme in the ⁇ position optionally by eme cyclohexyl, phenyl, pyridmyl, hydroxyl, ammo, methylammo, dimethylammo, carboxy, ammocarbonyl, aminocarbonylammo-, acetylammo-, 1-pyrrolidmyl-, 1- P ⁇ pe ⁇ dmyl oder4 - (1-P ⁇ per ⁇ dmyl) - 1-p ⁇ per ⁇ dmyl distr substituted alkyl group with 1 to 4 carbon atoms,
  • R 4 represents the hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 2 carbon atoms optionally substituted by a phenyl or pyridmyl group
  • R 3 and R 4 together with the enclosed nitrogen atom represent a radical of the general formula
  • Y 3 is the carbon atom or, if R 12 is a lone pair of electrons, also the nitrogen atom,
  • R 10 is the hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, dialkylammo, ammoalkyl, alkylam oalkyl, dialkylammoalkyl, phenylammocarbonylam o, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylmethyl, carboxymethyl or carboxy group,
  • a phenyl, pyridmyl, diazmyl, pyndmylcarbonyl or phenylcarbonyl group each in the carbon structure by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl,
  • a 5- to 7-membered azacycloalkyl group a 4- to 7-membered oxaza- or diazacycloalkyl group or a 7- to 9-membered azabicycloalkyl group,
  • alkyl group having 1 to 7 carbon atoms by an alkanoyl, dialkylammo, phenylcarbonyl, carboxyalkanoyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl or alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy part, alkylsulfonyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl group or by one in the ring optionally alkyl-substituted azacycloalkylcarbonyl or diaza-cycloalkylcarbonyl group may be substituted,
  • alicyclic radicals contained in these substituents comprise 3 to 7 ring members and the heteroalicyclic groups each comprise 4 to 7 ring members and
  • phenylcarbonyl radical can be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy, trifluoromethyl, hydroxyl, am o or acetylamino group, or R 10 together with R 12 and Y 3 is a 4- to 6-membered cycloaliphatic Rmg, which can be replaced by a methylene group by a group -NH- or -N (CH 3 ) -,
  • a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom within group R 10 can be replaced by a protective radical, for example the phenyimethoxycarbonyl or tert-butyl oxycarbonyl radical,
  • R 12 e is a hydrogen atom, an alkyl radical with 1 or 2 carbon atoms, which is in the ⁇ -position by eme phenyl, pyridmyl, amino, alkylamino, dialkylammo-, 1-pyrrolid ⁇ - nyl-, 1-P ⁇ per ⁇ dmyi- or 4-methyl - 1-p ⁇ perazmyl group can be substituted,
  • R " and R each have a hydrogen atom or
  • R together with R also a further carbon-carbon bond and R together with R and the enclosed double bond is a partially hydrogenated or aromatic five- or six-membered, mono- or bicyclic carbocycle or heterocycle, which contains one or two nitrogen atoms,
  • groups can comprise 1 to 3 carbon atoms and
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 11 , X, Z and m and n are as defined above for the particularly preferred compounds of general formula I and
  • a 1,4-butadienenylene group may be added to both the 5-membered heteroaromatic monocyclic group and the pyridmyl group via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaromatic rings thus formed may also be bonded via a carbon atom of the 1,4-butadienenylene group can,
  • alkyl and alkoxy groups and the alkyl groups present within the other radicals mentioned, unless stated otherwise, can comprise 1 to 3 carbon atoms
  • a further subgroup of particularly preferred compounds of the general formula I which should be mentioned in particular are those which R 2 , R 3 , R 4 , R 11 , X, Z and m and n are as defined above for the first-mentioned particularly preferred subgroup,
  • a 5-membered heteroaromatic R g linked via a carbon atom which contains a nitrogen, oxygen or sulfur atom or two nitrogen atoms, it being possible for a nitrogen atom of an imino group to be substituted by an alkyl group,
  • a 1,4-butadienylene group can be added to both the 5-membered heteroaromatic monocyclic rings and the pyridmyl radical via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaromatic group thus formed can also be bound via a carbon atom of the 1,4-butadienylene group can,
  • alkyl and alkoxy groups and the alkyl groups present within the other radicals mentioned, unless stated otherwise, can comprise 1 to 3 carbon atoms
  • phenyl groups by one or two phenyl groups, by a 1-naphthyl, 2-naphthyl or (4-biphenylyl) group, the above-mentioned aromatic radicals additionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy or , Amino or acetylamino group can be substituted,
  • a phenyl group which may be mono- or disubstituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl, nitro, methoxy, trifluoromethyl, hydroxyl, amino or acetylamino groups, the substituents being the same or different can,
  • Y 1 is the nitrogen atom, provided that R 5 represents a lone pair of electrons, or the carbon atom,
  • Y 2 is the nitrogen atom or the group> CH-
  • R 5 is a lone pair of electrons if Y 1 represents the nitrogen atom or, if Y 1 represents the carbon atom, the hydrogen atom, an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms, the cyan or phenyl group,
  • R 6 is the hydrogen atom or, if Y 1 is not a nitrogen atom, also together with R ⁇ eme additional bond,
  • R 7 is the hydrogen atom or, if Y 1 is not a nitrogen atom and R 5 and R 6 together represent an additional bond, also together with R N the 1, 4-butadienylene group,
  • R N is the hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms, the m ⁇ position
  • a phenyl group which may be mono- or disubstituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl groups, nitro, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, hydroxyl or cyano groups, it being possible for the substituents to be the same or different, or a phenyl group substituted by a methylenedioxy group,
  • Y 1 represents a carbon atom
  • R N together with R 5 , including Y 1, also a carbonyl group or a saturated or monounsaturated five- or six-membered 1,3-diaza heterocycle
  • X is the oxygen atom or 2 hydrogen atoms
  • Z is the methylene group or the group -NR 1 -, m the
  • R 1 represents the hydrogen atom or a methyl group
  • R 11 represents the hydrogen atom, a methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or a methyl group
  • n the number 1 and m the number 0 or
  • R 2 a phenyl-, l-naphthyl-, 2-naphthyl-, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naphthyl-, IH- indole- 3 -yl-, 1-methyl -IH- mdol- 3 - yl-, l- (l, l-dimethylethoxycarbonyl) -IH- mdol -3-yl, 2-th ⁇ enyl, 3-th ⁇ enyl, thiazolyl or alkylthiazolvl group with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, eme pyridmyl or chmol yl group,
  • phenyl and naphthyl radicals by fluorine, chlorine or bromine atoms, by branched or unbranched alkyl groups having up to 5 carbon atoms, by alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms, by vinyl, allyl, trifluoromethyl, methylsulfonyloxy, 2 - (Dimethylamino) ethoxy, hydroxyl, cyano, nitro or amino groups, by tetrazolyl, phenyl, py ⁇ dinyl, thiazolyl or furyl groups may be mono-, di- or tri-substituted and the substituents are the same or can be different and multiple substitution with the five latter substituents is excluded, A eme bond or the divalent radical of the formula linked via the carbonyl group to the group -NR 3 R 4 of the formula (I)
  • R 8 and R 9 together eme n-propylene group
  • R 8 represents the hydrogen atom or the methyl group
  • R 9 is the hydrogen atom or an unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 3 is the hydrogen atom
  • alkyl group with 1 to 4 carbon atoms optionally substituted by an amino, methyl, amino, dimethylamino or 4- (1-piperidnyl) -1-piperidmyl group,
  • R 4 is the hydrogen atom, a methyl or ethyl group or R 3 and R 4 together with the enclosed nitrogen atom represent a radical of the general formula
  • Y 3 is the carbon atom or, if R 12 is a lone pair of electrons, also the nitrogen atom,
  • R 10 is the hydrogen atom, an alkyl, dialkylammo, ammoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylammoalkyl, phenylaminocarbonylamino, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylmethyl, carboxymethyl or carboxy group or a cycloalkyl group with 4 to 7 carbon atoms in the ring,
  • a 1,3-dihydro-2-oxo-2H-imidazolyl group which is bonded via a nitrogen atom and which can be fused to the double bond with a benzene or pyridine ring, a 1-pyrrolidinyl, l-piperidinyl, 4- (dimethylamino) -1-piperidinyl, 4-piperidinyl or 4-morpholinyl group, the nitrogen atom of the 4-piperidinyl group being replaced by an alkanoyl or alkyl group each having 1 to 7 carbon atoms , may be substituted by a benzoyl, methylsulfonyl, 3-carboxypropionyl, cyclopropylmethyl, alkoxycarbonylmethyl or carboxymethyl group or by a protective radical, for example the phenylmethoxycarbonyl or tert.butyloxycarbonyl group, a hexahydro-IH-1- 1- azepinyl-, 8-
  • R 10 together with R 12 and Y 3 form a 5-membered cycloaliphatic ring in which a methylene group can be replaced by a group -NH- or -N (CH 3 ) -,
  • R 12 is a hydrogen atom, an alkyl radical having 1 or 2 carbon atoms, which can be substituted in the ⁇ -position by a 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl or 4-methyl-1-piperazinyl group,
  • R 13 and R14 each represent a hydrogen atom or
  • R together with R also form a further carbon-carbon bond, where R is defined as mentioned above and R 1 represents a hydrogen atom, or, if "e is carbon atom, R 1 ' together with R” also a further carbon-carbon bond and R together with R "and the enclosed double bond, an indole group fused onto the five-membered ring
  • alkyl groups mentioned above and the alkyl groups present within the other radicals mentioned can, unless otherwise stated, comprise 1 to 3 carbon atoms,
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 11 , X, Z and m and n are as defined above for the very particularly preferred compounds of the general formula I and
  • R is an unbranched alkylamino group with 1 to 4 carbon atoms which is optionally substituted on the nitrogen atom by a methyl or ethyl group and which is in the ⁇ -position
  • a phenyl group which can be mono- or disubstituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, by methyl, nitro, methoxy, trifluoromethyl, hydroxyl, amino or acetylamino groups, the substituents being the same or different can, or is ituated by a 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, pyridmyl, 1H-indole-3-yl, chomol myl or isochmol myl group,
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 11 , X, Z and m and n are as defined above for the first-mentioned particularly preferred subgroup,
  • phenyl groups by one or two phenyl groups, by a 1-naphthyl, 2-naphthyl or (4-bipnenylyl) group, the above-mentioned aromatic radicals by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a methyl, methoxy, ammo or acetylamino group can be substituted,

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft abgewandelte Aminosäuren der allgemeinen Formel (I), in der A, Z, X, n, m, R, R?2, R3, R4 und R11¿ wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert sind, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung zur Erzeugung und Reinigung von Antikörpern und als markierte Verbindungen in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische oder analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung.

Description

Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind abgewandelte Aminosäuren der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch vertragliche Salze mit anorganischen oder organischen Sauren oder Basen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die m ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine l-Naph- thyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl -Gruppe,
durch eine 1, 3-Dihydro-2H-2-oxobenzιmidazol-l-yl- ,
2 , 4 (1H, 3H) -Dioxochinazolin-1-yl- , 2,4 (1H, 3H) -D oxochmazo- lιn-3-yl- , 2,4 (1H, 3H) -Dioxothieno [3 , 4-d] pyrιmιdm-3 -yl- ,
3 , 4 -Dihydro-2 (1H) -oxothieno [3 , 4-d] pyrιmidm-3 -yl- , 3 , 4-Dι hydro-2 (IH) -oxothieno [3 , -d] pyrιmidin-1-yl - , 3 , 4-Dιhydro- 2 (IH) -oxothieno [3, 2-d] pyπmιdin-3-yl - , 3 , 4-Dιhydro- 2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrιmidm-1-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) - oxochmazolm-1-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochιnazoiin-3- yl-, 2 (IH) -Oxochinolin-3-yl- , 2 (IH) -Oxochmoxalm-3-yl- , 1, l-Dιoxido-3 (4H) -oxo-1, 2 , 4-benzothiadιazm-2-yl- , 1, 3-Dι- hydro-2H-2 -oxoimidazopyπdmyl- , 1,3 -Dihydro-2 (2H) -oxoimi- dazo [4 , 5-c] chinolin-3-yl- , 1, 3 -Dihydro-2H- 2-oxoιmιdazol-l- yl- oder 3 , 4-Dihydro-2 ( IH) -oxopyrimidin-3 -yl -Gruppe , wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl - , Biphenylyl-, Pyridmyl-, Diazmyl-, Furyi - , Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 , 3 -Oxazolyl- , 1 , 3 -Thiazolyl- , Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl- , Imidazolyl- oder 1 -Methyl - lmidazolyl -Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden se n können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied- πgen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Immogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrιgen heteroaromatischen Ring, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die vorstehend erwähnten 5-glιedπgen als auch an die 6-gliedrιgen heteroaromatischen mono- cyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1, 4-Butadιenylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Buta- dienylengruppe gebunden sein können, eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethyl- gruppe substituierte unverzweigte Al ylaminogruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine l-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl -Gruppe ,
durch eine lH-Indol-3-yl- , 1 , 3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2,4 (1H,3H) -Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)- Dioxochinazolin-3-yl- , 2,4 (IH, 3H) -Dioxothieno [3 , 4-d] pyrimi- din-3-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyπmidin- 3-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4 -d] pyrimidin-1-yl - , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrimidin-3-yi- , 3 , 4-Di- hydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrimidin-1-yl- , 3 , 4-Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-1-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl-, 2 (IH) -Oxochinolin-3-yl- , 2 ( IH) -Oxochinoxalin-3-yl- , 1, l-Dioxido-3 (4H) -oxo-1, 2, 4-benzothiadiazin-2 -yl- , 1, 3-Di- hydro-4- (3-thienyl) -2H-2 -oxoimidazol- 1-yl- , 1 , 3-Dihydro-4- phenyl-2H-2-oxoimidazol-l-yl- , 1, 3-Dihydro-5-phenyl -2H-2- oxoimidazol-1-yl- , 1, 3-Dihydro-2 (2H) -oxoimidazo [4, 5-c] chi- nolin-3-yl- , 3 , 4-Dihydro-5-phenyl-2 (IH) -oxopyrimidin-3 -yl- , 3 , 4-Dihydro-6-phenyl-2 (IH) -oxopyrimidin-3 -yl- oder 1,3-Di- hydro-2H- 2 -oxoimidazo [4, 5-b] pyridin-3 -yl -Gruppe ,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied- rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied- rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff - atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromati- sehen monocyclischen Ringe eweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1, 4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1 , 4-Butadιenylen- gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkyl- und Alkyl - a inogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Bi- phenylyl -Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff- gerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro- , Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Trifluormethyl- , Alkoxycarbonyl- , Alkoxycarbonylalkyl - , Carboxy-, Carboxyalkyl- , Dialkylammoalkyl- , Hydroxy- , Ammo- , Acetylammo- , Propionyl- ammo- , Benzoyl-, Benzoylammo- , Benzoylmethylamino- , Aminocar- bonyl-, Alkylammocarbonyl- , Dialkylammocarbonyl- , (1-Pyrrolι- dinyl) carbonyl- , (1-Piperιdinyl) carbonyl- , (Hexahydro-lH- azepin-l-yl) carbonyl- , (4 -Methyl -1-pιperazmyl) carbonyl- , (4 -Morpholmyl) carbonyl- , Alkanoyl-, Cyan- , Trifluormethoxy- , Trifluormethylthio- , Trifluormethylsulfmyl - oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylami- no- und Benzoylmethylammogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Tr fluormethyl- , Amino- oder Acetylammogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
Figure imgf000007_0001
em
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahlen 2 oder 3 oder, sofern Y1 und Y2 nicht gleich¬ zeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y1 das Stickstoffatom, sofern R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y2 das Stickstoffatom oder die Gruppe >CH-,
R5 ein freies Elektronenpaar, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff - atomen, die Hydroxy- , Cyan- , Ammocarbonyl- , Carboxy- , Alkoxycarbonyl- , Ammocarbonylamino- , Phenylmethyl- oder Phenylgruppe ,
R6 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R^ eine zusatzliche Bindung,
R7 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, auch zusammen mit RN die 1 , 4-Butadιenylengruppe ,
RN das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in o-Stellung durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Hydroxy- , Alkoxy-, Aramo- , Al ylamino- , Dialkylammo- , Piperidmyl- , Morpholmyl- , Pyrrolidmyl - , Hexahydro-lH-1-azepmyl- , Ammocarbonyl - , Alkylammocarbonyl- , Acetylammo- , Cyan-, Ammocarbonyl ammo- oder Alkylammocarbonylammo- Gruppe oder durch Phenyl-, Pyridmyl- oder Diazmyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei diese Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoff atomen, eine Phenyl-, Pyridmyl-, Cyan-, Ammo-, Benzoylamino- , Ammocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Alkoxycarbonyl - , Phenylal- koxycarbonyl- , Ammocarbonyl ammo- , Alkyl ammocarbonyl ami- no-, Dialkylammocarbonylammo- , N- (Ammocarbonyl ) -N-alkyl- am o- , N- (Alkylammocarbonyl ) -N-alkylammo- , N- (Alkylami- nocarbonyl) -N-phenylammo- , Phenylammo-carbonylammo- , [Phenyl (alkylamino) ] carbonylammo- , N- (Phenylammocarbo- nyl) -N-alkylammo-, N- (Phenylam ocarbonyl ) -N-phenylammo-, Benzoylammocarbonylammo- , Phenylalkylammocarbonylammo- , Pyridmylammocarbonylammo- , N- (Ammocarbonyl) -N-phenylammo- , N- (Alkylammocarbonyl) -N-phenylammo- , N- (Ammo- carbonylammocarbonyl ) -N-pheny±ammo- , N- (Pyridmyl) -N- ( ammocarbonyl ) amino- , N- (Pyridmyl) -N- (alxyiammocarbo- nyDammo-, Phenyl ammo - , Pyπdinylammo- , 4- [3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochmazolm-3-yl] - 1-pιperιdmyl - oder Diazmylami- no- Gruppe,
einen gesattigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-glιedπgen Aza- , Diaza-, Triaza-, Oxaza- , Thiaza- , Thiadiaza- oder S , S-Dioxido- thiadiaza-Heterocyclus ,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstof fatom verknüpft sein und
e n oder zwei Carbonyl gruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können, an einem der Stickstoffatome durch eine Alkyl-, Alka- noyl-, Aroyl-, Hydroxycarbonylalkyl- , Alkoxycarbonyl- alkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl- , Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridmyl-, Diaz yl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 , 3 -Oxazolyl- , 1, 3-Thιazolyl- , Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpy- razolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylιmιdazolyl -Gruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder versc ieden sein können,
und wobei an die vorstehend erwähnten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zusätzlich eine Alky- lengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen angefugt oder eine olefmische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridm- , Diazm- , 1,3-Oxazol-, Thiophen- , Furan- , Thiazol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol- , Ch olm- , Imi- dazol- oder N-Methyl -imidazol-Rmg kondensiert sein kann,
oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, RN zusammen mit R7 auch die 1 , 4-Butadιenylengruppe,
oder, sofern Y1 em Kohlenstoffatom darstellt, RN zusammen mit R5 unter Einschluß von Y1 auch eine Carbonylgruppe oder einen gesattigten oder einfach ungesättigten 5- oder 6-glιedrιgen 1, 3-Dιaza-Heterocyclus , der gegebenenfalls em oder zwei Carbonylgruppen im Ring enthalten und, falls er ungesättigt ist, an der Doppelbindung auch oenzokondensiert und an einem der Stickstoffatome durch eine Methyl-, Ammocarbonyl - , Hydroxycarbonylalkyl - , Alkoxycaroonylalkyl - , Phenylalkoxycarbonylalkyl- , Phenylmethyl - oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
wobei die in den unter R5, R7 und RN erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 , 3-0xazolyl - , 1 , 3-Thiazolyl- , Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl- , Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl -Gruppen sowie benzo-, thieno- , pyrido- und diazmokondensierten Heterocyclen im Kohlen- stoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cvcloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Alkylthio- , Alkyl - sulfinyl-, Alkylsulfonyl- , Alkylsulfonylamino- , Phenyl-, Phenylalkoxy- , Trifluormethyl- , Alkoxycarbonyl - , Alkoxy- carbonylalkyl- , Carboxy-, Carboxyalkyl- , Dialkylaminoal- kyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino- , Propionylamino- , Benzoyl-, Benzoylamino- , Benzoylmethylamino- , Ammocarbonyl-, Alkylammocarbonyl- , Dialkylaminocarbonyl- , Hy- droxyalkylaminocarbonyl- , (4 -Morpholinyl ) carbonyl- , (1- Pyrrolidinyl) carbonyl- , (1-Piperidinyl) carbonyl - , (Hexa- hydro-1-azepinyl) carbonyl- , (4 -Methyl --1-piperazinyl) carbonyl-, Methylendioxy- , Aminocarbonylamino- , Aminocarbo- nylaminoalkyl- , Alkylaminocarbonylamino- , Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy- , Trifluormethylthio- , Trifluor- methylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzo- ylaminocarbonylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl- , Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können
und die in den vorstehend erwähnten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nicht anders angegeben wurde, 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten können,
darstellen, X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR1-, m der
R1 das Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe darstellt,
R11 das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycaroonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylmethylgruppe,
n die Zahlen 1 oder 2 oder, sofern m die Zahl 1 ist, auch die Zahl 0,
m die Zahlen 0 oder 1,
R2 eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1 , 2 , 3 , 4-Tetrahydro- 1-naphthyl-, lH-Indol-3-yl- , 1-Methyl -IH-mdol -3 -yl- , 1-Formyl- 1H- mdol - 3 -yl - , 1 - ( 1 , 1 -Dimethylethoxycarbonyl ) - IH- mdol - 3 -yl , 4-Imιdazolyl- , 1-Methyl -4- lmidazolyl- , 2-Thιenyl-, 3-Thιenyl-, Thiazolyl-, IH- Indazol-3-yl - , l-Methyl-lH-ιndazol-3 -yl- , Ben- zo [b] fur-3-yl- , Benzo [b] thιen-3-yl , Pyridmyl-, Chmolmyl- oder Isochmolmylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch verzweigte oder un- verzweigte Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen, Alkenyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Trifluormethyl- , Alkoxycarbonylalkyl- , Carboxyalkyl- , Alkoxycarbonyl- , Carboxy- , Dialkylam oal- kyl-, Dialkylammoalkoxy- , Hydroxy- , Nitro- , Ammo-, Ace- tylam o-, Propionylammo- , Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzo- ylmethylammo- , Methylsulfonyloxy- , Ammocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylammocarbonyl- , Alkanoyl-, Cyan-, Tetrazolyl-, Phenyl-, Pyridmyl-, Thiazolyl-, Furyl-, Tri- fluormethoxy- , Trifluormethylthio- , Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisub- stituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylaminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl - , Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
A eine Bindung oder den über die -CX-Gruppe mit der NR3R4 -Gruppe verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
Figure imgf000012_0001
in dem
R8 und R9 zusammen eine n-Propylengruppe oder
R8 das Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest und
R9 das Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die, wenn sie unverzweigt ist, in ω-Stellung durch eine Hydro- xy-, Mercapto-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- , 1-Aze- tidinyl-, l-Pyrrolidinyl- , 1-Piperidinyl - , Hexahydro-1-aze- pinyl-, Methylthio- , Hydroxycarbonyl - , Aminocarbonyl - , Ami- noiminomethylamino- , Aminocarbonylamino- , Phenyl-, lH-In- dol-3-yl-, 1 -Methyl -lH-indol-3 -yl-, 1-Formyl-lH-indol- 3-yl-, 4-Imidazolyl- , l-Methyl-4-imidazolyl- , 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Pyridinylgruppe substituiert sein kann, wobei die genannten Heterocyclen, Phenyl- und Naphthylgrup- pen ihrerseits im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl - , Hydroxy- , Ammo-, Acetylammo- , Ammocarbonyl-, Cyan-, Tπ- fluormethoxy- , Methylsulfonyloxy- , Trifluormethylthio- , Trifluormethylsulfmyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder tπsubstituyiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und wobei die in den für R9 genannten Gruppen enthaltenen Hydroxy-, Mercapto-, Ammo-, Guanidmo- , Indolyl- und Imida- zolylgruppen mit den aus der Peptidchemie geläufigen Schutzresten substituiert sein können, vorzugsweise mit der Acetyl-, Benzyloxycarbonyl- oder tert .Butyloxycarbonyl- Gruppe, darstellen,
R^ das Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlensto atomen, die in ω-Stel- lung durch eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridmyl-, Diazmyl-, Hydroxy-, Ammo-, Alkylamino-, Dialkylamino- , Carboxy- , Ammocarbonyl-, Ammocarbonylammo- , Acetylammo-, 1-Pyrrolιdmyl- , 1-Pιperιdmyl- , 4- ( 1-Pιperιdmyl ) - 1-pιperιdmyl- , 4-Morpho- lmyl- , Hexahydro-lH-1-azepmyl- , [Bis- (2 -hydroxyethyl ) ] ammo- ,
4-Alkyl-l-pιperazmyl- oder 4- (o-Hydroxyalkyl ) - 1-pιperazmyl Gruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl- oder Pyridmylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste und Phenylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerust durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Ammocarbonyl-, Cyan-, Methylsulfonyloxy- , Trifluormethoxy- , Tπfluor- methylthio-, Trifluormethylsulfmyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleicn oder verschieden sein können, R4 das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff tomen oder
R3 und R4 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000014_0001
in dem
Y3 das Kohlenstoffatom oder, wenn R12 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom
r die Zahlen 0, 1 oder 2,
q die Zahlen 0, 1 oder 2,
R10 das Wasserstoffatom, eine Amino-, Alkylamino-, Dialkyl- amino-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aminoalkyl - , Alkyla inoalkyl- , Dialkylaminoalkyl- , Aminoiminomethyl- , Aminocarbonylamino- , Alkylaminocarbonylamino- , Cycloalkylaminocarbonylamino- , Phenylaminocarbonylamino- , Aminocarbonylalkyl- , Aminocarbo- nylaminoalkyl- , Alkoxycarbonyl- , Alkoxycarbonylalkyl- , Car- boxyalkyl- oder Carboxy-Gruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, l-Naphthyl-, 2-Naph- thyl-, Pyridinylcarbonyi- oder Phenylcarbonyl -Gruppe, die jeweils im Ko lenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy- , Tri- fluormethyl- , Hydroxy-, Amino-, Acetylamino- , Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino- , Aminocarbonylaminomethyl- , Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl- , Carbalkoxy- alkyl-, Alkanoyl-, ω- (Dialkylammo) alkanoyl - , o-(Dιalkyl- amino) alkyl- , ω- (Dialkylammo) hydroxyalkyl- , o- (Carboxy) - alkanoyl-, Trifluormethoxy- , Trifluormethylthio- , Trifluormethylsulfmyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine über em Stickstoffatom gebundene 1, 3-Dιhydro-2-oxo- 2H-ιmιdazolyl- , 2 , 4 (IH, 3H) -Dioxopyrimidmyl - oder 3,4-Dι- hydro- 2 (IH) -oxopyrimidmyl -Gruppe, die jeweils durch eine Phenylgruppe substituiert sein können oder die an der Doppelbindung mit einem Benzol-, Pyridm- oder Diazm-Rmg kondensiert sein können,
eine 1, l-Dιoxιdo-3 (4H) -oxo-1, 2, 4-benzothιadιazm-2-yl- Gruppe ,
eine 4- bis 10-glιedrιge Azacycloalkylgruppe, eine 5- bis 10-glιedrιge Oxaza- , Thiaza- oder Diazacycloalkylgruppe, oder eine 6- bis 10-glιedrιge Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über em Stickstoff- oder em Kohlenstoff - atom gebunden sind und
durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eme Alkanoyl-, Dialkylammo-, Phenylcarbonyl - , Pyridmylcarbonyl- , Carboxyalkanoyl- , Carboxyalkyl-, Al- koxycarbonylalkyl- , Alkoxycarbonyl - , Ammocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Alkylsulfonyl- , Cycloalkyl- oder Cy- cloalkylalkylgruppe, durch eme im Ring gegeoenenfalls alkylsubstituierte Cycloalkylcarbonyl- , Azacycloalkyl- carbonyl-, Diazacycloalkylcarbonyl- oder Oxazacycloal- kylcarbonylgruppe substituiert sein können, wobei die in diesen Substituenten enthaltenen ali- cyclischen Teile 3 bis 10 Rmgglieder und die he- teroalicyclischen Teile jeweils 4 bis 10 Rmgglieder umfassen und
die vorstehend genannten Phenyl- und Pyridmyl -Reste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy- , Tπfluor- methyl-, Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Ammocarbonyl-, Ammocarbonylammo- , Aminocarbonylartu.no- methyl-, Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl- , Alkanoyl-, ω- (Dialkylami- no) alkanoyl - , ω- (Carboxy) alkanoyl- , Trifluormethoxy- , Trifluormethylthio- , Trifluormethylsulfmyl - oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R10 zusammen mit R12 und Y3 einen 4- bis 7-glιedrιgen cy- cloaliphatischen Ring, in dem eme Methylengruppe durch eme Gruppe -NH- oder -N (Alkyl)- ersetzt sein kann,
wobei em an em Stickstoffatom innerhalb αer Gruppe
R10 gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest ersetzt sein kann,
R12 em Wasserstoffatom,
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei ein unverzweigter Alkylrest in o-Stellung durch eme Phenyl-, Pyridmyl-, Diazmyl-, Ammo-, Alkylamino-, Dialkylammo-, 1-Pyrrolιdmyl- , 1-Pιpeπdmyl- , 4 -Methyl -1-pιperazmyl- , 4-Morpholmyl- oder Hexahydro-lH-l-azepmyl-Gruppe substituiert sein kann, eine Alkoxycarbonyl- , die Cyan- oder Ammocarbonylgruppe oder em freies Elektronenpaar, wenn Y3 em Stickstoffatom darstellt, und
R und R^ jeweils em Wasserstoffatom oder,
sofern Y3 em Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R~* auch eine weitere Kohlenstoff -Kohlenstoff -Bindung, wobei R wie vorstehend erwähnt definiert ist und R" em Wasserstoffatom darstellt, oder,
sofern Y em Kohlenstoffatom ist, R" zusammen mit R auch eine weitere Kohlenstoff -Kohlenstoff -Bindung und R zusammen mit R und der eingeschlossenen Doppelbindung einen partiell hydrierten oder aromatischen fünf- bis sieben- gliedπgen, mono- oder bicyclischen Carbocyclus oder He- terocyclus darstellen,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen können,
alle vorstehend genannten Cvcloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 10 Kohlenstoffatome umfassen können und
wobei unter einem vorstehend genannten Aroylrest beispielsweise der Benzoyl- oder Naphthoyl-Rest zu verstehen ist
Unter den m den vor- und nachstehenden Definitionen genannten Schutzresten sind die aus der Peptidchemie gel ufigen Schutz - gruppen zu verstehen, insbesondere
eine im Phenylkern gegebenenfalls durch em Halogenatom, durch eine Nitro- oder Phenylgruppe, durch eine oder zwei Methoxy- gruppen substituierte Phenylalkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil,
beispielsweise die Benzyloxycarbonyl - , 2-Nitro-benzyloxy- carbonyl-, 4-Nitro-benzyloxycarbonyl- , 4-Methoxy-benzyloxy- carbonyl-, 2-Chlor-benzyloxycarbonyl- , 3 -Chlor-benzyloxycar- bonyl-, 4-Chlor-benzyloxycarbonyl- , 4-Biphenylyl- , α-di- methyl -benzyloxycarbonyl- oder 3 , 5 -Dimethoxy-α, -dime- thyl -benzyloxycarbonylgruppe ,
eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoff - atomen im Alkylteil,
beispielsweise die Methoxycarbonyl - , Ethoxycarbonyl - , n-Propoxycarbonyl - , Isopropoxycarbonyl- , n-Butoxycarbonyl - , 1-Methylpropoxycarbonyl- , 2 -Methylpropoxy- carbonyl - oder tert . Butyloxycarbonylgruppe ,
die Allyloxycarbonyl- , 2 , 2 , 2-Trichlor- (1, 1-dimethylethoxy) carbonyl- oder 9 -Fluorenylmethoxycarbonyl -Gruppe oder
die For yl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe .
Die vorliegende Erfindung betrifft Racemate, sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel I nur ein Chiralitätselement besitzen. Die Anmeldung umfaßt jedoch auch die einzelnen diaste- reomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhanden ist.
Besonders bevorzugt werden unter die allgemeine Formel I fallende Verbindungen, in denen Z die Bedeutung NR und m den Wert 0 annimmt und die hinsichtlich der Aminosäure-Partialstruktur der Formel
Figure imgf000019_0001
D- bzw. (R) -konfiguriert und hinsichtlich der im Rest A gegebenenfalls vorhandenen Am osäure-Partialstruktur der Formel
Figure imgf000019_0002
L- bzw (S) -konfiguriert sind. Bei den übrigen unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen werden diejenigen Isomeren bevorzugt, die hinsichtlich der Partialstruktur der Formel
Figure imgf000019_0003
räumlich analog der (R) -konfigurierten Partialstruktur der Formel V aufgebaut sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle phar- makologische Eigenschaf en auf, die auf ihre selektiven CGRP-an- tagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung. Eine besonders zu erwähnende Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A, R2, R3, R4, R11, X, Z sowie m und n wie vorstehend erwähnt definiert sind und
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff tomen oder durch eine Phenylmethyl- gruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl -Gruppe,
durch eine IH- Indol-3 -yl- , 1 , 3 -Dihydro-2H-2-oxobenzimida- zol-l-yl-, 2,4 (1H,3H) -Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)- Dioxochinazolin-3-yl- , 2,4 (IH, 3H) -Dioxothieno [3, 4-d]py- rimidin-3-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , -d] pyrimidin- 3-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , -d] pyrimidin-1-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrimidin-3 -yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrimidin-l-yl- , 3 , 4-Di- hydro-2 (IH) -oxochinazolin- 1-yl- , 3, 4-Dihydro-2 (IH) -oxochi- nazolin-3-yl- , 2 (IH) -Oxochinolin-3-yl- , 2 (IH) -Oxochinoxa- lin-3-yl- , 1, l-Dioxido-3 (4H) -oxo-1, 2 , 4-benzothiadiazin-2- yl-, 1, 3-Dihydro-4- (3-thienyl) -2H-2-oxoimidazol-l-yl- , 1,3- Dihydro-4-phenyl-2H-2-oxoimidazol-l-yl- , 1, 3-Dihydro-5-phe- nyl-2H-2-oxo-imidazol-l-yl- , 1, 3-Dihydro-2 (2H) -oxoimidazo- [4 , 5-c] chino-lin-3-yl- , 3 , 4-Dihydro-5-phenyl-2 (IH) -oxopyri- midin-3-yl- , 3 , 4-Dihydro-6-phenyl-2 (IH) -oxopyrimidin-3-yl- oder 1, 3 -Di-hydro-2H- 2 -oxoimidazo [4, 5 -b] pyridin- 3 -yl -Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied- rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Sticksto fatom enthält, wobei em Stickstoffatom einer Immogruppe durch eme Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied- rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff- atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-glιedπgen als auch an die 6-gliedπgen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eme 1 , 4-Butadienylengruppe angefugt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Rmge auch über em Kohlenstoffatom der 1 , 4-Butadιenylen- gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylammogruppen in ω- Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen sowie gegeoenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Rmge im Kohlenstoffgerust zusatzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Trifluormethyl- , Alkoxycarbo- nyl-, Alkoxycarbonylalkyl- , Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkyl- am oalkyl-, Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Propionylammo- , Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylammo- , Ammocarbonyl-, Alkylaminocaroonyl- , Dialkylammocarbonyl- , (1-Pyrrolιdmyl ) - carbonyl-, ( 1-Piperιdιnyl) carbonyl- , (Hexahydro- lH-azepm-l- yl) carbonyl - , (4 -Methyl -1-piperazmyl) carbonyl- , (4-Morpholi- nyl ) carbonyl - , Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy- , Tπfluor- methylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfo- nylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethyl- aminogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl- , Ammo- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
bedeutet, onei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, αeren Gemische und deren Salze.
Eine weitere besonders zu erwähnende Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, m denen
R2 , R3 , R4 , R11, X, Z sowie m unα m wie vorstehend für die erstgenannte Untergruppe definiert sind,
R eme unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, die in o-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eme oder zwei Phenylgruppen, durch eme 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl -Gruppe ,
durch e e 1, 3-Dιhydro-2H-2-oxobenzιmιdazol-l-yl- , 2, 4 (IH, 3H) -Dιoxochmazolm-1-yl- , 2, 4 (IH, 3H) -Dioxochmazo- lm-3-yl-, 2,4(1H,3H) -Dioxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 3-yl - , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyπmιdm-3 -yl- , 3 , 4-Dι- hydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyπmιdm-1-yl- , 3 , 4-Dιhydro- 2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrιmιdm-3 -yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) - oxothieno [3 , 2-d] pyrιmιdm-1-yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxochi- nazolm-1-yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxochmazolm-3-yl- , 2 (IH) -Oxochinolm-3-yl- , 2 (IH) -Oxochmoxalm-3-yl- , 1,1-Dι- oxιdo-3 (4H) -oxo-1, 2, 4-benzothιadιazm-2-yl- , 1, 3-Dιhydro- 2H-2-oxoιmιdazopyπdmyl- , 1, 3-Dιhydro-2 (2H) -oxoimidazo [4, 5 -c] chmolm-3-yl- , 1, 3-Dιhydro-2H-2-oxoιmιdazol -1-yl- oder 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxopyrimidm-3-yl -Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils m 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridmyl-, Diaz yl-, Furyl-, Thienyl-, Pyr- rolyl-, 1, 3-0xazolyl- , 1, 3 -Thiazolyl- , Isoxazolyl-, Pyra- zolyl- l-Methylpyrazolyl- , Imidazolyl- oder 1-Methylιmι- dazolyl -Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 5-glιed- rigen heteroaromatischen Ring, der em Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom e Sauerstoff-, Schwefel- oder em weiteres Stickstoffatom enthalt, wobei em Stickstoffatom einer Immogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 6-glιedrιgen heteroaromatischen Ring, der em, zwei oder drei Stickstoffatome enthalt, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die vorstehend erwähnten 5-glιedπgen als auch an die 6-glιedrιgen heteroaromatischen monocy- clischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eme 1 , 4-Butadιenylengruppe angefugt sein kann unα die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Rmge auch über em Kohlenstoffatom der 1,4-Bu- tadienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl -Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Rmge im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Trifluormethyl- , Alkoxycarbo- nyl-, Alkoxycarbonylalkyl- , Carnoxy- , Carboxyalkyl-, Dialkyl- am oalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylammo-, Propionylammo- , Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylam o- , Ammocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylammocarbonyl- , (1-Pyrrolιdmyl) - carbonyl-, (1-Pιperιdmyl) carbonyl- , (Hexahydro-lH-azepm-1- yl) carbonyl- , ( 4 -Methyl -1-pιperazmyl) carbonyl - , (4-Morpholι- nyl ) carbonyl - , Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy- , Trifluor- methylthio-, Trifluormethylsulfmyl- oder Trifluormethylsulfo- nylgruppen mono-, di- oder trisupstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethyl- ammogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch e Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eme Alkyl-, Trifluormethyl- , Ammo- oder Acetylammogruppe substituiert sein können, und
A die Emfachbmdung bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlen- stoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R eine unverzweigte Alkylgruppe m t 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eme oder zwei Phenylgruppen, durch eme 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4 -Biphenylyl) -Gruppe,
durch eme 1, 3-Dιhydro-2H-2-oxobenzιmιdazol-l-yl- ,
2,4 (IH, 3H) -Dιoxochmazolιn-1-yl-, 2,4 (IH, 3H) -Dioxoch azo- lm-3-yl- , 2,4 (IH, 3H) -Dioxoth eno [3 , 4-d] pyrιmιdm-3-yl- ,
3, 4-Dιhydro-2 (IH) -oxothieno [3, 4-d] pyrιmιdm-3 -yl- , 3, 4-Dι- hydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pynmιdm-1-yl- , 3, 4-Dιhydro-
2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrιmιdm-3-yl- , 3 , 4-Dιhydro-
2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyπmιdιn-1-yl- , 3, 4-Dιhydro-2 (IH) - oxochmazolm-1-yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxochmazolm-3 -yl- , 2 (IH) -Oxochmolm-3-yl- , 2 (IH) -Oxochmoxalm- -yl - , 1,1-Dι- oxιdo-3 (4H) -oxo-l, 2 , 4 -benzothιadιazm-2-yl - , 1, 3-Dιhydro- 2H-2-oxoιmιdazopyrιdmyl- , 1, 3-Dιhydro-2 (2H) -oxoimidazo- [4, 5-c] chmolιn-3-yl- , 1, 3-Dιhydro-2H-2-oxoιmιdazol-l-yl- oder 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxopyrimidm- 3 -yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder m 5- und/oder 6-Stellung durch niedere ge- radkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridmyl-, Diazmyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyr- rolyl-, 1, 3-0xazolyl- , 1 , 3 -Thiazolyl- , Isoxazolyl-, Pyra- zolyl- l-Methylpyrazolyl- , Imidazolyl- oder 1-Methylιmι- dazolyl -Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verscnieden sein können,
durch einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 5-glιed- πgen heteroaromatischen Ring, der em Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder em weiteres Stickstoffatom enthalt, wobei em Stickstoffatom einer Immogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über e Kohlenstoffatom verknüpften 6-glιedrιgen heteroaromatischen Ring, der em oder zwei Stickstoff tome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-glιedπgen als auch an die 6-gliedrιgen heteroaromatischen monocyclischen Rmge jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eme 1 , 4-Butadienylengruppe angefügt: sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Rmge auch über em Kohlenstoffatom der 1 , 4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eme Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eme Phenyl - methylgruppe substituierte unverzweigte Alkylammogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in o-Stellung durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4 -Biphenylyl) -Gruppe,
durch eine lH-Indol-3-yl- , 1, 3-Dihydro-2H-2-oxobenzimida- zol-l-yl-, 2,4 (IH, 3H) -Dioxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)- Dioxochinazolin-3-yl- , 2, 4 (IH, 3H) -Dioxothieno [3 ,4-d]pyrimi- din-3-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxothieno [ , 4-d] pyrimidin- 3-yl- , 3, 4-Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 1-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrimidin- 3 -yl- , 3 , -Di- hydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrimidin- 1-yl- , 3 , 4-Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-1-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl-, 2 (IH) -Oxochinolin-3-yl- , 2 ( IH) -Oxochinoxalin-3 -yl- , 1, l-Dioxido- (4H) -oxo-1, 2 , 4-benzothiadiazin-2 -yl- , 1, 3-Di- hydro-4- (3-thienyl) -2H-2 -oxoimidazol-1-yl- , 1, 3-Dihydro-4- phenyl-2H-2-oxoimidazol-l-yl- , 1, 3-Dihydro-5 -phenyl-2H-2 - oxoimidazol-1-yl- , 1, 3-Dihydro-2 (2H) -oxoimidazo [4 , 5-c] chi- nolin-3-yl , 3 , 4-Dihydro-5-phenyl-2 (IH) -oxopyrimidin-3-yl- , 3 , 4-Dihydro-6-phenyl-2 (IH) -oxopyrimidin-3 -yl- oder 1,3-Di- hydro-2H-2-oxo-imidazo [4 , 5-b] pyridin- 3-yl -Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied- rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1 , 4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaroma- tischen Ringe auch über em Kohlenstoffatom der 1,4-Buta- dienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkyl- und Alkylammogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl -Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Rmge im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoff- atomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl - , Alkoxycarbonylalkyl- , Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylammoalkyl- , Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Propionylammo- , Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylammo- , Ammocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylammocarbonyl- , (1-Pyrrolidinyl) carbonyl- , ( 1-Piperιdmyl ) carbonyl- , (Hexahydro- lH-azepm-1-yl) carbonyl- , (4-Methyl -1-pιperazmyl ) carbonyl- , (4 -Morpholmyl) carbonyl- , Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy- , Trifluormethylthio- , Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylammogruppen ihrerseits im Phenylteil zusatzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eme Alkyl-, Trifluor- methyl-, Amino- oder Acetylammogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
Figure imgf000027_0001
in dem
p die Zahlen 1 oder 2 , o die Zahl 2 oder, sofern Y1 und Y2 nicht gleicnzeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y1 das Stickstof atom, sofern R5 em freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y2 das Stickstoffatom oder die Gruppe >CH- ,
R5 em freies Elektronenpaar, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff - atomen, die Hydroxy-, Cyan-, Ammocarbonyl-, Carboxy-, AI - koxycarbonyl- , Aminocarbonylammo- , Phenylmethyl- oder Phenylgruppe ,
R^ das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R5 eme zusätzliche Bindung,
R7 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eme zusätzliche Bindung darstellen, auch zusammen mit RN die 1 , 4-Butadιenylengruppe ,
RN das Wasserstoffatom oder eme Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eme Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eme 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Ammo-, Alkylamino-, Dialkylammo-, Piperidmyl - , Morpholmyl- , Pyrrolid yl- , Hexahydro-lH-1-azepmyl- , Ammocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Acetylammo-, Cyan- , Aminocarbonylammo- oder Alkylaminocarbonylammo- Gruppe monosubstituiert oder durch Phenyl-, Pyridmyl - oder Diazmyl -Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei diese Substituenten gleich oder verschieden sind, eme Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridmyl-, Cyan-, Ammo-, Benzoylamino-, Ammocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Al- koxycarbonyl- , Phenylalkoxycarbonyl- , Aminocarbonylammo-, Alkylaminocarbonylammo- , Dialkylam ocarbonylammo- , N- (Ammocarbonyl) -N-alkylammo-, N- (Alkylammocarbonyl) - N-alkylamino- , N- (Alkylammocarbonyl) -N-phenylamino- , Phenyl ammocarbonyl ammo- , [N-Phenyl (alkylamino) ] carbonyl - ammo- , N- (Phenylammocarbonyl) -N-alkylammo- , N- (Phenyl - ammocarbonyl ) -N-phenylammo-, Benzoylam ocarbonylamino- , Phenylalkylammocarbonylammo- , Pyπdinylammocarbonylami- no- , N- (Ammocarbonyl ) -N-phenylammo- , N- (Alkylammocarbonyl) -N-phenylammo- , N- (Am ocarbonylammocarbonyl ) -N- phenylammo- , N- (Pyridmyl) -N- (ammocarbonyl ) ammo- , N- (Pyridmyl) -N- (alkylammocarbonyl) ammo- , Phenylammo-, Pyri- dmylammo-, Diazmylammo- oder 4 - [3 , 4 -Dihydro-2 ( IH) -oxo- chmazolm-3-yl] -1-pιperιdinyl- Gruppe,
einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza- , Diaza-, Tπaza- , Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S , S-Dioxidothiadiaza-Heterocyclus ,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstof fatom verknüpft sein und
ein oder zwei Carbonvlgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können,
an einem der Stickstof fatome durch eme Alkyl-, Alkanoyl-, Aroyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl- alkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl- , Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1, 3 -Oxazolyl- , 1, 3 -Thiazolyl - , Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazo- lyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl -Gruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei an die vorstehend erwähnten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zusätzlich eine Alkyl- engruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen angefügt oder eine olefiniεche Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin- , 1,3-Oxazol-, Thiophen- , Furan- , Thia- zol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol- , Chinolin- , Imidazol- oder N-Methyl-imidazol-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, RN zusammen mit R7 auch die 1 , 4-Butadienylengruppe oder,
sofern Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, RN zusammen mit R5 unter Einschluß von Y1 auch eine Carbonylgruppe oder einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen 1, 3-Diaza-Heterocyclus , der benachbart zu einem Stickstoff - atom ein oder zwei Carbonylgruppen im Ring enthalten und, falls er ungesättigt ist, an der Doppelbindung auch benzokondensiert und an einem der Stickstoffatome durch eine Methyl-, Aminocarbonyl- , Hydroxycarbonylalkyl-, Al- koxycarbonylalkyl - , Phenylalkoxycarbonylalkyl- , Pheyl- methyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
wobei die in den unter R5 , R7 und RN erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 , 3-0xazolyl- , 1, 3 -Thiazolyl- , Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl- , Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl -Gruppen sowie benzo-, thieno- , pyrido- und diazmokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro- , Alkoxy-, Alkylthio-, Alkyl - sulfinyl-, Alkylsulfonyl- , Alkylsulfonylammo- , Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl- , Alkoxycarbonyl- , Alkoxycarbonylalkyl- , Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkyl- ammoalkyl-, Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Propionyl- ammo-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylammo- , Ammocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylammocarbo- nyl-, Hydroxyalkylammocarbonyl- , ( 4 -Morpholinyl ) carbonyl-, (1-Pyrrolιdinyl) carbonyl- , (1-Pιperιdmyl ) carbonyl-, (Hexahydro-l-azepmyl) carbonyl- , ( 4 -Methyl -1-pι - perazmyl ) carbonyl - , Methylendioxy- , Ammocarbonylami- no-, Ammocarbonylammoalkyl- , Alkylaminocarbonylammo- , Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy- , Trifluormethylthio- , Trifluormethylsulfinyl- oder Tr fluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und die m den vorstenend erwähnten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nicht anders angegeben wurde, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome ,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR1-, der
R1 das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,
R11 das Wasserstoffatom, eme Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxvcarbonylgruppe mit zusammen 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
n die Zahlen 1 oder 2 oder, sofern m die Zahl 1 ist, auch die Zahl 0,
m die Zahlen 0 oder l, R2 eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1 , 2 , 3 , 4-Tetrahydro- 1-naphthyl-, lH-Indol-3-yl- , l-Methyl-lH-mdol-3 -yl- , 1-Formyl- 1H- mdol -3-yl- , 1- (1, 1-Dιmethylethoxycarbonyl ) -lH-mdol- 3 -yl - , 4-Imιdazolyl- , l-Methyl-4-ιmιdazolyl- , 2-Thιenyl-, 3-Thιenyl-, Thiazolyl-, lH-Indazol-3 -yl- , 1 -Methyl- lH-mdazol-3 -yl- , Benzo [b] fur-3-yl- , Benzo [b] thιen-3 -yl- , Pyridmyl-, Chmol yl- oder Isochmolinylgruppe,
wobei die genannten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chloroder Bromatome, durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen, Alkenyl - , Alkoxy-, Phenyl-, Phenylal- koxy-, Trifluormethyl- , Alkoxycarbonyialkyl - , Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonyl- , Carboxy-, Dialkylammoalkyl- , Dial- kylammoalkoxy- , Hydroxy-, Nitro- , Ammo-, Acetylammo-, Propionylammo- , Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoyl ethyl- am o-, Methylsulfonyloxy- , Ammocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylammocarbonyl- , Alkanoyl-, Cyan-, Te- trazolyl-, Phenyl-, Pyπdinyl-, Thiazolyl-, Furyl-, Tπ- fluormethoxy- , Trifluormethylthio- , Trifluormethylsulfmyl - oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
A eine Bindung oder den über die Carbonylgruppe mit der
R3R4N-Gruppe der allgemeinen Formel (I) verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
Figure imgf000032_0001
in dem R8 und R9 zusammen eme n-Propylengruppe oder
R8 das Wasserstof atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff tomen und
R9 das Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die, wenn sie unverzweigt ist, m o-Stellung
durch eine Hydroxy-, Mercapto-, Ammo-, Alkylamino-, Dialkylammo-, 1-Azetιdmyl- , 1-Pyrrolιdmyι- , 1-Pιpeπ- d yl - , Hexanyαro-1-azepιnyl - , Methylthio- , Hydroxycar- bonyl-, Ammocarbonyl-, Am oimmomethylammo- , Ammo- carconylamino- Phenyl-, lH-Indol-3 -yl - , 1-Methyl-1H- mdol-3-yl-, l-Formyl-lH-ιndol-3 -yl- , 4- Imidazolyl- , 1- Methyl-4-ιm dazolyl- , 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Py- ridmylgruppe substituiert sein kann, wobei die genannten Heterocyclen und Phenylgruppen ihrerseits im Kohlenstoffgerust durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- , Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Ammocarbonyl-, Cyan-, Trifluormethoxy- , Methylεulfonyloxy- , Trifluormethylthio- , Tπ- fluormethylsulf yl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei in den für R9 genannten Gruppen enthaltene Hydroxy-, Mercapto-, Ammo-, Guanidmo-, Indolyl- und Imi- dazolylgruppen mit einem Schutzrest substituiert sein können,
darstellen,
R3 das Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stel- lung durch eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridmyl-, Diaz yl-, Hydroxy-, Ammo-, Alkylamino-, Dialkylammo-, Carboxy-, Ami- nocarbonyl-, Aminocarbonylammo-, Acetylammo-, 1-Pyrrolι- dmyl-, 1-Pιperιdmyl- , 4- ( 1-Pιpeπdmyl ) -1-pιperιdmyl- , 4-Morpholmyl- , Hexahydro-lH-azepm-l-yl- , [Bis- (2-hydroxy- ethyl) ] ammo- , 4-Methyl-l-pιperazmyl- oder 4- (o-Hydroxyalkyl ) - 1-pιperazmylgruppe substituiert sein kann,
eme Phenyl- oder Pyridmylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste und Phenylgruppen zusätzlich im Kohlensto fgerust durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl - , Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Ammocarbonyl-, Cyan-, Methylsulfonyloxy- , Trifluormethoxy- , Tπfluor- methylthio- , Trifluormethylsulfmyl - oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R4 das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eme Phenyl- oder Pyridmylgruppe substituierte Methyl- oder Ethyl - gruppe
oder R3 und R4 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel r-,12
Figure imgf000034_0001
Y3 das Kohlenstoffatom oder, wenn R12 em freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom,
r die Zahlen 0, 1 oder 2, q die Zahlen 0, I oder 2,
R10 das Wasserstoffatom, eme Ammo-, Alkylamino-, Dialkylammo-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Ammoalkyl-, Alkylaminoalkyl- , Dialkylammoalkyl- , Ammoimmomethyl- , Ammocarnonylamino- , Alkylammocaroonylammo- , Cycloalkylammocarbonylammo- , Phenylaminocarbonyiam o- , Ammocarbonylalkyl- , Aminocarbo- nylaminoalkyl- , Alkoxycarbonyl- , Alkoxycarbonylalkyl- , Carboxyalkyl- oder Carboxy-Gruppe,
eme Phenyl-, Pyridmyl-, Diazinyl-, l-Naphthyl-, 2-Naph- thyl-, Pyridmylcarbonyl - oder Phenylcarbonyl -Gruppe, die jeweils m Kohlenstoffgerust durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methyisulfonyloxy- , Tn- fluormethyl- , Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Ammocarbonyl-, Ammocaroonylammo- , Ammocarbonylammomethyl - , Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy- , Carboxyalkyl-, Carbalko- xyalkyl-, Alkanoyl-, o- (Dialkylammo) alkanoyl- , o- (Dialkylammo) alkyl- , o- (Dialkylammo) hydroxyalkyl- , ω- (Carboxy) alkanoyl- , Trifluormethoxy- , Trifluormethylthio- , Trifluormethylsulfmyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wooei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eme über em Stickstoffatom gebundene 1, 3-Dιhydro-2-oxo- 2H-ιmιdazolyl- , 2 , 4 ( IH, 3H) -Dioxopyπmid yl- oder 3,4-Dι- hydro- 2 (IH) -oxopyrimidmyl-Gruppe, die jeweils durch eine Phenylgruppe substituiert sein können oder die an der Doppelbindung mit einem Benzol-, Pyπdm- oder Diazm-Rmg kondensiert sein können,
eme 1, l-Dιoxιdo-3 (4H) -oxo-1, 2 , 4-benzothιadiazm-2 -yl- Gruppe ,
eme 4- bis 10-glιedrιge Azacycloalkylgruppe, eme 5- bis 10-glιedπge Oxaza- , Thiaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eme 6- bis 10-glιedrιge Azabicycloalkylgruppe, wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über e Stickstoff- oder em Kohlenstoff- atom gebunden sind und
durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkanoyl-, Dialkylammo-, Phenylcarbonyl- , Pyridmylcarbonyl - , Carboxyalkanoyl - , Carboxyalkyl - , Alkoxycarbonylalkyl - , Alkoxycarbonyl - , Ammocarbonyl - , Alkylammocarbonyl-, Alkylsulfonyl - , Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, durch eme im Rmg gegebenenfalls alkylsubstituierte Cycloalkylcarbonyl - , Azacycloalkyl - carbonyl-, Diazacycloalkylcarbonyl - oder Oxa∑acyclo- alkylcarbonylgruppe substituiert sein können,
wobei die in diesen Substituenten enthaltenen ali- cyclischen Teile 3 bis 10 Rmgglieder und die hetero- alicyclischen Teile jeweils 4 bis 10 Rmgglieder umfassen und
die vorstehend genannten Phenyl- und Pyridmyl -Reste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy- , Trifluormethyl- , Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Ammocarbonyl-, Aminocarbonylammo-, Ammocarbonylammomethyl- , Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl- ,
Alkanoyl-, o- (Dialkylammo; alkanoyl - , ω- (Carboxy) alkanoyl-, Trifluormethoxy- , Trifluormethylthio- , Tri- fluormethylsulfmyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R10 zusammen mit R12 und Y3 einen 4- bis 7-glιedrιgen cy- cloaliphatischen R g, in dem eme Methylengruppe durch eme Gruppe -NH- oder -N(Alkyl)- ersetzt sein kann, wobei e an em Stickstoffatom innerhalb der Gruppe R10 gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schut∑rest ersetzt sein kann,
R12 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, der m o-Stellung durch eme Phenyl-, Pyridmyl-, Diaz yl-, Ammo-, Alkylamino-, Dialkylammo-, 1-Pyrrolidmyl- , 1-Pιperιdmyl- , 4-Methyl-l-pιperazmyl- , 4-Morpholmyl- oder Hexahydro-lH-azepin- 1-yl -Gruppe substituiert sein kann,
eme Alkoxycarbonyl- , die Cyan- oder A mocarbonylgruppe oder em freies Elektronenpaar, wenn Y3 ein Stickstoffatom darstellt, und
13 '4
R und R jeweils em Wasserstoffatom oder, n • 2 14 sofern Y~ em Kohlenstoffatom ist, R~ zusammen mit R auch eine weitere Kohlenstoff -Kohlenstoff -Bindung, wobei R wie vorstehend erwähnt definiert ist und R" em Wasserstoffatom darstellt, oder,
sofern Y 3 e Kohlenstoffatom ist, R12 zusammen mit R14 auch eme weitere Kohlenstoff -Kohlenstoff -Bindung und R zu-
-i 3 sammen mit R und der eingeschlossenen Doppelbindung einen partiell hydrierten oder aromatischen fünf- bis sieben- gliedrigen, mono- oder bicyclischen Carbocyclus oder Hete- rocyclus
darstellen,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfassen können, alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie d e innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen können und
wobei unter einem vorstehend genannten Aroylrest beispielsweise der Benzoyl- oder Naphthoyl -Rest zu verstehen ist,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
Eine besonders zu erwähnende Untergruppe von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, m denen
A, R2 , R3 , R4 , R11, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt definiert sind,
R eme gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eme Phenylmethylgrup- pe substituierte unver∑weigte Alkylammogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 b s 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eme 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder ( 4 -Biphenylyl) -Gruppe ,
durch eme lH-Indol-3-yl- , 1 , 3-Dihydro-2H-2-oxobenzιmida- zol-l-yl-, 2,4 (1H,3H) -Dιoxochmazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)- Dioxochinazolm-3 -yl- , 2 , 4 { IH, 3H) -Dioxothieno [3 , 4-d] pyrimi- din-3-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyπmidin- 3 -yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 1-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrimidin-3 -yl- , 3 , 4-Di- hydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrimidin- 1-yl- , 3, 4-Dihydro- 2 (IH) -oxochmazolin-1-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl-, 2 (IH) -Oxochinolin-3-yl-, 2 (IH) -Oxochmoxalin-3 -yl- , 1, l-Dιoxιdo-3 (4H) -oxo-1, 2, 4-benzothιadιazm-2 -yl - , 1, 3-Dι- hydro-4- (3-thιenyl) -2H- -oxoιmιdazol-1-yl- , 1, 3-Dιhydro-4- phenyl-2H-2-oxoιmιdazol-l-yl- , 1, 3 -Dιhydro-5-phenyl-2H-2 - oxoιmιdazol-1-yl- , 1, 3-Dιhydro-2 (2H) -oxoimidazo [4, 5-c] chi- nolm-3-yl, 3 , 4-Dιhydro-5-phenyl-2 (IH) -oxopyrιmιdm-3 -yl - , 3 , 4-Dιhydro-6-phenyl-2 (IH) -oxopyrιmιdm-3 -yl- oder 1,3-Dι- hydro-2H-2-oxo-ιmιdazo [4, 5 -b] pyrιdm-3 -yl -Gruppe,
durch einen über e Kohlenstoffatom verknüpften 5-glιed- πgen heteroaromatischen Rmg, der em Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder em weiteres Stickstoffatom enthalt, wobei e Stickstoffatom einer Immogruppe durch eme Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 6-glιedrιgen heteroaromatischen Rmg, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthalt, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-glιedrιgen als auch an die 6-glιedπgen heteroaromatischen monocyclischen Rmge jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1 , 4-Butadιenylengruppe angefugt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Rmge auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Buta- dienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylammogruppen in o-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl - Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Rmge im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Trifluormethyl- , Alkoxycarbo- nyl-, Alkoxycarbonylalkyl- , Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkyl- ammoalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylammo-, Propionylamino- , Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylammo- , Ammocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylammocarbonyl- , (1-Pyrrolιdι- nyl) carbonyl- , (1-Pιperιdmyl) carbonyl- , (Hexahydro-lH-azepm- 1-yl) carbonyl- , ( 4 -Methyl -1-pιperazmyl) carbonyl- , (4-Morpho- 1myl ) carbonyl- , Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy- , Trifluor- methylthio-, Trifluormethylsulfmyl- oder Trifluormethylsulfo- nylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylammogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eme Alkyl-, Trifluormethyl - , Ammo- oder Acetylammogruppe substituiert sein können,
bedeutet,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlen- stoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Eme weitere besonders zu erwähnende Untergruppe von bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, m denen
R2 , R3 , R , R11, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die erstgenannte bevorzugte Untergruppe definiert sind,
R eme unver∑weigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eme Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eme 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder ( -Biphenylyl) -Gruppe,
durch eine 1 , 3-Dihydro-2H-2-oxobenzimιdazol-l-yl- ,
2 , 4 ( IH, 3H) -Dioxochinazolin- l -yl - , 2 , 4 ( IH, 3H) -Dioxochmazo- lm- 3 -yl - , 2 , 4 ( 1H , 3H) -Dioxothieno [ 3 , 4 -d] pyrimidin- 3 -yl - , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 3 -yl- , 3 , 4-Dι- hydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pynmιdm-1-yl- , 3 , 4-Dιhydro- 2 (IH) -oxothieno [3, 2-d] pyπmιdm-3 -yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) - oxothieno [3 , 2-d] pyrιmιdm-1-yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxochi- nazolm-1-yl- , 3 , 4-Dιhyαro-2 (IH) -oxochmazolιn-3 -yl- , 2 (IH) -Oxochmolm-3-yl- , 2 ( IH) -Oxochmoxalm-3 -yl- , 1,1-Dι- oxιdo-3 (4H) -oxo-1, 2, 4-benzothιadιazm-2 -yl- , 1, 3-Dιhydro- 2H-2-oxoιmιdazopyrιdmyl- , 1, 3-Dιhydro-2 (2H) -oxoimidazo- [4, 5-c] chmolm-3-yl- , 1, 3 -Dιhydro-2H-2 -oxoιmιdazol-1-yl- oder 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxopyrimidm- 3-yl -Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils 4 - und/oder 5-Stellung oder m 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durcn Phenyl-, Biphenylyl-, Pyπdinyl-, Diazmyl-, Furyl- Thienyl-, Pyrrolyl-, 1, 3 -Oxazolyl- , 1 , 3-Thιazolyl - , Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl- , Imidazolyl- oder 1-Methyl- lmidazolyl -Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über e Kohlenstoffatom verknüpften 5-glιed- rigen heteroaromatischen Rmg, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom em Sauerstoff-, Schwefel- oder e weiteres Stickstoffatom enthalt, wobei e Stickstoffatom einer Immogruppe durch eme Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 6-glιedπgen heteroaromatischen Rmg, der em, oder zwei Stickstoffatome enthalt, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-glιedrιgen als auch an die 6-glιedπgen heteroaromatischen monocyclischen Rmge jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eme 1, 4-Butadιenylengruppe angefugt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen R ge auch über em Kohlenstoffatom der 1, 4-Butadιenylengruppe gebunden sein können, wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl -Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Trifluormethyl - , Alkoxycarbonyl- , Alkoxycarbonylalkyl- , Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylamino- alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino- , Propionylamino- , Benzoyl-, Benzoylamino-, Ben∑oylmethylamino- , Aminocarbonyl- , Alkylammocarbonyl- , Dialkylaminocarbonyl- , ( l-Pyrrolidi- nyl) carbonyl - , (1-Piperidinyl) carbonyl- , (Hexahydro- lH-azepin- 1-yl) carbonyl- , ( 4 -Methyl - 1 -piperazinyl ) carbonyl- , (4-Morpho- linyl) carbonyl- , Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy- , Tri- fluormethylthio- , Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylammogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl- , Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können, und
A die Einfachbindung bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 4 Kohlen- stoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung durch eme Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eme oder zwei Phenylgruppen, durch eme 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder ( 4 -Biphenylyl ) -Gruppe,
durch eme 1 , 3-Dιhydro-2H-2-oxobenzιmιdazol -1-yl- , 1,3- Dιhydro-2H-2-oxoιmιdazol-l-yl- oder 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxo- pyπmidm-3 -yl -Gruppe , wobei die beiden letztgenannten Gruppen im Kohlenstoffgerust durch eme Phenyl-, Pyridmyl - oder Diaz yl -Gruppe substituiert sein können,
durch einen über e Kohlenstoffatom verknüpften 5-glιed- πgen heteroaromatischen Ring, der em Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder zwei SticKstoffatome enthalt, wobei em Stickstoffatom einer Immogruppe durch eme Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen Pyridmyl -Rest substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-glιedπgen heteroaromatischen monocyclischen Rmge als auch an den Pyridmyl -Rest jeweils über zwe benachbarte Kohlenstoffatome eme 1, 4-Butadιenylengruppe angefugt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen R ge auch über em Kohlenstoffatom der 1 , 4-Butadιenylengruppe gebunden sein können,
oder eme gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eme Methyl - oder Ethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylammogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eme Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eme 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl) -Gruppe, durch eme lH-Indol-3 -yl- , 1, 3-Dιhydro-2H-2-oxoben∑ιmιda- zol-l-yl-, 2 (IH) -Oxochιnolm-3 -yl - , 1 , 3 -Dihydro-4 -phenyl - 2H-2-oxoιmιdazol-l-yl- , 1, 3 -Dihydro-5 -phenyl -2H- 2 -oxoimi- dazol-1-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 5 -phenyl -2 (IH) -oxopyrιmιdm-3 -yl- , 3 , 4-Dihydro-6-phenyl-2 ( IH) -oxopyrιmιdin-3 -yl- oder 1,3-Dι- hydro-2H-2 -oxoimidazo [4 , 5-b] pyπdin- 3-yl -Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied- πgen heteroaromatischen Rmg, der em Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Immogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen Pyridmyl -Rest substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-glιedπgen heteroaromatischen monocyclischen Rmge als auch an den Pyridmyl-Rest jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1 , 4-Butadιenylengruppe angefugt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über em Kohlenstoffatom der 1 , 4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkyl- und Alkylammogruppen m ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl -Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Nitro- , Alkoxy-, Trifluormethyl- , Hydroxy-, Amino-, Acetylammo-, Propionylammo- , Alkanoyl-, Cyan- oder Trifluormethoxy gruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder den Rest der Formel
Figure imgf000045_0001
em
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahl 2 oder, sofern Y1 und Y2 nicht gleichzeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y1 das Stickstoffatom, sofern R5 em freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y2 das Stickstoffatom oder die Gruppe >CH-,
R5 em freies Elektronenpaar, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, das Wassersto fatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Hydroxy-, Cyan-, Ammocarbonyl-, Carboxy-, Alk- oxycarbonyl- oder Ammocarbonylammogruppe oder eine am Aro aten gegebenenfalls durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eme Methyl-, Methoxy-, Ethoxy- , Trifluormethyl-, Hydroxy-, Ammo- oder Acetylammogruppe substituierte Phenylmethyl- oder Phenylgruppe,
R6 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R5 eine zusätzliche Bindung,
R7 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eme zusätzliche Bindung darstellen, auch zusammen mit RN die 1 , 4-Butadιenylengruppe, RN das Wasserstof fatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstof f atomen, die m ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis Kohlenstoff - atomen, durch eme 1-Napnthyl-, 2-Naphthyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Ammo-, Alkylamino-, Dialkylammo-, Pipeπdm- yl - , Morpholmyl - , Pyrrolidmyl - , Hexahydro-lH- 1-azepm- yl-, Ammocarbonyl-, Methylammocarbonyi- , Acetylammo-, Cyan- , Aminocarbonylammo- oder Alkyiammocarbonylammo- Gruppe monosubstituiert oder durch Phenyl-, Pyridmyl - oder Diaz myl -Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei diese Substituenten gleich oder -'erschieαen sind,
eme Cyclohexyi-, Phenyl-, Pyridmyl-, Cyan-, Ammo-, Benzoylamino-, Ammocarbonyl-, Alkylammocaroonyl - , Alkoxycar- bonyl-, Phenylalkoxycarbonyl- , Am nocaroonylamino- , Alkyl- ammocarbonylammo- , Dialkylammocarbonylammo- , N- (Ammocarbonyl) -N-alkylammo-, N- (Alkylammocarbonyl) -N-alkylammo-, N- (Alkylammocarbonyl) -N-phenylammo- , Phenylammo- carbonylammo- , [N- Phenyl (alkylamino) ] carbonylammo- , N- (Phenylammocarbonyl) -N-alkylammo-, N- (Phenylammocarbo- nyl) -N-phenylamino- , BenzoylammocarDonylammo- , Phenylal- kylammocarbonylammo- , Pyridmylammocarbonylammo- , N- ( Ammocarbonyl) -N-phenylammo- , N- (Alkylammocarbonyl) - N-phenylammo-, N- (AmmocarDonylammocarbonyl) -N-phenylammo-, N- (Pyridmyl) -N- (ammocarbonyl) ammo- , N- (Pyridmyl ) -N- (alkylammocarbonyl) ammo- , Phenylammo- , Pyπ- dmylammo-, Diaz ylammo- oder 4- [3 , 4 -Dιhydro-2 (IH) -oxo- chmazolm-3 -yl] - 1-pιperidmyl- Gruppe,
einen gesattigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrιgen Aza-, Diaza- , Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S , S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus ,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über e Kohlenstoff- oder Stickstof fatom verknüpft sein und ein oder zwei Carbonvlgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkyl-, Alkanoyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl - , Phe- nylalkoxycarbonylalkyl- , Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine Methyl - , Phenyl - , Phenylmethyl - , Naphthyl - , Biphenylyl - , Thienyl-, Pyridinyl- oder D azinyl -Gruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei an die vorstehend erwähnten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoff tome zusätzlich eine Alkyl - engruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen angefügt oder eme olefinischen Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten Heterocyclen mit einem Thiophen-, Benzol-, Pyridin-, Chinolin- oder Diazin-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, RN zusammen mit R7 auch die 1, 4-Butadienylengruppe oder,
sofern Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, RN zusammen mit R5 unter Einschluß von Y1 auch eine Carbonylgruppe oder einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen 1 , 3-Diaza-Heterocyclus , der benachbart zu einem Stickstoff - atom ein oder zwei Carbonylgruppen im Ring enthalten kann und, falls er ungesättigt ist, an der Doppelbindung auch benzokondensiert und an einem der Stickstoffatome durch eine Methyl-, Aminocarbonyl- , Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl - , Phenylalkoxycarbonylalkyl - , Phenyl - methyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann, wobei die in den unter pß erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl -Gruppen sowie die thieno-, benzo-, pyrido- und diazmokondensierten Heterocyclen im Kohlenstof gerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Nitro-, Methoxy-, Ethoxy- , Methylsulfonylammo- , Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylammo-, Propio- nylamino-, Aminocarbonyl- , Methylaminocarbonyl - , Dime- thylaminocarbonyl- , Hydroxyalkylaminocarbonyl- , (4-Mor- pholinyl) carbonyl- , ( 1-Pyrrolidinyl ) carbonyl- , (l-Pipe- ridinyl) carbonyl- , (Hexahydro-1-azepmyl ) carbonyl- , (4 -Methyl -1-piperazinyl) carbonyl- , Methylendioxy- , Aminocarbonylammo-, A mocarbonylaminoalkyl- , Methyl - aminocarbonylamino- , Acetyl-, Cyan- oder Trifluor- ethoxygruppen mono-, di-, oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und die in den vorstehenden Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome ,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR1-, in der
R1 das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
R11 das Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxycarbonyl - gruppe
n die Zahlen 1 oder 2 oder, sofern m die Zahl 1 ist, auch die Zahl 0, m die Zahlen 0 oder 1,
R2 eme Phenyl-, 1-Napnthyl-, 2-Naphthyl-, l , 2 , 3 , 4-Tetrahydro- l-naphthyl-, IH- Indol -3-yl- , 1 -Methyl -IH- mdol- 3 -yl- , 1-Formyl IH- mdol -3-yl- , 1- (1, 1-Dιmethylethoxycarbonyl ) -lH-mdol-3 -yl , 4-Imιdazolyl- , l-Methyl-4-ιmιdazolyl- , 2-Thιenyl-, 3-Thιenyl-, Thiazolyl-, Pyridmyl- oder Chinolmylgruppe ,
wobei die genannten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor- , Chloroder Bromatome, durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Allyl-, V yl - , Me- thoxy-, Ethoxy-, Propoxy- , l-Methylethoxy- , D methylami- noethoxy- , Trifluormethyl- , Hydroxy-, Nitro- , Ammo-, Acetylammo-, Propioπylammo- , Ammocaroonyl - , Methyiammo- carbonyl-, Dimethylarainocarnonyl- , Acetyi-, Cyan-, Me- thylsulfonyloxy- oder Trifluormethoxygruppen, durch Tetra- zolyl-, Phenyl-, Pyridmyl-, Thiazolyl- oder Furylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
A eme Bindung oder den über die Carbonylgruppe mit der
NR3R4 -Gruppe der allgemeinen Formel (I) verκrιupften zweiwertigen Rest der Formel
Figure imgf000049_0001
in dem
R8 und R9 zusammen eme n-Propylengruppe oder
R8 das Wasserstof fatom oder die Methylgruppe und R9 das Wasserstoffatom oder eme unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die m ω-Stellung
durch eme Hydroxy-, Ammo-, Methylammo- , Dimethyl- ammo-, Hydroxycarbonyl - , Ammocarbonyl-, Am oimmo- methylammo- , Aminocarbonylammo-, Phenyl- oder Pyridmylgruppe substituiert sein kann, wobei die Phenyl - und Pyridmylgruppe ihrerseits im Kohlenstoffgerust durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy- , Trifluormethyl- , Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Ammocarbonyl- oder Cyangruppe substituiert sein können und wobei in den für R9 genannten Gruppen enthalene Hydroxy-, Am o- und Guanidmogruppen mit einem Schutzrest, beispielsweise dem Phenylmethoxycarbo- nyl- oder tert .Butyloxycarbonylreε , substituiert sein können,
darstellen,
R3 das Wasserstoffatom,
eme in ω-Stellung gegebenenfalls durch eme Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridmyl-, Hydroxy-, Ammo-, Methylammo- , Dimethyl- ammo- , Carboxy-, Ammocarbonyl-, Aminocarbonylammo-, Acetylammo-, 1-Pyrrolιdmyl- , 1-Pιpeπdmyl oder4 - ( 1-Pιperιdmyl) - 1-pιperιdmylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eme Phenyl- oder Pyridmylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten Phenyl- und Pyridinylgruppen zusatzlich im Kohlenstoffgerust durch em Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eme Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylammo-, Ammocarbonyl - oder Cyangruppe substituiert sein können, R4 das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eme Phenyl- oder Pyridmylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen
oder R3 und R4 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000051_0001
m dem
Y3 das Kohlenstoffatom oder, wenn R12 em freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom,
r die Zahlen 0, 1 oder 2,
q die Zahlen 0, 1 oder 2,
mit der Maßgabe, daß die Summe der für r und q genannten Zahlen 0, 1, 2 oder 3 betragt
R10 das Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Dialkylammo-, Ammoalkyl-, Alkylam oalkyl- , Dialkylammo- alkyl-, Phenylammocarbonylam o- , Alkoxycarbonyl- , Alkoxy- carbonylmethyl- , Carboxymethyl - oder Carboxy-Gruppe ,
eme Phenyl-, Pyridmyl-, Diazmyl-, Pyndmylcarbonyl- oder Phenylcarbonyl -Gruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerust durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-,
Ethyl-, Propyl-, Methoxy-, Hydroxy-, ω- (Dialkylammo) - alkyl-, ω- (Dialkylammo) hydroxyalkyl- oder Alkanoylgruppen - E O -
mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1, 3 -Dιhydro-2-oxo- 2H-ιmιdazolyl- , 2 , 4 (IH, 3H) -Dioxopyπmidmyl - oder 3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxopyrimidmyl -Gruppe, die jeweils durch eme Phenylgruppe substituiert oder an der Doppelbindung mit einem Benzol-, Pyπdm- oder Diazm-Rmg kondensiert sein kann,
eme 5- bis 7-glιedπge Azacycloalkylgruppe, eme 4- bis 7- gliedrige Oxaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eme 7- bis 9 -gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über em Stickstoff- oder em Kohlenstoffatom gebunden sind und
durch eme Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eme Alkanoyl-, Dialkylammo-, Phenylcarbonyl- , Carboxyalkanoyl - , Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl - oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, Alkylsulfonyl- , Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe oder durch eine im Ring gegebenenfalls alkylsubstituierte Azacycloalkylcarbonyl- oder Diaza- cycloalkylcarbonyl -Gruppe substituiert sein können,
wobei die in diesen Substituenten enthaltenen ali- cyclischen Reste 3 bis 7 Rmgglieder und die hetero- alicyclischen Reste jeweils 4 bis 7 Rmgglieder umfassen und
der vorstehend genannte Phenylcarbonyl -Rest durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eme Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- , Hydroxy-, Am o- oder Acetylammogruppe substituiert sein kann, oder R10 zusammen mit R12 und Y3 einen 4- bis 6-glιedπgen cy- cloaliphatischen Rmg, dem eme Methylengruppe durch eme Gruppe -NH- oder -N(CH3)- ersetzt sein kann,
wobei em an ein Stickstoffatom innerhalb der Gruppe R10 gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest, beispielsweise den Phenyimethoxycarbonyl- oder tert.Butyl- oxycarbonylrest , ersetzt sein kann,
R12 e Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, der in ω-Stellung durch eme Phenyl-, Pyridmyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylammo-, 1-Pyrrolidι- nyl-, 1-Pιperιdmyi- oder 4 -Methyl- 1-pιperazmyl -Gruppe substituiert sein kann,
eme Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonyl- , die Cyan- oder
Ammocarbonylgruppe oder em freies Elektronenpaar, wenn Y3 em Stickstoffatom darstellt, und
R" und R jeweils em Wasserstoffatom oder,
sofern Y" ~< em Kohlenstoffatom ist, R~1~9 zusammen mit R14 auch eme weitere Kohlenstoff -Kohlenstoff -Bindung, wobei R 1'o wie vorstehend erwähnt definiert ist und R* em Wasserstoffatom darstellt, oder,
sofern Y" em Kohlenstoffatom ist, R zusammen mit R auch eme weitere Kohlenstoff -Kohlenstoff -Bindung und R zusammen mit R und der eingeschlossenen Doppelbindung einen partiell hydrierten oder aromatischen fünf -oder sechsglied- rigen, mono- oder bicyclischen Carbocyclus oder Heterocyc- lus, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
darstellen,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkyl - gruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlen- stoffatome umfassen können und
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 7 Kohlenstoff- atome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine besonders zu erwähnende Untergruppe von besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, m denen
A, R2 , R3 , R4 , R11, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt definiert sind und
R eme gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eme Methyl- oder Ethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylammogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die m ω-Stellung
durch eme Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eme oder zwei Phenylgruppen, durch eme 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl) -Gruppe,
durch eine lH-Indol-3-yl- , 1, 3 -Dihydro- 2H-2 -oxobenzimida- zol-l-yl-, 2 (IH) -Oxochmolm-3-yl- , 1 , 3 -Dihydro-4 -phenyl - 2H-2-oxoimidazol-l-yl- , 1, 3 -Dihydro-5 -phenyl -2H- 2-oxoimi- dazol-1-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 5 -phenyl -2 (IH) -oxopyrimιdin-3-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 6-phenyl -2 (IH) -oxopyrimidm-3 -yl- oder 1,3-Di- hydro-2H-2 -oxoimidazo [4 , 5-b] pyridin- 3 -yl -Gruppe,
durch einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 5-glιed- rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauer- Stoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthalt, wobei em Stickstoffatom einer Immogruppe durch eme Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen Pyridmyl -Rest substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-glιedπgen heteroaromatischen monocyclischen Rmge als auch an den Pyridmyl -Rest jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1, 4-Butadιenylengruppe angefugt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über em Kohlenstoffatom der 1, 4-Butadιenylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylammogruppen m ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl - und Biphenylyl -Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerust zusatzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Ni- tro-, Alkoxy-, Trifluormethyl- , Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Propionylammo- , Alkanoyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
bedeutet ,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlen- stoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Eme weitere besonders zu erwähnende Untergruppe von besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, m denen R2 , R3 , R4, R11, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die erstgenannte besonders bevorzugte Untergruppe definiert sind,
R eme unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eme Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eme oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyi-, 2-Naphthyl- oder ( 4 -Biphenylyl ) -Gruppe,
durch eine 1 , 3 -Dιhydro-2H-2-oxobenzιmιdazol -1-yl- , 1,3-Dι- hydro-2H-2-oxoιmιdazol-l-yl- oder 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxopy- rιmιdm-3 -yl -Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen im Kohlenstoffgerust durcn eme Phenyl-, Pyridmyl - oder Dia∑myl -Gruppe substituiert sein können,
durch einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 5-glιed- rigen heteroaromatischen R g, der em Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei em Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eme Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen Pyridmyl-Rest substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrιgen heteroaromatischen monocyclischen Ringe als auch an den Pyridmyl-Rest jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1, 4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Rmge auch über ein Kohlenstoffatom der 1 , 4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl -Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Rmge im Kohlenstoffgerust zusätz- lieh durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Nitro-, Alkoxy-, Trifluormetnyl- , Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Pro- pionylammo-, Alkanoyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und A die Einfachbindung bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlen- stoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
R eme unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eme Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder ( 4 -Biphenylyl ) -Gruppe, wobei die vorstehend genannten aromatischen Reste zusatzlich durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eme Methyl-, Methoxy-, Amino- oder Acetylammogruppe substituiert sein können,
durch eine 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, Pyridmyl-, lH-Indol- 3-yl-, Chinolmyl- oder Isochmolinylgruppe substituiert
oder eme gegebenenfalls am Stickstoffatom zusatzlich durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylammogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durcn Methyl-, Nitro- , Methoxy-, Trifluor- methyl-, Hydroxy-, Amino- oder Acetylammogruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
durch eme 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, Pyridmyl-, lH-Indol- 3-yl-, Chinolinyl- oder Isochinol ylgruppe substituiert ist ,
oder den Rest der Formel
Figure imgf000058_0001
m dem
p die Zahlen 1 oder 2 ,
o die Zahl 2 oder, sofern Y1 und Y2 nicht gleichzeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y1 das Stickstoffatom, sofern R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y2 das Stickstoffatom oder die Gruppe >CH- , R5 em freies Elektronenpaar, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eme Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoff- atomen, die Cyan- oder Phenylgruppe,
R6 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R^ eme zusätzliche Bindung,
R7 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eme zusätzliche Bindung darstellen, auch zusammen mit RN die 1 , 4-Butadιenylengruppe,
RN das Wasserstoffatom ooer eme Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die m ω-Stellung
durch eme oder zwei Phenyl- oder Pyridmyl -Gruppen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder durch eme Hydroxy- oder Methoxygruppe substituiert sein kann,
eme Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Nitro- , Methoxy-, Ethoxy- , Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Cyangruppen mono- oder disuoεtitu- lert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eme durch eme Methylendioxy- gruppe substituierte Phenylgruppe,
eme 2 -Pyridmyl- oder 4 -Pyridmylgruppe,
eme Ammo-, Benzoylamino-, Ammocarbonyl-, Methylam o- carbonyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- , Aminocarbonylammo-, MethylammocarDonylammo- , N- (Ammocarbonyl ) -N- methylammo- , N- (Methylammocarbonyl) -N-methylammo- , N- (Ammocarbonyl) -N- (4-fluorphenyl) ammo- , N- (Methylami - nocarbonyl) -N-phenylammo-, Phenylammocarbonylamino- , [N-Phenyl (methylammo) ] carbonylammo- , N- (Phenylammocarbo- nyl) -N-methylammo- , N- (Phenylammocarbonyl ) -N-phenylami- no-, Benzoylammocarbonylammo- , N- (Ammocarbonyl) -N-phenylammo -Gruppe oder eme im Phenylrmg gegebenenfalls durch eme Aminocarbonylammo- oder Methylsulf onylammo- gruppe substituierte Phenyl ammogruppe ,
eine 1, 3-Dihydro-4-phenyl-2H-2-oxoιmιdazol-l-yl- , eme 1,3- Dihydro-4- (3-thιenyl) -2H-2 -oxoimidazol -1-yl- , 1, 3-Dιhydro- 5-phenyl-2H-2-oxoιmιdazol-l-yl- , 1, 3 -Dihydro -2 (2H) -oxobenz- imιdazol-1-yl- , 1,3, 3a, 4, 5, 6, 7, 7a-Octahydro-2 (2H) -oxo- benzιmιdazol-l-yl- , IH- Indol-3-yl- , 2 , 4 ( IH, 3H) -Dioxochma- zolin-3-yl- , 1,3 -Dihydro- 2 (2H) -oxoimidazo [4 , 5-b] pyridm- 3-yl-, 1, 3 (2H) -Dioxo- IH- lsomdol -2 -yl - , lH-Benzimidazol- 1-yl-, 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolm-3 -yl- , 3,4-Dιhy- dro-2 (IH) -oxochmazolm-1-yl- , 2 (3H) -Oxobenzoxazol-3 -yl- , 1, 3 -Dihydro- 2 (2H) -oxoimidazo [4, 5-d] pyrιmιdm-3 -yl- , 2,3,4, 5-Tetrahydro-2 (IH) -oxo-1, 3 -benzodiazepm-3 -yl- , 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxopyπdo [2, 3-d] pyrimidin- 3 -yl- , 2 (IH) -Oxochinolm-3-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochmolin- 3-yl-, 2 (IH) -Oxochinoxalm-3-yl- , 3 , 4 , 4a, 5 , 6 , 7 , 8 , 8a-0cta- hydro-2 (IH) -oxochmazolm-3-yl- , 1, l-Dιoxιdo-3 (4H) -oxo- 1,2, 4-benzothιadιazm-2-yl- , 2, 4 (IH, 3H) -Dioxothieno [3 , 4-d] - pyrimidin- 3-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrimi- din-3-yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrimidm- 3-yl- , 2, 4 -Dihydro -5 -phenyl -3 (3H) -oxo-1, 2 , 4- triazol-2 -yl- , 1, 3-Dihydro-5-methyl-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol -1-yl- , 2,5- Dioxo-4-phenylimιdazolidin-l-yl- , 2 , 5-Dioxo-4- (phenylmethyl) -ιmιdazolidin-1-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 2 , 2-dιoxιdo-2 ,1,3- benzothιadiazin-3-yl- , 1, 3 -Dihydro- 4- (4 -biphenylyl) -2 (2H) - oxoimidazol-l-yl- , 1, 3-Dihydro-4- (2-naphthyl) -2 (2H) -oxoimidazol-l-yl- , 1, 3-Dihydro-4, 5-dιphenyl-2 (2H) -oxoimιdazol-1- yl-, 1, 3-Dihydro-2 (2H) -oxoimidazo [4, 5-c] chinolin-3 -yl- , 4- Phenyl-2 (IH) -oxopyπmιdin-1-yl- , 4- [3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxo- china∑olm-3-yl] -1-pιperιdmyl - , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxopy- rido [3 , 4-d] pyrimidin- 3-yl- , 3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxopyrido- [4, 3 -d] pyrimidin- 3-yl- oder 2 , 3 -Dιhydro-4 ( IH) -oxochmazo- 1in- 3-yl- Gruppe,
wobei die vorstehend erwähnten mono- und bicyclischen Heterocyclen an einem der Stickstoff tome durch eme Methoxycarbonylmethylgruppe substituiert sein können und/oder
die vorstehend erwähnten mono- und bicyclischen Heterocyclen im Kohlenstoffgerust und/oder an den m diesen Gruppen enthaltenen Phenylgruppen durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durcn Methyl-, Trifluormethyl- , Methoxy-, Hydroxy-, Ammo-, Nitro- , Phenyl-, Phenylmethyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ξthoxycarbonyl- , AmmocarDonyl- , Methylaminαcarbαnyl- , Hydroxyethylammo- carbonyl-, ( 4 -Morphol yl) carbonyl- , ( 1-Pιperιdιnyl ) carbonyl- oder ( 4 -Methyl -l-piperazmyl) carbonvlgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und eme Mehrfacnsubstitution mit den drei letztgenannten Substituenten ausgeschlossen ist,
oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eme zusätzlicne Bindung darstellen, RN zusammen mit R7 auch die 1 , 4-Butadιenylengruppe ,
oder, sofern Y1 em Kohlenstoffatom darstellt, RN zusammen mit R5 unter Einschluß von Y1 auch eine Carbonylgruppe oder einen gesättigten oder einfach ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen 1 , 3 -Diaza-Heterocyclus ,
der benachbart zu einem Stickstoffatom eme Carbonylgruppe im Rmg enthalten kann,
an einem der Stickstoffatome durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann und, falls er ungesättigt ist, an der Doppelbindung auch benzokondensiert sein kann,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR1-, m der
R1 das Wasserstoffatom oder eme Methylgruppe darstellt,
R11 das Wasserstoffatom, eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl - oder eme Methylgruppe,
n die Zahl 1 und m die Zahl 0 oder
n die Zahl 0 und m die Zahl 1,
R2 eme Phenyl-, l-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1 , 2 , 3 , 4-Tetrahydro- 1-naphthyl-, IH- Indol- 3 -yl - , 1 -Methyl -IH- mdol- 3 -yl- , l-(l,l- Dimethylethoxycarbonyl) -IH- mdol -3-yl, 2-Thιenyl-, 3-Thιenyl-, Thiazolyl- oder Alkylthiazolvlgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff - atomen im Alkylteil, eme Pyridmyl- oder Chmol ylgruppe,
wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Naphthylreste durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch verzweigte oder unverzeigte Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, durch Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch Vinyl-, Allyl-, Trifluormethyl- , Methylsulfonyloxy- , 2-(Di- methylamino) ethoxy- , Hydroxy-, Cyan-, Nitro- oder Amino- gruppen, durch Tetrazolyl-, Phenyl-, Pyπdinyl-, Thiazolyl - oder Furylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können und eine Mehrfachsubstitution mit den fünf letztgenannten Substituenten ausgeschlossen ist, A eme Bindung oder den über die Carbonylgruppe mit der Gruppe -NR3R4 der Formel (I) verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
Figure imgf000063_0001
in dem
R8 und R9 zusammen eme n-Propylengruppe oder
R8 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und
R9 das Wasserstoffatom oder eme unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstof atomen,
die in ω-Stellung durch eine Ammo-, Methylamine-, Dimethyl- ammo-, Ammoimmomethylammo- oder Ammocarbonylam ogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend genannten Substituenten em an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzreεt, beispielsweise den Phenyl - methoxycarbonyl- oder tert .Butyloxycarbonylres , ersetzt sein kann,
darstellen,
R3 das Wasserstoffatom oder
eine in ω-Stellung gegebenenfalls durch eme Ammo-, Methyl - ammo- , Dimethylamino- oder 4- (1-Pιperιdιnyl) -1-pιperιdmyl- Gruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R4 das Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder R3 und R4 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000064_0001
in dem
Y3 das Kohlenstoffatom oder, wenn R12 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom,
r die Zahl 1,
q die Zahl 1,
R10 das Wasserstoffatom, eme Alkyl-, Dialkylammo-, Ammoalkyl-, Alkylaminoalkyl- , Dialkylammoalkyl - , Phenylamino- carbonylamino- , Alkoxycarbonyl- , Alkoxycarbonylmethyl- , Carboxymethyl- oder Carboxy-Gruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring,
eine Benzoyl-, Pyridinylcarbonyl - , Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinylgruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerust durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Acetyl-, Methyl-, Ethyl- oder Methoxygruppe oder durch eine im Alkylrest gegebenenfalls hydroxysubstituierte Dimethylammoalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest substituiert sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1, 3 -Dihydro-2 -oxo- 2H-imidazolyl -Gruppe, die an der Doppelbindung mit einem Benzol- oder Pyridinring kondensiert sein kann, eine 1-Pyrrolidinyl- , l-Piperidinyl- , 4- (Dimethylamino) -1- piperidinyl- , 4-Piperidinyl- oder 4-Morpholinylgruppe , wobei das Stickstoffatom der 4-Piperidinylgruppe durch eine Alkanoyl- oder Alkylgruppe mit jeweils 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Benzoyl-, Methylsulfonyl- , 3-Carb- oxypropionyl- , Cyclopropylmethyl- , Alkoxycarbonylmethyl- oder Carboxymethylgruppe oder durch einen Schutzrest, beispielsweise die Phenylmethoxycarbonyl- oder tert .Butyloxy- carbonylgruppe, substituiert sein kann, eine Hexahydro-IH- 1-azepinyl-, 8-Methyl -8-azabicyclo [3 , 2 , 1] oct-3-yl- , 4- Alkyl-1-piperazinyl- , Hexahydro-4-alkyl-lH-l , 4-diazepin-l- yl-, l-Alkyl-4-piperidinyicarbonyl- oder 4-Alkyl-l-pipera- zinylcarbonylgruppe ,
oder
R10 zusammen mit R12 und Y3 einen 5-gliedrigen cycloali- phatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH- oder -N(CH3)- ersetzt sein kann,
R12 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, der in ω-Stellung durch eine 1-Pyrrolidi- nyl-, 1- Piperidinyl- oder 4-Methyl-l-piperazinyl-Gruppe substituiert sein kann,
eine Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonyl - oder die Cyangruppe ,
ein freies Elektronenpaar, wenn Y3 ein Stickstoffatom darstellt, und
R 13 und R14 jeweils ein Wasserstoffatom oder,
sofern Y" ein Kohlenstoffatom ist, R zusammen mit R auch eine weitere Kohlenstoff -Kohlenstoff-Bindung, wobei R wie vorstehend erwähnt definiert ist und R1 ein Wasserstoffatom darstellt, oder, sofern " e Kohlenstoffatom ist, R1' zusammen mit R" auch eine weitere Kohlensto f -Kohlenstof -Bindung und R zusammen mit R" und der eingeschlossenen Doppelbindung eme über den Fünfring ankondensierte Indolgruppe
darstellen,
wobei alle vorstehend genannten Alkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
Eine besonders zu erwähnende Untergruppe von ganz besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A, R2 , R3 , R4, R11, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die ganz besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt definiert sind und
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eme Methyl- oder Ethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylammogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eme Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Nitro- , Methoxy-, Trifluor- methyl-, Hydroxy-, Ammo- oder Acetylammogruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder durch eme 2 - Pyrrolyl - , 3 - Pyrrolyl - , Pyridmyl - , lH- Indol - 3 -yl - , Chmol myl - oder Isochmol mylgruppe suDst ituiert is ,
darstellt ,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze
Eine weitere besonders zu erwähnende Untergruppe von ganz besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die enigen, in denen
R2, R3 , R4, R11, X, Z sowie m und n wie vorstehend für die erstgenannte besonders bevorzugte Untergruppe definiert sind,
R eme unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die m ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eme l-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder ( 4 -Bipnenylyl) -Gruppe , wobei die vorstehend erwähnten aromatischen Reste durcn ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eme Methyl-, Methoxy-, Ammo- oder Acetylammogruppe substituiert sein können,
oder durch eine 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, Pyridmyl-, lH-Indol-3-yl- , Chmolmyl- oder Isochmolmylgruppe substituiert ist,
und A die Einfachbmdung bedeuten,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze. Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende genannt :
(1) 1- [N2- [N- [ [ [2- (2-Methoxyphenyl) ethyl] amino] carbonyl] -3,5- dibrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl ) -piperazin
(2) 1- [N2- [N- [ [ [2- (3-Methoxyphenyl) ethyl] amino] carbonyl] -3, 5- dibrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl ) -piperazin
(3) 1- [N2- [N- [ [ [2- (2 , 5-Dimethoxyphenyl) ethyl] amino] carbonyl] - 3 , 5-dibrom-D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4 -pyridinyl ) -piperazin
(4) 1- [N2- [N- [ [ [2- (3-Methoxyphenyl) ethyl] amino] carbonyl] -3,5- dibrom-D-tyrosyl] -L-arginyl] -4- (4-pyridinyl ) -piperazin
(5) 1- [N2- [N- [ [ [2- (2, 3-dimethoxyphenyl) ethyl] amino] carbonyl] - 3 , 5-dibrom-D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4 -pyridinyl ) -piperazin
(6) 1- [N2- [N- [ [ [2- (3-Methoxyphenyl) ethyl] amino] carbonyl] -3,5- dibrom-D, L-tyrosyl] -D, L-lysyl] -4- ( 1-methyl -4 -piperidinyl ) -piperazin
(7) l- [N2- [N- [ [ [2- (3-Methoxyphenyl) ethyl] amino] carbonyl] -3,5- dibrom-D, L-tyrosyl] -D, L-lysyl] -4- (4-piperidinyl) -piperazin
(8) 1- [N2- [N- [ [ [2- (3 , 4-dihydroxyphenyl) ethyl] amino] carbonyl] - 3 , 5-dibrom-D, L-tyrosyl] -D, L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin
(9) 1- [N2- [N- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] - 3, 5-dibrom-D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin
(10) 1- [N2- [N- [4- (3-Methoxyphenyl) -l-piperazinyl] carbonyl] - 3, 5-dibrom-D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl ) -piperazin
(11) 1- [N2- [N- [ [ (2-Phenylethyl) amino] carbonyl] -3 , 5-dibrom- D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin (12) 1- [N2- [N- [ [ [2- (4-Methoxypnenyl) ethyl] ammo] carbonyl] -3,5- dibrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4 -pyridinyl ) -piperazin
(13) 1- [N2- [N- [ [ [2- (3-Methoxyphenyl) ethyl] ammo] carbonyl] -
3- (l-naphthyl) -D-alanyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazin
(14) 1- [N2- [N- [ [ [2- (3-Hydroxyphenyl) ethyl] ammo] carbonyl] -3,5- dibrom-D-tyrosyl] -L-lysyl] -<ι- (4-pyrιdmyl) -piperazin
(15) 1- [N2- [N- [3- (3-Methoxyphenyl) -1-oxopropyl] -3, 5-dιbrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- /4-pyπdmyl) -piperazin
(16) 1- [N2- [N- [ [ [2- (3-Methoxyphenyl) ethyl] ethylammo] carbonyl] -3 , 5-dιbrom-D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazin
(17) 1- [N2- [N- (4-Phenyl-l-pιperazmyl) carbonyl] -3 , 5-dιbrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4 -pyridmyl ) -piperazin
(18) 1- [N2- [N- [4- (2-Methylphenyl) - 1-pιperazmyl] carbonyl] -3,5- dibrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl ) -piperazin
(19) 1- [N2- [N- [4- (l, 3-Dιhydro-2 (2H) -oxobenzιmιdazol-1-yl ) - 1-pιperιdmyl] carbonyl] -3 , 5-dιbrom-D- yrosyl] -L-lysyl] -
4- (4 -pyridmyl ) -piperazin
(20) 1- [N2- [N- [ [ [2- (3-Methoxyphenyl) ethyl] ammo] carbonyl] -3,5- dichlor-D, L-tyrosyl] -D, L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl ) -piperazin
(21) 1- [N2- [N- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-pιperazmyl] carbonyl] - 3 , 5-dιbrom-D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperid
(22) 1- [N2- [N- (4, 4-Dιphenyl-1-piperidinyl) carbonyl] -3 , 5-dι- brom-D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazin (23) 1- [N2- [N- (4- Phenyl -1 -piperidinyl) caroonyl] -3, 5-dιbrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrιdιnyl) -piperazin
(24) 1- [N2- [N- [4- (4-Fluorphenyl) -1-oxobutyl] -3, 5-dιbrom- D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4 -pyridmyl) -piperazin
(25) 1- [N2- [N- [4,4-Dιphenyl-l-oxobutyl] -3 , 5 -dibrom-D- tyrosyl] - L-lysyl] -4- (4 -pyridmyl ) -piperazin
(26) 1- [N2- [N- [4-Cyclonexyl-l-oxobutyl] -3 , 5 -dibrom-D- tyrosyl] - L-lysyl] -4- (4-pyπdmyl) -piperazin
(27) l- [N2- [N- [4- (4-Acetylammophenyl) -1-oxoDutyl] -3 , 5-dιbrom- D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4 -pyridmyl ) -piperazin
(28) 1- [N2- [N- [4- (2-Methoxyphenyl) -1-p perazmyl] carbonyl] - 3 , 5-dιchlor-D, L-tyrosyl] -D, L-lysyl] -4- (4 -pyrid yl ) -piperazin
(29) 1- [N2- [N- [4- [3- (Trif luormethyl) phenyl] -1-pιperazmyl] - carbonyl] -3 , 5-dιbrom-D, L-tyrosyl] -D, L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl) - piperazin
(30) 1- [N2- [N- [4- (2-Chlorpnenyl) - 1-pιperazmyl] carbonyl] -3 , 5- dibrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4 -pyrid yl ) -piperazin
(31) 1- [N2- [N- [4- (3 , 4-Methylendιoxyphenyl) -1-pιperazmyl] - carbonyl] -3 , 5-dιbrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4 -pyridmyl) -piperazin
(32) 1- [N2- [N- (4-Methyl-l-pιperazmyl) carbonyl] -3 , 5-dιbrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazin
(33) 1- [N2- [N- [4- (2-Hydroxyethyl) -1-pιperazmyl] carbonyl] -3,5- dibrom-D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazin (34) 1- [N2- [N- [4- (4-Pyridinyl) - l-piperazinyl] carbonyl] - 3 , 5-dibrom-D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl ) -piperazin
(35) 1- [N2- [N- [4- (2-Pyridinyl) -l-piperazinyl] carbonyl] - 3, 5-dibrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin
(36) 1- [N2- [N- [4- (Diphenylmethyl) -l-piperazinyl] carbonyl] -3,5- dibrom-D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin
(37) 1- [N2- [N- [4- (Phenylmethyl) -l-piperazinyl] carbonyl] - 3, 5 -dibrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4 -pyridinyl ) -piperazin
(38) 1- [N2- [N- [4- (4-Nitrophenyl) -1-pipera∑inyl] carbonyl] -3,5- dibrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl ) -piperazin
(39) 1- [N2- [N- [4- (Ethoxycarbonyl) -l-piperazinyl] carbonyl] - 3 , 5 -dibrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl ) -piperazin
(40) 1- [N2- [N- [ [ [3- (2-Methoxyphenyl) propyl] amino] carbonyl] - 3,5-dibrom-D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin
(41) 1- [N2- [N- [ [ [ 2 - (3-Bromphenyl) ethyl] amino] carbonyl] - 3 , 5 -dibrom-D- yrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl ) -piperazin
(42) 1- [N2- [N- [ [ [2- (3-Nitrophenyl) ethyl] amino] carbonyl] - 3, 5 -dibrom-D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin
(43) 1- [N2- [N- [ [ [2- (3-Acetylaminophenyl) ethyl] amino] carbonyl] - 3 , 5 -dibrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin
(44) 1- [N2- [N- [ [ [2- (3-Bromphenyl) ethyl] amino] carbonyl] -
3 , 5 -dibrom-D- yrosyl] -N6- (1, 1-dimethylethoxycarbonyl) -L-lysyl] - 4- (4-pyridinyl) -piperazin
(45) 1- [N2- [N- [ (1, 2, 4, 5-Tetrahydro-3H-3 -benzazepin-3 -yl ) carbonyl] -3 , 5 -dibrom-D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin (46) 1- [N2- [N- [ [ [2- [3- (Trifluormethyl) phenyl] ethyl] amino] - carbonyl] -3 , 5 -dibrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4 -pyridmyl ) -piperazin
(47) 1- [N2- [N- [ [ [2- (3-Fluorphenyl) ethyl] ammo] carbonyl] - 3 , 5 -dibrom-D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- ( 4 -pyridmyl ) -piperazin
(48) l-[N2-[N-[4-(2 -Methoxyphenyl) -1-pιperazmyl] carbonyl] - 3 , 5 -dibrom-D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-fluorphenyl) -piperazin
(49) 1- [N2- [4 -Ammo- 3 , 5-dibrom-N- [ [ (2 -phenylethyl ) ammo] carbonyl] -D-phenylalanyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridmyl) -piperazin
(50) 1- [N2- [N- [4- (2 -Methoxyphenyl) -1 -piperidinyl] carbonyl] - 3 , 5 -dibrom-D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4 -pyridmyl ) -piperazin
(51) 1- [N2- [N- [4- (3 -Methoxyphenyl) -1,2,5, 6- etrahydro- 1-pi- peridinyl] carbonyl] -3 , 5-dibrom-D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrι- dinyl) -piperazin
(52) 1- [N2- [N- [4- (2 -Methoxyphenyl) -1,2,5, 6- etrahydro- 1 -piperidinyl] carbonyl] -3 , 5-dιbrom-D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyri- dinyl) -piperazin
(53) 1- [N2- [N- [ (4 -Biphenylyl) acetyl] -3, 5-dιbrom-D- tyrosyl] -L- lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin
(54) 1- [N2- [N- [4- (4-Bromphenyl) -1-oxobutyl] -3 , 5-dibrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin
(55) 1- [N2- [N- [4- (lH-Indol-3-yl) -1-oxobutyl] -3, 5-dibrom- D-tyrosyl] -L-lyεyl] -4- (4 -pyridinyl) -piperazin
(56) 1- [N2- [N- (4, 4 -Diphenyl-l -piperidinyl) carbonyl] -3 , 5 -dibrom-D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4 -pyridinyl) -piperazin (57) 1- [N2- [N- ( 4 -Oxo-1 -phenyl -1,3, 8-trιazaspιro [4 , 5]dec- 8-yl) carbonyl] -3 , 5 -dibrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyπdmyl) - piperazin
(58) 1- [N2- [N- [4- (1, 3-Dιhydro-2 (2H) -oxobenzιmιdazol-1-yl ) - 1 -piperidinyl] carbonyl] -4-ammo-3 , 5-dιbrom-D-phenylalanyl] - L-lysyl] -4- (4-pyπdmyl) -piperidm
(59) 1- [N2- [N- [4- (1, 3-Dιhydro-2 (2H) -oxobenzimidazol- 1-yl) - 1-pιperιdmyl] carbonyl] -4 -ammo- 3 , 5-dιbrom-D-phenylalanyl] - L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl ) -piperazin
(60) 1- [N2- [N- [4- (2-Chlorphenyl) -1-pιperazmyl] carbonyl] - 4-ammo-3 , 5-dιbrom-D-phenylalanyl] -L-lysyl] -4- (4 -pyridmyl) - piperidm
(61) 1- [N2- [N- [4- (2-Chlorphenyl) -1-pιperazmyl] carbonyl] - 4-ammo-3, 5-dιbrom-D-phenylalanyl] -L-lysyl] -4- (4-pyπdmyl) - piperazin
(62) 1- [N2- [N- [4- (1, 3-Dιhydro-2 (2H) -oxobenzimidazol - 1 -yl ) -
1 -piperidinyl] carbonyl] -3 , 5-dιbrom-D-tyrosyi] -N6- ( 1 , 1-dιme- thylethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- (2-pyrιdmyl) -piperazin
(63) 1- [N2- [N- [ [ [2- (2-Cyclohexyl) ethyl] ammo] carbonyl] - 3, 5 -dibrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyπdmyl) -piperazin
(64) 1- [N2- [N- [4- (2-Chlorphenyl) -1-pιperazmyl] carbonyl] -3,5- dibrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridιnyl) -piperidm
(65) 1- [N2- [N- [4- (1, 3-Dιhydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl) - l-pιperιdmyl] carbonyl] -3 , 5-dιbrom-D-tyrosyl] -L-lysyl] -
4- (4-pyrιdmyl) -piperidm (66) 1- [N2- [N- [4- (Ammocarbonyl) - 1-pιperιdmyl] carbonyl] -3,5- dibrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperidm
(67) 1- [N2- [N- [ [ [2- (lH-Indol -3-yl) ethyl] ammo] carbonyl] - 3 , 5 -dibrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4 -pyridmyl) -piperazin
(68) 1- [N2- [N- [4- (1, 3 -Dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl) - 1 -piperidinyl] carbonyl] -3 , 5-dιbrom-D- yrosyl] -L-lysyl] -
4- (2 -methoxyphenyl) -piperazin
(69) 1- [N2- [N- [4- (1, 3-Dιhydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl ) - 1-piperidinyl] carbonyl] -3 , 5 -dibrom-D- yrosyl] -L-lysyl] -
4- (2 -pyridmyl) -piperazin
(70) 1- [N2- [N- (4-Oxo-l-phenyl-l, 3 , 8 - tπazaspiro [4 , 5]dec- 8-yl) carbonyl] -3,5 -dibrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- ( -methoxyphenyl ) -piperazin
(71) 1- [N2- [N- (4, 4 -Dιphenyl-1 -piperidinyl) carbonyl] -3, 5-dι- brom-D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (2 -pyridmyl ) -piperazin
(72) 1- [N2- [N- [4- (1, 3-Dιhydro-2 (2H) -oxobenzimidazol - 1-yl) - 1-pιperιdmyl] carbonyl] -3 , 5-dιbrom-D, L-phenylalanyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazin
(73) 1- [N2- [N- [4- (1, 3 -Dihydro- 2 (2H) -oxobenzimidazol- 1-yl ) - 1-pιperιdmyl] carbonyl] -3,5 -dibrom-D, L-phenylalanyl] -
N6- (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- (4 -pyridmyl) -pipera¬
(74) 1- [N2- [N- [4- (2 , 3-Dιchlorphenyl) -l-piperazinyl] carbonyl] - 3 , 5 -dibrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazin
(75) 1- [N2- [N- [4- (3 , 5-Dιchlorphenyl) -1-pιperazmyl] carbonyl] - 3 , 5 -dibrom-D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazin (76) 1- [N2- [N- [4- (2-Cyanphenyl) -1-pιperazmyl] carbonyl] - 3 , 5 -dibrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazin
(77) 1- [N2- [N- (4-0xo-l-phenyl-i, 3, 8- tπazaspiro [4,5] dec- 8-yl) carbonyl] -3, 5-dιbrom-D, L-phenylalanyl] -L-lysyl] -4- '4-py- πdmyl) -piperazin
(78) 1- [N2- [N- (4 -Oxo-1-phenyl- 1, 3 , 8 -triazaεpiro [4 , 5] dec-
8-yl) carbonyl] -3, 5-dιbrom-D, L-phenylalanyl] -N6- (1, 1-dιmethyl- ethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- (4-pyπdmyl) -piperazin
(79) 1- [N2- [N- [4- [4-Chlor-3- (trifluormethyl ) phenyl] -1-pιpera- zmyl] carbonyl] -3 , 5-dιbrom-D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl ) - piperazin
(80) 1- [N2- [N- [4- (1, 3-D hydro-2 (2H) -oxobenzimidazol - 1-yl) - 1-piperidinyl] carbonyl] -3, 5 -dibrom-D- tyrosyl] -N6- (1, 1-dι- methylethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazin
(81) 1- [4 -Ammo- 3 , 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenzimidazol- l-yl ) -1-pιpeπdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-py- πdmyl ) -piperidm
(82) 1- [4 -Amino- 3 , 5-dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4 -pyridmyl) -piperazin
(83) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1- yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D- tyrosyl] -4- ( 4 -pyridmyl ) -piperazin
(84) 1- [N- [ [4- [3, 4-Dιhydro-2 (IH) -oxochmazolm-3-yl] -1-pιpe- πdmyl] carbonyl] -3- (trifluormethyl) -D, L-phenylalanyl] -4- [1- (1- methylethyl) -4-pιperιdinyl] -piperidm
(85) 1- [4-Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenz- ιmιdazol-l-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4-phe- nylpiperazm (86) 1- [4 -Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro- 6 -methyl -2 (2H) - oxobenzimidazol -1-yl) - 1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] - 4- (4-pyrιdinyl) -piperazin
(87) 1- [4 -Ammo- 3, 5-dιbrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro- 5 -methyl -2 (2H) - oxobenzimidazol - 1 -yl ) - 1-pιpeπdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] - 4- (4-pyπdinyl) -piperazin
(88) 1- [4-Amino-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-5, 6-dιchlor-
2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-pyrιdinyl) -piperazin
(89) 1- [4 -Ammo- 3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [1 , 3 -dihydro-3- (methoxycar- oonylmethyl) -2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl] - 1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- ( 4 -pyrid yl ) -piperazin
(90) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1- yl ) - 1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4 -piperidinyl ) -piperidm
(91) 1- [4 -Ammo- 3 , 5-dιbrom-N- [[4-(l,3,3a,4,5,6,7, 7a-octahydro- 2 (2H) -oxobenzιmιdazoi-1-yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-pyr dmyl) -piperazin
(92) 1- [4 -Ammo- 3 , 5-dibrom-N- [ [4- (benzoylamino) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazin
(93 ) 1- [4-Ammo-3 , 5-dibrom-N- [ [4- (ammocarbonyl) -1-pιperidι- nyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-pyπdmyl) -piperazin
(94) 1- [4-Ammo-3 , 5-dibrom-N- [ (4-Oxo- 1-phenyl -1 , 3 , 8-trιaza- spiro [4, 5] dec-8-yl) carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4 -pyridmyl) - piperazin
(95) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (benzoylamino) -1-pιpeπdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-pyπdmyl) -piperazin (96) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro- 6 -methyl -2 (2H) -oxo- benzιmιdazol-1-yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-py- ridmyl) -piperazin
(97) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro-5 -methyl -2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-py- πdinyl) -piperazin
(98) 3 , 5-Dibrom-N2- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenzimidazol - 1-yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-tyrosmamid
(99) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenzιmιdazol-1- yl) -1-pιpeπdinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4 -methylpiperazm
(100) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxobenzιmιda∑ol-1- yl) -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- ( l-methyl-4-pιperιdι- nyl ) piperazin
(101) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxobenzιmidazol-1- yl) -1-pιpeπdιnyl] carbonyl] -D-tyroεyl] -4-phenylpιperazin
(102) 3, 5-Dιbrom-N2- [ [4- (1, 3 -dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol - l-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -N, N-diethyl-D- tyrosmamid
(103) 3, 5-Dibrom-N2- [ [4- (1, 3 -dihydro- 2 (2H) -oxobenzimidazol - 1-yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -N- [ (4- (dimethylam o) butyl] - D- yrosmamid
(104) 1- [3-Brom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro- 2 (2H) -oxobenzimidazol- 1-yl) - 1-pιperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-pyπdmyl) -piperidin
(105) 1- [3-Brom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol- 1-yl ) - 1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazin
(106) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol-1- yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- [1- (1, l-dimethylethoxy- carbonyl) -4 -piperidinyl] piperazin (107) l- [4 -Ammo- 3 , 5-dιbrom-N- [ (4 -cyan-4 -phenyl- 1-piperidinyl ) carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-pyr dmyl) -piperazin
(108) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ (4 -oxo-1 -phenyl -1 , 3 , 8- r azaspiro-
[4 , 5] dec- 8-yl ) carbonyl] -D-tyrosyl] -4 - (4 -pyridinyl ) -piperazin
(109) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ (4-cyan-4-phenyl- 1-piperidinyl ) carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazin
(110) 1- [4-Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl ) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (2 -pyridmyl) -piperazin
(111) 1- [ -Ammo- 3, 5-dιbrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro- 2 (2H) -oxobenzimidazol- 1-yl ) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (2-py- πmidmyl) -piperazin
(112) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenzimidazol- 1- yl) -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (2-pyrιdmyl) -piperazin
(113) 1- [4-Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4 (pyra- zmyl) -piperazin
(114) 1- [4-Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ (4-oxo-l-phenyl-l , 3 , 8-trιaza- spιro[4, 5] dec- 8-yl) carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (2 -pyridmyl ) - piperazin
(115) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ ( 4 -oxo-1-phenyl -1 , 3, 8-tπazaspιro- [4, 5] dec-8-yl) carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (2-pyπdιnyl) -piperazin
(116) 1- [4-Ammo-3, 5-dιbrom-N- [ [4- (2,4 (IH, 3H) -dioxochmazolm- 3-yl) -1-pιperιdinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-pyπdmyl) - piperazin
(117) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (2 , 4 (IH, 3H) -dιoxochmazolm-3 -yl ) -1- pipeπdmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazin (118) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- (ammocarbonyl) - l-piperidmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazin
(119) 1- [4 -Amino- 3, 5-dιbrom-N- [ ( 4 -oxo-1 -phenyl -1 , 3, 8-tπaza- spiro [4,5] dec-8-yl) carbonyl] -D-pnenylalanyl] -4- (pyrazinyl) -piperazin
(120) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenzιmιdazol-1- yl) -1-pιpeπdmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (2-pyπmιdιnyl ) -pipera¬
(121) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxo-imidazo- [4, 5-b]pyrιdm-3-yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] - 4- (4-pyπdmyl ) -piperazin
(122) 1- [4-Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxo-imi- dazo [4, 5-b]pyrιdm-3-yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazin
(123) cιs-1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro -2 (2H) -oxobenzimi- dazol-1-yl) -1-cyclohexyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- ( -pyridmyl ) - piperazin
(124) trans-1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro -2 (2H) -oxobenzi- mιdazol-1-yl) -1-cyclohexyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-pyrιdmyl ) - piperazin
(125) 1- [N- [ [4- (1, 3-Dιhydro-2 (2H) -oxobenzιmιdazol-1-yl) -1-pι- peπdmyl] carbonyl] -3 , 5 -dimethyl-D, L-tyrosyl] -4- ( -pyridmyl) - piperazin
(126) 1- [N- [ [4- (1, 3-Dιhydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl) -1-pι- peπdmyl] carbonyl] -3, 5-dιmethyl-D, L-tyrosyl] -4- (4-pyπdinyl) - piperidm (127) 1- [N- [ [4- (1, 3-Dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol-1-yl) -1-pi- peridinyl] carbonyl] -3 , 5-dimethyl-D, -tyrosyl] -4- (1-piperidinyl) - piperidin
(128) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxobenz- imidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -
4- (4-fluorphenyl) -piperazin
(129) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1- yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (pyrazinyl) -piperazin
(130) 1- [4-Amino-3, 5-dibrom-N- [ [4- ( 1 , 3 -dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol- 1-yl ) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4-
(2 -methoxyphenyl ) -piperazin
(131) 1- [4 -Amino- 3 , 5-dibrom-N- [ ( 4 -oxo-1 -phenyl -1 , 3 , 8-triaza- spiro [4, 5] dec-8-yl) carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (2 -methoxyphenyl) -piperazin
(132) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ (4 -oxo-l-phenyl-1, 3 , 8-triaza- spiro [4 , 5] dec-8-yl) carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-fluorphenyl ) - piperazin
(133) 1- (3, 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1- yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- ( 2 -methoxyphenyl) -piperazin
(134) 1- [4-Amino-3,5-dibrom-N- [ [4- (l, 3 -dihydro-2 (2H) -oxobenz- imidazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -
4- (5-methoxy-4-pyrimidinyl) -piperazin
(135) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol- 1- yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (5-methoxy-4-pyrimi- dinyl) -piperazin
(136) 1- [N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl) - 1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin (137) 1- [4-Ammo-N- [ [4- ( lH-benzιmιdazol-1-yl) -1-pιperidi- nyl] carbonyl] -3 , 5-dιbrom-D-phenylalanyl] -4- (4-pyrιdinyl) -piperidm
(138) 1- [4-Ammo-3 , 5-dibrom-N- [ [4- (1,3 (2H) -dioxo-lH-isoindol-2 ■ yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- ( 1-pιperιdinyl) - piperidin
(139) 1- [N2- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxoimidazo [4 , 5-b] pyridin-3 -yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -
N6- (1, 1-dimethylethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl) - piperazin
(140) 1- [N2- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4 - (2 , 4 ( IH, 3H) -dioxochmazolin- 3-yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -N6- (1, 1-dιmethyl- ethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin
(141) 1- [N2- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxoimidazo [4 , 5-b] pyridin-3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] - L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazin
(142) 1- [N2- [3,5-Dιbrom-N- [ [4- (2 , 4 ( IH, 3H) -dioxochinazolin- 3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridi- nyl) -piperazin
(143) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- (3, 4 -dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-pyrιdinyl) - piperidin
(144) 1- [3,5-Dibrom-N- [ (4' (3'H) -oxoεpiro [piperidin-4 , 2' (l'H) - chmazolin] -1-yl) carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-pyridinyl ) -piperidin
(145) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxoi idazo- [4, 5-b]pyridin-3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] - 4- (4-pyridinyl) -piperidin (146) 1- [N- [ [4- (1, 3-Dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol-1-yl ) -l-piperidinyl] carbonyl] -D, L-3- ( 4 -pyridinyl ) alanyl] -4- (4 -pyridinyl) - piperazin
(147) l- [4-Amino-3, 5-dibrom-N- [ [4- ( 1 , 3-dihydro-2 (2H) -oxoimidazo [4, 5-b] pyridin-3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (1-methyl -4 -piperidinyl) -piperazin
(148) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (l-piperidinyl) - piperidin
(149) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (3, 4 -dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 1-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4 -pyridinyl ) -piperidin
(150) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-5- (methoxycarbonyl) -
2 (2H) -oxobenzimidazol - 1 -yl ) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] - 4- (4-pyridinyl) -piperidin
(151) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-5- (hydroxycarbonyl) -
2 (2H) -oxobenzimidazol- 1-yl ) - l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] - 4- (4 -pyridinyl) -piperidin
(152) 1- [3,5-Dibrom-N- [ [4- ( 1 , 3 -dihydro-4 -phenyl -2 (2H) -oxoimidazol-l-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4 -pyridinyl) -piperidin
(153) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro- 5 -phenyl -2 (2H) -oxoimidazol-l-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-pyridi- nyl) -piperidin
(154) 1- [N2- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- (3, 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -
4- (4-pyridinyl) -piperazin (155) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1- yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-fluorphenyl) -piperazin
(156) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxoben∑ιmιdazol-1- yl) -1-pιperιdinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- ( 2 -fluorphenyl ) -piperazin
(157) 1- [4 -Ammo- 3 , 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxobenz- ιmιdazol-1-yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -
4 - ( 2 - fluorphenyl ) -piperazm
(158) 1- [4 -Ammo- 3 , 5-dιbrom-N- [ [4- (phenylammocarbonylammo) -1- pipeπdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4 -pyridinyl ) -piperazm
(159) 1- [4-Ammo-3 , 5-dibrom-N- [ [4- [N- (ammocarbonyl) -N-phenylammo] -1-pιpeπdinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (1-pιperidi- nyl ) -piperidin
(160) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (aminocarbonylammo) -1-pιperidi- nyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-pyrιdinyl) -piperidin
(161) 1- [4 -Ammo- 3 , 5-dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenz- ιmιdazol-1-yl) -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-py- πmidmyl) -piperazm
(162) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- [2 (3H) -oxobenzoxazol -3 -yl ] -1-piperι- dmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-pyridinyl ) -piperidin
(163) 1- [N- [ [4- (Aminocarbonylammo) -1-piperidinyl] carbonyl] - 3 , 5-dιbrom-D- tyroεyl] -4- (4-pyπdmyl) -piperazin
(164) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- (phenylammocarbonylammo) -1- piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- ( 1-pιperιdinyl) -piperidm (165) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro- 2 (2H) -oxoDenzimidazol -1- yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- ( 4-pyrιmιdmyl) -piperazm
(166) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (methylammocarbonylammo) -1-pιpe- πdinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-pyπdmyl) -piperidm
(167 ) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- [N- (ammocarbonyl) -methylammo] - l-piperidmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4 -pyridmyl) -piperidin
(168) l-[N2-[N-[[4- (Aminocarbonylammo) -1 -piperidinyl] carbonyl] -3 , 5 -dibrom-D-tyrosyl] -N6- (1, 1-dιmethylethoxycarbonyl ) - L-lysyl] -4- (4-pyπdmyl ) -piperidm
(169) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1- yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (3 -pyridinyl ) -piperazm
(170) 1- [4-Amino-3, 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro- 2 (2H) -oxobenz- ιmidazol-1-yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -
4- (3 -pyridinyl) -piperazm
(171) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (phenylammocarbonylam o) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazm
(172 ) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (phenylammocarbonylammo) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- ( 1 -piperidinyl ) -piperidm
(173) 1- [2, 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro- 2 (2H) -oxobenzimidazol -1- yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D, L-phenylalanyl] -4- (4 -pyridinyl) - piperidin
(174) 1- [2 , 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1- yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D, L-phenylalanyl] -4- (4-pyrιdmyl) - piperazin
(175) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- [N- (ammocarbonyl) -N-phenylammo] -1- piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazm (176) 1- [N2- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (methylammocarbonylamino) - 1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -N6- (1, 1-dιmethylethoxycar- bonyl) -L-lysyl] -4- (4 -pyridmyl) -piperidm
(177) l-[N2-[3, 5-Dιbrom-N- [ [4- [N- (ammocarbonyl ) methvlammo] -1- p peridmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -N6- (1, 1-dιmethylethoxycarbo- nyl) -L-lysyl] -4- (4-pyπdmyl ) -piperidm
( 178 ) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- [N- (methylammocarbonyl ) - ethylami- no] -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-pyπdmyl) -piperidm
(179) 1- [N2- [N- [ [4- (Aminocarbonylammo) - l-piperidmyl] carbonyl] -3 , 5-dιbrom-D-tyrosyl] -L-lysyi] -4- (4-pyπdmyl ) -piperidin
(180) l-[N2-[3, 5-D brom-N- [ [4- [N- (methylammocarbonyl ) methyl - ammo] -1-pιpeπdmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -N6- (1, 1-dιmethyl- ethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl ) -piperid
(181) l-[N2-[3, 5-Dιbrom-N- [ [4- [N- (ammocarbonyl ) methvlammo] - 1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl) - piperidm
(182) 1- [N2- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- [N- (methylammocarbonyl) amino] -1- piperidmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperidin
(183) 1- [N2- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- [N- (methylammocarbonyl) methyl - ammo] -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrι- dmyl ) -piperidm
(184) 1- [N2- [N- [ [4- [N- (Ammocarbonyl) phenylammo] -1-piperidinyl] carbonyl] -3 , 5-dibrom-D-tyrosyl] -L-lysyl] -4 - (4 -pyridinyl) - piperidm (185) 1- [N- [ [4- [N- (Ammocarbonyl ) phenylamino] -1 -piperidinyl] carbonyl] -4-ammo-3 , 5-dιbrom-D-phenylalanyl] -4- (4-pyrιdι- nyl) -piperidm
(186) 1- [N- [ [4- [N- (Ammocarbonyl) phenylamino] -1 -piperidinyl] - carbonyl] -4-ammo-3 , 5-dιbrom-D-pnenylalanyl] -4- (4-pyπdmyl ) - piperazm
(187) l- [N- [ [4- [N- (Ammocarbonyl) phenylamino] -1-pιperιdmyl] - carbonyl] -3 , 5-dιbrom-D-tyrosyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperidm
(188) 1- [N2- [N- [ [4- [2 (3H) -Oxobenzoxazol - 3 -yl] - 1-pιperιdmyl] - carbonyl] - 3 , 5-dιbrom-D- tyrosyl] -N6 - ( 1 , 1-dιmethylethoxycarbonyl ) L-lysyl] -4- (4-pyπdmyl ) -piperazm
(189) 1- [4 -Ammo- 3, 5-dιbrom-N- [ [4- (lH-mdol-3 -yl ) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (1 -piperidinyl) -piperid
(190) 1- [N2- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenzimi- dazol-1-yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -N6- (1, 1-dι- methylethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- ( 5 -methoxy-4-pyπmιdmyl) - piperaz
(191) 1- [N2- [2, 5-Dιbrom-N- [ [4- ( 1 , 3 -dιhydro-2 (2H) -oxobenz- ιmιdazol-1-yl) -1-pιpeπdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -
N6- (l, l-dimethylethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperaz
(192) 1- [N- [ [4- [N- (Ammocarbonyl) phenylamino] -1 -piperidinyl] - carbonyl] -3 , 5-dιbrom-D-tyrosyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazm
(193) 1- [3-Brom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenzιmιdazol-1-yl) 1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4-phenylpιperazm
(194) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (3 , 4 -dihydro- 2 (IH) -oxochmazolm-3- yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (l-cyclohexyl -4-pι- peridmyl) -piperazm (195) 1- [N2- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -N6- (1, 1-dime- thylethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(196) 1- [N2- [N- [ [4- ( 2 -Cyanphenyl ) -l-piperazinyl] carbonyl] -3,5- dibrom-D- tyrosyl] -N6- (1, 1-dimethylethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- (1- piperidinyl) -piperidin
(197) 1- [N2- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimi- dazol-l-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4-
( l-piperidinyl) -piperidin
(198) 1- [N2- [N- [ [4- (2 -Cyanphenyl) -l-piperazinyl] carbonyl] -3,5- dibrom-D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(199) 1- [3 , 5-Dichlor-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol - 1-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(200) 1- [3 , 5-Dichlcr-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol - 1-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-pyridinyl ) -piperazin
(201) 1- [4-Amino-3, 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro-6 -hydroxy-2 (2H) - oxobenzimidazol -1-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] - 4- (l-piperidinyl) -piperidin
(202) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1- yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-morpholinyl) -piperidin
(203) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxoben∑imidazol-1- yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (ethoxycarbonyl) -piperidin (204) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro -2 (2H) -oxobenzιmιdazol-1- yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (dimethylammo) -pipe¬
(205) 1- [3-Brom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenzιmιdazol-1-yl ) ■ 1-pιpeπdmyl] carbonyl] -D-tyroεyl] -4- ( 1-pιperιdmyl ) -piperidm
(206) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenzιmιdazol-1- yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-tyroεyl] -4- ( 1-pyrrolιdmyl ) -piperidm
(207) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro -2 (2H) -oxobenzimidazol- 1- yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (methoxycarbonyl) -
4 -phenylpiperidm
(208) 1- [N2- [3,5-Dιbrom-N- [ [4- \1, 3 -dihydro- 2 (2H) -oxobenzimi- dazol-1-yl) -1-pιperιdmyl] carbonyl] -L-tyrosyl] -L-lysyl] -
4- (4-pyrιdmyl ) -piperazm
(209) 1- [N2- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenzimi- dazol-l-yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -L-tyrosyl] -D-lysyl] -
4- (4-pyπdmyl) -piperazm
(210) 1- [N2- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro- (2H) -oxobenzimi- dazol-1-yl) -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -D-lyεyl] -
4- (4 -pyridmyl) -piperazm
(211) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenzιmιdazol-1- yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (hydroxycarbonyl) -pipe¬
(212) 1- [N2- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -N6 , N6-dιmethyl-L- lysyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazm (213) 1- [N2- [3-Brom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxooenzιmιdazol-1- yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (1-pιperιdi- nyl) -piperidm
(214) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxoben∑ιmιdazol-1- yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4 -piperidinyl) -piperazm
(215) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenzιmιdazol-1- yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (1, 3 -dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol- 1-yl ) -piperidm
(216) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxooenzιmιdazol-1- yl) -1 -piperidinyl] caroonyl] -D-tyrosyl] -4- (1, 3 -dihydro- 2 (2H) -oxo¬ imidazo [4 , 5-b] pyrιdm-3 -yl ) -piperidm
(217) 1- [N2- [3-Brom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxooenzimidazol -1- yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyroεyl] -N6- (1, 1-dιmethylethoxy- carbonyl) -L-lyεyl] -4- (4 -pyrid yl) -piperazm
(218) 1- [N2- [3-Brom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1- yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4 -pyridinyl ) - piperazm
(219) (R) -1- [2- [N- [ [4- (1, 3-Dιhydro-2 (2H) -oxobenzιmιdazol-1-yl) - 1-piperidinyl] carbonyl] -N-methylammo] -3- (3,5 -dibrom- 4-hydroxyphenyl) -propyl] -4- ( 1 -piperidinyl) -piperidm
(220) (R) -1- [2- [N- [ [4- (1, 3-Dιhydro-2 (2H) -oxobenzimidazol- 1-yl) - 1-pιperιdmyl] carbonyl] ammo] -3- (3 , 5-dιbrom-4-hydroxyphenyl) - propyl] -4- ( 1 -piperidinyl ) -piperidm
(221) 1- [N2- [4-Ammo-3, 5-dιbrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro-2 (2H) -oxo- benzιmιdazol-1-yl) -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] - N6,N6-dιmethyl-L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazm (222) 3 , 5-Dιbrom-N2- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) - oxobenzimidazol - 1-yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -N- [ (2- [4- { 1-pιpeπdmyl) -1-pι- peπdmyl] ethyl] -D-tyroεmamid
(223) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- [5- [ (4-morpholmyl) caroonyl] -
1, 3 -dihydro- 2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] D-tyroεyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperidm
(224) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- [5- [ (4 -methyl - 1 -piperazinyl ) carbonyl] -1, 3 -dihydro- 2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl] - 1 -piperidinyl] - carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-pyrιd yl ) -piperidm
(225) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (3 , 4 -dihydro- 2 (IH) -oxochmazolm- 3-yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-pyπdmyl) -piperazm
(226) 1- [4 -Ammo- 3 , 5-dιbrom-N- [ [4- (3, 4 -dihydro-2 (IH) -oxochi- nazolm-3-yl) - 1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (1 -piperidinyl) -piperidin
(227) 1- [4 -Ammo- 3, 5-dιbrom-N- [ [4- (3, 4 -dihydro- (IH) -oxochi- nazolm-l-yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (1-pι- peridinyl) -piperidm
(228) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- ( 3 , 4 -dihydro-2 (IH) -oxochmazolm- 1-yl) -1-pιperιdιnyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- ( l-piperidmyl) - piperidin
(229) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (1 , 3 -dihydro-2 (2H) -oxoimidazo- [4, 5-d]pyrιmιdm-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] - 4- (4-pyrιdmyl) -piperidm
(230) 1- [4-Ammo-3, 5-dιbrom-N- [ [4- (3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochi- nazolm-3-yl) -1-pιpeπdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (l-me- thyl -4 -piperidinyl) -piperidm (231) 1- [4 -Amino- 3, 5-dibrom-N- [ [4- (2,3,4, 5- tetrahydro- 2 (IH) - oxo-1, 3-benzodiazepin-3-yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(232) 1- [N2- [4-Amino-3, 5-dibrom-N- [ [4- (3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxo- chinazolin-3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -L-lysyl] -4- (l-piperidmyl) -piperidin
(233) 1- [N2- [4-Amino-3, 5-dibrom-N- [ [4- (3, 4-dihydro-2 (IH) -oxo- chinazolin-3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin
(234) 1- [N2- [4 -Ammo- 3, 5-dibrom-N- [ [4- (3, 4-dihydro-2 (IH) -oxo- chinazolin-3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -L-lysyl] -4- (4 -pyridinyl) -piperidin
(235) 1- [N2- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- ( 3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(236) 1- [N2- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro-4 -phenyl -2 (2H) -oxoimidazol-l-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4- pyridinyl) -piperazin
(237) 1- [N2- [4-Ammo-3, 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro-4 -phenyl -
2 (2H) -oxoimidazol-l-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] - L-lysyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(238) 1- [N2- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro-4 -phenyl -
2 (2H) -oxoimidazol-l-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] - L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin
(239) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro-4 -phenyl -2 (2H) -oxoimidazol-l-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin (240) 1- [4-Amino-3, 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro-4 -phenyl -2 (2H) - oxoimidazol-l-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (1- methyl -4 -piperidinyl ) -piperazin
(241) 1- [4-Amino-3, 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro-4 -phenyl -2 (2H) - oxoimidazol-l-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (1- piperidinyl) -piperidin
(242) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- ( 1 , 3 -dihydro-4-phenyl-2 (2H) - oxoimidazol-l-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4- pyridinyl ) -piperazin
(243) 1- [4 -Amino- 3, 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro-4 -phenyl -2 (2H) - oxoimidazol-l-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (1- methyl-4 -piperidinyl) -piperidin
(244) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro-4 -phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-l-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (l-methyl-4-pi- peridinyl) -piperazin
(245) (R) -1- [2- [N- [ [4- ( 3 , 4 -dihydro- 2 (IH) -oxopyrido [2 , 3 -d] pyrimidin- 3 -yl ) - l-piperidinyl] carbonyl] amino] -3 - (4 -amino- 3 , 5-di- bromphenyl) -propyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(246) (R, S) -1- [2- [ (3 , 5-Dibrom-4-hydroxyphenyl ) methyl] -
4- [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) oxobenzimidazol -1-yl) -l-piperidinyl] - 1, 4-dioxobutyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(247) 1- [N2- [2, 5-Dibrom-N- [ [4- (1 , 3 -dihydro- 2 (2H) oxobenzimida- zol-l-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -N6- (1, 1-di- methylethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperidin
(248) 1- [N2- [3,5-Dibrom-N- [ [4- [2 (3H) -oxobenzoxazol-3-yl] - l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) - piperazin (249) 1- [N- [ [4- [N- (Ammocarbonyl) phenylamino] -1-pιperιdmyl] - carbonyl] -4-ammo-3, 5-dιbrom-D-phenylalanyl] -4- [ (1-pιperιdι- nyl) methyl] -piperidm
(250) 1- [N2- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenzimi- dazol-l-yl) -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -
4- (5-methoxy-4-pyπmιdmyl) -piperazin
(251) 1- [N2- [2, 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro- 2 (2H) -oxobenzimi- dazol-1-yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -L-lysyl] - 4- (4 -pyridmyl) -piperidm
(252) 1- [N2- [2, 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenzimi- dazol-1-yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -L-phenylalanyl] -L-lysyl] - 4- (4 -pyridmyl) -piperidm
(253) l-[N2-[2, 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro-2 (2H) -oxobenzimi- dazol-l-yl) -1-pιpeπdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -L-lysyl] - 4- (4-pyrιdmyl) -piperazm
(254 ) 1- [N2- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- [N- (Ammocarbonyl ) phenylamino] -1- pipeπdmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -N6- (1, 1-dimethylethoxycarbonyl ) -L-lysyl] -4- (4-pyπdmyl ) -piperazm
(255) 1- [N2- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- [N- (Ammocarbonyl ) phenylamino] -1- piperidmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazm
(256) 1- [N2- [4-Ammo-3, 5-dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] - L-lysyl] -4- (5-methoxy-4-pynmιdmyl) -piperaz
(257) 1- [N- [4-Ammo-3,5-dιbrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro-2 (2H) -oxo- benzιm dazol-1-yl) -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] - glycyl] -4- (4 -pyridmyl) -piperazm (258) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- (benzoylammocarbonylamino) - l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-pyridinyl ) -piperazin
(259) 1- [4 -Amino- 3, 5-dibrom-N- [ [4- (benzoylaminocarbonylamino) - l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(260) 1- [N- [4-Amino-3, 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydrc-2 (2H) -oxobenzimidazol - 1-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] - ß-alanyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin
(261) 1- [N- [4 -Amino- 3, 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl ) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] - N-methylglycyl] -4- (4-pyridinyl ) -piperazin
(262) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- [N- (phenylaminocarbonyl ) - phenylamino) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-py- ridinyl) -piperazin
(263) 1- [N- [ [4- (1, 3-Dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol-1-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] - [3- (2-thienyl) -D-alanyl] -4- (l-piperidinyl) - piperidin
(264) 4-Amino-3, 5-dibrom-N2- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -N-methyl-N- [3- (4 -methyl - l-piperazinyl) propyl] -D-phenylalaninamid
(265) 1- [N- [4-Amino-3, 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxo¬ benzimidazol -1-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] - glycyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(266) 1- [N- [4-Amino-3,5-dibrom-N- [ [4- (1 , 3 -dihydro- 2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] - L-alanyl] -4- (4-pyridinyl ) -piperazin (267) l- [N2- [ -Ammo- 3, 5-dιbrom-N- [ [4- [N- (methylammocarbonyl) phenylamino] -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -
N6- ( l, 1-dιmethylethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- (1 -piperidinyl) -piperidm
(268) 1- [N- [4 -Am o-3 , 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl ) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] - L-alanyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(269) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- [2 (IH) -oxochιnolm-3 -yl] - l-piperazinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- ( l-piperidmyl ) -piperidm
(270) 1- [4 -Ammo- 3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [2 (IH) -oxochinolm-3 -yl] - 1-pιperazmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazm
(271) 1- [N2- [4 -Ammo- 3, 5-dιbrom-N- [ [4- [N- (methylammocarbonyl) phenylamino] -1-pιpeπdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -L-lysyl] -4- (1 -piperidinyl) -piperidin
(272) 1- [N2- [ [4- (1, 3-Dιhydro-2 (2H) oxobenzimidazol -1-yl) -1-pι- peπdmyl] carbonyl] -1- (1, l-dimethylethoxycarbonyl ) -D-tryptyl] - 4- (1 -piperidinyl) -piperidin
(273) 1- [N- [4-Amino-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxo- benzimιdazol-1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] - N-methylglycyl] -4- (l-piperidmyl) -piperidm
(274) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- [2 (IH) -oxochmoxalin-3 -yl] - 1-piperazmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin
(275) 1- [4-Amino-3, 5-dibrom-N- [ [4- [2 (IH) -oxochmoxalin-3 -yl] - 1-pιperazmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidm (276) 1- [4 -Amino-3, 5-dibrom-N- [ [4- [N- (aminocarbonyl ) -
N- (4-fluorphenyl) amino] - l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] 4- (4-pyridinyl) -piperazin
(277) 1- [4-Amino-3, 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl ) -4 -methyl -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] 4- (l-piperidinyl) -piperidin
(278) 1- [N2- [4-Amino-3, 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol- 1-yl ) -4-methyl-l-pιperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -N6- (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- (4-pyridi- nyl ) -piperidin
(279) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxobenz- imidazol-1-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- [3-di- methylamino) propyl] -piperidin
(280) 1- [N2- [4-Amino-3, 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl) -4-methyl l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperidin
(281) 1- [N- [ [4- (1, 3-Dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl ) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tryptyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(282) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- (3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochi- nazolin-3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- ( 5 -methoxy-4 -pyrimidinyl ) -piperazin
(283) 1- [N2- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- [2 (IH) -oxochinolin-3-yl] l-piperazinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridi- nyl) -piperidin
(284) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (3, -dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- ( 5 -methoxy-4 -pyrimidinyl ) -piperazin (285) (R, S) -1- [2- [ (3, 5 -Dibrom-4-hydroxyphenyl ) methyl] -
4- [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl) -l-piperidinyl] - 1, 4-dioxobutyl] -4- (4 -pyridinyl ) -piperidin
(286) 3, 5-Dibrom-N2- [ [4- (1, 3 -dihydro- 2 (2H) -oxobenzimidazol - 1-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -N- [2- (4-methyl-l-piperazi- nyl) ethyl] -D- tyroεinamid
(287) 1- [N2- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimi- dazol-l-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] -
4- (4-pyridinyl) -piperazin
(288) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- (7, 9 -dihydro- 6, 8-dioxo-lH-purin- 9-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(289) (R, S) -1- [2- [ (3 , 5 -Dibrom-4-hydroxyphenyl ) methyl] -
4- [4- (3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl) -l-piperidinyl] - 1, 4-dioxobutyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(290) (R, S) -1- [2- [ (3, 5 -Dibrom-4-hydroxyphenyl) methyl] -
4- [4- (3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl ) -l-piperidinyl] - 1, 4-dioxobutyl] -4- (4 -pyridinyl) -piperidin
(291) (R, S) -1- [2- (4-Amino-3, 5-dibrombenzoyl ) -4- [4- (3 , 4-dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3-yl) -l-piperidinyl] -4-oxobutyl] -4- (4- pyridinyl) -piperidin
(292) (R) -1- [3- (3, 5-Dibrom-4-hydroxyphenyl) -2- [N- [ [4- (3, 4-di- hydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl ) -l-piperidinyl] carbonyl] amino] propyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(293) 1- [N6-Acetyl-N2- [3 , 5-dibrom-N- [ [4- (3 , 4-dihydro-2 (IH) - oxochinazolin-3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-lysyl] - 4- (4-pyridinyl) -piperazin (294) 1- [N2- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- (3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl ) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -
N6, N6-dimethyl-L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin
(295) 1- [N2- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-
3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -N6 , N6-dimethyl-L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin
(296) (R,S)-l-[2- (4-Amino-3,5-dibrombenzoyl) -4- [4- (3 , 4-dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl ) -l-piperidinyl] -4-oxobutyl] -
4- (l-piperidinyl) -piperidin
(297) (R) -1- [3- (4 -Amino- 3, 5-dibromphenyl) -2- [N- [ [4- (1, 3-di- hydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-l-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] amino] propyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(298) (R) -1- [3- (4-Amino-3-bromphenyl) -2- [N- [ [4- ( 1 , 3 -dihydro-4- phenyl-2 (2H) -oxoimidazol -1-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] amino] propyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(299) (R) -1- [3- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2- [N- [ [4- (3,4-di- hydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl ) - l-piperidinyl] carbonyl] amino] propyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(300) (R) -1- [3- (4-Amino-3-bromphenyl) -2- [N- [ [4- (3 , 4 -dihydro-
2 (IH) -oxochinazolin-3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] amino] propyl] - 4- (l-piperidinyl) -piperidin
(301) (R) -1- [3- (3, 5-Dibrom-4-hydroxyphenyl) -2- [N- [ [4- (1, 3-di- hydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-l-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] amino] propyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(302) (R,S)-l-[2- (4-Amino-3,5-dibrombenzoyl) -4- [4- (1, 3-dihydro- 4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-l-yl) -l-piperidinyl] -4-oxobutyl] -
4- (l-piperidinyl) -piperidin (303) 1- [4-Ammo-N- [ [4- [2- (aminocarbonylammo) phenylamino] - 1 -piperidinyl] carbonyl] -3 , 5-dibrom-D-phenylalanyl] -4- (1-pι- peπdmyl) -piperidm
(304) l- [4-Ammo-3 , 5-dibrom-N- [ [4- [3, 4-dιhydro-7- (methoxycarbonyl) -2 (IH) -oxochmazolm-3-yl] -1-pιperιdmyl] carbonyl] - D-phenylalanyl] -4- (1 -piperidinyl) -piperidm
(305) 1- [4-Ammo-N- [ [4- [2- (methylsulf onylamino) phenylamino] - 1 -piperidinyl] carbonyl] -3,5 -dibrom-D -phenyl alanyl] -4- ( 1 -piperidinyl) -piperidm
(306) 1- [4-Ammo-3 , 5-dibrom-N- [ [4- [3 , 4-dιhydro-7- (hydroxycarbonyl) -2 (IH) -oxochmazolm-3-yl] -l-piperidmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (1-pιperιdmyl ) -piperidm
(307) l- [4-Amino-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [3 , 4-dιhydro-7- (methoxycarbonyl) -2 (IH) -oxochmazolin-3-yl] - 1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-pyrιdinyl) -piperidm
(308) 1- [4 -Amino- 3, 5-dibrom-N- [[4- [3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-octahydro- 2 (IH) -oxochmazolm-3-yl] -1-pιpeπdinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- ( 1 -piperidinyl) -piperidm
(309) 1- [4-Ammo-3, 5-dιbrom-N- [ [4- [3 , 4-dιhydro-7- (hydroxycarbonyl) -2 (IH) -oxochinazolin-3-yl] -1-pιpeπdinyl] carbonyl] - D-phenylalanyl] -4- (4-pyridinyl ) -piperidm
(310) 1- [4-Amino-N- [ [4- [7- (ammocarbonyl) -3 , 4-dihydro-2 (IH) - oxochmazolin-3-yl] -1-pιpeπdmyl] carbonyl] -3 , 5 -dibrom- D-phenylalanyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidm
(311) 1- [4-Ammo-3 , 5-dibrom-N- [ [4- [7- ( 2 -hydroxyethyl ammocarbonyl) -3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl] -1 -piperidinyl] - carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (1 -piperidinyl) -piperidm (312) 1- [4-Ammo-N- [ [4- [7- (ammocarbonyl) -3 , 4-dιhydro-2 (IH) - oxochmazolm-3-yl] - 1 -piperidinyl] carbonyl] -3, 5-dιbrom-D-phe- nylalanyl] -4- (4-pyπdmyl) -piperidm
(313) 1- [4-Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [7- (2-hydroxyethylammocar- bonyl) -3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochmazolin-3 -yl] -1 -piperidinyl] - carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-pyridmyl) -piperidm
(314) 1- [4 -Amino- 3, 5-dιbrom-N- [ [4- ( 1 , l-dιoxιdo-3 (4H) -oxo-1,2,4- benzothiadiazm-2-yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4-
(1 -piperidinyl) -piperidm
(315) 1- [4 -Ammo- 3, 5-dιbrom-N- [ [4- (1, l-dιoxιdo-3 (4H) -oxo-1, 2,4- benzothiadiazm-2-yl) -1-pιpeπdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4-
(4-pyrιdmyl) -piperaz
(316) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro -4 -phenyl -2 (2H) -oxoimi- dazol-1-yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (5-methoxy- 4-pyπmιdmyl) -piperazm
(317) 1- [4 -Amino- 3 , 5-dibrom-N- [ [4- (3 , 4 -dihydro -2 (IH) -oxo- chmazolin-3-yl) -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] - 4- (4-f luorphenyl ) -piperazm
(318) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- (3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochmazolm- 3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4 -f luorphenyl) - piperazin
(319) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- (3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxo- chmazolin-3-yl) -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] - 4- ( 2 -f luorphenyl) -piperazm
(320) 1- [4-Ammo-3 , 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro-4 -phenyl -2 (2H) - oxoimidazol -1-yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (2- f luorphenyl) -piperazin (321) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- (1, l-dioxido-3 (4H) -oxo-1 , 2 , 4-benz- othιadιazm-2-yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-py- ridinyl ) -piperidm
(322) trans-1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimi- dazol-1-yl) -l-cyclohexyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- ( 1 -piperidinyl) - piperidm
(323) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- (3 , 4-dιhydro-6, 7-dιmethoxy-2 (IH) -oxo- chmazolin-3-yl) - l-piperidmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-pyπdι- nyl ) -piperidm
(324) 1- [N- [ [4- (5-Chlor-3,4-dihydro-2 (IH) -oxochma∑olin-3 -yl) -1- piperidmyl] carbonyl] -3 , 5 -dibrom-D-tyrosyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperidm
(325) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [3- (3 , 4 -dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3- yl) -1-pyrrolidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-pyπdinyl) -piperidin
(326) l- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro-4 -phenyl -2 (2H) -oxoimidazol- 1-yl) -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4 -pyridinyl) -piperazm
(327) l- [4 -Amino- 3 , 5-dibrom-N- [ [4- (1 , 3 -dihydro- 4 -phenyl -2 (2H) - oxoimidazol-l-yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4- pyridmyl) -piperidin
(328) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (3 , 4-dihydro-8-methoxy-2 (IH) -oxo- chinazolm-3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyroεyl] -4- (4-py- ridmyl) -piperidin
(329) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-4- (4 -methoxyphenyl) - 2 (2H) -oxoimidazol -1-yl) -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] - 4- (4 -pyridinyl) -piperidin (330) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-4- (4-methoxy- phenyl) -2 (2H) -oxoimidazol-l-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin
(331) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-4- (4-methoxy- phenyl) -2 (2H) -oxoimidazol-l-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (l-methyl-4-piperidinyl) -piperidin
(332) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- (3 , 4 -dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] - pyrimidin-3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyroεyl] -4- (4-pyridi- nyl ) -piperidin
(333) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- (3 , 4 -dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] - pyrimidin- 3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- ( 4 -pyridinyl ) -piperidin
(334) 1- [N- [ [4- (1, 3-dihydro-4- [3- ( trifluormethyl ) -phenyl] -2 (2H) - oxoimidazol-l-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -3- (4 -pyridinyl ) -D, L- alanyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin
(335) 1- [4-Amino-3, 5-dibrom-N- [ [4- (3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrimidin-3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-pyridinyl) -piperidin
(336) 1- [3,5-Dibrom-N- [ [4- (3 , 4 -dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] py- rimidin-3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(337) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- (3 , 4 -dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] - pyrimidin-3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(338) (R) -1- [3- (4-Amino-3, 5-dibromphenyl) -2- [N- [ [4- ( 3 , 4-dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3, 4-d] pyrimidin-3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] amino] propyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin (339) (R)-l-[3- (4 -Ammo- 3 , 5-dιbromphenyl ) -2-[N-[[4-(3, 4 -dihydro- 2 (IH) -oxothιeno[3, 2-d] pyrimidin- 3-yl) -l-piperidmyl] carbonyl] - ammo] propyl] -4- (1-pιperιdmyl) -piperidm
(340) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- (3, 4 -dihydro- 2 (IH) -oxochmazolm-3- yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- ( l-methyl-4-pιpeπ- d yl) -piperidm
(341) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro-4 -phenyl -2 (2H) -oxoimi- dazol-l-yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (l-methyl-4- piperidmyl) -piperidm
(342) 1- [4 -Amino- 3 , 5-dιbrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro- 4- (3-thιenyl) -
2 (2H) -oxoιmιdazol-l-/l) - 1-pιperιdmyl] carconyl] -D-phenylalanyl] - 4- ( l-methyl-4-pιpeπdmyl) -piperidm
(343) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro- 4- (3-thιenyl) -2 (2H) -oxoimidazol- 1-yl ) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (l-methyl-4- piperidmyl) -piperidm
(344) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro -4 -phenyl -2 (2H) -oxoimida- zol-l-yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (hexahydro- 1H-1- azepmyl) -piperidm
(345) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (3 , 4 -dihydro -2 (IH) -oxochmazolm-3 - yl) -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-tyroεyl] -4- (hexahydro-lH-1-azepι- nyl) -piperidm
(346) 1- [4-Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- (1, 3 -dιhydro-4-phenyl-2 (2H) - oxoimidazol -1-yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- ( hexahydro- lH-1-azepmyl) -piperidm
(347) 1- [4-Ammo-3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochma- zolm-3-yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (hexahy- dro-lH-1-azepmyl) -piperidm (348) 1- [4-Ammo-3,5-dibrom-N- [ [4- (2 , 4 -dihydro- 5 -phenyl -3 (3H) - oxo-1, 2, 4-trιazol-2-yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] • 4- (l-methyl-4-pιpeπdmyl ) -piperidin
(349) 1- [4 -Ammo- 3, 5-dibrom-N- [ [4- (2 , 4 -dihydro-5 -phenyl -3 (3H) - oxo-1, 2, 4-trιazol-2-yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] ■ 4- (1-pιperιdinyl) -piperidin
(350) 1- [4-Ammo-3, 5-dibrom-N- [ [4- [1, 3-dihydro-4- [3- (tπfluor- methyl) henyl] -2 (2H) -oxoimidazol -1-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] - D-phenylalanyl] -4- ( 1-methyl -4-pιpeπdmyl ) -piperidm
(351) 1- [4-Ammo-3, 5-dibrom-N- [ [4- [1, 3-dihydro-4- [3- (tπfluor- methyl) phenyl] -2 (2H) -oxoιmιdazol-1-yl] -l-piperidmyl] carbonyl] - D-pnenylalanyl] -4- (l-piperidmyl ) -piperidm
(352) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- [1, 3-dιhydro-4- [3- (trifluormethyl) - phenyl] -2 (2H) -oxoimidazol-l-yl] -l-piperidmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- ( 1 -piperidinyl) -piperidin
(353) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro-4 - (3-thιenyl) -2 (2H) -oxo- ιmιdazol-1-yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (1-pιperι- dinyl) -piperidin
(354) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1- yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D, L-tyrosyl] -4- (4-pyπdmyl) -piperidin
(355) 1- [4-Amino-3,5-dιbrom-N- [ [4- (2 , 4 -dihydro- 5 -phenyl- 3 (3H) - oxo-1, 2 , 4-triazol-2-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] • 4- ( l-methyl-4-pιpeπdmyl ) -piperazm
(356) 1- [4-Ammo-3, 5-dibrom-N- [ [4- (3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochma- zolin-3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (exo-8- methyl-8-azabιcyclo [3,2,1] oct-3-yl) -piperazm (357) 1- [4 -Amino- 3 , 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro-4- (3-thienyl) - 2 (2H) -oxoimidazol-l-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] 4- (l-methyl-4-piperidinyl ) -piperazin
(358) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- [1, 3 -dihydro-4- [3- (trifluormethyl) - phenyl] -2 (2H) -oxoimidazol-l-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (l-methyl-4-piperidinyl) -piperazin
(359) 1- [4 -Amino-3, 5-dibrom-N- [ [4- [1 , 3 -dihydro-4- [3- (trifluormethyl) phenyl] -2 (2H) -oxoimidazol-l-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] - D-phenylalanyl] -4- ( l-methyl-4-piperidinyl ) -piperazin
(360) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- (3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(361) 1- [4-Amino-3, 5-dibrom-N- [ [4- (3, 4-dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrimidin- 3 -yl ) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- ( l-methyl-4-piperidinyl) -piperazin
(362) 1- [4-Amino-3, 5-dibrom-N- [ [4- (3, 4-dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrimidin-3 -yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(363) 1- [4-Amino-3, 5-dibrom-N- [ [4- [1, 3-dihydro-4- [3- (trifluor- methyl) phenyl] -2 (2H) -oxoimidazol-l-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] - D-phenylalanyl] -4- (hexahydro-lH-1-azepinyl) -piperidin
(364) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- [1, 3-dihydro-4- [3- (trifluormethyl) - phenyl] -2 (2H) -oxoimidazol-l-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (hexahydro-lH-l-azepinyl) -piperidin
(365) 1- [N2- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- [1, 3 -dihydro-4- [3- (trifluorme- thyDphenyl] -2 (2H) -oxoimidazol-l-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D- tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4 -pyridinyl) -piperazin (366) 1- [4 -Amino- 3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (3 , 4-dιhyαro-2 IH) -oxo- chmazolm-3-yl) -1-pιperιomyl] caroonyl] -D-phenylalanyl] - 4- (l-ethyl-4-pιpeπdmyl; -piperidin
(367) 1- [4-Ammo-3,5-dιbrom-N- [ 4- (1, 3 -dihydro-4 -phenyl -2 (2H) - oxoimidazol -1-yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -
4- ( l-ethyl -4 -piperidinyl ) -piperidm
(368) 1- [4 -Ammo- 3, 5-dιbrom-N- [ [4- [1, 3 -dihydro-4- [3- (trifluormethyl) phenyl] -2 (2H) -oxoimidazol - 1-yl ) -1 -piperidinyl] carbonyl] - D-phenylalanyl] -4- ( l-ethyl-4 -piperidinyl) -piperidin
(369) 1- [4 -Ammo- 3 , 5-dιbrom-II- [ [4- [1, 3 -dihydro-4- [4- ( rifluormethyl ) phenyl] -2 (2H) -oxoimidazol -1-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] - D-phenylalanyl] -4- (l-pιpeπdmyi( -piperazm
(370) 1- [4-Amιno-3 , 5-Dιbrom-N- [ L4- (3 , 4-dιhyoro-2 lH)-oxo- chmazolm-3-yl) - 1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] - 4- ( l-ethyl -4 -piperidinyl ) -piperazm
(371) 1- [4 -Ammo- 3, 5-dιbrom-N- [ [4- [1, 3 -dihydro-4- [3- (trifluormethyl) phenyl] -2 (2H) -oxoιmιdazol-1-yl ) -1 -piperidinyl] carbonyl] - D-phenylalanyl] -4- ( l-ethyl -4-pιperιdmyl ) -piperazm
(372) 4- (l-Acetyl -4 -piperidinyl) -1- [4 -ammo- 3 , 5-dιbrom-N- [ [4- (3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochmazoim-3 -yl ) -l-piperidmyl] carbonyl] -
D-phenylalanyl] -piperidm
(373) 1- [4-Amιno-N- [ [4- (6-brom-3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochmazolm- 3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -3 , 5-dιbrom-D-phenylalanyl] -4- (1- pipeπdmyl) -piperidm
(374) 1- [4 -Ammo- 3, 5-dιbrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro- 5 -methyl -4 -phe- nyl-2 (2H) -oxoιmιdazol-1-yl ) -1-pιpeπdιnyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (l-methyl-4-pιperιdmyl) -piperidm (375) 1- [4 -Amino- 3, 5-dιbrom-N- [ [4- [1, 3 -dihydro- 4- (3-nιtro- phenyl) -2 (2H) -oxoimidazol - 1-yl] -1-pιpeπdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (l-methyl-4-pιpeπdmyl) -piperidm
(376) 1- [4 -Ammo- 3, 5-dιbrom-N- [ [4- [1, 3-dmydro-4- (3 -methoxyphenyl) -2 (2H) -oxoιmιdazol-1-yl] -1-pιpeπdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (1-methyl -4 -piperidinyl) -piperidm
(377) 1- [4-Ammo-N- [ [4- [4- ( 3 -bromphenyl ) -1, 3-dιhydro-2 (2H) - oxoimidazol -1-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -3 , 5 -dibrom-D -phenyl - alanyl] -4- ( 1-methyl -4-pιperιdmyl) -piperidm
(378) 1- [N"- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxoDenzimi- dazol-1-yl) -1-pιperιαmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -ND- (1, 1-dι- methylethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- (4 -pyridmyl) -piperazm
(379) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- [1, 3 -dihydro -4 -phenyl -2 (2H) -oxo- ιmιdazol-1-yl] -l-piperidmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-f luorphenyl) -piperazm
(380) 1- [4-Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [1, 3 -dιhydro-4-phenyl -2 (2H) - oxoimidazol -1-yl] - l-piperidmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4- f luorphenyl) -piperazm
(381) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- [1, 3-dιhydro-4 -phenyl-2 (2H) -oxoi i- dazol-1-yl] -1-pιperιdmyi] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (3-pyrιdmyl ) - piperazm
(382) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- (3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochmazolm-3 - yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (3 -pyridmyl) -piperazm
(383) 1- [4-Ammo-3, 5-dιbrom-N- [ [4- (3, 4-dιhydro-2 (IH) -oxochina- zolm-3-yl) - -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (3 -pyridmyl) -piperazm
(384) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- [1, l-dιoxιdo-3 (4H) -oxo-1, 2 , 4-benzo- thιadιazιn-2-yl] -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-pyrι- dmyl) -piperazm (385) 1- [4 -Am o- 3, 5-dιbrom-N- [ [4- [1, 3 -dιhydro- -phenyl -2 (2H) - oxoimidazol -1-yl] -1 -piperidinyl] carconyl] -D-phenylalanyl] -4- (3- pyridmyl) -piperazm
(386) 1- [4 -Amino- 3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [1, 3 -dιhydro-4 -phenyl - (2H) - oxoimidazol -1-yl] -1-pιperιdmyl] carconyl] -D-phenylalanyl] -4- (5- ethoxy-4-pyπmιdmyl) -piperazm
(387) 1- [4 -Ammo- 3 , 5-dιbrom-N- [ [4- v3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochina- zolm-3-yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (2-pyrι- dmyl) -piperazm
'388) 1- [4 -Ammo- 3 , 5-dιbrom-N- [ [4- fl, 3 -dιhydro-4-phenyl - 2 (2H) - oxoimidazol -1-yl] - 1 -piperidinyl] carconyl] -D-phenylalanyl] -4- (2- pyrid yl) -piperazm
(389) 1- [4 -Am o- 3 , 5-dιbrom-N- [ [4- ι 3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochma- zolιn-3-yl) - 1 -piperidinyl ] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (phenylammocarbonylammo) -piperidm
(390) 1- [4-Ammo-3,5-dιbrom-N- [ [4- [4- [3 , 4 -dihydro- 2 (IH) -oxo- chmazolm-3-yl] - 1 -piperidinyl] - 1 -piperidinyl] carconyl] -D-phenylalanyl] -4- (5-methoxy-4 -pyrimidmyl ) -piperazm
(391) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- [4- [3, 4-dιhydro-2 (IH) -oxochmazolm-3- yl] -1-pιpeπdmyl] -1-pιperιdmyl] carconyl] -D-tyrosyl] -4- (5 -methoxy- 4 -pyrimidmyl ) -piperaz
(392) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- [4-phenyl-2 (IH) -oxopyπmιdm-1-yl] -1- piperidmyl] carbonyl] -D-tyroεyl] -4- (4-pyπdιnyl) -piperidm
(393) 4-Cyan-l- [3, 5-dιbrom-N- [ [4- (3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochina- zolm-3-yl) -1-pιpendmyl] carconyl] -D-tyroεyl] -4 -phenylpiperidin
(394) 1- [4 -Ammo- , 5-dιbrom-N- [ [4- (3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochi- nazolιn-3-yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4 -pyrimidmyl) -piperazm (395) 1- [4 -Ammo- 3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [1 , 3 -dihydro- 4 -phenyl -2 (2H) - oxoimidazol -1-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4^ pyrimidmyl) -piperazm
(396) 1- [3 , 5-Dιbrcm-N- [ [4- [1, 3 -dihydro -4 -phenyl -2 (2H) -oxoimi- dazol-l-yl] -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-pyrιmιdι- nyl) -piperazm
(397) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (3 , 4 -dihydro- 2 (IH) -oxochmazolm-3 - yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- ( 4 -pyrimidmyl ) -piperazm
(398) 1- [4-Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochmo- lm-3-yl] -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (1-pιperι- dmyl ) -piperidm
(399) 1- [4 -Ammo- 3, 5-dιbrom-N- [ [4- [1, 3-dιhydro-4- (4-fluorphe- nyl) -2 (2H) -oxoιmιdazol-1-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- ( 5 -methoxy-4 -pyrimidmyl ) -piperaz
(400) 1- [4 -Ammo- 3, 5-dιbrom-N- [ [4- [2 (IH) -oxochιnolm-3-yl] -1- piperidmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (l-piperidmyl ) -piperidm
(401) 2- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- (3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochmazolm- 3-yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -1,2,3, 4- tetrahydro- 5H- pyrido [4,3 -b] mdol
(402) 1- [4-Amιno-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [2 (IH) -oxochmolm-3 -yl] - 1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazm
(403) 1- [4-Ammo-3, 5-dibrom-N- [ [4- [3, 4-dιhydro-2 (IH) -oxochino- lm-3 -yl] - 1-pιpeπdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-pyrιdι- nyl ) -piperazm (404) 1- [4 -Am no- 3 , 5-dιbrom-N- [ [4- (3, 4-dιhydro-2 (IH) -oxochi- nazolm-3-yl) -1-pιpeπdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4- ethylphenyl) -piperazm
(405) 1- [3,5-Dιbrom-N- [ [4- (3 , 4 -dihydro- 2 (IH) -oxochmazolm-3 - yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyroεyl] -4- (4-fluorphenyl ) - 1,2,5,6- tetrahydropyridm
(406) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- [2 (IH) -oxochmolm-3 -yl] -1-pιperιdι- nyl] carbonyl] -D-tyroεyl] -4- (4-pyπdmyl) -piperazin
(407) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- [3, 4 -dihydro-2 (IH) -oxochmolm-3 -yl] - 1-pιperιdmyl] carconyl] -D-tyrosyl] -4- (4 -pyridinyl ) -piperazm
(408) 1- [4 -Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [1, 3 -dιhydro-4 -phenyl -2 (2H) - oxoιmιda∑ol-1-yl] - 1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- [4- (1-oxoethyl ) phenyl] -piperazin
(409) 1- [4-Ammo-3 , 5-dibrom-N- [ [4- [3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochma- zolin-3-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- [4- (1-oxo- ethyl ) phenyl] -piperazm
(410) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (3 , 4 -dιhydro-2 (IH) -oxochmazolm-3 - yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyroεyl] -4- (4-fluorbenzoyl) -piperidin
(411) 1- [4-Ammo-3, 5-dibrom-N- [ [4- [1, 3 -dιhydro-4-phenyl-2 (2H) - oxoimidazol-l-yl] -1-pιperιdinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- cyan-4 -phenylpiperidin
(412) l- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (3, 4 -dihydro- 2 (IH) -oxochmazolin-3- yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyroεyl] -4- (4-fluorphenyl) -piperidin
(413) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- (3 , 4 -dihydro-2 (IH) -oxochmazolin-3- yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- [ (hexahydro- l-methyl-4- pyridinyl) carbonyl] -piperazm (414) 1- [4 -Ammo- 3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochma- zolιn-3-yl] -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- [3- (di- methylam o) propyl] -piperazm
(415) 1- [4 -Ammo- 3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [1, 3 -dihydro- 4 -phenyl -2 (2H) - oxoimidazol-l-yl] -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- [3- (dimethylammo) propyl] -piperazm
(416) 1- [4 -Amino- , 5-dιbrom-N- [ [4- [3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochina- zolm-3-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-methyl- l-piperazmyl ) -piperidin
'417) l- [4 -Ammo- 3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [1, 3-dιhydro-4-phenyl -2 (2H) - oxoimidazol -1-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4- methyl - 1 -piperazmyl ) -piperidm
(418) 1- [4-Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [1, 3-dιhydro-4- [3- (tr f luormethyl) phenyl] -2 (2H) -oxoιmιdazol-1-yl] -1-pιperιdmyl] carbonyl] - D-phenylalanyl] -4- (exo- 8 -methyl- 8-azabιcyclo [3,2,1] oct-3-yl) - piperazm
(419) 1- [N- [4- [ [1, 3-Dihydro-2 (2H) -oxoimidazol -1-yl] -1-pιpeπ- d yl] carbonyl] -3- ( trif luormethyl ) -D, L-phenylalanyl] -4- (exo-8- methyl-8-azabιcyclo [3,2,1] oct-3-yl) -piperazm
(420) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- [7- (methoxycarbonyl) -3, 4-dιhydro-
2 (IH) -oxochmazolm-3-yl] -l-piperidmyl] carbonyl] -D-tyroεyl] -4- (4 -pyridmyl) -piperidm
(421) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- [7- (hydroxycarbonyl) -3, 4-dιhydro-
2 (IH) -oxochmazolιn-3-yl] -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-tyroεyl] -4- (4-pyrιdinyl) -piperidm
(422) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- [7- (methoxycarbonyl) -3 , 4-dιhydro-
2 (IH) -oxochma∑olm-3-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyroεyl] - 4- (l-piperidmyl) -piperidm (423 ) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- [7- (hydroxycarbonyl) -3 , 4-dιhydro-
2 (IH) -oxochmazolm-3-yl] - 1-pιpeπdmyl] carbonyl] -D-tyroεyl] - 4- (1 -piperidinyl) -piperidm
(424) 1- [4-Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [7- (methylammocarbonyl) -3,4- dιhydro-2 (IH) -oxochmazolm-3-yl] -1-pιpeπdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperidm
(425) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- [3, 4-dιhydro-2 (IH) -oxocninazolm- 3-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-morpholιnyl ) -piperidm
(426) 1- [4 -Amino- 3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochi- nazolιn-3 -yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (di- methylammo) -piperidin
(427) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- [3 , 4 -dihydro- 2 (IH) -oxochmazolιn-3 - yl] -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (1-pyrrolιdmyl) -pipe¬
(428) 1- [4-Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochma- zolin-3-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-morpho- linyl) -piperidm
(429) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- [3 , 4 -dihydro- 2 (IH) -oxochmazolm-3 - yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (dimethylammo) -piperid
(430) 1- [4 -Ammo- 3, 5-dιbrom-N- [ [4- [7- [ (4-methyl- 1-pιperazι- nyl) carbonyl] -3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochmazolm-3-yl] -l-piperidmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4 -pyridmyl) -piperidin
(431) 1- [4-Ammo-3 , 5-dibrom-N- [ [4- (2 , 5-dιoxo-4-phenylιmιdazo- lidin-1-yl) - l-piperidmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (1-pιpe- πdinyl) -piperidin
(432) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (2, 5-dioxo-4-phenylimιdazolιdin-l-yl) l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperidin (433) 1- [4-Amιno-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [2, 5-dιoxo-4- (pnenylmethyl) - ιmιdazolιdin-1-yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4- pyridmyl) -piperidin
(434) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- [2 , 5-dioxo-4- (phenylmethyl) lmidazo- lidin-1-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (1-pιpeπdι- nyl) -piperidin
(435) 1- [4-Ammo-3 , 5-dibrom-N- [ [4- [3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochma- zolm-3-yl] - l-piperidmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (1-pyrro- lidmyl) -piperidm
(436) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- [3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxocnmazolin-3 - yl] -l-piperidmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- ( l-methyl-4-pιpendι- nyl ) -piperazin
(437) 1- [4-Amino-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochma- zolin-3-yl] -l-piperidmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (1-methyl - 4 -piperidinyl) -piperazm
(438) 1- [4-Ammo-3, 5-dιbrom-N- [ [4- [3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochma- zolin-3-yl] -l-piperidmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4-cyclohe- xylpiperazm
(439) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- [3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochmazolin-3 - yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4-cyclohexylpιperazin
(440) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- (3 , 4-dihydro-2 , 2-dιoxido- 2,1, 3-benzothiadiazm-3-yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(441) 1- [4-Amino-3, 5-dιbrom-N- [ [4- (3 , 4-dihydro-2, 2-dιoxido- 2,1, 3-benzothiadiazm-3-yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (1-methyl -4 -piperidinyl) -piperidm
(442) 1- [4-Ammo-3 , 5-dibrom-N- [ [4- (3, 4-dihydro-2, 2-dιoxido- 2,1, 3-benzothιadiazin-3-yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-pyrιdinyl) -piperidin (443) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- [1 , 3 -dιhydro-4 - (4 - luorphenyl) -2 (2H) oxoιmιdazol-1-yl] -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-tyroεyl] -4- (1-methyl -4 -piperidinyl) -piperazm
(444) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- [1, 3 -dihydro-4- (4 -fluorpnenyl) -2 (2H) oxoimidazol -1-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyroεyl] -4- (1 -piperidinyl) -piperidin
(445) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- [1 , 3 -dιhydro-4 - (4-fluorphenyl) -2 (2H) oxoimidazol -1-yl] -1-pιperιomyl] carbonyl] -D-tyroεyl] -4- (4-py- πdmyl) -piperazin
(446) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- [1 , 3 -dihydro-4 - (4- fluorphenyl ) -2 (2H) oxoimidazol -1-yl] - 1-pιperιdmyl] carconyl] -D-tyrosyl] -4- (1-methyl -4 -piperidinyl ) -piperidm
(447) 1- [4-Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [1, 3-dιhydro-4- (4-fluorphe- nyl) -2 (2H) -oxoimidazol -1-yl] - 1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- ( 4 -pyridmyl ) -piperaz
(448) 1- [4 -Ammo- 3 , 5-d brom-N- [ [4- [1, 3 -dihydro- 4- (4 -fluorphenyl ) -2 (2H) -oxoimidazol -1-yl] - 1 -piperidinyl ] carconyl] -D-phenylalanyl] -4- ( 1-methyl -4 -piperidinyl ) -piperidm
(449) 1- [4-Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [1, 3-dιhydro-4- (4-fluor- phenyl) -2 (2H) -oxoimidazol -1-yl] -1-pιpeπdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- ( 1-pιpeπdmyl ) -piperidm
(450) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- [3 ,4-dιhydro-2 (IH) -oxochmazolin- 3-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -N-methyl-D- tyrosyl] -4- (4 -pyridmyl) -piperidin
(451) (R, S) -1- [2- [ (3 , 5 -Dιbrom-4-hydroxyphenyl) methyl] -4- [4- [3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochmazolm-3 -yl] -1-pιperιdmyl] -1, 4-dι- oxobutyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazm (452) (R,S)-l-[2-[(3, 5-Dibrom-4 -hydroxyphenyl ) methyl ] -4- [4- [1, 3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-l-yl] -l-piperidinyl] - 1, 4-dioxobutyl] -4- ( 4 -pyridinyl ) -piperazin
(453) (R,S)-l-[2-[(3, 5 -Dibrom-4 -hydroxyphenyl ) methyl] -4- [4- [3, 4 -dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl] -l-piperidinyl] -1, 4-di- oxobutyl] -4- (1-methyl -4 -piperidinyl) -piperazin
(454) (R, S) -1- [2- [ (3, 5 -Dibrom-4 -hydroxyphenyl ) methyl] -4-
[4- [3 , 4 -dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl] -l-piperidinyl] -1,4- dioxobutyl] -4- (l-methyl-4-piperidinyl) -piperidin
(455) (R, S) -1- [2- [ (3 , 5 -Dibrom-4 -hydroxyphenyl ) methyl ] -4- [4- [1, 3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol- 1-yl] -l-piperidinyl] - 1 , 4-dioxobutyl] -4- ( l-piperidinyl ) -piperidin
(456) 1- [3 , 4-Dichlor-N- [ [4- [3, 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3- yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D, L-phenylalanyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(457) (R, S) -1- [2- [ (3, 5 -Dibrom-4 -hydroxyphenyl) methyl] -4- [4- [1, 3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-l-yl] -l-piperidinyl] - 1, 4-dioxobutyl] -4- (4-pyridinyl) -piperidin
(458) (R, S) -1- [2- [ (3, 5 -Dibrom-4- ydroxyphenyl ) methyl] -4- [4- [1, 3 -dihydro-4 -phenyl -2 (2H) -oxoimidazol-l-yl] -l-piperidinyl] - 1, 4-dioxobutyl] -4- (hexahydro- IH- 1-azepinyl ) -piperidin
(459) (R, S) -1- [2- [ (3, 5 -Dibrom-4-hydroxyphenyl) methyl ] -4- [4- [3 , 4 -dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl] -l-piperidinyl] -1,4- dioxobutyl] -4- (hexahydro-lH-l-azepinyl ) -piperidin
(460) 1- [3,5-Dibrom-N- [ [4- [3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3- yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4-cycloheptylpiperazin
(461) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- [3, 4 -dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3- yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyroεyl] -4-cyclopentylpiperazin (462) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- [3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochmazolm-3 - yl] -1-pιperιdmyl] carbonyl] -4-methoxy-D-pnenylalanyl] -4- (1-p - peπdmyl) -piperidin
(463) 1- [3, 5-Bιs- ( trif luormethyl ) -N- [ [4- [3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxo- chmazolm-3-yl] -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D, L-phenylalanyl] -4- (4-pyπdmyl) -piperazm
(464) 1- [3, 5- Bis- ( trif luormethyl ) -N- [ [4- [3, 4 -dihydro -2 (IH) -oxo- chmazolm-3-yl] -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D, L-phenylalanyl] -4- (1-pιpeπdιnyl) -piperidm
(465) 1- [3, 5- Bis- ( trif luormethyl ) -N- [ [4- [3 , 4 -dihydro -2 (IH) -oxo- chmazolm-3-yl] - 1 -piperidinyl] carbonyl] -D, L-phenylalanyl] -4-
( hexahydro -lH-1-azepmyl) -piperidm
(466) 1- [4-Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [1, 3-dιhydro-4- (4 -biphenylyl) ■ 2 (2H) -oxoimidazol -1-yl] -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] - 4- (1-pιperιdmyl ) -piperidm
(467) l- [4 -Amino -3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [1, 3-dιhyoro-4- (2-naphthyl) -
2 (2H) -oxoimidazol-l-yl] -1-pιpendmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] - 4- (1-pιperιdmyl) -piperidm
(468) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- [1, 3 -dihydro- 4- (2-naphthyl) -2 (2H) - oxoimidazol -1-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (1 -piperidinyl) -piperidm
(469) 1- [3-Brom-N- [ [4- [3 , 4 -dihydro- 2 (IH) -oxochmazolm-3-yl] -1- piperidmyl] carbonyl] -D, L-phenylalanyl] -4- (1 -piperidinyl) -piperidm
(470) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- [1, 3 -dιhydro-4- (4 -biphenylyl) -2 (2H) - oxoιmιdazol-1-yl] -l-piperidmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (1-pιpe- ridmyl) -piperidm (471) 1- [N- [ [4- [3, 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -3- (4 -biphenylyl) -D, -alanyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(472) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- [1, 3 -dihydro-4 -biphenylyl -2 (2H) -oxoimidazol-l-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D, L-phenylalanyl] -4- (1- piperidinyl) -piperidin
(473) 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- [1, 3-dihydro-4- ( 2 -methoxyphenyl ) -
2 (2H) -oxoimidazol-l-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- ( l-piperidinyl ) -piperidin
(474) 1- [4 -Amino- 3 , 5-dibrom-N- [ [4- [1, 3 -dihydro-4- (2 -methoxyphenyl) -2 (2H) -oxoimida∑ol-1-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(475) 1- [3, 5-Bis- ( trifluormethyl ) -N- [ [4- [3 , 4 -dihydro- 2 (IH) -oxo- chinazolin-3 -yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D, L-phenylalanyl] -4-
( 1-methyl -4 -piperidinyl ) -piperidin
(476) 1- [3, 5 -Bis- ( trifluormethyl ) -N- [ [4- [3 , 4 -dihydro- 2 (IH) -oxo- chinazolin-3 -yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D, L-phenylalanyl] -4-
( 1-methyl -4 -piperidinyl) -piperazin
(477) 1- [3 , 4-Dichlor-N- [ [4- [3, 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 - yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D, L-phenylalanyl] -4- (4-pyridinyl ) - piperazin
(478) 1- [3-Brom-N- [ [4- [3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl] -1- piperidinyl] carbonyl] -D, L-phenylalanyl] -4- (hexahydro-lH-1-aze- pinyl) -piperidin
(479) 1- [3-Brom-N- [ [4- [3 , 4 -dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl] -1- piperidinyl] carbonyl] -D, L-phenylalanyl] -4- (1-methyl -4-piperidi- nyl) -piperidin (480) 1- [3-Brom-N- [ [4- [3 , 4-dιhyoro-2 (IH) -oxochmazolm-3 -yl] -1- piperidmyl] carbonyl] -D, L-phenylalanyl] -4- (4 -pyridmyl) -piperidin
(481) 1- [4-Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [4- (3 , 4-dιchlorpnenyl ) -1,3- dιhydro-2 (2H) -oxoιmιdazol-1-yl] - 1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (hexahydro-lH-1-azepmyl) -piperidm
(482) 1- [4 -Ammo- 3, 5-dιbrom-N- [ [4- [4- (3, 4 -dichlorphenyl ) -1,3- dιhydro-2 (2H) -oxoimidazol- 1-yl] -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (l-methyl-4-pιperιdmyl) -piperidm
(483) 1- [4-Ammo-N- [ [4- [4- ( 3 -cnlorphenyl ) -1, 3-dmydro-2 (2H) - oxoimidazol- 1-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -3,5 - dibrom- D- phenyl - alanyl] -4- ( 1-methyl -4-pιperιdmyl ) -piperidm
(484) 1- [4-Ammo-N- [ [4- [4- (3 -chlorpnenyl ) -1, 3-dιhydro-2 (2H) - oxoιmιdazol-1-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -3 , 5-dιbrom-D-phenyl- alanyl] -4- (hexahydro-lH-l-azepmyl ) -piperidin
(485) 1- [4-Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [3 , 4-dιhyoro-2 (IH) -oxochma- zolm-3-yl] -1-pιpeπdmyl] carbonyl] -D-pnenylalanyl] -4- (1-ben- zoyl -4 -piperidinyl ) -piperidm
(486) 1- [4-Amιno-3 , 5-d brom-N- [ [4- [3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochma- zolm-3-yl] -1-pιpeπdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (1- methylεulf onyl -4 -piperidinyl ) -piperidm
(487) l- [4-Ammo-3 , 5-d brom-N- [ [4- [3 , 4-dιhydro-2 (IH) -αxochma- zolm-3-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- [1- (3- carboxy-1-oxopropyl) -4-pιperιdmyl] -piperidm
(488) 1- [4 -Ammo- 3, 5-dιbrom-N- [ [4- [3 , 4 -dihydro- 2 (IH) -oxochma- zolm-3-yl] -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (1-hexyl- 4 -piperidinyl) -piperidm (489) 1- [4 -Ammo -3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [3 , -dihydro -2 (IH) -oxochma- zolm-3-yl] - 1-pιper dmyl] carbonyl] -D-pnenylalanyl] -4- (l-cyclo- propylmethyl - 4 -piperidinyl ) -piperidm
(490) 1- [3, 5 -Dibrom- - [ [4- (2 , 4 -dihydro- 5 -phenyl -3 (3H) -oxo- 1,2, 4-tπazol-2-yl) -1 -piperidinyl] carconyl] -D-tyrosyl] -4- (1- methyl- 4 -piperidinyl) -piperidm
(491) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (2 , 4 -dihydro- 5 -phenyl -3 (3H) -oxo- 1,2, 4-trιazol-2-yl) - 1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyroεyl] -4- (1 -piperidinyl) -piperidm
(492) 1- [3, 5 -Dibrom- - [ [4- (2, 4 -dihydro- 5 -phenyl -3 (3H) -oxo- 1, 2 , 4-trιazol-2-yl) - 1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (1- methyl -4 -piperidinyl) -piperazm
(493 ) 1- [4-Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochma- zolm-3-yl] -1-pιper dmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- [1- (eth- oxycarbonylmethyl) -4-pιperιdmyl] -piperidm
(494) 1- [4-Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [3 , 4-dιhydro-2 (IH) - oxochma - zolm-3-yl] -1-pιperιdmyl] carconyl] -D-phenylalanyl] -4- [1- (car- boxymethyl ) -4-pιperιdmyl ] -piperidm
(495) 1- [4 -Amino- 3, 5-dιbrom-N- [ [4- [1, 3 -dihydro- 4, 5-dιphenyl- 2 (2H) -oxoιmιdazol-1-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (l-methyl-4-pιperιdmyl) -piperidm
(496) 1- [4-Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochma- zolm-3-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- [ (4-pyrι- dinyl) carbonyl] -piperazm
(497) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- [3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochmazolm-3- yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-methyl-l-pιperazι- nyl ) piperidm (498) 1- [4 -Amino- 3, 5-dibrom-N- [ [4- [3, 4 -dihydro- 2 (IH) -oxochina- zolin-3-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (hexahydro-4 -methyl -1H-1 , 4 -diazepin- 1-yl) piperidin
(499) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- [1, 3 -dihydro-4 -phenyl -2 (2H) - oxoimidazol-l-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4-
(hexahydro-4 -methyl -1H-1, 4 -diazepin- 1 -yl ) piperidin
(500) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- [3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochina- zolin-3-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- [ (1-methyl -4-piperidinyl) carbonyl] -piperazin
(501) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- [1, 3 -dihydro-4 -phenyl -2 (2H) -oxoimidazol -1-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- > 4-methyl -1- piperazinyl ) piperidin
(502) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- [3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 - yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (hexahydro-4 -methyl - 1H-1 , 4 -diazepin- 1-yl ) iperidin
(503) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- [1, 3 -dihydro-4 -phenyl -2 (2H) -oxoimidazol-l-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (hexahydro- 4 -methyl -1H-1, 4 -diazepin- 1-yl) piperidin
(504) 1- [4-Amino-3, 5-dibrom-N- [ [4- [3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochi- nazolin-3-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- [ (4-me- thyl-l-piperazinyl) carbonyl] -piperidin
(505) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- [1, 3-dihydro-2 (2H) -oxoimidazo [4, 5-c] chinolin-3-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (l-piperidinyl) carbonyl] -piperidin
(506) l-[N-[[4-[3, 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -3- (trifluormethyl) -D, L-phenylalanyl] -4- (1- methyl -4 -piperidinyl) -piperidin (507) 1- [3-Chlor-N- [ [4- [3 , 4 -dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3- yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D, L-phenylalanyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(508) (R, S) -1- [ [4- [3, 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl] -1- piperidinyl] -2- [ [3- (trifluormethyl) phenyl] methyl] -1, 4-dioxobu- tyl] -4- (l-methyl-4-piperidinyl) -piperidin
(509) 1- [4-Amino-3, 5-dibrom-N- [ [4- [4- (3 -bromphenyl ) -1, 3-di- hydro-2 (2H) -oxoimidazol-l-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (exo-8-methyl-8-azabicyclo [3,2,l]oct-3-yl) -piperazin
(510) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- [1, 3-dihydro-4- (3-methoxy- phenyl ) -2 (2H) -oxoimidazol-l-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (exo-8-methyl-8-azabicyclo [3,2,1] oct-3-yl) -piperazin
(511) 1- [N- [ [4- (3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl ) -l-piperidinyl] carbonyl] -3 -methoxy-D, L-phenylalanyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(512) 1- [N- [ [4- (3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl ) -l-piperidinyl] carbonyl] -3 -methoxy-D, L-phenylalanyl] -4- ( 1-methyl -4- piperidinyl) -piperazin
(513) 1- [N- [ [4- (3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl ) -l-piperidinyl] carbonyl] -3-methoxy-D, L-phenylalanyl] -4- (4-pyridi- nyl) -piperazin
(514) 1- [N- [ [4- (3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl ) -l-piperidinyl] carbonyl] -3-methoxy-D, L-phenylalanyl] -4- (exo- 8 -methyl - 8-azabicyclo [3,2,l]oct-3-yl) -piperazin
(515) 1- [N- [ [4- (3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -3 -methoxy-D, L-phenylalanyl] -4- ( l-ethyl -4-pi- peridinyl) -piperazin (516) 1- [N2- [3,5-Dibrom-N- [ [4- (3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazo- lin-3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -L-tyrosyl] -D-lysyl] -4- (4-py- ridinyl) -piperazin
(517) 1- [N2- [3,5-Dibrom-N- [ [4- (3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazo- lin-3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -D-lysyl] -4- (4-py- ridinyl) -piperazin
(518) 1- [N2- [3,5-Dibrom-N- [ [4- ( 3 , 4 -dihydro-2 (IH) -oxochinazo- lin-3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -L-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-py- ridinyl) -piperazin
(519) 1- [4 -Amino- 3, 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro-4- (3 -hydroxyphenyl) -2 (2H) -oxoimidazol-l-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (1-methyl -4 -piperidinyl) -piperidin
(520) 1- [4-Amino-N- [ [4- [4- [3 , 5-bis- ( trifluormethyl ) phenyl] - 1 , 3 -dihydro-2 (2H) -oxoimidazol-l-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] - 3 , 5-dibrom-D-phenylalanyl] -4- ( i-methyl-4-piperidinyl ) -piperidin
(521) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- (3, 4-dihydro-2 (IH) -oxo- chinazolin-3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-piperidinyl) -piperidin
(522) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- (3, 4 -dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3 - yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4 -piperidinyl) -piperidin
(523) 1- [3,5-Dibrom-N- [ [4- (3 , 4 -dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3- yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -4- (methylsulfonyloxy) -D-phenylalanyl] -4- [1- (methylsulfonyl) -4-piperidinyl] -piperidin
(524) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- (3, 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3- yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- [1- (methylsulfonyl) - 4-piperidinyl] -piperidin (525) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochmazolin-3- yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- [1- (cyclopropylme- thyl) -4 -piperidinyl] -piperidm
(526) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (3 , 4 -dihydro- 2 (IH) -oxochma∑olm-3- yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyroεyl] -4- [1- (hydroxycarbonyl - methyl) -4 -piperidinyl] -piperidm
(527) l-[N-[[4-(3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochmazolm-3 -yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -3- (2-methyl-4- thiazolyl ) -D, L-alanyl] -4- (1- piperidmyl) -piperidm
(528) 1- [N- [ [4- (3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxocnmazolm-3 -yl ) -1 -piperidinyl] carbonyl] -3- ( 2 -methyl -4 -thiazolyl ) -D, L-alanyl] -4- (4- pyridmyl) -piperazm
(529) (R,S)-l-[2-[ (l-Naphthyl) methyl] -4- [4- (3 , 4 -dihydro-
2 (IH) -oxochmazolm-3-yl) -1 -piperidinyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (1- piperidmyl) -piperidm
(530) (R,S)-l-[2-[ (l-Naphthyl) methyl] -4- [4- (3 , 4 -dihydro-
2 (IH) -oxochmazolm-3-yl) -1 -piperidinyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (1- methyl -4 -piperidinyl) -piperidm
(531) (R, S) -1- [2- [ (3 -Methoxyphenyl) methyl] -4- [4- (3, 4-dιhydro- 2 (IH) -oxochmazolm-3-yl) -1-piperidinyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (1- pipeπdmyl) -piperidm
(532) 1- [N- [ [4- [3, 4-Dιhydro-2 (IH) -oxochinazolm- 3 -yl] -1-pιpe- ridmyl] carbonyl] -3 -ethenyl-D, L-phenylalanyl] -4- (hexahydro- 1H- 1-azepmyl) -piperidm
(533) 1- [3,5-Dibrom-N- [ [4- (3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxopyπdo-
[3 , 4-d] pyπmιdm-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyroεyl] - 4- ( 1 -piperidinyl) -piperidm (534) 1- [4 -Amino-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- (3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxo- pyπdo[3 , 4-d] pyπmιdm-3 -yl ) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (l-methyl-4-pιpeπdmyl) -piperidm
(535) 1- [3,5-Dιbrom-N- [ [4- (3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxopyrido [3 , 4- d] pyrimidin- 3-yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (1- methyl-4-pιperazmyl) -piperidm
(536) 1- [4-Ammo-3, 5-dιbrom-N- [ [4- (3, 4 -dihydro- 2 (IH) -oxopyrido [4, 3-d] pyπmιdm-3-yl) -1-pιperιdιnyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (l-piperidmyl) -piperidm
(537) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- (3 , 4 -dihydro-2 (IH) -oxopyrido [4,3- d] pyrimidin- 3-yl) - 1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (l -piperidinyl) -piperidm
(538) (R, Ξ) -1- [2- [ (l-Naphthyl) methyl] -4- [4- (3 , 4-dιhydro-
2 (IH) -oxopyrido [3 , 4-d] pyrimidin- 3-yl) -1-piperidinyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (1-methyl -4 -piperidinyl) -piperidm
(539) (R, S) -1- [2- [ (l-Naphthyl) methyl] -4- [4- (3 , 4-dιhydro-
2 (IH) -oxopyrido [3 , 4-d] pyπmιdm-3-yl ) - 1-pιpeπdmyl] -1, 4-dι- oxobutyl] -4- ( 1-methyl-4 -pipera∑myl ) -piperid
(540) (R,S)-l-[2-[ (l-Naphthyl) ethyl] -4- [4- (3 , 4 -dihydro- 2 (IH) -oxopyrido [3 , 4 -d] pyrιmιdm-3-yl) -1-piperidinyl] -1, 4-dioxobutyl] -4- (1-pιperιdιnyl) -piperidm
(541) (R,S) -1- [2- [ (3 -Ethoxyphenyl) methyl] -4- [4- (3 , 4-dιhydro- 2 (IH) -oxochmazolm-3-yl) -1-pιpeπdmyl] -1, 4-dιoxobutyl] -4-
( 1-methyl -4 -p perazmyl ) -piperidm
(542) (R, S) -1- [2- [ (3 -Ethoxyphenyl) methyl] -4- [4- (3 , 4-dιhydro- 2 (IH) -oxochmazolm-3-yl) -1-pιperιdmyl] -1, 4-dιoxobutyl] -4- (1- pipeπdmyl) -piperidm (543) (R, S) -1- [2- [ (3 -Ethoxyphenyl) methyl] -4- [4- (3, 4-dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3-yl) -l-piperidinyl] -1, 4-dioxobutyl] -4- (1- methyl -4 -piperidinyl) -piperidin
(544) (R,S)-l-[4-[4- (3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl) -1- piperidinyl] -2- [ [3- (l-methylethoxy) phenyl] methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (1-methyl -4 -piperidinyl) -piperidin
(545) (R,S)-l-[4-[4- (3 , 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazclin-3 -yl ) -1- piperidinyl] -2- [ [3- ( l-methylethoxy) phenyl] methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (l-methyl-4-piperazinyl) -piperidin
(546) (R,S)-l-[4-[4- ( 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl ) -1- piperidinyl] -2- [ [3- (l-methylethoxy) phenyl] methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(547) (R,S)-l-[4-[4- ( 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl ) -1- piperidinyl] -2- [ (3 , 5 -dimethylphenyl) methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- ( l-piperidinyl) -piperidin
(548) (R,S) -1- [4- [4- (3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl ) -1- piperidinyl ] - 2 - [ ( 3 , 5 -dimethylphenyl ) methyl ] - 1 , 4 -dioxobutyl ] -4 -
( 1-methyl -4 -piperazinyl) -piperidin
(549) (R,S) -1- [4- [4- ( 3 , 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl ) -1- piperidinyl] -2- [ (3 , 5 -dimethylphenyl) methyl] -1, 4-dioxobutyl] -4-
( 1-methyl -4 -piperidinyl) -piperidin
(550) (R,S)-l-[4-[4-(3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl ) -1- piperidinyl] -2- [ [3- [2- (dimethylamino) ethoxy] phenyl] methyl] -
1 , 4-dioxobutyl] -4- (1-methyl -4 -piperazinyl ) -piperidin
(551) 1- [3,5-Dibrom-N- [ [4- (3 , 4 -dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3- yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- [ (l-methyl-4-pipera- zinyl) carbonyl] -piperidin (552) 1- [4-Amιno-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxoch - nazolm-3-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- [4- (1- oxoethyl) -1-pιperazmyl] -piperidm
(553) 1- [3,5-Dιbrom-N- [ [4- (3 , 4 -dihydro-2 (IH) -oxochιnazolm-3 - yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- [4- (1-oxoethyl) -1-pι- perazmyl] -piperidm
(554) 1- [4-Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [1, 3 -dιhydro-4 -phenyl -
2 (2H) -oxoιmιdazol-1-yl] -1-pιperιdmyl] carconyl] -D-phenylalanyl] -4- [4- (1-oxoethyl) - 1-pιperazmyl] -piperidm
(555) 1- [3, 5-Dιbrom-N- [ [4- [1, 3 -dιhyαro-4 -phenyl -2 (2H) -oxoimidazol -1-yl] -1 -piperidinyl] carconyl] -D-tyrosyl] -J- [4- ( 1-oxoethyl) -1-pιperazmyl] -piperidin
(556) 1- [4 -Ammo- 3 , 5-dιbrom-N- [ [4- (3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochi- nazolιn-3-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- [ (1- methyl-4 -piperazinyl ) carbonyl] -piperazm
(557) l- [4 -Amino- 3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [1, 3 -dιnydro-4 -phenyl -
2 (2H) -oxoιmιdazol-1-yl] - 1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-pnenylala- nyl] -4- [ (1-methyl -4 -piperazinyl) carconyl] -piperazm
(558) 1- [3 , 5-Dιbrom-N- [ [4- ( 3 , 4 -dihydro- (IH) -oxochmazolm-3 - yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- [ (4 -pyridmyl ) carbonyl] -piperazm
(559) 1- [4 -Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ (4 -oxo- 1-piperidinyl ) carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- ( 1-methyl -4 -piperidinyl ) -piperidm
(560) 1- [4-Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- (3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochi- nazolm-3-yl) -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- [4- [4-
(dimethylammo) butyl] phenyl] -piperazm
(561) 1- [4-Ammo-3, 5-dιbrom-N- [ [4- [1, 3 -dιhydro-4 -phenyl -
2 (2H) -oxoιmιdazol-1-yl] - 1-pιperιdιnyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- [4- [4- (dimethylammo) butyl] phenyl] -piperazm (562) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- (3, 4 -dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3 - yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- [ ( 1-methyl -4 -piperazinyl) carbonyl] -piperazin
(563) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro-4 -phenyl -2 (2H) -oxoimidazol-l-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyroεyl] -4- [ (1-methyl -4- piperazinyl) carbonyl] -piperazin
(564) 1- [4-Amino-N- [ ( 4 -amino- l-piperidinyl ) carbonyl] -3 , 5-di- brom-D-phenylalanyl] -4- ( 1-methyl -4 -piperidinyl ) -piperidin
(565) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- (3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxo- chinazolin-3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- [4- (dimethylamino) -l-piperidinyl] -piperidin
(566) 1- [4 -Amino- 3, 5-dibrom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro-4 -phenyl -
2 (2H) -oxoimidazol-l-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- [4- (dimethylamino) -l-piperidinyl] -piperidin
(567) 1- [4 -Amino- 3, 5-dibrom-N- [ [4- [2 (IH) -oxochinolin-3-yl] -1- piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-methyl-l-pipera- zinyl) -piperidin
(568) 1- [4-Amino- 3, 5-dibrom-N- [ [4- [2 (IH) -oxochinolin-3-yl] -1- piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- [4- (dimethylamino) -1- piperidinyl] -piperidin
(569) 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- [2 (IH) -oxochinolin-3 -yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyroεyl] -4- (4-methyl-l-piperazinyl ) -piperidin
(570) l-[N2-[[4- (3, 4-Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl ) -l-piperidinyl] carbonyl] -N1 -methyl -D-tryptyl] -4- (l-methyl-4-piperi- dinyl) -piperidin
(571) l- [N2- [ [4- (3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -N' -methyl-D- tryptyl] -4- (4-methyl -l-piperazinyl) -piperidin (572) 1- [N2- [ [4- (1, 3 -dihydro-4 -phenyl -2 (2H) -oxoimidazol-l- yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -N' -methyl -D-tryptyl] -4- ( 1-methyl - 4-piperidinyl) -piperidin
(573) 1- [N2- [ [4- (1, 3 -dihydro-4-phenyl -2 (2H) -oxoimidazol-l- yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -N' -methyl -D-tryptyl] -4- (4-methyl- l-piperazinyl) -piperidin
(574) (R,S)-l-[4-[4-(3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3-yl ) -1- piperidinyl] -2- [ (3, 4 -dichlorphenyl ) methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4-
( 1-methyl - 4 -piperidinyl ) -piperidin
(575) (R,S)-l-[4-[4- ( 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl ) -1- piperidinyl] -2- [ (3 , 4 -dichlorphenyl ) methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4-
(4 -methyl - l-piperazinyl ) -piperidin
(576) 1- [N2- [ [4- (3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -N1 - (1 , l-dimethylethoxycarbonyl) -D-tryptyl] -4- (4 -methyl -1 -piperazinyl) -piperidin
(577) 1- [N2- [ [4- (1, 3 -dihydro-4 -phenyl -2 (2H) -oxoimidazol-l- yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -N1 - (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -D- tryptyl] -4- (4-methyl- l-piperazinyl ) -piperidin
(578) (R,S) -1- [4- [4- ( 3 , 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl) -1- piperidinyl] -2- [ (3, 5 -dibromphenyl) methyl] -1 , 4 -dioxobutyl] -4-
( 4 -methyl - 1 -piperazinyl ) -piperidin
(579) (R,S)-l-[4-[4-(3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl ) -1- piperidinyl] -2- [ (3, 5 -dibromphenyl) methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (1- methyl -4 -piperidinyl) -piperidin
(580) 1- [N2- [ [4- (1, 3 -dihydro-4 -phenyl -2 (2H) -oxoimidazol-l-yl) - l-piperidinyl] carbonyl] -N' - (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -D-tryptyl] -4- (l-methyl -4 -piperidinyl) -piperidin (581) 1- [N2- [ [4- (1, 3-dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol -1- yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -N' - (1, l-dimethylethoxycarbonyl ) -D- tryptyl] -4- ( 1-methyl -4 -piperidinyl) -piperidm
(582) 1- [4 -Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- (2, 3 -dihydro-4 (IH) -oxochi- nazolin-3-yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (1-methyl -4 -piperidinyl) -piperidin
(583) 1- [N2- [ [4- (3, 4-Dιhydro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl) -1-pι- peridinyl] carbonyl] -N' -methyl -D-tryptyl] -4- [4- (dimethylamino) - l-piperidmyl] -piperidin
(584) 1- [N2- [ [4- (1, 3 -dihydro-4 -phenyl -2 (2H) -oxoimidazol -1- yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -N1 -methyl -D- tryptyl ] -4- [4- (dimethylamino) -1 -piperidinyl] -piperidm
(585) 1- [4-Ammo-N- [ [4- [4- (4 -amino- 3, 5 -dibromphenyl) -1, 3 -dihydro-2 (2H) -oxoιmιdazol-1-yl] - 1-pιperιdinyl] carbonyl] -3 , 5-dι- brom-D-phenylalanyl] -4- ( 1 -piperidinyl ) -piperidin
(586) 1- [4-Ammo-N- [ [4- [4- (4 -ammo- 3, 5 -dibromphenyl) -1, 3 -dihydro-2 (2H) -oxoimidazol -1-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -3 , 5-dι- brom-D-phenylalanyl] -4- (4 -methyl -1 -piperazinyl) -piperidm
(587) 1- [N2- [ [4- (3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochmazolm-3 -yl) -1-pι- peπdmyl] carbonyl] -N' - (1, l-dimethylethoxycarbonyl ) -D-tryptyl] -4- [4- (dimethylamino) - l-piperidinyl] -piperidm
(588) 1- [N2- [ [4- (1, 3 -dihydro-4 -phenyl -2 (2H) -oxoimidazol -1- yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -N' - (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -D- tryptyl] -4- [4- (dimethylamino) -1 -piperidinyl] -piperidin
(589) (R, S) -1- [4- [4- (3, 4-Dιhydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl ) -1- piperidinyl] -2- [ (3 , 5 -dibrom-4 - ethylphenyl) methyl] -1 , 4-dioxo- butyl] -4- (4 -methyl -1 -piperazinyl) -piperidin (590) (R,S)-l-[4-[4- (3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxocnmazolm-3-yl ) -l- piperidmyl] -2- [ (3 , 5-dιbrom-4-methylphenyl ) methyl] -1 , 4-dιoxo- butyl] -4- (l-methyl-4-pιpeπdmyl) -piperid
(591) (R,S)-l-[4-[4-(3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochmazoim-3 -yl) -1- piperidmyl] -2- [ [3 , 4-dιfluor-5- (trifluormethyl) -pnenyl] methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- ( 1-methyl -4 -piperidinyl) -piperidm
(592) (R,S) -1- [4- [4- (3 , 4 -Dιhyoro-2 (IH) -oxochmazolm-3-yl ) -1- piperidmyl] -2- [ [3, 4-difluor-5- ( rifluormethyl ) -phenyl] methyl] -1 , 4 -dioxobutyl] -4- (4 -methyl -1 -piperazinyl) -piperidm
(593) (R,S)-l-[4-[4-(3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochmazclm-3 -yl ) -1- pipeπdmyl] -2- [ (3 , 4 -dichlorpnenyl) methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4-
(ethoxycarbonyl ) -piperid
(594) (R,S)-l-[4-[4-(3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxocnmazolm- 3 -yl ) -1- p peπdmyl] -2- [ (3 , 4 -dichlorpnenyl ) methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (ethoxycarbonylmethyl) -piperidm
(595) (R,S)-2-[4-[4-(3, 4-Dιhyoro-2 (IH) -oxochmazclm- 3 -yl ) -1- piperidmyl] -2- [ (3 , 4 -dichlorpnenyl) methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -6- methyl-2 , 6-dιa∑aspιro [3,4] octan
(596) (R,Ξ)-l-[4-[4-(3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxocnmazolm- 3 -yl ) -1- piperidmyl] -2- [ (3 , 4 -dichlorpnenyl ) methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4-
(hydroxycarbonylmethyl) -piperidm
(597) (R,S)-l-[4-[4- ( 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxocnmazolm- 3-yl) -1- piperidmyl] -2- [ [1-methyl -IH- mdol-3 -yl] methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (4 -methyl -1-piperazinyl) -piperidm
(598) (R,S) -1- [4- [4- (3 , 4 -Dihydro-2 (IH) -oxocnmazolm- 3-yl) -1- pipeπdmyl] -2- [ [1-methy1-1H-mdol- 3 -yl] methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- ( l-methyl-4-pιperιdmyl) -piperidm (599) (R,S)-l-[4-[4-(3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3-yl ) -1- piperidinyl] -2- (ethoxycarbonyl) -2- [ [l-methyl-lH-indol-3-yl] methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (4 -methyl -1-piperazinyl ) -piperidin
(600) (R, S) -1- [4- [4- (Aminocarbonylamino) -l-piperidinyl] -2-
[ [l-methyl-lH-indol-3-yl]methyl] -1, 4-dioxobutyl] -4- (1-methyl - 4 -piperidinyl) -piperidin
(601) (R, S) -1- [4- [4- (Aminocarbonylamino) -l-piperidinyl] -2-
( ethoxycarbonyl) -2- [ [ 1 -methyl -IH-indol-3 -yl] methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (4-methyl-l-piperazinyl) -piperidin
(602) (R,S)-l-[4-[4- (3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl ) -1- piperidinyl] -2- [ (3 , 5 -dibrom- 4 -methoxyphenyl ) methyl] -1 , 4 -dioxobutyl] -4- (4-methyl-l-piperazinyl) -piperidin
(603) (R,S) -1- [4- [4- (3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl ) -1- piperidinyl] -2- [ (3, 4 -dichlorphenyl) methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- carboxypiperidin
(604) (R, S) -1- [4- [4- (3,4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl) -1- piperidinyl] -2- [ (3 , 5 -dibrom-4 -methoxyphenyl) methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (l-methyl-4 -piperidinyl) -piperidin
(605) (R,S)-l-[4-[4- (3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl) -1- piperidinyl] -2- [ [4-fluor-3- (trifluormethyl) -phenyl] methyl] -
1, 4 -dioxobutyl] -4- (4 -methyl -1-piperazinyl ) -piperidin
(607) (R,S)-l-[4-[4- (3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazoli -3-yl) -1- piperidinyl] -2- [ [4-fluor-3- (trifluormethyl) -phenyl] methyl] - 1, 4-dioxobutyl] -4- (1-methyl -4 -piperidinyl) -piperidin
(607) 1- [N- [ [4- [3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -3- (trifluormethyl) -D, L-phenylalanyl] -4- (1- ethyl -4 -piperidinyl) -piperazin (608) 1- [N- [ [4- [3, 4 -Dihydro- 2 (IH) - oxochinazolin- 3 -yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -3- (trifluormethyl ) -D, L-phenylalanyl] -4- (1- methyl -4 -piperidinyl) -piperazm
(609) 1- [N- [ [4- [3, 4-Dihydro-2 (IH) -oxochmazolm-3-yl] -1-pι- peπdinyl] carbonyl] -3- (trifluormethyl) -D, L-phenylalanyi] -4- (1- piperidinyl) -piperidin
(610) 1- [N- [ [4- [3, 4-Dihydro-2 (IH) -oxochmazolm-3 -yl] -1-pi- peridmyl] carbonyl] -3- ( trifluormethyl ) -D, L-phenylalanyi] -4- (4- pyridmyl ) -piperazin
(611) 1- [N- [ [4- [3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -3- ( rifluormethyl) -D, L-phenylalanyl] -4- (4- pyridmyl) -piperidm
(612) (R,S)-l-[2-[ (4 -Ammo-3 , 5 -dibromphenyl ) methyl] -4- [4- (3, 4-dihydro-2 (IH) -oxochmazolm-3 -yl) -1-pιperιdmyl] -1, 4-dι- oxobutyl] -4- ( 1 -piperidinyl) -piperidm
(613) 1- [3-Chlor-N- [ [4- [3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochmazolm-3 - yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -D, L-phenylalanyl] -4- (l-methyl-4- piperidmyl) -piperidm
(614) 1- [3-Chlor-N- [ [4- [3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochma∑olin-3- yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -D, L-phenylalanyl] -4- (hexahydro- 1H- 1-azepinyl) -piperidin
(615) 1- [3-Chlor-N- [ [4- [3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3 - yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -D, L-phenylalanyl] -4- (cyclopentyl) ■ piperazin
(616) (R,S) -1- [4- [4- (3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl) -1- piperidinyl] -2- [ ( 3 -methylphenyl) methyl] -1, 4-dioxobutyl] -4- (1- piperidinyl) -piperidin (617) (R, S) -1- [4- [4- (3,4-Dιhydro-2 (IH) -oxochmazolιn-3 -yl) -1- piperidmyl] -2- [ [3- ( trif luormethyl) -phenyl] methyl] -1, 4-dιoxo- butyl] -4- (hexahydro-lH-l-azepmyl) -piperidm
(618) (R,S)-l-[4-[4-(3, 4 -Dihydro -2 (IH) - oxochinazolin- 3 -yl ) -1- pipeπdmyl] -2- [ [3- ( rif luormethyl) -phenyl] methyl] -1, 4-d oxo- butyl] -4- (exo-8-methyl-8-azabιcyclo[3, 2,1] oct-3-yl) -piperazin
(619) 1- [3-Brom-N- [ [4- (1, 3 -dihydro -4 -phenyl -2 (2H) -oxoimida- zol-l-yl) -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D, L-phenylalanyi] -4- (1-pι- peπdmyl) -piperidm
(620) 1- [3-Cyan-N- [ [4- [3, 4-dιhydro-2 (IH) -oxochιnazolm-3-yl] - 1-pιpeπdmyl] carbonyl] -D, L-phenylalanyl] -4- 11-pιpeπdmyl ) - piperidm
(621) l- [N- [ [4- [3, 4 -Dihydro- 2 (IH) - oxochinazolin- 3 -yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -3 -methyl-D, L-phenylalanyl] -4- (l-pιperι- dmyl) -piperidm
(622) 1- [N- [ [4- (1, 3-Dιhydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol - 1-yl ) - 1-pιperιdmyl] carconyl] -3-methyl-D, L-phenylalanyl] --i- (1-pι- peridinyl) -piperidm
(623) 1- [3 -Methyl -N- [ [4- [3 , 4 -dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] - pyπmιdm-3-yl] - 1-pιperιdmyl] carbonyl] -D, L-phenylalanyl] -4-
(1-pιperιdmyl) -piperidm
(624) 1- [N- [ [4- [1, 3-Dιhydro-4- ( 3 -methoxyphenyl) -2 (2H) -oxo- ιmιdazol-1-yl] -1-pιpeπdmyl] carbonyl] -3-methyl-D, L-phenylalanyl] -4- (1-piperidinyl) -piperidm
(625) 1- [N- [ [4- [1, 3-Dιhydro-4- [ (3- (trifluormethyl ) -phenyl] -
2 (2H) -oxoimidazol-1-yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -3-methyl-D, L- phenylalanyl] -4- ( 1-piperidinyl ) -piperidm (626) 1- [3-Brom-N- [ [4- [1, 3-dihydro-4- [ (3- (trifluormethyl ) - phenyl] -2 (2H) -oxoimida∑ol-1-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D, L- phenylalanyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(627) 1- [3-Brom-N- [ [4- [3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] - pyrimidin-3 -yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D, L-phenylalanyl] -4- ( l-piperidinyl) -piperidin
(628) (R,S) -1- [4- [4- ( 3 , 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl ) -1- piperidinyl] -2- [ [3- ( trifluormethyl) -phenyl] methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin
(629) (R,S)-l-[4-[4-(3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl) - 1 -piperidinyl] -2- [ [3- ( trifluormethyl ) -phenyl] methyl] -1 , 4 -dioxobutyl] -4- (l-methyl-4-piperidinyl) -piperazin
(630) (R,S)-l-[4-[4-(3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl ) - l-piperidinyl] -2- [ [3- (trifluormethyl) -phenyl] methyl] -1,4- dioxobutyl] -4- (4-pyridinyl ) -piperazin
(631) (R,S) -4- [4- (3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl) -1- piperidinyl] -4-oxo-2- [ [3- ( rifluormethyl ) -phenyl] ethyl] -N-
[2- (4 -methyl -l-piperazinyl) ethyl] -butanamid
(632) 1- [N- [ [4- [3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -3- (IH- tetrazol -5-yl) -D, L-phenylalanyl] -4-
( l-piperidinyl ) -piperidin
(633) 1- [3-Brom-N- [ [4- [1, 3-dihydro-4- ( 3 -methoxyphenyl) -2 (2H) - oxoimidazol-l-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D, L-phenylalanyl] - 4- (l-piperidinyl) -piperidin
(634) (R,S)-l-[4-[4- ( 3 , 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl) -1- piperidinyl] -2- [ (2 -naphthyl) methyl] -1, 4-dioxobutyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin (635) (R,S)-l-[4-[4- ( 3 , -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl) -1- pipeπdmyl] -2- [ [2- (trifluormethyl ) phenyl] methyl] -1, 4-dιoxo- butyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidm
(636) 1- [N- [ [4- [3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl] -l-piperidmyl] carbonyl] -3-nitro-D, L-phenylalanyl] -4- ( l-methyl-4-pi- peridinyl) -piperidin
(637) (R,S)-l-[2-[ (4 -Ammo- 3 , 5 -dibromphenyl ) methyl] -4- [4-
(3 , 4 -dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl) -1 -piperidinyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (1-methyl -4 -piperidinyl) -piperidin
(638) (R,S)-l-[4-[4- ( 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl ) -1- piperidmyl] -2- [ [2- ( trifluormethyl) phenyl] methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- ( 1-methyl -4 -piperidinyl ) -piperid
(639) (R,S)-l-[2-[[3, 5 -Bis- ( trifluormethyl ) phenyl] methyl] -4- [4- (3 , 4-dιhydro-2 (IH) -oxochinazolιn-3 -yl ) -l-piperidinyl] -1, 4- dioxobutyl] -4- (1-methyl -4 -piperidinyl) -piperidin
(640) (R,S)-l-[4-[4-(3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl ) -1- p peπdmyl] -2- [ (3 , 4 -dimethoxyphenyl) methyl] -1, 4 -dioxobutyl] - 4- (1-methyl -4 -piperidinyl) -piperidm
(641) (R,S)-l-[4-[4- (3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl ) -1- piperidmyl] - 2 - [ ( 2 -naphthyl ) methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (1-methyl -4 -piperidinyl) -piperidin
(642) (R,S)-l-[4-[4- ( 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl ) -1- piperidinyl] -2- [ (3 , 4 -dimethoxyphenyl) methyl] -1, 4-dioxobutyl] - 4- (l-piperidinyl) -piperidin
(643) (R,S) -1- [4- [4- ( 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3-yl) -1- piperidinyl] -2- [ [3- ( trifluormethyl) phenyl] methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (4 -piperidinyl) -piperidin (644) (R,S)-l-[4-[4-(3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , -d] pyrimidin- 3-yl) -1 -piperidinyl] -2- [ [3- (trifluormethyl , phenyl] methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- ( 1-methyl -4 -piperidinyl ) -piperidm
(645) (R, S) -1- [2- [ ( 3 -Bromphenyi) methyl] -4- [4- ( 3 , 4-dιhydro-
2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl) -1 -piperidinyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (1- methyl-4-pιpendmyl ) -piperidm
(646) (R,S) -1- [2- [ (3 -Bromphenyi) methyl] -4- [4- (3 , 4-dιhydro-
2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl) - 1 -piperidinyl] -1, 4 -dioxocutyl] -4- (1- pipeπdmyl) -piperidm
(647) (R,S)-l-[4-[4-(3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl ) -1- piperidmyl] -2- [ [3- 11-propen- 3 -yl ) phenyl] methyl] -1, 4 -dioxocutyl] -4- (1-pιperιdmyl) -piperidin
(648) (R, S) -1- [2- [3- (Biphenylyl ) methyl] -4- [4- (3 , 4-dιhydro-
2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl) -1 -piperidinyl] -1 , -dioxobutyl] -4- (1- piperidmyl) -piperidm
(649) (R,S)-l-[4-[4-(3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl) -1- piperidmyl] -2- [ [3- (pyridmyl ) phenyl] methyl] -1, 4 -dioxobutyl] - 4- ( 1-pιperιdmyl ) -piperidm
(650) (R,S)-l-[4-[4- (3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl ) -1- piperidmyl] -2- [ [3- ( 2 -thiazolyl) phenyl] methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- ( 1-piperidinyl ) -piperidm
(651) (R,S)-l-[4-[4- (3, 4 -Dihydro-2 (IH) - oxochinazolin- 3 -yl ) -1- pipeπdmyl] -2- [ [3- ( 2 -furyl) phenyl] methyl] -1, 4-d oxobutyl] -4-
(1 -piperidinyl) -piperidm
(652) (R,S) -1- [4- [4- (3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl) -1- piperidmyl] -2- [ ( 3 -propylphenyl) methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (1- piperidmyl) -piperidm (653) (R,S)-l-[4- (2, 4 -Dihydro-5 -phenyl -3 (3H) -oxotrιazol-2- yl) -1-piperidinyl] -2- [ [3- (trifluormethyl ) phenyl] methyl] -1,4- dioxooutyl] -4- (l-methyl-4-pιper dmyl ) -piperidm
(654) (R,S)-l-[4-[l, 3 -Dihydro- 2 (2H) -oxoimidazo [4 , 5 -c] chmo- lm-3-yl] -1 -piperidinyl] -2- [ [3- (trifluormethyl ) phenyl] methyl] - 1, 4-dιoxobutyl] -4- (1-methyl -4 -piperidinyl) -piperidin
(655) (R,S)-l-[2-[ (4 -Chmolmyl) methyl] -4- [4- (3 , 4-dιhydro-
2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl) -1 -piperidinyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (1- methyl -4 -piperidinyl) -piperidm
(656) (R,S)-l-[2-[ (4 -Chmolmyl) methyl] -4- [4- (3, 4 -dihydro-
2 (IH) -oxochmazolm-3-yl) - 1 -piperidinyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (1- pipeπdmyl) -piperid
(657) 1- [2- [ ( 1,2, 3, 4 -Tetrahydro-1-naphthyl) methyl] -4- [4 -(3,4- dιhydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl) -1 -piperidinyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (l-methyl -4 -piperidinyl) -piperidm (Diastereomerenge- miεch)
(658) (R,S)-l-[4-[4- ( 3 , 4 -Dihydro- (IH) -oxochinazolin- 3 -yl ) -1- pipeπdmyl] -2- [ (3, 4 -dibrompnenyl) methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4-
( 1-methyl -4 -piperidinyl ) -piperidm
(659) (R,S)-l-[4-[4- ( 3 , 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl) -1- pipeπdmyl] -2- [ (3 , 4 -dibromphenyl) methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (4- methyl-l -piperazinyl) -piperidm
(660) (R,S) -1- [2- [ (4 -Chmolmyl) methyl] -4- [4- (3 , 4-dιhydro-
2 (IH) -oxochmazolm-3-yl) -l-piperidmyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (4- methyl-1 -piperazinyl) -piperidm
(661) (R,S)-l-[4-[4- (3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl ) -1- piperidmyl] -2- [ (4-hydroxy-3 , 5 -dimethylphenyl) methyl] -1, 4-dι- oxobutyl] -4- (1 -piperidinyl) -piperidm (662) (R,S)-l-[4-[4-(3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl ) -1- pipeπdinyl] -2- [ ( 4 -hydroxy- 3 , 5 -dimethylphenyl) methyl] -l, -dioxobutyl] -4- (4-methyl-l-pιpera∑myl) -piperidm
(663) (R,S)-l-[4-[4-(3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxocnmazol - 3 -yl ) -1- piperidmyl] -2- [ ( 4 -hydroxy- 3 , 5 -dimethylphenyl ) methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (1-methyl -4 -piperidinyl) -piperidm
(664) (R,S)-l-[4-[4-(3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl ) -1- pipeπdmyl] -2- [ (4 -methoxy- 3 , 5 -dimethylphenyl ) methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (1-pιpeπdmyl ) -piperidin
(665) (R,S)-l-[4-[4- ( 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl ) -1- piperidmyl] -2- [ (4 -methoxy- 3 ,
Figure imgf000138_0001
l) methyl] -l , 4 -dioxobutyl] -4- (4-methyl 1-pιperazmyl ) -piperid
(666) (R,S)-l-[4-[4-(3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxocnmazolm- 3 -yl ) -1- pipeπdmyl] -2- [ (4 -methoxy- 3 , 5 -dimethylphenyl ) methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (l-methyl-4-pιperιdmyl) -piperid
(667) (R,S)-l-[4-[4-(3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl) -1- piperidmyl] -2- [ ( 1-naphthyl) methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (4-methyl- 1 -piperazinyl) -piperid
(668) (R,S)-l-[4-[4-(3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxocnmazolm- 3 -yl) -1- pipeπdmyl] -2- [ (1-naphthyl ) methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (l-me- thylsulfonyl -4 -piperidinyl ) -piperidm
(669) (R,S)-l-[2-[3, 5 -Dibrom-4 -methylphenyl ) methyl] -4- [4-
(3 , 4 -dihydro-2 (IH) - oxochinazolin- 3 -yl) -1-piperidinyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- [4- [4- (dimethylamino) butyl] phenyl] -piperazm
(670) (R,S)-l-[4-[4-(3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl ) -1- p peridmyl] -2- [ [4- (1, 1-dιmethylethyl) phenyl] methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (l-methyl -4 -piperidinyl) -piperidin (671) (R,S)-l-[4-[4-(3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl) -1- piperidinyl] -2- [ [4- (1, 1-dιmethylethyl) phenyl] methyl] -1, 4-dι- oxobutyl] -4- (l-methyl-4-pιperιdmyl) -piperidin
(672) (R,S)-l-[2-[ (3, 4 -Dichlorphenyl) methyl] -4- [4- (3,4-dihy- dro-2 (IH) -oxochma∑olin-3-yl) -1-pιperιdinyl] -1, 4-dιoxobutyl] - 4- [4- (dimethylammomethyl) phenyl] -piperidin
und deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach prinzipiell bekannten Methoden hergestellt, wobei besonders aus der Peptidchemie (εiehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) abgeleitete Verfahren angewandt werden. Als Ammoεchutzgruppen können die m Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/1, beschriebenen verwendet werden, wobei Urethanschutzgruppen, wie z. B. die Fluorenylmethoxycarbo- nyl-, Phenylmethoxycarbonyl- oder tert . -Butyloxycarbonylgruppe bevorzugt werden. Eventuell in den Reεten R2 und/oder A der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder in deren Vorεtufen vorhandene funktioneile Gruppen werden zur Verhinderung von Nebenreaktionen durch geeignete Schutzgruppen (siehe z. B.: G.B. Fields et al . , Int. J. Peptide Protein Res . 35., 161 (1990) ,- T.W Greene, Protective Groups in Organic Synthesis) zusätzlich geεchύtzt. Als derartige εeitenketten-geschützte Aminosäuren seien besonders Arg(N02), Arg(Mtr), Arg(dι-Z),
Arg(Pmc), Lys(Boc), Lys(Z), Orn(Boc), Orn(Z), Lys(Cl-Z) erwähnt, die, eventuell in Form von Derivaten, in der Regel käuflich sind. Dabei ist beεonderε darauf zu achten, daß für den
Schutz der α-Ammo- und der Seitenketten-Ammogruppe sogenannte orthogonale Kombinationen von Schutzgruppen verwendet werden,
Z. B.:
Schutz des N (Seitenkette) Nα-Schutz
p-Toluolsulfonyl Phenylmethoxycarbonyl tert . Butyloxycarbonyl Phenylmethoxycarbonyl ( 4 -Methoxyphenyl ) methoxycarbonyl tert . Butoxycarbonyl Adamantyloxycarbonyi Biphenylylisopropyloxycarbonyl Isonicot oyloxycarbonyl o-Nitrophenylsulfenyl Formyl
tert . Butoxycarbonyl Phenylmethoxycarbonyl p-Toluolsulfonyl o-Nitrophenylεulfenyl Biphenylylisopropyloxycarconyl 9 - Fluorenvlmethoxvcarbonvl
Acetyl, Trifluoracetyl, tert . Butvloxvcarbonvl Formyl, (2-Chlorpnenyl) - methoxycarbonyl, (4-Chlor- phenyl ) methoxycarbonyl , 4- (Nitrophenyl ) methoxycarbonyl, Phthaloyl
Statt seitenkettenständige Ammogruppen zu scnützen, können auch Präcursor- Funktionen tragende, in der Seitenkette insbesondere durch Nitro oder Cyan substituierte Aminosäuren bzw, deren Derivate eingesetzt werden, beispielsweiεe 5-Cyannor- valin.
Die baεiεchen Funktionen in der Seitenkette von nicht käuflichen α-Aminosäuren, die beispielweise durch (Aminoimino- methyl) -Gruppen charakterisiert sind, können in gleicher Weise geschützt werden, wie daε für den Seitenkettenschutz von Argi- nin und seinen Derivaten bekannt ist (siehe auch M. Bodanszky, "Peptide Chemistry" , Springer-Verlag, 1988, S. 94-97); als Schutzgruppen für die (Aminolmmomethyl) -Gruppe besonders geeignet sind die p-Toluolsulfonyl - , Meεitylensulfonyl- (Mts-), Methoxytrimethylphenylεulfonyl- (Mtr-), 2 , 2 , 5 , 7 , 8-Pentamethyl- chroman-6-sulfonyl- (Pmc-), Pentachlorphenoxycarbonyl- und Nitro-Schutzgruppe .
Zur eigentlichen Kupplung werden die aus der Peptidchemie bekannten Methoden (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Orga- niεchen Chemie, Bd. 15/2) angewandt. Bevorzugt verwendet werden Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) , Diiso- propylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl- (3 -dimethylammopropyl) -car- bodumid, 0- (lH-Benzotrιazol-1-yi) -N, N-N' , N' - tetramethyluro- mumhexafluorophosphat (HBTU) oder - etrafluoroborat (TBTU) oder lH-Benzotrιazol-1-yl-oxy-trιs- (dimethylamino) -phosphomum- hexafluorophosphat (BOP) . Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotrιa- zol (HOBt) oder von 3 -Hydroxy-4 -oxo-3 , 4-dιhydro-l , 2 , 3 -benzo- triazm (HOObt) kann die Racemisierung gewunschtenfalls zusätzlich unterdruckt bzw. die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit aquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösemitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitπl, Dirnethylformamid (DMF) , Dimethylacetamid (DMA) , N-Methylpyrro- lidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C, bevorzugt -20 und +20°C, durchgeführt. Sofern erforderlich, wird als zusätzliche Hilfsbase N-Ethyl-di- lεopropylamm (DIEA) (Hünig-Baεe) bevorzugt.
Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde das sogenannte "Anhydridverfahren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry" , Springer- Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanεzky, "Principleε of Peptide Syntheεiε", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevorzugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 21, 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureisobutyl- ester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemiεchte Anhydrid aus der zu kuppelnden, gegebenenfalls N2 -geschützten α-Aminosäure und dem Kohlensäure- monoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Ammen erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Löse- mittel und bei Temperaturen zwischen -20 und +20°C, bevorzugt 0 und +20°C.
Eventuelle in den Seitenketten von α-Aminosäurepartiaistruk- turen vorhandene Schutzgruppen werden nach Aufbau des N- und C-terminal substituierten Aminosäurederivats abschließend mit geeigneten, im Prinzip gleichfalls literaturbekannten Reagenzien abgespalten, und zwar Arylsulfonyl - und Hetarylsuifonyl - Schutzgruppen bevorzugt acidolytisch, d. h. durch Einwirkung von starken Säuren, bevorzugt Trifluoressigsäure, Nitro- und Arylmethoxycarbonylschutzgruppen hydrogenolytiεch, beispielsweise mit Wasεerstoff in Gegenwart von Palladiummohr und unter Verwendung von Eisessig als Lösemittel. Enthält das Substrat gegen Hydrogenolyse empfindliche Funktionen, z. B. Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Iod, eine Phenylmethanol - oder Heta- rylmethanol- Funktion oder eine andere Benzylheteroatom-Bindung, inεbesondere eine Benzyl-Sauerstcff -Bindung, so gelingt die Abspaltung der Nitrogruppe auch nichthydrogenolytisch, z. B. mit Zink/2N Trifluoressigsäure (siehe auch: A. Turan, A. Patthy und S. Bajusz, Acta Chim. Acad. Sei. Hung, Tom. .85. (3), 327-332 [1975]; CA. 8JL, 206526y [1975]), mit Zinn ( II ) -Chlorid in 60%iger wäεεeriger Ameiεensäure (siehe auch: SUNSTAR KK, JA-A-3271-299) , mit Zink in Gegenwart von Essigsäure (siehe auch: A. Malabarba, P. Ferrari, G. Cietto, R. Pallanza und M. Berti, J. Antibiot. 2. (12), 1800-1816 (1989)) oder überschüssigem wässerigem 20%igem Titan ( III) -Chlorid in wässerigem Methanol und in Gegenwart von wäs erigem Ammoniumacetat -Puffer bei 24 °C (εiehe auch: R.M. Freidinger, R. Hirschmann und D.F. Veber, J. Org. Chem. 3 (25), 4800-4803 [1978]).
In der Seitenkette der α-Aminoεäure gegebenenfallε vorhandene Präcursor-Funktionen können gleichfalls abschließend durch Hydrogenolyse in die gewünschten Aminofunktionen übergeführt werden,- Nitroalkylgruppen ergeben dabei unter dem Chemiker geläufigen Bedingungen Aminoalkylgruppen, die Cyangruppe geht in die Aminomethyl-Gruppe über. Nitrilfunktionen können εtattdeεεen auch mit gegenüber sonstigen im Molekül enthaltenen kritischen Funktionen, insbesondere Amidgruppen, selektiven komplexen Hydriden reduziert werden (siehe auch. J Seyden-Penne, "Reductions by the Alummo- and Borohydrides in Organic Synthesis", VCH Publiεhers Ine , 1991, S 132ff.), z B mit Natriumborhydrid m Methanol und in Gegenwart von Cobalt (II) -Chlorid, mit Natriumborhydrid m Tetra- hydrofuran Gegenwart von Trifluoressigsäure oder mit Tetra- kiε- (n-butyl) -ammoniumbornydrid Dichlormethan, auch die Reduktion aliphatiεcher Nitrofunktionen zur primären Amino- funktion lεt mit Natriumborhydrid m Gegenwart von Zmn(II) -chloπd oder Kupfer (II) -acetylacetonat möglich, ohne daß die m Verbindungen vom Typ I vorhandenen Carooxamidgruppen angegriffen werden (siehe auch J Seyαen- Penne , lbid S 137ff )
Zur Herεtellung der erfmdungsgemaßen Veromdungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden Verfahren beεonders geeignet
a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
R eme unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenεtoffatomen, die in ω-Stellung
durch eme Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenεtoffatomen,
durch eme oder zwei Phenylgruppen, durch eine l-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl -Gruppe,
durch eme 1, 3-Dιhydro-2H-2-oxooenzιmιdazol-l-yl- , 2 , 4 (IH, 3H) -Dιoxochmazolm-1-yl- , 2,4 (IH, 3H) -Dioxochmazo- 1in- 3-yl- , 2, 4 (IH, 3H) -Dioxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 3-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] yrimidin-3-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 ( IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyπmιdιn-l-yl- , 3 , 4-Dιhydro- 2 (IH) -oxothieno [3, 2-d] pyπmιdm-3-yl- , 3, 4-Dιhydro- 2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrimidin- 1-yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) - oxochinazolin-1-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl- , 2 (IH) -Oxochinolin-3-yl- , 2 ( IH) -0xochinoxalin-3 -yl - , l,l-Di- oxido-3 (4H) -oxo-1, 2, 4-benzothiadiazin-2-yl- , 1, 3 -Dihydro- 2H-2-oxoimidazopyridinyl- , 1,3 -Dihydro- 2 (2H) -oxoimidazo- [4, 5-c] chinolin-3-yl- , 1, 3 -Dihydro-2H- 2 -oxoimidazol -1-yl - oder 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxopyrimidin-3 -yl-Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder in 5- und/oder 6-Stellung durch niedere ge- radkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyr- rolyl-, 1, 3-0xazolyl- , 1, 3 -Thiazolyl - , Isoxazolyl-, Py- razolyl- 1-Methylpyrazolyl- , Imidazolyl- oder 1-Methylimi- dazolyl -Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied- rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Immogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1 , 4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1 , 4-Butadienylengruppe gebunden sein können, und
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl - Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff- geruεt zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Tri- luormethyl- , Alkoxycarbonyl- , Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylammoalkyl- , Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Propionylammo- , Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylammo- , Ammocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylammocarbonyl- , (1-Pyrrolιdmyl ) carbonyl - , (1-Pι- peridmyl) carbonyl- , (Hexahydro-lH-azepin- 1-yl) carbonyl- , (4 -Methyl -1-piperazinyl) carbonyl- , (4-Morpholιnyl) carbonyl-, Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy- , Trifluormethyl - thio-, Trifluormethylsulfmyl- oder Trifluormethylsulfonyl - gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylammogruppen ihrerεeitε im Phenylteil zuεatzlich durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eme Alkyl-, Tri- fluormethyl- , Amino- oder Acetylammogruppe εubstituiert sein können,
oder den Rest der Formel
Figure imgf000145_0001
in dem
R5, R6, R7, RN, Y1, o und p wie eingangs erwähnt definiert sind, Y2 die CH-Gruppe darstellt und
Z die NR1 -Gruppe bedeutet, wobei R1 wie eingangs erwähnt definiert ist.
Kupplung von Carbonsauren der allgemeinen Formel VII, RC02H (VII)
in der
R wie vorstehend definiert ist,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
/
(CH2)n
Figure imgf000146_0001
in der
R2 , R3, R4, R11, A, X, m und n die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, und
Z die NR1 -Gruppe bedeutet, wobei R1 wie eingangs erwähnt definiert ist,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcurεor- Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Die Kupplung wird unter Verwendung der auε der Peptidchemie bekannten und vorεtehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemischten Anhydridmethode.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R wie unter a) definiert ist, Z die NR^—Gruppe darstellt und R1, R2 , R3 , R4, R11, A, X, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind:
Kupplung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX,
R - CO - Nu (IX) R wie unter a) definiert ist und
Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweiεe em Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenεtoffatomen im Alkylteil, eme gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naph- thylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eme lH-Imιdazol-1-yl- , eme gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen im Kohlenstoffgerust substituierte lH-Pyrazol-1-yl- , eme 1H-1, 2 , 4-Tπazol-l-yl- , 1H-
1, 2, 3-Tπazol-l-yl- , 1H-1 , 2 , 3 , 4 -Tetrazol -1-yl- , eme Vinyl - , Propargyl-, p-Nitrophenyl - , 2 , 4-Dmιtrophenyl- , Trichlorphe- nyl-, Pentachlorphenyl- , Pentafluorphenyl- , Pyranyl- oder Pyridmyl-, eme Dimethylam yloxy- , 2 (IH) -Oxopyπdm-1-yloxy- ,
2, 5-Dιoxopyrrolidin-l-yloxy- , Phthalimidyloxy- , lH-Benzotπa- zol-l-yloxy- oder Azidgruppe bedeutet,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
,R'
Figure imgf000147_0002
Figure imgf000147_0001
R2, R3 , R4, R11, A, X, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z die NR1-Gruppe bedeutet, wobei R1 wie eingangs erwähnt definiert ist,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Pracursor- Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren. Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden m Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Losemitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfεbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beiεpielεweise Natriumhydroxid, Kaliumhy- droxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B Natπum- carbonat, Kaliumcarbonat oder Casiumcarbonat , Alkaliacetate, z.B. Natrium- oder Kaliumacetat , sowie tertiäre Amme, beispielsweise Pyπdm, 2 , 4 , 6-Tπmethylpyrιdm, Chmolm, Tri- ethylamm, N-Ethyl-dusopropylamm, N-Ethyl-dicyclohexylamm, 1, 4-Dιazabιcyclo [2, 2 , 2] octan oder 1 , 8-Dιazabιcycio [5 , 4 , 0] un- dec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetra- hydrofuran, 1,4-Dιoxan, Acetonitril , Dimethylformamid, Dime- thylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder Gemische davon m Betracht, werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionεge- miεch auch Wasser als Cosolvens zugeεetzt werden
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R eme gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit l bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eme Phenylmethylgrup- pe subεtituierte unverzweigte Alkylammogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eme Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eme oder zwei Phenylgruppen, durch eme l-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eme lH-Indol-3 -yl- , 1, 3-Dihydro-2H-2-oxobenzιmida- zol-l-yl-, 2,4 (1H,3H) -Dioxochmazolm- 1-yl- , 2,4(1H,3H)- Dιoxochmazolm-3-yl- , 2,4 (IH, 3H) -Dioxothieno [3 , 4-d] pyπmi- dm-3-yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrimidm- 3-yl- , 3 , 4 -Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 1-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] yrimidin-3-yl- , 3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrimidin- 1-yl- , 3, 4-Dιhydro-
2 (IH) -oxochmazolιn-1-yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl-, 2 (IH) -Oxochmolιn-3-yl- , 2 (IH) -Oxochmoxalm-3-yl- , 1, l-Dιoxιdo-3 (4H) -oxo-1, 2, 4-oenzothιadιazm-2 -yl- , l, 3-Dι- hydro-4- (3-thienyl) -2H- 2 -oxoimidazol -1-yl- , 1, 3 -Dihydro-4- phenyl-2H-2-oxoιmιdazol-l-yl- , 1, 3 -Dιhydro-5-phenyl-2H-2 - oxoimidazol -1-yl- , 1, 3 -Dihydro-2 (2H) -oxoimidazo [4, 5-c] chi- nolm-3-yl- , 3 , 4 -Dihydro-5 -phenyl -2 (IH) -oxopyπmιdm-3-yl- ,
3 , 4 -Dihydro- 6 -phenyl -2 (IH) -oxopyrιmιdm-3 -yl - oder 1,3-Dι- hydro-2H-2 -oxoimidazo [4 , 5-b] pyπdm- 3 -yl -Gruppe ,
durch einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 5-glιed- rigen heteroaromatischen Rmg, der em Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder em weiteres Stickstoffatom enthalt, wobei em Stickstoffatom einer Immogruppe durch eine Alkylgruppe εubεtituiert sein kann, oder
durch einen über e Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrι- gen heteroaromatischen Rmg, der 1, 2 oder 3 Stickstoff - atome enthalt, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-glιedrιgen als auch an die 6-glιedrιgen heteroaromatischen monocyclischen Rmge jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1, 4-Butadιenylengruppe angefugt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Rmge auch über em Kohlenεtoffatom der l, 4-Butadιenylen- gruppe gebunden sein können, und
wobei die vorεtehend für die Substitution des Alkylteils der Alkylammogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl -Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Rmge im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy-, Trifluormethyl- , Alkoxycarbonyl- , Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkyl- ammoalkyl-, Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Propionyl- ammo-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylammo- , Ammocarbonyl - , Alkylammocarbonyl - , Dialkylammocarbonyl - , (1-Pyrrolidmyl) carbonyl-, (1-Pιpeπdmyl ) carbonyl - , (Hexahydro-IH-azepm- 1-yl ) carbonyl- , ( 4 -Methyl - 1 -piperazinyl ) carbonyl- , (4-Morpholinyl ) carbonyl- , Alkanoyl-, Cyan-, Trifluor ethoxy- , Trifluormethylthio- , Trifluormethylsulfl- nyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylammogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch em Fluor-, Chloroder Bromatom, eme Alkyl-, Trifluormethyl- , Ammo- oder Acetylammogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
Figure imgf000150_0001
in dem
R5, R6, R7, RN, Y1, o und p wie eingangs erwähnt definiert sind,
Y2 das N-Atom darstellt und
Z die NR1-Gruppe bedeutet, wobei R1 wie eingangs erwähnt definiert ist :
Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel X,
R - H (X)
m der R wie vorεtehend definiert lεt, mit Kohlenεauredeπvaten der allgemeinen Formel XI,
χ,Λχ, in der
X' eme nucleofuge Gruppe, bevorzugt die lH-Imιda∑ol-1-yl- , 1H-1, 2, 4-Tπazol-l-yl- , Tπchlormethoxy- oder die 2,5-Dιoxo- pyrrolidm-1-yloxy-Gruppe, bedeutet,
und mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, "
Figure imgf000151_0002
Figure imgf000151_0001
m der
R2, R3 , R4 , R11, A, X, m und n wie eingangs erwähnt definiert
Z die NR^—Gruppe bedeutet, wobei R1 wie eingangs erwähnt definiert ist,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Pracursor-FunktIonen nach den vorεtehend beschriebenen Verfahren.
Die im Prinzip zweistufigen Reaktionen werden m der Regel als Emtopfverfahren durchgeführt, und zwar bevorzugt m der Weise, daß man in der ersten Stufe eme der beiden Komponenten X oder VIII mit äquimolaren Mengen des Kohlensaurederivatε der allgemeinen Formel XI in einem geeigneten Lösemittel bei tieferer Temperatur zur Reaktion bringt, anschließend wenigstens äquimo- lare Mengen der anderen Komponente VIII oder X zugibt und die Umsetzung bei höherer Temperatur beendet . Die Umsetzungen mit Bis- (trichlormethyl) -carbonat werden bevorzugt m Gegenwart von wenigstens 2 Äquivalenten (bezogen auf Bis- (trichlormethyl) - carbonat) einer tertiären Base, beiεpielεweiεe Triethylamm, N-Ethyl-diisopropylamm, Pyridm, 1, 5-Dιazabιcyclo [4 , 3 , 0] non- 5-en, 1, 4-Diazabιcyclo[2, 2, 2] octan oder 1, 8 -Diazabicy- clo [5, 4 , 0] undec-7-en, durchgeführt. Als Loεemittel, die waεεerfrei sein sollten, kommen beiεpielεweiεe Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrroli- don, 1, 3-Dimethyl-2-imidazolιdinon oder Acetomtr l in Betracht, bei Verwendung von Bis- (trichlormethyl) -carbonat als Carbonylkomponente werden wasserfreie Chlorkohlenwasserstoffe, beiεpielsweise Dichlormethan, 1 , 2-Dιchlorethan oder Trichlor- ethylen, bevorzugt. Die Reaktionstemperaturen liegen für die erste Reaktionsεtufe zwischen -30 und +25°C, bevorzugt -5 und +10°C, für die zweite Reaktionsstufe zwischen +15°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels, bevorzugt zwischen +20°C und +70°C (Siehe auch: H. A. Staab und W. Rohr, "Synthesen mit heterocycl schen Amiden (Azoliden) " , Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie, Band V, S. 53 - 93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergεtr . , 1967; P. Majer und R.S. Randad, J. Org . Chem. 59, 1937 - 1938 (1994), K. Takeda, Y. Akagi, A. Ξaiki, T. Sukahara und H. Ogura, Tetrahedron Letterε 24 (42), 4569 - 4572 (1983)).
d) Zur Herεtellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, m der die mit den Gruppen R und Z verknüpfte Carbonylgruppe eine Harnεtoffcarbonyl -Gruppe darεtellt, wobei daε Harnstoff - carbonyl von wenigstens einer NH-Gruppe flankiert wird, und m der
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom zusätzlich durch eme Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eme Phe- nylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylammogruppe mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eme oder zwei Phenylgruppen, durch eme l-Naphthyl-, 2 -Naphthyl- oder Biphenylyl -Gruppe, durch eme IH- Indol- -yl- , l , 3 -Dιhydro-2H-2 -oxobenzimida- zol-l-yl-, 2, 4 (IH, 3H) -Dιoxochmazolm-1-yl-, 2 , 4 (IH, 3H) -Di' oxochmazolm-3-yl- , 2,4 (IH, 3H) -Dioxothieno [3 , 4-d]pyπmι- dm-3-yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrimidm- 3-yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyπmιdm-1-yl - , 3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3, 2 -d] pyrimidin- 3 -yl- , 3 , 4-Dι- hydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrιmιdm-1-yl- , 3 , 4-Dιhydro-
2 (IH) -oxochmazolm-1-yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl-, 2 (IH) -Oxoch olιn-3-yl- , 2 (IH) -Oxochmoxalιn-3 -yl- , 1, l-Dιoxιdo-3 (4H) -oxo-1, 2 , 4-benzothιadιazm-2-yl- , 1, 3-Dι- hydro-4- (3-thιenyl) - 2H- 2 -oxoimidazol -1-yl - , 1, 3-Dιhydro-4- pneny -2H- 2-oxoimidazol -i-yl- , 1 , 3-Dιhvdro-5-phenyl-2H- - oxoimidazol -1-yl- , 1, 3-Dιhyoro- (2H) -oxoimidazo [4, 5-c] chi- nolιn-3-yl- , 3, 4 -Dihydro- 5 -phenyl -2 (IH) -oxopyrιmιdm-3 -yl - ,
3 , 4-Dιhyoro-6-pnenyl-2 (IH) -oxopyπmιdm-3 -yl- oder 1,3-Dι- hydro-2H-2 -oxoimidazo [4, 5-b] pyrιdm-3 -yl -Gruppe ,
durch einen über e Kohlenstoffatom verknüpften 5-glιed- πgen heteroaromatischen Rmg, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- em Sauerstoff-, Schwefel- oder em weiteres Stickstoffatom enthalt, wobei em Stickstoffatom einer Immogruppe durcn eine Alkylgruppe suoεtituiert sein kann, oder
durch einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 6-glιed- rigen heteroaromatischen Rmg, der 1, 2 oder 3 Stickstoff - atome enthalt, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-glιedπgen als auch an die 6-glιedrιgen heteroaromatischen monocyclischen Rmge jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eme 1 , 4-Butadιenylengruppe angefugt sein kann und die εo gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Rmge auch über em Kohlenstoffatom der 1 , 4-Butadιenylen- gruppe gebunden sein können, und
wobei die vorstehend für die Substitution des Alkylteils der
Alkylammogruppen m ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl - und Biphenylyl -Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hy- drierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Tri- fluormethyl- , Alkoxycarbonyl- , Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylammoalkyl- , Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Propionylammo- , Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylme- thylamino-, Aminocarbonyl- , Alkylammocarbonyl-, Dialkylamino- carbonyl- , ( 1-Pyrrolidinyl ) carbonyl- , ( 1-Piperidinyl) carbonyl- , (Hexahydro- lH-azepin- 1-yl) carbonyl- , (4-Methyl-l-pιperazmyl) - carbonyl-, ( 4 -Morpholmyl) carbonyl- , Alkanoyl-, Cyan-, Tπ- fluormethoxy- , Trifluor ethylthio- , Trifluormethylsulfmyl - oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Subεtituenten gleich oder verschieden sein können und die vorεtehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylammogruppen ihrerseits m Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eme Alkyl-, Trifluormethyl- , Amino- oder Acetylammogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
Figure imgf000154_0001
in dem
R5 , R6 , R7, RN, Y1, o und p wie eingangs erwähnt definiert sind und Y2 das N-Atom darstellt,
Z die Gruppe NR1 und R1 em Wasεerεtoffatom oder, sofern R eme am Stickstoff unsubstituierte und unverzweigte, in ω-Stellung gegebenen- falls εubstituierte Alkylammogruppe darstellt, auch eme Alkyl- oder Phenylalkylgruppe
bedeuten:
Umsetzung von Ammen der allgemeinen Formel X
R - H
m der R wie vorstehend definiert lεt, mit Kohlensaurederivaten der allgemeinen Formel XI ' ,
0
:Λ. (XI
X2 die Phenoxygruppe bedeutet, wenn X3 der (IH) -1, 2 , 2 , 4 -Tetra- zol -l-yl-Rest ist, die 4-Nιtropnenoxygruppe, wenn X3 die 4-Nι- trophenoxygruppe ist, und das Chloratom, wenn X3 die 2,4,5-Tn- chlorphenoxygruppe darstellt, sowie mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII',
/R
(CH2)n
Figure imgf000155_0001
R1-1-, X, A, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind und R1 das Wasserstoffatom oder, sofern R eme am Stickstoff unsub- εtituierte und unverzweigte, in ω-Stellung gegebenenfalls substituierte Alkylammogruppe darstellt, aucn eme Alkyl- oder Phenylalkylgruppe bedeutet, und
falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor- Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Die Umsetzungen sind im Prinzip zweistufig unter intermediärer Bildung von Urethanen, die isoliert werden .können. Die Umsetzungen können aber auch als Ξintopfreakt on durchgeführt werden. Bevorzugt bringt man in der ersten Stufe eine der beiden Komponenten X' oder VIII' mit aquimolaren Mengen des Kohlen- εäureder vatε der allgemeinen Formel XI' m einem geeigneten Lösemittel bei tieferer Temperatur zur Reaktion, gibt anschließend wenigεtens äquimolare Mengen der anderen Komponente VIII' oder 1 zu und beendet die Umεetzung bei höherer Temperatur. Die Umεetzungen werden bevorzugt in wasserfreien Lösemitteln durchgeführt, beispielεweise in Tetrahydrofuran, Dioxan, Di e- thylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, 1,3-Di- methyl-2-imιda∑olidmon, Acetonitπl oder wasserfreien Chlor- kohlenwasserstoffen, beispielsweise Dichlormethan, 1,2-Di- chlorethan oder Trichlorethylen. Die Reakticnstemperaturen liegen für die erste Reaktionεstufe zwischen -15 und +40°C, bevorzugt -10 und +25°C, für die zweite Reaktionsεtu e zwischen +20°C und der Siedetemperatur deε verwendeten Lösemittels, bevorzugt zwischen +20°C und 100°C (Siehe auch: R. W. Adamiak und J. Stawmski, Tetrahedron Letterε 1977, 22, 1935 - 1936,- A. W. Lipkowski, S. W. Tarn und P. S. Portoghese, J Med . Chem. 29, 1222 - 1225 (1986); J. Izdebski und D. Pawlak, Synthesis 1989, 423 - 425) .
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z die Gruppe NH darstellt und R eme gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eme Phenylmethylgrup- pe substituierte unverzweigte Alkylammogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eme Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eme oder zwei Phenylgruppen, durch eme l-Naphthyl-, 2 -Naphthyl- oder Biphenylyl -Gruppe ,
durch eme lH-Indol-3-yl- , 1 , 3 -Dιhydro-2H-2 -oxobenzimida- zol-l-yl-, 2, 4 (1H,3H) -Dioxochmazolm- 1 -yl - , 2 , 4 ( IH, 3H) -Di- oxochmazolm-3-yl- , 2,4 (IH, 3H) -Dioxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 3-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyπmidm- 3-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3 , 4 -d] pyrimidin- 1-yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrιmιdm-3 -yl- , 3 , 4-Dι- hydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrimidin- 1-yl- , 3 , 4-Dιhydro-
2 (IH) -oxochinazolin- 1-yl- , 3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochmazolm- 3-yl-, 2 (IH) -Oxochmolm-3-yl- , 2 (IH) -Oxochmoxalm-3-yl- , 1, l-Dιoxιdo-3 (4H) -oxo-1, 2, 4-benzothιadιazm-2 -yl- , l, 3 -Dihydro-4- (3-thιenyl) -2H-2 -oxoιmιdazol-1-yl- , 1, 3-Dιhydro-4- phenyl-2H- 2 -oxoimidazol -1-yl- , 1, 3 -Dihydro-5 -phenyl -2H-2 - oxoimidazol -1-yl- , 1, 3 -Dihydro-2 (2H) -oxoimidazo [4 , 5-c] chi- nolm-3-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 5 -phenyl -2 (IH) -oxopyrιmιdm-3 -yl- ,
3 , 4 -Dihydro- 6 -phenyl -2 (IH) -oxopyrιmιdm-3 -yl- oder 1,3-Dι- hydro-2H- 2 -oxoimidazo [4 , 5-b] pyrιdm-3 -yl -Gruppe,
durch einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 5-glιed- πgen heteroaromatischen Rmg, der em Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- em Sauerstoff-, Schwefel- oder em weiteres Stickstoffatom enthalt, wobei em Stickstoffatom einer Immogruppe durch eme Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glιed- πgen heteroaromatischen Rmg, der 1, 2 oder 3 Stickstoff- atome enthalt, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-glιedrιgen als auch an die 6-glιedrιgen heteroaromati- εchen monocycliεchen Rmge jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eme 1, 4-Butadιenylengruppe angefugt sein kann und die so gebildeten bicycliεchen heteroaromatiεchen Rmge auch über em Kohlenstoffatom der 1 , 4-Butadιenylen- gruppe gebunden sein können, und
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen m ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl - Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Rmge im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl- , Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylammoalkyl - , Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Propionylammo- , Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzo- ylmethylammo- , Ammocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dial- kylammocarbonyl- , ( 1-Pyrrolιdmyl) carbonyl- , (1-Pιperιdι- nyl) carbonyl- , (Hexahydro-lH-azepm- 1-yl ) carbonyl- , (4-Me- thyl -1 -piperazinyl) carbonyl- , (4-Morpholmyl) carbonyl- , Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy- , Trifluormethylthio- , Tπ- fluormethylεulfmyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylammogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl-, Ammo- oder Acetylammogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
Figure imgf000159_0001
in dem
R5, R6, R7, RN, Y1, o und p wie eingangε erwähnt definiert εind und Y2 das N-Atom darstellt, bedeutet:
Umsetzung von Isocyanaten der allgemeinen Formel XII,
Figure imgf000159_0002
in der
R2 , R3 , R4, R11, A, X, m und n wie eingangs definiert sind,
mit Aminen der allgemeinen Formel X,
R - H (X)
in der
R wie vorstehend definiert ist, und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Behandlung von Präcursor- Funktionen nach den oben beschriebenen Verfahren.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C, bevorzugt zwischen 20°C und 100 °C, und gegebenenfalls in Gegenwart wasserfreier Lösemittel, z.B. von Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan, Dimethylformamid, Di ethylacetamid, N-Methyl-2-pyrro- lidon oder 1, 3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder Gemischen davon, durchgeführt .
f) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R eine unverzweigte, am Stickstoffatom unsubstituierte Alkylammogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine l-Naphthyl-, 2 -Naphthyl- oder Biphenylyl -Gruppe,
durch eine IH- Indol-3 -yl - , 1 , 3-Dihydro-2H-2 -oxobenzimida- zol-l-yl-, 2,4 (IH, 3H) -Dioxochinazolin-l-yl-, 2 , 4 ( IH, 3H) -Di- oxochinazolin-3-yl- , 2,4 (IH, 3H) -Dioxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 3-yl- , 3 , 4 -Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] yrimidin- 3-yl- , 3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3, 4-d] pyrimidin- 1-yl- , 3 , 4 -Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3, 2-d] pyrimidin- 3-yl- , 3 , 4-Di- hydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrimidin- 1-yl- , 3 , 4-Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-1-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl-, 2 (IH) -Oxochinolin-3-yl- , 2 ( IH) -Oxochinoxalin-3 -yl- , 1, l-Dioxido-3 (4H) -oxo-1, 2, 4-benzothiadiazin-2-yl - , 1, 3 -Dihydro-4- (3-thienyl) - 2H- 2 -oxoimidazol - 1-yl - , 1, 3-Dihydro-4- phenyl-2H-2 -oxoimidazol -1-yl- , 1, 3 -Dihydro-5 -phenyl -2H- 2 - oxoimidazol-l-yl- , 1, 3 -Dihydro-2 (2H) -oxoimidazo [4 , 5-c] chi- nolin-3-yl-, 3, 4 -Dihydro- 5 -phenyl -2 (IH) -oxopyrimidin-3-yl- , 3 , 4 -Dihydro-6 -phenyl -2 (IH) -oxopyrimidin-3 -yl- oder 1,3-Di- hydro-2H-2 -oxoimidazo [4 , 5 -b] pyridin- 3 -yl -Gruppe ,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-gliedri- gen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied- rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff- atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedπgen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1, 4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1, 4-Butadienylen- gruppe gebunden sein können, und
wobei alle vorstehend für die Substitution der Alkylammogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl -Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenyl - alkoxy-, Trifluormethyl- , Alkoxycarbonyl - , Alkoxycarbonylalkyl - , Carboxy- , Carboxyalkyl - , Dialkylammoalkyl - , Hydroxy-, Amino-, Acetylamino- , Propionylamino- , Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino- , Aminocarbonyl- , Alkylammocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- , (1-Pyrrolidinyl ) - carbonyl-, ( 1- Piperidinyl) carbonyl- , (Hexahydro- lH-azepin- 1-yl) carbonyl- , (4-Methyl-l-piperazinyl ) carbonyl- , (4-Mor- pholinyl) carbonyl- , Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy- , Trifluormethylthio- , Trifluormethylsulfinyl- oder Tri- fluormethylεulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylammogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor- , Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl- , Amino- oder Acetylami- nogruppe substituiert sein können, und
Z die NR1-Gruppe, wobei R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, bedeuten: Umsetzung von Isocyanaten der allgemeinen Formel XIII,
R=C=0 (XIII)
in der R wie vorstehend definiert ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
,2
Figure imgf000162_0002
Figure imgf000162_0001
in der R , R3 , R , R11, A, X, m und n wie eingangε erwähnt definiert εind, und
Z die NR1-Gruppe bedeutet, wobei R1 wie eingangε erwähnt definiert ist,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung der Präcursor-Funktionen nach den oben beschriebenen Verfahren.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, und gegebenenfalls in Gegenwart wasserfreier Lösemittel, z.B. Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl- 2-pyrrolidon oder 1 , 3-Dimethyl-2-imιdazolidinon, durchgeführt.
g) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, Z, R2 , R3 , R4 , R11, A, m und n die eingangs angegebenen Bedeutungen haben und X wie eingangs definiert ist, sofern A keine Bindung bedeutet, oder das Sauerstoffatom darstellt, falls A eine Einfachbindung darstellt:
Kupplung von Carbonsauren der allgemeinen Formel XIV,
Figure imgf000163_0001
m der
R, Z, R11, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind,
R2 ' die eingangs für R2 erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch die vorstehend erwähnten Schutzreste substituierten
Rest R2 bedeutet,
A1 die eingangs für A angegeoenen Bedeutungen hat oder, falls A den zweiwertigen Rest einer Aminosäure bedeutet, m der Seitenkette gegebenenfalls einen Pracursorrest für den Rest R^ , z.B. einen Cyanpropyl-Rest , trägt,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel XV,
H - NR3R4 (XV)
m der
R3 und R4 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen,
und, falls nötig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor- Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren.
Die Kupplung wird unter Verwendung der aus der Peptidchemie bekannten und vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemiεchten Anhydridmethode.
Iεt die verwendete AusgangsVerbindung XIV enantiomerenrem, so muß beim Kupplungεschritt mit einer partiellen, bei Verwendung von Triethylamm als Hilfsbase und von Dimethylformamid, Dime- thylacetamid oder N-Methyl-pyrrolidon als Lösemittel eventuell auch mit einer quantitativen Racemisierung der C-termmalen Aminosäure gerechnet werden.
h) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, m der X das Sauerstoffatom darstellt:
Kupplung von Carbonsauren der allgemeinen Formel XVI,
R2<
(CH2)n (XVI )
Figure imgf000164_0001
m der
R, Z, R11, m und n wie eingangs erwähnt definiert sind und
R2 ' die eingangs für R2 erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch die vorstehend erwähnten Schutzreste substituierten
Rest R2 darεtellt,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel XVII,
H N (xvii)
R< in der
A' die eingangs für A angegebenen Bedeutungen hat oder, falls A den zweiwertigen Rest einer Aminosäure bedeutet, in der Seitenkette gegebenenfalls einen Präcursorrest für den Rest R9 , z.B. einen Cyanpropyl-Rest , tragt, und
R3 und R4 die eingangε erwähnten Bedeutungen besitzen,
und, falls notig, anschließende Abspaltung von Schutzgruppen oder Abwandlung von Präcursor-Funktionen nach den vorstehend beschriebenen Verfahren. Die Kupplung wird unter Verwendung der aus der Peptidchemie bekannten und vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemiεchten Anhydridmethode.
Iεt die verwendete Ausgangsveromdung XVI enantiomerenrem, so muß beim Kupplungεεchritt mit einer partiellen, bei Verwendung von Triethylamm als Hilfsbase und von Dimethylformamid, Di- methylacetamid oder N-Methyl-pyrrolidon alε Losemittel eventuell auch mit einer quantitativen Racemisierung bezogen auf das Chiralitatεzentrum von XVI, gerechnet werden.
l) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, m der
R eme gegebenenfalls am Stιc stof atom durch eme Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eme Phenylmethyl - gruppe εubεtituierte unverzweigte Alkylammogruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, die m ω-Stellung
durch eme Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenεtoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eme l-Naphthyl-, 2 -Naphthyl- oder Biphenylyl -Gruppe,
durch eme lH-Indol-3-yl- , 1, 3 -Dihydro- 2H- 2- oxobenzimida- zol-l-yl-, 2,4(1H,3H) -Dιoxochinazolin-1-yl-, 2,4(1H,3H)- Dιoxochmazolm-3-yl- , 2,4 (IH, 3H) -Dioxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 3-yl- , 3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 3-yl- , 3 , 4 -Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3, 4-d] pyrimidin- 1-yl- , 3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrimidin- 3 -yl- , 3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrimidin- 1-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-1-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolm- 3-yl-, 2 (IH) -Oxochinolin-3-yl-, 2 (IH) -Oxochmoxalin-3 -yl- , 1, l-Dioxido-3 (4H) -oxo-1, 2 , 4-benzothiadιazin-2-yl- , 1, 3 -Dihydro-4- (3-thienyl) -2H-2-oxoιmidazol-l-yl- , 1, 3-Dihydro-4- phenyl-2H- 2 -oxoimidazol -1-yl- , 1, 3 -Dihydro- 5 -phenyl -2H- 2- oxoimidazol -1-yl- , 1, 3 -Dihydro- 2 (2H) -oxoimidazo [4, 5-c] chi- nolm-3-yl-, 3, 4 -Dihydro- 5 -phenyl -2 (IH) -oxopyπmιdm-3 -yl- 3 , 4 -Dihydro- 6 -phenyl -2 (IH) -oxopyπmidm- 3 -yl - oder 1,3-Dι- hydro-2H- 2 -oxoimidazo [4, 5-b] pyridin- 3 -yl -Gruppe,
durch einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 5-glιedrι- gen heteroaromatischen Rmg, der em Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder em weiteres Stickstoffatom enthalt, wobei em Stickstoffatom einer Immogruppe durch eme Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über em Kohlenεtoffatom verknüpften 6-glιed- πgen heteroaromatiεchen Rmg, der 1, 2 oder 3 Stickstoff - atome enthalt, substituiert sein kann obei sowohl an die 5-glιedrιgen als auch an die 6-glιedπgen heteroaromatischen monocyclischen Rmge jeweils über zwei cenachbarte Kohlenstoffatome eme 1, 4-Butadιenylengruppe angefugt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Rmge auch über em Kohlenstoffatom der 1 , 4-Butadιenylen- gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution des Alkylteils der Alkylammogruppen m ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl -Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicycliscnen heteroaromatischen Rmge im Kohlenstoffgeruεt zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Trifluormethyl- , Alkoxycarbonyl- , Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylami- noalkyl-, Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Propionylammo- , Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylammo- , Ammocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylammocarbonyl- , (1-Pyrro- lidmyl) carbonyl- , (1-Pιpeπdmyl) carbonyl- , (Hexahydro- 1H- azepm-1-yl) carbonyl- , (4-Methyl-l-pιperazmyl ) carbonyl- , (4-Morpholmyl) carbonyl- , Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy-, Tπfluormethylthio- , Trifluormethylsulfmyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstitu- ιert sein können, wobei die Subεtituentεn gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylammogruppen ihrerseits im Phenylteil zuεatzlich durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eme Alkyl-, Trifluormethyl - , Ammo- oder Acetylammogruppe εubεtituiert se n können,
oder den Rest der Formel
Figure imgf000167_0001
m dem
R5 , R6, R7, RN, Y1, o und p wie eingangε erwähnt definiert sind und Y2 das N-Atom bedeutet,
Z die Methylengruppe, X zwei Wasserstoffatome, A die Emfachbindung, m den Wert 1 und n den Wert 0 darstellen
Kupplung von Carbonsauren der allgemeinen Formel XVIII,
(XVIII]
Figure imgf000167_0002
in der
R2, R3 und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind,
mit Ammen der allgemeinen Formel X, R - H ( X )
m der R wie oben erwähnt definiert ist .
Die Kupplung wird unter Verwendung der aus der Peptidchemie bekannten und vorεtehend beschriebenen Verfahren durchgeführt, insbesondere unter Benutzung von DCC, DIC, HBTU, TBTU oder BOP als Reagenzien oder nach der gemischten Anhydridmethode.
j) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
R3 und R4 die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der von Wasserstoffatomen besitzen, Z die Methylengruppe, X zwe Wasεerεtoffatome, A die Emfachbmdung, m die Zahl 1 und n die Zahl 0 bedeuten:
Umsetzung von sekundären Ammen der allgemeinen Formel XVa,
H-NR3'R4' (XVa)
m der
R3 ' und R4 ' die eingangs für R3 und R4 erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der von Wasserεtoffatomen besitzen,
mit Formaldehyd und CH-aciden Verbindungen der allgemeinen Formel XIX,
Figure imgf000168_0001
in der
R wie eingangs definiert ist und
R2 wie eingangs erwähnt definiert ist, jedoch mit der Maßgabe, daß gegebenenfalls vorhandene acide Funktionen, beispielsweise
Hydroxygruppen, zweckmäßigerweiεe durch geeignete Schut∑gruppen geschützt sind. Die Reaktion wird bevorzugt in schwach saurem Medium, unter Verwendung von Alkoholen, beiεpielsweise Methanol oder Ethanol, oder von niederen aliphatiεchen Carbonεäuren, beiεpielsweise Eisesεig, alε Lösemitteln und bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des betreffenden Lösemittels durchgeführt. In einer bevorzugten Variante wird ein mineral- saures Salz, beispielsweiεe daε Hvdrochlorid, eines sekundären Amins der allgemeinen Formel XVa mit Paraformaldehyd und einem Keton der allgemeinen Formel XIX in Eisessig auf Temperaturen zwischen 50°C und 80°C erhitzt.
k) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, R , R" , R ' , R~", X, Z, m und n wie eingangs definiert sind und A den über die -CX-Gruppe mit der R 3R4 -Gruppe verknüpften zweiwertigen Rest der Formel III,
Figure imgf000169_0001
in dem
R8 daε Waεεerstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest und
R eme unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff - atomen, die in ω-Stellung durch eine Aminoiminomethylamino-Gruppe substituiert ist, darstellen,
bedeutet
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XX , FT
(CH2)n
Figure imgf000170_0001
in der
9 1 4
R, R", R" , R , R**, X, Z, m und n wie eingangs definiert sind,
R8 daε Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest und g
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff - atomen, die m ω-Stellung durch eme primäre Ammo-Gruppe substituiert ist, darstellen,
mit Kohlensaurederivaten der allgemeinen Formel XXI,
Figure imgf000170_0002
in der
Nu2 eine Austrittεgruppe ist, beiεpielεweise eme Alkoxy-, Al- kylthio- , Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, z.B die Methoxy-, Ethoxy-, Methyl thio- , Ethylthio-, Methylsulfmyl- , Ethylsul- fmyl-, Propylsulfmyl- , Iεopropylsulfinyl- , Methylsulfonyl - oder Ethylsulfonylgruppe, das Chloratom, die SO2H- , SO3H- oder
0P0C12 -Gruppe, oder der Rest der allgemeinen Formel XXII,
Figure imgf000170_0003
in der
R15 und R16, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar¬ stellen.
Gelegentlich werden mit Vorteil, beispielεweiεe wenn Nu2 eine Alkoxygruppe ist, an Stelle der Verbindungen der allgemeinen Formel XXI deren mineralsaure Salze, z. B. ihre neutralen Sulfate oder ihre Hydrochloride eingesetzt.
Die Umsetzungen werden in Analogie zu literaturbekannten Verfahren (siehe G.B.L. Smith, J. Amer. Chem. Soc. 51, 476 [1929] ,- B. Rathke , Chem. Ber. 2, 297 [1884] ,- R. Phillips und H.T. Clarke, J. Amer. Chem. Soc. 4_5, 1755 [1923] ,- S.J. Angyal und W.K. Warburton, J. Amer. Chem. Soc. 73., 2492 [1951],- H. Lecher und F. Graf, Chem. Ber. 56., 1326 [1923] ; J. Wityak, S.J. Gould, S.J. Hein und D.A. Keszler, J. Org. Chem. 52., 2179 [1987],- T. Teraji, Y. Nakai, G.J. Durant, WO-A-81/00109 , Chem. Abstr. 94., 192336z [1981] ,- CA. Maryanoff , R.C. Stanzione, J.N. Plampin und J.E. Mills, J. Org. Chem. 5_1, 1882-1884 [1986] ,- A.E. Miller und J.J. Bischoff, Synthesiε 1986, 777; R.A.B. Bannard, A.A. Caεselman, W.F. Cockburn und G.M. Brown, Can. J. Chem. 3_6, 1541 [1958] ; Aktieselεkabet Grea, Kopenhagen, DE 28 26 452-C2; K. Kim. Y-T. Lin und H.S. Moεher, Tetrah. Letters, 2_9, 3183-3186 [1988],- H.B. Arzeno et al . , Synth. Commun. 20., 3433-3437 [1990] ; H. Bredereck und K. Bredereck, Chem. Ber. £4., 2278 [1961] ; H. Eilingsfeld, G. Neubauer, M. Seefelder und H. Weidinger, Chem. Ber. 9_2, 1232 [1964]; P. Pruszynski, Can. J. Chem. 6_5, 626 [1987]; D.F. Gavin, W.J. Schnabel, E. Kober und M.A. Robinson, J. Org. Chem. 3_2, 2511 [1967] ; N.K. Hart, S.R. Johns, J.A. Lamberton und R.I. Willing, Aust . J. Chem. 23_, 1679 [1970]; CIBA Ltd., Belgisches Patent 655 403; Chem. Abstr. .64, 17481 [1966]; R.A.B. Bannard, A.A. Casselman, W.F. Cockburn und G.M. Brown, Can. J. Chem. 3_6., 1541 [1958]; J.P. Greenεtein, J. Org. Chem. 2 , 480 [1937]; F.L. Scott und J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 74, 4562 [1952] ; W.R. Rouεh und A.E. Walts, J. Amer. Chem. Soc. 106, 721 [1984], M.S. Bernatowicz, Y. Wu und G.R. Matsueda, J. Org. Chem. 5_7, 2497-2502 [1992] ; H. Tεunematsu, T. Imamura und S. Makisumi, J. Biochem. 94./ 123-128 [1983]) bei Temperaturen zwischen 0°C und +100°C, bevorzugt +40°C und +80°C, und unter Verwendung inerter Lösemittel, beispielsweise von Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon oder
Gemischen davon und - abhängig von der Natur der Nu -Gruppe - häufig in Gegenwart von Hilfsbasen, insbesondere von Alkali- carbonaten wie Natrium- oder Kaliumcarbona , oder tertiären Aminen, bevorzugt N-Ethyl-diisopropylamin oder Triethylamin, durchgeführ .
Die erfindungεgemäßen abgewandelten Aminoεäuren der allgemeinen Formel I enthalten wenigεtens ein Chiralitätεzentrum. Ist auch der Rest A chiral, dann können die Verbindungen in Form zweier diastereomerer Antipodenpaare auftreten. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Iεomeren ebenso wie ihre Gemische.
Die Trennung der jeweiligen Diaεtereomeren gelingt auf Grund ihrer unterεchiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeitε- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen .
Die Trennung von unter die allgemeine Formel I fallenden Race- maten gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)-oder (-) -Weinsäure, (+)- oder (-) -Diacetylweinsäure, (+)- oder ( - ) -Monomethyltartrat oder (+) -Camphersulfonsäure, bzw. optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R) - (+) -1-Phenyl- ethylamin, (S) - ( - ) -1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen . Nach einem üblichen Verfahren zur Iεomerentrennung wird daε Ra- cemat einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer der vorεtehend angegebenen optiεch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösungεmittel umgeεetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optiεch aktiven Salze unter Auεnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösungsmitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löεlichkeit der Salze aufweisen. Vorzugεweiεe werden Methanol, Ethanol oder deren Gemiεche, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Na- triumcarbonat oder Kaliumcarbonat , Natronlauge oder Kalilauge neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.
Jeweils nur das (R) -Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel I fallender diaεtereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, daß man die oben be- εchriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R) -konfigurierten Reaktionskomponente durchführt .
Die zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I erforderlichen Auεgangsmaterialien der allgemeinen Formeln VII, IX, X, X', XI, XI', XIII, XV, XVa, XVII, XXI, XXII sowie die verwendeten Aminosäuren sind käuflich oder werden nach literaturbekannten Verfahren hergestellt.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in der Z die Gruppe NR1 bedeutet, und solche der allgemeinen Formel VIII', wobei X jeweils daε Sauerstoffatom darstellt, lasεen εich nach dem Pep- tidchemiker geläufigen Methoden aus gängigen Ausgangsmaterialien erhalten.
Isocyanate der allgemeinen Formel XII lassen sich leicht aus α-Aminosäurederivaten der allgemeinen Formel VIII', in der R1 das Waεεerεtoffatom darstellt und die übrigen Reste wie oben definiert sind, bzw. aus deren Hydrochloriden durch Umsetzung mit Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen in Gegenwart von Pyri- din (εiehe auch. J.S. Nowick, N.A. Powell, T.M. Nguyen und G. Noronha, J. Org. Chem. 57, 7364-7366 [1992]) herstellen
Carbonsauren der allgemeinen Formeln XIV und XVI sind aus den entsprechenden Carbonsaureestern durch Verseifung, bevorzugt m Gegenwart von Lithiumhydroxid, zugänglich
Die Carbonsauren der allgemeinen Formel XVIII erhalt man durch Verseifung entsprechender Carbonsaureester , die ihrerseits aus geeigneten sekundären Ammen, 4-Aryl-4-oxobutansaureestern und Formaldehyd durch Mannicn-Reaktion hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XIX erhalt man nach üblichen Methoden aus geeigneten 4 -Oxobutanεauren und Ammen der allgemeinen Formel X.
Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel XX fallen unter die allgemeine Formel I und damit unter den Schutzumfang der vorliegenden Anmeldung. Diese Verbindungen sind beispielsweise nach den hier beschriebenen Verfahren a) bis h) erhältlich
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen, in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Sauren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasεerstoffsaure, Phosphorsaure, Salpetersaure, Schwefelsaure, Methansulfonsaure , p-Toluol- sulfonsaure, Essigsaure, Fumarsaure, Bernsteinsaure, Milchsäure, Mandelsaure, Äpfelεaure, Zitronenεaure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eme saure Funktion, beiεpielεweise eme Carboxygruppe enthalten, gewunschtenfalls in ihre Additions- salze mit anorganiεchen oder organiεchen Baεen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch ver- träglichen Additionsεalze, überführen. Alε Basen kommen hierbei beispielsweiεe Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cy- clohexylamin, Dicyclohexylamm, Äthanolamin, Diäthanolamin und Triäthanolamin in Betracht .
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren phy- siologisch verträglichen Salze besitzen CGRP-antagonistische Eigenschaften und zeigen gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbin- dungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend beschriebenen pharmakologischen Testεyεtemen CGRP-antagonistische Eigenschaften auf.
Zum Nachweis der Affinität von Verbindungen der allgemeinen Formel I zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt:
A. Bindungsstudien mit (den humanen CGRP-Rezeptor exprimieren- den SK-N-MC-Zellen
SK-N-MC-Zellen werden in "Dulbecco's modified Eagle Medium" kultiviert. Das Medium Konfluenter Kulturen wird entfernt Die Zellen werden zweimal mit PBS-Puffer (Gibco 041-04190 M) gewaschen, durch Zugabe von PBS-Puffer, versetzt mit 0.02% EDTA, abgelöst und durch Zentrifugation isoliert. Nach Resuεpenεion in 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (in mM) NaCl 120, KC1 5.4, NaHC03 16.2, MgS04 0.8, NaHP04 1.0, CaCl2 1.8, D-
Glucoεe 5.5, HEPES 30, pH7 40] werden die Zellen zweimal bei 100 x g zentrifugiert und m BSS resuεpendiert . Nach Beεtimmung der Zellzahl werden die Zellen mit Hilfe eines Ultra-Turrax homogenisiert und für 10 Minuten bei 3000 x g zentrifugiert Der Überstand wird verworfen und das Pellet m Tris-Puffer (10 mM Tris, 50 mM NaCl , 5 mM MgCl , 1 mM EDTA, pH 7 40) , angereichert mit 1% Rmderserum-Albumm und 0 1% Bacitracm, rezentπfugiert und resuεpendiert (1 ml / 1000000 Zellen) . Das Homogenat wird bei -80°C eingefroren Die Membranpraparationen sind bei diesen Bedingungen f r mehr als 6 Wochen stabil .
Nach Auftauen wird das Homogenat 1.10 mit Assay- Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7 40) verdünnt und
30 Sekunden lang mit einem Ultra-Turrax homogenisiert 230 μl des Homogenats werden für 180 Minuten bei Raumtemperatur mit 50 pM 125I-Iodotyrosyl-Calcιtonm-Gene-Related Peptide (Amersham) und anεteigenden Konzentrationen der Teεtsubεtanzen m einem Gesamtvolumen von 250 μl mkubiert . Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch mit Polyethylenimm (0.1%) behandelte GF/B-Glasfaserfilter mittelε eines Zellharvesters beendet. Die an Protein gebundene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gamma- counters bestimmt. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität nach Gegenwart von 1 μM humanem CGRP-alpha während der Inkubation definiert .
Die Analyse der Konzentrat10ns -Bindungskurven erfolgt mit Hilfe einer computergeεtutzten nichtlinearen Kurvenanpassung. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem beschriebenen Test IC50- erte < 10000 nM.
B. CGRP-Antagonismus in SK-N-MC-Zellen
SK-N-MC-Zellen (1 Mio. Zellen) werden zweimal mit 250 μl Inku- bationεpuffer (Hanks' HEPES, 1 mM 3- Isobutyl-1-methylxanthin, 1% BSA, pH 7.4) gewaεchen und bei 37°C für 15 Minuten vorinku- biert . Nach Zugabe von CGRP (10 μl) als Agonist in εteigenden
Konzentrationen (10-11 biε 10"6 M) bzw. zuεätzlich von Substanz in 3 bis 4 verschiedenen Konzentrationen wird nochmals 15 Minuten inkubiert .
Intrazelluläres cAMP wird anschließend durch Zugabe von 20 μl IM HC1 und Zentrifugation (2000 x g, 4°C für 15 Minuten) extrahiert. Die Überstände werden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei -20°C gelagert.
Die cAMP-Gehalte der Proben werden mittels Radioimmunassay (Fa. Amersham) bestimmt und die pA2 -Werte antagonistisch wirkender Substanzen graphiεch ermittelt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem beschriebenen in-vitro-Testmodell CGRP-antagoniεtiεche Eigenschaften in einem Dosisbereich zwischen 10"11 bis 10~ M.
Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren bzw. Basen somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne- bzw. Cluster-Kopfschmerz . Weiterhin beeinflussen die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch die folgenden Erkrankungen positiv: Nicht -insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskuläre Erkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbeεondere thermische und strahlen- bedingte Hautschaden mclusive Sonnenbrand, entzundlicne Erkrankungen, z.B entzündliche Gelenkerkrankungen (Arthritiε) , entzündliche Lungenerkrankungen, allergische Rhmitis, Asthma, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefaßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B Schock und Sepεiε, sowie Morphintoleranz Daruber- hmaus zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I eme lindernde Wirkung auf Schmerzzustande im allgemeinen
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung betragt zweckmaßigerweise bei intravenöser oder sub- cutaner Gabe 0,0001 bis 3 mg/kg Korpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 1 mg/kg Korpergewicht, und bei oraler, nasaler oder mhalativer Gabe 0,01 bis 10 mg/kg Korpergewicht, /orzugsweiεe 0,1 bis 10 mg/kg Korpergewicht, jeweils 1 b s 3 > täglich
Hierzu lassen sich die erf dungsgemaß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie z B Ant emetica, Prokmetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokmin-Antagoniεten, Anti- convulsiva, Hiεtamm-Hl-Rezeptorantagonisten, Antimuεcarmika, ß-Blockern, -Agoniεten und α-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetica, nichtsteroidalen Antiphlogistica Corti- coεteroiden, Calcium-Antagoniεten, 5-HT1D-Agonιεten oder anderen Antimigranemitteln, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Tragerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B mit Maisstarke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magneεiumstearat , Polyvmylpyrrolidon, Zitronensaure, Weinsäure, Wasser, Wasεer/Athanol , Waεεer/Glycerm, Wasser/Sorbit, Waεεer/Polyathylenglykol, Propylenglykol , Ce- tylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Losungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen einarbeiten Für die oben erwähnten Kombinationen kommen εomit alε weitere Wirkεubstanzen beispielεweiεe Meloxicam, Ergotamin, Dihydro- ergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphenhydramm, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextro- propoxyphen, Meperidin, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Cloni- din, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin, Lidocain, Diltiazem oder Sumatriptan und andere 5-HT1D-Agonisten wie z.B. Naratriptan, Zolmitriptan, Avitriptan, Rizatriptan und Eletriptan in Betracht. Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweiεe empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweiεe empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, bei- εpielsweiεe durch direkte Markierung mit 125I oder 131I oder durch Tritiierung geeigneter Vorεtufen, beiεpielsweiεe durch Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forεchung.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Vorbemerkungen •
Für alle Verbindungen liegen befriedigende Elementaranalysen,
IR-, UV-, 1H-NMR und in der Regel auch Masεenεpekten vor. Wenn nicht anderε angegeben, wurden R -Werte unter Verwendung von
DC-Fertigplatten Kieεelgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 5729) ohne Kammersattigung bestimmt. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist. Zur Chromatographie wurden die folgenden Fließmittel bzw Fließmittelgemische verwendet- FM1 = Dichlormethan/Cyclohexan/Methanol/Ammoniak 7/1.5/1 5/0.2 (v/v/v/v)
FM2 = Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 7 5/2.5/0.5 (v/v/v) FM3 = Dichlormethan/Methanol 8/2 (v/v)
FM4 = Dichlormethan/Essigeεter/Methanol/Cyclohexan/konz . wässeriges Ammoniak = 59/25/7,5/7,5/1 (v/v/v/v/v) FM5 = Essigester/Dichlormethan = 7/3 (v/v) FM6 = Esεigester/Petrolether = l/l (v/v)
FM7 = Dichlormethan/Methanol/konz . wasεerigeε Ammoniak = 80/20/1 (v/v/v)
In der Verεuchsbeschreibung werden die folgenden Abkürzungen verwendet .
Fp.. Schmelzpunkt (Z) Zersetzung) DIEA. N, N-Diisopropyl-ethylamin Boc . 1, 1-Dιmethylethoxy) carbonyl
TBTU. 2- (IH-Benzotπazol-l-yl) -1,1,3, 3 -tetramethyluromum- tetrafluoroborat
HOB : 1-Hydroxybenzotrιazol-hydrat
CDT: 1,1* -Carbonyldi (1, 2 , 4- triazol )
THF- Tetrahydrofuran
DMF: Dimethylformamid
Fmoc : (9-Fluorenylmethoxy) carbonyl
EE: Essigsaureethylester PE: Petrolether
LM: Lösemittel
Lfd. Nr.: Laufende Nummer
Die Bedeutung der in den Beispielen verwendeten aus Buchstaben und Zahlen zusammengesetzten Symbole ergibt sich aus der folgenden Übersicht:
H
Figure imgf000182_0001
CH, o. CH.
CH,
Nl N2 N3
0
Figure imgf000182_0002
Figure imgf000182_0003
0
N7 N8 N9
H3C
Figure imgf000182_0004
N10 Nil N12
Figure imgf000182_0005
N13 N14 N15
Figure imgf000183_0001
N16
Figure imgf000183_0002
Figure imgf000183_0004
Figure imgf000183_0005
Figure imgf000184_0001
6
Figure imgf000184_0002
H
Figure imgf000184_0003
Figure imgf000184_0004
0
Figure imgf000184_0005
Figure imgf000185_0001
N46 N47 N48
Figure imgf000185_0002
Figure imgf000185_0006
Figure imgf000185_0004
Figure imgf000185_0007
0
Figure imgf000185_0005
Figure imgf000186_0001
0
Figure imgf000186_0002
CH.
Figure imgf000186_0003
Figure imgf000186_0005
Figure imgf000186_0004
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000187_0002
Figure imgf000187_0003
N88 N89 N90
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000188_0002
Figure imgf000188_0003
Figure imgf000188_0004
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000189_0002
Figure imgf000189_0003
Figure imgf000189_0004
N115 N116 N117
Figure imgf000189_0005
Figure imgf000190_0001
N123
Figure imgf000190_0006
Figure imgf000190_0002
N125
Figure imgf000190_0003
N127 N128 N129
Figure imgf000190_0004
N130 N131
Figure imgf000190_0005
H N136 N137 N138
Figure imgf000191_0001
N139 N140 N141 N142
Figure imgf000191_0002
N143 N144
Figure imgf000192_0001
AS26 AS27 AS28 AS29 AS30
Figure imgf000192_0002
AS31 AS32 AS33 AS34 AS35 AS36
Figure imgf000193_0001
AS :
AS 41 AS4: A 44 CH,
Figure imgf000193_0002
AS 45 AS 46 AS 4 AS48
Figure imgf000193_0003
AS49 AS50 AS51 AS52
Figure imgf000193_0004
AS53 B
Figure imgf000194_0001
CH.
Figure imgf000194_0002
0
Figure imgf000194_0003
H I
^. ^ ^
H r Pmc
Figure imgf000194_0004
A12
Figure imgf000195_0001
C3
Cl C2
Figure imgf000195_0002
C4 C5 C6
Figure imgf000195_0003
C9
C7 C8
Figure imgf000195_0004
C12
CIO Cll
Figure imgf000195_0005
Figure imgf000196_0001
C18
Figure imgf000196_0002
C19 C20 C21
0
Figure imgf000196_0003
C22 C24
C23
Figure imgf000196_0004
Figure imgf000196_0005
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000197_0002
C35 C36 C37 C38
N..CH,
-N
N* ^^-^ „^-^
C39
C40 C41
Figure imgf000197_0003
Figure imgf000198_0001
CH,
-N. -N
-N. .N,
CH, N . ^ N" 'CH, N"
N' •^7
C54
C52 C53
Figure imgf000198_0002
C58 C59
Figure imgf000198_0003
C60 C61
Figure imgf000198_0004
C62 C63
Figure imgf000198_0005
C71
Figure imgf000199_0002
Figure imgf000199_0003
C76
C75
Figure imgf000199_0004
C77
A. Herstellung von Zwischenverbindungen
Beispiel AI
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Struktur:
Figure imgf000200_0001
1, 3 -Dihydro-4- (3 -methoxyphenyl) -1- ( 4 -piperidinyl ) -2H-imidazol- 2-on
a) 4- [1, 3-Dihydro-4- (3 -methoxyphenyl) -2 (2H) -oxoimidazol -1-yl] -
1- (1, 1-dimethγlethoxycarbonyl) -piperidin
Zu der Mischung aus 20.0 g (0.10 mol) 4 -Amino- 1- (1, l-dimethylethoxycarbonyl) piperidin, 8.2 g (0.1 mol) wasserfreiem Natrium- acetat und 150 ml Dichlormethan wurde unter Rühren und Einhaltung einer Reaktionstemperatur von 0°C bis +10°C die Lösung von 25.0 g (0.109 mol) 3-Methoxyphenacylbromid in 50 ml Dichlormethan zugetropft. Man ließ 5 Stunden bei Zimmertemperatur rühren, gab dann 19.5 g (0.296 mol) Natriumcyanat , 18 ml Eisessig und 10 ml Wasser zu und rührte weitere 12 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Gemisch wurde in 1 1 Eiswasser eingerührt, die Dichlormethanphase abgetrennt, zweimal mit je 200 ml Wasser, 5proz. wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, 20proz. wässeriger Zitronensäure-Lösung und abermals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen. Man ließ über Nacht stehen, nutschte den auskristallisierten Niederschlag ab, wusch ihn gründlich mit tert. Butyl -methylether und erhielt nach dem Trocknen im Vakuum 11.5 g (30.8 % der Theorie) an farblosen Kristallen. MS: M+ = 373 Entsprechend wurden erhalten:
(1) 4- [1, 3-Dihydro-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-l-yl] -1- (1, 1- dimethylethoxycarbonyl ) -piperidin
Rf: 0.51 (FM4)
(2) 4- [1, 3 -Dihydro-4- (4 -methoxyphenyl ) -2 (2H) -oxoimidazol-l- yl] -1- (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -piperidin
Ausbeute: 23.8 % der Theorie
(3) 4- [1, 3 -Dihydro-4- [3- ( trifluormethyl ) phenyl] -2 (2H) -oxoimidazol-l-yl] -1- (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -piperidin IR(KBr) : 1685.7 cm"1 (C=0)
(4) 4- [1, 3-Dihydro-5-methyl-4-phenyl-2 (2H) -oxoimidazol-l-yl] 1- (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -piperidin
Rf: 0.23 (Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v) I IRR((KKBBrr)) : 1 16688"7.6 cm"1 (C=0) MS: M+ = 357
(5) 4- [1, 3-Dihydro-4- (3 -nitrophenyl ) -2 (2H) -oxoimidazol-l-yl] - 1- (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -piperidin
Ausbeute: 29.1 % der Theorie MS: M+ = 388
(6) 4- [4- (3 -Bromphenyi) -1, 3-dihydro-2 (2H) -oxoimidazol-l-yl] -1- (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -piperidin
Ausbeute: 13.1 % der Theorie IR(KBr) : 1685 cm"1 (C=0) MS: M+ = 421/423 (Br)
(7) 4- [1, 3-Dihydro-4, 5-diphenyl-2 (2H) -oxoimidazol-l-yl] -1- (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -piperidin
IR(KBr) : 1680, 1699 cm"1 (C=0) MS: M+ = 419 (8) 4- [1, 3-Dihydro-4- (4-fluorphenyl) -2 (2H) -oxoimidazol -1-yl] - 1- (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -piperidm
IR(KBr) : 1682 cm"1 (C=0) MS: M+ = 388
(9) 4- [4- (4 -Biphenylyl) -1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxoιmιdazol-1-yl] -1- (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -piperidin
Ausbeute: 21.6 % der Theorie, farblose Kristalle R : 0.6 (Essigsaureethylester) IR(KBr) : 1681.8 cm"1 (C=0)
(10) 4- [1, 3-Dιhydro-4- (2-naphthyl) -2 (2H) -oxoimidazol -1-yl] -1- (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -piperidin
Ausbeute: 30 % der Theorie, Kristalle IR(KBr) • 1679.9 cm"1 (C=0)
(11) 4- [1, 3-Dihydro-4- (2 -methoxyphenyl ) -2 (2H) -oxoimidazol -1- yl] -1- (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -piperidm
Rf: 0.86 (FM1)
(12) 4- [4- (3 ,4 -Dichlorphenyl) -1, 3 -dihydro-2 (2H) -oxoimidazol -1- yl] -1- (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -piperidm
Ausbeute-. 62 % der Theorie, farblose Kristalle Rf: 0.34 (Essigsaureethylester) IR(KBr) : 1687 cm"1 (C=0 )
(13) 4- [4- (3-Chlorphenyl) -1, 3 -dihydro- 2 (2H) -oxoimidazol -1-yl] - 1- (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -piperidin
Ausbeute: 21 % der Theorie
R : 0.6 (Essigsaureethylester/Methanol 9/1 v/v)
(14) 4- [1, 3 -Dihydro-4- (3 -hydroxyphenyl ) -2 (2H) -oxoimidazol-l- yl] -1- (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -piperid
Ausbeute: 60 % der Theorie IR(KBr) : 1682 cm"1 (C=0) MS: M+ = 359 (15) 4- [4- [3 , 5-Bis- (tri luormethyl) phenyl] -1, 3-dihydro-2 (2H) - oxoimidazol-l-yl] -1- (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -piperidin Ausbeute.- 3.2 % der Theorie
IR(KBr) : 1687.6 cm"1 (C=0)
Rf: 0.95 (Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v)
(16) 4- [4- (4 -Amino-3, 5 -dibromphenyl) -1, 3 -dihydro-2 (2H) - oxoimidazol-l-yl] -1- (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -piperidin Ausbeute: 4.6 % der Theorie
IR(KBr) : 1684 cm"1 (C=0)
Rf: 0.48 (FM4; Macherey-Nagel POLYGRA * SIL G/UV254 Fertigfolien für die DC)
b) 1, 3-Dihydro-4- (3 -methoxyphenyl) -1- ( 4 -piperidinyl ) -2H- imidazol-2-on
Die Lösung von 11.5 g (0.0308 mol) 4- [1, 3 -Dihydro-4- (3 -methoxyphenyl ) -2 (2H) -oxoimidazol-l-yl] -1- (1, l-dimethylethoxycarbonyl) - piperidin in 150 ml Dichlor ethan wurde mit 15 ml Trifluores- sigsäure versetzt und anschließend über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 10 ml Wasser aufgenommen und deutlich ammoniakalisch gestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abgenutscht, gründlich mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhielt 7.0 g (83.1 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Rf-Wert 0.2 (Dichlormethan/ Methanol 9/1 v/v) .
Entsprechend wurden erhalten:
(1) 1, 3 -Dihydrσ-4 -phenyl) -1- (4-piperidinyl) -2H-imidazol-2-on Rf: 0.22 (FM1; Macherey-Nagel POLYGRAM*' SIL G/UV254 Fertigfolien für die DC)
IR(KBr) : 1672 cm"1 (C=0)
(2) 1, 3-Dihydro-4- (4 -methoxyphenyl) -1- ( 4 -piperidinyl ) -2H- imidazol-2-on
IR(KBr) : 1670 cm"1 (C=0) MS: M+ = 273
(3) 1, 3 -Dihydro-4- [3- (trifluormethyl ) phenyl] -1- ( 4 -piperidinyl ) -2H-imidazol-2-on
IR(KBr) : 1687.6 cm"1 (C=0)
(4) 1, 3-Dihydro-5-methyl-4-phenyl-l- (4 -piperidinyl) -2H-imida- zol-2-on
Ausbeute: 76.2 % der Theorie IR(KBr) : 1679.9 Cttl"1 (C=0) MS: M+ = 257
(5) 1, 3 -Dihydro- 4- (3 -nitrophenyl) -1- ( 4 -piperidinyl ) -2H-imi- dazol-2-on
Ausbeute: 94 % der Theorie
IR(KBr) : 1677.8 (C=0) ; 1137.8, 1197.6, 1349.9 (N02) cm"1
(6) 4- (3 -Bromphenyi) -1, 3 -dihydro- 1- (4 -piperidinyl) -2H-imi- da∑ol-2-on
Ausbeute: quantitativ IR(KBr) : 1676 cm"1 (C=0)
(7) 1, 3-Dihydro-4 , 5-diphenyl-l- (4-piperidinyl) -2H-imidazol-2- on
IR(KBr) : 1670 cm"1 (C=0) MS: M+ = 319
(8) 1, 3-Dihydro-4- (4-fluorphenyl) -1- (4 -piperidinyl ) -2H-imida- zol-2-on
Ausbeute: 30 % der Theorie
Rf: 0.2 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Methanol/konz .
Ammoniak 9/1/0.3 v/v/v) IR(KBr) : 1682 cm"1 (C=0)
(9) 4- (4 -Biphenylyl) -1, 3 -dihydro- 1- (4 -piperidinyl) -2H-imida- zol-2-on
Ausbeute : quantitativ IR(KBr) des Trifluoracetats . 1679.9 cm" :c=o)
(10) 1, 3-Dihydro-4- (2-naphthyl) -i- (4 -piperidinyl) -2H-ιmιdazol- 2-on
Ausbeute: 28.2 % der Theorie
Rf: 0.03 (FM1)
IR(KBr) des Tr fluoracetats : 1678 cm"1 (C=0)
(11) 7- (2 -methoxyphenyl) -1- (4 -piperidinyl) -2H-ιmιdazol-2-on Ausbeute: 18.8 % der Theorie
Rf: 0.22 (FM1)
IR(KBr) des Trifluoracetats . 1681 6 cm"1 (C=0)
(12) 4- (3 , 4 -Dichlorphenyl) -1, 3-dιhydro-l- (4 -piperidinyl ) -2H- ιmιdazol-2-on
Ausbeute: quantitativ
IR(KBr) des Trifluoracetats . 3197 (N-H) ; 1685 (C=0) cm"1
(13) 4- (3-Chlorphenyl) -1, 3 -dihydro- 1- ( 4 -piperidinyl ) -2H- ιmidazol-2-on
Ausbeute: 98 % der Theorie
Rf : 0.25 (Fließmittel: Essigsaureethylester/Methanol/konz . Ammoniak 9/1/0.3 v/v/v)
(14) 1, 3-Dihydro-4- (3 -hydroxyphenyl ) -1- (4-pιperidmyl) -2H- ιmidazol-2-on
Ausbeute: 90 % der Theorie Rf: 0.075 (FM1) IR(KBr) : 1670 (C=0) cm"1 MS: M+ = 259
(15) 4- [3, 5 -Bis- (trifluormethyl) phenyl] -1, 3 -dihydro- 1- (4- piperidinyl) -2H-imidazol-2-on
Ausbeute: 71 % der Theorie Rf: 0.15 (FM1) IR(KBr) : 1701 (C=0) cm"1 MS: M+ = 379 (16) 4- (4 -Amino- 3, 5 -dibromphenyl ) -1, 3 -dihydro- 1- (4- piperidinyl) -2H-imidazol-2-on Ausbeute: 44 % der Theorie
Rf: 0.71 (FMl; Macherey-Nagel POLYGRAM" SIL G/UV254 Fertigfolien für die DC) IR(KBr) : 1676 (C=0) cm"1
Beispiel A2
2 , 4-Dihvdro-5-phenyl-2- (4 -piperidinyl) -3H-1, 2 , 4-triazol -3 -on
a) 1- (9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonyl) -4-piperidinon- (1, 1- dimethylethoxycarbonyl ) vdrazon
Das Gemisch aus 16.0 g (0.05 mol) 1- ( 9H-Fluoren-9-ylmethoxy- carbonyl) -4-piperidinon, 7.25 g (0.055 mol) Hydrazinoameisen- säure-tert . -butylester und 250 ml Ethanol wurde 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Lösemittel wurde im Vakuum abdestillier , der verbleibende ölige Rückstand mit Diethylether verrieben. Der dabei entstandene kristalline Niederschlag wurde abgenutscht und mit wenig Diethylether nachgewaschen . Nach dem Trocknen des Produkts im Vakuum erhielt man 21.7 g (99.7 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp . 156 - 158°C (Z).
b) N- (l, l-Dimethylethoxycarbonyl) -N' - [1- (9H-fluoren-9-yl- methoxycarbonyl) -4 -piperidinyl] -hydrazin
Die Lösung von 21.7 g (0.05 mol) 1- ( 9H-Fluoren-9-ylmethoxy- carbonyl) -4-piperidinon- ( 1 , l-dimethylethoxycarbonyl) -hydrazon in 200 ml Eisessig wurde in Gegenwart von 2.0 g Platin ( IV) -oxid bei Zimmertemperatur und 3 bar Wasserstoffdruck bis zur Aufnahme des berechneten Wasserstoffvolumens hydriert. Man filtrierte vom Katalysator ab, engte das Filtrat im Vakuum ein und löste den Rückstand in wenig Diethylether. Das nach 3stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur ausgefallene Kristallisat wurde abgenutscht, mit wenig Diethylether gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet. Man erhielt 21.8 g (99.6 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp . 135 - 137°C und Rf = 0.235 (Fließmittel 3) . ESI-MS: (M+H) + = 438
c) [1- (9H- Fluoren- 9 -ylmethoxycarbonyl) -4-piperidinyl] -hydrazin- hvdrochlorid
21.8 g (0.0498 mol) N- (1, 1-Dimethylethoxycarbonyl ) -N' - [1- (9H- fluoren- 9 -ylmethoxycarbonyl) -4 -piperidinyl] -hydrazin wurden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst und 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die überschüssige Trifluoressigsäure wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst und mit lOproz . wässeriger Natriumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Man extrahierte erschöpfend mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat und dampfte sie im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wurde in Essigsaureethylester aufgenommen und durch Zugabe von etherischer Chlorwasserstofflösung ins Hydrochlorid übergeführt. Nach dem Umkristallisieren aus wasserfreiem Ethanol erhielt man 6.2 g (33.3 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp . 160-162°C. C2oH23N302 + HC1 (373.88)
Ber.: C 64.25 H 6.47 N 11.24 Cl 9.48 Gef.: 64.14 6.46 10.99 9.46
d) 2 , 4 -Dihydro- 5 -phenyl -2- [1- ( 9H- fluoren- 9 -ylmethoxycarbonyl) -
4 -piperidinyl] -3H-1 , 2 , 4- triazol-3-on
Die Lösungen von 5.56 g (0.0165 mol) [1- (9H- Fluoren- 9 -ylmethoxycarbonyl) -4 -piperidinyl] -hydrazin in 60 ml Tetrahydrofuran und von 3.7 g (0.0177 mol) N- (Ethoxycarbonyl) -benzthion- amid in 30 ml Tetrahydrofuran wurden vereinigt und 1 Stunde lang unter Rückfluß gekocht, wobei Schwefelwasserstoff freigesetzt wurde. Das Lösemittel wurde im Vakuum abdestilliert, der verbliebene ölige Rückstand mit wenig Acetonitril aufgekocht. Man ließ erkalten, kühlte zusätzlich von außen mit Eiswasser und nutschte den entstandenen Niederschlag ab. Man erhielt 4.0 g (52 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp . 142°C und Rf = 0.38 (Fließmittel 4). IR (KBr) : 1685.7 cm'1 (C=0) e) 2 , 4-Dihvdro-5-phenyl-2- (4 -piperidinyl) -3H-l,2,4-triazol-3-on Die Mischung aus 9.0 g (0.0193 mol) 2 , 4-Dihydro-5-phenyl-2- [1- (9H- fluoren- 9 -ylmethoxycarbonyl) -4 -piperidinyl] -3H-l,2,4-tria- zol-3-on, 50 ml Tetrahydrofuran und 70 ml Diethylamm wurde bis zur Beendigung der dünnschichtchromatographisch verfolgten Reaktion bei Zimmertemperatur gerührt. Daε Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der verbliebene Rückstand mit 300 ml Wasser versetzt und 30 Minuten lang ultraεchallbehandel . Man nutschte vom Ungelösten ab und dampfte das wässerige Filtrat im Vakuum ein. Der so erhaltene Rückstand wurde mit wenig Methanol aufgekocht und nach dem Erkalten abgenutscht. Nach dem Trocknen erhielt man 0.58 g (12.3 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 294°C (Z) und Rf = 0.1 (Fließmittel 1). IR (KBr) : 1681.8 cm'1 (C=0)
Beispiel A3
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Struktur:
Figure imgf000208_0001
3 , 4 -Dihvdro- 3- (4 -piperidinyl ) -2 (IH) -pyrido \ 2 , 3-d] -pyrimidinon
a) N- (2 -Pyridinyl) -2 , 2-dimethγlpropanamid
Zur Lösung von 94.1 g (1.0 mol) 2-Aminopyridin und 173 ml (1.25 mol) Triethylamin in 400 ml Dichlormethan tropfte man unter äußerer Kühlung mit Eiswasser 132.5 g (1.099 mol) Pivaloyl- chlorid in 150 ml Dichlormethan. Man rührte 2 Stunden bei Zimmertemperatur und filtrierte vom entstandenen Triethylamin- hydrochlorid. Das Filtrat wurde mit Wasser und zweimal mit 5proz . wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, danach über Natriumsulfat getrocknet. Nach üblicher Aufar- beitung erhielt man 157.5 g (88.4 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 74-76°C.
Entsprechend erhielt man:
N- (4 -Pyridinyl) -2 , 2-dimethylpropanamιd Ausbeute: 74 % der Theorie Fp. 137 - 140 °C (Diisopropylether) IR (KBr) : 1687 cm"1 (C=0)
b) N- (3 -Formyl -2 -pyridmyl) -2 , 2 -dimethylpropanaπud Unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von -78°C wurden zu einer Lösung von 89.1 g (0.5 mol) N- (2-Pyndιnyl) -2 , 2-dιmethyl - propanamid in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 781 ml (1.25 mol) einer 1.6 -molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan zugetropft. Man ließ die Mischung langsam auf 0°C erwärmen und rührte 3 Stunden bei dieser Temperatur. Dann ließ man erneut auf -78°C abkühlen und tropfte unter Einhaltung dieser Temperatur die Lösung von 109.6 g (1.5 mol) Dimethylformamid in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Man ließ auf 0°C kommen und rührte die Mischung anschließend in 1 1 Eiswasser e . Man säuerte zunächst mit 12proz . wässeriger Salzsäure an, stellte dann durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat alkalisch und extrahierte erschöpfend mit Diethylether. Die vereinigten Ether- auszüge wurden über Natπumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand zeigte nach dem Umkristallisieren aus Diisopropylether den Fp . 83 °C. Ausbeute: 94.0 g (91.2 % der Theorie) .
Entsprechend erhielt man:
(1) N- (4 -Formyl -3 -pyridinyl) -2, 2-dimethylpropanamid Ausbeute: 52 % der Theorie
Rf : 0.5 (Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak 90/10/0.1 v/v/v) IR (KBr) des Hydrochlorids • 1695 cm"1 (C=0) MS: M+ = 206 (2) N- (3 -Formyl -4 -pyridinyl) -2 , 2-dimethylpropanamid Das in quantitativer Ausbeute erhaltene rötliche Öl wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet
c) N- [3- [ [ [1- (Phenylmethyl) -4 -piperidinyl] ammo] methyl] -2-pyri- dinyll -2 , 2-dimethylpropanamid
Die Lösung von 8.2 g (0.0398 mol) N- ( 3-Formyl- 2 -pyridinyl) -2 , 2- dimethylpropanamid und von 7.6 g (0.04 mol) 4 -Amino- 1- (phenylmethyl) piperidin in 80 ml Methanol wurde portionsweise mit insgesamt 1.7 g (0.045 mol) Natriumborhydrid versetzt und insgesamt 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand zwischen Wasser und Essigsaureethylester verteilt. Die organische Phase wurde über Natrium- sulfat getrocknet und vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben und abgenutscht. Man erhielt 6.0g (39.6 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp . 138°C.
Entsprechend erhielt man:
(1) N- [4- [ [ [1- (Phenylmethyl) -4 -piperidinyl] ammo] methyl] -3 - pyridinyl] -2 , 2-dimethylpropanamid
Ausbeute: 94 % der Theorie
Rf : 0.4 (Dichlormethan/Methanol/konz . Ammoniak 90/10/0.1 v/v/v) Das gelbliche Öl wurde ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet
(2) N-[3-[[[l- (Phenylmethyl) -4 -piperidinyl] amino] methyl] -4 -pyridinyl] -2, 2-dimethylpropanamid
Ausbeute: 11.6 % der Theorie IR(KBr) : 1689 (C=0) cm"1
d) 2 -Amino-3- [ [ [1- (phenylmethyl) -4 -piperidinyl] amino] methyl] - pyridin
Das Gemisch aus 6.0 g (0.0158 mol) N- [3- [[ [1- (Phenylmethyl) -4- piperidinyl] amino] methyl] -2 -pyridinyl] -2 , 2-dimethylpropanamid und 100 ml konz Salzsäure wurde 3 Stunden unter Ruckfluß gekocht Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, der verbliebene Ruckstand m wenig Wasser gelost und durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat alkalisch gestellt. Man extrahierte erschöpfend mit Essigsaureethylester, trocknete die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und dampfte sie im Vakuum em Der Rückstand wurde mit Diisopropylether grundlich verrieben und ergab 4 2 g (89 7 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp 114°C
Entsprechend erhielt man.
(1) 3-Ammo-4- [ [ [1- (phenylmethyl) -4 -piperidinyl] ammo] methyl] - pyridm
Ausbeute 96 % der Theorie
Rf 0.42 (Dichlormethan/Methanol/konz Ammoniak 90/10/0.1 v/v/v)
Das gelbliche 01 wurde ohne weitere Reinigung m der folgenden
Stufe verwendet
(2) 4 -Ammo- 3- [ [ [1- (phenylmethyl) -4 -piperidinyl] amino] methyl] - pyridm
Ausbeute: quantitativ
Das gelbliche 01 wurde ohne weitere Reinigung der folgenden
Stufe verwendet
e) 3, 4 -Dihydro-3- [1- (phenylmethyl) -4 -piperidinyl] -2 (IH) -pyn- do \ 2.3 -dl -pyrimidmon
Die Mischung aus 4.2 g (0.0142 mol) 2-Ammo-3- [[ [1- (Phenylmethyl ) -4-pιpeπdmyl] ammo] methyl] -pyridm, 2.4 g (0.0148 mol) N,N' -Carbonyldumidazol und 50 ml D methylformamid wurde 30 Minuten lang auf 100°C erhitzt. Das noch warme Gemisch wurde in 300 ml Eiswasser eingerührt, der ausfallende Niederschlag abgenutscht und aus Acetonitril umkristallisiert . Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 4 5 g (98 3 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp . 187°C.
Entsprechend erhielt man (1) 3 , 4-Dihydro-3- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -2 (IH) - pyrido [3 , 4-d] -pyrimidinon
Farblose Kristalle Ausbeute: 33 % der Theorie IR (KBr) : 1676 cm"1 (C=0) MS: M+ = 322
(2) 3 , 4-Dihydro-3- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -2 (IH) - pyrido [4,3 -d] -pyrimidinon
Fp. 155 °C (Z)
Ausbeute: 99 % der Theorie
IR (KBr) : 1680 cm"1 (C=0)
f ) 3 , 4-Dihydro-3- (4 -piperidinyl ) -2 (IH) -pyrido [2, 3-d] -pyrimi- dinon _
Die Lösung von 4.7 g (0.0146 mol) 3 , 4-Dihydro-3- [1- (phenyl - methyl) -4 -piperidinyl] -2 (IH) -pyrido [2, 3-d] -pyrimidinon in 50 ml Methanol wurde bei einer Temperatur von 50 °C und in Gegenwart von 2.0 g 20proz. Palladiumkohle bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme hydriert. Nach Entfernung des Katalysators und des Lösemittels erhielt man 3.3 g (97.3 % der Theorie) eine Ϊ;S farblosen Öls vom Rf = 0.35 (FM1) . IR (KBr) : 1660.6 cm"1 (C=0)
Entsprechend erhielt man:
(1) 3, 4-Dihydro-3- (4-piperidinyl] -2 (IH) -pyrido [3 , 4-d] pyrimidinon Farblose Kristalle
Ausbeute: 95 % der Theorie I IRR ((KKBBrr)) : 1 166'62 cm ( C=0) MS: M+ = 232
( 2 ) 3 , 4 -Dihydro- 3 - ( 4 -piperidinyl ] - 2 ( IH) -pyrido [4 , 3 -d] pyrimidinon
Gelbliches Harz Ausbeute: 97 % der Theorie IR (KBr) : 1672 cm"1 (C=0) Rf: 0.12 (FM1)
Beispiel A4
3 , 4-Dihydro-3- (4-pιperidinyl) -2 (IH) -oxochinazolm-7-carbon- säuremethylester
a) (E) -1- (Dimethylamino) -2- [4- (methoxycarbonyl) -2 -nitrophenyl] - ethen
Die Mischung aus 98.3 g (0.504 mol) 4-Methyl -3-nιtrobenzoe- sauremethylester, 78.0 g (0.655 mol) N, N-Dimethylformamid- dimethylacetal und 1 1 Dimethylformamid wurde 3 Stunden lang auf 140°C erhitzt. Das Losemittel wurde im Vakuum abdestil- liert, der Rückstand mit 1 1 Methanol gründlich verrieben. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 119.5 g (94.7 % der Theorie) einer roten, amorphen Substanz, die ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurde.
b) 4- (Methoxycarbonyl) -2-nιtrobenzaldehyd
Zu der Mischung aus 119.5 g (0.478 mol) (E) -1- (Dimethylamino) - 2- [4- (methoxycarbonyl) -2 -nitrophenyl] -ethen und 1.3 1 Wasser- Tetrahydrofuran-Gemisch (1/1 v/v) gab man portionsweise 308.0 g (1.44 mol) Natriummetapeπodat, wobei man durch äußere Kühlung mit Eiswasser die Reaktionstemperatur auf unter +30°C regulierte. Man rührte die Mischung noch 2.5 Stunden bei Zimmertemperatur und filtrierte sie anschließend. Der Niederschlag wurde gründlich mit Essigsaureethylester gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, die w sserige erschöpfend m t Essigsaureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen wurden über Natriumsulf t getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das nach einem Tage kristallisierende Öl wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute: 87 g (87 % der Theorie) . c) 4- [ [ [1- (Phenylmethyl) -4 -piperidinyl] ammo] methyl] -3-nιtro- benzoesauremethylester
Zu der Losung von 41.0 g (0.215 mol) 4 -Ammo- 1- (phenylmethyl ) - piperid und 45.0 g (0 215 mol) 4- (Methoxycarbonyl) -2-nιtro- benzaldehyd 1 1 Methanol gab man bei Zimmertemperatur portionsweise 8.3 g (0.22 mol) Natriumborhydrid und rührte anschließend 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur. Daε Gemisch wurde in 1 1 Eiswasser eingerührt und mit tert. -Butyl - methylether erschöpfend extrahiert Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, der Rückstand in möglichst wenig Methanol gelost und durch Behandlung mit methanolischer Chlorwasserstoff -Losung s Hvdrochlorid übergeführt Das kristalline Salz wurde abgenutscht, mit Methanol und Diethylether gewaschen, danach in Wasser aufgenommen und mit gesättigter wässeriger Kalium- carbonat-Losung alkalisch gestellt Die erhaltene Mischung wurde mit Essigsaureethylester erschöpfend extrahiert, die vereinigten Essigesterauszuge über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Man erhielt 58.2 g (70.6 % der Theorie) eines gelbroten Ols, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurde
d) 3 -Amino-4- [ [ [1- (phenylmethyl) -4 -piperidinyl] ammo] methyl] - benzoesauremethylester
Die Lösung von 58.0 g (0.151 mol) 4- [[ [1- (Phenylmethyl ) -4 -piperidinyl] ammo] methyl] -3 -nitrobenzoesauremethylester in 800 ml Methanol wurde in Gegenwart von 10 g 5proz Rhodiumkohle 7 Stunden lang bei Zimmertemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man erhielt 50.0 g (93.7 % der Theorie) an farblosen Kristallen, die ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurden.
e) 3 , 4-Dιhydro-3- [1- (phenylmethyl) -4-pιpeπdmyl] -2 (IH) -oxo- chιnazolιn-7-carbonsauremethylester
Hergestellt analog Beispiel A3e) aus 3 -Ammo-4- [[ [1- (phenylmethyl) -4 -piperidinyl] ammo] methyl] -benzoesauremethylester und N,N' -Carbonyl -diimidazol in einer Ausbeute von 66.3 % der Theorie. Schwach gelbliche Kristalle. IR (KBr): 1714.6; 1664.5 cm"1 (C=0)
f ) 3 , 4-Dihydro-3- ( 4 -piperidinyl ) -2 (IH) -oxochinazclm-7-carbon- säuremethylester
Die Lösung von 35.5 g (0.0936 mol) 3 , 4-Dihydro-3 - [1- (phenylmethyl) -4 -piperidinyl] -2 (IH) -oxochinazolin- 7- carconsauremethyl- eεter in 400 ml Methanol wurde in Gegenwart von 5 g lOproz. Palladiumkohle 5 Stunden lang bei 50°C hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, daε Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 150 ml Essigsaureethylester verrieben und anschließend abgenutscht. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 20.4 g (75.3 % der Theorie) an farblosen Kristallen, die ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurden. IR (KBr): 1718.5; 1672.2 cm"1 (C=0)
Analog wurden hergestellt:
(1) 3 , 4-Dihydro-3- (4-piperidinyl) -2 (IH) -chinazolinon Rf: 0.3 (FM1)
IR (KBr): 1662.5 cm"1 (C=0)
(2) 3 , 4 -Dihydro- 8 -methoxy- 3- (4 -piperidinyl) -2 (IH) -chinazolinon Rf: 0.35 (FM1)
(3) 3, 4 -Dihydro- 6, 7-dimethoxy-3- (4 -piperidinyl) -2 (IH) -chinazolinon
Rf: 0.40 (FM1)
Beispiel A5
3 , 4-Dihydro-3- (4-pιperιdmyl ) -lH-thieno [3 , 4-d] pyπmιdm-2-on- rifluoracetat
a) 4- (Ethoxycarbonylammo) -thiophen- 3 -carbonsauremethylester Die Mischung aus 50.0 g (0.258 mol) 4-Ammothιophen-3 -carbon- sauremethylester-hydrochlorid, 700 ml Toluol , 26 g (0.257 mol) Triethylamm und 27 ml (0.283 mol) Chlorkohlensaureethylester wurde 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man filtrierte vom Unlöslichen, dampfte das Filtrat im Vakuum em und kristallisierte den Rückstand aus Petrolether um. Man erhielt 59.0 g (99.8 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp 52°C.
Entsprechend erhielt man aus 3 -Ammothιophen-2-carbonsaure- methylester und Chlorkohlensaureethylester den kristallinen 3- (Ethoxγcarbonylamιno) - hιophen-2 -carbonsauremethylester in einer Ausbeute von 98.7 % der Theorie. IR (KBr): 1739.7; 1622 cm"1 (C=0, C=C)
b) 4- (Ethoxycarbonylammo) -thiophen- 3 -carboxaldehyd
In die eiskalte Suspension von 12.9 g (0.34 mol) Lithiumalu- mmiumhydrid m 800 ml tert -Butyl -methylether wurde bei einer Reaktionstemperatur von ca. 0°C die Losung von 59.1 g (0.258 mol) 4- (Ethoxycarbonylammo) -thιophen-3 -carbonsauremethylester in 200 ml tert . -Butyl -methylether eingetropft, die Mischung anschließend noch 2 Stunden bei 10°C gerührt. Dann tropfte man nacheinander 13 ml Wasser, 13 ml 2N wässerige Natronlauge und 39 ml Wasser zu und rührte 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Man filtrierte, gab zum Filtrat portionsweise und unter Rühren 500 g aktiviertes Mangan (IV) -oxid. Nach Beendigung der dünnschicht- chromatographisch verfolgbaren Reaktion wurde abermal filtriert, das Filtrat anschließend im Vakuum eingedampft. Der kristallin erstarrende Rückstand wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute: 28.2 g (54.9 % der Theorie). Entsprechend erhielt man aus 3 - (Ethoxycarbonylamino) -thiophen- 2 -carbonsauremethylester den 3- (Ethoxycarbonylamino) -thiophen- 2 - carboxaldehyd in einer Ausbeute von 71.9 % der Theorie.
c) 4- t [ [1- (1, 1 -Dimethylethoxycarbonyl) -4 -piperidinyl] amino] - methyl] -3- (ethoxycarbonylamino) -thiophen .
Die Mischung aus 28.2 g (0.142 mol) 4- (Ethoxycarbonylamino) - thiophen- 3 -carboxaldehyd, 28.2 g (0.141 mol) 4-Amino- 1- ( 1 , 1- dimethylethoxycarbonyl) piperidin und 300 ml Toluol wurde unter Verwendung eines Wasserabscheiders bis zur Beendigung der Wasserbildung unter Rückfluß gekocht. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in 300 ml Methanol gelöst und bei Zimmertemperatur portionsweise mit 5.5 g (0.145 mol) Natriumborhydrid versetzt. Man rührte noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur, dampfte dann im Vakuum ein und verteilte den Rückstand zwischen Wasser und tert . -Butyl-methylether . Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösemittel befreit. Der ölige Rückstand wurde ohne Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute: 54.0 g (99.9 % der Theorie).
Entsprechend erhielt man aus 3- (Ethoxycarbonylamino) - thiophen- 2 -carboxaldehyd, 4 -Amino- 1- (1, l-dimethylethoxycarbonyl ) piperidin und Natriumborhydrid das 2 - \ \ Q- (1 , 1 -Dimethylethoxycarbonyl) -4 -piperidinyl] amino] methyl] -3- (ethoxycarbonylamino) - thiophen in einer Ausbeute von 100 % der Theorie. IR (KBr): 1728.1; 1693.4 cm"1 (C=0)
d) 3 , 4-Dihydro-3- [1- (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -4-piperi- dinyll -lH-thieno \ 3 , 4-d] pyrimidin- 2 -on
Die Lösung von 54.0 g (0.141 mol) 4- [ [ [1- ( 1 , 1 -Dimethylethoxycarbonyl) -4 -piperidinyl] amino] methyl] -3- (ethoxycarbonylamino) - thiophen in 300 ml Dimethylformamid wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach Beendigung der dünnschichtchromatogra- phisch verfolgbaren Reaktion wurde der noch warme Ansatz in 1 1 Eiswasser eingerührt. Der kristalline Niederschlag wurde abgenutscht und im Umlu ttrockenschrank bei 30°C getrocknet. Ausbeute: 47.5 g (99.8 % der Theorie). Entsprechend erhielt man aus 2 - [ [ [1- ( 1, 1 -Dimethylethoxycarbonyl) -4 -piperidinyl] amino] methyl] -3- (ethoxycarbonylamino) - thiophen das 3 , 4 -Dihydro- 3- f 1- (1 , 1 -dimethylethoxycarbonyl ) -4- piperidinyl] -lH-thieno f3 , 2-d] pyrimidin-2-on in einer Ausbeute von 71 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp . 200°C (Aceto- nitril) . IR (KBr) : 1683.8; 1654.8 cm"1 (C=0)
e) 3 , 4 -Dihydro- 3- (4 -piperidinyl) -IH- hieno [3 , 4-d] pyrimidin-2- on-trifluoracetat
Die Mischung von 10.0 g (0.0296 mol) 3 , 4-Dihydro-3 - [1- ( 1 , l-dimethylethoxycarbonyl ) -4 -piperidinyl] -IH- thieno [3 , 4-d] pyrimidin- 2-on und 50 ml Trifluoressigsäure wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerühr . Der nach Entfernung der überschüssigen Trifluoressigsäure verbleibende Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und abgenutscht. Man erhielt 5.8 g (55.8 % der Theorie) an farblosen Kristallen, die ohne weitere Reinigung verwendet wurden. IR (KBr): 1664.5 cm"1 (C=0)
Entsprechend erhielt man aus 3 , 4-Dihydro-3 - [1- ( 1 , l-dimethylethoxycarbonyl) -4 -piperidinyl] -IH-thieno [3 , 2 -d] pyrimidin-2 -on und Trifluoressigsäure das kristalline 3 , 4-Dihvdro-3- (4-piperidi- nyl) -lH-thieno f 3 , 2-dl pyrimidin- 2 -on- rifluoracetat in einer Ausbeute von 100 % der Theorie. IR (KBr): 1685.7; 1656.8 cm"1 (C=0)
Beispiel A6
3 , 4-Dihvdro-3- (4-piperidinyl) -2 (IH) chinolon-hvdrochlorid Die Mischung aus 1.1 g (4.949 mmol ) 3- (4-Pyridinyl) -2 (IH) - chinolon (D. R. Bragg und D. G. Wibberley, J. Chem. Soc. 1961, 5074 - 5077), 100 ml Ethanol, 5 ml (5 mmol) 1 N Salzsäure und 0.2 g Platin (IV) -oxid wurde 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Iεopropanol verrieben. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgenutscht, mit Isopropanol und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 0.64 g (56.2 % der Theorie). IR (KBr). 1666.4 cm"1 (C=0)
Figure imgf000219_0001
3- (4 -Piperidinyl ) -2 (IH) -chmolon
Die Mischung aus 8.6 g (0.0387 mol) 3 - (4 -Pyrid yl ) -2 (IH) - chmolon, 1.2 1 Ethanol, 39 ml (0.039 mol) 1 N Salzsäure und 8.0 g lOproz . Palladiumkohle wurde bis zur Aufnahme von ca. 0.08 mol Wasserstoff bei einer Temperatur von 40°C hydriert. Die Mischung wurde vom Katalysator befreit, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand m 200 ml Wasεer aufgenommen und ammoniakalisch gestellt. Man gab Kochsalz bis zur Sättigung zu und extrahierte kontinuierlich mit Dichlormethan unter Verwendung eines Perforators . Die Dichlormethanphase wurde eingedampft, der verbleibende Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von FM1 zum Eluieren chromatographisch von Nebenprodukten getrennt. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt, vom Lösemittel befreit, in wenig Isopropanol gelöst und mit ethanoli- scher Chlorwasserstoff-Losung ms Hvdrochlorid uberge . Farblose Kristalle. Ausbeute: 2.68 g (26.2 % der Theorie).
MS: M+ = 228
IR (KBr) : 1651 cm"1 (C=0)
Beispiel A8
5-Chlor-3 , 4-dihγdro-3- (4 -piperidinyl) -2 (IH) -chinazolinon Die eiskalte Lösung von 6.3 g (0.0177 mol) 5-Chlor-3 , 4-dihydro- 3- [1- (phenylmethyl) -4-pipeπdmyl] -2 (IH) -chinazolinon (hergestellt analog Beispiel A4e) ) in 50 ml Dichlormethan wurde unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von 0°C tropfenweise mit 3.34 g (0.0234 mol) Chlorkohlensaure-α-chlorethylester versetzt, wonach man langsam auf Zimmertemperatur kommen ließ. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 50 ml Methanol aufgenommen und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten nutschte man den entstandenen farblosen Niederschlag ab. Ausbeute: 2.0 g (42.5 % der Theorie). IR (KBr): 1666.4 cm"1 (C=0)
Beispiel A9
6-Brom-3 , 4-dihydro-3- (4 -piperidinyl) -2 (IH) -chinazolinon- vdrobromid
Zur Lösung von 6.16 g (0.075 mol) Natriumacetat und 11.565 g (0.05 mol) 3 , 4-Dihydro-3- (4 -piperidinyl ) -2 (IH) -chinazolinon in einem Gemisch aus 150 ml Eisessig und 35 ml Wasser tropfte man unter Rühren und Einhaltung einer Reaktionstemperatur von 13 bis 15 °C die Lösung von 8.8 g (0.055 mol) wasserfreiem Brom in 20 ml Eisessig. Man filtrierte und dampfte das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wurde zwecks Entfernung anorganischer Bestandteile fünfmal in jeweils 50 ml Dichlormethan aufgenommen, filtriert und eingedampft, dann mit wenig Acetonitril verrieben, wobei Kristallisation eintrat. Man nutschte ab, wusch mit Acetonitril/Diethylether (l/l v/v) und erhielt nach dem Trocknen im Vakuum 5.5 g an farblosen Kristallen vom Fp . 288°C (Z) . Durch Aufarbeiten der Mutterlaugen erhielt man weitere 4.5 g an Material gleicher Qualität. Gesamtausbeute: 10.0 g (51 % der Theorie) .
C13H17Br2N30 (391.10)
Ber.: C 39.92 H 4.38 Br 40.86 N 10.74 Gef.: 39.72 4.36 41.56 10.24
IR (KBr): 1670.3 cm-1 (C=0) Beispiel AIP
3- (4 -Piperidinyl) -2 , 4 (IH, 3H) -chinazolmdion
a) 2-Ammo-N- [1- (phenylmethyl) -4 -piperidinyl] -benzamid Zur eiskalten Losung von 28 ml (134 mmol) 4-Ammo-l- (phenylmethyl ) piperidm in 200 ml Tetrahydrofuran gab man portionsweise 21.9 g ( 134 mmol) Isatosaureanhydrid Die entstandene Suspension wurde 2lΛ Stunden bei Zimmertemperatur und 2λΛ Stunden bei Ruckflußtemperatur gerührt, danach vom Losemittel befreit Der Rückstand wurde in 100 ml heißem Ethanol gelost, die entstandene Losung nach Zugabe von 5 g Aktivkohle heiß filtriert. Der nach dem Erkalten ausgefallene Kristallbrei wurde abgenutscht, mit Diisopropylether gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet Man erhielt 28.3 g an farblosen Kristallen Aus den vereinigten Mutterlaugen ließen sich weitere 5.1 g eines Produktes gleicher Qualltat isolieren. Gesamtausbeute: 33 4 g (80 6 % der Theorie) IR (KBr) 1620 cm"1 (C=0) MS. M+ = 309
b)
Figure imgf000221_0001
Hergestellt analog Beispiel A3e) aus 2 -Ammo-N- [1- (phenylmethyl) -4 -piperidinyl] -benzamid und N,N' -Carbonyldumidazol in einer Ausbeute von 97.8 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp. 223°C.
IR (KBr) 1720, 1647 cm X (C=0) MS: M+ = 335
c) 3- (4 -Piperidinyl) -2 , 4 (IH, 3H) -chinazolmdion Hergestellt analog Beispiel A3f) aus 3- [1- (Phenylmethyl) -4-pι- peridinyl] -2, 4 (IH, 3H) -chinazolmdion durch Hydrogenolyse Gegenwart von Palladiumkohle m einer Auεbeute von 70 % der Theorie .
Rf 0.075 (FM1)
IR (KBr): 1703; 1657 cm"1 (C=0) Beispiel All
3 , 4-Dihydro-3- [1- (4 -piperidinyl) -4-piperidinyl] -2 (IH) -china- zolinon
a) 3 , 4 -Dihydro- 3- [1- [1- (phenylmethyl) -4 -piperidinyl] -4-piperi- dinyl] -2 (IH) -chinazolinon
Die Mischung aus 5.75 g (0.0249 mol) 3 , 4-Dihydro-3 - (4-pipe- ridinyl) -2 (IH) -chinazolinon, 4.75 g (0.0251 mol) 1- (Phenylmethyl) -4 -piperidinon und 100 ml Ethanol wurde 30 Minuten lang im Ultraschallbad behandelt, dann mit 9.5 ml (0.031 mol) Titan ( IV) - isopropylat versetzt, wobei nach 10 Minuten ein Kri- stallbrei entstand. Anschließend erwärmte man unter weiterer Verwendung des Ultraschallbadε 2"-A Stunden auf maximal 35°C, ließ dann auf Zimmertemperatur abkühlen und setzte portionsweise 1.05 g (0.0167 mol) Natriumcyanoborhydrid zu, wobei man mittels verdünnter methanolischer Chlorwasserstofflosung den pH auf 5 - 6 hielt, und hielt 24 Stunden bei Zimmertemperatur. Nach dieser Zeit gab man abermals 1.05 g (0.0167 mol) Natriumcyanoborhydrid zu und verfuhr wie oben. Nach insgesamt 48 Stunden Reaktionszeit zersetzte man durch Zugabe von Wasser und arbeitete wie üblich auf. Das anfallende Rohprodukt wurde an Kieselgel unter Verwendung von FM4 zum Eluieren säulenchromatogra- phisch gereinigt. Man erhielt 7.05 g (70 % der Theorie) einer farblosen kristallinen Substanz.
Entsprechend erhielt man aus Tropinon und 1- (Phenylmethyl ) piperazin das exo-4- f 8-Methyl-8-azabicvclo f3 , 2 , 1] oct-3-yl) -1- (phenylmethyl ) piperazin in einer Ausbeute von 48.9 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom RF = 0.36 (FM1) .
b) 3 , 4-Dihydro-3- [1- ( 4 -piperidinyl ) -4-piperidinyl] -2 (IH) - chinazolinon
Hergestellt analog Beispiel A3f) aus 3 , 4-Dihydro-3 - [1- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -4-piperidinyl] -2 (IH) -chinazolinon durch Hydrogenolyse , jedoch unter Verwendung von Pearlmans Katalysator, in einer Ausbeute von 92 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Rr = 0 48 (Macherey-Nagel, POLYGRAM SIL G/UV2 4 Fertigfolien für die DC, Fließmittel Dichlormethan/Methanol/ Cyclohexan/konz Amoniak 68/20/10/5 v/v/v/v) IR (KBr) 1660 6 cm"1 (C=0) MS Mτ = 314
Beispiel A12
3- ( -Piperidinyl) -3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-octahydro-2 (IH) -ch azo- lmon-acetat
Die Losung von 5 0 g (17 17 mmol) 3 , 4-Dιhydro-3 - (4 -piperidinyl ) -2 (IH) -chmazolmon-acetat 70 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur und in Gegenwart von 1 0 g Rhodium ( III) -oxid- Plat (IV) -oxidhydrat-Katalysatcr (46 45 % Rhodium, 20.15% Platin) bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme hydriert Man befreite vom Katalysator und vom Losemittel, verrieb den Ruckstand mit 10 ml Diisopropylether und einigen Tropfen Isopropanol und nutschte das entstandene Kristallisat ab. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 4 4 g (86.2 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Rf = 0 3 (Fließmittel Dichlormethan/ Methanol/konz Ammoniak 7 5/2 5/0 5 v/v/v) IR (KBr) 1641 cm"1 (C=0) MS M+ = 237
Beispiel AI3
1. l-Dιoxιdo-2- (4 -piperidinyl) -3 (4H) -1.2, 4-benzothιad azmon
a) 2-Nιtro-N- [1- (phenylmethyl) -4-pιpeπdmyl] -benzensulfon- saureamid
Unter äußerer Kühlung mit Eiswasser tropfte man zur Losung von 38 0 g (0.2 mol) 4 -Amino-1- (phenylmethyl) piperidm und 22.0 g (0.22 mol) Tπethylamin in 250 ml Chloroform die Losung von 44.3 g (0.2 mol) 2-Nιtrobenzensulfonylchlorid in 250 ml Chloroform Nach Entfernung der Kühlung wurde noch weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, die Reaktionsmischung dann zweimal mit je l 1 Wasser ausgeschüttelt Die wasserigen Auszuge wurden noch einmal mit 100 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen anschließend über Natriumsul at getrocknet und im Vakumm eingedampft Die in einer Ausbeute von 75 0 g (99 9 % der Theorie) erhaltene hochviskoεe, hellbraune Substanz wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet IR (KBr) 3363 7 (NH) , 1541.0 (N02), 1365 5 (N02 oder S02 ) , 1346 2 (N02 oder S02) , 1168 8 (S02) cm"1
b) 2-Amιno-N- [1- (phenylmethyl) -4-pιperιdmyl] -benzensulfon- saureamid
Zu der Losung von 75 0 g (0 2 mol) 2-Nιtro-N- [1- (phenylmethyl) - 4 -piperidinyl ] -benzenεulfonεaureamid m 2 0 1 Ethanol tropfte man bei Zimmertemperatur die Loεung von 174 0 g ( 0 828 mol) Natnumdithiomt-dihydrat in 700 ml Wasεer Nach Abklingen der exothermen Reaktion erhitzte man 4 5 Stunden unter Ruckfluß, destillierte dann das Ethanol ab und extrahierte die verbliebene wasserige Phase erschöpfend mit Dichlormethan Die vereinigten Dichlormethanauszuge wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der verbliebene Rückstand an Kie- selgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol /konz Ammoniak 80/20/0.25 (v/v/v) zum Eluieren saulenchromato-graphisch gereinigt Man erhielt 6 5 g (8 6 % der Theorie) eines hochviskosen Ols. IR(KBr) 1319 2, 1153 4 cm l (S02)
c) 1, l-Dιoxιdo-2- [1- (phenylmethyl) -4 -piperidinyl] -3 (4H) -1,2,4- benzothiad azmon
Hergestellt analog Beispiel A3e) aus 2-Ammo-N- [1- (phenylmethyl) -4 -piperidinyl] -benzensulfonsaureamid und N,N' -Carbonyldi- lmidazol m einer Ausbeute von 78 % der Theorie Farblose Kristalle vom Fp 169-171°C
IR(KBr) 1693.4 (C=0) , 1359 7, 1340 4, 1188.1 (S02) cm"1
d) 1 , l-Dιoxιdo-2- (4-pιperιdmyl) -3 (4H) -1.2, 4-benzothιadιazmon Hergestellt analog Beispiel A3f ) , jedoch unter Verwendung von Pearlmans Katalysator an Stelle von Palladiumkohle, m einer Ausbeute von 90 % der Theorie Farblose, amorphe Substanz IR(KBr)- 1705.0 (C=0) cm 1 Beispiel A14
3 , 4 -Dihydro- 2 , 2-dιoxιdo-3- (4 -piperidinyl ) -2,1, 3 -benzothiadiazin
a) 3 , 4-Dihydro-2 , 2-dιoxιdo-3- [1- (phenylmethyl) -4-pιperidinyl] -
2,1,3 -benzothiadiazin
Bei Rückflußtemperatur wurde zu einer Lösung von 3.4 g (0.0354 mol) Sulfamid in 200 ml Pyridin die Lösung von 11.0 g (0.0372 mol) 2 -Ammo-N- [1- (phenylmethyl ) -4 -piperidinyl] -ben- zenmethanamm in 200 ml Pyridin innerhalb von 1.5 Stunden zugetropft und die Mischung anschließend 6 Stunden unter Rückfluß geκocht . Die Mischung wurde vom Lösemittel befreit, der Rückstand unter Verwendung von Essigsaureethylester/Methanol 9/1 (v/v) zum Eluieren säulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt 5.5 g (43.5 % der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz .
IR(KBr) . 1344.3, 1166.9 cm"1 (S02)
b ) 3 , 4 -Dihydro- 2 , 2 -dιoxιdo- 3 - ( 4 -pιpeπdinyl ) - 2 , 1 , 3 -benzothia- diazm
Hergestellt analog Beispiel A3f) aus 3 , 4 -Dιhydro-2 , 2 -dioxido- 3- [1- (phenylmethyl) -4 -piperidinyl] -2,1, 3 -benzothiadiazin durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiumkohle in quantitativer Ausbeute. Farblose, amorphe Substanz.
IR(KBr) -. 1263.3, 1105.1 cm"1 (S02)
Beispiel A15
D, L-4-Phenyl-l- (4 -piperidinyl ) - midazolidin-2 , 5-dion
a) N2- (1, 1-Dimethylethoxycarbonyl) -N- [1- (phenylmethyl) -4-pipe- ridinyll -D, L-phenylglycinamid
Die Mischung aus 10.0 g (0.0398 mol) N2- (1, 1-Dimethylethoxycarbonyl ) -D, L-phenylglycin, 7.57 g (0.0398 mol) 4-Amino- 1- ( henylmethyl) piperidin, 10 ml Triethylam , 12.8 g (0.0399 mol) TBTU und 5.4 g (0.0353 mol) N-Hydroxybenzotriazol-hydrat 200 ml THF-DMF-Gemisch (1/1 v/v) wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Der nach Entfernung des Lösemittels verbliebene Rückstand wurde m Essigsaureethylester aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat -Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 14.8 g (87.8 % der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz. IR(KBr) : 1701.1, 1676.0, 1652.9 cm"1 (C=0)
Analog erhielt man auε N - (1, 1 -Dimethylethoxycarbonyl ) -D, L- phenylalanm und 4 -Ammo- 1- (phenylmethyl ) piperidm m einer Auεbeute von 85 % der Theorie N~- ( 1 , 1 -Dimethylethoxycarbonyl ) - N- f 1- ^ohenylmethyl ) -4 -piperidinyl] -D, L-phenylalanmamid . Farblose, amorphe Substanz vom Rt = 0.83 (Fließmittel: Dichlor- ethan/Cyclohexan/Methanol/konz . Ammoniak = 70/15/15/2 v/v/v/v) . IR(KBr) : 1683.8, 1651.0 cm"1 (C=0)
b) N- [1- (Phenylmethyl ) -4 -piperidinyl] -D, L-phenylglycmamid-biε- trifluoracetat
Hergestellt analog Beispiel A5e) aus N - ( 1 , 1 -Dimethylethoxycarbonyl) -N- [1- (phenylmethyl) -4-pιpeπdmyl] -D, L-phenylgly- cmamid und Trifluoressigεäure m quantitativer Auεbeute. Farb- loεe, amorphe Subεtanz vom Rr- - 0.56 (FM1) .
Analog erhielt man aus N" - (1 , 1-Dimethylethoxycarbonyl) -N- [1- (phenylmethyl) -4-piperidmyl] -D, L-phenylalanmamid in einer Ausbeute von 92 % der Theorie das N- [1- ( Phenylmethyl ) -4-pipe- ridinyl] -D, L-phenγlalanmamιd-bιs- rifluoraceta . IR(KBr) : 1670.3 cm"1 (C=0)
c) D, L-4 -Phenyl -1- [1- (phenylmethyl) -4 -piperidinyl] -imidazoli- din-2 , 5-dion
Hergestellt analog Beispiel A3e) aus N- [1- (Phenylmethyl) -4- piperidinyl] -D, L-phenylglycmamid und N, N' -Carbonyldiimidazol in einer Ausbeute von 57.3 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Rf = 0.68.
IR(KBr) : 1774.4, 1712.7 cm"1 (C=0) Analog erhielt man aus N- [1- (Phenylmethyl) -4-pιperidinyl] -D, L- phenylalanma id m einer Ausbeute von 93 % der Theorie das D.L-4- (Phenylmethyl) -1- fl- (phenylmethyl) -4-piperιdinγll -lmida- zolidin-2 , 5-dion. Farblose, feine Kristalle vom Rf = 0.6 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/Cyclohexan/ onz . Ammoniak = 7/1.5/1.5/0.2 v/v/v/v). IR(KBr) : 1764.8, 1708.8 cm"1 (C=0) MS: Mτ = 363
d) D, L-4- Phenyl -1- (4 -piperidinyl) - mιdazol din-2 , 5-dιon Hergestellt analog Beispiel A3f) aus D, -4-Phenyl-l- [1- (phenylmethyl) -4-pιpeπdinyl] -ιmidazolιdm-2 , 5 -dion durch Hydro- genolyse in Gegenwart von Palladiumkohle in einer Ausbeute von 84.3 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf = 0.5. IR(KBr) . 1766.7, 1706.9 cm"1 (C=0)
Analog erhielt man aus D, L-4- (Phenylmethyl ) -1- [1- (phenylmethyl) -4-piperιdinyl] -ιmidazolidm-2 , 5-dion das D, L-4- (Phenylmethyl) -1- (4 -piperidinyl) -imidazolidιn-2 , 5-dιon. Farblose Kristalle vom Rf = 0.24 (Fließmittel: Dichlormethan/Metha- nol/Cyclohexan/konz . Ammoniak = 7/1.5/1.5/0.2 v/v/v/v). IR(KBr) • 1766.7, 1705.0 cm"1 (C=0)
Beispiel A16
1.3 -Dihydro-3- (4 -piperidinyl) -2 (2H) -imidazo [4 , 5-c] chmolon
a) 1- \ 2 - (Acetylammo) phenyl] -2-bromethanon Zur siedenden Lösung von 50.0 g (0.282 mol) 1- [2- (Acetylammo) phenyl] ethanon in 400 ml Chloroform tropfte man bei Zimmertemperatur 45.0 g (0.282 mol) trockenes Brom. Das Lösemittel wurde abdestilliert, der Rückstand zwischen Dichlormethan und gesättigter, eiskalter Natriumhydrogencarbonat - Lösung verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Diethylether verrieben und abgenutscht . Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 35.4 g (49 der Theorie) an farblosen Kristallen vom Rf = 0.48 (Fließmittel. Petrolether/Esεigsaureethylester
2/1 v/v) .
IR(KBr) : 1685.69, 1664.47 cm"1 (C=0)
MS: M+ = 255/257 (Br)
b) 4- [2- (Acetylammo) phenyl] -1, 3-dihydro- 1- [1- (phenylmethyl) -
4-p per dmyll -2H- mιdazol-2 -on
Zur Löεung von 26.3 g (0.138 mol) -Ammo- 1- (phenylmethyl) - piperidm und 17.8 g (0.138 mol) DIEA in 300 ml Dichlormethan tropfte man die Losung von 35 4 g (0.138 mol) 1- [2- (Acetylammo) phenyl] -2 -bromethanon in 150 ml Dichlormethan und hielt die Mischung anschließend noch 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur. Unter äußerer Kühlung mit Eis gab man dann 13.5 g (0.20 mol) Natriumcyanat und 12 ml Eiseεsig zu und rührte die Mischung über Nacht im auftauenden Eisbad. Man wusch mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbona -Lösung, trocknete über Natriumsulfat und befreite vom Losemittel. Der Rückstand wurde mit 50 ml Essigsaureethylester-Methanol-Gemisch (9/1 v/v) verrieben, die entstandenen Kristalle abgenutscht, mit Esεigester gewaεchen und im Vakuum getrocknet. Man ernielt 37 0 g (68.7 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Rr = 0.41 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v). IR(KBr) . 1678 cm"1 (C=0) MS: M+ = 390 (Br)
c) 4- (2-Aminophenyl) -1, 3 -dihydro- 1- [1- (phenylmethyl) -4-pιpe- ridinyll -2H- midazol-2 -on
Die Mischung von 3.0 g (7.68 mmol) 4- [2 - (Acetylammo) phenyl] - 1, 3 -dihydro- 1- [1- (phenylmethyl) -4 -piperidinyl] -2H-ιmidazol-2- on, 50 ml 5 N Natronlauge und 25 ml Ethanol wurde 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wurde die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt in quantitativer Auεbeute eme farblose, amorphe Substanz vom Rf = 0.53 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v) . d) 1, 3-Dihydro-3- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -2 (2H) -imi- dazo f4 , 5-c] chinolon
Die Lösung von 2.67 g (7.66 mmol) 4- (2 -Aminophenyl) -1 , 3-di- hydro-1- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -2H-imidazol-2-on in 50 ml Chloroform wurde mit 3.0 g Paraformaldehyd versetzt und 3.5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der nach dem Abdampfen des Lösemittels verbliebene Rückstand wurde in 100 ml Methanol aufgenommen und mit methanolischer Chlorwasserstoff-Löεung sauer gestellt. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde in 300 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat -Lösung eingegossen. Die entstandene Mischung wurde mit Ξsεigsäure- ethylester erschöpfend extrahiert, die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampf . Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von FM4 zum Elu- ieren säulenchromatographisch gereinigt. Aus den geeigneten Fraktionen isolierte man 0.5 g (18.2 % der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz vom Rf = 0.24 (FM4) . IR(KBr) : 1689 cm"1 (C=0) MS: M+ - 358 (Br)
e) 1, 3-Dihvdro-3- (4 -piperidinyl) -2 (2H) -imidazo \ .5-c] chinolon Hergestellt analog Beispiel A3f) aus 1 , 3 -Dihydro-3 - [1- (phenylmethyl ) -4-piperidinyl] -2 (2H) -imidazo [4 , 5-c] chinolon durch Hy- drogenolyse in Gegenwart von Palladiumkohle in einer Ausbeute von 98.5 % der Theorie. Farblose Kristalle vom R-- = 0.63 (FM1) .
Beispiel A17
Herstellung von ß- (Methoxycarbonyl) -arenbutansäuren
3.5-Dibrom-4-hγdroxγ-ß- (methoxycarbonyl) -benzenbutansäure
a) 4- (Phenylmethoxy) -benzaldehyd
Zu der Lösung von 36.6 g (0.3 mol) 4-Hydroxybenzaldehyd in 100 ml Ethanol tropfte man nacheinander die Lösung von 12.0 g (0.3 mol) Natriumhydroxid in 100 ml Waεεer und die Lösung von 36.5 ml (0.307 mol) Benzylbromid in 100 ml Ethanol und hielt die Mischung anschließend 1 Stunde lang bei 50 °C Das Ethanol wurde, zuletzt im Vakuum, weitestgehend abdestiiliert , die verbleibende wässerige Emulsion zwischen Wasser und Essig- εaureethylester verteilt. Die Essigesterphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der verbliebene Rückstand kristallisierte beim Verreiben mit Petrolether und wurde aus Diisopropylether umkπstallisiert . Man erhielt 48.0 g ( 75.4 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 118 - 122°C.
b) 3- (Methoxycarbonyl) -4- \ f 4-phenylmethoxy) ohenyl] -3 -butenεaure Zu einer frisch bereiteten Losung von 2 3 g (0 1 mol) Natrium m 300 ml wasserfreiem Methanol gab man 14.6 g (0 l mol) Bern- stemsauredimethylester und tropfte nach halbstündigem Rühren die Losung von 21.2 g (0.1 mol) 4- (Phenylmethoxy) -benzaldehyd in 100 ml wasserfreiem Methanol zu. Danach kochte man 6 Stunden unter Rückfluß, destillierte das Methanol unter Normaldruck ab und hielt den verbleibenden Sumpf 30 Minuten bei einer Reaktionstemperatur von 80°C. Der erhaltene zähe Brei wurde in 1 1 eines Eiεessig-Wasser-Gemischs (1/1 v/v) eingerührt, das anfallende Gemisch mit Ξssigsaureethyleεter erschöpfend extrahiert. Die vereinigten Essigesterextrakte wurden ihrerseits mit gesättigter Kailumcarbcnat- osung ausgezogen. Die Kaliumcarbonat-Ex- trakte wurden vorsichtig mit Essigsaure angesäuert und anschließend mit Essigester erschöpfend extrahiert. Diese Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösemittel im Vakuum befreit . Der Ruckstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Petrolether/ Eisessig 25/74/1 (v/v/v) saulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt das farblose, teilweise kristallisierende Diastereome- rengemisch m einer Ausbeute von 16.0 g (49 % der Theorie) . Rf = 0.68 (Fließmittel: Esεigsaureethylester/Petrolether 1:2 v/v) . IR(KBr) • 1699.2 cm"1 (C=0)
Analog erhielt man: (1) Aus 3- (Trifluormethyl) benzaldehyd und Bernstemsauredi- methylester die 3- (Methoxycarbonyl) -4- f3- (trifluormethyl ) - phenyl] -3-butensäure in einer Ausbeute von 21 % der Theorie. IR(KBr) : 1738, 1726 cm"1 ( C=0 )
ESI-MS: (M-H) " = 287 (M+H)" = 289 (M+Na) + = 311
(2) Aus 1-Naphthaldehyd und Bernstemsäuredimethylester die 3-
(Methoxycarbonyl) -4- (l-naphthyl) -3-butensäure m einer Ausbeute von 60 % der Theorie. Farbloses Öl
IR(KBr) • 1712 cm"1 (C=0) MS: τ = 270
(3) Aus 3 , 5-Dιmethyl-4-phenylmethoxybenzaldehyd und Bernstemsäuredimethylester die 3- (Methoxycarbonyl) -4- \ 2 .5-di- methyl- 4 -phenylmethoxyphenyl 1 -3 -butensäure m einer Ausbeute von 66 % der Theorie.
Farbloses Öl, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wurde.
(4) Aus 4-Amino-3 , 5-dibrombenzaldehyd und Bernstemsäuredimethylester die 4- (4 -Ammo- 3 , 5 -dibromphenyl ) -3 - 'methoxycarbonyl ) -3 -butensäure in einer Ausbeute von 21 % der Theorie.
(5) Aus 3-Phenylmethoxybenzaldehyd und Bernstemsäuredimethylester die 3- (Methoxycarbonyl) -4- (3 -phenylmethoxyphenyl ) - 3 -butensäure in einer Ausbeute von 37 % der Theorie.
c) 4 -Hydroxy- ß- (methoxycarbonyl) -benzenbutansäure Hergestellt analog Beispiel A3f) aus 3- (Methoxycarbonyl) -4- [ (4 - phenylmethoxy) henyl] -3 -butensäure durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladiumkohle in einer Ausbeute von 96 % der Theorie. Farbloses Öl vom Rf = 0.5 (Fließmittel: Esεigsaureethyl- eεter/Petrolether/Eisessig 66.3/33.3/0.4 v/v/v).
Analog erhielt man: (1) Aus 3- (Methoxycarbonyl) -4- [3- (trifluormethyl) phenyl] -3- butenεäure die ß- (Methoxycarbonyl) -3- ( tr fluormethyl ) -ben- zenbutansaure in einer Ausbeute von 80 % der Theorie.
Rf = 0.59 (Fließmittel: Essigsaureethylester/Petrolether 1/1/ v/v) .
ESI-MS: (M-H) " = 289
(2) Aus 3 - (Methoxycarbonyl) -4- (l-naphthyl ) -3-butensaure , jedoch unter Verwendung von Platin ( IV) -oxid als Katalysator, die ___
(Methoxycarbonyl) -l-naphthalmbutansaure m einer Ausbeute von
31 % der Theorie.
IR (KBr) : 1734, 1711 (C=0) cm
MS: M+ = 272
Als Nebenprodukt isolierte man in einer Ausbeute von 8.4 % der
Theorie ß- ( ethoxycarbonyl) -1,2,3, 4-tetrahydro- 1-naohthalin- butansäure .
IR (KBr) : 1736, 1712 (C=0) cm"1
MS: M+ = 276
(3) Aus 3- (Methoxycarbonyl) -4- [3 , 5 -dimethyl -4 -phenylmethoxyphenyl] - 3 -butensaure die 3 , 5-Dιmethyl-4-hydroxy-ß- (methoxycarbonyl) -benzenbutansaure in einer Ausbeute von 48 % der Theorie. Rf = 0.11 (FM1)
IR (KBr) : 1716 (C=0) cm"1 MS: M+ = 266
(4) Aus 3- (Methoxycarbonyl) -4- (3 -phenylmethoxyphenyl) -3 -butensäure die 3-Hvdroxy-ß- (methoxycarbonγl) -benzenbutansaure in einer Ausbeute von 59 % der Theorie.
Rf = 0.24 (Petrolether/Essigsaureethylester/Eisesεig 6/4/0.2 v/v/v)
IR (KBr) : 1714 (C=0) cm"1
MS: M+ = 238 (5) Aus 3- (Methoxycarbonyl) -4- (4-ammo-3 , 5 -dibromphenyl) -3- butenεaure und in Gegenwart von Triethylam die 4 -Ammo-ß-
(methoxycarbonyl ) -benzenbutansaure quantitativer Ausbeute. Rf = 0.53 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/Eisessig 90/10/1.5 v/v/v) ) IR (KBr) : 1728 (C=0) cm"1 MS. M+ = 237
d) 3, 5-Dιbrom-4-hvdroxy-ß- (methoxycarbonyl) -benzenbutansaure
Zur Lösung von 12.0 g (0.05 mol) 4 -Hydroxy-ß- (methoxycarbonyl ) - benzenbutansaure m 200 ml Eisessig gab man 150 ml Wasser und 8.0 g Natriumacetat und tropfte dann die Lösung von 15.58 g (0.0975 mol) Brom in 60 ml Eisessig zu. Man ließ noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur rühren, dampfte dann den Ansatz im Vakuum zu 2 Dritteln em und verteilte den Rest zwischen Wasser und Essigsaureethylester. Die Essigesterextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach dem Verrühren mit Diisopropylether erhielt man ein farbloses Kristallisat. Ausbeute: 12.0 g (62.2 % der Theorie) Rf = 0.4 (Fließmittel. Essigsaureethylester/Petrolether/Eiε- essig 49.8/49.8/0.4 v/v/v) IR(KBr) . 1724 cm"1 (C-0) MS: M+ = 394/396/398 (Br2)
Beispiel A18
1- (3 -Pyridinyl) piperazin
a) 1- (Phenylmethyl) -3- (3 -Pyridinyl) piperaz
Zur Lösung von 5.0 g (0.0515 mol) 3 -Fluorpyridin und 43.5 ml 1- (Phenylmethyl) piperazin in 300 ml wasserfreiem Diethylether tropfte man bei Siedetemperatur und innerhalb von 2.5 Stunden 56 ml (0.112 mol) einer 2molaren Lösung von Phenyllithium in Cyclohexan-Diethylether-Gemisch (7/3 v/v) und hielt anschließend noch 4 Stunden bei Rückfluß-Temperatur. Das nach üblicher Aufarbeitung als Öl anfallende rohe Reaktionsprodukt wurde an Kieselgel (30 - 60 μm) unter Verwendung von FMl/Cyclohexan (7/3 v/v) zum Eluieren saulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt 12.0 g (92 % der Theorie) eines farblosen 01s vom Rf 0.52
(FM4; Macherey-Nagel, POLYGRAM® SIL G/UV254 Pre-coated plastic sheetε for TLC) . MS: M+ = 253
b) 1- (3 -Pyridinyl ) piperazm
Hergeεtellt analog Beispiel A3f) aus 1- ( Phenylmethyl) -3 - (3 - Pyridmyl ) piperazm durch Hydrogenolyse m Gegenwart von Palladiumkohle in einer Ausbeute von 55 % der Theorie. Farbloses Öl vom Rf 0.35 (FM1) . IR(KBr) : 1652.9 cm"1 (C=N)
Beispiel A19
1- ( 1-Cyclohexyl-4 -piperidinyl ) piperazm- r s- rifluoracetat
a) 1- (1, 1 -Dimethylethoxycarbonyl) -4- [1- (phenylmethyl) -4-pιpe- ridinyll piperazin
Die Lösung von 15.0 g ( 0.8054 mol) 1- (1 , 1 -Dimethylethoxycarbonyl ) piperazin und 14.26 ml (0.08053 mol) 1- (Phenylmethyl) -4 -pi- peπdinon in 250 ml Methanol wurde durch Zutropfen von Essigsaure auf einen pH zwischen 5 und 6 gebracnt und portionsweise mit insgesamt 4.13 g ( 0.0624 mol) 95proz. Natπumcyanoborhy- drid versetzt, wobei durch weiteres Zutropfen von Essigsäure auf Einhaltung eines pH von 5 bis 6 geachtet wurde. Nach lδstundigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand sodaalkalisch gestellt und zwischen Wasser und Essigεaureethylester verteilt. Nach üblicher Aufarbeitung der Essigesterphase erhielt man 21.76 g (75.2 % der Theorie) eines hochviskosen, farblosen Ölε vom
Rf 0.66 ( FM1) .
b) 1- (1, 1 -Dimethylethoxycarbonyl) -4- ( 4 -piperidinyl ) iperazin Hergestellt analog Beispiel A3f) aus 1- (1, 1 -Dimethylethoxycarbonyl) -4- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] piperazin durch Hydrogenolyse, jedoch unter Verwendung von Pearlmanε Kataly- sator an Stelle von Palladiumkohle, m einer Ausbeute von
79 7 % der Theorie
Farblose Kristalle vom R = 0.3 (FM1)
c) 1- (1, l-Dimethylethoxycarbonyl) -4- (l-cyclohexyl-4-pιperιdι- nyl) piperazm
Hergestellt analog Beispiel A19a) aus 1- ( 1, 1-Dιmethylethoxy- carbonyl) -4- (4-pιpeπdmyl) piperazm und Cyclohexanon m einer Ausbeute von 99 % der Theorie Farbloεeε, hochviskoses 01.
MS M+ = 251
d) 1- fl-Cvclohexyl -4-pιper dmyl ) piperazm- tris -trifluoracetat Hergestellt analog Beispiel A5e; aus 1- ( 1 , 1 -Dimethylethoxycarbonyl) -4- ( l-cyclohexyl-4-pιperιdmyl ) piperazm und Trifluoressigsäure in quantitativer Ausbeute Farblose Kristalle vom Rf = 0.2 (FM1)
Beispiel A20
1- (l-Ethyl-4-pιpeπdmyl) piperazm- rihvdrochlorid
Figure imgf000235_0001
Hergestellt analog Beispiel A19a) aus l-Ethyl-4-pιperιdmon und 1- (Phenylmethyl) piperazm m einer Ausbeute von 71 % der Theorie Farblose, amorphe Substanz vom Rf = 0 46 (FM4)
b) 1- (1-Ethyl -4-piperidinyl) piperaz - trihvdrochlorid
Die Mischung aus 36.3 g (0.126 mol) 1- (l-Ethyl-4-pιperιdmyl) - 4- (phenylmethyl) piperazm, 300 ml 1 N Salzsaure und 200 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur und in Gegenwart von 4.0 g lOproz. Palladiumkohle bis zur Beendigung der Wasserstoffauf - nähme hydriert. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man 22.9 g (59.3 % der Theorie) einer farblosen, kristallinen Substanz. MS: M+ = 197
Entsprechend erhielt man aus exo-4- (8-Methyl-8-azabιcyclo- [3 , 2 , 1] oct-3-yl) -1- (phenylmethyl) piperazm (siehe Beispiel Alla) ) durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladiumkohle in einer Ausbeute von 91 % der Theorie das exo-1- 8-Methyl-8-aza- bicyclo \ 3 . 2 , 1] oct - 3 -γl ) piperazin- trihvdrochlorid . MS: M+ = 209
Beispiel A21
1 -Ethyl -4- (4 -piperidinyl) iperidin
a) 1- (Phenylmethoxycarbonyl) -4- (4 -piperidinyl) iperidin
Zu der Mischung aus 72.375 g (0.3 mol) Bipiperidin-dihydro- chlorid, 1500 ml Methanol, 75 ml Wasεer und 100 mg Bromphenolblau tropfte man unter Rühren und bei Zimmertemperatur gleichzeitig die Löεung von 51.18 g (0.3 mol) Chlorkohlensäure- benzylester in 75 ml Toluol und 6 N Natronlauge (ca. 80 ml) εo zu, daß die Indikatorfarbe laufend wechselte. Nach beendeter Zugabe, die ca. 4 Stunden erforderte, verdünnte man mit 300 ml Wasser und destillierte die organischen Lösemittel im Vakuum ab. Die verbliebene wässerige Phase wurde unter äußerer Kühlung mit Salzsäure angesäuert, mit Diethylether erschöpfend extrahiere und dann mit 50proz. Kalilauge alkalisch gestellt. Man extrahierte erschöpfend mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten Dichlormethanauszuge über Magnesiumsulfat und dampfte sie im Vakuum ein. Das verbleibende farblose, hochviskose, langsam kristallisierende Öl wurde ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute: 87.3 g (96.2 % der Theorie) . IR(KBr) : 1701.1 cm"1 (C=0)
b) l-Ethyl-4- fl- (phenylmethoxycarbonyl) -4-oiperidinyl] piperidin Zu der Lösung von 18.14 g (0.061 mol) 1- (Phenylmethoxycarbo¬ nyl) -4- (4 -piperidinyl) piperidin in 450 ml eines Methanol-Was- ser-Gemischs (1/1 v/v) gab man unter Rühren und Einhaltung einer Temperatur von 15 bis 20°C 10.05 g (0.152 mol) 95proz . Natriumcyanoborhydrid sowie 50 mg Bromkresolpurpur . Nun tropfte man im Wechsel die Lösung von 10.57 g (0.24 mol) Acetaldehyd in 50 ml Methanol und 1 N Salzsäure so zu, daß die Farbe der Mischung laufend von Blau nach Gelb wechselte. Nach vollständiger Zugabe und beendeter Umsetzung wurde die Mischung mit Salzsäure auf pH 2 eingestellt und zweimal mit je 200 ml Diethylether ausgezogen. Die wässerige Phase wurde anschließend alkalisch gestellt und mit Dichlormethan erschöpfend extrahiert . Die vereinigten Dichlormethanauszuge wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft . Der verbleibende farblose, kristallisierende Rückstand wurde an Kieselgel (30-60 μm) unter Verwendung von FMl zum Eluieren saulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute an farblosen Kristallen vom Fp . 93-96°C: 7.9 g (39.2 % der Theorie). IR(KBr) : 1699.2 cm"1 (C=0)
c) 1- Ethyl -4- (4 -piperidinyl) piperidin
Die Lösung von 7.6 g (0.023 mol) l-Ethyl -4- [1- (phenylmethoxycarbonyl ) -4-piperidinyl] piperidin in einem Gemisch aus 70 ml Methanol, 30 ml wasser und 10 ml Eiεeεsig wurde in Gegenwart von lOproz. Palladiumkohle bei Zimmertemperatur und 3 bar Was- εerεtoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme hydriert. Nach üblicher Aufarbeitung erhielt man die gesuchte Verbindung als farbloses Öl in quantitativer Ausbeute.
Beispiel A22
Hexahydro- 1-methyl -4- (4-oiperidinyl ) -1H-1 , 4 -diazepin
a) Hexahydro- 1-methyl -4- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] -1H-
1.4-diazepin
Hergestellt analog Beispiel Alla) aus Hexahydro- 1-methyl-1H- 1,4-diazepin und 1- (Phenylmethyl) -4 -piperidinon in einer Ausbeute von 35 % der Theorie. Farbloses, viskoses Öl. MS: M+ = 287 Entsprechend wurden hergestellt
(1) l-Methγl-4- 1- (phenylmethyl) -4-oιperιdmyll Piperazm aus l-Methylpιperazιn und 1- (Phenylmethyl) -4-pιpeπdmon Ausbeute: 39.9 % der Theorie, farbloses, viskoses 01
(2) l-Acetyl-4- fl- (phenylmethyl) -4 -piperidinyl] piperazm aus 1-Acetylpιperazm und 1- (Phenylmethyl ) -4-pιperιdmon Ausbeute 24.2 % der Theorie, farbloses, viskoses 01
R 0.46 (Fließmittel Essigsaureethylester/Methanol/kon∑ Ammoniak 50/50/2 v/v/v) IR(KBr) 1647 cm ~ (C=0) MS M = 301
(3) 4- (Dimethylamino) -1- [1- (phenylmethyl) -4-pιpeπdmyl] - piperidm aus 4- (Dimethylamino) piperidm und 1- (Phenylmethyl) -4-pιpeπ- dmon
Ausbeute: 28.9 % der Theorie, farbloses, viskoses 01
Rf : 0.58 (Fließmittel. Essigsaureethylester/Methanol/konz .
Ammoniak 50/50/2 v/v/v)
MS M+ - 301
(4) 1- (1, 1 -Dimethylethoxycarbonyl) -4- [4- (phenylmethyl) -1-pιpe- razmyl] piperid aus 1- (1, 1 -Dimethylethoxycarbonyl) -4 -piperidmon und 1- (Phenylmethyl ) piperazm
Auεbeute: 86.6 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz Rf : 0.58 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v)
b) Hexahydro- 1 -methyl -4- (4-p perιdmyl) -1H-1, 4-dιazepm Hergestellt analog Beispiel A3f) aus Hexahydro- 1-methyl -4 - [1- (phenylmethyl) -4 -piperidinyl] -1H-1, 4-dιazepm durch Hydrogenolyse, jedoch unter Verwendung von Pearlmans Katalysator an Stelle von Palladiumkohle, in quantitativer Ausbeute. Farbloses, viskoses 01. MS: M+ = 197 Entsprechend wurden erhalten:
(1) l-Methyl-4- (4-piperidinγl) piperazin aus l-Methyl-4- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] piperazin in quantitativer Ausbeute. Farbloses, viskoses Öl. MS: M+ - 183
(2) l-Acetyl-4- (4-oiperidinyl) piperazin aus l-Acetyl-4- fl- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] piperazin in einer Ausbeute von 81.9 % der Theorie. Farblose Kristalle. IR(KBr) : 1631 cm"" (C=0)
(3) 4- (Dimethylamino) -1- (4 -piperidinyl) piperidin aus 4- (Dimethylamino) -1- [1- (phenylmethyl) -4-piperidinyl] - piperidin in einer Auεbeute von 76.8 % der Theorie. Farbloεe, amorphe Subεtanz.
(4) 1- (1, 1 -Dimethylethoxycarbonyl) -4- (l-piperazinyl) piperidin- hvdrochlorid aus 1- (1, 1 -Dimethylethoxycarbonyl) -4- [4- (phenylmethyl) -l-piperazinyl] piperidin-hydrochlorid.
Ausbeute: 96 % der Theorie. Farbloεe Kristalle
Rf : 0.23 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 9/1 v/v)
Beispiel A23
4- [ (4 -Methyl -l-piperazinyl) carbonyl] -piperidin-bis-trifluor- acetat
a) 1- (1.1 -Dimethylethoxycarbonyl) -4-piperidincarbonsäure Zur Mischung aus 25.9 g (0.2 mol) Piperidin-4 -carbonsäure, 200 ml (0.2 mol) 1 N Natronlauge und 200 ml Tetrahydrofuran gab man 48.0 g (0.22 mol) Pyrokohlensäure-di-tert . -butylester und rührte über Nacht bei Zimmertemperatur. Das Tetrahydrofuran wurde, zuletzt im Vakuum, abdestilliert und die verbleibende wässerige Lösung mit Zitronensäure angesäuert. Die ausgefallenen farblosen Kristalle wurden abgenutscht und im Umluft - trockenschrank bei 40°C getrocknet. Ausbeute: 45.5 g (99.2 % der Theorie) .
IR(KBr) : 1733.9, 1662.5 cm"1 (C=0)
b) 1- (1, 1-Dimethylethoxycarbonyl) -4- [ (4 -methyl -1-pιperazmyl) - carbonyl] -piperidin
Hergestellt analog Beispiel A15a) aus 1- ( 1 , 1-Dιmethylethoxy- carbonyl) -4-pιpeπdincarbonsaure und 1-Methylpiperazm m Gegenwart von TBTU in einer Ausbeute von 76 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf = 0.64 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/konz . Ammoniak 50/50/1 v/v/v).
IR(KBr) 1693, 1678 cm"1 (C=0)
Entsprechend wurden hergestellt:
(1) l-Methyl-4- [ [4- (1, 1 -dimethylethoxycarbonyl) -1-pιpera- zinyll carbonyl] -piperidin aus l-Methyl-4-pipeπdincarbonεäure und 1- ( 1 , 1-Dιmethylethoxy- carbonyl) iperazin m einer Ausbeute von 97 % der Theorie. Farblose Kristalle.
IR(KBr) : 1683.8, 1629.8 cm"1 (C=0)
(2) 1- (1, 1 -Dimethylethoxycarbonyl) -4- (isonicotmoyl) piperazm aus 1- (1, 1 -Dimethylethoxycarbonyl) - piperazm und 4-Pyrιdin- carbonsäure n einer Ausbeute von 76.8 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp . 139.2-140.2 °C und Rf = 0.84 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/kon . Ammoniak 90/10/1 v/v/v). IR(KBr) : 1689.5, 1625.9 cm"1 (C=0)
c) 4- [ (4-Methyl-l-piperazmyl) carbonyl] -piperidm-bis- trifluor- acetat
Hergestellt analog Beispiel A5e) aus 1- ( 1 , 1-Dimethylethoxy- carbonyl) -4- [ (4 -methyl -1 -piperazinyl) carbonyl] -piperidin und Trifluoressigsäure n einer Ausbeute von 89 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz. Entsprechend wurden hergestellt:
(1) 1 -Methyl -4- f ( 1 -piperazinyl ) carbonyl] -piperidin auε l-Methyl-4- [ [4- (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -1-pipera- zmyl] carbonyl] -piperidin und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 57 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz. IR(KBr) : 1679.9, 1645.2 cm"1 (C=0) MS: M+ = 211
(2) 4- ( Isonicotinoyl ) piperazin-trifluoracetat auε 1- (1 , 1 -Dimethylethoxycarbonyl) -4- (iεonicotinoyl) piperazin und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 98.3 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz. IR(KBr) : 1676.0 cm"1 (C=0)
Beispiel A24
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Struktur:
Boc- -A- NR3R4
1- [N^- (l, 1 -Dimethylethoxycarbonyl) -N^- (phenylmethoxycarbonyl) -
L-lysyl] -4- (4 -pyridinyl ) piperazin .
Zu der Mischung aus 18.8 g (0.0494 mol) Boc-Lys (Z) -OH, 6.5 g
(0.05 mol) DIEA, 16 g (0.05 mol) TBTU, 6.6 g (0.049 mol) HOBt und 100 ml Dimethylformamid tropfte man unter Rühren 8.1 g
(0.0494 mol) 1- (4-Pyridinyl) piperazin, gelöst in 40 ml DMF, zu und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Essigsaureethylester aufgenommen. Die Essigesterphase wurde anschließend nacheinander dreimal mit 70 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat -Lösung und einmal mit 70 ml gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 24.2 g (93.2% der Theorie) eines gelblichen Öls, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgenden Umsetzungen eingesetzt wurde.
IR (KBr) : 1650, 1713 cm"1 (C=0) Rf ( FMl ) : 0 . 59
Analog wurden hergestellt.
Figure imgf000242_0001
Beispiel A25
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel :
Cbz-A-NR3R4
1- [N2- (Phenylmethoxycarbonyl) -N6- (1, 1-dιmethylethoxycarbo- nyl) -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) piperazin
Zu der Mischung aus 100 g (0.263 mol) Z-Lys (Boc) -OH, 86.1 g (0.268 mol) TBTU und 36.3 g (0.263 mol) HOBt in 600 ml Di- methylformamid wurden 43.0 g (0.263 mol) 1- (4-Pyπdmyl) - piperazin und 47.2 ml (0.268 mol) DIEA unter Rühren zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt . Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsaureethylester und wäßriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat -Lösung verteilt. Die wässerige Phase wurde noch zweimal mit einer Mischung aus Essigester/Methanol (10/1 , v/v) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat -Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingeengt und der Ruckstand in 750 ml Essigester aufgenommen und viermal mit _e 100 ml Wasser, sechsmal mit _e 100 ml 1-proz Kailumhydrogensulfat-Losung, einmal mit 100 ml Wasser, zweimal mit j e 100 ml 3-proz wässeriger Ammoniak-Losung εowie zweimal mit e 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingeengt Man erhielt 120 g (87% der Theorie ) des gesuchten Produktes als 01, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgenden Umsetzungen eingesetzt wurde
IR (KBr) . 1709 cm'1 (C=0) Rf (FMl) 0.59
EI - MS M+ = 525
Analog wurden hergestellt
Figure imgf000243_0001
Beispiel A26
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
H-A-NR3R4 :42
1- [N6- (Phenylmethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- ( 4 -pyridinyl ) pipe- razin
Zu der Mischung aus 24.2 g (46 mmol) 1- [N2- (1, 1 -Dimethylethoxycarbonyl) -N6- (phenylmethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- (4-py- ridinyl) piperazin und 150 ml Methylenchloπd wurden 50 ml Trifluoressigsäure gegeben und der Reaktionsansacz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt . Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat - Lösung neutralisiert, die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 12 g (62 % der Theorie) der gesuchten Verbindung als farbloses Öl .
IR (KBr) : 1648 cm"1 (C=0) Rf (FMl) : 0.5
Analog wurden hergestellt :
Figure imgf000244_0001
Beispiel A27
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel .
H—A-NR3R4
1- [N6- (1, 1-Dimethylethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl) - piperazin
Die Losung von 120 g (0.228 mol) 1- [N2- (Phenylmethoxycarbonyl ) -
N6- (1, 1 -dimethylethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- (4 -pyridmyl ) piperazm in 1000 ml Methanol und 240 ml IM wässeriger Kaliumhydro- gensulfat-Lösung wurde in Gegenwart von 30 g Palladium auf Kohle (lOproz.) bei 20°C und 3 bar Wasserstoffdruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme hydriert Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand m Isopropanol / Methanol aufgenommen und durch Zugabe einer konzentrierten wäßrigen Ammoniak-Losung auf pH 7-8 eingestellt. Die Lösung wurde filtriert und zur Trockene eingedampf . Man erhielt 87 g (97% der Theorie) eines 01s.
IR (KBr) 1634, 1701 cm-1 (C=0)
Rf 0.79 (Essigeεter/Methanol/kon . wässeriges Ammoniak =
6/4/1 (v/v/v)
Analog wurden hergestellt :
Figure imgf000246_0002
Beispiel A28
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000246_0001
1- [N2- [N- (1, 1-Dimethylethoxycarbonyl) -3 , 5-dιbrom-D- tyrosyl] -N6- (phenylmethoxycarbonyl) -L-lyεyl] -4- (4-pyrιdinyl) -piperazin Zu der Mischung aus 2.58 g (5.88 mmol) N- [ (1, 1-Dιmethylethoxy) ■ carbonyl] -3, 5 -dibrom-D- tyros , 1.03 g (8 mmol) DIEA, 1.93 g (6 mmol) TBTU, 0.79 g (5.8 mmol) HOBt und 100 ml Di ethylform- amid wurden 2.5 g (5.88 mmol) 1- [N6- [ (Phenylmethoxy) carbonyl] - L-lysyl] -4- (4-pyrιdinyl) piperazin, gelöst in 50 ml Dimethyl- formamid, unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend im Vakuum eingeengt und der Rückstand Essigsaureethylester aufgenommen. Die organische Phase wurde zweimal mit wäßriger gesättigter Natriumhydrogencarbona -Lösung und einmal mit wäßriger gesättigter Kochzalzlosung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt . Die Reinigung erfolgte saulenchromatographisch (Aluminiumoxid, Aktivitätsεtufe III (6% Wassergehalt) (ICN Biome- dicals) , Fließmittel: Essigester/Methanol/Ammoniak = 8/2/0.5 (v/v/v) , danach Methanol /Ammoniak = 7/3 (v/v) ) . Man erhielt 4.0 g (80 % der Theorie) einer amorphen Substanz.
IR (KBr) : 1643, 1709 cm"1 (C=0) Rf: 0.52 (FMl)
ESI-MS: (M+H)+ = 845/847/849 (Br2)
Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1) :
Figure imgf000248_0001
Figure imgf000249_0001
Figure imgf000250_0001
Figure imgf000251_0002
Beispiel A29
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel :
Figure imgf000251_0001
1- (4-Amino-3 , 5-dibrom-D-phenylalanyl) -4- (4-pyridinyl) pipera- zin
Eine Mischung aus 39 g (0.089 mol) 4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ (1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] -D-phenylalanin, 35.7 g (0.111 mol) TBTU, 12.3 g (0.089 mol) HOBt , 14.5 g (0.089 mol) 1- (4- Pyridinyl) -piperazin und 19.6 ml (0.111 mol) DIEA in 1000 ml Tetrahydrofuran wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerühr . Das Reaktionsgemisch wurde einmal mit gesättigter wäßriger Kochsalz -Lösung und zweimal mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden einmal mit Tetrahydrofuran extrahiert und die vereinigten Tetrahydrofuran- hasen einmal mit gesät - tigter wäßriger Kochsalz -Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Natriumsul at wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Essigsaureethylester aufgenommen. Die Essigesterphase wurde nach nochmaligem Trocknen filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 52.5 g der Zwischenverbindung als zähes Öl, das anschließend mit 300 ml Methylenchlorid und 80 ml Trifluoressigsäure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Daε Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, der entstehende Rückstand mit Ether verrieben. Man erhielt 45.8 g (72% der Theorie) des gesuchten Produktes als weißen amorphen Feststoff.
IR (KBr) : 1643, 1674 cm"1 (C=0)
Rf : 0.36 (Essigester/Methanol = 6/4 (v/v))
Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1) :
Figure imgf000252_0001
Beispiel A30
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
Figure imgf000253_0001
l - [N2 - [N- ( 9 - Fluorenylmethoxycarbonyl ) - 3 , 5 -dibrom-D- yrosyl ] -
N6- (l, l-dimethylethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- (4 -pyridmyl) - piperazin .^___
Eine Mischung aus 63 g (0.1123 mol) N- [ (9 -Fluorenylmethoxy) - carbonyl] -3, 5 -dibrom-D- yrosin, 44 g (0.1123 mol) l-[N6-(l,l- Dimethylethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl ) -piperazin, 39.7 g (0.1235 mol) TBTU, 15.5 g (0.1123 mol) HOBt , 21.7 ml (0.1235 mol) DIEA und 600 ml Dimethylformamid wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethyl- ester/Methanol (10/1 v/v) und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat Lösung verteilt. Die organische Phase wurde einmal mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat -Lösung gewaschen und nach dem Trocknen im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal aus Isopropanol umkristallisiert (22.6g; 22% der Theorie), die Mutterlaugen vereinigt, eingedampft und saulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey- Nagel, 70-230 mesh ASTM; Fließmittel: Essigeεter/ Methanol = 8/2 (v/v)) gereinigt. Man erhielt weitere 28.0 g (26.7 % der Theorie) des gesuchten Endproduktes. Gesamtausbeute: 49% der Theorie.
IR (KBr) : 1641, 1705 cm"1 (C=0)
Rf: 0.46 (Essigester/Methanol = 6/4 (v/v))
ESI-MS: (M+H)+ = 933/935/937 (Br2)
Analog wurden hergestellt:
Figure imgf000254_0002
Beispiel A31
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000254_0001
1- [N2- (3 , 5 -Dibrom-D-tyrosyl) -N6- (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -
L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin
Zu der Mischung aus 63 g (0.1123 mol) N- [ (9-Fluorenylmeth- oxy) carbonyl] -3 , 5 -dibrom-D- tyrosin, 44 g (0.1123 mol)
1- [N6- (1, 1-Dimethylethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- (4-pyri- dinyl) piperazin, 39.7 g (0.1235 mol) TBTU, 15.5 g (0.1123 mol) HOBt und 1500 ml Tetrahydrofuran wurden 21.7 ml (0.1235 mol) DIEA langsam zugetropft und der Reaktionsansatz anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 ml Diethylamm wurde abermals über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1000 ml gesättigter Kochsalz -Losung versetzt, gut durchgerührt und die wäßrige Phase abgetrennt Nach dem Ausschütteln der wäßrigen Phase mit dreimal j e 500 ml Tetrahydrofuran und Vereinigen der organischen Phasen wurde dreimal mit je 500 ml gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, dreimal mit j e 200 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbona -Losung und einmal mit 500 ml gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen Die organische Phase wurde getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt Der Rückstand wurde saulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel Essigester/Methanol/ konz wässeriges Ammoniak = 8/1/0 25 (v/v/v) ) gereinigt Man erhielt 40 0 g (50 % der Theorie) des gewünschten Endproduktes
IR (KBr) 1641, 1699 cm"1 (C=0)
Rf 0.2 (Essigester/Methanol/konz wasseriges Ammoniak = 6/4/1
(v/v/v) )
ESI-MS (M+H)+ = 711/713/715 (Br2)
Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1)
> 54
Figure imgf000256_0002
Beispiel A32
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000256_0001
1- [N2- (3, 5 -Dibrom-D-tyrosyl) -N6- (phenylmethoxycarbonyl) -L- lvsyll -4- (4-pyridinyl) -piperazin
Zu einer Mischung aus 4 g (4.7 mmol) 1- [N2- [N- ( 1, 1-Dimethylethoxycarbonyl) -3 , 5 -dibrom-D-tyrosyl] -N6- (phenylmethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl ) -piperazin und 80 ml Methy- lenchlorid wurden 20 ml Trifluoressigsäure gegeben und der Reaktionsansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt . Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat Lösung neutralisiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 2.2 g (64 % der Theorie) eines amorphen Feststoffes .
IR (KBr) : 1643, 1680 cm"1 (C=0) Rf: 0.5 (FMl)
ESI -MS : (M+H) + = 745/747 /749 (Br2 )
Analog wurden hergestellt ( j eweils n - 1 ) :
Figure imgf000257_0001
Figure imgf000258_0001
Figure imgf000259_0001
Figure imgf000260_0001
Beispiel A33
4- (4-Pyridinyl) -1- [3- (4-pyridinyl) -D, L-alanyl] -piperazin- hydrochlorid .
16.4 g (0.04 mol) 1- [N- [ (1 , 1-Dimethylethoxy) carbonyl] -3- (4- pyridinyl) -D, L-alanyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin, gelöst in 100 ml Methanol, wurden mit 20 ml ätherischer Salzsäure ver- setzt und das Reaktionsgemisch auf 40°C erwärmt. Die gesuchte Verbindung kristallisierte aus der Reaktionsmischung aus. Ausbeute: 9.2 g (60 % der Theorie) Rf: 0.1 (FMl) Fp. : 198 - 200°C
Beispiel A34
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
Figure imgf000261_0001
1- [N2- (3 , 5 -Dibrom-D- yrosyl) -N6- (1, 1-dimethvlethoxvcarbonyl ) -
L-lvsyll -4- (4-pyridinyl) -piperazin
Die Mischung von 50 g (53.5 mmol) 1- [N2- [N- (9-Fluorenyl- methoxycarbonyl) -3 , 5 -dibrom-D- tyrosyl] -N6- (1, l-dimethylethoxycarbonyl ) -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin und 300 ml Diethylamin wurde unter Rühren auf 60°C erhitzt. Es wurden 100 ml Methanol zugegeben und weitere 5 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand saulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/ Methanol = 6/4 (v/v)) gereinigt. Man erhielt 26 g (68 % der Theorie) eines weißen Schaumes.
IR (KBr) : 1641, 1691 cm-1 (C=0)
Rf : 0.2 (Essigester/Methanol/konz . wässeriges Ammoniak =
6/4/1 (v/v/v))
ESI- MS: (M+H) + = 710/712/714 (Br2)
Analog wurden hergestellt:
Figure imgf000262_0001
Beispiel A35
1- [N2- [N- [ [ [2- (2 -Methoxyphenyl) ethyl] ammo] carbonyl] -3 , 5-dι- brom-D- yrosyl] -N6- (phenylmethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- (4-py- ridmyl) -piperazin
Zu einer Losung von 1.0 g (1.34 mmol) 1- [N2 -( -3 , 5 -dibrom-D- tyrosyl) -N6- (phenylmethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- (4-pyridmyl) - piperazm 80 ml Tetrahydrofuran wurden 0 28 g (1.6 mmol) 2-Methoxyphenethylιsocyanat zugegeben und die Mischung 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt . Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand saulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel. Methyienchlorid/Methanol/Cyclohexan/Ammoniak = 350/75/75/10 (v/v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 0.5 g (40 % der Theorie) eines farblosen amorphen Feststoffes.
IR (KBr) 1639 cm'1 (C=0) Rf: 0.49 (FMl)
ESI-MS: (M+H)+ = 922/924/926 (Br2)
Beispiel A36
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel :
Figure imgf000263_0001
4 -Amino-3 , 5 -dibrom- 2- [ [ (2-phenylethyl) ammo] carbonyl] -D- henylalaninmethylester
Die Mischung aus 1.27 g (7.73 mmol) CDT in 150 ml Tetrahydrofuran wurde unter Eiskühlung mit 0.72 ml (5.15 mmol) Triethylamin und 2.0 g (5.15 mmol) 4-Ammo-3 , 5 -dibrom-D- phenylalaninmethylester-hydrochlorid versetzt, weitere 30 Minuten unter Eiskühlung und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 0.82 ml (6.44 mmol) Benzen- ethanamm zugegeben und der Ansatz 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigsaureethylester aufgenommen und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat -Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase wurde das Lösemittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Ether verrührt und der Niederschlag abfiltriert. Man erhielt 1.69 g (66% der Theorie) eines amorphen Feststoffes.
IR (KBr) : 1632, 1732 cm"1 (C=0) Rf: 0.63 (Eεsigester)
ESI-MS: (M+H)+ = 498/500/502 (Br2)
Entsprechend wurden hergestellt ( eweils n = 1) :
Figure imgf000265_0001
Beispiel A37
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel :
Figure imgf000266_0001
0
4-Amino-3 , 5-dibrom-N2- [4- (2-chlorphenyl) -l-piperazinyl] car- bonyl] -D-phenylalanin
Zu der Lösung von 2.8 g (4.9 mmol) 4-Amino-3 , 5-dibrom-N2- [4- (2-chlorphenyl) -l-piperazinyl] carbonyl] -D-phenylalanin- methylester in einem Gemisch aus 30 ml Methanol und 20 ml Wasser wurden 0.25 g (10.0 mmol) Lithiumhydroxid gegeben und die Mischung anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 2.0 g (50 mmol) Natriumhydroxid wurde mit 50 ml Wasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten im Ultraschallbad, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit 100 ml Wasser versetzt und die wäßrige Phase zweimal mit je 50 ml Ether ausgeschüttelt. Durch Zugabe von 2 M wäßriger Salzsäure wurde die wässerige Phase auf einen pH von 3 - 4 eingestellt und dreimal mit Essigester extrahiert:. Die vereinigten Essigester-Phasen wurden einmal mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 1.6 g (58% der Theorie) eines gelbbraunen Öls.
IR (KBr) : 1616, 1724 cm"1 (C=0)
Rf: 0.33 (Essigester/Methanol = 8/2 (v/v))
ESI-MS: (M+H)+ = 557/559/561/563 (Br2, Cl )
Entsprechend wurden hergestellt (jeweils n = 1) :
Figure imgf000267_0001
Figure imgf000268_0002
Beispiel A38
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000268_0001
3, 5-Dibrom-N- [ [ [2- (3 -methoxyphenyl) ethyl] amino] carbonyl] -D- tyrosin . .
Eine Mischung aus 24 g (46.3 mmol) 3 , 5-Dibrom-N- [ [ [2 - (3- methoxyphenyl) ethyl] amino] carbonyl] -D-tyrosinmethylester und 5.0 g (50 mmol) Lithiumhydroxid in 200 ml Wasser wurde 1 Stunde bei 60 °C gerührt. Das Festprodukt wurde abgesaugt und das Filtrat mit 200 ml Essigester gewaschen. Durch Zugabe von 1 M wäßriger Salzsäure wurde die wäßrige Phase auf einen pH von 3 - 4 eingestellt und dreimal mit 150 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Phasen wurden einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben. Man erhielt 9.1 g (38 % der Theorie) eines farblosen Feststoffes .
IR (KBr) : 1719 cm"1 (C-O)
Rf: 0.57 (Essigester/Methanol Eisessig = 9.5/0.5/0.2
(v/v/v) )
Entsprechend wurden hergestellt ( j eweils n = 1 ) :
Figure imgf000270_0001
Beispiel A39
N6- [ (l, 1-Dimethylethoxy) carbonyl] -N2- [N- [ [ [2- (3 -methoxyphenyl) ethyl] amino] carbonyl] -3 , 5-dibrom-D- tyrosyl] -L-lysin- methylester
Zu der Mischung aus 10 g (19.4 mmol) 3 , 5-Dibrom-N- [ [ [2- (3- methoxyphenyl) ethyl] amino] carbonyl] -D-tyrosin, 2.6 g (20 mmol) DIEA, 6.4 g (20 mmol) TBTU, 2.64 g (19.5 mmol) HOBt und 200 ml Dimethylformamid tropfte man unter Rühren die Lösung von 5.04 g (19.4 mmol) H-Lys (Boc) -OMe in 50 ml Dimethylformamid und rührte den Ansatz über Nacht bei Raumtem- peratur. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 250 ml Essigester aufgenommen. Die Essigesterphase wurde anschließend zweimal mit e 100 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat -Lösung, einmal mit 100 ml 20proz. wäßriger Zitronensaure-Losung und schließlich einmal mit 100 ml gesättigter wäßriger Kochsalz-Losung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand saulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/ Petrolether = 2/1 (v/v)) gereinigt. Nach Entfernen des Lösemittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Ether verrieben, der erhaltene amorphe Feststoff (9.5 g, 66 % der Theorie) abgenutscht und getrocknet .
IR (KBr) • 1632; 1657, 1682, 1734 cm'1 (C=0) Rf : 0.64 (Essigsaureethylester)
ESI-MS: (M+H) + = 757/759/761 (Br2) (M+Na)+ = 779/781/783 (Br2)
Beispiel A40
N6- [ (l, 1-Dιmethylethoxy) carbonyl] -N2- [N- [ [ [2- (3 -methoxy- phenyl) ethyl] amino] carbonyl] -3 , 5 -dibrom-D- tyrosyll -L-lvsm
Die Mischung aus 7.75 g (10.4 mmol) N6- [ ( 1 , 1-Dimethyleth- oxy) carbonyl] -N2- [N- [ [ [2- (3 -methoxyphenyl) ethyl] ammo] carbonyl] -3 , 5-dibrom-D- tyrosyl] -L-lysinmethylester, 3.5 g (140 mmol) Lithiumhydroxid und 150 ml Wasser wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Phase wurde einmal mit Essigester gewaschen, durch Zugabe von 1 M wäßriger Kalium- hydrogensulfat Lösung sauer gestellt und anschließend mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 6.9 g (91% der Theorie) eines gelblichen όls.
IR (KBr) : 1653 cm"1 (C=0)
Rf 0 . 7 ( Essigester/Methanol /Eisessig = 9 /0 . 5 /0 . 5 (v/v/v) )
EΞI -MS : (M-H) " = 741/743 /745 (Br2 ) Beispiel A41
1 - [N2 - [N- ( Phenylmethoxycarbonyl ) - 3 , 5 -dichlor-D- tyrosyl ] -N6 - ( 1 , l -dimethylethoxycarbonyl ) - L- lysyl ] - 4 - ( 4 -pyrιdιnyl ) -pipe - raziπ
Die Mischung aus 5 g (13.0 mmol) 3 , 5-Dιchlor-N- [ (phenymeth- oxy) carbonyl] -D-tyrosm, 5.1 g (13.0 mmol) 1- [N6- [ ( 1 , l-Di- methylethoxy) carbonyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl ) -piperazm, 1.81 g (14 mmol) DIEA, 4.17 g (13 mmol) TBTU, 1.75 g (13.0 mmol) HOBt und 200 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigester/Methanol (95/5) aufgenommen und zweimal mit gesättigter wäßriger Natriumhy- drogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Ruckstand saulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol = 6/4 (v/v)) gereinigt. Man erhielt 6.0 g (61 % der Theorie) eines gelblichen Öls . Rf- 0.47 (FMl)
ESI-MS: (M+H)+ = 757/759/761 (Cl2)
! 71 -
Beispiel A42
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel :
Figure imgf000273_0001
1- [N2- [N- [ [ [2 - (3 -Methoxyphenyl) ethyl] amino] carbonyl] -3 , 5-di- brom-D- tyrosyl] -N6- [ (1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] -L-lysyl] -4- ( 1-methyl -4 -piperidinyl ) -piperazin
Zu der Mischung aus 1.1 g (1.5 mmol) N6- [ (Dimethylethoxy) - carbonyl] -N2- [N- [ [ [2- (3 -methoxyphenyl) ethyl] amino] carbonyl] - 3, 5-dibrom-D-tyrosyl] -L-lysin, 0.79 g (6.1 mmol) DIEA, 0.52 g (1.6 mmol) TBTU, 0.2 g (1.5 mmol) HOBt und 100 ml Dimethylformamid wurde die Lösung von 0.44 g (1.5 mmol) 1-(1- Methyl -4 -piperidinyl) piperazin in 30 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur getropft, die Mischung danach über Nacht gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigester/Methanol (95/5) aufgenommen, zweimal mit je 70 ml wäßriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat -Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 1.1 g (81% der Theorie) eines farblosen Schaumes .
Rf : 0.34 (Essigester/Methanol/konz . wässeriges Ammoniak - 7/2/1 (v/v/v) )
Analog wurde hergestellt (n = 1) :
Figure imgf000273_0002
Beispiel A43
1- [N2- (3 , 5-Dichlor-D-tyrosyl) -N6- [ (1, 1-dιmethylethoxy) car- bonyll -L-lysyl] -4- (4-pyrιdιnyl) -Piperazin
Die Lösung von 6 g (7 9 mmol) 1- [N2- [N- [ (Phenyl ethoxy) carbonyl] -3 , 5 -dichlor-D- tyrosyl] -N6- [ (1, 1-dιmethylethoxy) carbonyl] -L-lysyl] -4- (4-pyπdιnyl ) -piperazin in einem Gemisch aus 200 ml Methanol und 20 ml wässeriger 1 M Kaliumnydrogen- sulfat- ösung wurde in Gegenwart von 0 5 g Palladiummohr als Katalysator bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoffdruck 40 Minuten lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltiert, das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch Zugabe von 2 ml konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von ca 10 eingestellt. Das Produkt wurde mehrfach mit Isopropanol extrahiert, die vereinigten Isopropanol -Extrakte im Vakuum eingeengt: und der verbleibende Rückstand saulenchromatographisch (LiChroprep, Sι60 Korngroße 20-40 μm, Fa Merck (Darmstadt), Fließmittel. Methylenchlorid / Methanol / Ammoniak = 350/75/75/10 (v/v/v/v) ) gereinigt Man erhielt 2 5 g (51 % der Theorie) einer farblosen, amorphen Festsubstanz
IR (KBr) 1641, 1705 cm-1 (C=0) Rf: 0.27 (FMl)
Beispiel A44
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel :
Fmoc-A-NR3R4
1- [N2- [ (9-Fluorenylmethoxy) carbonyl] -N0- (2,2,5,7, 6-penta- methylchroman-6-sulfonyl) -L-argmyl] -4- (4-pyrιdmyl) -pipe- razin
Zu einer Mischung aus 7 o g (10.6 mmol) Fmoc-Arg(Pmc) -OH, 1.42 g (11.0 mmol) DIEA, 3.53 g (11.0 mmol) TBTU, 1.35 g (11.0 mmol) HOBt und 50 ml DMF wurde unter Rühren tropfen- weise eine Lösung von 1.74 g (10.6 mmol) 1- (4 -Pyridmyl ) - piperazm m 20 ml DMF zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 3.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend bei 40°C im Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsaureethylester gelost, die organische Phase zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat - Lösung gewaschen, über Natriumsulf t getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, abgenutscht und getrocknet. Man erhielt 7.85 g (96 % der Theorie) des gewünschten Endproduktes, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde. Rf. 0.5 (FMl) Analog wurde hergestellt .
Figure imgf000275_0001
Beispiel A45
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel :
H — A — NFΓFΓ
1 - [N0- ( 2 , 2 , 5 , 7 , 8 - Pentamethylchroman- 6 - sulfonyl ) - L-argmyl ] - 4 -
( 4 -pyridinyl ) -piperazin
Eme Lösung von 8.5 g (11.1 mmol) 1- [N2- [ (9-Fluorenylmeth- oxy) carbonyl] -NG-(2,2,5,7, 8-pentamethylchroman-6-sulfonyl) -L- argmyl] -4- (4 -pyridinyl) -piperazin m 100 ml THF wurde mit 16 ml Diethylamm versetzt und anschließend 2.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt . Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand saulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: FMl) gereinigt. Man erhielt 3.3 g (54 % der Theorie) eines amorphen Feststoffes. '.74
Rf 0 . 19 ( FMl )
IR ( KBr ) 1637 cm ! C=0 )
Analog wurde hergestellt.
Figure imgf000276_0001
Beispiel A46
1- [N6,N6-Dimethyl-N2- [ (phenylmethoxy) carbonyl] -L-lysyl] -4- (4- pyridinyl) -piperazm
9.6 g (18.3 mmol) 1- [N6- [ (1, 1-Dimethylethoxy) carbonyl] -N2 - [ (phenylmethoxy) carbonyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin wurden in 200 ml einer 5proz . Lösung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhielt 13.47 g
(97% der Theorie) des gewünschten 1- [N2 -[ (Phenylmethoxy) carbonyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin als Trifluoracetat- Salz . Anschließend wurden 7.0 g (9.1 mmol) des Rohproduktes in 200 ml Wasser gelöst und unter Eisbadkuhlung 4.1 ml einer 40proz. Formaldehydlösung (45.6 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, unter Eisbadkuhlung vorsichtig mit 1.5 g (40 mmol) Natriumborhydrid versetzt, dann unter äußerer Kühlung mit Eis mit 4.1 ml einer 40proz. Formaldehydlösung (45.6 mmol), wonach die Reaktionsmischung nochmals 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter Eisbadkuhlung abermals mit 1.5 g (40 mmol) Natriumborhydrid versetzt wurde. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde während der Reaktion permanent kontrolliert und durch Zutropfen von Trifluoressigsäure immer zwischen pH 3 und pH 6 gehalten. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten bei 5°C gerührt, durch Zugabe von Kaliumcarbonat auf pH 10 gestellt und viermal mit je 50 ml Essigsaureethylester extrahiert . Die vereinigten organischen Phasen wurden ge- trocknet, im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand saulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70- 230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol/konz . wässeriges Ammoniak = 6.5/3/0.3 (v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 2.3 g (56 % der Theorie) eines farblosen Öls.
IR (KBr) : 1711, 1649 cm'1 (C=0) Rf : 0.2 ( FM7 )
ESI-MS: (M+H)+ = 454
Beispiel A47
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel :
0 0 R^
0 ^ NR3R4 CH
(R, S) -4-Amino-3 , 5-dibrom-γ-oxo-ß- [ [4- (4-pyridinyl) -1-piperi- dinyll methyl1 -benzenbutansäuremethylester
Eine Mischung aus 10 g (27 mmol) 4-Amino-3 , 5-dibrom-γ-oxo- benzenbutansäuremethylester, 5.4 g (27 mmol) 4- (4 -Pyridinyl) - piperidin und 1.5 g (45 mmol) Paraformaldehyd wurde in 20 ml Eisessig suspendiert und unter Rühren in einem Ölbad (Badtemperatur: 100°C) erwärmt. Nach 3 Stunden wurden nochmals 1.5 g (45 mmol) Paraformaldehyd zugegeben und die Mischung weitere 3 Stunden bei 100 °C und dann 1 Stunde bei 125°C gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 800 ml Wasser aufgenommen. Die wässerige Phase wurde durch Zugabe von Natriumcarbonat alkalisch gestellt und zweimal mit je 500 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte wurden getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand saulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol = 9:1)) gereinigt. Man erhielt 1.0 g (6.8 % der Theorie) des gewünschten Endproduktes als Öl.
IR(KBr) : 1716.5 cm"1 -f : 0.7 ( FMI :
Analog wurde hergestellt
Figure imgf000278_0001
Beispiel A48
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
o°γR H 0O^ NR
(R, S) -4-Amino-3 , 5-dibrom-γ-oxo-ß- [ [4- (4 -pyridinyl) -1-piperi- dinyl] methyl] -benzenbutansaure
Eine Mischung aus 1.0 g (1.9 mmol) (R, S) -4-Amino-3 , 5-dibrom-γ -oxo-ß- [ [4- (4-pyridinyl) - 1 -piperidinyl] methyl] -phenylbutan- säuremethylester, 5 ml 1 N Natronlauge und 50 ml Dioxan wurde über Nacht bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 60DC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend durch Zugabe von 5 ml IN Salzsäure neutralisiert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Vakuumtrockenschrank getrocknet . Man erhielt 0.97 g (100% der Theorie) des gewünschten Produktes das ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde. Rf: 0.15 (FMl)
Analog wurde hergestellt :
Figure imgf000278_0002
Beispiel A49
3 , 5-Dιbrom-4-hydroxy-ß- methoxycarbonyl ) -benzenbutansaure
Zu der Losung von 12 g (0.043 mol) 4-Hydroxy-ß- (methoxycarbonyl ) -benzenbutansaure in 200 ml Essigsaure gab man 150 ml Wasser und 8 g Natπumacetat , tropfte unter Ruhren eine Lösung von 5 ml Brom in 60 ml Essigsaure zu, dampfte anschließend die Reaktionsmischung im Vakuum weitgehend ein und rührte den verbleibenden Rückstand m Wasser ein. Die wässerige Phase wurde wiederholt mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, im Vakuum eingeengt und der verbleibende feste Rückstand aus Diisopropylether umkristallisier . Man erhielt 12 g (70% der Theorie) des gesuchten Endprodukts. Rf • 0.4 (Essigester/Petrolether/Eisessig = 5/5/0.4 (v/v/v)
ESI-MS: (M+H) + = 394/6/8 (Br2)
Beispiel A50
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel .
H,
Figure imgf000279_0001
(R, S) -2- [ (3, 5 -Dibrom-4 -hydroxyphenyl) methyl] -4- [4- (1, 3-di- hydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl) -1-pιperιdmyl] -4-oxo-bu- tansauremethyles er
Die Lösung von 2.0 g (5 mmol) 3 , 5-Dibrom-4-hydroxy-ß- (methoxycarbonyl) -benzenbutansaure in 80 ml THF wurde unter Rühren mit 1.6 g (5 mmol) TBTU, 0.76 g (5 mmol) HOBt, 1.25 g (5 mmol) 4- (1, 3-Dihydro-2 (2H) -oxobenzimιdazol-1-yl ) piperidm und 1.03 g (8 mmol) DIEA versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeeng . Der verbleibende Rückstand wurde mit - 27 S
gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlosung versetzt und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlosung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 3.0 g (50% der Theorie) des gesuchten Produktes, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
IR (KBr) : 1714.8 cm"1 (C=0)
Rf: 0.7 (Esεigester/Petrolether = 7/3 (v/v))
Analog wurden hergestellt :
Figure imgf000280_0001
Beispiel A51
(R) -1- [2-Amino-3- (3 , 5 -dibrom-4 -hydroxyphenyl) propyl] -4- (1- piperidinyl) -piperidm
Zu der Suspension aus 3.8 g (100 mmol) Lithiumalummiumhydrid in 400 ml THF wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 14.4 g (20 mmol) 1- (3 , 5-Dibrom-D-tyrosyl ) -4- (1 -piperidinyl) - piperidin innerhalb von 30 Minuten portionsweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur und 2 Stunden unter Ruckfluß gekocht und anschließend durch vorsichtige Zugabe von 1 ml Wasser und 5.1 ml konzentrierter wäßriger Salzsaure neutralisiert Nach Zugabe von 100 ml Methanol wurde der feste Niederschlag abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde saulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70- 230 mesh ASTM, Fließmittel. Methylenchloπd/Methanol/ konz. wässeriges Ammoniak = 8/2/0.2 (v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 5 4 g (57 % der Theorie) des gesuchten Produktes als amorphe Festsubstanz .
IR (KBr) 3420 cm'1 (NH2) Rf: 0.4 (FM2)
ESI-MS. M+ = 473/475/477 (Br2)
Analog wurde hergestellt.
Aus 1- (4-Ammo-3 , 5-dιbrom-D-phenylalanyl) -4- (1-pιperιdιnyl) - piperidm in einer Ausbeute von 56.5 % der Theorie das (R) -1- f2 -Ammo- 3- (4 -ammo- 3 , 5 -dibromphenyl) propyl] -4- (1- piperidmyl) -piperidm vom Rf 0.12 (Fließmittel Dichlor e- than/Methanol/Cyclohexan/kon∑ .Ammoniak 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v) )
Beispiel A52
(R) -1- [3- (4 -Ammo- 3, 5 -dibromphenyl) -2- [N- [ (1, 1-dιmethyleth- ox ) carbonyl] ammo] propyl] -4- ( 1-Piperldmy1 ) -piperidm
Zu der Losung von 10 g (0.017 mol) 1- [4-Amιno-3 , 5-dιbrom-N- [ (1, 1-dιmethylethoxy) carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (1-pιpe- ridinyl) -piperidin m 350 ml Dioxan wurden 3.1 g (0.082 mol) Natriumborhydrid gegeben und das Reaktionsgemisch auf 5°C gekühlt. Unter Rühren wurde anschließend e ne Lösung von 4.92 g (0.082 mol) Essigsäure in 100 ml Dioxan zugetropft Das Reaktionsgemisch wurde eme weitere Stunde bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 85°C gerührt. Anschließend wurde mit Eiswasser versetzt, das organische Lösemittel im Vakuum entfernt und der verbleibende wasserige Rückstand wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand saulenchromatographisch (MN- Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel. Methy- lenchlorid/Methanol/Cyclohexan/kon . wäßriges Ammoniak = 3600/150/150/20 (v/v/v/v) gereinigt. Man erhielt 4.1g (42 % der Theorie) eines farblosen Schaumes.
IR (KBr) : 1705 OTT1 (C=0)
Beispiel A53
(R) -1- [2 -Ammo- 3- (4-ammo- 3 , 5 -dibromphenyl ) propyl] -4- (1- pipeπdmyl) -piperidin
Zu einer Mischung aus 4 g (7 mmol) (R) - 1- [3 - (4 -Ammo- 3 , 5 - dibromphenyl) -2- [N- [ ( 1 , 1-dιmethylethoxy) carbonyl] ammo] - propyl] -4- (1-pιperιdmyl) -piperid und 100 ml Methylenchlorid wurden unter Rühren bei 10°C langsam 40 ml Trifluoressigsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit Eiswasser versetzt, durch Zugabe von konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung basisch gestellt und dreimal mit je 200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt Man erhielt 3.4 g (100% der Theorie) eines amorphen Feststoffes IR (KBr): 1683.8, 1616.3 (C=0) Rf : 0.02 (FM 4)
Beispiel A54
(R,S)-4-[4-[3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl] -1-piperidinyl] -4-OXO-2- [ [3- (trifluormethyl) phenyl] methyl] -butan- säuremethylester
Hergestellt analog Beispiel A15a) aus (R, S) - -Carboxy-2 - [ [3 -
( trifluormethyl) henyl] methyl] -propansaure ethylester und 3,4- Dihydro-3- (4 -piperidinyl) -2 (IH) -chinazolinon in einer Ausbeute von 27.3 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf = 0.25 (Fließmittel: Essigsaureethylester). MS: M = 503
Entsprechend wurde erhalten:
Aus (R, S) -3 -Carboxy-2- [ (3 , 5 -dibrom-4 -hydroxyphenyl ) methyl] - propansäuremethylester und 3 , 4 -Dihydro- 3 - (4 -piperidinyl) -2 (IH) ■ chinazolinon in einer Ausbeute von 98 % der Theorie der (R, S) - 4- T4- f3.4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3 -yll -l-piperidinyl] -4- oxo-2- \ (3 , 5 -dibrom-4 -hydroxyphenyl) methyl 1 -butansäuremethyl- ester vom Rf = 0.66 (Fließmittel: Dichlormethan/Cyclohexan/ Methanol /konz . Ammoniak 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v)).
Beispiel A55
(R,S)-4-[4-[3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl] -l-piperidinyl] - -oxo- 2- [ (3, 5 -dibrom-4 -hydroxyphenyl) methyl] -bu- tansäure
Die Mischung aus 3.0 g (4.92 mmol) (R, S) -4- [4- [3 , 4-Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3-yl] -l-piperidinyl] -4-oxo-2- [ (3 , 5-dibrom- 4 -hydroxyphenyl) methyl] -butanεäuremethylester , 30 ml (30 mmol) IN Natronlauge und 20 ml Methanol wurde 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit 100 ml Wasser verdünnt und tropfenweise mit 30 ml IN Salzsäure versetzt. Der Niederschlag wurde abgenutscht und bei 50 °C im Umlufttrockenschrank getrocknet. Farblose, amorphe Substanz vom Rf = 0.38 (Fließmittel: Di- chlormethan/Methanol/Eisessig 9/1/0.15 (v/v/v)). Ausbeute: 2.5 g (85.4 % der Theorie).
Entsprechend wurde erhalten:
Aus (R,S) -4- [4- [3, -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl] -l-piperidinyl] -4 -oxo- 2- [ [3- (trifluormethyl) phenyl] methyl] -butansäure- methylester in einer Ausbeute von 79 % der Theorie die (R, S) -4- [4- f3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl] -1-piperidinγll -4-oxo- 2- f F3- (trifluormethyl) phenyl] methyl] -butansaure vom Rf = 0.34 (Fließmittel: Essigsaureethylester/Eisessig 99.8/0.2 (v/v)). IR(KBr): 1703, 1643 cm"1 (C=0)
Beispiel A56
3, 5-Dibrom-N- [ [4- [3, 4 -dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl] -1- pipeπdinyl] caroonyl] -N-methyl-D-tyrosinmethylester
a) 1- (Chlorcarbonyl) -4- [3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxoch azolin- 3-yl] iperidin
Zu der Mischung aus 7 0 ml (ca. 14 mmol) einer 20proz. Lösung von Phosgen in Toluol und 2.02 g (20 mmol) Triethylamm m 300 ml Tetrahydrofuran gab man portionsweise unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von ca. 0°C die Suspension von 1.5 g (5.60 mmol) 4- [3 , 4 -Dιhydro-2 ( IH) -oxochmazolm-3-yl] piperidm- hydrochlorid in 100 ml Tetrahydrofuran. Man rührte noch 1 Stunde bei einer Temperatur zwischen 0°C und +5°C, filtrierte vom entstandenen Triethylamm-hydrochlorid ab und befreite das Filtrat vom Lösemittel. Der verbleibende Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben und abgenutscht. Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 0.7 g (42.6 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Rf = 0.17 (Fließmittel: Dichlormethan/Aceton 9.5/0.5 (v/v)), die ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wurden .
b) 3 , 5-Dibrom-N- [ [4- [3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochmazolm-3 -yl] -1- piperidinyl] carbonyl] -N-methyl -D-tyrosinmethylester
Zu der Lösung von 4.9 g ( 13.3 mmol) 3 , 5-Dibrom-N-methyl-D-ty- rosmmethylester und 4.04 g (40 mmol) Triethylamm in 500 ml Tetrahydrofuran tropfte man bei Zimmertemperatur innerhalb von 3 Stunden die Lösung von 3.92 g (13.34 mmol) 1- (Chlorcarbonyl) - 4- [3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl] piperidin in 1 1 Tetrahydrofuran. Anschließend erhitzte man 12 Stunden auf Rückflußtemperatur, ließ erkalten und filtrierte vom ausgefallenen Triethylamm ab. Das Filtrat wurde eingedampft, der Rückstand zwischen Essigsaureethylester und 20proz. wässeriger Zitronensäure verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, abermals im Vakuum eingedampft, der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Essigsaureethylester/Petrolether 9/1 (v/v) zum Eluieren saulenchromatographisch gereinigt. Aufarbeitung der geeigneten Fraktionen ergab 3.2 g (38.5 % der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz vom Rf = 0.45 (Fließmittel: Essigsaureethylester) . IR(KBr) : 1739.7, 1660.6 cm"1 (C=0) ESI-MS: (M+H)+ = 623/625/627 (Br2)
(M+Na)+ = 645/647/649 (Br2)
(M+K)+ = 661/663/665 (Br2)
Beispiel A57
3 , 5-Dιbrom-4-rnethoxγ-D-phenylalanιnmethylester Zu der Mischung aus 5.5 g (14.12 mmol) 3 , 5 -Dibrom-4 -methoxy- D-phenylalanm-hydrochlorid und 55 ml Methanol gab man 150 ml einer gesättigten methanolischen Chlorwasserstoff-Lösung und rührte 20 Stunden bei Zimmertemperatur. Der nach dem Vertreiben des Lösemittels verbleibende Ruckstand wurde mit 50 ml Wasser verrührt und mit geattigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8 gebracht. Der Niederschlag wurde abgenutscht, mit 10 ml Isopropanol verrührt und über Nacht stehen gelassen. Man filtrierte vom Unlöslichen und dampfte das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wurde als Rohprodukt weiter umgesetzt. Ausbeute: 1.0 g (28.7 % der Theorie) eines farblosen Öls vom Rf = 0.55 (Fließmittel:
Dichlormethan/Essigsäureethylester/Cyclohexan/Methanol/konz . Ammoniak = 300/80/25/25/3 (v/v/v/v/v)).
Beispiel A58
1- (4-Ammo-3 , 5-dιbrom-D-phenylalanyl) -4- (4 -pyrimidmyl) - piperazm
a) 1- (2-Chlor-4-pyrιmιd nyl) -4- (phenylmethyl ) piperazm
Das Gemisch aus 9.9 g (0.0664 mol) 2 , 4-Dιchlorpyπmιdin, 200 ml Wasser und 11.7 ml (0.0673 mol) 1- (Phenylmethyl ) piperaz wurde 2 Stunden lang im Ultraschallbad auf 40°C erwärmt. Nach dem Erkalten stellte man mit Kaliumcarbonat alkalisch und extrahierte erschöpfend mit Essigsaureethylester. Das nach blicher aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde an Kieselgel (30-60 μm) unter Verwendung eines Fließmittels aus FM2 und FM4 (2/1 v/v) zum Eluieren saulenchromatograpnisch gereinigt: Aufarbeitung der geeigneten Fraktionen ergab 7.4 g (38.6 % der Theorie) eines farblosen 01s vom Rf = 0.51 (FM4, Macherey-Nagel POLYGRAM SIL G/UV254, Fertigfolien für die DC) . MS: M+ = 288/290 (Cl)
b) 1- (4 -Pyrimidmyl) piperaz
Die Lösung von 7.4 g (0.0256 mol) 1- (2-Chlor-4-pyπmιdmyl) -4- (phenylmethyl) piperazm in 100 ml Ethanol wurde in Gegenwart von 2 g lOproz . Palladiumkohle 4 Stunden bei 40°C und 5 bar Wasserstoffdruck hydriert. Das nach üblicher Aufarbeitung erhaltene rohe Produkt wurde an Kieselgel (30-60 μm) unter Verwendung von FMl/Cyclohexan 9/1 (v/v) zum Eluieren s ulenchromatographisch gereinigt. Farblose Kristalle vom Rf = 0.3 (FMl/Cyclohexan 9/1 (v/v) ) ; Macherey-Nagel POLYGRAM SIL G/UV254, Fertigfolien für die DC) . Ausbeute: 1.7 g (40 7 % der Theorie) .
c) 1- [4 -Ammo- 3 , 5-dιbrom-N- (1, 1-dimethylethoxycarbonyl) -D- phenylalanyl) -4- (4-pyrιmιdinyl) piperazin
Hergestellt analog Beispiel A15a) aus 4 -Ammo- 3 , 5-dibrom-N-
(1, l-dimethylethoxycarbonyl) -D-phenylalanm und 1- (4-Pyπmι- dinyl) piperaz in Gegenwart von TBTU in einer Ausbeute von 92 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf = 0.42 (FM4; Macherey-Nagel POLYGRAM SIL G/UV254, Fertigfolien für die DC) .
IR(KBr) : 1705.0, 1643.3 cm" :c=oι MS: M+ = 582/584/586 (Br2)
d) 1- (4-Amino-3 , 5-dibrom-D-phenylalanyl) -4- (4-pyrimidinyl) - piperazin .
Hergestellt analog Beispiel Alb) aus 1- [4 -Ammo-3 , 5-dibrom-N- (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -D-phenylalanyl) -4- (4-pyrimidmyl; piperazin in einer Ausbeute von 52 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf = 0.55 (FMl; Macherey-Nagel POLYGRAM SIL G/UV254, Fertigfolien für die DC) . IR(KBr) : 1681.8 cm"1 (C=0)
MS M+ = 482/484/486 (Br2i
Beispiel A59
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000287_0001
(R,S) -4- [4- (3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl) -l-piperidinyl] -2- [ [4- (l, 1-dimethylethyl) phenyl] methyl] -4-oxobutan säure
Die Mischung aus 4.8 g (8.3 mMol) 4- [4- (3 , 4-Dihydro-2 (IH) - oxochinazolin-3-yl) -l-piperidinyl] -2- [ [4- (1, 1-dimethyl - ethyl) phenyl] methyl] -2- (ethoxycarbonyl) -4-oxobutansäure- ethylester, 200 ml Ethanol und 41.5 ml IN Natronlauge wurde 3 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Man entfernte das Ethanol im Vakuum, verdünnte den Rückstand mit 50 ml Wasser und stellte mit IN wässeriger Salzsäure auf pH 3. Die ausgefallene Substanz wurde abgenutscht, mit Wasser gründlich gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 3.8 g (96 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp . 139 - 141 °C und Rf = 0.65 (Fließmittel: EE/MeOH/Eisessig 90/10/1 v/v/v). IR(KBr) : 1724, 1647 cm"" (C=0) MS: kein Mτ, m/e = 246, 231, 147
Analog wurden hergestellt:
Figure imgf000288_0001
Beispiel A60
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
Figure imgf000289_0001
4- [4- (3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl ) -1-piperidinyl] -2- t [4- (1, 1-dιmethylethyl) phenyl] methyl] -2- (ethoxycarbonyl) -4- oxobutansaureethylester
Die Mischung aus 2.31 g (10 mMol) 4- (3 , 4 -Dιhydro-2 ( IH) -oxo- chmazolm-3-yl) -piperidm, 3.64 g (10 mMol) ß, ß-Bis- (ethoxycarbonyl ) -4- ( 1 , 1-dιmethylethyl) -benzenbutansaure, 5 ml Triethylamm, 3.5 g (11 mMol) TBTU, 200 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Dimethylformamid wurde 5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, die entstandene Lösung über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösemittel befreit. Nach saulenchromatographischer Reinigung an 400 g Kieselgel (Amicon, 35 - 70 μm, Essigsaureethylester als Eluens) erhielt man 4.8 g (83 % der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz vom Rf = 0.63 (Fließmittel: EE) .
IR(KBr) 1734, 1668, 1653 cm" : c=o)
MS M = 577 ( Br2 )
Analog wurden hergestellt :
Figure imgf000290_0002
Beispiel A61
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000290_0001
ß. ß-Bis- ethoxycarbonyl) -1-methyl -IH-indol -3 -butansäure
Hergestellt analog Beispiel Alb) aus ß, ß-Bis- (ethoxycarbonyl) - l-methyl-lH-indol-3-butansäure-tert . -butylester durch Einwirkung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan in einer Ausbeute von 63.5 % der Theorie. Farblose Kristalle vom Fp . 127 - 130 °C (Diisopropylether) .
IR(KBr) 1738, 1712 cm" :c=o)
Analog wurden hergestellt:
Figure imgf000291_0001
Beispiel A62
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000292_0001
ß, ß-Bis- (ethoxycarbonyl) -3 , 5-dιmethylbenzenbutansaure- tert . - butylester
Zur Lösung von 13.8 g (50 2 mMol) [ ( 1 , 1-Dιmethylethoxycar- bonyl) methyl] -malonsaurediethylester n 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gab man unter äußerer Kühlung mit Eiswasser 2.3 g (52.7 mMol) Natriumhydrid. Nach halbstündigem Rühren tropfte man unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von 0 bis +5 °C die Losung von 10.0 g (50.2 mMol) 3 , 5-Dιmethylbenzylbromιd 80 ml Tetrahydrofuran zu und ließ den Ansatz danach innerhalb von 14 Stunden auf Zimmertemperatur erwarmen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum vom Lösemittel befreit, der Rückstand mit 200 ml lOproz Zitronensäure versetzt und mit Essigsaureethylester erschöpfend extrahiert Die vereinigten Extrakte ergaben nach üblicher Aufarbeitung 19 7 g (100 % der Theorie) eines farblosen Ols vom Rf = 0.67 (Fließmittel: Dichlormethan) , das ohne Reinigung m der folgenden Stufe eingesetzt wurde.
Analog wurden hergestellt.
Figure imgf000293_0002
Beispiel A63
ß, ß-Bis- (ethoxycarbonyl) -4- (1, 1-dιmethylethyl) -benzenbutan- säure- (phenylmethyl) -ester
Hergestellt analog Beispiel A62 auε [ (Phenylmethoxycarbonyl) - methyl] -malonsäurediethylester und 4- (1 , 1-Dιmethylethyl) - benzylbromid in Gegenwart von Natriumhydrid m einer Ausbeute von 53 % der Theorie.
Farbloses Öl vom Rf = 0.21 (Fließmittel: Dichlor ethan/Petrol- ether 2/1 v/v) .
Figure imgf000293_0001
Beispiel A64
4- [4- (3 , -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl ) -1-piperidinyl] -2- r [3- (l-methylethoxy) phenyl! methyl] -4 -oxobutansauremethylester
Zu der Lösung von 2.0 g (4.43 mMol) 4- [4- (3 , 4-Dihydro-2 (IH) - oxochinazolin-3-yl) -l-piperidinyl] -2- [ (3 -hydroxyphenyl ) methyl] ■ 4 -oxobutansauremethylester 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid gab man 0.2 g (4.4 mMol) einer 55proz. Suspension von Natriumhydrid in Paraffinöl. Nach 30mmütigem Rühren bei Zimmertemperatur tropfte man 0.5 ml (4.8 mMol) Isopropyliodid zu und hielt je zwei Stunden bei Zimmertemperatur und bei 70 °C Der nach Entfernen der flüchtigen Anteile verbleibende Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsaureethylester verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und erneut eingedampft. Das rohe Produkt vmrde an Kieselgel (60 μm) unter Verwendung von anfangs Dichlormethan, später Methanol /konz . Ammoniak (9/1 v/v) zum Eluieren saulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt 0.9 g (42 % der Theorie) einer farblosen, amorphen Substanz vom Rf = 0.32 (FM4) . IR(KBr) : 1734, 1668 cm"1 (C=0) MS: M+ = 493
Entsprechend erhielt man aus 4- [4- (3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxo- chinazolin-3-yl) -l-piperidinyl] -2- [ (3 -hydroxyphenyl) methyl] -4- oxobutansäuremethylester und Ethyliodid den 4- [4- (3 , 4-Dihvdro- 2 (IH) -oxochinazolin-3-yl) -1-piperidinyll -2- r (3 -ethoxyphenyl ) - methyl! -4 -oxobutansauremethylester in einer Ausbeute von 67 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf = 0.29 (FM4) . IR(KBr) : 1734, 1666 cm"1 (C=0) MS: M+ = 479 Beispiel A65
ß, ß-Bis- (ethoxycarbonyl) -4- (1 , l-dimethylethyl ) -benzenbutansaure
Hergestellt analog Beispiel A58b) aus ß, ß-Bis- (ethoxycarbonyl) - 4- (1, 1-dimethylethyl) -benzenbutansäurephenylmethylester durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiumkohle in einer Ausbeute von 95 % der Theorie. Farbloses, hochviskoses Öl vom Rf = 0.16 (Fließmittel: Dichlormethan) . IR(KBr) : 1739 cm"1 (C=0)
Beispiel A66
l-Methyl-4- [ (l-piperazinyl) carbonyl] -piperazin-bis- ( trifluoraceta )
a) 4- f '4- (1.1 -Dimethylethoxycarbonyl) -l-piperazinyl] carbonyll - l-methylpiperazin
Zu der Lösung von 1.1 g Triphosgen (3.7 mMol) in 20 ml Dichlormethan tropfte man bei Zimmertemperatur innerhalb von 30 Minuten das Gemisch aus 1.2 g (10 mMol) 1-Methylpiperazin, 0.38 ml
(22 mMol) DIEA und 35 ml Dichlormethan und gab dann auf einmal die Lösung von 1.9 g (10 mMol) 1- ( 1, 1 -Dimethylethoxycarbonyl) - piperazin und von 0.38 ml DIEA in 20 ml Dichlormethan zu. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde vom Unlöslichen abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampf . Nach der Reinigung des Rohprodukts an Kieselgel (Amicon, 35 - 70 μm) unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol /konz . Ammoniak
(80/20/1 v/v/v) zum Eluieren erhielt man 700 mg (22 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Fp. 130 °C. IR(KBr) : 1691, 1641 cm-1 (C=0)
b) 1 -Methyl -4- ' (l-piperazinyl) carbonyll -piperazin-bis- (tri- fluoracetat)
Hergestellt analog Beispiel Alb) , jedoch unter Verzicht auf die Behandlung mit wässerigem Ammoniak, aus 4- [ [4- (1, 1-Dimethyl- ethoxycarbonyl) -l-piperazinyl] carbonyl] -1-methylpiperazin und Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 99.6 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rr- - 0.17 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/konz . Ammoniak 50/50/0.5). IR(KBr) . 1678 cm"1 (C=0) MS: Mx = 212
Beispiel A67
1- [ 4- [4- (Dimethylamino) DUtyl ] phenyl ] -oiperazm-d hydrocnlorid
a) N, N-Dimethyl-4-fluor-v-oxobenzenbutansaureamid
Zu der Lösung von 30.5 g (0.155 Mol) 4-Fluor-γ-oxobenzenbutan- saure in 470 ml Tetrahydrofuran gab man unter Rühren und bei Zimmertemperatur 35.0 g (0.216 Mol) N, N' -Carbonyldiimidazol und hielt weitere 2.5 Stunden be Raumtemperatur. Unter kräftiger äußerer Kühlung mit Eis-Ethanol -Gemisch wurden danach 13.7 g (0.304 Mol) Dimethylamm eingeleitet. Nach I2stύndιgem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wurde das Lösemittel im Vakuum entfernt, der Rückstand zwischen Dichlormethan und lOproz . wässeriger Zitronensäure-Lösung verteilt, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und abermals im Vakuum eingedampft. Das rohe Produkt ergab nach saulenchromatographischer Reinigung (Fließmittel: Essigsaureethylester) an Kieselgel 30.22 g (87 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Rf = 0.31 (Fließmittel: Essigsaureethylester/Eisessig 99.99/0.01) . IR(KBr) : 1680, 1647 cm"1 (C=0)
b) N, N-Dimethyl-y-oxo-4- [4- (phenylmethyl) -l-piperazmyl] - benzenbutansäureamid
Das Gemisch auε 33.48 g (0.15 Mol) N, N-Dιmethyl-4-fluor-γ- oxobenzenbutansäureamid, 29.6 g (0.168 Mol) 1- (Phenylmethyl) piperazin und 6 ml DIEA wurde 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man gab nochmals 30 g (0.17 Mol) (Phenylmethyl) piperazin zu und erhitzte weitere 7 Stunden auf Rückflußtemperatur. Die Mischung wurde in wenig Dichlormethan aufgenommen und unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/konz . Ammoniak 99/1/0.5 zum Eluieren saulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Der aus den geeigneten Fraktionen erhaltene Rückstand wurde mit Diisopropylether verrührt, die entstandenen Kristalle anschließend aus Ethanol umkristallisiert . Man erhielt 42.22 g (74 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom R = 0.69 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol /konz . Ammoniak 95/5/0.5 v/v/v) . IR(KBr) : 1662, 1643 cm"1 (C=0)
c) 4- [4- [4 - (Dimethylamino) -l-hvdroxybutyl] phenyl] -1- (phenylmethyl) piperazin
Hergestellt analog Beispiel A51 aus N, N-Dimethyl-γ-oxo-4- [4- (phenylmethyl) -l-piperazinyl] -benzenbutansäureamid durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in einer Ausbeute von 61 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf = 0.62 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Methanol 1/1 v/v) . MS: M+ = 367
d) 1- [4- [4 - (Dimethylamino) butyl! phenyl] -piperazin-dihvdro- chlorid
Hergestellt analog Beispiel A20b) aus 4- [4- [4- (Dimethylamino) - l-hydroxybutyl] phenyl] -1- (phenylmethyl) piperazin durch kata- lytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiumkohle und Salzsäure in quantitativer Ausbeute. Farblose, amorphe Substanz vom Rf = 0.37 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Methanol 50/50/0.5
B. Herstellung der Endverbindungen
Beispiel 1
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
Figure imgf000298_0001
1- [N- [4- (1, 3 -Dihydro- 2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] -3 , 5 -dibrom-D-tyrosyl] -4- (4 -pyridmyl) -piperazm (Lfd Nr 83)
Eine Mischung aus 2 g (3.44 mmol) 3 5-Dιbrom-N2 - [4- ( 1 , 3 -Dihydro- 2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl) -l-piperidmyl] carbonyl] -D- tyrosm, 0.59 g (3.6 mmol) 1- (4 -Pyridinyl ) -piperazm, 1.27 g (3.96 mmol) TBTU, 0.47 g (3.44 mmol) HOBt, 0 7 ml (3 96 mmol) DIEA und 100 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einmal mit gesättigter wäßriger Kochsalz -Losung, zweimal mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbona -Losung und wiederum mit gesättigter wäßriger Kochsalz -Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet, im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt anschließend saulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey- Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol = 9/1/ (v/v/)) gereinigt Man erhielt 550 mg (22 % der Theorie) eines amorphen Festproduktes .
IR (KBr) • 1601, 1636, 1696 cm"1 (C=0)
Rf: 0.67 (FM2)
ESI-MS: (M+H)+ = 726/728/730 (Br2)
Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1) :
Figure imgf000299_0001
Figure imgf000300_0001
;99
Figure imgf000301_0001
?co
Figure imgf000302_0001
Figure imgf000303_0001
02
Figure imgf000304_0001
Figure imgf000305_0001
Figure imgf000306_0001
Figure imgf000307_0001
Figure imgf000308_0001
Beispiel 2
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
Figure imgf000309_0001
1- [N2- [4-Ammo-N- [ [4- (2 -chlorphenyl ) - 1-pιperazmyl] carbonyl] - 3 , 5 -dibrom-D-phenylalanyl] -L-lysyl] -4- (4 -pyridinyl) piperazin- bis- (trifluoracetat) (Lfd. Nr 61)
Die Mischung aus 0.56 g (1.0 mmol) 4-Ammo-N2- [ [4- (2 -chlorph- nyl) -1-pιperazmyl] carbonyl] -3.5-dιbrom-D-phenylalanin, 0.41 g
(1.05 mmol) 1- [N6- ( 1.1 -Dimethylethoxycarbonyl ) -L-lysyl] -4- (4 - pyridmyl) piperazm, 0.35 g (1.10 mmol) TBTU, 0.14 g (1.0 mmol) HOBt, 0.2 ml (1.10 mmol) DIEA und 100 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und zwischen Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat -Lösung verteilt. Die organische Phase wurde anschließend je einmal mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbona -Losung und mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde saulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel. Essigester/ Methanol = 8/2 (v/v/) ) gereinigt, 30 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit 3 ml Trifluoressigsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt . Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben und der anfallende amorphe Feststoff (0.43 g, 37 % der Theorie) abgesaugt.
IR (KBr) : 1643, 1678 cm"1 (C=0) Rf: 0.6 (FMl)
ESI-MS: (M+H)+ = 832/834/836/838 (Br2,Cl)
Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1) :
Figure imgf000310_0002
Beispiel 3
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel :
Figure imgf000310_0001
1- [N2- [3 , 5-Dibrom-N- [ [ [ (2 -methoxyphenyl) methyl] ammo] carbonyl] -
D, L-tyrosyl] -N6- (phenylmethoxycarbonyl) -L-lysyl] -4- (4-pyridi- nyl) -piperazin
Eine Tetrahydrofuran-Lösung (50 ml) von 1.0 g (1.34 mmol)
1- [N2- (3, 5 -Dibrom-D-tyrosyl) -N6- (phenylmethoxycarbonyl) -L- lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin wurde über einen Zeitraum von 40 Minuten zu einer auf -10 °C gekühlten und gerührten Suspension von 0.33 g (2.01 mmol) CDT in 50 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 0.22 ml (1.675 mmol) 2-Methoxybenzenmethanamm versetzt. Anschließend wurde das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und über Nacht bei Rau - temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Ether verrieben und der anfallende Feststoff (l.l g; 90% der Theorie) abgenutscht und getrocknet.
IR (KBr) : 1641, 1717 OTT1 (C=0)
ESI-MS: (M+H)+ = 908/910/S12 (Br2)
(M+H+Na) ++ = 466.7 (Br2) Analog wurden hergestellt:
Figure imgf000312_0001
iil -
Figure imgf000313_0001
Figure imgf000314_0001
Figure imgf000315_0001
Figure imgf000316_0001
ERS'^ZBLATT (REGEL 26)
Figure imgf000317_0001
Figure imgf000318_0001
Figure imgf000319_0001
Figure imgf000320_0001
Figure imgf000321_0001
Figure imgf000322_0001
Figure imgf000323_0001
Figure imgf000324_0001
Beispiel &■
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
0 R'
NFTR
H 0
1- [4 -Amino- 3, 5-dιbrom-N- [4- (1 , 3 , 3a, , 5 , 6 , 7 , 7a-octahydro-2 (2H) - oxobenzimidazol -l-yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -
4 - (4 -pyridinyl ) -Piperazm (Lfd Nr 91)
Die Mischung von 0 35 g (2.1 mmol) CDT, 1.0 g (1 4 mmol) 4- (1,3, 3a, 4,5, 6, 7, 7a-Octahydro-2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl ) - piperidin, 0.5 ml (2 8 mmol ^ DIEA und 100 ml Tetrahydrofuran wurde 1 Stunde unter Eiskuhlung und anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Unter Ruhren wurden 0 46 g (1.75 mmol) 1- (4 -Ammo-3 , 5 -dibrom-D-phenylalanyl ) -4- (4 -pyridmyl ) piperazm und 0.32 ml (1.8 mmol) DIEA zugegeben und 3 Stunden unter Ruckfluß gekocht Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Essigester verdünnt und die organische Phase zweimal mit wäßriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat -Lösung gewaschen Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden anschließend einmal mit Essigester/ Tetrahydrofuran = 1/1 (v/v) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter wäßriger Kochsalz - Losung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase und Entfernen des Lösemittels im Vakuum wurde der Rückstand saulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol = 9/1 (v/v)) gereinigt Man erhielt 120 mg (12 % der Theorie) eines farblosen Schaumes
IR (KBr) 1626 1686 cm-1 (C=0) Rf- 0 62 (FM3)
ESI-MS. (M+H)+ = 731/733/735 (Br2)
(M+H+Na)++ = 377/378/379 (Br2) Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1)
Figure imgf000326_0001
Figure imgf000327_0001
Figure imgf000328_0001
Figure imgf000329_0001
528
Figure imgf000330_0001
Figure imgf000331_0001
Figure imgf000332_0001
Bei spiel 5
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
0 R"
RΛN ΓA- NR3R4
H 0
1- [N2- [N- (4 -Phenyl -1 -piperazinyl) carbonyl] -3 , 5-dιbrom-D- ty- rosyll -L-lysyll -4- (4 -pyridinyl ) -oiperazm (Lfd. Nr. 17)
Zu der Lösung von 800 mg (0.86 mmol) 1- [N2- [N- (4 -Phenyl- 1- piperazinyl) carbonyl] -3, 5 -dibrom-D-tyrosyl] -N°- [ (1, 1 -dimethyl - ethoxy) carbonyl] -L-lysyl] -4- (4 -pyridmyl ) -piperazm in Methanol wurden 2 ml mit Chlorwasserstoff gesättigten Metnanolε zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wurde b s zur vollständigen Ausfallung des Hy- drochlorids m t Essigester versetzt und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Nach Waschen des Niederschlages mit Ether wurde saulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey- Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol/konz . wässeriges Ammoniak = 5/5/0.5 (v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 0.38 g (55 % der Theorie) eines amorphen Feststoffes.
IR (KBr) : 1639 cm""1 (C=0) Rf: 0.55 (FM2)
ESI-MS. (M+H) + = 799/801/803 (Br2) (M+2H)++ = 400/401/402 (Br2)
Analog wurden hergestellt (jeweils n=l) :
Figure imgf000334_0002
Beispiel 6
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel .
Figure imgf000334_0001
1- [4 -Ammo- 3 , 5-dibrom-N2- [N- [4- t 2 -chlorphenyl ) -1-pιperazmyl] - carbonyl] -D-phenylalanyl] -L-lysyl] -4- (4 -pyridmyl) -piperazm- s- (trifluoracetat) (Lfd. Nr 61)
Zu einer Mischung aus 0.42 g (0.45 mmol) 1- [ -Ammo-3 , 5-dibrom-
N2- [N- [4- (2 -chlorphenyl) -1-pιperazmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -N6- [ (1.1-dιmethylethoxy) carbonyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridi- nyl) -piperazm in 30 ml Methylenchlorid wurden 3 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde mit Ether verrieben und der erhaltene beigefarbene amorphe Feststoff (0.43g; 37% der Theorie) abgenutscht. IR (KBr) : 1643, 1678 cm"1 (C=0) Rf : 0.6 ( FMl )
ESI-MS: (M+H)+ = 832/834/836/838 (Br2,Cl)
Analog wurden hergestellt:
Figure imgf000335_0001
Figure imgf000336_0001
Figure imgf000337_0001
Figure imgf000338_0002
Beispiel 7
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000338_0001
1- [N - [N- [ [ [ (2 -Methoxyphenyl) methyl] amino] carbonyl] -3 , 5-dibrom- D. L-tyrosyl1 -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl ) -piperazin
Die Mischung aus 910 mg (1.0 mmol) 1- [N2- [N- [[ [2- (2 -Methoxyphenyl) methyl] amino] carbonyl] -3 , 5 -dibrom-D, -tyrosyl] -N6- [ (phenylmethoxy) carbonyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin, 50 ml Eisessig, 25 ml einer 33proz. Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig und 2 ml Anisol wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Diethylether eingerührt und der entstandene klebrige Niederschlag abgenutscht . Das rohe Produkt wurde saulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol/ konz. wässeriges Ammoniak = 8/2/0.2 (v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 0.37 g (48 % der Theorie) eines amorphen Feststoffes.
IR (KBr) : 1630 cm"1 (C=0)
ESI -MS : (M+H) + = 774 /776 /778 (Br2 )
(M+2H) + + = 387 . 7 /388 . 7 /389 . 7 (Br2 )
Analog wurden hergestellt ( j eweils n = 1 ) :
Figure imgf000339_0001
Beispiel 8
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
0 FT
R^N A.
NR3R4 H 0
1- [N2- [N- [4- (4-Flucrphenyl) -1-oxobutyl] -3 , 5-dιbrom-D- yrosyl] -
N6- [ (1. l-dimethylethoxy) carbonyl] -L-lysyl] -4- (4-pyrιdmyl) - piperazm
Zu der Losung von 0 18 g (0 001 mol) 4- (4 -Fluorphenyl ) -butan- saure m einem Gemisch auε 4 ml Dimethylformamid und 10 ml Tetrahydrofuran wurde unter Ruhren eine Mischung aus 0 71 g
(0 001 mol) 1- [N2- (3, 5-Dιbrom-D- tyrosyl ) -N6- [ (phenylmethoxy) carbonyl] -L-lysyl] -4- (4-pyπdmyl) -piperazm, 0 32 g (0.001 mol) TBTU und 0.13g (0.001 mol) DIEA gegeben und die Mischung in einer Stickstoffatmosphare 2 Tage gerührt Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt und der verbleibende Rückstand m Dichlormethan aufgenommen Die organische Phase wurde mit 20proz. wasseriger Zitronensaurelosung und anschließend mit lOproz . wasseriger Natriumhydrogencarbonatlosung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Verrühren des Ruckstandes mit Äther verblieben 0.68 g (77% der Theorie) des gesuchten Produktes als amorpher Rückstand.
IR (KBr) . 1641, 1676 cm"1 (C=0) Rf 0 65 (FM2) - 339
ESI-MS: (M+H) + 875/877/879 (Br2;
(M+H+Na) ++ 449/450/451 (Br2;
Analog wurden hergestellt (jeweils n = 1)
Figure imgf000340_0002
Beispiel 9
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000340_0001
-
1- [N2- [N- [ [ [ (3 -Methoxyphenyl) ethyl] ammo] carbonyi] -3, 5-dιchlor- D-tyrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyπdmyl) -piperaz bis- ( trifluorace- tat (Lfd Nr 20)
Zu einer auf -10 °C gekühlten Suspension von 0.33 g (2 mmol) CDT und 1 ml Triethylamm n ca . 30 ml Tetrahydrofuran wurde unter Ruhren die Losung von 1.0 g (1.6 mmol) 1- [N2 ( -3.5-Dι- chlor-D-tyrosyl] -N6- [ (1. l-dimethylethαxy) carbonyl] -L-lysyl] -4- (4 -pyridinyl) -piperaz m 50 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 60 Minuten zugetropft Daε Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0 °C, anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit einer Tetrahydrofuran-Losung von 0.24 g (1.6 mmol) ( 3 -Methoxyphenyl ) -ethanam versetzt, 3 Stunden unter Ruckfluß gekocht und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Nach Entfernen des Losemittels im Vakuum wurde der Ruckstand saulencnromatogra- phisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel FMl) gereinigt Die so erhaltene Zwischenverbindung wurde einer Mischung aus 5 ml Trifluoressigsäure und 80 ml Dichlormethan über Nacht gerührt, das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Ruckstand mit Äther verrieben Man erhielt 709 mg (43% der Theorie) der gewünschten Verbindung als amorphen Feststoff
IR (KBr) 1643, 1676 cm""1 (C=0) Rf 0.41 (FM2)
ESI-MS (M+H)+ = 700/702/704 (Br2)
(M+2H)++ = 350 7/351 7/352 7 (Br2)
Entsprechend wurden hergestellt (jeweils n = 1) .
Figure imgf000342_0001
Figure imgf000343_0002
Beispiel 10
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel .
Figure imgf000343_0001
1- [N2- [N- [4- (2, 3 -Dichlorphenyl) -1-piperazinyl] carbonyl] -3,5- dibrom-D- yrosyl] -L-lysyl] -4- (4-pyridmyl) -piperazm-tris-
(trifluoracetat) (Lfd. Nr. 74)
Zu der Lösung von 0.35 g (2.1 mmol) CDT in 50 ml Tetrahydrofuran gab man unter Kühlung (0 °C) und Rühren 1.0 g (1.4 mmol)
1- [N2- (3 , 5 -Dibrom-D-tyrosyl) -N6- [ (1, 1-dimethylethoxy) carbonyl] - L-lysyl] -4- (4-pyridinyl) -piperazin und rührte 30 Minuten bei 0°C und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von 0.47 g (1.75 mmol) 1- (2 , 3 -Dichlorphenyl) piperazin-hydrochlorid und 0.25 ml Triethylamin wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluß gekocht und nach dem Erkalten mit 70 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbona -Lösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässerige Phase zweimal mit je 50 ml Tetrahydrofuran ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurde mit gesättigter wässeriger Kochsalz- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt . Der Rückstand wurde mit Äther verrieben, abgenutscht und anschließend 2 Stunden mit einer Mischung aus 50ml Dichlormethan und 5 ml Trifluoressigsäure gerührt. Nach Einengen des Reaktionsgemisches im Vakuum und Verreiben des Rückstandes mit Äther verblieben 0.8 g (47% der Theorie) eines amorphen Festεtoffes .
IR (KBr) 1643.3, 1676 cm"1 (C=0) Rf: 0.78 (FM7)
ESI-MS. (M+H)+ = 867/869/871/873/875 (Br2, Cl2)
(M+2H)++ = 434/435/436/437 (Br2, Cl2) Entsprecnend wurden hergestellt (jeweils n = 1) :
Figure imgf000345_0001
Figure imgf000346_0001
Beispiel 11
1- [N2- [N- [ [ [2- (2, 5 -Dimethoxyphenyl) ethyl] ammo] carbonyl] -3 , 5 dibrom-D, L-tyrosyl] -L-lysyl] -4- ( -pyridinyl ) -piperaz
(Lfd Nr. 3)
Die Mischung aus 0.8 g (0.84 mmol) 1- [N2 - [N- [ [ [2 - (2 , 5-Dimeth- oxyphenyl) ethyl] ammo] carbonyl] -3 , 5 -dibrom-D- yrosyl] -N6-
[ (phenylmethoxy) carbonyl] -L-lysyl] -4- (4-pyπdinyl) -piperazin, 50 ml Eisessig, 25 ml einer 33proz. Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig und 2 ml Anisol wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde m Diethylether eingerührt und der entstandene Niederschlag abgenutscht. Der feste Rückstand wurde saulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey- Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol/konz wässeriges Ammoniak = 8/2/0.2 (v/v/v)) gereinigt. Man erhielt 0.3 g (44 % der Theorie) des gesuchten Produkts als amorphe Festsubstanz .
IR (KBr): 1643.3 cm'1 (C=0)
Rf: 0.17 (Essigester/Methanol/konz . wässeriges Ammoniak =
6/4/1)
ESI-MS: (M+H)+ = 818/820/822 (Br2)
(M+2H)++ = 409.5/410.5/411.5 (Br2) Beispiel 12
1- [N2- [3 , 5 -Dibrom-N- [ [ [2- ( 3 -methoxyphenyl ) ethyl] ammo] carbonyl] -D-tyrosyl] -L-argmyl] -4- (4-pyrιdinyl ) -piperazm-bis- (tri- fluoracetat) (Lfd. r. 4)
Die gerührte Mischung aus 20 ml Trifluoressigsäure, 1.3 ml Anisol und 0.9 ml Ethandithiol v:urde unter Eiskuhlung mit 2.1 g
(1.9 mmol) festem 1- [N2 - [3 , 5 -Dibrom-N- [[ [2 - (3 -methoxyphenyl ) - ethyl] am o] carßonyl] -D-tyrosyl] -N^- (2,2,5,7, 8-pentamethyl- chroman-6-sulfonyl) -L-argmyl] -4- (4-pyrιdmyl) -piperazm versetzt und weitere 45 Minuten unter Eiskühlung, danach 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgenutscht und verworfen, das Filtrat im Vakuum eingeengt, der verbliebene Rückstand mit Toluol versetzt und nochmals im Vakuum eingedamp . Der so erhaltene feste Rückstand wurde mit einer Miscnung auε Diethylether und Aceton verrieben und der entstehende weiße Feststoff abgenutscht und getrocknet. Man erhielt 1.7 g (65% der Theorie) der gesuchten Titelverb dung .
IR (KBr) : 1674, 1645 cm-1 (C=0)
Rf 0.15 (FM: BuOH/AcOH/H20 4/1/1 (v/v/v))
ESI-MS: (M+H)+ = 816/818/820 (Br2)
(M+2H)++ = 408.6/409.6/410.6 (Br2)
Beispiel 13
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel :
Figure imgf000347_0001
(R,S) -1- [2- (4-Ammo-3,5-dibrombenzoyl) -4- [4- (3, 4-dιhydro-2 (IH) - oxochinazolin-3-yl) -1-piperidinyl] -4-oxobutyl] -4- (4 -pyridinyl) - piperidin (Lfd. Nr. 291)
Die Mischung aus 0.97 g (1.8 mmol) (R, S) -4-Ammo-3 , 5-dibrom-γ- oxo-ß- [ [4- (4-pyrιdmyl) -1 -piperidinyl] methyl] -benzenbutansaure, 0.48g (1.8 mmol) 4 - (3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl ) -piperidin, 2 ml Triethylamm, 0.58 g (1.8 mmol) TBTU, 0.24 g (1.8 mmol) HOBt, 25 ml THF und 25 ml DMF wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in einer Mischung aus Essigεäureethylester und Methanol (95/5 (v/v)) aufgenommen und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat -Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt . Der Rückstand wurde saulenchromatographisch (MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Essigester/Methanol = 9/1 (v/v); anschließend MN-Kieselgel 60, Macherey-Nagel, 70-230 mesh ASTM, Fließmittel: Methylenchlorid/Ethanol = 9/1 (v/v)) gereinigt. Man erhielt 0.2 g (15% der Theorie) des gesuchten Produkts als weiße amorphe Festsubstanz .
IR (KBr) : 1668.3 cm"1 (C=0) Rf: 0.5 (FM2)
ESI-MS: (M+H)+ = 737/739/741 (Br2.
(M+Na) 759/761/763 (Br2;
Analog wurden hergestellt:
Figure imgf000348_0001
Beispiel 14
1- [4-Amino-N- [ [4- [7- (ammocarbonyl) -3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxo- chinazolin-3-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -3 , 5-dibrom-D-phe- nylalanyl] -4- (4-pyridinyl ) -piperidin (Lfd. Nr. 312)
a) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- [3 , 4-dihydro-7- (methoxycarbonyl) -2 (IH) -oxochinazolin-3-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] - D-ohenylalanyll -4- (4-pyridinyl ) -piperidin (Lfd. Nr. 307) Hergestellt analog Beispiel 3 aus 3 , 4-Dihydro-3- (4-piperidi- nyl ) -2 (IH) -oxochinazolin-7-carbonsäuremethylester, 1- [4-Amino- 3 , 5-dibrom-D-phenylalanyl] - 4 - (4-pyridinyl) -piperidin und CDT in einer Ausbeute von 27.2 % der Theorie. Farbloεe, amorphe Substanz vom Rf 0.5 (Fließmittel: Dichlormethan/ Cyclohexan/ Methanol/ konz. Ammoniak = 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v)). IR(KBr) : 1718.5, 1670.3, 1618.2 cm"1 (C=0) ΞSI-MS: (M+H)+ = 796/798/800 (Br2) (M+Na)+ = 818/820/822 (Br2)
Entsprechend wurden erhalten:
Aus 3 , 4-Dihydro-3- (4 -piperidinyl) -2 (IH) -oxochinazolin- 7 -carbonsauremethylester, 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-D-phenylalanyl] - 4-(l- piperidinyl) -piperidin und CDT in einer Ausbeute von 30.3 % der Theorie das 1- \ -Amino- , 5-dibrom-N- f [4- T3 , 4 -dihydro- 7- (methoxycarbonyl ) -2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl] -1 -piperidinyl] carbonyl1 - D-phenylalanyll -4- (l-piperidinyl) -piperidin (Lfd. Nr. 304) vom Rf = 0.75 (FMl) .
IR(KBr) : 1720.4, 1668.3, 1620.1 cm"1 (C=0) ΞSI-MS: (M+H) + = 802/804/806 (Br2) (M+Na)+ = 824/826/828 (Br2)
Aus 3 , 4-Dihydro-3- (4 -piperidinyl) -2 (IH) -oxochinazolin-7-car- bonsäuremethylester, 1- (3 , 5 -Dibrom-D-tyrosyl) -4- (l-piperidinyl) -piperidin und CDT in einer Ausbeute von 35 % der Theorie das 1- f3.5-Dibrom-N- f f4- \ l - (methoxycarbonyl) -3 , 4-dihydro-2 (IH) - oxochinazolin- 3-yll -1-piperidinyl1 carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin (Lfd. Nr. 422) vom Rf 0.54 (Fließmittel: Dichlormethan/ Cyclohexan/ Methanol/ konz Ammoniak = 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v))
IR(KBr) 1720.4, 1668.3, 1627 8 cm x (C=0) ESI-MS. (M+H) + = 803/805/807 (Br ) (M+Na)+ = 825/827/829 (Br2)
Auε 3 , 4-Dιhydro-3- (4-pιpeπdmyl) -2 (IH) -oxochmazolm-7-car- bonsauremethylester, 1- (3 , 5 -Dibrom-D- tyroεyl ) -4- (4 -pyridmyl) - piperidm und CDT in einer Auεbeute von 45 % der Theorie das 1- [3.5-Dιbrom-N- f [4- f"7- (methoxycarponγl ) -3 , 4-dιhvdro-2 (IH) - oxochmazolm-3 -yl -1-pιpeπdιnyll carbonyll -D-tyrosyl] -4- (4- pyr dmyl) -piperidin (Lfd. Nr 420) vom Rf 0 56 (FMl) IR(KBr) • 1718.5, 1664.5, 1624 0 c 1 (C=0) ESI-MS (M+H)+ = 797/799/801 (Br2) (M+Na)τ = 819/821/823 (Br2)
b) 1- [4 -Ammo- 3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [3 , 4-dιhydro-7- (hydroxycarbonyl) -2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl] - 1 -piperidinyl] carbonyl] - D-ohenylalanyll -4- (4-pyrιdιnyl) -piperidm (Lfd Nr 309) Hergeεtellt analog Beispiel A37) aus 1- [4-Ammo-3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [3 , 4 -dihydro- 7- (methoxycarbonyl) -2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl] - 1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4 -pyrid yl ) - piperidm durch Verseifung mit Lithiumhydroxid einer Auεbeute von 95 % der Theorie Farblose, amorphe Substanz vom Rr- 0.25 (Fließmittel Dichlormethan/ Methanol/ konz Ammoniak = 7.5/2.5/0.5 (v/v/v) ) IR(KBr) 1666.4, 1614.3 cm"1 (C=0) ESI-MS: (M-H)" = 780/782/784 (Br2)
Entsprechend wurden erhalten
Aus 1- [4 -Ammo- 3 , 5-dιbrom-N- [ [4- [3 , 4 -dihydro- 7- (methoxycarbonyl) -2 (IH) -oxochmazolm-3-yl] -1-pιperιdιnyl] carbonyl] - D-phenylalanyl] -4- (1-pιperιdmyl) -piperid in einer Ausbeute von 60.2 % der Theorie das 1- f4-Amino-3 , 5-dιbrom-N- [ T4- [3,4- dιhydro-7- (hydroxycarbonyl) -2 (IH) -oxochmazolιn-3-yl] -1- piperidmyll carbonyll -D-phenylalanyll -4- (1 -piperidinyl) - piperidm (Lfd. Nr 306) vom Rf 0 15 (FMl) . IR(KBr): 1635.5 cm"1, breit (C=0) ESI-MS: (M+H)+ = 788/790/792 (Br2) (M+Na)+ = 810/812/814 (Br2)
Aus 1- [3 , 5-Dibrom-N- t [4- [7- (methoxycarbonyl) -3, 4 -dihydro-2 (IH) - oxochinazolin-3-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (1- piperidinyl) -piperidin in einer Ausbeute von 62 % der Theorie das 1 - f3.5-Dibrom-N- \ '4- f 7- (hydroxycarbonyl) -3 , 4 -dihydro- 2 (IH) - oxochinazolin-3-yll -1 -piperidinyl] carbonyll -D-tyrosyl] -4- (1- piperidinyl) -piperidin (Lfd. Nr. 423) vom Rf 0.03 (Fließmittel: Dichlormethan/ Cyclohexan/ Methanol/ konz. Ammoniak = 7/1.5/1.5/0.2 (v/v/v/v)) . IR(KBr) : 1635.5 cm"1, breit (C=0) ESI-MS: (M+H)+ = 789/791/793 (Br2)
Aus 1- [3, 5-Dιbrom-H- ■ [4- ' 1, 3-αιhyαro-5- (methoxycarponyl ) -2 (2H) - oxobenzimidazol- 1-yl ) - I -piperidinyl ] carconyl ] -D-t rosyl] -4- ( 4- pyridmyl ) -piperidm in einer Ausbeute von 80 % der Theorie das 1— r 3, 5-Dιbrom-N- [ r - ( 1 , 3-dιhydro-5- (hydroxycarbonyl ) -2 (2H) - oxobenzimidazol- 1-yl) -1 -piperidinyl ] carbonyll -D-tyrosyl ] -4- (4- pyridinyl ) -piperidin (Lfd. Nr. 151) . Farblose, amorphe Substanz .
IR(KBr) : 1701.1, 1625.9 cm"1 (C=0) ESI-MS: (M+H)+ = 767/769/771 (Br?)
(M+2H)+" = 383/384/385 (Br2)
Aus 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- [7- (methoxycarbonyl) -3 , 4-dihydro-2 (IH) - oxochinazolin- 3-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4- pyridinyl) -piperidin in einer Ausbeute von 82 % der Theorie das 1- f3 , 5-Dibrom-N- \ \A - \ 1 - (hydroxycarbonyl) -3 , 4-dihvdro-2 (IH) - oxochinazolin-3-yl] -l-piperidinyll carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4- pyridinyl) -piperidin (Lfd. Nr. 421) vom Rf 0.03 (FMl). Farblose, amorphe Substanz. IR(KBr): 1625 breit cm"1 (C=0) ESI-MS: (M+H)+ = 783/785/787 (Br2) (M+Na)+ = 805/807/809 (Br,) c) 1- [4-Amino-N- [ [4- [7- (ammocarbonyl) -3 , 4-dihydro-2 (IH) - oxochinazolin-3 -yl] - l-piperidinyl] carbonyl] -3 , 5 -dibrom-D-phe- nylalanyll -4- (4-pyridinyl ) -piperidin (Lfd. Nr. 312)
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4-
[3 , 4 -dihydro- 7- (hydroxycarbonyl) -2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl] -1- piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-pyridinyl) -piperidin und Ammoniumcarbonat in Gegenwart von TBTU in einer Ausbeute von 40.6 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.8
(Fließmittel: Dichlormethan/ Methanol/ konz. Ammoniak = 7.5/2.5/0.5 (v/v/v) ) . IR(KBr) : 1670.3, 1616.3 cm"1 (C=0) ESI-MS: (M+H)+ = 781/783/785 (Br2) (M+Na)+ = 803/805/807 (Br2)
Entsprechend wurden erhalten:
Aus 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- [3 , 4-dihydro-7- (hydroxycarbonyl) -2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] - D-phenylalanyl] -4- (4 -pyridinyl ) -piperidin und Ethanolamin in einer Ausbeute von 34.6 % der Theorie das 1- [4 -Amino-3 , 5-di- brom-N- r F4- \ 1 - (2 -hydroxyethylaminocarbonyl ) -3 , 4-dihvdro-2 (IH) - oxochinazolin-3-yl] -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-ohenylalanyll -4- (4 -pyridinyl) -Piperidin (Lfd. Nr. 313) vom Rf = 0.7 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/konz . Ammoniak = 7.5/2.5/0.5 v/v/v) .
IR(KBr) : 1662.5, 1618.2 cm"1 (C=0)
ΞSI-MS: (M+H)+ = 825/827/829 (Br2)
(M+Na)+ = 847/849/851 (Br2)
(M+2H)++ = 413/414/415 (Br2)
(M+H+Na)++ = 424/425/426 (Br2)
Aus 1- [4-Amino-3, 5-dibrom-N- [ [4- [3, -dihydro-7- (hydroxycarbonyl) -2 (IH) -oxochinazolin-3-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4 -pyridinyl) -piperidin und l-Methylpiperazin in einer Ausbeute von 44.9 % der Theorie daε 1- f4-Amino-3 , 5-di- brom-N- \ \4 - \ l - f (4-methyl -l-piperazinyl) carbonyl] -3 , 4-dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3-vn -1-piperidinγll carbonyl] -D-phenylalanyll -4- (4-pγridinyl) -piperidin (Lfd. Nr. 430) vom Rf = 0.28 (Fließmittel: Essigsäureethylester/Methanol/konz . Ammoniak =
8/1.5/0.3 v/v/v) .
IR(KBr) : 1618.2 cm"1 (C=0)
ΞΞI-MS: (M+H)* = 864/866/868 (Br2)
(M+Na)+ = 886/888/890 (Br2)
(M+2H) ++ = 432/433/434.7 (Br2)
Aus 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- [3 , 4-dihydro-7- (hydroxycarbonyl) -2 (IH) -oxochinazolin-3-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] - D-phenylalanyl] -4- (4-pyridinyl) -piperidin und Methylammonium- chlorid in einer Ausbeute von 37 % der Theorie das 1- [4-Amino- 3 , 5-dibrom-N- 4 - H - (methylaminocarbonyl) -3 , 4 -dihydro- 2 (IH) - oxochinazolin-3-yl] -l-piperidinyll carbonyl] -D-phenylalanyll -4- (4 -pyridinyl) -piperidin (Lfd. Nr. 424) vom Rf = 0.49 (FMl). IR(KBr) : 1662.5, 1622 cm"1 (C=0) ESI-MS: (M+H) + = 795/797/799 (Br2) (M+Na)+ = 817/819/821 (Br2)
Aus 1- [4-Ammo-3, 5-dibrom-N- [ [4- [3, 4-dihydro-7- (hydroxycarbonyl) -2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] - D-phenylalanyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin und Ammonium- carbonat in einer Ausbeute von 12 % der Theorie das 1- f4-Amino- N- r F4- f7- (aminocarbonyl) -3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yll - 1-piperidinyll carbonyll -3 , 5-dibrom-D-phenylalanyll -4- (l-piperidinyl) -piperidin (Lfd. Nr. 310) vom Rf = 0.7 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/konz . Ammoniak = 7.5/2.5/0.5 (v/v/v)). IR(KBr) : 1670.3, 1618.2 cm"1 (C=0) ESI-MS: (M+H) + = 787/789/791 (Br2)
Aus 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- [3 , 4-dihydro-7- (hydroxycarbonyl) -2 (IH) -oxochinazolin-3-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] - D-phenylalanyl] -4- (l-piperidinyl) -piperidin und Ethanolamin in einer Ausbeute von 11.4 % der Theorie das 1- f4-Ammo-3 , 5-di- brom-N- 114- 17- (2-hγdroxyethylaminocarbonyl) -3 , 4-dihvdro-2 (IH) - oxochinazolin-3-yll -1 -piperidinyl! carbonyll -D-phenylalanyll -4-
(1-piperidinyl) -piperidin (Lfd. Nr. 311) vom Rf = 0.65 (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol/konz . Ammoniak = 7.5/2.5/0.5
(v/v/v) ) . IR(KBr) : 1660.6, 1620.1 cm"1 (C=0) ESI-MS: (M+H)~ = 831/833/835 (Br2)
(M+2H)" = 416/417/418 (Br2)
(M+H+Na)+* = 427/428/429 (Br2)
Beispiel 15
4- (1-Acetyl -4 -piperidinyl) -1- [4 -amino- 3 , 5 -dibrom- - [ [4- (3 , 4- dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D- henylalanyll -piperidin (Lfd. Nr. 372)
a) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-D-phenylalanyl] -4- [1- (1, 1-dimethyl- ethoxycarbonyl) -4 -piperidinyl 1 -piperidin
Daε Gemisch aus 5.60 g (0.01 mol) 4-Amino-3 , 5-dibrom-N*1- ( 9- fluorenylmethoxycarbonyl) -D-phenylalanin, 1.35 g (0.01 mol) HOBt, 3.21 g (0.01 mol) TBTU, 1.29 g (0.01 mol) DIEA, 2.68 g (0.01 mol) 4- [1- (1, 1-Dimethylethoxycarbonyl) -4-piperidinyl] - piperidin und 150 ml Tetrahydrofuran wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach vollständiger Umsetzung gab man 20 ml Diethylamin zu und rührte weitere 18 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 200 ml Dichlormethan aufgenommen und nacheinander mit je 100 ml gesättigter Natriumchlorid- Lösung und gesättigter Natriumhydrogencarbonat -Lösung gewaschen und über Magnesiumεulfat getrocknet. Das nach Entfernen des Lösemittels verbleibende rötliche Öl wurde an Kieselgel (30 - 60 μm) unter Verwendung von anfangs Dichlormethan, dann FM4 zum Eluieren s ulenchromatographisch gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form einer farblosen, amorphen Subεtanz und in einer Ausbeute von 4.31 g (73.3 % der Theorie) . IR(KBr) : 1687.6 cm"1 (C=0) MS: M+ = 586/588/590 (Br2)
b) 1- [4-Amino-3, 5-dibrom-N- [ [4- (3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- tl- (1,1- dimethγlethoxγcarbonyl) -4 -piperidinyl! -piperidin
Hergestellt analog Beispiel 4 aus 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-D-phe- nylalanyl] -4- [1- (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -4-piperidinyl] -pi- peridin, CDT und 3 , -Dihydro-3- ι 4-pιperιdinyl ) -2 ( IH) -chinazolinon in quantitativer Ausbeute. Farblose, amorphe Subεtanz. IR(KBr) : 1676 cm"1 (C=0) MS: (M+H)+ = 844/846/848 (Br2) (M+NaT = 866/868/870 (Br2)
c) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- (3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4- jperidinyl ) -piperidin (Lfd. Mr. 521)
Hergeεtellt analog Beispiel Alb) , jedoch unter Verwendung von Natronlauge an Stelle von Ammoniak, aus 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom- N- [ [4- (3 , 4 -dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl) -l-piperidinyl] - carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- [1- ( 1 , 1-dimethylethoxycarbonyl ) -4- piperidinyl] -piperidin durch Behandlung mit Trifluoressigsäure in einer Ausbeute von 75 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz .
IR(KBr) : 1666.4, 1620.1 cm"1 (C=0) MS: (M+H) + = 744/746/748 (Br2)
(M+2H)^~ = 372/373/374.5 (Br2)
d) 4- (1-Acetyl -4 -piperidinyl) -1- [4 -amino- 3 , 5-dibrom-N- [ [4- (3,4- dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl ) -l-piperidinyl] carbonyl] -D- henylalanyll -piperidin (Lfd. Nr. 372)
Die Lösung von 0.372 g (0.499 mmol) 1- [4 -Amino-3 , 5-dibrom-N-
[ [4- (3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4-piperidinyl) -piperidin und 0.07 g
(5.5 mmol) DIEA in 50 ml Dichlormethan wurde unter äußerer Kühlung mit Eiswasser tropfenweise mit 0.043 g (5.48 mmol) Acetylchlorid versetzt und anschließend 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser verrührt und filtriert. Der Filterrückstand wurde im Vakuum getrocknet und an Kieselgel
(30-60 μm) unter Verwendung von FM4 zum Eluieren saulenchromatographisch gereinigt. Die geeigneten Eluate wurden eingedampft, der Rückstand mit Diethylether verrieben und abge- nutscht. Man erhielt 230 mg (58.5 % der Theorie) an farblosen Kristallen.
IR(KBr) : 1622 cm"1 (C=0) MS: (M+H)+ = 786/788/790 (Br2) (M+Na)* = 808/810/812 (Br2)
Entsprechend wurde erhalten:
1- 4-Ammo-3 , 5-d brom-N- [ [ 4- [ 3 , 4-d hydro-2 ( IH) -oxoch nazoiιn-3- yi 1 -l-piperidinyl 1 carbonyl ] -D-pnenvialanyl 1 -4- ( l-benzoyl-4- pipeπdinyl) -piperidm (Lfd. Nr. (485) ) .
Farblose Kristalle
R G.74 (FMl)
IR(KBr) : 1626, 1668 cm"1 (C=0)
ESI-MS: (M+H)+ = 848/850/852 (Br,)
Beispiel 16
1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- [3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochmazolin-3- yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- ( 1-methyl sul- fonyl-4-piperidinyl) -piperidin (Lfd. Nr. 486)
Die Lösung von 0.372 g (0.499 mmol) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- (3, 4 -dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl ) - 1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4 -piperidinyl) -piperidin und 0.07 g (5.5 mmol) DIEA in 50 ml Dichlormethan wurde unter äußerer Kühlung mit Eiswasser tropfenweise mit 0.063 g (5.5 mmol) Methansulfonylchlorid verεetzt und anschließend 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser verrührt und filtriert. Der Filterrückstand wurde im Vakuum getrocknet und an Kieselgel (30-60 μm) unter Verwendung von anfangs Dichlormethan, dann FM4 zum Eluieren saulenchromatographisch gereinigt. Die geeigneten Eluate wurden eingedampft, der Rückstand mit Diethylether verrieben und abgenutscht. Man erhielt 220 mg (53.5 % der Theorie) an farblosen Kristallen. IR(KBr) : 1668, 1618 cm"1 (C=0) MS: (M+H)" = 822/824/826 (Br2) (M+Na)+ = 844/846/848 (Br2) (M+K)+ = 860/862/864 (Br2)
Entsprechend wurden erhalten.-
(1) 1- [3, 5-Dibrom-M- [ [4- '' 3, 4-dihydro-2 (IH) -oxoc ιnazclin-3-yl ) - l-piperidinyl ] carbonyl ] -4- (methylsulfonyloxy) -D-phenylalanyl 1 - 4- [ 1- (methylsulfonyl ') -4-piperidinyl ] -piperidin (Lfd. Mr. (523)) in einer Ausbeute von 12 '. der Theorie.
R: 0.54 (FMl)
IR(KBr) : 1628, 1665 cm"1 (C=0)
ESI-MS: (M+H)* = 901/903/905 (Br2)
(2) 1- [3, 5-Dibrom-M- \ 4 - < 3 , -dihydro-2 (IH) -oxochinazclin-3-yl ) - 1-oiperιdinyl ] carbonyl 1 -D-tyrosyl ; -4- [ 1- (methylsuircnyl ) -4- piperidinyl ] -piperidin .'Lfd. Nr. (524)) in einer Ausbeute von 12 :. der Theorie.
Rr 0.50 (FMl)
ESI-MS: (M+H)+ = 823/825/827 (Br2)
(3) (R,S)-l-[4-[4-(3, 4-Dihydrc-2 (IH) -oxochinazolm-3-yi) -1- piperidmyl ] -2- [ ( 1-naphthyl) methyl] -1, 4-dioxobuτyl ] -4- < 1 - methylsuifonyl-4-piperidiπyl) -piperidin (Lfd. Nr. (668)) in einer Ausbeute von 56 ', der Theorie.
Rt 0.70 (FMl)
IR(KBr) : 1630, 1666 cm"1 (C=0)
MS: M+ = 699
Beispiel 17
1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- [3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3- yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- [1- (3 -carboxy-1- oxopropyl) -4 -piperidinyl] -piperidin (Lfd. Nr. 487)
Die Mischung aus 0.372 g (0.499 mmol) 1- [4-Amino-3 , 5-dibrom-N- [ [4- (3 , 4-dihydro-2 ( H) - oxochinazolin- 3 -yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- (4 -piperidinyl) -piperidin, 0.11 g (l.l mmol) Bernstemsaureanhydrid und 150 ml Tetrahydrofuran wurde 1 Stunde unter Ruckfluß gekocht. Daε Reaktionsgemisch wurde im Vakuum vom Lösemittel befreit, der Ruckstand an Kieselgel (30-60 μm) unter Verwendung von FMl zum Eluieren saulenchromatographisch gereinigt Die geeigneten Eluate wurden eingedampft, der Ruckstand mit Diethylether verrieben und abgenutscht. Man erhielt 175 mg (41.5 % der Theorie) an farblosen Kristallen.
IR(KBr) 1668, 1608 cm l (C=0) MS. (M-H)" = 842/844/846 (Br2) (M+Na)+ = 868/870/872 (Br2j
Beispiel 18
1- [4 -Ammo- 3 , 5 -dibrom- - [ [4- [3,4 -dihydro- 2 ( IH) -oxochinazolin-3 - yl] -1-pιperιdmyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- ( l-hexyl-4 -pipe- ridmyl) -piperidm (Lfd Nr 488)
Das Gemisch aus 0.372 g (0.499 mmol) 1- [4-Ammo-3 , 5 -dibrom-N- [ [4- (3 , 4 -dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl) -1 -piperidinyl] carbonyl] -D-phenylalanyl] -4 - (4-pιperιdmyl ) -piperidin, 0 05 g (0.499 mmol) Hexanal, 0 03 g (0 5 mmol) Eisessig und 150 ml Tetrahydrofuran wurde 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt Nach Zugabe von 0.116 g ( 0 52 mmol) 95proz Natπumtriacet- oxyborhydrid wurde weitere 2.5 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Man befreite im Vakuum vom Lösemittel, verteilte den Ruckstand zwischen 20proz. wässeriger Natπumcarbonat-Losung und Dichlormethan, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampfte sie em Der Rückstand wurde an Kieselgel (30 - 60 μm) unter Verwendung von FM4 zum Eluieren saulenchromatographisch gereinigt Die geeigneten Eluate wurden eingedampft, der Rückstand mit Diethylether verrieben und abgenutscht. Man erhielt 100 mg (24.2 % der Theorie) an farblosen Kristallen.
IR(KBr) • 1666, 1620 cm"1 (C=0) MS. (M+H)+ = 828/830/832 (Br2) (M+Na)+ = 850/852/854 (Br2)
Entsprechend wurden erhalten: (1 ) 1- [4 -Ammo- 3, 5-dιbrom-N- f [4- [3, 4-αιhvαro-2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl] -1-oiper αιnyi ] carbonyl 1 -D-phenyl alanyl ] -4- (1- cyclopropylmethyl-4-pιperιdιnyl ) -piperidm (Lfd. Mr. 489) } m einer Ausbeute von 23 " der Theorie. R- 0.65 (FMl)
IR(KBr) : 1622, 1666 cm"1 (C=0) ESI-MS: (M+H)* = 798/800/802 (Br2)
(2) 1- [4 -Amino- 3, 5-d brom-N- [ [4- [3, 4-dιhydro-2 ( H) -oxochma- zolm-3-yl ] - 1-piperιdιnyl ] carbonyl i -D-phenylalanyl ] - - [ 1- (ethoxycarbonylmetnyl ) -J-pipendinyl] -piperid iLfd. Nr. (493) ) in einer Ausbeute von 43 der Theorie.
R 0.72 (FMl)
IR(KBr) : 1620, 1666 cm"1 (C=0)
ESI-MS: (M+H)* = 730/732/734 (Br2)
(3) 1- [3, 5-Dιbrom-M- [ f 4- ' 3 , 4-dιhyαro-2 (IH) -oxochιnazclm-3-yl ) - 1-p perιdmyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- [1- cyciopropylmethyl ) -4- piperid yl! -Piperidin (Lfd. Nr. (525) ) einer Ausbeute von
46.5 der Theorie.
R- 0.50 (FMl)
IR(KBr) : 1622, 1662 cm"1 (C=0)
ESI-MS: (M+H)* = 799/801/803 (Br2)
Beispiel 19
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
Figure imgf000359_0001
353
1- [N- [ [4- [3 , 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl] -l-piperidinyl] - carbonyl] -3 -ethenyl-D, L-phenylalanyl] -4- (hexahydro-lH-l-aze- pinyl) -piperidin (Lfd. Nr. 532)
Die Mischung aus 200 mg (3 mMol) 1- [3-Brom-N- [ [4- [3 , 4-dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin-3-yl] -l-piperidinyl] carbonyl] -D, -phenylalanyl] -4- (hexahydro-lH-1-azepinyl ) -piperidin, 108 mg (0.33 mMol) Vinyl-tributylzinn (ALDRICH No . 27143-8) , 50 mg Tetrakis- (triphenylphosphin) -palladium (Merck No . 818193), einer Spur 2 , 6-Di- ter . -butyl -4-methylphenol und 10 ml wasserfreiem Toluol wurde 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das erkaltete Reaktionsgemisch wurde über ein Aktivkohle ilter filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampf . Der verbliebene Rückstand wurde unter Verwendung von anfangs reinem Dichlormethan, dann von Methanol /konz . Ammoniak (9/1 v/v) zum Eluieren saulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt . Die geeigneten Eluate wurden mit tert . -Butyl -methylether gründlich verrieben und abgenutscht. Man erhielt 60 mg (32.6 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Rf 0.25 (FMl) . MS: M* = 612
Analog wurden hergestellt (jeweils n=l) :
Figure imgf000360_0001
Beispiel 20
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
Figure imgf000361_0001
(R,S)-l-[4-[4-(3, 4-Dιhyαro- (IH) -oxochinazolin- 3- yl ) -1- piperidinyl] -2- ( ethoxy carconyl ) -2- [ [ 1 -methyl -IH- mdol -3- yl ] methyl ] -1, 4-dιoxooutyi ] -J- \ 4-methyl-l-pιperazmy ) -pipeπαm
(Lfd. Nr. 599) _______
Hergestellt analog Beispiel 1 aus (R, S ) -4- [4- ( 3, 4-Dιhydro- 2 ( IH) -oxochinazolin- 3-yl) - 1-piperidinyl ] -2- (ethoxycarbonyl) -2- [ [1-methyl-lH-ιndol-3-yl] methyl] -4-oxobutansaure, 4- ( -Methyl- 1-pιperazιnyl) piperid und TBTU in einer Ausbeute von 10 der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R = 0.2 (Dicniormethan/Methanoi/konz. Ammoniak 90/10/1 v/v/v). IR(KBr): 1722, 1662, 1637 cm"1 (C=0) MS: τ = 711
Entsprechend erhielt man aus (R, S) -4- [4- ( 1 , 3-Dιhydro-4-phenyl- 2 (2H) -oxoιmιdazol-1-yl) -1-pιperιdmyl ] -2- (ethoxycarbonyl) -2-
[ [l-methyl-lH-mdol-3-yl]methyl] -4-oxobutansaure, 4- (4-Methyl- 1-pιperazmyl) piperidm und TBTU das (R,S)-l-[4-[4- (Aminocarbonylam o) -1-pιperιdmyll -2- (ethoxycarbonyl ) -2- [ [ 1-methyl- lH-inαol- 3-yl] ethyl] -1, 4-dioxobutyl] -4- ( -methyl-1-piperazinyl) -piperid (Lfd. Nr. 601) in einer Ausbeute von 20 der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R, = 0.25
(Dichlormethan/Methanol/kont. Ammoniak 90/10/1 v/v/v) . ESI-MS: (M+H)+ = 624 (M+Na)+ = 646 (M+H+Na)+ + = 323.8 - 560 -
Beispiel 21
1- [3, 5-Dιbrom-M- [ [4- ( 1, 2-dιhyαro-2 (2H) -oxobenzimidazol-1-yl ) -1- piperidmyl ] carbonyl ] -D-tyrosyl] -4- (hydroxycarbonyl ) -piperidm (Lfd. Nr. 211)
Hergestellt analog Beispiel A38 aus 1- ( 3, S-Dibrcm-N- [ [ 4- ( 1, 3- dιhydro-2 (2H) -oxobenzimidazol- 1-yl ) -1-pιperιdmyl ] carbonyl ] -D- tyrosyl ] -4- (ethoxycarbonyl ) -piperid und wasseriger Lithium- hydroxid-Losung in einer Ausbeute von 79 der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom R, 0.54
(Essigsaureethylester/Met anol/Eisessig 9/1/0.3 v/v/v). IR(KBr) : 1691.5, 1622.0 cm"1 (C=0) ESI-MS: (M-H)" = 690/2/4 (Br-,)
Beispiel 22
1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- ( 1, 3-dιhydro-2 (2H) -oxobenzimidazol- 1-yl ) -1- piperidinyl ] carbonyl ] -D-tyrosyl ] -4- ( 4-pιperιdmyi ) -piperaz
(Lfd. Nr. 214)
Hergestellt analog Beispiel A24 aus 3, -Dιbrom-M- ■ [ 4- \ 1 , 3- dιhydro-2 ( 2H) -oxobenzimidazol- 1-yl ) -1-pιperιdιnyi ] caroonyl ] -D- tyrosin, 1- ( 1, 1-Dimethylethoxycarbonyl) -4- \ 1-piperazinyl) - piperidin und TBTU sowie anschließende Umsetzung des erhaltenen Zwischenprodukts mit Trifluoressigsäure entsprecnend Beispiel Alb) einer Ausoeute von 4.2 _ der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rt 0.25 (FMl) . IR(KBr) : 1624.0 cm"1 (C=0) ESI-MS: (M+H)+ = 732/4/6 (Br2) Beispiel 23
(R)-l-[2-[N-[[4-'l, 3-Dihydro-2 ι2H) -oxobenzimiαazci-l-yl ) -1- pipendinyl] caroonyi ] -N-methyiamino j -3- (3, 5-αιbrom-4-hy- droxypnenyl ) -propyl ] -4- ( 1-pιper αιnyi ) -piperid (Lfd. Nr. 219)
a) 1- (Chlorcarbonyl ) -4- (1, 3-dιhyαro-2 (2H) -oxobenzimidazol- 1- yl ) -piperid
Zur Lösung von 3.0 g (13.8 mMol) J- < 1 , 3-Dιhyαro- (2H) -oxo- benzιmιdazo -1-yl) piperidm unα ." ml (15 mMol) DIEA _n 100 ml Toluol tropfte man unter äußerer Kühlung mit Eiswasser αie Losung von 1.8 ml .14.9 mMol) Diphosgen n 15 ml Toluol und hielt anschließend noch 17 Stunαen cei Zimmertemperatur. Der Nieαerscnlag wurαe abgenutscht, mit Petrolether
Figure imgf000363_0001
gewaschen und anscnließenα 50 ml Dichlormethan gelost. Die ernaltene Losung wurde zweimal mit je 50 ml 7prc . wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Losung ausgeschüttelt, uner Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man ernielt 2.0 g (78 der Theorie) einer farblosen Substanz vom R- 0.25 (Dichlormethan / Aceton 9/1 v/v), die ohne Peinigung weiterverarbeiter. wurde .
b) (R) -1- [ 3- ( 3, 5-Dιbrom- J-hydrcxyphenyl ) -2- (N-methyiammo) - propyl 1 -4- ' 1 -piperidinyl ) -piperidm
Zu der Suspension von 2.3 g (60 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfte man unter Rühren und bei Zimmertemperatur die Lösung von 11.0 g (18.66 mMol) 1- [3 , 5-Dibrom-N- (1, l-dimethylethoxycarbonyl) -D-tyrosyl] -4- (1- piperidinyl) piperidin in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Man rührte noch 15 Minuten bei Zimmertemperatur und kochte anschließend 3 Stunden unter Rückfluß. Die erkaltete Mischung wurde mit 3 ml 20proz . wässeriger Ammoniumchlorid- Lösung versetzt, dann mit Magnesiumsulfat getrocknet. Man filtrierte, wusch den Filterkuchen mit insgesamt 300 ml einer Essigεäure- ethylester-Methanol -Mischung (l/l v/v) und dampfte die vereinigten Filtrate im Vakuum ein. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Essigsaureethyleεter / Methanol (8/2 v/v) zum Eluieren εaulenchromatographiεch gereinigt. Auε den geeigneten Fraktionen isolierte man 1. 2.9 g (31 % der Theorie) einer farblosen Substanz vom R- 0.13 (Fließmittei: Methanol), die als 1- (3 , 5 -Dibrom-N-methyl -D- tyrosyl ) -4- ( 1- piperidmyl) piperidm identifiziert wurde.
IR(KBr) . 1668.3 cm"1 (C=0)
MS: M+ = 501/3/5 (Br2)
und
2. 1.8 g (20 % der Theorie) einer farblosen Substanz vom R 0.05 (Fließmittei: Methanol), die als die gesuchte Verbindung identifiziert wurde: ESI-MS: (M+H)+ = 488/490/492 (Br )
( +2H)+^ = 244/245/246.5 (Br2)
c) (R)-l-[2-ι -[[4-(l, 3-Dιhyαro-2 (2H; -oxooen ιmιαazol-1-yl ) -1- piperid yl] carbonyl ] -N-methylamino] -3- (3, 5-dibrom- -hydroxyphenyl) -propyl ] -4- H-pipendmyl ) -oiPenαm (Lfd. Nr. 219) Zu der Mischung von 0.9 g (1.84 mMol) (F ) -1- [ - ' 3, 5-Dιorom-4- nyαroxyphenyl )-._.- (N-methylaminc ) -cropyl 1 -J- ( 1-pιperιαmyl ) - piperid und 0.65 ml ( 3. n mMol, DIEA- m einem Gemiscn aus 50 ml Tetran drofuran und 20 mi Dimethylfcrmamiα troprte man die Losung von 0.57 g (2.02 mMoi > _- (Chlorcaroonyi ) -J- ( 1 , 3- dιhydro-2 (2H) -oxobenzιmιαazol-1-yl ' -p peπαm in 30 ml Dimethylformamid. Man ließ uner Nacnt bei Zimmertemperatur rühren und dampfte dann den Ansatz im Vakuum ein. Der Ruckstand wurde mit 300 ml eines Tetranydrofuran-Essigsaureethyiester- Gemischs (1/1 v/v) behandelt und die entstandene Losung mit zweimal e 100 ml einer gesattigten wasserigen Natπumhy- drogencarbonat-Losung ausgescnuttelt, über Natriumsul at getrocknet und im Vakuum eingedampft, der Ruckstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/ Methanol (8.5/1.5 v/v) zum Eluieren saulenchromatographiscn gereinigt. Aus den geeigneten Fraktionen isolierte man 390 mg (29 der Theorie) einer farblosen S cεtanz vom R: C.46 : Dichiormetπan/Cvcic- hexan/Methanol/konz. Ammoniak 75/15/15/2 v/v/v/vi . IR(KBr) : 1695.3, 1624.0 cm"1 (C=0) ESI-MS: (M+H)+ = 731/3/5 (Br2)
Beispiel 24
1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- [5- [ ( 4-morpholinyl ) carbonyl] -1, 3-dihydro- 2 (2H) -oxobenzimιdazci-1-yl ] -l-piperidinyl ] carbonyl ] -D-tyrosyl ] -
4- (4-pyridinyl) -piperidin (Lfd. Nr. 223)
Zur Lösung von 400 mg (0.5 mMol; 1- [ 3, 5-Dibrom-N- [ f 4- ( 1, 3- dihydro-5- (hydroxycarbonyl) -2 (2H) -oxobenzimidazol-1-yl j -1- piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- ( 4-pyridinyl) -piperidin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gab man bei Zimmertemperatur 100 mg (0.6 mMol) M, ' -Carbonyldiimidazol, erwärmte anschließend 20 Minuten auf 50 °C und gab dann 90 mg (1 mMol) Morphoiin zu. Mach zweistündigem Erwarmen auf 50 bis 60 °C wurde das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand saulenchromatographisch an Kieselgel (30 - 60 μm) unter Verwendung von anfangs Dichlormethan, dann Dichlormethan/Methanol 9/1 (v/v), zuletzt von Dichlormethan / Methanol/konz . Amoniak 9/1/0.2 (v/v/v) als Eluentien gereinigt. Aus den geeigneten Eluaten erhielt man 250 mg (60 . der Theorie) einer amorphen, farblosen Substanz. IR(KBr) : 1712.7, 1625.9 cm"1 (C=0) ESI-MS: (M+H)+ = 838/840/842 (Br2)
(M+2H) ++ = 419/420/421.5 (Br2)
Entsprechend erhielt man:
Aus l-[3, 5-Dibrom-N- [ [4- (1, 3-dihydro-5- (hydroxycarbonyl) -2 (2H)- oxobenzimidazol-1-yi) -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4- pyridinyl) -piperidin, 1-Methylpiperazin und N, N' -Carbonyldiimidazol das 1- [3, 5-Dibrom-N- ( [4- [5- [ (4-methyl-l-piperazinyl ) - carbonyl] -1, 3-dihydro-2 (2H) -oxobenzimidazol- 1-yl ] -l-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- (4-pyridinyl) -piperidin (Lfd. Nr. 224) m einer Ausbeute von 52 αer Theorie. Faro ose, amorphe Substanz.
IR(KBr): 1710.8, 1625.9 cm" X (C=0) ESI-MS: (M+H)+ = 851/853/855 (Br2) (M+2H)^+ = 426/427/428 (Br-,)
Beispiel 25
1- [ -Amino- 3, 5-dιbrom-N- [ [ - [ 3, 4-dιhyαro-2 ( IH) -oxochιnazolin-5- yl ) -1-piperidinyl ] carbonyl ] -D-pnenylalanyl ] -4- [1- ( carooxy- methyl ) -4-pιperιdmyi ] -piperidin (Lfd. Nr. 494)
Hergestellt analog Beispiel A37, jedoch unter Verwendung von Tetrahydrofuran an Stelle von Methanol, aus 1- [ 4-Ammo-3, 5- dibrom-N- [ [4- [ 3, 4 -dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl j -I- pipendinyl j carbonyl ] -D-pnenylalanyi ] -4- [ 1- (etnoxycaroonyl- ethyl ) -4-pιpeπdmyl ] -piperidin durch Einwirkung von wasseriger Lithiumhydroxid-Lcsung m einer Ausbeute von 51 der Theorie. Farblose, amorpne Substanz. ESI-MS: (M-H)" = 800/802/804 (Br2)
(M+H)+ = 802/804/806 (Br2)
(M+Na)+ = 824/826/828 (Br2)
Beispiel 26
1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- (3 , 4-dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl) -1- piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- [1- (hydroxycarbonylmethyl) -
4 -piperidinyl] -piperidin (Lfd. Nr. 526)
Hergestellt analog Beispiel 18 auε 1- [3 , 5-Dibrom-N- [ [4- (3 , 4- dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl) -l-piperidinyl] carbonyl] -D- tyrosyl] -4- (4 -piperidinyl) -piperidin, Glyoxylsäureethylester und Natriumtriacetoxyborhydrid sowie anschließende Verseifung des als Zwischenprodukt erhaltenen, aber nicht charakterisierten 1- [3, 5-Dibrom-N- [ [4- (3, 4-dihydro-2 (IH) -oxocninazolin-3- yi) -1-piperidinyl] carbonyl] -D-tyrosyl] -4- [1- (ethoxycarbonyl- methyl) -4-pιperidinyl] -piperidins mit Natronlauge entsprechend Beispiel A55. Man erhielt die farblose, amorphe Substanz in einer Ausbeute von 35 ". der Theorie.
Figure imgf000367_0001
Beispiel 27
1- [4-Amino-N- [ (4 -am o- 1 -piperidinyl ) carbonyl] -3, 5 -dibrom-D- phenylalanyl] -4- (1-methyl -4-piperidinyl) -piperidm (Lfd. Nr.
564)
Zu dem Gemisch aus 930 mg (1.48 mMol) 1- [4 -Ammo- 3 , 5-dibrom-N- [ (4-oxo-l-pιperιdmyl) carbonyl] -D-phenylalanyl] -4- ( 1-methyl -4- pipeπdinyl) -piperidm, 1143 mg (14.8 mMol) Ammoniumacetat (Merck No . 1115) und 30 ml wasserfreiem Methanol gab man unter Rühren und bei Zimmertemperatur 653 mg (10.4 mMol) 95proz . Natriumcyanoborhydπd (Aldrich 15.615-9) und rührte anschließend über Nacht. Der Ansatz wurde mit konz. Salzsaure auf einen pH ≤ 2 eingestellt und im Vakuum eingedampft . Der Rückstand wurde m Waεεer aufgenommen und mit 40proz. Natronlauge alkaliεch geεtellt . Man extrahierte erschöpfend mit Dichlormethan, trocknete die vereinigten Extrakte über Natriumεulfat und dampfte εie im Vakuum ein. Der Rückstand wurde an 100 g Kieselgel (Amicon, 35 - 70 μm) unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol /kon . Ammoniak (60/40/5 v/v/v) zum Eluieren saulenchromatographisch gereinigt . Auε den geeigneten Fraktionen isolierte man 250 mg (27 % der Theorie) der gesuchten Subεtanz alε farbloses, amorphes Produkt vom Rf 0.15 (Dichlormethan/Methanol /konz . Ammoniak 50/50/0.5 v/v/v). IR(KBr) : 1618 breit cm"1 (C=0) ESI-MS: (M+H)+ = 627/629/631 (Br2)
(M+Na)+ = 649/651/653 (Br2)
(M+2H)++ = 314/315/316 (Br2) Beispiel 28
(R,S)-l-[4-[4-(3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl ) -l- piperidmyl] -2- [ (3 , 4 -dichlorphenyl ) methyl] -1, 4-dιoxobutyl] -4-
(hvdroxycarbonylmethyl) -Piperidin (Lfd. Nr. 596)
Hergestellt analog Beispiel A55 aus (R, S) -1- [4 - [4- (3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl) -1 -piperidinyl] -2- [ (3 , 4 -dichlorphenyl ) methyl] -1, 4 -dioxobutyl] -4- (ethoxycarbonylmethyl ) - piperidm durch Verseifung mit Natronlauge in einer Ausbeute von 86 % der Theorie. Farblose, amorphe Substanz vom Rf 0.76
(Essigsaureethylester/Methanol/Eisessig 70/30/1 v/v/v) . IR(KBr) . 1716, 1635 cm"1 (C=0) ESI-MS: (M-H)" = 613/615/617 (Cl2) (M+H)+ = 615/617/619 (Cl2) (M+Na)*" = 637/639/641 (Cl2)
Beispiel 29
1- [N- [ [4- [3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochιnazolin-3 -yl] - l-piperidinyl] - carbonyl] -3- ( IH- tetrazol -5-yl) -D, L-phenylalanyl] -4- (1-pipen- dinyl) -piperidin (Lfd. Nr. 632)
Zu der Lösung von 1.6 g (2.68 mMol) 1- [3 -Cyan-N- [ [4- [3 , 4- dihydro-2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl] -1-piperidinyl] carbonyl] -D, L- phenylalanyl 3 -4- ( 1 -piperidinyl ) -piperidin in 400 ml Toluol gab man 8.5 g (35 mMol) Tributylzinn ( IV) -azid (Synthesis 1976, 330) und kochte die Mischung 4 Tage lang unter Ruckfluß. Der nach dem Vertreiben des Lösemittels verbleibende Rückstand wurde mit Essigsaureethylester verrührt, der entstandene Niederschlag abgenutscht und unter Verwendung von FMl als Eluens an Kieselgel saulenchromatographisch gereinigt. Nach üblicher weiterer Aufarbeitung erhielt man 400 mg (24 % der Theorie) an farblosen Kristallen vom Rf 0.2 (FMl).
Figure imgf000368_0001
ESI-MS: (M+H)+ = 641 (M+Na)+ = 663 - J -
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen die als Wirkstoff eme beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten:
Beispiel I
Kapseln zur Pulvermhalation mit 1 mσ Wirkstoff
Zusammensetzung :
1 Kapsel zur Pulvermhalation enthält Wirkstoff 1.0 mg
Milchzucker 20.0 mg
Hartgelatinekapseln 50.0 mg
71.0 mg
Herstellungsverfahren
Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngroße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel II
Inhalationslösung für Respimat mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Benzalkoniumchlorid 0.002 mg
Dinatriumedetat 0.0075 mg
Wasser gereinigt ad 15.0 μl
Herstellungsverfahren :
Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden m Wasser gelöst s und in Respimat -Kartuschen abgefüllt. Beispiel III
Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
1 Flaschchen enthalt:
Wirkstoff 0.1 g
Natriumchlorid 0.18 g
Benzalkoniumchlorid 0.002 g
Wasser gereinigt ad 20.0 ml
Herstellungsverfahren :
Wirkstoff. Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden
Wasser gelost .
Beispiel IV
Treibgas-Dosieraerosol m t 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung •
1 Hub enthält.
Wirkstoff 1.0 mg
Lecithm 0.1 %
Treibgas ad 50.0 μl
Herstellungsverfahren :
Der mikronisierte Wirkstoff wird m dem Gemiεch aus Lecithm und Treibgas homogen suspendiert . Die Suspenεion wird m einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.
Beispiel V
Nasalsprav mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
Wirkstoff 1.0 mg
Natriumchlorid 0.9 mg
Benzalkoniumchlorid 0.025 mg Dinatriumedetat Wasser gereinigt ad
Figure imgf000371_0001
Herstellungsverfahren :
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasεer gelöεt und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.
Beispiel VI
Iniektionslösung mit 5 m Wirksubstanz pro 5 ml
Zusammensetzung :
Wirksubstanz 5 mg
Glucose 250 mg
Human- Serum-Albumin 10 mg
Glykofurol 250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Herstellung.-
Glykofurol und Glucose in Wasεer für Injektionszwecke auflösen (Wfl),- Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.
Beispiel VII
In ektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml
Zusammensetzung :
Wirksubstanz 100 mg
Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg
Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPC>4-2H2θ 2 mg
Natriumchlorid 180 mg
Human-Serum-Albumin 50 mg
Polysorbat 80 20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml
Herstellung' Polysorbat 80, Natriumchlorid, onoκalιumαιhydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen,- Human- Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwarmen auflösen, mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen,- Ampullen abfüllen .
Beispiel VIII
Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammense zung . Wirksubstanz 10 mg Mannit 300 mg
Human- Serum-Albumin 20 mg
Herstellung ■
Mannit Wasser für In ektionszwecke (Wfl) auflösen, Human-Se- rum-Albumin zugeben, Wirkstoff unter Erwarmen auflösen, mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; m Vials abfüllen, gefriertrocknen.
Lösungsmittel für Lyophilisat.
Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg
Mannit 200 mg
Wasser für Inj eκtιonszwecke ad 10 ml
Herstellung .
Polysorbat 80 und Mannit in Wasεer für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel IX
Tabletten mit 20 mσ Wirksubstanz
Zusammensetzung.
Wirksubstanz 20 mg
Lactose 120 mg
Maisstärke 40 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Povidon K 25 18 mg
Herstellung •
Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen, mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen,- auf einer Tablettenpresse abpressen, Tablettengewicht 200 mg.
Beispiel X
Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung :
Wirksubstanz 20 mg
Maisstärke 80 mg
Kieselsaure, hochdisperε 5 mg
Magneεiumstearat 2.5 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen,- mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine m Hartgelatine-Kapseln Grosse 3 abfüllen. Beispiel XI
Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung .-
Wirksubstanz 50 mg
Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Herstellung:
Hartfett bei ca. 38 °C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren,- nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen.
Beispiel XII
Wäßrige Lösung für die nasale Applikation mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10.0 mg
Salzsäure in der zur Bildung eines neutralen Salzes erforderlichen Menge
Parahydroxybenzoesäuremethylester (PHB) 0.01 mg
Parahydroxybenzoesäurepropylester (PHB) 0.005 mg
Wasser gereinigt ad 1.0 ml
Herstellung :
Der Wirkstoff wird in gereinigtem Wasser aufgelöst; Salsäure wird zugegeben, bis die Lösung klar wird; PHB-Methyl- und Propylester werden zugegeben; die Lösung wird mit gereinigtem Wasser auf Ansatzvolumen aufgefüllt; die Lösung wird sterilfiltriert und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.
Beispiel XIII
Wäßrige Lösung für die nasale Applikation mit 5 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung •. Wirksubstanz 5 mg
1, 2-Propandiol 300 mg
Hydroxyethylcellulose 5 mg
Sorbinsäure 1 mg
Wasser gereinigt ad 1 ml
Herstellung:
Der Wirkstoff wird in 1, 2-Propandiol gelöst; eine Hydroxyethyl - cellulose-Lösung in gereinigtem Wasser enthaltend Sorbinsäure wird hergestellt und zur Wirkstoff-Lösung gegeben; die Lösung wird sterilfiltriert und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt .
Beispiel XIV
Wäßrige Lösung für die intravenöse Applikation mit 5 mg Wirkεubεtanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 5 mg
1, 2-Propandiol 300 mg
Mannit 50 mg
Wasser für Injektionszwecke (Wfl) ad 1 ml
Herstellung :
Der Wirkstoff wird in 1 , 2-Propandiol gelöst; die Lösung wird mit Wfl auf annähernd Ansat∑volumen aufgefüllt; das Mannit wird zugegeben und mit Wfl auf Ansatzvolumen aufgefüllt; die Lösung wird sterilfiltriert, in Einzelbehältnisse abgefüllt und autoklaviert .
Beispiel XV
Liposomale Formulierung für die intravenöse Injektion mit 7.5 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung :
Wirkεubεtanz 7.5 mg Ei-lecithm, z.B. Lipoid E 80 100.0 mg
Cholesterol 50.0 mg
Glycerm 50.0 mg
Wasser für In ektιonszwecκe ad 1.0 ml
Herstellun :
Der Wirkstoff wird m einer Mischung aus Lecithm und Cholesterol gelost; die Losung wird zu einer Mischung aus Glycerm und Wfl gegeben und mittels Hochdruck-Homogenisation oder Microfluidizer-Technik homogenisiert, die so erhaltene lipoεomale Formulierung wird unter aseptischen Bedingungen in e entsprechendeε Behältniε abgefüllt.
Beispiel XVI
Suspension für die naεaie Applikation mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung .
Wirksubεtanz 20.0 mg
Carboxymethylcellulose (CMC) 20.0 mg
Natriummonohydrogenphoεphat/Natπum- dihydrogenphosphat- Puffer pH 6.8 q.s.
Natriumchlorid 8.0 mg
Parahydroxybenzoesauremetnylester 0.01 mg
Parahydroxybenzoesaurepropylester 0.003 mg
Wasser gereinigt ad 1.0 ml
Herstellung:
Der Wirkstoff wird in einer wässπgen CMC-Losung suspendiert; die anderen Bestandteile werden nacheinander zur Suspension gegeben und die Suspension mit gereinigtem Wasεer auf Ansatzvolumen aufgefüllt. Beispiel XVII
Wässrige Lösung für die subcutane Applikation mit 10 mg Wirksubstanz .
Zusammensetzung :
Wirksubstanz 10.0 mg
Natriummonohydrogenphosphat/Natrium- dihydrogenphoεphat-Puffer q.s. ad pH 7.0
Natriumchlorid 4.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 0.5 ml
Herstellung:
Der Wirkstoff wird in der Phosphatpufferiöεung gelöst, nach Zugabe des Kochsalz wird mit Wasser auf Ansatzvolumen aufgefüllt. Die Löεung wird sterilfiltriert und nach Abfüllung in ein entsprechendes Behältnis autoklaviert .
Beispiel XVIII
Wässrige Suspension für die subcutane Applikation mit 5 mg Wirksubstanz .
Zusammensetzung :
Wirksubstanz 5.0 mg
Polysorbat 80 0.5 mg
Wasser für Injektionszwecke 0.5 ml
Herstellung:
Der Wirkstoff wird in der Polysorbat 80-Lösung suspendiert und mittels geeigneter Dispiergiertechnik (z.B. Naßmahlung, Hoch- druckhomogenisation, Mikrofluidiεierung etc.) auf eine Teilchengröße von ca. 1 μm zerkleinert. Die Suspension wird unter aseptischen Bedingungen in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt .

Claims

Patentansprüche
1. Abgewandelte Aminosäuren der allgemeinen Formel
(CH2)n
Figure imgf000378_0001
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlensto fatomen,
durch eme oder zwei Phenylgruppen, durch eme l-Naphthyl-, 2 -Naphthyl- oder Biphenylyl -Gruppe,
durch eme 1 , 3 -Dihydro- 2H- 2 -oxobenzimidazol- 1-yl- , 2,4 (IH, 3H) -Dιoxochmazolm-1-yl- , 2, 4 (IH, 3H) -Dioxochmazo- lιn-3-yl- , 2, 4 (IH, 3H) -Dioxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 3-yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 3-yl- , 3 , 4-Dι- hydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 1-yl- , 3 , 4-Dιhydro- 2 (IH) -oxothieno [3 , 2 -d] pyrimidin- 3-yl- , 3 , 4-Dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrimidin- 1-yl - , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) - oxochinazolin-1-yl- , 3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl- , 2 (IH) -Oxochinolin-3-yl- , 2 (IH) -Oxochmoxalm-3-yl- , 1, l-Dιoxιdo-3 (4H) -oxo-1, 2 , 4 -benzothiadiazin- 2 -yl- , 1, 3 -Dihydro-2H-2-oxoimidazopyridmyl- , 1, 3 -Dihydro- 2 (2H) -oxoimidazo [4, 5-c] chmolin-3-yl- , 1, 3 -Dihydro-2H- 2 -oxoimidazol -1- yl- oder 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxopyπmidin- 3 -yl -Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4- und/oder 5-Stellung oder m 5- und/oder 6-Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyrid yl-, Diazmyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 , 3-Oxazolyl- , 1, 3-Thιazolyl- , Isoxazolyl-, Pyrazolyl- l-Methylpyrazolyl - , Imidazolyl- oder 1 -Methyl - imidazolyl -Gruppen mono- oder disubεtituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
durcn einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glιed- πgen heteroaromatischen R g, der e Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder em weiteres Stickstoffatom enthalt, wobei em Stickstoffatom einer Immogruppe durch eme Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glιedrιgen heteroaromatischen R g, der ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthalt, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die vorstehend erwähnten 5-glιedπgen als auch an die 6-glιedrιgen heteroaromatischen monocyclischen Rmge jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eme 1 , 4-Butadιenylengruppe angefugt sein kann und die so gebildeten bicycliεcnen heteroaromatischen Rmge auch über em Kohlenεtoffatom der 1,4-Buta- dienylengruppe gebunden sein können,
eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eme Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlensto fatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylammogruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenεtoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eme l-Naphthyl-, 2 -Naphthyl- oder Biphenylyl -Gruppe,
durch eme lH-Indol-3 -yl- , 1 , 3-Dιhydro-2H-2 -oxobenzimidazol - 1-yl-, 2,4 (1H.3H) -Dιoxochmazolm-1-yl- , 2,4(1H,3H)- Dιoxochmazolm-3-yl- , 2, 4 (IH, 3H) -Dioxothieno [3 , 4-d] pyrimidin-3-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 3-yl - 3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3, 4 -d] pyrimidin- 1-yl- , 3, 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrimidin- 3 -yl- , 3 , 4 -Dihydro-2 (IH) -oxotnieno [3 , 2-d] pyπmιdm-1-yl- , 3 , 4-Dιhydro-
2 (IH) -oxochmazolm-1-yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxochmazolm-3 ■ yl-, 2 (IH) -Oxochmolm-3-yi- , 2 (IH) -Oxochmoxalm-3 -yl- , 1,1- Dιoxιdo-3 (4H) -oxo-1, 2, 4 -benzothiadiazin- 2 -yl- , 1, 3 -Dihydro- 4- (3-thιenyl) -2H-2-oxoιmιdazol-l-yl- , 1, 3 -Dιhydro-4 -phenyl - 2H-2 -oxoimidazol -1-yl- , 1, 3 -Dihydro-5 -phenyl -2H- 2 - oxoimidazol -1-yl- , 1, 3-Dιhyαro-2 (2H) -oxoimidazo [4, 5-c] chi- nolm-3-yl- , 3 , 4-Dιhydro-5-pnenyl -2 (IH) -oxopyrιmιdm-3-yl- ,
3 , 4 -Dihydro- 6 -phenyl -2 (IH) -oxopyrimidm- 3 -yl- oαer 1,3-Dι- hydro-2H-2 -oxoimidazo [4, 5-b] pyridm- 3 -yl -Gruppe
durch einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 5-glιed- rigen heteroaromatischen R g, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- e Sauerstoff-, Schwefel- oder em weiteres Stic stoffatom enthalt, wobei em Stickstoffatom einer Immogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 6-glιed- πgen heteroaromatischen Rmg, der 1, 2 oder 3 Stickstoff - atome enthalt, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-glιedrιgen als auch an die 6-glιedrιgen heteroaromatischen monocyclischen Rmge jeweilε über zwei benachbarte Kohlenεtoffatome eme 1, 4-Butadιenylengruppe angefugt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen R ge auch über e Kohlenstoffatom der 1 , 4-Butadιenylen- gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkyl- und Alkylammogruppen ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl -Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Rmge im Kohlenstoff- gerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Trifluormethyl- , Alkoxycarbonyl- , Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylammoalkyl- , Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Propionyl- ammo-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino- , Ammocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylammocarponyl- , (1-Pyrroli- dinyl) carbonyl- , (1 -Piperidinyl) carbonyl- , (Hexahydro- iH-azepin- 1-yl ) carbonyl- , (4 -Methyl -1 -piperazinyl ) carbonyl- , ( 4 -Morpholinyl ) carbonyl- , Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy- , Trifluormethyl thio- , Trifluormethylsulfmyl - oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorεtehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylammo- und Benzoylmethylammogruppen lhrerεeits im Phenylteil zusätzlich durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eme Alkyl-, Trifluormethyl- , Ammo- oder Acetylammogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
Figure imgf000381_0001
in dem
p die Zahlen 1 oder 2 ,
o die Zahlen 2 oder 3 oder, sofern Y1 und Y2 nicht gleichzeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y1 das Stickstoffatom, sofern R5 em freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom, Y2 das Stickstoffatom oder die Gruppe >CH- ,
R5 em freies Elektronenpaar, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eme Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die Hydroxy-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonylammo-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe,
R6 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R5 eme zusätzliche Bindung,
R7 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zuεammen eme zusätzliche Bindung darstellen, auch zusammen mit RN die 1 , 4-Butadιenylengruppe,
RN das Wassersto fatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eme Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, durcn eme l-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Ammo-, Alkylamino-, Dialkylammo-, Piperidinyl-, Morpholinyl- , Pyrrolidmyl- , Hexahydro- IH- 1 -azepinyl - , Aminocarbonyl-, Alkylammocarbonyl- , Acetylammo-, Cyan-, Aminocarbonylamino- oder Alkylammocarbonylammo-Gruppe oder durch Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazmyl -Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei diese Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Pyridinyl-, Cyan-, Amino-, Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylammocarbonyl- , Alkoxycarbonyl-, Phenylal- koxycarbonyl - , Aminocarbonylamino-, Alkylammocarbonylami- no- , Dialkylammocarbonylammo- , N- (Aminocarbonyl) -N-alkylamino- , N- (Alkylammocarbonyl) -N-alkylammo- , N- (Alkylami- nocarbonyl) -N-phenylamino- , Phenylamino- carbonylammo- , [Phenyl (alkylamino) ] carbonylammo- , N- (Phenylammocarbonyl) N-alkylammo-, N- (Phenylammocarbonyl) -N-phenylammo-, Benzoylaminocarbonylammo- , Phenylalkylam ocarbonylam o- , Pyridinylam ocarbonylammo- , N- (Aminocarbonyl) -N-phenylammo- , N- (Alkylammocarbonyl) -N-phenylammo- , N- (Ammo- carbonylammocarbonyl) -N-phenylammo- , N- (Pyridinyl) -N- ( aminocarbonyl) amino- , N- (Pyridmyl) -N- (alkylammocarbonyl) ammo-, Phenylamino-, Pyridmylammo- , 4- [3 , 4-Dιhydro- 2 (IH) -oxochmazolm-3 -yl] -1-pιpeπdmyl- oder Diazmylammo- Gruppe ,
einen gesattigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-glιedrιgen Aza-, Diaza-, Tπaza- , Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S , S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus ,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über em Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
e oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eme Alkyl-, Alkanoyl-, Aroyl - , Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl- , Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eme verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, durch eme Phenyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 , 3 -Oxazolyl- , 1, 3-Thiazolyl- , Iεoxazolyl-, Pyrazolyl-, l-Methylpy- razolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimιdazolyl -Gruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und wobei an die vorstehend erwähnten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zusätzlich eme Alky- lengruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen angefugt oder eine olef ische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridm-, Diazm-, 1,3-Oxazol-, Thiophen-, Furan- , Thiazol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol- , Chinolin-, Imidazol- oder N-Methyl- imidazol -Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, RN zusammen mit R7 auch die 1 , 4-Butadιenylengruppe ,
oder, sofern Y1 ein Kohlenstoffatom darstellt, RN zusammen mit R5 unter Einschluß von Y1 auch eine Carbonylgruppe oder einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5- oder 6-glιedπgen 1 , 3-Dιaza-Heterocyclus , der gegebenenfalls e oder zwei Carbonylgruppen im Rmg enthalten und, falls er ungesättigt ist, an der Doppelbindung auch benzokondensiert und an einem der Stickstoffatome durcn eine Methyl-, Ammocarbonyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl- , Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
wobei die m den unter R5 , R7 und RN erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyrid yl-, Diazmyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 , 3-0xazolyl- , 1 , 3 -Thiazolyl- , Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl- , Imidazolyl - oder 1-Methylιmιdazolyl-Gruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazmokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Alkylthio- , Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- , Alkylsulfonylammo- , Phenyl-, Phenylalkoxy- , Trifluormethyl- , Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylammoal- kyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylammo-, Propionylam o- , Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylam o- , Aminocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylammocarbonyl- , Hy- droxyalkylam ocarbonyl- , (4-Morpholinyl) carbonyl- , (1- Pyrrolidmyl) carbonyl- , ( 1-Piperidinyl) carbonyl - , (Hexahydro- 1-azepmyl) carbonyl- , (4-Methyl -1 -piperazinyl) carbonyl- , Methylendioxy- , Aminocarbonylamino-, Ammocarbo- nylaminoalkyl - , Alkylam ocarbonylamino- , Alkanoyl - , Cyan-, Tri luormethoxy- , Trifluormethylthio- , Trifluormethylsulfinyl - oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzo- ylaminocarbonylammo- und Benzoylmethylammogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl- , Amino- oder Acetylam ogruppe substituiert sein können
und die in den vorstehend erwähnten Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nicht anders angegeben wurde, 1 bis 5 Kohlenεtoffatome enthalten können,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR1-, in der
R1 das Wasserstoffatom, eme Alkyl- oder Phenylalkylgruppe darstellt,
R11 daε Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen- εtoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Phenylmethylgruppe,
n die Zahlen 1 oder 2 oder, sofern m die Zahl 1 ist, auch die Zahl 0, m die Zahlen 0 oder 1,
R2 eine Phenyl-, l-Naphthyl-, 2 -Naphthyl-, 1 , 2 , 3 , 4 -Tetrahydro- 1- naphthyl-, lH-Indol-3-yl- , 1-Methyl -IH- mdol- 3 -yl- , 1-Formyl - 1H- mdol-3-yl-, 1- (1 , 1-Dimethylethoxycarbonyl) -lH-mdol-3 -yl, 4- Imidazolyl-, 1-Methyl-4- imidazolyl- , 2-Thιenyl-, 3-Thιenyl-, Thiazolyl-, lH-Indazol-3 -yl- , l-Methyl-lH-mdazol-3-yl- , Benzo [b] für- 3 -yl- , Benzo [b] thien- 3-yl, Pyrid yl-, Chmolmyl- oder Isochmolmylgruppe ,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Eromatome, durch verzweigte oder un- verzweigte Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen, Alkenyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Trifluormethyl- , Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Dialkylammoal- kyl-, Dialkylammoalkoxy- , Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Acetylammo-, Propionylammo- , Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzo- ylmethylammo- , Methylsulfonyloxy- , Aminocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylammocarbonyl- , Alkanoyl-, Cyan-, Tetrazolyl-, Phenyl-, Pyridmyl-, Thiazolyl-, Furyl-, Tri- fluormethoxy- , Trifluor ethylthio- , Trifluormethylsulfmyl - oder Trifluormethylsul onylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylammogruppen ihrerseits im Phenylteil zusatzlich durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl- , Ammo- oder Acetylam ogruppe substituiert sein können,
A eine Bindung oder den über die -CX-Gruppe mit der NR3R4 -Gruppe verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
Figure imgf000387_0001
em
R8 und R9 zusammen eme n-Propylengruppe oder
R8 daε Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest und
R9 das Wasserstoffatom oder eme verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die, wenn sie unverzweigt ist, ω-Stellung durch eme Hydroxy-, Mercapto-, Ammo-, Alkylamino-, Dialkylammo-, 1-Aze- tidinyl-, 1-Pyrrolidmyl- , 1-Pιperιdmyl- , Hexahydro- 1-aze- pinyl-, Methylthio-, Hydroxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, A i- noiminomethylamino- , Aminocarbonylammo-, Phenyl-, lH-Indol- 3-yl-, 1 -Methyl -IH- dol- 3 -yl - , 1 -Formyl -IH-indol - 3-yl-, 4 - Imidazolyl - , l-Methyl-4-ιmιdazolyl- , l-Naphthyl-, 2 -Naphthyl- oder Pyridmylgruppe subεtituiert εein kann, wobei die genannten Heterocyclen, Phenyl- und Naphthylgrup- pen ihrerseits im Kohlenstoffgeruεt durch Fluor-, Chloroder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- , Hydroxy-, Amino-, Acetylammo-, Ammocarbonyl-, Cyan-, Tri- fluormethoxy- , Methylsulfonyloxy- , Trifluormethylthio- , Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder tπsubstituyiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und wobei die in den für R9 genannten Gruppen enthaltenen Hydroxy-, Mercapto-, Ammo-, Guanidino- , Indolyl- und Imida- zolylgruppen mit den auε der Peptidchemie geläufigen Schutzresten εubstituiert sein können, vorzugsweiεe mit der Acetyl-, Benzyloxycarbonyl- oαer tert .Butyloxycarbonyl- Gruppe, darstellen,
R3 das Wasserstoffatom,
eme Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenεtoffatomen, die in ω-Stellung durch eme Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridmyl-, Diazinyl-, Hydroxy-, Ammo-, Alkylamino-, Dialkylammo-, Carboxy-, Ammocarbonyl-, Aminocarbonylammo-, Acetylammo-, 1-Pyrrolιdmyl - , 1 - Piperidinyl - , 4- ( 1- Piperidinyl) -1 -piperidinyl- , 4-Morpho- lmyl-, Hexahydro- IH- 1 -azepmyl - , [Biε- (2 -hydroxyethyl )] ammo- , 4 -Alkyl -1 -piperazinyl- oder 4- (o-Hydroxyalkyl ) -1-pιperazmyl Gruppe εubεtituiert sein kann,
eme Phenyl- oder Pyridmylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste und Phenylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgeruεt durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Methylsulfonyloxy- , Trifluormethoxy- , Trifluor- methylthio- , Trifluormethylsulfinyl - oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oαer trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verscnieden sein können,
R4 das Wasserstoffatom oder eme gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Pyridmylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R3 und R4 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000389_0001
em
Y3 das Kohlenstoffatom oder, wenn R12 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom
r die Zahlen 0, 1 oder 2,
q die Zahlen 0, 1 oder 2,
R10 das Wasserstoffatom, eine Ammo-, Alkylamino-, Dialkylammo-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Ammoalkyl-, Alkylammoalkyl- , Dialkylammoalkyl - , Ammoimmomethyl- , Aminocarbonylammo-, Alkylaminocarbonylamino- , Cycloalkylammocarbonylammo- , Phenylammocarbonylammo-, Ammocarbonylalkyl- , Ammocarbo- nylammoalkyl- , Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl- oder Carboxy-Gruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazmyl-, l-Naphthyl-, 2 -Naphthyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonyl-Gruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerust durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy- , Tn- fluormethyl- , Hydroxy-, Am o-, Acetylammo-, Am ocarbonyl-, Aminocarbonylam o-, Aminocarbonylammomethyl- , Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy- , Carboxyalkyl-, Carbalkoxy- alkyl-, Alkanoyl-, ω- (Dialkylamino) alkanoyl- , ω- (Dialkylammo) alkyl- , ω- (Dialkylammo) hydroxyalkyl- , ω- (Carboxy) - alkanoyl-, Trifluormethoxy- , Trifluormethylthio- , Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormet ylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eme über em Stickstoffatom gebundene 1 , 3 -Dιhydro-2 -oxo-2H- lmidazolyl-, 2 , 4 (IH, 3H) -Dioxopyπmidmyl- oαer 3,4-Dιhydro- 2 (IH) -oxopyrimidmyl -Gruppe, die jeweils durch eme Phenylgruppe substituiert sein können oder die an der Doppelbindung mit einem Benzol-, Pyridm- oder Diazm-Rmg kondensiert sein können,
eme 1 , l-Dιoxιdo-3 (4H) -oxo- 1,2, 4 -benzothiadiazin- 2 -yl- Gruppe ,
eine 4- bis 10-glιedrιge Azacycloalkylgruppe, eine 5- bis 10-glιedrιge Oxaza-, Thiaza- oder Diazacycloalkylgruppe , oder eme 6- bis 10-glιedrιge Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicycliεchen Heterocyclen über em Stickstoff- oder em Kohlenstoffatom gebunden sind und
durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eme Alkanoyl-, Dialkylammo-, Phenylcarbonyl- , Pyπdmylcarbonyl- , Carboxyalkanoyl- , Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Alkylsulfonyl- , Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, durch eme im Rmg gegebenenfalls alkylsubstituierte Cycloalkylcarbonyl- , Azacycloalkyl- carbonyl-, Diazacycloalkylcarbonyl- oder Oxazacycloal- kylcarbonylgruppe subεtituiert sein können,
wobei die in diesen Substituenten enthaltenen ali- cycliεchen Teile 3 bis 10 Rmgglieder und die he- teroalicycliεchen Teile jeweils 4 bis 10 Rmgglieder umfassen und
die vorstehend genannten Phenyl- und Pyridmyl -Reste ihrerseits durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy- , Trifluormethyl- , Hydroxy- , Ammo- , Acetylammo- , Ammocarbonyl - , Aminocarbonylamino- , Ammocarbonylaminomethyl- , Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-,
Carbalkoxyalkyl- , Alkanoyl-, ω- (Dialkylami- no) alkanoyl- , ω- (Carboxy) alkanoyl- , Trifluormethoxy- , Trifluormethylthio- , Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R11-1 zusammen mit R12 und Y3 einen 4- bis 7-gliedrιgen cy- cloaliphatischen Rmg, in dem eine Methylengruppe durch eme Gruppe -NH- oder -N (Alkyl)- ersetzt sein kann,
wobei em an em Stickstoffatom innerhalb der Gruppe R1^ gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest ersetzt sein kann,
R12 em Wasserεtoffatom,
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei e unver∑weigter Alkylrest in ω-Stellung durcn eme Phenyl-, Pyridinyl-, Diazmyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylammo-, 1-Pyrrolidmyl- , 1 -Piperidinyl - , 4-Methyl-l-pιperazinyl- , 4-Morpholinyl- oder Hexahydro- IH-l-azepmyl -Gruppe substituiert sein kann,
eine Alkoxycarbonyl-, die Cyan- oder Ammocarbonylgruppe oder ein freies Elektronenpaar, wenn Y3 em Stickstoffatom darstellt, und
R1 und R14 jeweils ein Wasεerstoffatom oder,
sofern Y ein Kohlenstoffatom ist, R zuεammen mit R auch eine weitere Kohlenstoff -Kohlenstoff-Bindung, wobei R10 wie iτ vorstehend erwähnt definiert ist und R em Wasεerεto fatom darstellt, oder,
εofern Y3 em Kohlenεtoffatom ist, R* zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff -Bindung und R1 zusammen mit R und der eingeschlossenen Doppelbindung einen partiell hydrierten oder aromatischen fünf- bis siebengliedrigen, mono- oder bicyclischen Carbocyclus oder Heterocycluε darstellen,
bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfasεen können,
alle vorεtehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 10 Kohlenstoffatome umfassen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemiεche und deren Salze.
2. Abgewandelte Aminosäuren der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen die Aminosäure-Partialstruktur der Formel
Figure imgf000392_0001
D- bzw. (R) -konfiguriert und hinsichtlich der im Rest A gegebenenfalls vorhandenen Aminosäure-Partialstruktur der Formel
Figure imgf000393_0001
L- bzw. (S) -konfiguriert ist oder in denen die Partialstruktur der Formel
(CH2)n - R2
Figure imgf000393_0002
räumlich analog der (R) -konfigurierten Partialstruktur der Formel V aufgebaut ist .
3. Abgewandelte Aminosäuren der allgemeinen Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 oder 2, in der
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine l-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4-Biphenylyl ) -Gruppe,
durch eine 1, 3 -Dihydro-2H-2 -oxobenzimidazol -1-yl- , 2, (IH, 3H) -Dioxochinazolin-1-yl- , 2,4 (IH, 3H) -Dioxochinazo- lin-3-yl-, 2,4(1H,3H) -Dioxothieno [3, 4-d] pyrimidin- 3-yl- , 3 , 4 -Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 3 -yl- , 3 , 4 -Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrimidin-1-yl- , , 4-Dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrimidin-3 -yl- , 3, 4-Dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrimιdin-1-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) - oxochinazolin-1-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochmazolin-3 -yl- , 2 (IH) -Oxochinolin-3-yl- , 2 (IH) -Oxochinoxalin-3 -yl- , l,l-Di- oxido-3 (4H) -oxo-1, 2 , 4 -benzothiadiazin- 2 -yl- , 1, 3 -Dihydro-2H- 2-oxoimidazopyridinyl- , 1, 3 -Dihydro- 2 (2H) -oxoimidazo- [4, 5-c] chinolin-3-yl- , 1, 3 -Dihydro- 2H-2 -oxoimidazol -1-yl - oder 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxopyrimidin-3 -yl -Gruppe , wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils in 4 - und/oder 5-Stellung oder m 5- und/oder 6-Stellung durch niedere ge- radkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Dia∑inyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyr- rolyl-, 1, 3-0xazolyl- , 1, 3-Thiazolyl- , Isoxazolyl-, Pyra- zolyl- 1-Methylpyrazolyl - , Imidazolyl- oder 1-Methylimι- dazolyl -Gruppen mono- oder diεubεtituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über ein Kohlenεtoffatom verknüpften 5-glied- rigen heteroaromatiεchen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen über e Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1, 4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1 , 4-Butadienylengruppe gebunden sein können,
oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenyl - methylgruppe substituierte unverzweigte Alkylammogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine l-Naphthyl-, 2 -Naphthyl- oder (4 -Biphenylyl) -Gruppe,
durch eme lH-Indol-3 -yl- , 1 , 3 -Dιhydro-2H-2 -oxobenzimidazol - 1-yl-, 2,4 (1H,3H) -Dioxochmazolin- 1-yl- , 2,4(1H,3H)- Dιoxochmazolm-3-yl- , 2,4 (IH, 3H) -Dioxothieno [3 , 4-d] pyπmi- dm-3 -yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyπmidm- 3-yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrιmιdm-1-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3, 2-d] pyπmιdm-3 -yl - , 3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] yrimidin- 1-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin- 1-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl-, 2 (IH) -Oxochmolm-3-yl- , 2 ( IH) -Oxochmoxaim-3-yl- , 1, l-Dιoxιdo-3 (4H) -oxo-l, 2 , 4 -benzothiadiazin-2 -yl- , l, 3 -Dihydro-4- (3-thιenyl) -2H-2-oxoιmιdazol-l-yl - , 1, 3-Dιhydro-4- phenyl-2H-2 -oxoimidazol -1-yl- , 1, 3 -Dιhydro-5-phenyl-2H-2- oxoιmιdazol-1-yl- , 1, 3 -Dihydro-2 (2H) -oxoimidazo [4 , 5-c] chi- nolm-3-yl , 3 , 4 -Dihydro-5 -phenyl -2 (IH) -oxopyrιmιdm-3-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 6 -phenyl -2 (IH) -oxopyrιmιdm-3 -yl- oder 1,3-Dι- hydro-2H- 2 -oxo-imidazo [4 , 5-b] pyridm- 3 -yl -Gruppe,
durch einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 5-glιed- rigen heteroaromatischen Ring, der em Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoffatom em Sauerstoff-, Schwefel- oder em weiteres Stickstoffatom enthalt, wobei e Stickstoffatom einer Immogruppe durch eme Alkylgruppe subεtituiert sein kann,
oder durch einen über e Kohlenstoffatom verknüpften 6-glιedrιgen heteroaromatischen R g, der 1 oder 2 Stickstoffatome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-glιedrιgen als auch an die 6-glιedrιgen heteroaromatischen monocyclischen Rmge jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1 , 4-Butadιenylengruppe angefugt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaroma- tischen Rmge auch über ein Kohlenstoffatom der 1,4-Buta- dienylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkyl- und Alkylammogruppen m ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl -Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatiεchen Rmge im Kohlenεtoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 7 Kohlenεtoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Trifluormethyl- , Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl- , Hydroxy-, Am o-, Acetylammo-, Propionylammo- , Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylammo- , Ammocarbonyl - , Alkylammocarbonyl- , Dialkylammocarbonyl- ,
(1-Pyrrolιdιnyl) carbonyl- , (1- Piperidinyl) carbonyl- , (Hexahydro- 1H- azepm- 1 -yl ) carbonyl - , ( 4 -Methyl - 1 -piperazinyl ) carbonyl - ,
(4 -Morpholmyl) carbonyl- , Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy- , Tπfluormethylthio- , Trifluormethylsulfmyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisuostituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylammogruppen ihrerseits im Phenylteil zuεatzlich durch e Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Tnfluor- methyl-, Amino- oder Acetylammogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
Figure imgf000396_0001
em
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahl 2 oder, sofern Y1 und Y2 nicht gleichzeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y1 das Stickstoffatom, sofern R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y2 das Stickstoffatom oder die Gruppe >CH- ,
R5 ein freies Elektronenpaar, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y1 das Kohlenεtoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff - atomen, die Hydroxy-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Phenylmethyl- oder Phenylgruppe ,
R6 daε Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist, auch zuεammen mit R5 eine zusätzliche Eindung,
R7 das Wasserεtoffatom oder, εofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, auch zusammen mit RN die 1 , 4-Butadienylengruppe,
RN das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine l-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylammo- , Piperidinyl-, Morpholinyl- , Pyrrolidinyl- , Hexahydro-lH-1-azepinyl- , Aminocarbonyl-, Alkylammocarbonyl- , Acetylamino- , Cyan-, Aminocarbonylamino- oder Alkylaminocarbonylamino-Gruppe monosubstituiert oder durch Phenyl-, Pyrid yl- oder Diazmyl -Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei diese Subεtituenten gleich oder verschieden sind,
eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyrid yl-, Cyan-, Ammo-, Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylammocarbonyl- , Alkoxycarbonyl-, Phenylalkoxycarbonyl- , Aminocarbonylam o-, Alkylammocarbonylammo- , Dialkylammocarbonylammo- , N- (Aminocarbonyl) -N-alkylammo- , N- (Alkylammocarbonyl) - N-alkylamino- , N- (Alkylammocarbonyl) -N-phenylammo- , Phenylammocarbonylammo- , [N-Phenyl (alkylamino) ] carbonylammo-, N- (Phenylammocarbonyl) -N-alkylammo- , N- (Phenyl- aminocarbonyl) -N-phenylammo- , Benzoylammocarbonylam o- , Phenylalkylammocarbonylam o- , Pyridmylam ocarbonylami- no-, N- (Aminocarbonyl ) -N-phenylammo- , N- (Alkylammocarbonyl) -N-phenylammo- , N- (Ammocarbonylammccarbonyl) -N- phenylammo- , N- (Pyridinyl ) -N- (aminocarbonyl) ammo- , N- (Pyridinyl) -N- (alkylammocarbonyl) amino- , Phenylamino-, Pyri- dinylammo-, Diazmylammo- oder 4- [3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxo- chinazolin-3-yl] - l-piperidmyl- Gruppe,
einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-glιedπgen Aza- , Diaza-, Tπaza-, Oxaza-, Thiaza- , Thiadiaza- oder S , S-Dioxidothiadiaza-Heterocyclus ,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sein und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eme Alkyl-, Alkanoyl-, Aroyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl- , Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein können, an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 , 3-0xazolyl- , 1, 3 -Thiazolyl - , Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazo- lyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolyl -Gruppen substituiert sein können, wobei die Subεtituenten gleich oder verεchieden sein können,
und wobei an die vorstehend erwähnten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zusätzlich eine Alkyl - engruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen angefügt oder eine olefiniεche Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Benzol-, Pyridin-, Diazin-, 1,3-Oxazol-, Thiophen-, Furan- , Thia-zol-, Pyrrol-, N-Methyl-pyrrol- , Chinolin-, Imidazol- oder N-Methyl -imidazol -Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, RN zuεammen mit R7 auch die 1 , -Butadienylengruppe oder,
εofern Y1 ein Kohlenεtoffatom darstellt, R zusammen mit R5 unter Einschluß von Y1 auch eine Carbonylgruppe oder einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen 1, 3-Diaza-Heterocyclus, der benachbart zu einem Stickstoff- atom ein oder zwei Carbonylgruppen im Ring enthalten und, falls er ungesättigt ist, an der Doppelbindung auch benzokondensiert und an einem der Stickstoffatome durch eine Methyl - , Aminocarbonyl - , Hydroxycarbonylalkyl - , Alkoxycarbonylalkyl- , Phenylalkoxycarbonylalkyl- , Pheylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,
wobei die in den unter R^ , R7 und RN erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1, 3 -Oxazolyl- , 1 , 3 -Thiazolyl- , Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl- , Imidazolyl - oder l-Methylimidazolyl -Gruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazmokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfmyl-, Alkylsulfonyl- , Alkylsulfonylam o- , Phenyl-, Phenylalkoxy- , Trifluormethyl- , Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkyl- aminoalkyl-, Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Propionyl- ammo-, Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylammo- , Ammocaroonyl - , Alkylammocarbonyl-, Dialkylammocarbo- nyl-, Hydroxyalkylam ocarbonyl- , ( 4 -Morphol yl) carbonyl-, (1-Pyrrolιdιnyl) carbonyl- , ( 1-Pιperιdmyl) carbonyl-, (Hexahydro- 1-azepιnyl) carbonyl- , (4-Methyl- l-pi- perazmyl) carbonyl- , Methylendioxy- , Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylammoalkyl - , Alkylammocarbonylammo- , Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy- , Trifluormethylthio- , Trifluormethylsulfmyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder tπεubεtituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und die in den vorstenend erwähnten Resten enthaltenen Alkylgruppen, εofern nicht anders angegeben wurde, 1 bis 3 Kohlenεtoffatome enthalten können,
darεtellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome ,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR1-, m der
R1 das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenεtoffatomen darstellt,
R11 das Wasserεtoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 biε 3 Kohlen- εtoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit zuεammen 2 biε 4 Kohlenstoffatomen, n die Zahlen 1 oder 2 oder, εofern m die Zahl 1 ist, auch die Zahl 0,
m die Zahlen 0 oder 1,
R2 eme Phenyl-, l-Naphthyl-, 2 -Naphthyl-, 1 , 2 , 3 , 4 -Tetrahydro- 1 - naphthyl-, IH- Indol-3 -yl- , 1 -Methyl -IH-indol -3-yl- , 1-Formyl-lH- mdol-3-yl-, 1- ( 1, 1 -Dimethylethoxycarbonyl ) -IH- mdol -3 -yl- , 4- Imidazolyl-, l-Methyl-4-ιmιdazolyl- , 2-Thιenyl-, 3-Thιenyl-, Thiazolyl-, IH- Indazol-3 -yl- , l-Methyl-lH-indazol-3 -yl- , Benzo [b] fur-3-yl- , Benzo [b] thιen-3 -yl- , Pyridmyl-, Chinolmyl- oder Isochmolmylgruppe,
wobei die genannten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgeruεt zusatzlich durch Fluor-, Chloroder Bromatome, durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 4 biε 7 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen, Alkenyl-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylal- koxy-, Trifluormethyl- , Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Dialkylammoalkyl- , Dial- kylammoalkoxy- , Hydroxy-, Nitro-, Ammo-, Acetylammo-, Propionylammo- , Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethyl- ammo-, Methylsulfonyloxy- , Aminocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylam ocarbonyl- , Alkanoyl-, Cyan-, Te- trazolyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Thiazolyl-, Furyl-, Tri- fluormethoxy- , Trifluormethyl io- , Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
A eine Bindung oder den über die Carbonylgruppe mit der
R R4N-Gruppe der allgemeinen Formel (I) verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
Figure imgf000402_0001
em
R8 und R9 zusammen eine n-Propylengruppe oder
R8 das Wasserεtoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R9 das Wasserstoffatom oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die, wenn sie unverzweigt ist, in ω-Stellung
durch eine Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylammo-, 1-Azetidinyl- , l-Pyrrolidinyl- , l-Piperi- dinyl-, Hexahydro- 1 -azepinyl - , Methylthio-, Hydroxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminoiminomethylamino- , Aminocarbonylamino-, Phenyl-, lH-Indol-3-yl- , 1-Methyl-1H- indol-3-yl-, 1-Formyl -IH-indol- 3 -yl- , 4 -Imidazolyl- , 1- Methyl-4- imidazolyl - , l-Naphthyl-, 2 -Naphthyl- oder Pyridmylgruppe substituiert sein kann, wobei die genannten Heterocyclen und Phenylgruppen ihrerseits im Kohlenstoffgerust durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- , Hydroxy-, Amino-, Acetylammo- , Aminocarbonyl-, Cyan-, Trifluorme-thoxy- , Methylsulfonyloxy-, Trifluormethylthio- , Tri- fluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und wobei in den für R9 genannten Gruppen enthaltene Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Guanidino- , Indolyl- und Imi- dazolylgruppen mit einem Schutzrest substituiert sein können,
darstellen,
R3 das Wasserstoffatom,
eme Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung durch eme Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridmyl-, Diazinyl-, Hydroxy-, Ammo-, Alkylamino-, Dialkylammo-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetylammo-, 1-Pyrrolιdmyl - , 1-Piperidinyl- , 4- ( 1- Piperidinyl) - 1 -piperidinyl - , 4-Morpholmyl- , Hexanydro-lH-azepm-1-yl- , [Bis- ' 2 -hydroxyethyl )] ammo- , 4 -Methyl -1 -piperazinyl- oder 4- (ω-Hydroxyalkyl ) - l-piperazmylgruppe substituiert sein kann,
eme Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste und Phenylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgeruεt durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Trifluorme- thyl-, Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Aminocarbonyl-, Cyan-, Methylsulfonyloxy- , Trifluormethoxy- , Trifluor- methylthio-, Trifluormethylsulfmyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R4 daε Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eme Phenyl- oder Pyridmylgruppe substituierte Methyl- oder Ethylgruppe
oder R3 und R4 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstof atom einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000404_0001
em
Y3 daε Kohlenεtoffatom oder, wenn R12 e freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom,
r die Zahlen 0, 1 oder 2,
q die Zahlen 0, 1 oder 2,
R10 das Wasserstoffatom, eme Ammo-, Alkylamino-, Dialkylammo-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Ammoalkyl-, Alkylammoalkyl- , Dialkylammoalkyl- , Ammoimmomethyl- , Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonylammo- , Cycloalkylammocarbonylammo- , Phenylammocarbonylammo-, Ammocarbonylalkyl- , Ammocarbonylammoalkyl - , Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxyalkyl- oder Carboxy-Gruppe ,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, l-Naphthyl-, 2 -Naphthyl-, Pyridmylcarbonyl- oder Phenylcarbonyl -Gruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerust durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy- , Tri- fluormethyl- , Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Am ocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylammomethyl- , Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl- ,
Alkanoyl-, ω- (Dialkylammo) alkanoyl- , ω- (Dialkylammo) alkyl- , ω- (Dialkylammo) hydroxyalkyl- , ω- (Carboxy) alkanoyl- , Trifluormethoxy- , Trifluormethylthio- , Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Subεtituenten gleich oder verεchieden sein können,
eine über em Stickεtoffatom gebundene 1, 3 -Dιhydro-2-oxo-2H- lmidazolyl-, 2 , 4 (IH, 3H) -Dioxopyπmidmyl- oder 3,4-Dihydro- 2 (IH) -oxopyrimidmyl -Gruppe, die jeweilε durch eme Phenylgruppe substituiert sein können oder die an der Doppelbindung mit einem Benzol-, Pyridin- oder Diazm-Ring kondensiert sein können,
eine 1, l-Dιoxιdo-3 (4H) -oxo-1, 2 , 4 -benzothiadiazin- 2 -yl- Gruppe ,
eme 4- bis 10-glιedrιge Azacycloalkylgruppe, eme 5- biε 10-gliedπge Oxaza-, Thiaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 6- bis 10-gliedπge Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorεtehend genannten mono- und bicycliεchen Heterocyclen über em Stickstoff- oder em Kohlenstoffatom gebunden sind und
durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eme Alkanoyl-, Dialkylammo-, Phenylcaroonyl - , Pyπdmylcarbonyl - , Carboxyalkanoyl - , Carboxyalkyl - , Alkoxycarbonylalkyl - , Alkoxycarbonyl - , Aminocarbonyl - , Alkylammocarbonyl-, Alkylsulfonyl- , Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, durch eme im Ring gegebenenfalls alkylsubstituierte Cycloalkylcarbonyl- , Azacycloalkyl- carbonyl-, Diazacycloalkylcarbonyl- oder Oxazacyclo- alkylcarbonylgruppe subεtituiert sein können,
wobei die m diesen Subεtituenten enthaltenen ali- cyclischen Teile 3 bis 10 Ringglieder und die hetero- alicyclischen Teile jeweils 4 bis 10 Rmgglieder umfassen und die vorstenend genannten Phenyl- und Pyridmyl-Reste ihrerseitε durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy- , Trifluormethyl- , Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylammo-, Ammocarbonylammomethyl- , Cyan-, Carboxy-, Carbalkoxy- , Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl- ,
Alkanoyl-, ω- (Dialkylammo) alkanoyl- , ω- (Carboxy) alkanoyl-, Trifluormethoxy- , Trifluormethylthio- , Tri- luormethylεulfmyl- oder Trifluormethylεulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
R!0 zusammen mit R12 und Y3 einen 4- bis 7-glιedπgen cy- cloaliphatiεchen Rmg, in dem eme Methylengruppe durch eme Gruppe -NH- oder -N (Alkyl)- ersetzt sein kann,
wobei e n an e Stickstoffatom innerhalb der Gruppe R10 gebundenes Wasεerstoffatom durch einen Schutzrest ersetzt sein kann,
R12 em Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, der ω-Stellung durch eme Phenyl-, Pyrid yl-, Diazinyl-, Am o-, Alkylamino-, Dialkylammo-, 1-Pyrrolidmyl- , 1-Piperidinyl - , 4 -Methyl - 1-pιperazιnyl - , 4-Morpholinyl- oder Hexahydro-lH-azepm-l-yl-Gruppe subεti- tuiert sein kann,
eme Alkoxycarbonyl-, die Cyan- oder Ammocarbonylgruppe oder em freies Elektronenpaar, wenn Y3 ein Stickstoffatom darstellt, und
R1 und R14 jeweils ein Wasεerstoffatom oder,
sofern Y" e Kohlenstoffatom st, R zusammen mit R auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, wobei R wie i 3 vorstehend erwähnt definiert ist und R~ em Wasserstoffatom darstellt, oder,
εofern Y3 ein Kohlenεtoffatom iεt, R' zuεammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff -Kohlenstoff-Bindung und R zusammen mit R und der eingeschloεεenen Doppelbindung einen partiell hydrierten oder aromatiεchen fünf- bis siebengliedrigen, mono- oder bicycliεchen Carbocycluε oder Heterocycluε darstellen,
bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 biε 4 Kohlen- stoffatome umfassen können,
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 7 Kohlenεtoffatome umfaεsen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
4. Abgewandelte Aminosäuren der allgemeinen Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 oder 2, in der
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine l-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4 -Biphenylyl) -Gruppe, durch eme 1 , 3-Dιhydro-2H-2-oxobenzιmιdazol-l-yl- , 1,3- Dιhydro-2H-2-oxoιmιdazol-l-yl- oder 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxo- pyrimidm- 3-yl -Gruppe, wobei die oeiden letztgenannten Gruppen im Kohlenstoffgerust durch eme Phenyl-, Pyridmyl - oder Diazinyl -Gruppe substituiert sein können,
durch einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied- rigen heteroaromatischen Ring, der em Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickstoffatome enthalt, wobei ein Stickstoffatom einer Immogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann,
oder durch einen Pyridmyl-Rest substituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-glιedrιgen heteroaromatischen monocyclischen Rmge als auch an den Pyridmyl-Rest jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eme 1, 4-Butadιenylengruppe angefugt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über em Kohlenstoffatom der 1, 4-Butadιenylengruppe gebunden sein können,
oder eme gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eme Methyloder Ethylgruppe εubεtituierte unverzweigte Alkylammogruppe mit
1 biε 4 Kohlenεtof atomen, die in ω-Stellung
durch eme Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eme oder zwei Phenylgruppen, durch eme l-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder (4 -Biphenylyl ) -Gruppe,
durch eme lH-Indol-3-yl- , 1, 3-Dιhydro-2H-2-oxobenzιmidazol- 1-yl-, 2 (IH) -Oxochmolin-3-yl- , 1 , 3-Dιhydro-4-phenyl-2H-2- oxoιmιdazol-1-yl- , 1, 3-Dιhydro-5-phenyl-2H-2-oxoιmι-dazol-l- yl-, 3 , 4 -Dihydro- 5 -phenyl -2 (IH) -oxopyrιmιdm-3-yl- , 3,4- Dιhydro-6-phenyl-2 (IH) -oxopyrιmιdm-3 -yl- oder 1 , 3-Di-hydro- 2H-2-oxoιmιdazo [4 , 5-b] pyridm- 3-yl -Gruppe, durch einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 5-glιed- rigen heteroaromatiscnen Rmg, der ein Stickεtoff-, Sauer- εtoff- oder Schwefelatom oder zwei Stickεtoffatome enthalt, wobei em Stickstoffatom einer Immogruppe durch eme Alkylgruppe εubεtituiert sein kann,
oder durch einen Pyridmyl-Rest εubεtituiert sein kann,
wobei sowohl an die 5-glιedrιgen heteroaromatischen monocyclischen Rmge als auch an den Pyridmyl-Rest jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1, 4-Butadιenylengruppe angefugt sein kann und die so gebildeten bicycliεchen heteroaromatischen Rmge auch über em Kohlenstoffatom der 1 , 4-Butadιenylengruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Subεtitution der Alkyl- und Alkylammogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl -Gruppen εowie gegebenenfallε auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Rmge im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkyl-, Nitro-, Alkoxy-, Trifluormethyl- , Hydroxy-, Amino-, Acetylammo-, Propionylammo- , Alkanoyl-, Cyan- oder Trifluormethoxy gruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder den Rest der Formel
Figure imgf000409_0001
em
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahl 2 oder, εofern Y1 und Y2 nicht gleichzeitig SticKStoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y1 das Stickstoffatom, sofern R5 em freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenstoffatom,
Y2 das Stickstoffatom oder αie Gruppe >CH- ,
R5 e freies Elektronenpaar, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y1 daε Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eme Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff- ato en, die Hydroxy-, Cyan-, Aminocarbonyl-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylammogruppe oder eine am Aromaten gegeoenenfalls durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Ethoxy- , Trifluormethyl-, Hydroxy-, Ammo- oder Acetylammogruppe substituierte Phenylmethyl- oder Phenylgruppe,
R6 daε Wasserεtoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R5 eme zusatzliche Bindung,
R7 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eme zusätzliche Bindung darstellen, auch zusammen mit RN die 1, 4-Butadιenylengruppe,
RN das Wasserstoffatom oder eme Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die m ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine l-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Ammo-, Alkylamino-, Dialkylammo-, Piperid - yl-, Morpholmyl- , Pyrrolidmyl- , Hexahydro- 1H-1 -azep - yl-, Aminocarbonyl-, Methylammocarbonyl-, Acetylammo-, Cyan-, Aminocarbonylammo- oder Alkylammocarbonylammo- Gruppe monosubstituiert oder durch Phenyl-, Pyridmyl - oder Diazinyl -Gruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei diese Subεtituenten gleich oder verschieden sind,
eme Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridmyl-, Cyan-, Ammo-, Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Phenylalkoxycarbonyl- , Aminocarbonylam o-, Alkyl - aminocarbonylammo-, Dialkylammocarbonylammo- , N- (Am ocarbonyl) -N-alkylammo-, N- (Alkylammocarbonyl) -N-alkylammo-, N- (Alkylammocarbonyl) -N-phenylammo- , Phenylammocarbonylammo- , [N-Phenyl (alkylamino) ] carbonylammo- , N- (Phenylammocarbonyl) -N-alkylammo- , N- (Phenylammocarbonyl ) -N-phenylammo- , Benzoylaminocarbonylammo- , Phenylal- kylaminocarbonylammo- , Pyridinylammocarbonylammo- , N- (Am ocarbonyl) -N-phenylamino- , N- (Alkylammocarbonyl) - N-phenylammo- , N- (Ammocarbonylaminocarbonyl ) -N-phenylammo- , N- (Pyridmyl ) -N- (aminocarbonyl ) ammo- , N- (Pyridinyl ) -N- (alkylammocarbonyl) ammo- , Phenylamino-, Pyri- dmylammo-, Diazmylammo- oder 4- [3 , 4-Dιhyαro-2 (IH) -oxo- chmazolm-3-yl] -l-piperidmyl- Gruppe,
einen gesattigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- biε 7-glιedrιgen Aza-, Diaza- , Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S , S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über em Kohlenstoff- oder Ξtickstoffatom verkn pft sein und
ein oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten können,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkyl-, Alkanoyl-, Hydroxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Phe- nylalkoxycarbonylalkyl- , Phenylmethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eme Methyl-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Thienyl-, Pyridmyl- oder Diazinyl -Gruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
und wobei an die vorεtehend erwähnten Heterocyclen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome zusätzlich eme Alkyl - engruppe mit 3 oder 4 Kohlenεtoffatomen angefügt oder eine olefmiεchen Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten Heterocyclen mit einem Thiophen-, Benzol-, Pyridin-, Chinol - oder Diazm-Ring kondensiert sein kann,
oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen, RN zusammen mit R7 auch die 1, 4-Butadιenylengruppe oder,
sofern Y1 em Kohlenstoffatom darstellt, RN zusammen mit R5 unter Einschluß von Y1 auch eine Carbonylgruppe oder einen gesättigten oder einfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen 1, 3-Diaza-Heterocyclus, der benachbart zu einem Stickstoff - atom ein oder zwei Carbonylgruppen im Rmg enthalten kann und, falls er ungesättigt ist, an der Doppelbindung auch benzokondensiert und an einem der Stickstoffatome durch eme Methyl - , Aminocarbonyl - , Hydroxycarbonylalkyl - , Alkoxycarbonylalkyl-, Phenylalkoxycarbonylalkyl- , Phenylmethyl- oder Phenylgruppe εubεtituiert sein kann,
wobei die in den unter RN erwähnten Resten enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinyl-Gruppen sowie die thieno- , benzo- , pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Nitro-, Methoxy-, Ethoxy-, Methylsulfonylammo- , Trifluormethyl' Alkoxycarbonyl , Alkoxycarbonylalkyl - , Carboxy- , Carboxyalkyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylammo-, Propio- nylammo-, Aminocarbonyl-, Methylammocarbonyl-, Dime- thylammocarbonyl- , Hydroxyalkylammocarbonyl- , (4-Mor- pholmyl) carbonyl- , (1-Pyrrolιdmyl) carbonyl- , (1-Pιpe- ridinyl) carbonyl- , (Hexahydro- l-azepmyl) carbonyl- , (4 -Methyl -1-piperazinyl) carbonyl- , Methylendioxy- , Aminocarbonylammo-, Ammocarbonylammoalkyl- , Methylammocarbonylammo- , Acetyl-, Cyan- oder Trifluormethoxygruppen mono-, di-, oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden se n können,
und die den vorstehenden Resten enthaltenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasεerstoffatome ,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR1-, in der
R1 das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
R11 das Wasserstoffatom, eme Methyl- oder Methoxycarbonyl - gruppe
n die Zahlen 1 oder 2 oder, sofern m die Zahl 1 ist, auch die Zahl 0,
m die Zahlen 0 oder 1, R2 eme Phenyl-, l-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1, 2 , 3 , 4-Tetrahydro-l- naphthyl-, IH- Indol-3-yl- , 1 -Methyl -IH- mdol -3-yl - , 1 -Formyl -1H- mdol-3-yl-, 1- ( 1 , 1 -Dimethylethoxycarbonyl) -lH-mdol-3 -yl , 4- Imidazolyl-, 1 -Methyl -4 - imidazolyl - , 2 -Thienyl-, 3 -Thienyl-, Thiazolyl-, Pyridmyl- oder Chmolmylgruppe,
wobei die genannten aromatischen und heteroaromatischen Reste im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chloroder Bromatome, durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenεtoffatomen, Allyl-, Vmyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, l-Methylethoxy- , Dimethylami- noethoxy-, Trifluormethyl - , Hydroxy-, Nitro-, Ammo-, Acetylammo-, Propionylammo- , Aminocarbonyl-, Methylammocarbonyl-, Dimethylammocarbonyl - , Acetyl-, Cyan-, Methylsulfonyloxy- oder Trifluormethoxygruppen, durch Tetra- zolyl-, Phenyl-, Pyridmyl-, Thiazolyl- oder Furylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
A eme Bindung oder den über die Carbonylgruppe mit der
NR3R4 -Gruppe der allgemeinen Formel (I) verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
Figure imgf000414_0001
m dem
R8 und R9 zusammen eine n-Propylengruppe oder
R8 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R9 das Wasserstoffatom oder eme unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durcn eme Hydroxy-, Ammo-, Methylammo- , Dimethylamino-, Hydroxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Ammoim o- methylammo- , Aminocarbonylam o-, Phenyl- oder Pyridmylgruppe substituiert sein kann, wobei die Phenyl- und Pyridmylgruppe ihrerseits im Kohlenstoffgerust durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- , Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Aminocarbonyl- oder Cyangruppe substituiert sein können und wobei in den für R9 genannten Gruppen enthalene Hydroxy-, Am o- und Guanidmogruppen mit einem Schutzrest, beispielsweise dem Phenylmethoxycarbonyl - oder tert .Butyloxycarbonylrest , substituiert se n können,
darstellen,
R3 das Wasserstoffatom,
eme ω-Stellung gegebenenfalls durch eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridmyl-, Hydroxy-, Ammo-, Methvlammo-, Dimethylamino-, Carboxy-, Am ocaroonyl- , Aminocarbonylammo-, Acetylammo-, 1-Pyrrolιdmyl- , 1-Pιpeπdmyl oder4- (1-Pιperιdmyl) - 1-pιperιdmylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eme Phenyl- oder Pyridmylgruppe,
wobei die vorεtehend erwähnten Phenyl- und Pyridinylgruppen zusatzlich im Kohlenstoffgerüst durch em Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Aminocarbonyl- oder Cyangruppe substituiert sein können, R4 das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen
oder R3 und R4 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000416_0001
in dem
Y3 das Kohlenstoffatom oder, wenn R12 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom,
r die Zahlen 0, 1 oder 2,
q die Zahlen 0, 1 oder 2,
mit der Maßgabe, daß die Summe der für r und q genannten Zahlen 0, 1, 2 oder 3 beträgt
R10 das Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Dial- kylamino-, Aminoalkyl- , Alkylaminoalkyl- , Dialkylamino- alkyl-, Phenylaminocarbonyla ino- , Alkoxycarbonyl-, Alkoxy- carbonylmethyl- , Carboxymethyl- oder Carboxy-Gruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonyl-Gruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerust durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Ethyl-,
Propyl-, Methoxy-, Hydroxy-, ω- (Dialkylammo) alkyl- , ω
- (Dialkylammo) ydroxyalkyl- oder Alkanoylgruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine über ein Stickstoffatom gebundene 1, 3-Dihydro-2-oxo-2H- imidazolyl-, 2 , 4 (IH, 3H) -Dioxopyrimidinyl- oder 3,4-Dihydro- 2 (IH) -oxopy imidiny1-Gruppe, die jeweils durch eine Phenylgruppe substituiert oder an der Doppelbindung mit einem Benzol-, Pyridin- oder Diazin-Ring kondensiert sein kann,
eine 5- bis 7 -gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 4- bis 7- gliedrige Oxaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 7- bis 9-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom gebunden sind und
durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Alkanoyl-, Dialkylamino- , Phenylcarbonyl-, Carboxyalkanoyl- , Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, Alkylsulfonyl- , Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe oder durch eine im Ring gegebenenfalls alkylsubstituierte Azacycloalkylcarbonyl- oder Diaza- cycloalkylcarbonyl-Gruppe substituiert sein können,
wobei die in diesen Substituenten enthaltenen ali- cyclischen Reste 3 bis 7 Ringglieder und die hetero- alicyclischen Reste jeweils 4 bis 7 Ringglieder umfassen und
der vorstehend genannte Phenylcarbonyl-Rest durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- , Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein kann, oder R10 zusammen mit R12 und Y3 einen 4- bis 6-gliedrigen cy- cloaliphatiεchen Rmg, in dem eme Methylengruppe durch eme Gruppe -NH- oder - (CH3)- ersetzt sein kann,
wobei em an ein Stickεtoffatom innerhalb der Gruppe R10 gebundenes Waεserεtoffatom durch einen Schutzrest, beispielsweise den Phenylmethoxycarbonyl- oder tert. Butyloxycarbonylrest, ersetzt sein kann,
R12 em Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, der m ω-Stellung durch eme Phenyl-, Pyridmyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylammo-, 1-Pyrrolidmyl- , 1- Piperidinyl- oder 4 -Methyl -1 -piperazinyl -Gruppe substituiert sein kann,
eme Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonyl-, die Cyan- oder
Aminocarbonylgruppe oder em freies Elektronenpaar, wenn Y3 em Stickstoffatom darstellt, und
R und R jeweils em Wasserstoffatom oder,
-> \ 2 14 sofern Y" em Kohlenstoffatom ist, R zusammen mit R auch eine weitere Kohlenstoff -Kohlenstoff -Bindung, wobei R* wie i 3 vorstehend erwähnt definiert ist und R' e Wasserstoffatom darstellt, oder,
sofern Y 3 em Kohlenεtoffatom ist, R12 zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff -Kohlenstoff-Bindung und R zusammen mit R1 und der eingeschlossenen Doppelbindung einen partiell hydrierten oder aromatischen fünf -oder sechsgliedrigen, mono- oder bicyclischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der ein oder zwei Sticksto fatome enthält, darstellen,
bedeuten, wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfassen können und
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 5 bis 7 Kohlenstoffatome umfaεεen können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Abgewandelte Aminosäuren der allgemeinen Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 oder 2, in der
R eme unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
durch eme oder zwei Phenylgruppen, durch eme l-Naphthyl-, 2-Naphthyl- oder ( 4 -Biphenylyl) -Gruppe , wobei die vorstehend genannten aromatischen Reste zuεätzlich durch em Fluor- , Chlor- oder Bromatom, durch eme Methyl-, Methoxy-, Amino- oder Acetylammogruppe substituiert sein können,
durch eine 2 -Pyrrolyl-, 3 -Pyrrolyl-, Pyridinyl-, lH-Indol-3- yl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe εubstituiert ist,
oder eine gegebenenfalls am Stickstoffatom zusätzlich durch eme Methyl- oder Ethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylammogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methyl-, Nitro-, Methoxy-, Trifluormethyl- Hydroxy-, Amino- oder Acetylaminogruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Subεtituenten gleich oder verεchieden εein können,
durch eine 2 -Pyrrolyl-, 3 -Pyrrolyl-, Pyridinyl-, lH-Indol- 3-yl-, Chinolinyl- oder Iεochinolinylgruppe substituiert ist,
oder den Rest der Formel
Figure imgf000420_0001
in dem
p die Zahlen 1 oder 2,
o die Zahl 2 oder, sofern Y1 und Y2 nicht gleichzeitig Stickstoffatome sind, auch die Zahl 1,
Y1 das Stickstoffatom, sofern R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, oder das Kohlenεtoffatom,
Y2 das Stickstoffatom oder die Gruppe >CH- ,
R5 ein freies Elektronenpaar, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, oder, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoff - atomen, die Cyan- oder Phenylgruppe, R6 das Wasserstoffatom oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist, auch zusammen mit R5 eine zusätzliche Bindung,
R7 das Wasεerεtoffatom oder, εofern Y1 kein Stickεtoffatom iεt und R5 und R6 zuεammen eine zusätzliche Bindung darstellen, auch zusammen mit RN die 1 , 4-Butadienylengruppe,
RN das Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine oder zwei Phenyl- oder Pyridinyl -Gruppen, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
oder durch eine Hydroxy- oder Methoxygruppe εubεtituiert sein kann,
eine Phenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Methylgruppen, Nitro-, Methoxy-, Ethoxy-, Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Cyangruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine durch eine Methylendioxygruppe substituierte Phenylgruppe,
eine 2 -Pyridinyl- oder 4 -Pyridmylgruppe,
eine Amino-, Benzoylamino-, Aminocarbonyl-, Methylammocarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Methylaminocarbonylamino- , N- (Aminocarbonyl) -N- methylamino- , N- (Methylammocarbonyl) -N-methylamino- , N- (Aminocarbonyl) -N- (4- luorphenyl) amino- , N- (Methylami- nocarbonyl) -N-phenylamino- , Phenylaminocarbonylamino- , [N-Phenyl (methylamino) ] carbonylamino- , N- (Phenylaminocarbonyl) -N-methylamino- , N- (Phenylammocarbonyl) -N-phenylamino- , Benzoylaminocarbonylamino- , N- (Aminocarbonyl) -N-phenylamino- Gruppe oder eine im Phenylrmg gegebenenfalls durcn eine Aminocarbonylammo- oder Methylsulf onylam ogruppe substituierte Phenylammogruppe ,
eme 1 , 3 -Dιhydro-4-phenyl-2H-2-oxoιmιdazol -1-yl - , eme 1,3- Dιhydro-4- (3-thιenyl) -2H-2-oxoιmιdazol-l-yl- , 1, 3-Dιhydro-5- phenyl -2H- 2 -oxoimidazol -1-yl- , 1, 3 -Dihydro- 2 (2H) -oxobenzimidazol -1-yl- , 1,3, 3a, 4, 5, 6, 7, 7a-0ctahydro- 2 (2H) -oxo- benzιmιdazol-l-yl- , IH-indol -3 -yl- , 2 , 4 (IH, 3H) -Dioxochma- zolιn-3-yl- , 1, 3 -Dihydro -2 (2H) -oxoimidazo [4, 5-b] pyrid - 3-yl-, 1, 3 (2H) -Dioxo-IH- ιsomdol-2 -yl- , lH-Benzimidazol- 1-yl-, 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxccnmazolm-3 -yl - , 3,4-Dιhy- dro-2 (IH) -oxochmazolm-1-yl- , 2 (3H) -Oxobenzoxazol-3 -yl- , 1, 3 -Dihydro- 2 (2H) -oxoimidazo [4, 5-d] pyrimidin- 3 -yl- , 2,3,4, 5 -Tetrahydro- 2 (IH) -oxo-1, 3 -benzodιazepm-3 -yl- , 3, 4 -Dihydro -2 (IH) -oxopyrido [2, 3-d] pyrimidin- 3 -yl- , 2 (IH) -Oxochmolιn-3-yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxochmolm- 3-yl-, 2 (IH) -Oxochιnoxalιn-3-yl-, 3 , 4 , 4a, 5 , 6, 7 , 8 , 8a-Octa- hydro-2 (IH) -oxochmazolm-3 -yl- , 1, l-Dιoxιdo-3 (4H) -oxo- 1,2, 4 -benzothiadiazin- 2 -yl- , 2, 4 (IH, 3H) -Dioxothieno [3, 4-d] - pyπmιdm-3-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3, 4-d] pyπmi- dm-3-yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyπmidm- 3-yl-, 2, 4 -Dihydro- 5 -phenyl -3 (3H) -oxo-1 , 2 , 4- trιazol-2 -yl - , 1, 3 -Dihydro- 5 -methyl -4 -phenyl -2 (2H) -oxoιmιdazol-1-yl- , 2,5- Dιoxo-4-phenylιmιdazolιdιn-l-yl- , 2 , 5-Dιoxo-4- (phenylmethyl) - imidazol ldm- 1-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 2, 2-dιoxιdo-2, 1,3- benzothιadιazm-3-yl- , 1, 3-Dιhydro-4- (4 -biphenylyl) -2 (2H) - oxoimidazol -1-yl- , 1, 3-Dιhydro-4- (2-naphthyl) -2 (2H) -oxoimidazol -1-yl- , 1, 3-Dιhydro-4, 5-dιphenyl-2 (2H) - oxoimidazol -1- yl-, 1, 3-Dihydro-2 (2H) -oxoimidazo [4, 5-c] chmolm-3 -yl- , 4- Phenyl-2 (IH) -oxopyrιmιdm-1-yl- , 4- [3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxo- chmazolm-3-yl] -1 -piperidinyl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) -oxopyrido [3, 4-d] pyrimidin- 3-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxopyrido [4 , - d] pyrιmιdm-3-yl- oder 2 , 3-Dιhydro-4 ( IH) -oxochmazolin-3 -yl- Gruppe , wobei die vorstehend erwähnten mono- und bicyclischen Heterocyclen an einem der Stickstoffatome durch eme Meth- oxycarbonylmethylgruppe substituiert sein können und/oder
die vorstehend erwähnten mono- und bicyclischen Heterocyclen im Kohlenεtoffgeruεt und/oder an den in dieεen Gruppen enthaltenen Phenylgruppen durch Fluor- , Chloroder Bromatome, durch Methyl-, Trifluormethyl- , Methoxy-, Hydroxy-, Ammo-, Nitro-, Phenyl-, Phenylmethyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Ammocarbonyl-, Methylammocarbonyl-, Hydroxyethylammocarbonyl-, ( 4 -Morpholinyl ) carbonyl- , ( 1-Pιperιdmyl) carbonyl- oder (4-Methyl-l-pιperazmyl) carbonylgruppen mono- , di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und eine Mehrfachsubstitution mit den drei letztgenannten Substituenten ausgeschlossen ist,
oder, sofern Y1 kein Stickstoffatom ist und R5 und R6 zusammen eme zusätzliche Binαung darstellen, R^ zusammen mit R7 auch die 1 , 4-Butadιenylengruppe,
oder, sofern Y1 em Kohlenstoffatom darstellt, RN zusammen mit R5 unter Einschluß von Y1 auch eme Carbonylgruppe oder einen gesättigten oder einfach ungesättigten fünf- oder sechsgliedrigen 1, 3-Diaza-Heterocyclus,
der benachbart zu einem Stickstoffatom eme Carbonylgruppe im Ring enthalten kann,
an einem der Stickstoffatome durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann
und, falls er ungesättigt ist, an der Doppelbindung auch benzokondensiert sein kann, darstellen,
X das Sauerstoffatom oder 2 Wasserstoffatome ,
Z die Methylengruppe oder die Gruppe -NR1-, in der
R1 das Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
R11 daε Wasserstoffatom, eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder eine Methylgruppe,
n die Zahl 1 und m die Zahl 0 oder
n die Zahl 0 und m die Zahl l,
R2 eine Phenyl-, l-Naphthyl-, 2 -Naphthyl-, 1, 2 , 3 , 4 -Tetrahydro- 1- naphthyl-, lH-Indol-3-yl- , l-Methyl-lH-indol-3-yl- , l-(l,l- Dimethylethoxycarbonyl) -IH-indol -3-yl, 2 -Thienyl-, 3 -Thienyl-, Thiazolyl- oder Alkylthiazolylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff - atomen im Alkylteil, eine Pyridinyl- oder Chinolinylgruppe,
wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Naphthylreste durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch verzweigte oder unverzeigte Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, durch Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch Vinyl-, Allyl-, Trifluormethyl- , Methylsulfonyloxy- , 2- (Dimethylamino) ethoxy- , Hydroxy-, Cyan-, Nitro- oder Amino- gruppen, durch Tetrazolyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Thiazolyl - oder Furylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verεchieden sein können und eine Mehrfachsubstitution mit den fünf letztgenannten Substituenten auεgeεchloεsen ist,
A eine Bindung oder den über die Carbonylgruppe mit der Gruppe -NR3R4 der Formel (I) verknüpften zweiwertigen Rest der Formel
Figure imgf000425_0001
in dem
R8 und R9 zusammen eine n-Propylengruppe oder
R8 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und
R9 das Wasserstoffatom oder eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
die in ω-Stellung durch eine Amino-, Methylamine-, Dimethylamino- , Aminoiminomethylamino- oder Aminocarbonylaminogruppe substituiert sein kann, wobei in den vorstehend genannten Substituenten ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest, beispielsweise den Phenylmethoxycarbonyl- oder tert .Butyloxycarbonylrest , erεetzt sein kann,
darstellen,
R3 das Wasserstoffatom oder
eine in ω-Stellung gegebenenfalls durch eine Amino-, Methyl- amino-, Dimethylamino- oder 4- (1-Piperidinyl) - l-piperidinyl - Gruppe εubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R4 das Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe
oder R3 und R4 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000426_0001
em
Y3 das Kohlenstoffatom oder, wenn R12 em freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom,
Figure imgf000426_0002
q die Zahl 1,
R10 das Wasserstoffatom, eme Alkyl-, Dialkylammo-, Ammoalkyl-, Alkylammoalkyl- , Dialkylammoalkyl- , Phenylammocarbonylammo-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylmethyl- , Carboxymethyl- oder Carboxy-Gruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenεtoffatomen im Rmg,
eme Benzoyl-, Pyridmylcarbonyl- , Phenyl-, Pyridmyl- oder Diazinylgruppe, die eweilε im Kohlenstoffgerust durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Acetyl-, Methyl-, Ethyl- oder Methoxygruppe oder durch eme im Alkylrest gegebenenfalls hydroxysubstituierte Dimethylammoalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest substituiert sein können,
eine über em Stickstoffatom gebundene 1, 3 -Dihydro- 2 -oxo- 2H- imidazolyl -Gruppe, die an der Doppelbindung mit einem Benzol- oder Pyridinrmg kondensiert sein kann,
eme 1-Pyrrolidinyl- , 1-Pιperιdιnyl- , 4- (Dimethylamino) -1- pipeπdmyl-, 4 -Piperidinyl- oder 4-Morpholinylgruppe, wobei das Stickstoffatom der 4-Pιperιdmylgruppe durch eme Alkanoyl- oder Alkylgruppe mit jeweils 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch eme Benzoyl-, Methylsulfonyl- , 3-Carb- oxypropionyl- , Cyclopropylmethyl- , Alkoxycarbonylmethyl- oder Carboxymethylgruppe oder durch einen Schutzrest, beispielsweise die Phenylmethoxycarbonyl- oder tert .Butyloxy- carbonylgruppe, substituiert sein kann, eme Hexahydro-IH-l- azepmyl-, 8-Methyl-8-azabιcyclo [3, 2, 1] oct-3-yl- , 4 -Alkyl -1- piperazmyl- , Hexahydro-4-alkyl -1H-1, 4-dιazepιn-l-yl- , 1- Alkyl-4-pιpeπdmylcarbonyl- oder 4-Alkyl-l-pιpera- zmylcarbonylgruppe,
oder
R10 zusammen mit R12 und Y3 einen 5-glιedrιgen cycloali- phatischen Rmg, dem eine Methylengruppe durch eme Gruppe -NH- oder -N(CH3)- ersetzt sein kann,
R12 em Wasserεtoffatom, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, der in ω-Stellung durch eme 1-Pyrrolιdι- nyl-, 1-Piperidinyl- oder 4 -Methyl- 1 -piperazinyl -Gruppe substituiert sein kann,
eme Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonyl- oder die Cyangruppe ,
em freies Elektronenpaar, wenn Y3 em Stickstoffatom darstellt, und
R und R jeweils em Wasserstoffatom oder,
sofern Y em Kohlenstoffatom ist, R1 zusammen mit R14 auch eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff -Bindung, wobei R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist und R 13 em Wasserstoffatom darstellt, oder, 3 ■ . 1 ^ 1 4 sofern Y ein Kohlenεtoffatom ist, R zusammen mit R auch eine weitere Kohlenstoff -Kohlenεtoff -Bindung und R10 zusammen mit R und der eingeschlossenen Doppelbindung eine über den Fünfring ankondensierte Indolgruppe darstellen,
bedeuten,
wobei alle vorstehend genannten Alkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Alkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfassen können ,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze.
6. Abgewandelte Aminosäuren der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß diese in den Beispielen 1 bis 29 beschrieben werden.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologiεch verträglicheε Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenf lls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungεmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, zur Behandlung des nicht -insulinabhängigen Diabetes mellitus, von cardiovaskulären Erkrankungen, Erkrankungen der Haut, von entzündlichen Erkrankungen, der allergischen Rhinitis, von Asthma, von Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis, und der Morphintoleranz geeignet ist
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eme Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Tragerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R eme unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die m ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eme oder zwei Phenylgruppen, durch eme l-Naphthyl-, 2-Napnthyl- oder Biphenylyl -Gruppe,
durch eme 1 , 3 -Dihydro- 2H- 2 -oxobenzimidazol -1-yl- , 2 , 4 (IH, 3H) -Dιoxochinazolm-1-yl- , 2 , 4 (IH, 3H) -Dioxoch azo- lm-3-yl-, 2,4(1H,3H) -Dioxothieno [3 , 4-d] pyπmιdm-3 -yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 3-yl- , 3 , 4-Dι- hydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 1-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3, 2-d] pyrimidin-3-yl - , 3 ,4 -Dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3, 2-d] pyrimidin- 1-yl-, 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) - oxochinazolin-1-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl- , 2 (IH) -Oxochinolin-3-yl- , 2 (IH) -Oxochmoxalin-3-yl- , 1,1-Di- oxιdo-3 (4H) -oxo-1, 2 , 4 -benzothiadiazin- 2 -yl- , 1, 3 -Dihydro- 2H- 2-oxoimιdazopyrιdmyl- , 1, 3 -Dihydro- 2 (2H) -oxoimidazo [4,5- c] chmolin-3-yl- , 1, 3-Dιhydro-2H-2-oxoιmιdazol-l-yl- oder 3, 4 -Dihydro-2 (IH) -oxopyrimid - 3-yl -Gruppe, wobei die beiden letztgenannten Gruppen jeweils m 4- und/oder 5 -Stellung oder in 5- und/oder 6 -Stellung durch niedere geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, durch Phenyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1, 3-0xazolyl- , 1 , 3 -Thiazolyl- , Isoxazolyl-, Pyrazolyl- 1-Methylpyrazolyl- , Imidazolyl- oder 1-Methylιmιdazolyl- Gruppen mono- oder disubstituiert sein können und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
durch einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied- rigen heteroaromatischen Ring, der em Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickεtoffatom em Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickεtoffatom enthält, wobei e Stickεtoffatom einer Immogruppe durch eine Alkylgruppe εubεtituiert sein kann,
oder durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-gliedπgen heteroaromatiεchen Ring, der em, zwei oder drei Sticksto fatome enthält, substituiert sein kann,
wobei sowohl an die vorstehend erwähnten 5-gliedrιgen als auch an die 6-glιedrιgen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eme 1, 4-Butadιenylengruppe angefugt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1, 4-Butadienylengruppe gebunden sein können, und
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen m ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl- Gruppen εowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoff- gerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 biε 8 Kohlenstoff- atomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Tri- fluormethyl- , Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkyla moalkyl- , Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Propionylammo- , Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylammo- , Aminocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylammocarbonyl- , ( 1-Pyrrolιdmyl) carbonyl- , (1-Pιperιdmyl) carbonyl- , (Hexahydro-lH-azepm-l-yl ) carbonyl-, ( 4-Methyl -1 -piperazinyl) carbonyl- , (4-Morpnolι- nyl) carbonyl- , Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy- , Tri- fluormethylthio- , Trifluormethylsulfmyl- oder Trifluor- methylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylammo- und Benzoylmethylammogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eme Alkyl-, Trifluormethyl- , Ammo- oder Acetyla mogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
Figure imgf000431_0001
R5, R6, R7, RN, Y1, o und p wie m den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, Y2 die CH-Gruppe darstellt und
Z die NR1 -Gruppe bedeutet, wobei R1 wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
eine Carbonsaure der allgemeinen Formel VII,
RC02H (VII)
in der
R wie wie m den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
(CH2)n
Figure imgf000432_0001
in der
R2 , R3 , R4 , R11, A, X, und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, und
Z die NR1-Gruppe bedeutet, wobei R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist,
gekuppelt wird und, falls nötig, anschließend von einer so erhaltenen Verbindung Schutzgruppen abgespalten oder Präcursor-Funktionen abgewandelt werden oder
b) zur Herεtellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R wie unter a) definiert iεt, Z die NR1-Gruppe darstellt und
R1 , R2 , R3 , R , R11, A, X, m und n wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
eine Verbindung der allgemeinen Formel IX,
R - CO - Nu (IX)
in der
R wie unter a) definiert ist und
Nu eine Austrittεgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII, (CH2)n
Figure imgf000433_0001
in der
R- RL- R11, A, X, m und n wie wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
Z die NR1 -Gruppe bedeutet, wobei R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
gekuppelt wird und, falls nötig, anschließend von einer so erhaltenen Verbindung Schutzgruppen abgespalten oder Präcurεor- Funktionen abgewandelt werden oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine l-Naphthyl-, 2 -Naphthyl- oder Biphenylyl-Gruppe,
durch eine lH-Indol-3-yl- , 1, 3 -Dihydro-2H- 2 -oxobenzimidazol- 1-yl-, 2, 4 (IH, 3H) -Dioxochinazolin-1-yl- , 2 , 4 (IH, 3H) -Dioxo- chinazolin-3-yl- , 2,4 (IH, 3H) -Dioxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 3-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrimidin-3-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrimidin-1-yl- , 3 , 4-Di- hydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrimidin- 3-yl- , 3 , 4-Dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] yrιmιdιn-1-yl- , 3 , 4-Dιhydro-2 (IH) - oxochinazolin- 1-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin- 3 -yl - ,
2 (IH) -Oxochmolm-3-yl- , 2 ( IH) -Oxochmoxalm-3 -yl- , 1,1-Dι- oxιdo-3 (4H) -oxo-1, 2 , 4 -benzothiadiazin- 2 -yl - , 1, 3 -Dihydro-4- (3 -thienyl) -2H- 2 -oxoimidazol -1-yl- , 1, 3-Dιhydro-4- phenyl-2H-2-oxoιmιdazol-l-yl- , 1, 3 -Dihydro-5 -phenyl -2H- 2- oxoimidazol -1-yl- , 1, 3 -Dihydro-2 (2H) -oxoimidazo [4 , 5-c] chmo- lm-3 -yl- , 3 , 4 -Dihydro- 5 -phenyl -2 (IH) -oxopyrιmιdm-3 -yl- ,
3 , 4 -Dihydro- 6 -phenyl -2 (IH) -oxopyrιmιdm-3-yl- oder 1,3-Dιhy- dro-2H- 2 -oxoimidazo [4 , 5-b] pyridm- 3 -yl -Gruppe,
durch einen über e Kohlenstoffatom verknüpften 5-glιed- πgen heteroaromatischen Rmg, der em Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- em Sauerstoff-, Schwefel- oder em weiteres Stickstoffatom enthält, wobei em Stickεtoffatom einer Immogruppe durch eme Alkylgruppe εubstituiert sein kann, oder
durch einen über em Kohlenstoffatom verknüpften 6-glιed- πgen heteroaromatiεchen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff - atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-glιedπgen als auch an die 6-glιedrιgen heteroaromatischen monocyclischen Rmge jeweils über zwei benacnbarte Kohlenstoffatome eine 1 , 4-Butadιenylengruppe angefugt sein kann und die εo gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über em Kohlenstoffatom der 1 , 4-Butadιenylen- gruppe gebunden sein können, und
wobei die vorstehend für die Substitution des Alkylteilε der
Alkylammogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl - und Biphenylyl -Gruppen εowie gegebenenfallε auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatiεchen Ringe im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Trifluormethyl- , Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylam oalkyl- , Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Propionylammo- , Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylammo- , Aminocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylammocarbonyl- , (1-Pyrrolιdinyl) carbonyl-, ( 1-Piperidinyl) carbonyl- , (Hexahydro-lH-azepιn-1 - yl) carbonyl- , (4 -Methyl -1 -piperazinyl) carbonyl- , (4-Mor- phol yl) carbonyl- , Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy- , Tri luormethylthio- , Trifluormethylsulfmyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Subεtituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylammo- und Benzoylmethylammogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durcn em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl - , Ammo- oder Acetylammogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
Figure imgf000435_0001
in dem
R5 , R6 , R7 , RN, Y1 , o und p wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
Y2 das N-Atom darstellt und
Z die NR1-Gruppe bedeutet, wobei R1 wie m den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
em Amin der allgemeinen Formel X,
R - H (X)
m der R wie vorstehend definiert ist, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel XI,
X,ΛX, in der
X eine nucleofuge Gruppe bedeutet,
und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
R'
(VIII)
Figure imgf000436_0001
in der
R2 , R3 , R4, R11, A, X, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
Z die NR1-Gruppe bedeutet, wobei R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist,
umgesetzt wird und, falls nötig, anschließend von einer so erhaltenen Verbindung Schutzgruppen abgespalten oder Präcursor-Funktionen abgewandelt werden oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die mit den Gruppen R und Z verknüpfte Carbonylgruppe eine Harnstoffcarbonyl -Gruppe darstellt, wobei daε Harnεtoffcarbonyl von wenigεtens einer NH-Gruppe flankiert wird, und in der
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom zusätzlich durch eine Alkylgruppe mit 1 biε 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe subεtituierte unverzweigte Alkylammogruppe mit 1 biε 6 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine l-Naphthyl-, 2 -Naphthyl- oder Biphenylyl -Gruppe,
durch eine lH-Indol-3 -yl- , 1 , 3-Dihydro-2H-2-oxobenzimidazol- 1-yl-, 2, 4 (IH, 3H) -Dioxochinazolin-1-yl-, 2 , 4 (IH, 3H) -Dioxo- chinazolin-3 -yl- , 2 , 4 ( IH, 3H) -Dioxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 3-yl- , 3 , 4 -Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3, 4-d] pyrimidin- 3 -yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrimidin-1-yl- , 3 , 4-Di- hydro-2 ( IH) -oxothieno [3,2 -d] pyrimidin-3 -yl- , 3 , 4-Dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3, 2-d] pyrimidin- 1-yl- , 3, 4-Dihydro-2 (IH) - oxochinazolin- 1-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxochinazolin- 3-yl- , 2 (IH) -Oxochinolin-3-yl-, 2 (IH) -Oxochinoxalin-3-yl- , 1,1-Di- oxido-3 (4H) -oxo-1, 2 , 4 -benzothiadiazin- 2 -yl- , 1,3 -Dihydro- 4- (3-thienyl) -2H-2 -oxoimidazol-l-yl- , 1, 3 -Dihydro-4 -phenyl - 2H- 2 -oxoimidazol -1-yl- , 1, 3 -Dihydro- 5 -phenyl -2H-2 -oxoimidazol -1-yl- , 1, 3 -Dihydro-2 (2H) -oxoimidazo [4 , 5-c] chinolin- 3-yl- , 3 , 4 -Dihydro-5 -phenyl -2 (IH) -oxopyrimidin-3 -yl- , 3 , 4 -Dihydro- 6 -phenyl -2 (IH) -oxopyrimidin-3 -yl- oder 1,3-Dihy- dro-2H-2-oxoimidazo [4 , 5-b] pyridin-3-yl-Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied- rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied- rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff- atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1, 4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über e Kohlenstoffatom der 1 , 4-Butadιenylen- gruppe gebunden sein können, und
wobei die vorstehend für die Substitution des Alkylteils der
Alkylammogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl -Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Rmge im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Triffluormethyl- , Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylammoalkyl- , Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Propionylammo- , Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoyl - methylammo- , Aminocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkyl- ammocarbonyl- , ( 1-Pyrrolιdmyl) carbonyl- , ( 1- Piperidinyl ) carbonyl-, (Hexahydro- lH-azepm- 1-yl) carbonyl- , (4-Methyl-l-pι- perazmyl) carbonyl- , ( 4 -Morpholmyl) carbonyl- , Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy- , Trifluormethylthio- , Trifluormethylsulfmyl - oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die verstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylammogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eme Alkyl-, Trifluormethyl- , Ammo- oder Acetylam ogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
Figure imgf000438_0001
n dem R5, R6, R7, RN, Y1, o und p wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert εind und Y2 daε N-Atom darstellt,
Z die Gruppe NR1 und
R1 ein Wasserεtoffatom oder, εofern R eine am Stickεtoff unsubstituierte und unverzweigte, in ω-Stellung gegebenenfalls substituierte Alkylammogruppe darstellt, auch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe
bedeuten,
ein Amin der allgemeinen Formel X',
R - H (X1 )
in der R wie vorεtehend definiert iεt, mit Kohlensaurederivaten der allgemeinen Formel XI ' ,
χ2Λχ3 in der
X2 die Phenoxygruppe bedeutet, wenn X3 der (IH) -1, 2 , 3 , 4-Tetra- zol-1-yl-Rest ist, die 4-Nitrophenoxygruppe, wenn X3 die 4-Ni- trophenoxygruppe ist, und das Chloratom, wenn X3 die 2,4,5- Trichlorphenoxygruppe darstellt, sowie mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII',
.R
/'
(CH2)n
Figure imgf000440_0001
in der
R2 , R3 , R4, R11, X, A, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
R1 das Wasserstoffatom oder, sofern R eine am Stickstoff unsubstituierte und unverzweigte, in ω-Stellung gegebenenfalls substituierte Alkylammogruppe darstellt, auch eine Alkyl- oder Phenylalkylgruppe bedeutet,
umgesetzt wird und, falls nötig, anεchließend von einer so erhaltenen Verbindung Schutzgruppen abgespalten oder Präcursor-Funktionen abgewandelt werden oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z die Gruppe NH darstellt und
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylammogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine l-Naphthyl-, 2 -Naphthyl- oder Biphenylyl -Gruppe,
durch eine lH-Indol-3-yl- , 1 , 3 -Dihydro- 2H- 2- oxobenzimidazol - 1-yl-, 2, (IH, 3H) -Dioxochinazolin-1-yl- , 2 , 4 (IH, 3H) -Dioxo- chinazolin-3-yl- , 2,4 (IH, 3H) -Dioxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 3-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 3-yl - , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 1-yl- , 3 , 4-Di- hydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrimidin-3 -yl- , 3 , 4-Dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3, 2-d] pyrimidin- 1-yl- , 3, 4-Dihydro-2 (IH) - oxochinazolin-1-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl- , 2 (IH) -Oxochinolin-3-yl- , 2 (IH) -Oxochinoxalin-3-yl- , l,l-Di- oxido-3 (4H) -oxo-1 , 2 , 4 -benzothiadiazin- 2 -yl- , 1, 3 -Dihydro-4- (3 -thienyl) -2H- 2 -oxoimidazol-l-yl- , 1, 3-Dihydro-4- phenyl-2H-2-oxoimida∑ol-l-yl- , 1, 3 -Dihydro-5-phenyl-2H-2- oxoimidazol-1-yl- , 1, 3 -Dihydro- 2 (2H) -oxoimidazo [4, 5-c] chino- 1in- 3-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 5 -phenyl -2 (IH) -oxopyrimidin-3 -yl- , 3 , 4 -Dihydro- 6 -phenyl -2 (IH) -oxopyrimidin-3-yl- oder 1,3-Dihy- dro-2H- 2 -oxoimidazo [4 , 5-b] pyridin- 3 -yl -Gruppe,
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied- rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickstoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied- rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff - atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1, 4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1 , 4-Butadienylen- gruppe gebunden sein können, und
wobei die vorstehend für die Substitution der Alkylgruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl - Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten ono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoff - atomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Tri- fluormethyl - , Alkoxycarbonyl - , Alkoxycarbonylalkyl - , Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylammoalkyl- , Hydroxy-, Amino-, Acetylamino- , Propionylam o- , Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoyl ethylammo- , Ammocaroonyl- , Alkylammocarbonyl-, Dialkylammocarbonyl- , (l-Pyrro- lidinyl) carbonyl- , (1-Pipeπdmyl) carbonyl- , (Hexahydro-IH- azepm-1-yl) carbonyl- , ( 4 -Methyl -1-pιperazmyl ) carbonyl- , (4 -Morpholinyl) carbonyl- , Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy- , Trifluormethylthio- , Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylεulfonylgruppen mono-, di- oder tπεubεti- tuiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylammogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eme Alkyl-, Trifluormethyl- , Amino- oder Acetylamino- gruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
Figure imgf000442_0001
m dem
R5 , R6 , R7 , RN, Y1, o und p wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und Y2 das N-Atom darstellt, bedeutet,
ein Isocyanat der allgemeinen Formel XII,
Figure imgf000443_0001
R2, R3 , R4, R11, A, X, m und n wie m den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
mit einem Amm der allgemeinen Formel X,
R - H (X)
R wie vorstehend definiert ist,
umgesetzt wird und, falls notig, anschließend von einer so erhaltenen Verbindung Schutzgruppen abgespalten oder Pracursor- Funktionen abgewandelt werden oder
f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, m der
R eme unverzweigte, am Stickstoffatom unsubstituierte Alkylammogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die m ω-Stellung
durch eme Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine l-Naphthyl-, 2 -Naphthyl- oder Biphenylyl -Gruppe,
durch eine lH-Indol-3-yl- , 1, 3 -Dihydro-2H-2 -oxobenzimidazol - 1-yl-, 2,4 (1H,3H) -Dioxochinazolιn-1-yl-, 2 , 4 (IH, 3H) -Dioxo- chιnazolin-3-yl- , 2 , 4 (IH, 3H) -Dioxothieno [3 , 4-d] pyπmidin- 3-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrimidin-3-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] yrimidin- 1-yl- , 3 , 4-Di- hydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2-d] pyrimidin-3-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3, 2-d] pyrimidin- 1 -yl - , 3, 4 -Dihydro-2 (IH) - oxochinazolin- 1-yl- , 3 , 4 -Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3 -yl- , 2 (IH) -Oxochinolin-3-yl- , 2 (IH) -Oxochinoxalin-3 -yl- , 1,1-Di- oxido-3 (4H) -oxo-1, 2 , 4 -benzothiadiazin-2 -yl- , 1, 3 -Dihydro-4- (3- hienyl) -2H-2-oxoimidazol-l-yl- , 1, 3 -Dihydro-4 -phenyl -2H- 2 -oxoimidazol -1-yl- , 1 , 3 -Dihydro-5 -phenyl -2H- 2 -oxoimidazol- l-yl- , 1, 3 -Dihydro- 2 (2H) -oxoimidazo [4 , 5-c] chinolin-3 -yl- , 3 , 4 -Dihydro- 5 -phenyl -2 (IH) -oxopyrimidin-3 -yl- , 3 , 4-Dihydro- 6-phenyl-2 (IH) -oxopyrimidin-3 -yl - oder 1 , 3 -Dihydro-2H-2 - oxoimidazo [4 , 5-b] pyridin-3-yl -Gruppe,
durch einen über ein Kohlenεtoffatom verknüpften 5-glied- rigen heteroaromatiεchen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickεtoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 6-glied- rigen heteroaromatischen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff - atome enthält, subεtituiert εein kann, wobei εowohl an die 5-gliedrigen alε auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1, 4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1 , 4-Butadienylen- gruppe gebunden sein können, und
wobei alle vorstehend für die Substitution der Alkylammogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl- und Biphenylyl -Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Trifluormethyl - , Alkoxycarbonyl - , Alkoxycarbonylalkyl - , Carboxy-, Carboxyalkyl-, Dialkylammoalkyl- , Hydroxy-, Ammo-, Acetylammo-, Propionylammo- , Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylammo- , Aminocarbonyl-, Alkylammocarbonyl- , Dialkylaminocarbonyl- , (1-Pyrrolιdmyl) carbonyl- , (1-Pιperιdmyl) carbonyl- , (Hexahydro- lH-azepm- l-yl) carbonyl- , (4 -Methyl- 1- piperazmyl) carbonyl- , (4 -Morpholmyl ) carbonyl- , Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy- , Trifluormethylthio- , Trifluormethylsulfmyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder triεubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylammogruppen ihrerseits im Phenylteil zusätzlich durch em Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eme Alkyl-, Trifluormethyl- , Ammo- oder Acetylammogruppe substituiert sein können, und
Z die NR1-Gruppe, wobei R1 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist, bedeuten,
em Isocyanat der allgemeinen Formel XIII,
R=C=0 (XIII)
in der R wie vorstehend definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
Figure imgf000445_0001
m der R2 , R3 , R4 , R11, A, X, m und n wie m den Ansprüchen 1 is 6 definiert sind, und Z die NR1-Gruppe bedeutet, wobei R1 wie in den Ansprüchen 1 biε 6 definiert ist,
umgesetzt wird und, falls nötig, anschließend von einer so erhaltenen Verbindung Schutzgruppen abgespalten oder Präcurεor-Funktionen abgewandelt werden oder
g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist, sofern A keine Bindung bedeutet, oder das Sauerstoffatom darstellt, falls A eme Einfachbindung darstellt,
eme Carbonsäure der allgemeinen Formel XIV,
Figure imgf000446_0001
in der
R, Z, R11, m und n wie m den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
R2 ' die in den Ansprüchen 1 bis 6 für R2 erwähnten Bedeutungen besitzt oder einen durch einen Schut∑rest substituierten Rest R2 bedeutet ,
A' die m den Ansprüchen 1 bis 6 für A angegebenen Bedeutungen hat oder, falls A den zweiwertigen Rest einer Aminosäure bedeutet, m der Seitenkette gegebenenfalls einen Präcursorrest für den Rest R9 trägt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XV,
H - NR3R4 (XV)
in der R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzen,
gekuppelt wird und, falls nötig, anschließend von einer εo erhaltenen Verbindung Schutzgruppen abgeεpalten oder Präcursor-Funktionen abgewandelt werden oder
h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X das Sauerstoffatom darstellt,
eine Carbonsäure der allgemeinen Formel XVI,
R2'
(CH2)n
Figure imgf000447_0001
in der
R, Z, R11, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und
R2 ' die in den Ansprüchen 1 biε 6 für R2 erwähnten Bedeutungen beεit∑t oder einen durch einen Schutzrest substituierten Rest R2 darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII,
A' R
H N (XVII)
R< in der
A1 die in den Ansprüchen 1 bis 6 für A angegebenen Bedeutungen hat oder, falls A den zweiwertigen Rest einer Aminosäure bedeutet, in der Seitenkette gegebenenfalls einen Präcursorrest für den Rest R9 trägt, und R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen besitzen,
gekuppelt wird und, falls nötig, anschließend von einer so erhaltenen Verbindung Schutzgruppen abgespalten oder Präcursor- Funktionen abgewandelt werden oder
i) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R eine gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Phenylmethylgruppe substituierte unverzweigte Alkylammogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die in ω-Stellung
durch eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen,
durch eine oder zwei Phenylgruppen, durch eine l-Naphthyl-, 2 -Naphthyl- oder Biphenylyl -Gruppe,
durch eine IH-indol -3 -yl- , 1 , 3 -Dihydro-2H-2 -oxobenzimidazol - 1-yl-, 2,4 (IH, 3H) -Dioxochinazolin-1-yl-, 2 , 4 (IH, 3H) -Dioxo- chinazolin-3-yl- , 2,4 (IH, 3H) -Dioxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 3-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 3 -yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 4-d] pyrimidin- 1-yl- , 3 , 4-Di- hydro-2 (IH) -oxothieno [3 , 2 -d] pyrimidin- 3-yl- , 3 , 4 -Dihydro- 2 (IH) -oxothieno [3, 2-d] pyrimidin- 1-yl - , 3, 4 -Dihydro- 2 (IH) - oxochinazolin-1-yl- , 3 , 4-Dihydro-2 (IH) -oxochinazolin-3-yl- , 2 (IH) -Oxochinolin-3-yl-, 2 (IH) -Oxochinoxalin-3 -yl- , 1,1-Di- oxido-3 (4H) -oxo-1, 2 , 4-benzothiadiazin-2-yl- , 1, 3-Dihydro-4- (3-thienyl) -2H-2-oxoimidazol-l-yl- , 1 , 3-Dihydro-4-phenyl-2H- 2 -oxoimidazol -1-yl- , 1, 3 -Dihydro-5 -phenyl -2H-2 -oxoimidazol - 1-yl- , 1, 3 -Dihydro- 2 (2H) -oxoimidazo [4, 5-c] chinolin-3-yl- , 3 , 4 -Dihydro-5 -phenyl -2 (IH) -oxopyrimidin-3 -yl- , 3 , 4-Dihydro- 6 -phenyl -2 (IH) -oxopyrimidin-3-yl- oder 1 , 3 -Dihydro- 2H-2- oxoimidazo [4, 5-b] pyridin-3-yl-Gruppe, durch einen über ein Kohlenstoffatom verknüpften 5-glied- rigen heteroaromatischen Ring, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder neben einem Stickstoff- ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatom enthält, wobei ein Stickεtoffatom einer Iminogruppe durch eine Alkylgruppe εubstituiert sein kann, oder
durch einen über ein Kohlenεtoffatom verknüpften 6-glied- rigen heteroaromatiεchen Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoff- atome enthält, substituiert sein kann, wobei sowohl an die 5-gliedrigen als auch an die 6-gliedrigen heteroaromatischen monocyclischen Ringe jeweils über zwei benachbarte Kohlenstoffatome eine 1 , 4-Butadienylengruppe angefügt sein kann und die so gebildeten bicyclischen heteroaromatischen Ringe auch über ein Kohlenstoffatom der 1, 4-Butadienylen- gruppe gebunden sein können,
wobei die vorstehend für die Substitution des Alkylteils der
Alkylammogruppen in ω-Stellung genannten Phenyl-, Naphthyl - und Biphenylyl -Gruppen sowie gegebenenfalls auch partiell hydrierten mono- und bicyclischen heteroaromatischen Ringe im Kohlenstoffgerust zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Alkoxy-, Phenyl-, Phenylalkoxy- , Trifluormethyl - , Alkoxycarbonyl - , Alkoxycarbonylalkyl - , Carboxy- , Carboxyalkyl - , Dialkylaminoalkyl - , Hydroxy- , Amino-, Acetylamino- , Propionylamino- , Benzoyl-, Benzoylamino-, Benzoylmethylamino- , Aminocarbonyl-, Alkylammocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- , (1-Pyrrolidinyl) carbonyl-, ( 1-Piperidinyl) carbonyl- , (Hexahydro- lH-azepin-1- yl) carbonyl- , (4-Methyl-l-piperazinyl) carbonyl - , (4-Morpho- 1inyl) carbonyl- , Alkanoyl-, Cyan-, Trifluormethoxy- , Tri- fluormethylthio- , Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die vorstehend erwähnten Benzoyl-, Benzoylamino- und Benzoylmethylammogruppen ihrerseits im Phenylteil zu- sätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-, Trifluormethyl- , Amino- oder Acetylaminogruppe substituiert sein können,
oder den Rest der Formel
Figure imgf000450_0001
in dem
R5, R6, R7, RN, Y1, o und p wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind und Y2 das N-Atom bedeutet,
Z die Methylengruppe, X zwei Wasserstoffatome, A die Einfachbindung, m den Wert 1 und n den Wert 0 darstellen,
eine Carbonsäure der allgemeinen Formel XVIII,
(XVIIi:
Figure imgf000450_0002
in der
R2 , R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind,
mit einem Amin der allgemeinen Formel X,
R - H (X)
in der R wie oben erwähnt definiert ist , gekuppelt wird oder j ) zur Herεtellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I , m der
R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme der von Wasserεtoffatomen besitzen, Z die Methylengruppe, X zwei Wasεerεtoffatome, A die Emfachbmdung, m die Zahl 1 und n die Zahl 0 bedeuten,
em sekundäres A in der allgemeinen Formel XVa,
H-NR3'R4' (XVa)
m der
R3 ' und R4 ' die m den Ansprüchen 1 bis 6 für R3 und R4 erwähnten Bedeutungen mit Ausnanme der von Wasserstoffatomen besitzen,
mit Formaldehyd und einer CH-aciden Verbindung der allgemeinen Formel XIX,
Figure imgf000451_0001
R wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert ist und
R2 wie m den Ansprüchen 1 bis 6 definiert st, jedoch mit der Maßgabe, daß gegebenenfalls vorhandene acide Funktionen zweckmäßigerweise durch geeignete Schutzgruppen geschützt sind, umgesetzt wird oder
zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in ddeerr AA ddeenn üübbeerr ddiiee --CCXX--GGrruuppppee mmiitt ddeerr NNR'R -Gruppe ver- knüpften zweiwertigen Rest der Formel III,
Figure imgf000452_0001
in dem
R8 das Wasεerstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest und
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff - atomen, die in ω-Stellung durch eine Aminoiminomethylamino- Gruppe substituiert ist, darstellen,
bedeutet ,
eine Verbindung der allgemeinen Formel XX,
R2
Figure imgf000452_0002
in der
R, R2, R3 , R4, R11, X, Z, m und n wie in den Ansprüchen 1 bis
6 definiert sind,
R8 das Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylalkylrest und
R eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoff - atomen, die in ω-Stellung durch eine primäre Amino-Gruppe substituiert ist, darstellen, mit einem Kohlenεäurederivat der allgemeinen Formel XXI,
Figure imgf000453_0001
in der
Nu2 eine Austrittsgruppe ist oder den Rest der allgemeinen Formel XXII,
Figure imgf000453_0002
in der
R15 und R16, die gleich oder verschieden sein können, Wasser- stoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, bedeutet, umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine εo erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoiεomere aufgetrennt wird und/oder
eine εo erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 zur Erzeugung und Reinigung von Antikörpern.
13. Verwendung der markierten Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische oder analytische Hilfsmittel in der Neuro- transmitter-Forschung.
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Cited By (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6025372A (en) * 1997-04-04 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO2000018764A1 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Merck Sharp & Dohme Limited Benzimidazolinyl piperidines as cgrp ligands
WO2000055154A1 (de) * 1999-03-12 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Abgewandelte aminosäureamide als cgrp antagoniste
WO2001032649A1 (de) * 1999-10-29 2001-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Arylalkane, arylalkene und aryl-azaalkane, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO2001049676A1 (de) * 1999-12-30 2001-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituierte piperidine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO2001077101A1 (en) * 2000-04-08 2001-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6313097B1 (en) 1999-03-02 2001-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Antagonists of calcitonin gene-related peptide
WO2001010425A3 (de) * 1999-08-10 2002-02-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von cgrp-antagonisten und cgrp-release-hemmern zur bekämpfung menopausaler hitzewallungen
US6387932B1 (en) 1999-06-25 2002-05-14 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO2002081449A1 (en) * 2001-04-09 2002-10-17 Novartis Ag Bipiperidinyl-derivatives and their use as chemokine receptors inhibitors
US6489321B1 (en) 1999-11-04 2002-12-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Nonpeptide substituted benzothiazepines as vasopressin antagonists
WO2003009850A1 (en) * 2001-07-25 2003-02-06 Amgen Inc. Substituted piperazines as modulators of the melanocortin receptor
WO2003009847A1 (en) * 2001-07-25 2003-02-06 Amgem, Inc. Substituted piperidines as modulators of the melanocortin receptor
US6521609B1 (en) 1999-08-10 2003-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes
WO2003015787A1 (en) * 2001-08-17 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of bibn4096 in combination with other antimigraine drugs for the treatment of migraine
WO2003070753A1 (de) * 2002-02-19 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur herstellung eines pulverinhalativums enthaltend ein salz des cgrp-antagonisten bibn4096
US6653478B2 (en) 2000-10-27 2003-11-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted benzimidazol-2-ones as vasopressin receptor antagonists and neuropeptide Y modulators
WO2003104236A1 (en) 2002-06-01 2003-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
WO2004000289A3 (de) * 2002-06-19 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Zubereitungen zur intranasalen applikation ausgewählter, von aminosäuren abgeleiteter grp-antagonisten
WO2004063171A1 (de) * 2003-01-14 2004-07-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh N- (1-benzyl-2-oxo-2- (1-piperazinyl) ethyl) -1-piperidincarboxamid-derivate und verwandte verbindungen als cgrp-antagonisten zur behandlung von kopfschmerzen
US6900317B2 (en) 2002-02-19 2005-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them
WO2005065779A1 (en) 2003-12-05 2005-07-21 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
WO2005100343A1 (de) 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
EP1598340A1 (de) * 2001-04-18 2005-11-23 Euro-Celtique S.A. 1-(4-piperidinyl)-1,3-dihydro-2h-benzoxazole-2-one derivate und verwandte verbindungen als nociceptin analoge und orl1 liganden zur behandlung von schmerz
WO2005077931A3 (de) * 2004-02-12 2005-12-22 Boehringer Ingelheim Int Verfahren zur herstellung von 1-[n2-[3,5-dibrom-n-[[4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-d-tyrosyl]-l-iysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
WO2006072413A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendung ausgewählter cgrp-antagonisten in kombination mit anderen arzneistoffen gegen migräne für die behandlung von migräne
US7186718B2 (en) 2001-08-22 2007-03-06 Astrazeneca Ab Piperidinyl-morpholinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP1770091A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770086A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770087A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7217719B2 (en) 2001-12-28 2007-05-15 Acadia Pharmaceuticals Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
US7220862B2 (en) 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
WO2007028812A3 (de) * 2005-09-09 2007-06-07 Boehringer Ingelheim Int Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
US7238691B2 (en) 2001-09-18 2007-07-03 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives and their use as modulators of chemokine (especially CCR3) activity
US7253186B2 (en) 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7307090B2 (en) 2001-07-02 2007-12-11 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
WO2007118819A3 (de) * 2006-04-13 2008-05-29 Boehringer Ingelheim Int Neue kristalline verbindungen
US7384931B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384930B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
JP2008525510A (ja) * 2004-12-29 2008-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 更年期ホットフラッシュを抑制するための特定のｃｇｒｐ拮抗薬の使用
US7407963B2 (en) 1999-10-29 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cyclopropane CGRP antagonists, medicaments containing these compounds, and method for the production thereof
US7439237B2 (en) 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7449586B2 (en) 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
US7476682B2 (en) 2002-06-24 2009-01-13 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7479488B2 (en) 2004-03-29 2009-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP—antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7482363B2 (en) 2002-03-19 2009-01-27 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
US7495013B2 (en) 2003-04-01 2009-02-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7517989B2 (en) 2002-03-19 2009-04-14 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
US7538222B2 (en) 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7538115B2 (en) 2002-03-14 2009-05-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
US7569578B2 (en) 2003-12-05 2009-08-04 Bristol-Meyers Squibb Company Heterocyclic anti-migraine agents
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7601740B2 (en) 2003-01-16 2009-10-13 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin 2A/2C receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
WO2010000073A1 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Neuraxon, Inc. Benzoxazines, benzothiazines, and related compounds having nos inhibitory activity
US7700589B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg CGRP antagonists
US7732615B2 (en) 2004-09-27 2010-06-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
US7772244B2 (en) 2004-03-29 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Therapeutic agents for the treatment of migraine
US7790899B2 (en) 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
US7820695B2 (en) 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US7834007B2 (en) 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
US7842808B2 (en) 2002-06-05 2010-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine spirocycles
US7863296B2 (en) 2004-05-21 2011-01-04 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US7956069B2 (en) 2006-06-09 2011-06-07 Astrazeneca Ab Compounds
US8119661B2 (en) 2007-09-11 2012-02-21 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives and their use as muscarinic receptor modulators
US20120065216A1 (en) * 2004-06-30 2012-03-15 Ludo Edmond Josephine Kennis Quinazolinedione derivatives as parp inhibitors
US8168644B2 (en) 2008-03-27 2012-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors
US8299256B2 (en) 2007-03-08 2012-10-30 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP and TANK inhibitors
US8314127B2 (en) 2005-07-21 2012-11-20 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives
US8404713B2 (en) 2007-10-26 2013-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP inhibitors
US8889866B2 (en) 2008-03-27 2014-11-18 Janssen Pharmaceutica, Nv Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as PARP and tubulin polymerization inhibitors
US9050343B2 (en) 2007-03-19 2015-06-09 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and risperidone for the treatment of psychosis
US9115194B2 (en) 2005-11-14 2015-08-25 Labrys Biologics, Inc. Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
US9296694B2 (en) 2000-03-06 2016-03-29 Acadia Pharmaceuticals Inc. Azacyclic compounds
US9328167B2 (en) 2008-03-04 2016-05-03 Labrys Biologics, Inc. Methods of treating chronic pain
US9708393B2 (en) 2011-05-20 2017-07-18 Alderbio Holdings Llc Use of anti-CGRP antibodies and antibody fragments to prevent or inhibit photophobia or light aversion in subjects in need thereof, especially migraine sufferers
US9745373B2 (en) 2011-05-20 2017-08-29 Alderbio Holdings Llc Anti-CGRP compositions and use thereof
US9855332B2 (en) 2011-05-20 2018-01-02 Alderbio Holdings Llc Use of anti-CGRP antibodies and antibody fragments to treat diarrhea in subjects with diseases or treatments that result in elevated CGRP levels
US9896502B2 (en) 2014-03-21 2018-02-20 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
US10392434B2 (en) 2016-09-23 2019-08-27 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Treating refractory migraine
US10449185B2 (en) 2017-08-30 2019-10-22 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin
US10517860B2 (en) 2016-03-25 2019-12-31 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
US10556945B2 (en) 2014-03-21 2020-02-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
US10597448B2 (en) 2009-08-28 2020-03-24 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods for treating visceral pain associated with interstitial cystitis by administering antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
US10981870B2 (en) 2015-07-20 2021-04-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Methods for preparing N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and polymorphic form
US11135211B2 (en) 2017-04-28 2021-10-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
US11464768B2 (en) 2016-12-20 2022-10-11 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of Alzheimer's disease psychosis
US11639380B2 (en) 2019-01-08 2023-05-02 H. Lundbeck A/S Acute treatment and rapid treatment of headache using anti-CGRP antibodies
WO2024100171A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Olcegepant for treating sepsis
US12122821B2 (en) 2013-07-03 2024-10-22 H. Lundbeck A/S Regulation of glucose metabolism using anti-CGRP antibodies
US12384837B2 (en) 2020-04-06 2025-08-12 H. Lundbeck A/S Treatment of most bothersome symptom (MBS) associated with migraine using anti-CGRP antibodies

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9819860D0 (en) 1998-09-12 1998-11-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9821898D0 (en) 1998-10-08 1998-12-02 Pfizer Ltd Heterocycles
JP2004530658A (ja) * 2001-03-01 2004-10-07 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤を送達するための化合物および組成物
US20030181462A1 (en) * 2001-08-17 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of BIBN4096 in combination with other antimigraine drugs for the treatment of migraine
US20040014679A1 (en) * 2002-02-20 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Inhalation powder containing the CGRP antagonist BIBN4096 and process for the preparation thereof
US20040076587A1 (en) * 2002-06-19 2004-04-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical composition for intranasal administration containing a CGRP antagonist
GB0218326D0 (en) * 2002-08-07 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004024720A1 (en) * 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Piperazine urea derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
US20050042180A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder formulation containing the CGRP antagonist 1 [N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2 (1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, process for preparing and the use thereof as inhalation powder
US20050042179A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhalative powder formulations containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine
US20050043247A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spray-dried amorphous BIBN 4096, process for preparing and the use thereof as inhalative
US20050042178A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Microparticles containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazoline-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine, process for preparing and the use thereof as inhalation powder
US20050065094A1 (en) 2003-09-05 2005-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of telmisartan for the prevention and treatment of vascular headache
EP1685102A4 (de) * 2003-11-12 2008-08-20 Lg Life Sciences Ltd Melanocortinrezeptoragonisten
BRPI0416206A (pt) 2003-11-20 2006-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv 2-quinolinonas e 2-quinoxalinonas substituìdas por 6-alquenila e 6-fenilalquila como inibidores de polimerase de poli(adp-ribose)
CA2546002C (en) 2003-11-20 2012-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
SG151249A1 (en) * 2003-12-05 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
US20050192230A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Boehringer Ingelheim International Gambh Process for preparing 1- [N²-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine
DE102004018796A1 (de) * 2004-04-15 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7547694B2 (en) * 2004-04-15 2009-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004018794A1 (de) * 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7279471B2 (en) 2004-04-15 2007-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20050282857A1 (en) * 2004-04-15 2005-12-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20050233980A1 (en) * 2004-04-20 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh CGRP-antagonist in combination with a serotonin-reuptake inhibitor for the treatment of migraine
DE102004019492A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7696195B2 (en) * 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
ATE540936T1 (de) 2004-06-30 2012-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte 2-alkyl-chinazolinonderivate als parp-hemmer
SG154433A1 (en) 2004-06-30 2009-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Phthalazine derivatives as parp inhibitors
DE102004063755A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Behandlung und Vorbeugung von Hitzewallungen bei Patienten mit Prostatakrebs
US7491717B2 (en) * 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102005038831A1 (de) * 2005-08-17 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005050892A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
WO2007061677A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 Merck & Co., Inc. Spirolactam aryl cgrp receptor antagonists
US7601844B2 (en) * 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2007115805A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Aurora kinase inhibitors
WO2008079945A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 University Of South Florida Rock inhibitors and uses thereof
WO2009109908A1 (en) 2008-03-04 2009-09-11 Pfizer Limited Methods of treating inflammatory pain
TWI433838B (zh) 2008-06-25 2014-04-11 必治妥美雅史谷比公司 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物
US8642622B2 (en) 2010-06-16 2014-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl compound as a modulator of chemokine receptor activity
JP5988087B2 (ja) * 2012-06-07 2016-09-07 Dic株式会社 化合物の製造方法
WO2014102592A2 (en) 2012-12-27 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. Oxime/substituted quinoxaline-type piperidine compounds and uses thereof
GB201519195D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
GB201519194D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP receptor antagonists
GB201519196D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
JP2024509165A (ja) 2021-03-02 2024-02-29 シージーアールピー ダイアグノスティクス ゲーエムベーハー 片頭痛の治療及び／又は発生の低減
US20250109188A1 (en) 2021-08-24 2025-04-03 Cgrp Diagnostics Gmbh Preventative treatment of migraine

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0284632A1 (de) * 1987-03-30 1988-10-05 Shosuke Okamoto Phenylalaninabkömmling und Inhibitor von Proteinase
EP0298135A1 (de) * 1987-03-30 1989-01-11 Shosuke Okamoto Phenylalaninabkömmling und Inhibitor von Proteinase
US4826870A (en) * 1986-02-04 1989-05-02 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical containing the same
US4873342A (en) * 1985-04-16 1989-10-10 Suntory Limited Dipeptide derivative and synthesis and use thereof
EP0415413A1 (de) * 1989-08-31 1991-03-06 Warner-Lambert Company Acat-Inhibitoren
US5310743A (en) * 1991-08-12 1994-05-10 Ciba-Geigy Corp. 1-acylpiperidine compounds
WO1996004928A1 (en) * 1994-08-16 1996-02-22 Human Genome Sciences, Inc. Calcitonin gene related peptide receptor
EP0706999A1 (de) * 1993-06-30 1996-04-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Neue dipiperinderivate
WO1996015148A2 (en) * 1994-11-16 1996-05-23 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
EP0723774A1 (de) * 1995-01-26 1996-07-31 L'oreal Kosmetische, dermatologische oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen Antagonisten der CGRP

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0644892A1 (de) * 1992-06-12 1995-03-29 Pfizer Inc. Inhibitoren für Angiotensin I-Chymasen inklusive der menschlichen Herzchymase

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4873342A (en) * 1985-04-16 1989-10-10 Suntory Limited Dipeptide derivative and synthesis and use thereof
US4826870A (en) * 1986-02-04 1989-05-02 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical containing the same
EP0284632A1 (de) * 1987-03-30 1988-10-05 Shosuke Okamoto Phenylalaninabkömmling und Inhibitor von Proteinase
EP0298135A1 (de) * 1987-03-30 1989-01-11 Shosuke Okamoto Phenylalaninabkömmling und Inhibitor von Proteinase
EP0415413A1 (de) * 1989-08-31 1991-03-06 Warner-Lambert Company Acat-Inhibitoren
US5310743A (en) * 1991-08-12 1994-05-10 Ciba-Geigy Corp. 1-acylpiperidine compounds
EP0706999A1 (de) * 1993-06-30 1996-04-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Neue dipiperinderivate
WO1996004928A1 (en) * 1994-08-16 1996-02-22 Human Genome Sciences, Inc. Calcitonin gene related peptide receptor
WO1996015148A2 (en) * 1994-11-16 1996-05-23 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
EP0723774A1 (de) * 1995-01-26 1996-07-31 L'oreal Kosmetische, dermatologische oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen Antagonisten der CGRP

Cited By (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6025372A (en) * 1997-04-04 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO2000018764A1 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Merck Sharp & Dohme Limited Benzimidazolinyl piperidines as cgrp ligands
US6552043B1 (en) 1998-09-30 2003-04-22 Merck Sharpe & Dohme Ltd. Benzimidazolinyl piperidines as CGRP ligands
US6313097B1 (en) 1999-03-02 2001-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Antagonists of calcitonin gene-related peptide
WO2000055154A1 (de) * 1999-03-12 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Abgewandelte aminosäureamide als cgrp antagoniste
US6387932B1 (en) 1999-06-25 2002-05-14 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO2001010425A3 (de) * 1999-08-10 2002-02-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von cgrp-antagonisten und cgrp-release-hemmern zur bekämpfung menopausaler hitzewallungen
KR100713573B1 (ko) * 1999-08-10 2007-05-02 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 Ｃｇｒｐ 길항제 및 ｃｇｒｐ 방출 억제제를 함유하는 폐경기 안면홍조 치료용 약제학적 조성물
EA007531B1 (ru) * 1999-08-10 2006-10-27 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Применение антагонистов cgrp для устранения приливов в период менопаузы
AU777709B2 (en) * 1999-08-10 2004-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of CGRP antagonists for combating menopausal hot flushes
JP2003506403A (ja) * 1999-08-10 2003-02-18 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト 閉経期の顔面潮紅を治療するためのｃｇｒｐアンタゴニスト及びｃｇｒｐ放出インヒビターの使用
US6521609B1 (en) 1999-08-10 2003-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes
CZ300513B6 (cs) * 1999-08-10 2009-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Farmaceutický prostredek pro potlacení menopauzálních návalu horka
US7230001B1 (en) 1999-10-29 2007-06-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arylalkane, arylalkene and aryl azaalkane, medicaments containing said compounds and method for the production thereof
US7407963B2 (en) 1999-10-29 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cyclopropane CGRP antagonists, medicaments containing these compounds, and method for the production thereof
WO2001032649A1 (de) * 1999-10-29 2001-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Arylalkane, arylalkene und aryl-azaalkane, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US6489321B1 (en) 1999-11-04 2002-12-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Nonpeptide substituted benzothiazepines as vasopressin antagonists
WO2001049676A1 (de) * 1999-12-30 2001-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituierte piperidine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
KR100736063B1 (ko) * 1999-12-30 2007-07-06 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 치환된 피페리딘, 당해 화합물을 함유하는 약제 및 이의제조방법
AU783275B2 (en) * 1999-12-30 2005-10-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituted piperidines, medicaments containing these compounds, and methods for the production thereof
US6949541B2 (en) 1999-12-30 2005-09-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted piperidines, medicaments containing these compounds, and methods for the production thereof
US9296694B2 (en) 2000-03-06 2016-03-29 Acadia Pharmaceuticals Inc. Azacyclic compounds
US9765053B2 (en) 2000-03-06 2017-09-19 Acadia Pharmaceuticals Inc. Methods of treatment using selective 5-HT2A inverse agonists
US7238811B2 (en) 2000-04-08 2007-07-03 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6903115B2 (en) 2000-04-08 2005-06-07 Astrazeneca Ab Bipiperidine compounds
WO2001077101A1 (en) * 2000-04-08 2001-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6525070B2 (en) 2000-04-08 2003-02-25 Astrazeneca Ab Bipiperidine derivatives as modulators of CCR3 activity and as H1 antagonists
US7179922B2 (en) 2000-04-08 2007-02-20 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6653478B2 (en) 2000-10-27 2003-11-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted benzimidazol-2-ones as vasopressin receptor antagonists and neuropeptide Y modulators
WO2002081449A1 (en) * 2001-04-09 2002-10-17 Novartis Ag Bipiperidinyl-derivatives and their use as chemokine receptors inhibitors
EP1598340A1 (de) * 2001-04-18 2005-11-23 Euro-Celtique S.A. 1-(4-piperidinyl)-1,3-dihydro-2h-benzoxazole-2-one derivate und verwandte verbindungen als nociceptin analoge und orl1 liganden zur behandlung von schmerz
EP1930322A1 (de) * 2001-04-18 2008-06-11 Euro-Celtique S.A. 1-(4-Piperidinyl)-1,3-dihydro-2H-benzoxazol-2-on Derivate und verwandte Verbindungen als Nociceptin Analoge und ORL1 Liganden zur Behandlung von Schmerz
US7307090B2 (en) 2001-07-02 2007-12-11 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
WO2003009850A1 (en) * 2001-07-25 2003-02-06 Amgen Inc. Substituted piperazines as modulators of the melanocortin receptor
US7115607B2 (en) 2001-07-25 2006-10-03 Amgen Inc. Substituted piperazinyl amides and methods of use
US7560460B2 (en) 2001-07-25 2009-07-14 Amgen Inc. Substituted piperazines and methods of use
WO2003009847A1 (en) * 2001-07-25 2003-02-06 Amgem, Inc. Substituted piperidines as modulators of the melanocortin receptor
WO2003015787A1 (en) * 2001-08-17 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of bibn4096 in combination with other antimigraine drugs for the treatment of migraine
US7186718B2 (en) 2001-08-22 2007-03-06 Astrazeneca Ab Piperidinyl-morpholinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7238691B2 (en) 2001-09-18 2007-07-03 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives and their use as modulators of chemokine (especially CCR3) activity
US7402590B2 (en) 2001-12-28 2008-07-22 Acadia Pharmaceuticals Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
US7351707B2 (en) 2001-12-28 2008-04-01 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
US7217719B2 (en) 2001-12-28 2007-05-15 Acadia Pharmaceuticals Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
US7511053B2 (en) 2001-12-28 2009-03-31 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
US7727999B2 (en) 2001-12-28 2010-06-01 Acadia Pharmaceuticals Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
WO2003070753A1 (de) * 2002-02-19 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur herstellung eines pulverinhalativums enthaltend ein salz des cgrp-antagonisten bibn4096
US6900317B2 (en) 2002-02-19 2005-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them
US7538115B2 (en) 2002-03-14 2009-05-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
US7482363B2 (en) 2002-03-19 2009-01-27 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
US7517989B2 (en) 2002-03-19 2009-04-14 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity
WO2003104236A1 (en) 2002-06-01 2003-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7220862B2 (en) 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7314883B2 (en) 2002-06-05 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine treatments
US7842808B2 (en) 2002-06-05 2010-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine spirocycles
CN100558728C (zh) 2002-06-05 2009-11-11 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 降钙素基因相关肽受体拮抗剂
US7754732B2 (en) 2002-06-05 2010-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Spirocyclic anti-migraine compounds
WO2004000289A3 (de) * 2002-06-19 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Zubereitungen zur intranasalen applikation ausgewählter, von aminosäuren abgeleiteter grp-antagonisten
EP1769790A1 (de) * 2002-06-19 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Zubereitungen zur intranasalen Applikation ausgewählter, von Aminosäuren abgeleiteter CGRP-Antagonisten
US7538222B2 (en) 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7253186B2 (en) 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7476682B2 (en) 2002-06-24 2009-01-13 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7700589B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg CGRP antagonists
WO2004063171A1 (de) * 2003-01-14 2004-07-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh N- (1-benzyl-2-oxo-2- (1-piperazinyl) ethyl) -1-piperidincarboxamid-derivate und verwandte verbindungen als cgrp-antagonisten zur behandlung von kopfschmerzen
US8377959B2 (en) 2003-01-16 2013-02-19 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin 2A/2C receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
US8921393B2 (en) 2003-01-16 2014-12-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Selective serotonin 2A/2C receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
US9211289B2 (en) 2003-01-16 2015-12-15 Acadia Pharmaceuticals Inc. Selective serotonin 2A/2C receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
US7732462B2 (en) 2003-01-16 2010-06-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Selective serotonin 2A/2C receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
US7601740B2 (en) 2003-01-16 2009-10-13 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin 2A/2C receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
US7659285B2 (en) 2003-01-16 2010-02-09 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin 2A/2C receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
US10525046B2 (en) 2003-01-16 2020-01-07 Acadia Pharmaceuticals Inc. Selective serotonin 2A/2C receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
US7994193B2 (en) 2003-01-16 2011-08-09 Acadia Pharmaceuticals Inc. Selective serotonin 2A/2C receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
US10028944B2 (en) 2003-01-16 2018-07-24 Acadia Pharmaceuticals Inc. Selective serotonin 2A/2C receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
US8618130B2 (en) 2003-01-16 2013-12-31 Acadia Pharmaceuticals Inc. Selective serotonin 2A/2C receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
US7713995B2 (en) 2003-01-16 2010-05-11 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin 2A/2C receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
US9566271B2 (en) 2003-01-16 2017-02-14 Acadia Pharmaceuticals Inc. Selective serotonin 2A/2C receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
US8008323B2 (en) 2003-01-16 2011-08-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Selective serotonin 2A/2C receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
US7495013B2 (en) 2003-04-01 2009-02-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7569578B2 (en) 2003-12-05 2009-08-04 Bristol-Meyers Squibb Company Heterocyclic anti-migraine agents
WO2005065779A1 (en) 2003-12-05 2005-07-21 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
WO2005077931A3 (de) * 2004-02-12 2005-12-22 Boehringer Ingelheim Int Verfahren zur herstellung von 1-[n2-[3,5-dibrom-n-[[4-(3,4-dihydro-2(1h)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-d-tyrosyl]-l-iysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
US7772244B2 (en) 2004-03-29 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Therapeutic agents for the treatment of migraine
US7700598B2 (en) 2004-03-29 2010-04-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7479488B2 (en) 2004-03-29 2009-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP—antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
WO2005100343A1 (de) 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
US7820695B2 (en) 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US7875632B2 (en) 2004-05-21 2011-01-25 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US7863296B2 (en) 2004-05-21 2011-01-04 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US20120065216A1 (en) * 2004-06-30 2012-03-15 Ludo Edmond Josephine Kennis Quinazolinedione derivatives as parp inhibitors
US8623884B2 (en) * 2004-06-30 2014-01-07 Janssen Pharmaceutica, Nv Quinazolinedione derivatives as PARP inhibitors
US7923564B2 (en) 2004-09-27 2011-04-12 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy) phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
US7868176B2 (en) 2004-09-27 2011-01-11 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Salts of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-y1)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and their preparation
US7732615B2 (en) 2004-09-27 2010-06-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
US7790899B2 (en) 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
US7544680B2 (en) 2004-11-03 2009-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384931B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384930B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
JP2008525510A (ja) * 2004-12-29 2008-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 更年期ホットフラッシュを抑制するための特定のｃｇｒｐ拮抗薬の使用
WO2006072413A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendung ausgewählter cgrp-antagonisten in kombination mit anderen arzneistoffen gegen migräne für die behandlung von migräne
US7528129B2 (en) 2005-03-23 2009-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7696209B2 (en) 2005-03-23 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7439237B2 (en) 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US8314127B2 (en) 2005-07-21 2012-11-20 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives
US7834007B2 (en) 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
WO2007028812A3 (de) * 2005-09-09 2007-06-07 Boehringer Ingelheim Int Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
JP2009510022A (ja) * 2005-09-29 2009-03-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 選ばれたｃｇｒｐ−アンタゴニスト、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用
US7582625B2 (en) 2005-09-29 2009-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7897603B2 (en) 2005-09-29 2011-03-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
EP1770091A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770086A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770087A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
WO2007036532A3 (de) * 2005-09-29 2007-06-21 Boehringer Ingelheim Int Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
US9266951B2 (en) 2005-11-14 2016-02-23 Labrys Biologics, Inc. Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
US9340614B2 (en) 2005-11-14 2016-05-17 Labrys Biologics, Inc. Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
US9884908B2 (en) 2005-11-14 2018-02-06 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods for treating headache using antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide
US9884907B2 (en) 2005-11-14 2018-02-06 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods for treating headache using antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide
US9365648B1 (en) 2005-11-14 2016-06-14 Labrys Biologics, Inc. Methods of using anti-CGRP antagonist antibodies
US9115194B2 (en) 2005-11-14 2015-08-25 Labrys Biologics, Inc. Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
US10329343B2 (en) 2005-11-14 2019-06-25 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods for treating headache using antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide
US9346881B2 (en) 2005-11-14 2016-05-24 Labrys Biologics, Inc. Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
US20150361173A1 (en) 2005-11-14 2015-12-17 Labrys Biologics, Inc. Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
US9328168B2 (en) 2005-11-14 2016-05-03 Labrys Biologics, Inc. Methods of using anti-CGRP antagonist antibodies
US9890210B2 (en) 2005-11-14 2018-02-13 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide
US9890211B2 (en) 2005-11-14 2018-02-13 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide
WO2007118819A3 (de) * 2006-04-13 2008-05-29 Boehringer Ingelheim Int Neue kristalline verbindungen
US7638625B2 (en) 2006-04-13 2009-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline compounds
US7956069B2 (en) 2006-06-09 2011-06-07 Astrazeneca Ab Compounds
US8778966B2 (en) 2007-03-08 2014-07-15 Janssen Pharmaceutica, Nv Quinolinone derivatives as PARP and tank inhibitors
US8299256B2 (en) 2007-03-08 2012-10-30 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP and TANK inhibitors
US9050343B2 (en) 2007-03-19 2015-06-09 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and risperidone for the treatment of psychosis
US8119661B2 (en) 2007-09-11 2012-02-21 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives and their use as muscarinic receptor modulators
US8404713B2 (en) 2007-10-26 2013-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP inhibitors
US9328167B2 (en) 2008-03-04 2016-05-03 Labrys Biologics, Inc. Methods of treating chronic pain
US10323085B2 (en) 2008-03-04 2019-06-18 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating fibromyalgia
US8168644B2 (en) 2008-03-27 2012-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv Quinazolinone derivatives as tubulin polymerization inhibitors
US9598396B2 (en) 2008-03-27 2017-03-21 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as PARP and tubulin polymerization inhibitors
US9150540B2 (en) 2008-03-27 2015-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as parp and tubulin polymerization inhibitors
US8889866B2 (en) 2008-03-27 2014-11-18 Janssen Pharmaceutica, Nv Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as PARP and tubulin polymerization inhibitors
WO2010000073A1 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Neuraxon, Inc. Benzoxazines, benzothiazines, and related compounds having nos inhibitory activity
US10597448B2 (en) 2009-08-28 2020-03-24 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods for treating visceral pain associated with interstitial cystitis by administering antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide
US9708393B2 (en) 2011-05-20 2017-07-18 Alderbio Holdings Llc Use of anti-CGRP antibodies and antibody fragments to prevent or inhibit photophobia or light aversion in subjects in need thereof, especially migraine sufferers
US10533048B2 (en) 2011-05-20 2020-01-14 Alderbio Holdings Llc Anti-CGRP compositions and use thereof
US10189895B2 (en) 2011-05-20 2019-01-29 Alderbio Holdings Llc Anti-CGRP compositions and use thereof
US10208112B2 (en) 2011-05-20 2019-02-19 Alderbio Holdings Llc Anti-CGRP compositions and use thereof
US10214582B2 (en) 2011-05-20 2019-02-26 Alderbio Holdings Llc Anti-CGRP compositions and use thereof
US10266587B2 (en) 2011-05-20 2019-04-23 Alderbio Holdings Llc Use of anti-CGRP antibodies and antibody fragments to prevent or inhibit photophobia or light aversion in subjects in need thereof, especially migraine sufferers
US10066009B2 (en) 2011-05-20 2018-09-04 Alderbio Holdings Llc Anti-CGRP compositions and use thereof
US11027018B2 (en) 2011-05-20 2021-06-08 The University Of Iowa Research Foundation Use of anti-CGRP antibodies and antibody fragments to treat diarrhea in subjects with diseases or treatments that result in elevated CGRP levels
US10765746B2 (en) 2011-05-20 2020-09-08 Alderbio Holdings Llc Use of anti-CGRP antibodies and antibody fragments to treat diarrhea in subjects with diseases or treatments that result in elevated CGRP levels
US11111289B2 (en) 2011-05-20 2021-09-07 H. Lundbeck A/S Anti-CGRP compositions and use thereof
US9745373B2 (en) 2011-05-20 2017-08-29 Alderbio Holdings Llc Anti-CGRP compositions and use thereof
US11325967B2 (en) 2011-05-20 2022-05-10 H. Lundbeck A/S Use of anti-CGRP antibodies and antibody fragments to prevent or inhibit photophobia or light a version in subjects in need thereof, especially migraine sufferers
US9855332B2 (en) 2011-05-20 2018-01-02 Alderbio Holdings Llc Use of anti-CGRP antibodies and antibody fragments to treat diarrhea in subjects with diseases or treatments that result in elevated CGRP levels
US10179809B2 (en) 2011-05-20 2019-01-15 Alderbio Holdings Llc Anti-CGRP compositions and use thereof
US12122821B2 (en) 2013-07-03 2024-10-22 H. Lundbeck A/S Regulation of glucose metabolism using anti-CGRP antibodies
US10556945B2 (en) 2014-03-21 2020-02-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
US10519224B2 (en) 2014-03-21 2019-12-31 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Treating headache comprising administering an antibody to calcitonin gene-related peptide
US11555064B2 (en) 2014-03-21 2023-01-17 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Treating headache comprising administering an antibody to calcitonin gene-related peptide
US9896502B2 (en) 2014-03-21 2018-02-20 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
US10981871B2 (en) 2015-07-20 2021-04-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Methods for preparing N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and polymorphic form C
US11840515B2 (en) 2015-07-20 2023-12-12 Acadia Pharmaceuticals Inc. Methods for preparing N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and polymorphic form c
US10981870B2 (en) 2015-07-20 2021-04-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Methods for preparing N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and polymorphic form
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
US11191757B2 (en) 2016-03-25 2021-12-07 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
US10517860B2 (en) 2016-03-25 2019-12-31 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
US11028161B2 (en) 2016-09-23 2021-06-08 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Treating refractory migraine
US12139528B2 (en) 2016-09-23 2024-11-12 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Treating refractory migraine
US11028160B2 (en) 2016-09-23 2021-06-08 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Treating refractory migraine
US10392434B2 (en) 2016-09-23 2019-08-27 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Treating refractory migraine
US11464768B2 (en) 2016-12-20 2022-10-11 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of Alzheimer's disease psychosis
US11135211B2 (en) 2017-04-28 2021-10-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
US10646480B2 (en) 2017-08-30 2020-05-12 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin
US10449185B2 (en) 2017-08-30 2019-10-22 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin
US11452721B2 (en) 2017-08-30 2022-09-27 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin
US10849891B2 (en) 2017-08-30 2020-12-01 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin
US11639380B2 (en) 2019-01-08 2023-05-02 H. Lundbeck A/S Acute treatment and rapid treatment of headache using anti-CGRP antibodies
US11639381B2 (en) 2019-01-08 2023-05-02 H. Lundbeck A/S Treatment of headache using anti-CGRP antibodies
US12215145B2 (en) 2019-01-08 2025-02-04 H. Lundbeck A/S Treatment of headache using anti-CGRP antibodies
US12215144B2 (en) 2019-01-08 2025-02-04 H. Lundbeck A/S Acute treatment and rapid treatment of headache using anti-CGRP antibodies
US12384836B2 (en) 2019-01-08 2025-08-12 H. Lundbeck A/S Treatment of headache using anti-CGRP antibodies
US12391749B2 (en) 2019-01-08 2025-08-19 H. Lundbeck A/S Acute treatment and rapid treatment of headache using anti-CGRP antibodies
US12384837B2 (en) 2020-04-06 2025-08-12 H. Lundbeck A/S Treatment of most bothersome symptom (MBS) associated with migraine using anti-CGRP antibodies
WO2024100171A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Olcegepant for treating sepsis

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