RS49791B - Modifikovane amino kiseline, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i postupci za njihovo pripremanje - Google Patents

Modifikovane amino kiseline, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i postupci za njihovo pripremanje

Info

Publication number
RS49791B
RS49791B YUP-372/97A YU37297A RS49791B RS 49791 B RS49791 B RS 49791B YU 37297 A YU37297 A YU 37297A RS 49791 B RS49791 B RS 49791B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
dihydro
piperidinyl
carbonyl
dibromo
Prior art date
Application number
YUP-372/97A
Other languages
English (en)
Inventor
DR. Rudolf KLAUS
DR. Wolfgang EBERLEIN
DR. Wolfhard ENGEL
DR. Helmut PIEPER
DR. Henri DOODS
DR. Gerhard HALLERMAYER
DR. Michael ENTZEROTH
DR. Wolfgang WIENEN
Original Assignee
Dr. Karl Thomae Gmbh.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19636623A external-priority patent/DE19636623A1/de
Priority claimed from DE19720011A external-priority patent/DE19720011A1/de
Application filed by Dr. Karl Thomae Gmbh., filed Critical Dr. Karl Thomae Gmbh.,
Publication of YU37297A publication Critical patent/YU37297A/xx
Publication of RS49791B publication Critical patent/RS49791B/sr

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
    • G01N33/9406—Neurotransmitters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)

Description

Predmet ovog pronalaska su modifikovane amino kiseline, opšte formule I
njihovi tautomeri, njihovi đijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihove smeše i njihove soli, naročito njihove fiziološki podnošljive soli sa neorganskim iE organskim kiselinama ili bazama, lekovi koji sadrže ova jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje.
Jedinjenja ispoljavaju dragocena farmakološka svojstva koja se odnose na njihova
selektivna CGRP-antagonistička svojstva. Humani CGRP receptorski-polipetidi i DNK
koja ih kodira, opisani su u WO 96/04928. Osim toga, smatra se da CGRP receptorski-
antagonisti mogu biti od koristi za lečenje, između ostalog, raka, artritisa, bola,
dijabetesa, migrene i zapaljenskih oboljenja.
U EP-A-0 723 774, opisana je primena CGRP-antagonista, za tretiranje osetljive kože, a naročito nealergijskih iritacija kože i eritema. U WO 96/15148 već su opisani peptidi i peptido-mimetici koji oslobađaju hormon rasta. Jedinjenja su pogodna za potpomaganje rasta i, u kombinaciji sa IGF-1 (faktor-1 rasta sličan insulinu), za tretiranje dijabetesa tipa II.
U EP 706 999, opisani su dipiperidinski derivati koji se mogu upotrebiti, kao inhibitori agregacije krvnih pločica, inhibitori metastaza raka, sredstava za primenu u hirurgiji ili inhibitori resorpcije kostiju. U US-A-4,826,970 i US-A-4,873,342, opisano je da za tretiranje amnezije, mogu da se upotrebe piroMkamidni derivati aeilamino kiselina, npr. đipeptidni derivati, s ozirom na njihovu anti-prolil-endopeptidaznu aktivnost
U US-A-5,310,743 opisani su 1-acilpiperidin-derivati, kao supstance sa P-antagonističkim svojstvima. Jedinjenja mogu da se upotrebe za lečenje bolova, migrene, i nekih smetnji centralnog nervnog sistema, kao što su strahovi, shizofrenija i depresije, kao i za lečenje Parkinsonove bolesti i inflamatornih smetnji,
U EP-A-0 415 413 opisani su derivati amida amino kiselina, kao inhibitori acilkoenzima A: holesterol aeiltransferaze. Jedinjenja mogu da se upotrebe za lečenje hiperholesterolemije i ateroskleroze. U EP-A-0 284 632 i EP-A-0 298 135, opisani su fenilalanin-derivati kao proteinazni inhibitori.
U gornjoj opštoj formuli I,
R označava nerazgranatu Ci.j-alkil grupu koja je u ct>-polozaju supstituisana
sa C5.7-cikloalkil grupom,
sa jednom ili dve fenil grupe, sa 1-naftil, 2-naftil ili (4-bifenilil) grupom, dok aromatske grupe dodatno mogu biti supstituisane sa atomom fluora, hlora ili broma, sa metil, metoksi, amino ili aretilamino grupom,
sa 2-pirolil, 3-pirolil, piridinil, lH-indol-3-il, hinolinil ili izohinolinil grupom,
ili nerazgranatu Ci^-aMamino grupu koja je, u datom slučaju, supstituisana na atomu azota sa metil ili etil grupom, a koja je supstituisana u co-položaju
sa fenil grupom koja može biti mono- ili disupstituisana sa atomima fluora, hlora ili broma, ili sa metil, nitro, metoksi, trifluorometil, hidroksi, amino ili acetilamino grupama, dok supstituenti mogu biti isti ili različiti,
ili sa 2-pirolil, 3-pirolil, piridinil, lH-indol-3-il, hinolinil ili izohinolinil grupom ili grupu formule
u kojoj
p označava broj 1 ili 2,
o označava broj 2 ili, ukoliko Y<x>i V<2>nisu jednovremeno atomi azota, on može takođe da označava broj 1,
Y<x>označava atom azota, ako R<5>označava slobodan elektronski par, ili atom ugljenika,
V<2>označava atom azota ili grupu >CH-,
R<5>označava slobodan elektronski par, kada Y<*>predstavlja atom azota, ili, kada Y<l>predstavlja atom ugljenika, to je onda atom vodonika, alkil grupa sa 1 do 2
atoma ugljenika, cijano ili fenil grupa,
R<6>označava atom vodonika ili, ukoliko V<1>nije atom azota, onda zajedno sa R<5>jesu dodatna veza,
R<7>označava atom vodonika ili, ukoliko "V<1>nije atom azota, a R<5>i R<6>zajedno predstavljaju dodatnu vezu, takođe zajedno sa R<N>to je 1,4-butadienilin grupa,
R<N>označava atom vodonika ili alkil grupu sa 1 do 3 atoma ugljenika, koja u ©-položaju može biti supstituisana
sa jednom ili dve fenil ili piridinil grupe, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti
ili sa hidroksi ili metoksi grupom,
fenil grupu, koja može biti mono- ili disupstituisana sa atomima fluora, hlora ili broma, ili sa metilen grupama, nitro, metoksi, etoksi, trifluormetil, hidroksi ili cijan grupama, dok supstituenti mogu biti isti ili različiti, ili fenil grupu supstituisanu sa metilendioksi grupom,
2-piridinil ili 4-piridinil grupu,
amino, benzoilamino, aminokarbonil, metilaminokarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, amindkarbonilamino, metilaminokarbonilamino, N-(aminokarbonil)-N-metilamino, N-(metilaniinokarbonil)-N-metilamino, N-(aminokarbonil)-N-(4-fluorofenil)amino, N-(metilanimokarbonil)-N-fenilamino, fenil-aramokarbonUamino, [N-fenil(metilamino)]-karbonilamino, N-(fenilamino-
karbonil)-N-metilamino, N-(fenilaminokarborul)-N-fenilaniino, benzoilaminokarbonilamino, N-(aminokarbonil)-N-feml-amino grupu ili fenilamino grupu, u datom slučaju, supstituisanu u fenil prstenu sa aminokarbonilamino ili metilsulfonilamino grupom
l,3Hiirddro-4-fenil-2H-2-oksoimidazol-l-il, l,3-dihidro-4-(3-tienil)-2H-2-oksoimidazol-l-il, l,3-diMdro-5-fenil-2H-2-oksoimidazol-l-il, l,3-dihidro-2(2H)-oksobenzimiđazol-l-il, l,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidro-2(2H)-okso lH-indol-3-il, 2,4(lH,3H)-dioksohinazolin-3-il, l,3-dihidro-2(2H)-oksoimidazo[4,5-b]piridin-3-il, l,3(2H)-diokso-lH-izoindol-2-il, lH-benzimidazol-l-il, 3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazolin-3-il, 3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazolin-l-il, 2(3H)-okso-benzoksazol-3-il, l,3-ctihidro-2(2H)-oksoimdazo[4,5-d^^ 2,3,4,5-tetrahidro-2(lH)-okso-l,3-benzodiazepin-3-il, 3,4-dihidro-2(lH)-oksopirido[2,3-d] pirimidin-3-il, 2(lH)-oksohinolin-3-il, 3,4-dihidro-2(lH)-oksohinolin-3-il, 2(1H)-oksohinoksalin-3-il, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2 (lH)-oksohinazolin-3-il, 1,1-dioksido-3(4H)-okso-l,2,4-benzotiadiazin-2-il, 2,4(lH,3H)-dioksoueno[3,4-d] pirimidin-3-il, 3,4-dihidro-2(lH)-oksotieno[3,4-d3pirimidin-3-il, 3,4-dihidro-2(lH)-oksotieno[3,2-d]pirimidin-3-il, 2,4-dihidro-5-fenil-3 (3H)-okso-l,2,4-triazol-2-il, 1,3-dihidro-5-metil-4-fenil- 2 (2H)-oksoimidazol-l-il, 2,5-diokso-4-fenilimidazolidin-l-il-, 2,5-diokso-4- (fe-nilmetil) -imidazolidin-l-il, 3,4-dihidro-2,2-dioksido-2,l ,3-benzo-tiadiazin-3-il, l,3-dihidrr>4-(4-bifenM)-2(2H)-oksoimidazol-l-il, l,3-dihidn>4-(2-naftil)-2(2H)-oksoimidazol-l-il, l,3-dihidrc>4,5-difenil-2(2H)-oksoimidazol-l-il, 1,3
-dihidro-2(2H)-oksoimidazo[4,5-c]hinolin-3-il, 4-fenil-2(lH)-oksopirimidm-l-il, 4-[ 3,4-dihidrch2(lH)-oksohinazolin-3-il]-l-piperidinil, 3,4-dihidro-2(lH)-oksopirido [3,4-d]pirimidin-3-il-, 3,4-dihidro-2(lH)-oksopirido-
[4,3-djpirirnidin-3-il- ili 2,3-dihidro4(lH)-oksohinazolin-3-il grupu,
pri čemu prethodno pomenuti mono- i biciklični heteroprstenovi mogu biti supstituisani na jednom od atoma azota sa metoksikarbonilmetil grupom i/ili
prethodno pomenuti mono- i biciklični heterocikl, mogu da budu mono-, di- ili trisupstituisani na ugljeničnom kosturu i/ili na fenil grupama prisutnim u tim grupama, sa atomima fluora, hlora ili broma, ili sa metil, trifluormetil, metoksi, hidroksi, amino, nitro, fenil, fenilmetil, karboksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, hidroksietil- aminokarbonil, (4-morfolinil)-karbonil, (l-piperidinil)karbonil ili (4-metil-l-piperazinil) karbonil grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti,
ili ukoliko Y<1>označava atom ugljenika, R<N>zajedno sa R<5>, uključujući iY<1>,predstavljaju takođe karbonil grupu ili zasićen ili jednostruko nezasićen peto- ili šesto-člani 1,3-diaza-heterocikl,
koji u susedstvu atoma azota može da sadrži u prstenu jednu karbonil grupu,
na jednom od atoma azota može da bude supstituisan sa fenil grupom,
i, ukoliko je nezasićen, takođe može biti benzo-kondenzovan na duploj vezi X označava atom kiseonika ili 2 atoma vodonika,
Z označava metilen grupu ili grupu -NR<1->, pri čemu
R<1>označava atom vodonika ili metil grupu,
R<11>označava atom vodonika, metoksikarbonil, etoksikarbonil ili metil grupu,
n označava broj 1, a m označava broj 0, ili
n označava broj 0, a m označava broj 1,
R<2>označava fenil, 1-naftil, 2-nafnl, 1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil, lH-indoI-3-il, 1-metil--lH-indoKHl, l-(l,l-dimetiletoksikarbonil)-lH-indol-3-il, 2-tienil, 3-tienil, tiazolil ili alkiltiazolil grupu, koja sadrž 1 do 3 atoma ugljenika u alkil-delu, piridinil ili hinolinil grupu,
pri čemu prethodno pomenuti fenil i naffil ostaci, mogu biti mono- ili disupstituisani sa atomima fluora, hlora ili broma ili sa razgranatim ili nerazgranatim alkil grupama sa 1 do 4 atoma ugljenika, sa alkoksi grupama sa 1 do 3 atoma ugljenika, sa vinil, alil, trifluorometil, metilsulfoniloksi, 2-(dimetilamino)-etoksi, hidroksi, cijano, nitro ili amino grupama, sa tetrazolil, fenil, piridinil, tiazolil ili furil grupama, a supstituenti mogu biti isti ili različiti, a disupstitucija sa pet poslednje pomenutih supstituenata je isključena,
ili trisupstituisane sa dva atoma broma i ili jednom hidroksi, jednom amino, jednom Ci_3-alikil grupom, jednom C^alkoksi grupom ili jednom metilsulfoniloksi grupom ili
trisupstituisane sa dva atoma hlora i jednom hidroksi grupom ili
trisuprtituisane sa dve Ci^-alkil grupe i ili sa jednom hidroksi ili jednom C1.3-alkoksi grupom, ili
trisupstituisane sa dva atoma fluora i jednom trifluorometil grupom,
A označava hemijsku vezu ili dvovalentnu grupu, formule
(vezanu za grupu -NR<3>!?<4>formule 0) preko karbonil grupe)
pri čemu
R<8>označava atom vodonika ili metil grupu, a
R<9>označava atom vodonika ili nerazgranatu C^-alkil grupu,
koja može biti supstituisana u©-položaju sa amino, metilamino, dimetflamino, ammoiniinometilamino, dok u gore navedenim supstituentima atom vodonika, vezan za atom azota, može biti zamenjen sa terc-butiloksikarbonil grupom,
R<3>označava atom vodonika ili
alkil grupu sa 1 do 4 atoma ugljenika, koja je u©-položaju, u datom slučaju supstituisana sa amino, metilamino, dimetilamino, 4-(l-piperidinu)-l-piperidinil ili 4-metil-piperazin-l-il grupom,
R<4>označava atom vodonika ili metil ili etil grupu,
ili R<3>i R4 zajedno sa uključenim atomom azota, označava grupu opšte formule
u kojoj
Y<3>označava atom ugljenika ili, kada R<12>označava slobodan elektronski par, takođe i atom azota,
r označava broj 1,
q označava broj 1,
R<10>označava atom vodonika, alkil, dialkilamino, aminoalkil, aMaminoalkil, dialkilaminoalkil, fenilaminokarbonilamino, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilmetil, karboksimetil ili karboksi grupu ili cikloalkil grupu koja u prstenu sadrži 4 do 7 atoma ugljenika,
benzoil, piridinilkarbonil, fenil, piridinil, ili diazinil grupu, od kojih svak može biti supstituisana u ugljeničnom kosturu, sa atomom fluora, hlora ili broma, ili sa acetil, metil, etil ili metoksi grupom,
l,3-dmidro-2-okso-2H-imidazolil grupu vezanu preko atoma azota, koja može biti kondenzovana sa benzenskim ili piridinskim prstenom na duploj vezi,
1-pirolidinil, 1-piperidinil, 4-(dimetilamino)-l-piperidmil, 4-piperidinil ili 4-morfolinil grupu, pri čemu atom azota 4-piperidinil grupe može biti supstituisan sa Ci.3-alkilkarbonil ili Ci_6-alkil grupom ili sa benzoil, metilsulfonil, 3-karboksipropionil, ciklopropilmetil, Ci.^-alkoksi-karbonilmetil ili karboksimetil grupom ili sa terc-butiloksikarbonil grupom, ili može predstavljati heksahidro-lH-l-azepinil, 8-metil-8-azabiciklo[3,2,l]okt-3-il, 4-(C1.3-alMl)-l-piperazuiil, heksahidro-4-alkil-lH-l,4-diazepin-l-il, l-(C1.yalkil)-4-piperidinilkarbonil ili 4-(Cj. 3-alkil)-l-piperazinilkarbonil-grupu,
ili
R<10>zajedno sa R<12>i V<3>, označavaju 5-člani cikloalifatski prsten, u kojem metilen grupa može biti zamenjena sa -NH- ili -N (CH3)- grupom,
R<12>označava atom vodonika, C^alkil grupu, koja može biti supstituisan u o položaju sa 1-pirolidinil, 1-piperidinil ili 4-metil-l-piperazinil grupom,
metoksikarbonil ili etoksikarbonil ili cijano grupu
slobodan elektronski par kada "i-3 predstavlja atom azota, a R<13>i R1<4>svaki od njih označava atom vodonika ili,
ukoliko T<3>jeste atom ugljenika, R<12>zajedno sa R<14>može takođe da označava dodatnu veza ugljenik-ugljenik, a R<10>zajedno sa R<13>i obuhvaćenom duplom
vezom, označava indol grupu dokondenzovanu preko 5-ćlanog prstena pod uslovom da
A ne može da označava hemijsku vezu, kada
R označava nerazgranatu Ci-3-alkil grupu koja je supstituisana u ©-položaju
sa aril grupom odabranom od fenil, 1-naftil i 2-naftil grupe, dok pomenuta aril grupa, u datom slučaju, može biti supstituisana sa atomom fluora, hlora ili broma, ili sa metil, metoksi ili acetilamino grupom,
X označava atom kiseonika
Z označava grupu -NR<1->, pri čemu R<1>označava metil grupu,
m označava broj 0,
n označava broj 1,
R<2>označava aromatsku grupu odabranu od fenil, 1-naftil i 2-naftil grupe, dok pomenuta aromatska grupa, u datom slučaju, može biti mono-, di- ili trisupstituisana sa atomima fluora, hlora ili broma, sa razgranatim ili nerazgranatim C^-alkil grupama, sa C^alkoksi grupama, trifluorometil, hidroksi, nitro, amino ili cijano grupama a supstituenti mogu biti isti ili različiti,
R<3>označava Ci^-alkil grupu supstituisanu u co-položaju sa amino grupom, a
R<4>i R<11>označavaju atome vodonika,
njihovi tautomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri i njihove soli.
Kao jedinjenja koja imaju posebno izuzetnu prednost, primera radi navode se sledeća: (1) l-[N2-[N-[[[2-(2-metoksifem^ 4-(4-piridinil) -piperazin (2) l-[N2-[N-[[[2-(3-metokste^
-4-(4-pMdinil)-piperazin
(3) l-[N2-[N-[[[2<2,5-dmietoks^^
-IM]-4-(4-pifiđinil)-piperazin
(4) l-tN^N-IIt^fS-metoksifeniKetillaiiim
-argiml]-4-(4-piirđMl)-piperazin
(5) l-[N2-[N-[[[2-(2,3-đm^
-lM]-4-(4-piirdM)-pipei"azm
(6) l-[N2-[N-[[[2-(3-metoksHenil)etil]aniko]karbonil]-3,5-d&^^
-lizil]-4-(l-metil-4-piperidmil)-piperazin
(7) HN2-[N-[[[2-(3-metoksM^
-Ml]-4-(4-pipeirdmi|)-piperazin
(8) l-[N2-[N-[[[2-(3,4-d^
-D,l^lizil]-4-(4-pMdinil)-piperazin
(9) l-[N2-[N-[4-(2-metoksifemr)4-piperazini
-Uzil]-4-(4-piridinil)-piperazin
(10) l-[^-[N-[4-(3-metoksiM
-lizil]4-(4-pWdiiiil)-piperazui
(11) l-[N2-[N-[[(2-feniletil)-arnmo]karboml]-3,5-dto (4--piridinil) -piperazin (12) l-[N2-[N-[[[2-(4-metoksM
-4- (4-piridinil) -piperazin
(13) l-[N2-[N-[[[2-(3-metoksM
-4-(4-piridinil)-piperazin
(14) l-[N2-[N-[[[2-(3-Wdroksifenil)etil]ammo]karboniy
-4-(4-pMdM)-piperazin
(15) l-[N2-[N-[3-(3-metoksifen^
-piridinil)-piperazin
(16) l-[N2-[N-[[[2-(3-metoksifeniDetil]metilanTino]karbom^^ lizU]-4-(4-pmdinil)-piperazin (17) l-[N2-[N-(4-fenil-l-pipe^
-pMdmil)-piperazin
(18) l-[N2-[N-[4-(2-metiWenil)-l-piperazkil]karboml]-3,5-dto
- (4-piridinil)-piperazin
(19) l-[N2-[N-(4-(13-diWdro-2(2^
-3,5^dibrom-D-tirozil]-L^
(20) l-[N2-[N-[[[2-(3-metoksifenil)^^^
-lizil]-4-(4-pmđinil)-piperazin
(21) l-[N2-[N-[4-(2-metoksifeml)-l-piperazinil]karbonil]-3,o^ibrom
-lizil]-4- (4-piirdinil)-piperazin
(22) l-[N2-[N-(4,4-difenil4-piperidinil)ka^^
-pMduiil)-piperazin
(23) l-[N2-[N-(4-fenil-l-piperidinil)kar^
-pMdirul)-piperazui
(24) l-[N2-[N-[4-(4-fluorfe^^^
-pmdmiD-piDerazin
(25) l-[N2-[N-[4,4-difenil4^^
-piperazin
(26) l-[N2-[N-[4-cikloh^^
-piperazin
(27) l-[N2-[N-[4-(4-ace1ilaminofenil)-l-oksobutil]^
-piridlniD-piperazin
(28) l-[N2-[N-[4-(2-metoksM
-Ml]-4-(4-piriđMl)-piperazin
(29) l-[N2-[N-[4-[3-(trffluormetil)fenil)-l-piperaz^
-tirozil]-D,Ir]i2il]-4-(4-pmdMl)-piperazin
(30) l-[N2-[N-[M2-hlorf^
-(4-pmdmil)-piperazin
(31) l-[N2-[N-[4-(3,4-metilendioks^
-tkozil3-I^Ml]-4-(4-pMdMl)-pinerazm
(32) l-[N2-[N-(4-metil-l-pi^^
-pMdlnil)-piperazin
(33) l-[N2-[N-[4(2-Mdroksietil)4-piperazmil]karbonil]-3,5-dibrom 4-(4-piridmiP-piperazin (34) l-[N2-[N-[4-(4~pHdmU)-lw
- (4-piridinil)-piperazin
(35) l-[N2-[N-[4-(2-pMdmil)4-piperazidl]karbo^
-(4-pmdinil)-piperazin
(36) l-[N2-[N-[4-(dtfenilm^^
-4-(4-pHdinil)-piperazin
(37) l-[N2-[N-[4-(fenilmetil)4-piperazinil]karboml]-3,^
-4-(4-pHdinil)-piperazin
(38) l-[N2-[N-[4-(4-nitrofenil)4-piperaztifl]karbom
-4- (4-pHdmil)-piperazin
(39) HN2-[N-[4-(etoksikarbo^
-lM]4-(4-piridinil)-piperaziti
(40) l-[N2-[N-[[[3-(2-metoksM
-lizil]-4-(4-pWdinil)-piperazin
(41) l-[N2-[N-[[[2-(3-brorrien$^^
-(4-piridinil)-piperazin
(42) l-[N2-[N-[[[2-(3-nitrofenil)etil]amino]karbonil]-3,5-d
- (4-piridinil)-piperazin
(43) l-[N2-[N-[[[2-(3-aceitlarnmofenil)etil]armn
-Ml]-4-(4-piridinil)-piperazin
(44) l-[N2-[N-[[[2-(3-bro^
-đmetiletoksikarboml)-^
(45) l-[NMN-[(l,2,4,5-tetraMdro-3H-3-benzazepm-3-U)ka^
-m-ozil]-LrMl]-4-(4-pMdinil)-pipera2an
(46) l-[N2-[N-[[[2-[3-(trMuormetil)fenil]etil]amm
-^Ml]-4-(4-pWdinil)-piperazm
(47) l-[N2-[N-[[[2-(3-fluo^
-(4-pHdmil)-pipei-azin
(48) l-[N2-[N-[4-(2-metoksifeiiil)-l-piper^W
-Ml]-4-(4-fluorfenil)-piperazin
(49) l-[]^-[4-amiQo-3,5-dibrorn-N-[[ (2-feniletil) aramo]karbonil]-I>fenilalanil]-Lr
-li2jl]-4-(4-piirdinil)-piperazin
(50) l-[N2-[N-[4-(2-metoksM
-Ml]-4-(4-pmdinil)-piperazin
(51) l-[N2-[N-[4-(3-metoksife^^
-dibrom~]>tirozil]-^
(52) l-[N2-[N-[4-(2-metoks^^
-dibrom-Mrozil]-^^
(53) l-[N2-[N-[(4-bife^
-piperazin
(54) l-[N2-[N-[4-(4-bromfenil)-l-oksobuta]-3,5-dibrom-I>^
-piridmil)-piperazin
(55) l-[N2-[N-[4-(lH-indol-3-il)-l-o^^
-piridinil) -piperazin
(56) l-[N2-[N-(4,4-difeml)-l-pi^^
-piridinil)-piperazin
(57) l-[N2-[N-(4-okso-l-fenil-l,3,&
-tkozil]-I^lizil]-4-(4-pMdmil)-piperazin
(58) l-[N2-[N-[4-(l,3-diMdro^ 4-ammo-3,5-dibrom-D-femlalanil]-L-lMl]-4-(4-piri (59) l-[N<2->[N-[4-(l,3-dihidr<>2(2H)-oksobenzimidazol-l-in-4-amin(>3,5-dibrom-D-femlalaml]-^ (60) l-[N2-[N-[4-(2-hlorfenil)-l-piperazinil]karbonil]-4am
-fenilalanil]-Lrlizil]-4- (4-piridinil) -piperidin
(61) l-IN2-!^!-^ (2-hlorfeml)-l-piperazin^
-fenilalanil]-L-lizil]-4- (4-piridinil) -piperazin
(62) l-[N2-[N-[4-(l,3-diWđro-2(2H)-oksobenzimidazol-l-il)-l
-3,5-dibrom-D-tiroztt]-N6-(14-dim
(63) l-[N2-[N-[[[2-(2-cMoheksil^
- (4-piridinil)-piperazin
(64) l-[N2-[N-[4-(2-hlorfenu)^
- (4-piridinil)-piperidin
(65) l-[N2-[N-[4-(l,3-dmidro-2(2H)-okso^
-3,5-dibrom-I>tirozil]-I^lizil]-4-(4-piridinil)-piperidm
(66) l-[N2-[N-[4-(amtookarto
-Ml]4-(4-pMdinil)-piperiđhi
(67) l-[N2-[N-[[[2-(lH-M^
-4-(4-pMdmil)-piperazin
(68) l-[N2-[N-[4-(l,3-dmidro-2(2H)-oksobenzimidazol4-^^
-3,5-dibrom-frurozil^^
(69) l-[N2-[N-[4-(l,3-diMd^
-3,5-dubrom-D-th-oal]-I^Ml]4-(2-<pi>ridmil)-piperazm
(70) l-[N2-[N-(4-okso-l-fena-13>8-triazaspiro[4,5]dek-8-©
-tiroal]-LMl]-4-(2-m^
(71) l-[N2-[N-(4,4Kiifeim^
-piridinil)-piperazin
(72) l-[N2-[N-[4-(13-dmidro-2(2H)-oksobenzum
-3,5<librom-D,LrfeniH
(73) l-[N2-[N-[4-(U-aMro-2(2^ -3,5-dibrom-D,Lfenilala^^^^
-piperaziii
(74) l-[N2-[N-[4K2,3-dihlorM
-lizil]-4-(4-piirdinU)-piperazin
(75) l-[N2-[N-[4-(3,5-d^lorfeml)4-piperazmil]karbom^^
-lizil]-4-(4-pWdinil)-piperaziii
(76) l-[N2-[N-[4-(2-cija^
-lizil]-4- (4-piirdinil)-piperazin
(77) l-[N2-[N-(4-okso-l-feml-l,^^
-feiiilalaiiil]-LlM^
(78) l-[N2-[N-(4-okso-l-fenil-13,8-^^
-fenilalanil]-N6- (1,1-dimetiletoksikarbonil) -Lrlizil]-4- (4-piridinu)-piperazin
(79) l-[N2-[N-[4-[4-hlor-3-(tr^
-tiroal]-I^Ml]-4-(4-piridirdl)-piperazin
(80) l-[N2-[N-[4-(l,3-diWdro-2(2H)-oksobenzimidazol^
-3,5-(librom-D-tiro^ (81) l-[4-aimno-3,5-đibrom-N-[[4-(l>3-dihidro-2(2H)-oksobena
-piperidinil]karbonil]-D-fenilalaniIJ-4- (4-piridinil) -piperidin
(82) l-[4-ainmo-3,5Kiibrom^
-piperidmil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-piridmiĐ (83) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-diWdro^ karboriil]-D-tirozil]-4-(4-piridinil)-piperazin (84) l-[N-[[4-[3,4-dihidro-2(lH)-oks^^
-(trifluomeitl)-D,Lf^^^
(85) l-[4-aimno-3,5-dibrom-N-[^
-pir^riđmil]karboml]-D-fenilalaml]-4-femlpiperazin
(86) l-[4-ammo-3,5-dto^
-l-piperidMl]karboni^
(87) l-[4-anrno-3,5-dibrom-N4[4-(l,3-đihidro-5-me 4-piperidmil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-pW (88) l-[4-araMo-3,5-oUbrom-N-H^
41)4-piperidinil]karbo^^
(89) l-[4-anmo-3,5-dibrom^ -oksobenzimidazol441)-l-piperiđiml]karbo^ (90) l-[3,5«Iibrom-N-[[4-(l^^ karboml]-D-tirozll]-4-(4-piperidiiiil)-piperidm (91) l-[4-aimno-3,5-dibrom-N^ H)ksobenzimida2ol-141)-l-piperid^ (92) l-[4-ammo-3,5-dibrom-^
-femlaIarjdn-4-(4-pmdMl)-pipera2m
(93) l-[4-annno-3>5-dibrom-N-[[4-(ainmokarboMl)4-pip^^
-femlalaiiil]4-(4-piridmil)-piperazin
(94) l-[4-arnm<>3,5-dibrom-N-^
-karbonil]-D-fenilalaniI]-4-(4-pmdmil)-pipera
(95) l-[3,5^ibrom-N-[[4-(benzoilammo)4-piperidini^
-pM(um0-piperazin
(96) l-[3,5<librom-N-[[4-(l,3-dihidro-fr^
-piperidmil]karbonil]-D-tk^
(97) l-[3,5<librom-N-[[4-(l,3-dih^
-piperidinil]karboml]-D-tirozil]-4-(4-piri
(98) 3,5-đibrom-N2-[[4-(l,3-dmid^ karboml]-I>tirozmamid (99) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-dM karbonil]-I>tiro2il]-4-metilpipera2in
(100) l-[3,5Klibrom-N-[[4(l,3-diM^
-piperidinil]karbonU]-D-tirozil]-4-(l-meitl-piperidm^^
(101) l-[3,5«librom-N-[[4-(l,3-dito^
-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-fenilpiperaz^
(102) 3,5-dibrom-N2-[[4-(l,3-dim^
-piperidM]karboml]-N,N-die^
(103) 3,5-dibrom-N2-[[4-(l,3-dimdro^
-piperidmil]karbonu]-N-[(4-^
(104) l-[3-brom-N-[[4-(l,3-diWdro-2(2H)-oksobenzirmd karbonil]-D-tirozil]-4-(4-p^
(105) l-[3-brom-N-[[4-(l,3-diMdro^
-karboml]-D-tirozil]-4-(4-piridinil) -piperazin
(106) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,^ -piperidinil]karboml]-D-tkozil]-4-[l^ piperazin
(107) l-[4-araino-3,5-đibrom-N-[ (4-cijan-4-feniH-piperi^
-femlalanil]-4-(4-piridmil)-piperazin
(108) l-[3,5-dibrom-N-[(4-oks^
-I>-tirozil]-4-(4-piridmil)-p}perazin
(109) l-[3,5-dibrom-N-[(4-cijan-4-fenil4-piperidM^
-piriđiniO -piperazin
(110) l-[4-ammo-3,5-dibrom^
-l-piperiđinil]karbonil]-D-fen^^
(111) l-[4-amm<>3,5-dibrom-N-[[^
-l-piperidmil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(2-pirimidM
(112) l-[3,5<librom-N-[[4-(l,3^M^
-l-piperidinil]karbonil]-D-tkozil]-4-(2-piridmil)-pip^
(113) l-[4-amino-3,5-dibrom^
-l-piperidmil]karbonil]-D-f^^
(114) l-[4-ajnmo-3,5-dibrom-N-[(4-okso-l-fenil-l,3,8-M
-karbonil]-r>fenilalanil]-4-(2-pmdinil)-piperazin
(115) l-[3,5^ibrom-N-[(4-okso-l-fenil-13,8-triazaspiro[4,5]dek-8-i^
-D-tirozil]^(2-pWdmil)-piperazin
(116) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[[^
-piperidM]karbonU]-D-fenilalanil]-4-(4-pmdinil)-pip^
(117) l-[3,5^ibrom-N-[[4-(2,4(lH3^ karbonil]-D-tirozil]^
(118) l-[3,5^ibrom-N-[[4-(ammo^
-(4-piridinil)-piperazin
(119) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[(4-okso-l-feml43,8-t^
-karbonil]-D-feniManil]-4-(pirazMl)-piperazm
(120) l-[3,5-dibrom-N4[4-(l,34^ 4-piperidmil]karboml]-I^^
(121) l-[3,5«librom-N-[[4-(l,3-đM 4-piperidinil]karbonil]-M
(122) l-[4-arrino-3,5-dibrom-N^
-piridm-3-il)4-piperidMl]karbonil]-D-fenilalanil]-4
(123) cis4-[3,5-dforom-N-[[4-(l,3^ 4-cikloheksil]karbomU]-D-tkozil]-4-(4-piridM0
(124) trans-l-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-diWdro-2(2H)K)ksobenam 4-ciMoheksil]karbom1]-I>fr^
(125) l-[N-[[4-(l,3-dMiro-2(2H^
-karbonil]-3,5-dimetu-D,kti^^
(126) l-[N-[[4-(l,3-diWdro-2(2H)^^ 4carbonil]-3,5^dimem40,I^^
(127) l-[N-[[4-(l,3-diMđr^
-karboml]-3,5-to
(128) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N4^^ 4-piperidMl]karbo^
(129) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-diWdro-2(2H)-oksobenzirm
-l-piperiđlnil]karbo^
(130) l-[4-ammo-3,5-đibro
-l-piperidinU]karbonfl^
(131) l-[4-anmo-3>5-dibrom-N-[(4-okso-l-fenil-l,3)8-tri karbonil]-I>fenilalanH]-4-(2-metoksifeniO
(132) l-[4-arm^o-3,5-đibrom-N-[(4-okso-l-fenil-13,8-tri karbona]-D-femlalanil]4-(4-fluorfe
(133) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-diW^
-l-piperidinil]karbom
(134) l-[4-anmo-3,5-dibrom-N-[[4-(l,3^ihidr(>2(2^
-l-piperidM]karbonil]-M
(135) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-dM^
-l-piperidmil]karboiiil]-D^^
(136) l-[N-[[4-(l,3^iMdro-2(2r0-oksobenzimidazol441)-l-piperi
-karboi^]-I>tirozil]-4- (4-piridinil) -piperazin
(137) l-[4-ammo-N-[[4-(lfr^
-dibrom-D-fenilalarri^
(138) l-[4-aramo-3,5-dibrom-N-[[4-(l,3(2H)-diokso-lH-izom^
-pir^ridmtt]karboml]-D-f^
(139) l-[N2-[3,5-dforom-N-[[^ 4l)4-piperidM]karbonil]-l>fr^^
-piridinil)-piperazin
(140) l-[N2-[3,5-dibrorr^N4[4^ 4carbonil]-D-tirozil>^
(141) l-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3<u^^ 41H-piperidiml]karbom^
(142) l-[N2-[3,5-dmrom-N-[[4-(2,4a^^
-karbonil]-D-tirozil]-I^Hzil]-4-(4-pMdmil)-piperazm
(143) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-diW
-karbonU]-D-tiro2il]-4-(4-piridinil)-pi<p>eridiii
(144) l-[3,5-dibrom-N-[ (4' (3'H)-oksospiro[piperiđin-4,2' (l'H)-binazolin]-l-il)--karbonil]-D-tirozil]-4-(4-piridinn)-piperi
(145) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(13KJihidro-2(2H)-oksoimidazo[4,5-b]pm^ 41H-piperidM]karboml]-D-ti^
(146) l-[N-[[4-(l,3-diWdro-2(2H)-oksobenzmiidazol4-i karboml]-D,Lr3-(4-pM
(147) l-[4-amko-3,5^ibrom-N-[^ pmdffi-3-U)-l-piperidinil]ka^
(148) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dim^^ karbonil]-I>tiro2il]4-(l-pi<p>eridM5-pi<p>eridm
(149) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4<liM^ karbonuJ-D-tirozil]-4-(4^^
(150) l-[3,5<librom-N-[[4-(l,3-dm^^ -oksobenzmiidazol-l-i^
(151) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-diW^
<iksobenzimidazol-l-il) 4-pipeirdmil]karbonil]-D-tirozil]-4- (4-pMdinil)-piperiđin
(152) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3K3ihidr^
-piperiđinil]karbonil]-D-1irozil]-4- (4-piridinil) -piperidin
(153) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-d1H^
-piperidM]karbonil]-I>tirodl]-4-(4-pmdM)-piperidin
(154) l-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4KliMđro-2(lH)-oksohmazo^
-piperiđiniJ]karbon^^
(155) l-[3,5-dibrom-N4[4-(l,3-đi^
-piperidmil]karbom^
(156) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-dimđr(^
-piperidmil]karboml]-Mro
(157) l-[4-amko-3>dibrom-N-[[4-(l,3-dihidro-2(2H)-oksoben
-piperidmil]karbonil]-I>fen}klaiiil]-4-(2-flu
(158) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4- (feBUaminokarbonilanuno)-l-piperi karbonil]-E)-fenilalanil]-4- (4-piridiriP-piperazui
(159) l-[4-amino-3,5<librom-N-[[^
-piperidinil]karbonil]-I>fe^
(160) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(ammoWbonilarnmo)4-pi
-tiro2il]4-(4-piirdinil)-piperidin
(161) l-[4-ammo-3>5^ibrom-N-[[4-(l,3-diMdro-2(2H)-oksobenz^
-piperidM]karbonil]-D-fenMari^^
(162) l-[3,5<Hbrom-N-[[4-[2(3H)-ok^
-r>tirozil]-4- (4-piridinil) -piperidin
(163) l-[N-[[4-(aminok^bonu^^
-tiroziIJ-4- (4-piriđinii)-piperazin
(164) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[[4-(fenilamkokarboru^ karbonil]-D-fenilalanil]-4-(l-piperidinil)-piperidin
(165) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(l^
-piperioM]karbo^
(166) l-[3,5Klibrom-N-[[4-^
-D-tiroal]-4-(4-pMdmil)-piperidin
(167) l-[3,5<iibronhN-[[4-[^
-karborjM]-D-tko2Jl]4-(4-piriđM)-piperi^
(168) l-[N2-[N-[[4-(ammokarbonilanTko)4-piperi^
-D-tiroMlj-^^l.l-dimetUetoksik^
(169) l-[3,5^ibrom-N-[[4-(l>3<liMdro-2(2H)-oksoben^
-piperidmil]karbonil]-D-1irozil]4-(3-pmdim
(170) l-[4-ammo-3,5-đibro^
-piperidmiljkarbonil]-!^^
(171) l-[3,5Klibrom-N-[[4-(fenilaimnokarbo
-I>tirozil]4-(4-piridmil)-piperazin
(172) l-[3,5-dibrom-N-[[4- (fenikminokarbonilainmo)-l-pip^
-D-tirozil]-4-(l-piperidiniD-piperidLn
(173) l-[2,5«!ibrom-N-[[4-(l,3^^^
-piperidM]karboml]-D,^
(174) l-[2,5-dibrom-N-[[4^1,3-đtt
-piperidM]karboml]-D,Menilalaiul]-4-(4-pm
(175) l-[3,5-dibrom-N4[4-[N-(^^ karbonilJ-D-tiroal]^
(176) l-[N2-[3,5-dibronaN-[[4-(meitlaminok^ -karbonil]-D-tirozil]-N6- (1,1-dimetiletoksikarbonil) -Llizirj-4- (4-piridinil) -piperidin
(177) l-[N2-[3,5-dibromN-[[4-[N-(an^ -karbonil]-D-tkoal]-N6-(l,l-dimetiletoksikarbonil)-LU^^
(178) l-[3,5-dibromN-[[4-[N-(meti^ karbonil]-D-tirozil]4- (4-piridinil) -piperidin
(179) l-[N<2->[N-[[4- (ainmokarbonilainmo)-l-piperidmil]karbonil]-3,5^
-D-tirozil]-LMl]-4-(4-piridinil)-piperidin
(180) l-[N2-[3,5-dibromN-[[4-[N-^ -piperidM]karboml]-I>tiro^ piperidin
(181) l-[N2-[3,5-dibromN-[[4-[N-(ammokarbonil)metila^ karbonil]-Đ-tkozil]-L^
(182) l-[N2-[3,5-dibromN-[[4-[N- (metilaminokarbonil) amino]-l-piperidinil]-karbonil]-I>tiroal]-I^lizil3-4-(4-piridiniO-piperidin
(183) l-[N2-[3,5-dibromN-[[4-[N-(metilammokarbonil)metilanm
-piperidinil]karbonil]-D-tirozU]-Lrlizil]-4- (4-piirdinil) -piperidin
(184) l-[N2-[N-[[4-[N- (aminokarbonil) fenilamino]-l-piperidinil]karbonil]-3,5--dibrom-D-tiro2il]-I^lizil]-4-(4-piridinil)-piperidin
(185) 14N4[4-[N-(ammokarto
-3,5-dibrom-IMemlal^
(186) l-[N-[[4-[N-(amMokarb^
-3,5-dibrom-I>femlal^
(187) HN-[[4-[N-(ammokarbo^
-dibrom-D-tirozU]4-(4-pWo!inir)-pirjeri^
(188) HN2-[N-[[4-[2(3H)-oksob
-dibrom-I>tiroz^
(189) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[[^^^
-fenilalanil]-4-(l-piperi(Unil)-piperidin
(190) l-[N^-[3,5-dibrom-N-^
i)iperidmil]karbonil]-^^ 4-pirmiidmil)-piperazin
(191) l-[JSf2-[2,5-dmrom-N-[[4-(l,3-dmidro-2(2H)-oksobenM^ -piperidiniljkart^
-piriđiniO-piperazin
(192) l-[N-[[4-[N-(armttoka^
-dibrom-I>tirozil]-4-(4-pmdinil)-piperazm
(193) l-[3-brom-N4[4-(l,3-dmi(lro-2(2H)-oksobenzmiidazol4 karbonil]-D-tu-ozil]-4-fenilpiperaziri
(194) H3£dfortifrNl[4-^ karbonU]-I>tirozil]^(l^^
(195) l-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-dto -piperidinil]karbonil]-D-fr^
-piperidinil) -piperidin
(196) l-[N2-[N-[[4- (2^ijam%nil)-l-pipera^
-N6-(l,l-dimeitletoksikarto
(197) l-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,^
-piperidmil]karbonil]-D-tk^^
(198) l-[N2-[N-[[4-(2-cijanfeim)-^^
-LMl]-4-(l-pipeirdinil)-piperidin
(199) l-[3,5-dihlor-N-[[4-(l^
-piperidiimlkarboiiil]-D-tfo
(200) l-[3,5-dihlor-N-[[4-(l,3-dmi^
-piperidinil]karbonil]-I>tirozil]-4-(4-piri(iiml)-pipe
(201) l-[4-ammo-3,5-<ubrom-N-[[4-(l,3-dihidro-6-hidroksi-2 -oksobenzimidazol-l-il]^
-piperidin
(202) l-[3,5^ibrom-N-[[4-(l,3-dirdd^
-piperidinil]karbonil]-D-tkozil]-4-(4-morfoMl)-piperid^
(203) l-[3,5-đibrom-N-[[4-(l,3<lihidro-2 (2H)-oksobenzimidazol-l-il]-l--piperiđinu]karbonH]-D-tiro^
(204) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(l^^
-piperidimI]karbo^
(205) l-[3-brom-NH;[4-(l,3-dmidr^^
-piperidinil]karbon^
(206) l-[3,5^brom-N-[[4-(l,3-d»
-piperididl]karbonil]-D-tirozil]-4-(l-piroUdm
(207) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(13^
-piperiđMl]karbor^^
(208) l-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3^ihidro-2(2H)-oksobe
-piperioMl]toboml]-I^
(209) l-[N2-[3,5-dibrom-N-[^
-piperiđM]karborril]-^^
(210) l-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3^ihidro-2(2H)-oksob«nz^
-piperidmil]karbornl>^^
(211) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-diW^
-piperi(linil]karbonil]-D-tko2il]-4-(W^
(212) l-[N2-[3,5-đibrom-N-[^ -piperio^il]karbonil]-D-tirozil>N6, NNimetil-Lrlizil]-4-(4-piridinil)-piperazm
(213) l-[N2-[3-brom-N-[[4-(l,3-dib^
-piperidM]karbonil]-D-tiroz#^
(214) l-[3,5-dibrom-N-[[4(l,3-dmidr^
-piperidmil]karbonil]-D-ti^^
(215) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-diW^ -piperidinil]karbonil]-D-tiro^
-piperidin
(216) l-[3,5^ibrom-N-[[4-(l,3-di^ -piperidmil]karbonil]-D-tirozil]-4-(l,3-diMdro-2(2H)-oksobenzimi
-3-il)-piperidin
(217) l-[N2-[3-brom-N-[[4-(l,3-dihidro-2(2H)-oksobenzimidazol-l-il]--piperidmil]karbonil]-I>fo^^
-piperazin
(218) l-[N<2->[3-brom-N-[[4-(l,3-diWdro-2(2H)-oksobenzirm
-piperidinil]karboml]-D-tirozil]-L-lizil]-4- (4-piriđinil) -piperazin
(219) (R)-l-[2-[N-[[4-(l,3-diWd^ karboml]-N-metilarmno]-^
-piperidin
(220) (R)-l-[2-[N-[[4-(l,3-dihidro-2(2H)-oksobenzimidazol-l-il)-l-piperi^ karbonil]amino]-3-(3,5-dibrom-4-Wdroksifenil)-propil]-4-(l-piperi
(221) l-[N2-[4-amko-3,5-dibrom^ -il)-l-piperidmil]karbonil]-D^
-piperazin
(222) 3,5-dibrom-N<2->[[4-a^
-piperidmil]karbonil]-N-[(2-[4-(l-piperidim^
(223) l-[3,5^ibrom-N-[[4-[5-[(^ K)ksobenziimdazotl^
(224) l-[3,5-dibrom-N-[[4[5-[(4~m^^ -oksoben2amidazol-141]4-piperidinil]karboni^
(225) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4^ karbonfl]-r>tirozil]^
(226) l-[4-anuno-3,5^ibro^^
-piperidmil]karboml]-I>fenilalanil]-4-(l-piperi
(227) l-[4-ammo-3,5-dibrom-^
-piperidmU]karboml]-I>fenilalanil]-4-(l-piperi
(228) l-[3,5Hiibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2 (lH)-oksobmazoIm4-a)4-pipeirdinil]-lcarbonil]-l>tirozil]4-(l-piperidmil)-piperidm
(229) l-[3,5«librom-N-[[4-(l,3-diM^
-l-piperidiml]karbonil]-D-tirozil]-4-(4-pirid
(230) l-[4-amtoo-3,5-dibrom-^
-piperidmil]karboml]-I>f^^
(231) l-[4-armno-3,5-dibro^ -beiizodiazepm-3-il)-l-piperidmil]karbo
(232) l-[N2-[4-armho-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(l
-l-piperidinil]karbonil]-D-fe^
(233) l-[N2-[4-ammo-3,5Klibrom^^
-l-piperidinil]karbonil]-M
(234) l-[N2-[4-armno-3,5^ibron>N-[[4-(3,4-diWdro-2(lr^
-l-piperidmil]karbonil]-D-fe^
(235) l-[N2-[3,5-dlbrom-N-[[4-(3,4KiiMdY(>2(lH)-oksoh^ 4-piperidirul]karbonil]-I>tiro2il]-L-lizn]-4-
(236) l-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3^
-piperidinil]karboml]-D-urozil]-I^lizil]-4- (4-piridinil) -piperazin
(237) l-[N2-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[^ l-il)-l-pipeirdM]karbonil]^
(238) l-[N2-[4-amko-3,5^ibrom-N-[[^^ l-il)-l-pipeirdmil]karbom^
(239) l-[3,5^ibrom-N-[[4-(l,3-dihidro^^
-piperidM]karbonil]-D-tirozil]-4-(l-piperi(linil)-piperidin
(240) l-[4-ammo-3,5-dibro^
-l-piperidM]karboml]-l>feni^^
(241) l-[4-anuno-3,5-dibro^^ 4-piperidmil]karbo^
(242) l-[4-anmo-3,5-dibrom-N-[^
-l-piperidinil]karboni^^
(243) l-[4-ammo-3,5-dibrom^ 4-piperidinil]karbonil]-I>fenUalaml]-4-(l-m
(244) l-[3,5^ibrom-N-[[4-(13-dibi(iro4-feiin-2(2H^
-pipericimttlkarbonU]-^^
(245) (R)-l-[2-[N-[[4-(3,4-dihidr^ -piperidM]karbonil]ammo]-3-(4-amko-^
-piperidin
(246) (R,S)-l-[2-[(3,5-diVom-4-M^ -oksoben2amidazol-l-U)4^^
(247) l-[N2-[2,5-dibron>N-[[4-(l,3-d1bidVo-2(2H)-oksobenzM 4-piperidinil]karbonil]-^
-piridinil)-piperidin
(248) l-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-[2(3H)-oksobenzoksazol-3-il]-l-piperid^ karbonil]-D-tirozil]-I^Ml]-4-(4-pWdinil)-piperadn
(249) l-[N-[[4-[N-(ammokarbo^
-3,5-dibrom-D-fenilalanil]-4-[ (1-piperidinil) metil]-piperidin
(250) l-[N2-[3,5-dforom-N-[^ 4-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-Lli2il]-4-
(251) l-[N2-[2,5-dibrom-N-[[4-(l,^ 4-piperidiml]karboml]-I>fenilalanil]-L^
(252) l-[N2-[2,5-dibrom-N-[[4-(l,3^ihidro-2(2H)K)ksoben^ 4-piperidinil]karbon^
(253) l-[N2-[2,5-dibrom-N-[[4-a^ 4-piperidM]karbonil]^^
(254) l-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-[N-(ajmmokarboml)fem^ 4tarbonil]-D-tiro^
(255) l-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4^
-karbonil]-D-tirozil]-LHzil]4-(4-piridiml)-piperaa
(256) l-[N2-[4-amko-3,5Kiibrom-N-[[4-(l>3-dimdro-2(2r^ -il)4-pipeirdM]karbo^
(257) l-[N-[4-ammch3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-dmidro-2(2H)-oksober^
-il)4-pipeirdinu]karbo^
(258) l-[4-arMW3,5-<iibrom-N^
-piperiđmfl]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-pM^
(259) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N4^
-piperidmil]karbonfl]-I^^
(260) l-[N-[4-armno-3,5-dibrom^ 41)4-pipeirdmirjkarbonil]-D-fenilalaJi^
(261) l-[N-[4-amm(>3,5-đto
41)4-piperidinil]karbo
(262) l-[4-ammo-3,5-dibro^ -piperidmil]karbonil]-E^^
(263) l-[N-[[4-(l,3-dihidr^
-[3-(2-tierdl)-I)-alanil]4-(l-piperidm£)-piperidm
(264) 4-ammo-3,5-dibrom-N2-[[^ -piperidffiil]karbonil]^^
(265) l-[N-[4-amino-3,5-dibrom^ 41)4-pipeirdmil]karbonfl]-I>fenilalani
(266) l-[N-[4-ammo-3,5-dibrom-N-^
-il)-l-piperidmil]karbo
(267) l-[N2-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(metilain^ -piperidmil]karbom^
-piperidinil) -piperidin
(268) l-[N-[4-amm(>3,5-dibrom-N-[[^
-il)-l-piperidmil]lcarbonil]-D-fe^
(269) l-[4-atnmo-3,5-dibrom-N-^^
-karbonil]-D-fenilalanil]-4- (1-piperidinil) -piperidin
(270) l-[4-aminch3,5-dibrom-N-[[4-[2(lH)-oksihmolm-3-^
-karbonil]-I>fenilalanil]-4- (4-piridinil) -piperazin
(271) l-[N2-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(metilaminokarbonU)
-piperiđM]karboml]-D-femlal^
(272) l-[N2-[[4-(l,3-diMdro-2(2H)okso^^ karbonil]-l-(14-dimetiletoksik^^
(273) l-[N-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-dihidro-2 (2H)-oksobenzimidazol-l--il)-l-piperidtoil]karbonil]-D^^
(274) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[[4^^
-karbonil]-D-fenilalanil]-4- (4-piridinil) -piperazin
(275) l-[4-amm(>3,5-dibrom-N-[[^
-karbonil]-I>fenilalanil]-4-(l-piperidinil)-piperidin
(276) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[[4-[N-(ammokarbom -N-(4fluorfenil) aminoj-4-piperidMl]karboml]4^
(277) l-[4-ammo-3,5-đto
-metil4-pipeirdmU]karbo^
(278) l-[N2-[4-ammo-3,5^ibrom-N-[[4-(l,3-diWdro-2(2^ 141)-4-meitl4-pipeirđM]karbonil]-D-fenM
-Ml]4-(4-piridinil)-piperidin
(279) l-[4-amko-3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-dibjdro-2(2r^ piperidinil]karbon^^
(280) l-[N2-[4-ammo-3,^
-il)4-metil4-piperidini^^
(281) l-[N-[[4-(l,3-&rridro-2(2H)^^^
-karbonil]4>triptil]4-(l-piperidinil)-piperidin
(282) l-[4-ammo-3,5-dibrom^
-piperidM]karbo
(283) l-[N^-[4-aramo-3,5-dibro^^
-piperazinil]karboni^^
(284) l-[3,5^ibrom-N-[[4-(3,4^
-piperidMl]karbomI]4D-drozil]4-(5-metoksi4-p
(285) (R,S)4-[2-[(3,5-dibrom-^ -oksobenzimidazol4-ilH-pi^
(286) 3,5-dibrom-N2-[[4~(l,3-dihidro-2@^
-piperidmil]karboiiil]-N-[2- (4-metil-l-piperazinil) etilj-D-itrozinamid
(287) l-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(13^hidr^
-piperidmil]karbonil]-I>itrozil]-L-lizil]-4- (4-piirdinil) -piperazin
(288) l-[3,5Kiibrom-N-[[4-(7,9-dmidro-6,8-diokso-lH-purm-9-il)-l-piperi
-karbonil]-D-tirozil]-4- (1-piperidinil) -piperidin
(289) (R3)-l-[2-[(3,5-dibrom-4-Md^
-oksohmazoM-3-il)-l-piperidinil]-l,4-dioksobu1il]-4-(l-piperi
(290) (R,S)-l-[2-[(3,5-dibron^hidroksifenil)metil]-4-[4-(3>4-dihidr^
-oksohmazolin-3-il)-l-piperidinil]-l ,4-dioksobutil]-4- (4-piridiniI)-piperidin
(291) (R,S)-l-[2-(4-amino-3,5-dibrom^
-oksohmazolm-3-u)-l-piperid^
(292) (R)-l-[3-(3,5-dibrom-4-hto (1H)--oksohmazolm-3-u)-l-piperidM^
(293) l-[NWtil-N2-[3,5-dibrom^
-l-piperidinil]karboml]-D-tiro
(294) l-[N2-[4-ammc>3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-diMd^ -pjperiM]karbonil]-D-fenilalanil]-N6,^
(295) l-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4^
-piperidiml]k^
(296) foS)4-[2-(4~ainm(>3,5-d^ K)ksom^olm-341)4-pi^
(297) (R)4-[3-(4-amino-3,5^ -oksomiidazol4-il)4-piperidinilJkarbonil]amm
(298) (R)4-[3-(4-ammo-3-bromfeml)-2-[N-[[4-(13-oUW
-oksoimidazol4-il)4-piperididl]karbonil]am
(299) (R)4-[3-(4-amm<>-3,5-dibro
-oksoMnazolm-3-il)4-piperidMl]karbonil]am
(300) (R)4-[3-(4-armno-3-bro^^ -oksohmazolm-3-il)4-piperidinil]karbonil]amm
(301) (R)4-[3-(3,5-(b^rom4-Mdroksifenil)-2-[N-[[4-(l,3-diW^ -oksoimidazol4-il) 4-piperiđinil]karbonil] amino]propil]-4- (1-piperidmil) -piperidin
(302) (R,S)4-[2-(4-ammo-3,5-dibro^^ -2(2H)-oksoimiđazol4-il)-l-piperi
(303) l-[4-armno-N-[[4-[2-(aminokarbonuammo)fenilam^
-karbonil]-3,5-dibrom-I>fenilalanil]-4-(l-piperi
(304) l-[4-armno-3,5-dibrom-N-[[4-[3,^ -oksohmazoUn-3-il]-l-piperidm^^
(305) l-[4-arm^o-N-[[4-[2-(meuls^
-karbonil]-3,5^dibrom-D-fenilalaiul]-4-(l-piperi
(306) l-[4-armno-3,5-dibrom-^ -oksohmazoun-3-il]-l-pi^^
(307) l-[4-arrino-3,5-dibrom-N-[[4^ -oksohinazoUn-341]4-piperidinil]karbonil]-D-fenilal^
(308) l-[4-ammc-3>dibrom-N-[[^ -oksohinazolta-3-il]-l-piperidM
(309) l-[4-armno-3,5-dibrom-N-[[4-[3^ -oksohmazolm-3-il]-l-piperi
(310) l-[4-arrino-N-[[4-[7-(aminok^ -il]-l-piperidmil]karbonil]-3,5-dm^
(311) l-[4-armno-3,5-dibrom-N4 -dihidro-2(lH)-oksorunazolm-3-il]-l-piperidinil]k^
-piperidinil) -piperidin
(312) l-[4-amino-N-[[4-[7-(amm^ 41]4-pipeirdM]karboml]-3,5-dibrom-D-feml
(313) l-[4-arnino-3>dibrom-N-[^^ -diru<3ro-2(lH)-oksoWnaz^
-piridinil) -piperidin
(314) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4- (l,l-dioksido-3(4H)-okso-l,2,4--benzx)tiadiazm-2-il)-l-piperidinil]karboniQ
(315) l-[4-aimno-3,5-dibrom-^ -benzotiadiazm-2-il)-l-piperidmil]karbonU]-D-fenilal^
(316) l-[3,5-dibrom-N-[[^
-piperidiinl]karbonu]-l>m^^
(317) l-[4-ammo-3,5-đibrom-N^
-piperidmtt]karboml]-D-fe^
(318) l-[3,5-<nbrom-N-[[4-(3,4-dmi^^
-karbonil]-D-tirozil]-4-(4-fluorfenil)-piperazin
(319) l-[4-ammo-3,5-dibro
-piperidmil]karbonu]-D-fem^^
(320) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-diWdro4-feml-2(lH)-oksoM
-il)-l-piperidM]karbonil]-D-feniManil]-4-(2-fluorfenil)-pip^
(321) l-[3,5-đibrom-N-[[4-(14-dio^
-piperidmil]karboml]-I>tko
(322) trans-l-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-dM
-cikloheksil]karboml>I> (1-ptperidmil) -piperidin
(323) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,44ihid^
-l-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4- (4-piridinil) -piperidin
(324) l-[N-[[4-(5-Wor-3,4-cnliid^
-karbonil]-3,5-dibrom-D-tirozil]-4-(4-piridiniO-piperidin
(325) l-[3,5Hlibrom-N-[[3-(3,4-<li^^
-karbonil]-D-tirozil]-4- (4-piridinil) -piperidin
(326) l-[3,54ibrom-N-[[4-(l,3-diHcir^^
-piperidinil]karbonil]-D-fr^
(327) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(l,^^
-l-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-piridinil)-pipe
(328) H3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dilu^
-piperidiiul]karbonil]-D-tirozil]-4-(4-pmđinil)-piperid
(329) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-diMdr^
-il) -l-piperidmil]karbonil]-D-tirozil]-4- (4-piridinil)-piperidin
(330) 1^4-ammo-3,5-dibro^ -oksoimidazoM
(331) l-[4-aimno-3,5<nbrom-N-[[4-a^ -oksoimidazol-l-tt)-l-p^^
-piperidin
(332) l-[3,5^brom-N-[[4-(3,4^drcH2(lH)-oksotieno[3,4-đ]pirinu^
-piperiđinil]karbonil]-I^^
(333) l-[3,5<librom-N-[[4-(3,4-dM
-pir^ridinU]karbonn]-r>tirozU]4-(4-piridiniD
(334) l-[N-[[-(l,3-dihidro-4-[3-(^^ -piperidiml]karborul]-3-(^
(335) l-[4-ammo-3,54ibrom-N-[[4^ pirimidm-3il)-l-piperidinil]kar^^
(336) l-[3,5«librom-N-[[4-(3,4^
-piperidmil]karbonil]-D-tirozil]-4- (4-piperidinil) -piperidin
(337) l-[3,5Klibrom-N-[[4-(3,4-d^
-piperidM]karbonil]-D-tkozil]4-(l-piperidafiil)-piperidin
(338) (R)-l-[3-(4-ammo-3,5-dibrom^^ -[3,4-d]pirimi(im-3-iO-l-piperidirnl]karbonH]ar^
(339) (R)4-[M4-airino-3,5-d^
[3,2-đ]pirimidin-341)4-piperidta^^
(340) l-[3,5^ibrom-N-[[4-(3,4-dihifr^
-karbonil]-D-tko^
(341) l-[3,5^ibrom-N-[[4-(l,3KiiWoY(>4-fenil-2(2H)
-piperidM]karbonil]4>tfr^
(342) l-[4-arnino-3,5-đibrom^ 4-il)4-piperidmil]karboi^
(343) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-diW^
-piperidMl]karbonil]-D-tirozil]4-(l-metil4-p
(344) l-[3,5<iibrom-N-[[4-(l,3-dihidro-4-fenil-2(2H)K)ksoim
-piperiđim1]karboril]4>^
(345) l-[3,5^ibrom-N4[4-(3,4-dimdro-2(lH)K)ksordnazo
-piperidMl]karbonil]4>^
(346) l-[4-amino-3,5-dibrom-N^
-l-piperidiml]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(heks^
(347) l-[4-ajmno-3,5-dibrom-N^
-piperidM]karbonil]4>ferd^
(348) l-[4-ammo-3,5-dibrom-^
-2-u)4-piperidMt]ka^^
(349) l-[4-anuno-3,5-dibrom-^
-2-il)-l-pipeirdMl]karbon^
(350) l-[4-amino-3,5-dibrom-^ -oksoimidaz«l-l-U]4-piperiđmil]karbonU]-D^
-piperidin
(351) l-[4-araino-3,5-dibrom-N-[[4^^ -oksomiiđazol-l-il]-l-piperi
(352) l-[3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-diWdro-4-[3-(trmuorme
-oksoimidazol-l-il]-l-pip^^
(353) l-[3,5-đibrom-N-[[4-(l,3-diMđr^^
-piperidinil]karbonil]-I>tirozil]-4-(l-piperidira^
(354) l-[3,5«librom-N-[[4-(13Kli^^
-piperidinil]karbonil]-D,Lti^^
(355) l-[4-ainmo-3,5-dibrom-^
-2-il)-l-pipeirdmil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(l-meu^^
(356) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-diWdro-2(lH)-oksohm -piperidmfl]karboiul]-D^^
-piperazin
(357) l-[4~ammo-3,5-dibro^^ -oksoirridazol4-U)4-piperi
-piperazin
(358) l-[3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-dihidr^ -oksomiiđazol-l-il]-l-piperidiniy^
-piperazin
(359) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[[4-[^ fenil]-2(2H)--oksoirnidazol-l-il]-l-piperidiniIJkarbonil]-D-fenilalanil]-4-(l-m
-piperazin
(360) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[[4^^
-pmrrudm-3-il]-l-piperidinil]karbonil]-D-feniM
(361) l-[4-ainmo-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(lH)-oksotien^ -pirimidm-3-il]-l-piperidmil]karbonil]-I>fenilalan^
(362) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2 (lH)-oksotieno[3,2-d]--pirimidin-3-il]-l-pipeirdinil]karbonil]-D-fenild
(363) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[^ -oksoimidazol-l-il]-l-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(h^
-azepinil) -piperidin
(364) l-[3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-diMdro-4-[3-(trMuormeti0 -oksoimidazol-l-il]-l-pip^
-piperidin
(365) l-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-di^ -oksoimidazol-l-il]-l-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-L-M
(366) l-[4-anmo-3,5Kiibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2
-piperi<M]karboni^
(367) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-^ 4-piperiđinil]karbo^
(368) l-[4^no-3,5-dibrom-N4J4-^ -oksoinudazoi-l-il)-l-piperi^^
-piperidin
(369) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[^ -oksotaiđazol-l-n)-l-piperi^
(370) l-[4-ammcH3,5-dibrom-N-H^^
-piperiđM]karbonU]-I>fem^
(371) l-[4-ammo-3,5<iibrom-N-[[4-[l,3-dihioVo4-[3-(trffluo -oksoimidazol-l-il)-l-piperiđm^^
-piperazin
(372) 4-(l-acetil-4-piperidinil) l-[4-amko-3,5^ibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(lH)--oksohma2»lot-3-il)-l-piperidMl]karbonil]-D-fem
(373) l-[4-ammo-N-[[4~(6^
-pMđinil]karbonil]-3,^
(374) l-[4-aimno-3,5-dibrom^ -oksoimidazoH-il)-l-piperid^
-piperidin
(375) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-diriidro-4- (3-mtrofenil)-2(2H)--oksomiidazol-l-il]-l-piperidM^
-piperidin
(376) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-^ -oksoiimdazol-l-il]-l-piperid^
-piperidin
(377) l-[4-anmo-N-[[4-[4-(3-bro
-piperidiiul]karbonil]-3,5-dita^
(378) l-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-dihidro-2 (2H)-oksobenzimidazol-l-il)-l--piperidmU]karbonil]-D-tiro^
-piperazin
(379) l-[3,5-dibrom-N-[[4-[l>di^^
-piperidinU]karbonil]-I>1iro^
(380) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[^^
-l-piperidinil]karbonil]-D-fe^
(381) l-[3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-diMdr^
-piperiđinil]karbonil]-D-tk^^
(382) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-diti^
-karbonil]-D-tirozil]-4-(3-piridinil)-piperazin
(383) l-[4-ammo-3,5-dibrom^
-piperidM]karbonil]-D-femlalani^
(384) l-[3,5-dibrom-N-[[4-[14-dioksido-3^
-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4- (4-piridinil) -piperazin
(385) l-[4-amm<^3,5-dibro^
-l-piperidMl]karboi^^
(386) l-[4-aittffio-3,5-dibro^^ 4-pioeriđmil]karl»^
(387) l-[4-anano-3,5-dforom-N-H^
-piperidM]karbonil]-I>fenilalanil]4-(2-piri
(388) l-[4-ammo-3,5*diVo^ 4-piperidinil]karbonil]-D-fenil^^
(389) l-r>ammo-3,5-dibrom^^
-piperidMlJkarbon^^
(390) l-[4-armno-3,54ibrom-N-[[4-[4-[3,4-điMdr^ -piperiđM]4-piperidiml]karbonil]-I>feniM
-piperazin
(391) l-[3,5-dibrom-N-[[4-[^ -piperidM]-l-piperiđm^
(392) l-[3,5-dibrom-N-[[4-[4-fenil-2(lH)-oksopirimi karbonil]-I>tirozil]^
(393) 4~cqan-l-[3,5Klibrom^^
-piperiđM]karbomll-D-tirozil]-4-fenilpiperidin
(394) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-^
-piperidinu]karbonil]-I>femlalaml]-4-(4-pir^
(395) l-[4-amino-3,5-dibrom^
-l-piperidmil]k^
(396) l-[3,5-dibrom-N-[[4-[l>diW^^
-piperidmil]karbordl]-D-tirozil]-4- (4-pirimidinil) -piperazin
(397) l-[3,5-đibrom-N-[[4-(3,4-d^
-karbordl]-D-tiro^
(398) l-[4-amko-3,5-dibrom^
-piperidmil]karbonfl]-D-femlalanil]-4-(l-piperidM)-pipe
(399) l-[4-amko-3,5-dibro^^ -oksomTidazol-l-il]-l-piperidmil]karbonU]-D-fenilalan^^ (5-metoksi-4-pirimidinil) --piperazin
(400) l-[4-ammo-3,5-dibrom^
-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(l-piperidinil)-piperidin
(401) 2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-diW^
-karboml]-D-tkozil]-i,2^
(402) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[2(lH)-oksobinolm-3-il]-l-piperi^
-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(4-pMdinil)-piperazin
(403) l-[4-ammo-3,5-dibrom-^
-piperidMl]karbonil]-D-feniManil]-4-(4-piridinil)-piperazm
(404) l-[4-amwo-3,5-dibrom-N^
-piperidmil]karboml]-D-fe^
(405) l-[3,5^brom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazo^
-karboml]-D-tiro^
(406) l-[3,54mrom-N-[[4-[2(lH)-oksohmolm-3-il>
-tiroal]4-(4-piirdmil)-piDerazin
(407) H3,54ibram-N-[[4-[3,4^
-karbonil]-l>tko2il]-4-(4-piridinil)-pipera2in
(408) l-[4-arnkch3,5-dibrom-N-[[^
-l-piperidmil]karbonil>^
(409) l-[4-arrino-3,5-mbrom-N-[^
-piperidmu]karbonil]-D-fenilalam
(410) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4^ 4carbonil]-D-tiroa^^^
(411) l-[4-arrino-3,5-dibrom^ 4-piperiđinU]karbo^
(412) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-đM
-karbonil]-D-tiroal]-4-(Muorfeml)-piperidin
(413) H3,5<nbrom-N-[^
-karboml]-Đ-tirozil]-4-i(heksaMdro-l-metil^
(414) l-[4-ammo-3,5-dibrom-^
-piperidiril]karbonil]-I>femlalanil]-4-[3- (dimetilamino) propil]-piperazin
(415) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N^ 4-piperidinil]karbonu]-I>fenilalanil]-4-[3- (dimemamino) propil]-piperazin
(416) l-[4-anrko-3,5-dibrom^
-piperidmU]karbonil>^
(417) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N^ 4-piperidMl]karbonil]-D^^^
(418) l-[4-ainmo-3,5-(ubrom-^ -oksoimidazoH41]4-pipe^
[3,24]okt-341)-piperazin
(419) l-[N-[4-[[l,3-dirudr^ - (trifiuormetil) -D,Lrfenilalanil]-4- (ekso-8-metil-8-azabiciklo[3,2,l]okt-3-u)-piperazan
(420) l-[3,5^brom-N-[[4-[7-^^ -oksohmazomi-341]-l-piperi&
(421) l-[3,5Klibrom-N-[[4-[7-(hto^
-oksohinazolm-341]4-piperi^
(422) l-[3,5^ibrom-N-[[4-[7-(metoks]karbonil)-3,4-dihidro-2(lH)--oksoWnazolm-3-il]-l-piperidinil]karbonil]-D-^
(423) l-[3,5Kubrom-N-[[4-[7-(^ -oksobinazolm-341^
(424) l-[4-aramo-3,5^ibrom-N-[[4-[7-(metilai^ -oksorimazoitn-3-uJ4-pi^^
(425) l-[3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dibJđro-2(lH)H)k^^
-karbonil]-I>tirozil]-4-(4-morfolin£
(426) l-[4-animo-3,5-dibrom-N-[[4-[-3,4-dM
-piperidmil]karbonil]-C^^
(427) l-[3,5^ibrom-N-[[4-[3,4-d^ 4carbonil]-D-tiro^
(428) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[-3,4-d
-piperidmiljkarbo^
(429) l-[3,5^brom-N-[[4-[3,4-dmidrcH2(lH)-oks^ 4carboml]4>tirozil]^
(430) l-[4ainmo-3,5-dibrom-^ -dirridro-2(l]$-oks<3r^
-piridinil)-piperidin
(431) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[^
-piperidMl]karbonil]-I>-fenilalaiia
(432) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(2,5-đioks^ karbonil]-D4iro^
(433) l-[4-amko-3,5-dibrom-N-[[4^
-piperidmil]-karboml]-M
(434) l-[3,5^ibrom-N-[[4-[2>5-diokso-4-(femlmetil)imid
-piperiđimljkarboml]-^
(435) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[[4-^
-piperidmil]karbonil]-D-fenilalaiul]-4^
(436) l-[3,5Knbrom-N-[[4-[3,4^
-karbonil]-D-tirozil]^
(437) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[^
-piperidmil]karbonU]-D-feni^^
(438) l-[4-armno-3,5-đibrom^
-piperidmM]karbonil]-I>feniManil]-4-c
(439) l-[3,5^brom-N-[[4-[3,4-diWdro-2(lH)-oksohinaz
-karbonil]-D-tiro^
(440) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[[^^^ -benzotiadiazm-3-il)-l-piperiđ^ (441) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[[4-& -benzotiadiazin-3-il)-l-piperi^^
-piperidin
(442) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2,2-dioksido-2,l,3--benzotiadiazm-3-il)-l-piperid^
(443) l-[3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-diW^^
-l-piperidmil]karbo^
(444) l-[3,5Kubrom-N-[[4-^^
-l-piperidMl]karbonil]-^^
(445) l-[3,5Kiibrom-N-[[4-[l,3^
-l-piperidinU]karbon^^
(446) l-[3,5-dibrom-N-[^
-l-piperidmil]karbonfl]-^
(447) l-[4-anmo-3,5-dibro^^ -oksomTidazolrl41]4-piperidinU]karb
(448) l-[4-ainmo-3,5-dibro^^ -oksoinuđazol-l-u]-l-pi^^
-piperidin
(449) l-[4-amino-3,5-đto^ -oksoirniđazol-l-il]-^^
(450) l-[3,5^ibrom-N-[[4^
-karbonu]-N-metil-^^
(451) (R,S)-l-[2-[(3,5-dibro^
-oksohinazolm-3-U]-l-pi^^
(452) (R,S)-l-[2-[(3,5-dibrom^ -2(2H)-oksoirmdazol-l-^
(453) (R,S)-l-[2-[(3,5-dibrom-4-hid^^ -oksormiazolm-3-il]-l^^
(454) (R3)4-[2-[(3,5-dibrom-4-hM^^^ -oksohmazolm-3-U]4-pipe^
(455) (R3)-l-[2-[(3,5^ibrom-4-hidroksifenil) meitl]-4-[4-[13-diMđro44enil--2(2H)-oksoirridazol-l-il]-l^^
(456) l-[3,4-dmlor-N-[[4-[3^^
-karbonil]4^,I^fenilalanirj-4- (1-piperidinil) -piperidin
(457) (R,S)4-[2-[(3,5-dibrom-4-M^ -2 (2H)-oksoimidazol-l-il]-l-piperidMl]-l,4^dioksobutil]4^ (458) (R,S)4-[2-[(3,5-dibrom-4-m^o -2(2H)-oksoimidazol-l-il]-l-pipeirdM]-l,4-dioksobutil]-4-(heksaM
-azepinil)-piperidin
(459) (R,S)4-[2-[(3,5-dibrom-4-Md^ -oksoMnazolm-3-tt]4-piperidm^^
-piperidin
(460) l-[3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dM^
-karboml]-D-tiro2il]-4-cikloheptilpiperazin
(461) l-[3,5*Hbrom-Nfl4-[3,^^
-k^bonil]-D-tiro2il]-4-ciMopentilpiperazin
(462) l-[3,5-dibrom-N-[[4-[3^
-karbonil]-4-m^
(463) l-[3,5-bis^(t2ifluonnem)^^
-piperidM]karbonil]-D,Lrfenilalan*il]-4- (4-piridinil) -piperazin
(464) l-[3,5-bis-(trifittometn)-N-[[4-[3,4-diM
-piperidM]karbonil]-D,LfenM
(465) l-[3,5-bis-(trMuormetil)-N-[[4-[3,4-diWdro-2(lH)-oksoh^
-piperidiml]karbonU]-D,Lfe^^
(466) l-[4-amino-3,5-dibrora-N-[r4-ri,3-diWdro4'(4-bifemlil)-2 (2H)--oksomiidazol-l-fl]-l-piperi
(467) l-[4-ammo-3,5-dibro^^^ -oksoimidazol-l-il]-l-piperi
(468) l-[3,5-đibrom-N-[[4-[l,3-dM^ -oksoimiđazol-l-il]-l-piperidinil]karbonil]-D-tk^
(469) l-[3-brom-N-[[4-[3,4-dM^
-karbonil]-D,L-fenilalardl]-4-(l-piperidinil)^
(470) l-[3,5-dibrom-N-[[4~[l,3^
-piperidMl]karbonil]-D-tirozn]-4-(l-piperidirn
(471) l-[N-[[4-[3,4-dimdro-2(lH)-oksoh^
-(4-bifenilil) -D,Lralanil]-4- (1-piperidinil) -piperidin
(472) l-[3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-dihidr^
-piperiđinil]karbonil]-D,Lfem^^
(473) l-[3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-dihidro-4-(2-metoksifenil)-2(2H)-oksoi^
-l-il]-l-piperidmil]karbonil]-D-itrozil]-4-(l-pipeirdinil)-piperidm
(474) l-[4-arnmo-3,5-dibrom-N-[[4-[l>3-diMdro4-(2-metok^ -oksoimida^l-l-il]-l-pipeirdM]karbonU]-D-fenilalann^
(475) l-[3,5-bis-(trifluormetil)-N-[[4-[3,4-dihidro-2(lH)-oksom^
-piperidmil]karbonil]-D,L^
(476) l-[3,5-bis-(trifluormetil)-N-[[4-[3,4-dihidr(>2(lH)-oks^
-piperidinil]karbonU]-D>LfeniManil]-4-(l-metil-4-piperid
(477) l-[3,4-dihlor-N-[[4-fr^
-karbonil]-D,I^fenilalanil]-4-(4-pmdmil)-piperazin
(478) l-[3-brom-N-[[4-[3,4-diT^
-karbonil]-D,I^fenilalanil]-4-(heksahidro-lH-l-azepM)-piperid
(479) l-[3-brom-N-[[4-[3,4-d^
-karbonil]-D,I^fenilalanil]-4-(l-metil4-pipeirdmil)-piperidin
(480) l-[3-brom-N-[[4-[3,4-đ^
-karboml]-D,Lfeim^
(481) l-[4-arnmch3,5-d^ -oksomiiđazol4-U]4-piperidM]karboml]-D-fem
-azepintt)-piperiđin
(482) l-[l-ammo-3,5-dibrom-^ -oksoimidazol-l-il]-l^^
-piperidin
(483) l-[4-aramo-N-[[4^ -piperidMl]karbonU]-3,5-dibrom-I>fenila]anU]-4-(l-m (484) l-[4~ainmo-N-[[4W -piperiđMjkarboi^
-piperidin
(485) l-[4-ainffiCh3,5-dibrom^
-piperidM]karbonu]-D-fenu^
(486) l-[4~aniino-3,5-dibrom^ -piperidmil]karboml]-D-fennalanil]-4-(l-melilsulfo
(487) l-f^amino-S^dibrom-N-t^fS^dihidr^ (lH)-oksobinazolin-3-il]-l--piperidmil]karbonil]-D-f^^
-piperidin
(488) l-[4-ammo-3,5-dibrom-^
-piperidM]karbonil]-D-fenM
(489) l-[4-amino-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dimdro-2(lH)-oksoh
-piperidM]karbonil]-D-femld
(490) l-[3,5^ibrom-N-[[4-(2,4-diMdro-5-fenU-3(3H)K)kso4,2(4-tri^
-piperidmil]karbonil]-D-ti^^
(491) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(2,4-dimd^^
-piperidinil]karbonil]-D-ti^^
(492) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(2,4~d^
-piperiđmilJkarbonil]-D-^^
(493) l-[4-amko-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihidro-2(lH)-oksoh^ -piperidinil]karbonil]-D-fe^
-piperidin
(494) l-[4-ammo-3)5-dibrom-N-[[4-[3,4-diWdro-2(lH)-oksohinaro
-piperidMl]karbonil]-I>fe^
(495) l-[4-ammo-3,5-dibrom-^
-l-il]-l-piperidmU]karbonil]^^
(496) l-[4-ammo-3,5-dibrom-^^^^^
-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-[ (4-piridinil) karbonil]-piperazin
(497) l-[3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dihidro-2(lr1)-oksohinazolin-3-il]-l--piperidMl]karbonil]-D-tirozil]-4- (4-metil-l-piperazinil) -piperidin
(498) l-[4-amino-3,5-đibrom-N-[[4-[3,4-diHdro-2ft
-piperidinillkarbonil]-I>fenjlalanilR piperidin
(499) l-[4~ammo-3,5-dibrom-^^ 4-piperidiffu]karbomI>^ piperidin
(500) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[^ -piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-[ (l-metil-4-piperidiniI) karbonil]-piperazin
(501) l-[3,5-dibrom-N4{4-[l,3-di^^
-piperiđiniljkarboni^
(502) l-p.S-dibrom-N-^S,^^^
-karbonil]-I>tkoziI]-4-(heksabidro4-metil4
(503) l-[3,5^ibrom-N-[[4-[l,3-d^^ -piperidMl]karbontt]-I>tir^^
(504) l-[4-anrino-3,5-dibrom-N-[[^^ -piperidinil]karbonil]-E^^
(505) l-[4-anuno-3,5-dibrom-N^ -bjnolm-M]4-piperidmu]karbonil]-I>fenaalam
(506) l-[N-[[4-[3,4-dmidro-2(lH)-ok^^^
-(trffluoimeitl)-D.MenUa^
(507) l-[3-hlor-N-[[4-[3,4-dmidro-2(l^^
-karbonil]-D,L-fenilalanil3-4- (1-piperidinil) -piperidin
(508) (R,S)-l-[[4-[3,4-dfliidro-2a^
-(bifluormeta)fenn]metil]-l,4-dioksobuti^
(509) l-[4-aimno-3,5-dibrom-N-[[4^ -oksoimidazotl-U]-l-piperi [3,2,l]okt-3-il)-piperazin
(510) l-[4-arnmo-3,5-dibrom-N-[[4-[l,3-dibidro4-(3-metoksife
-oksoimidazol-l-il]-l-piperidinil]karbonil]-D-fenilalani^^
[3,2,l]okt-3-il)-piperazin
(511) l-[N-[[4-(3,4-diWdro-2(lH)-ote^
-metoksi-D,L-fenilalanil]-4- (1-piperidinil) -piperidin
(512) l-[N-[[4-(3AdiWdro-2(lH)-oksoh
-metoksi-D,I^fenilalanil]-4-(l-metil-4-piperidinil)-pi^
(513) l-[N-[[4-(3,4-diWdro-2(lH)-ote^^
-metoksi-D,L-fenilalanil]-4-(4-pirididl)-piperazm
(514) l-[N-[[4-(3,4-dihidrcH2(lH)-oksohinazolm-3-il)-l-piperidm
-metoksi-D,Lfenilalanil]-4-(ekso-&^
(515) l-[N-[[4-(3,4-dmiđrch2(lH)-oksoi^
-metoksi-D ,L-fenilalanil]-4- (l-etil-4-piperidinil) -piperazin
(516) l-[N2-[3,5-dibron>N-[[4-fr
-piperiđinil]karboml>Irtirozil]
(517) l- Q^ J5rfbratt* 1H[^
-piperiđinU]k^^
(518) l-[l^-[3,5-dforom-N-[[^
-piperio1lffl]karbon^^^
(519) l-[4-ammo-3,5-dibrom^^ -oksoiiriđa2oM-il)4-pi^^
-piperidin
(520) H4-aimno-N-[[4-[4[3,^^^ -oksoimidazo^-il]-^^^
-piperidinil)-piperidin
(521) l-[4~ammo-3,5-dibrom^
-piperidMjkarbonil]-!^^
(522) l-[3,5Klibrom-N-[[4-(3,4-d»
-karbonil]-I>tirozil]-4-(4-piperidmiO-piperidin
(523) l-[3,5^ibrom-N-[[4-(3,4-di^^ -karboiiil]-4-(metilsu^^
-piperidin
(524) l-[3>5^brom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(lH)-oksoMnazolm-3-U^
-karbonil]-D-tiro2il]-4-[l-(metilsulfonil)-4-piperi
(525) l-[3,5^ibrom-N-[[4-(3,4-dilu(ko-2(lH)-oksorun karbonil]-D-tirozil]-4-[l-(^
(526) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-diWdro-2(l^^ karboml]-D-tirozil]-4-[l-(W
(527) l-[N-[[4-(3,4-đihidro-2(lH)-oksor^
-(2-metil-4-tiazoUl)-D,Lala^
(528) l-[N-[[4-(3,4-dihidn>2(lH)-okso^
-(2-metil-4-tiazolil) -D,Lalanil]-4- (4-pmdinil) -piperazin
(529) (R,S)-l-[2-[(l-naral)meti^
-piperidinil]-l,4-dioksobutil]-4-(l-piperidinil)-piperidin
(530) (R,S)-l-[2-[(l-naffl)metil]-4-[4-(3,4-diWdro-2(lH)-oksohM
-piperidmil]-l,4-dioksobuu1]-4-(l-metil-4-pipeirdinil)-piperi^
(531) (R,S)-l-[2-[(3-metoksifeni^
-3-il)-l-piperidmil]-l,4-dioksobu^
(532) l-[N-[[4-[3,4-dirridro^
-eteml-D,Lrfenilalanil]-^
(533) l-[3,5Klibrom-N-[[4-(3,4-dfa^
-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-(l-piperidM)-piperidm
(534) l-[4-arnmo-3,5-dibrom
-piiimidm-3-nHw
(535) l-[3,54ibrom-N-[[4-(3,4^^^
-piperiđininkarboi^
(536) l-[4-aiamG-3,5-dibrom^
-pirimiđin-34^
(537) l-[3,5^ibrom-N-[[4-(3^
-piperidiniljka^
(538) (R,S)4-f2-[(l-naffl)met^ -pirimidm-3-il)4-p^^
(539) (R,S)4-[2-[(l-naffl)memj^ -pirimidm-3-U)4-pi^^
(540) (R,S)4-[2-[(l-naM)met^
-pirimidm-341)4-piperiđ^
(541) <RS)4-[2<(3^toksifenu)m^ 41)4-piperidmil]4,4-dioksob^
(542) (R,SM-[2-[(3-etoksifeml)^
41)4-piperidmil]4,4-dioksobutil]-4-(l-piperidinil)-pi^
(543) (R,S)-l-[2-[(3-etoksifem0^
-u)4-pirx;ridM]-l,4-diok
(544) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-dmidr(>2(lH)^
-(l-metiletoksi)feni^ (l-metil-4-piperidmil) -piperidin
(545) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-dihidro-2^
-(l-metiletoksi)fenil]metil]4,4-dioksobum]-4-(l-mem
(546) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-cnMdro^
-(l-metiletoksi)fernl]met^
(547) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-dibid^
-dimetiHenil)metil]4,4-dioksobutil]-4-(l-piperi
(548) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-dmidro-2(l^
-dimetilfenil) metil]-l ,4-dioksobutil]-4- (l-metil-4-piperazinil) -piperidin
(549) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-dirndro-2a^
-dimetilfenil)metil]-l,4-dioksobutil]4-(l-metil-4-piperi
(550) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-diWdro-2(lH)-oksoWnazolta-3-il)-l-piperi
- (dimetilamino) etoksi]fenil]metil]-l,4-dioksobutil]-^
(551) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4<lM^ karbonil]-D-tirozil]-4-[ (l-metil-4-piperazinir) karbonil]-piperidin
(552) l-[4-ammo-3,5-dibro^
-piperioMl]karboml>^
(553) l-[3,5-dibrom-N4[4-(3,4^ 1-piperiđinil]--karboml]-D-tkozil]4-^
(554) l-[4-amtoo-3,5-đibr^^^
-l-piperiđinil]ka^
(555) l-[3,5^ibrom-N-ft4-[l,3^ 4-piperidinil]karboml]-I^^
(556) l-[4-ammo-3,5^ibrom-N-[[4-[3,4-diMdr^ -piperidiniljkarbo^
(557) l-[4-ammo-3,5-dibrom^ 4-piperidinU]karbonil]-D-fenilalanil]-4-[ (l-raetil-4-piperazuiil) karbonilj-piperazin
(558) l-[3,5^ibrom-N-[[4-(3,4-diW(Iro-2(lH)-oksordBa^
-karboml]-D-tiroz^^
(559) l-[4-amino-3,5-dibfom-N-[ (4-okso-l-piperidinil) larboml]-I>fenilalanil]-4--(l-metil-4-pipeirdmil)-piperiđin
(560) l-[4-armno-3,5-dibro^ -piperiđinil]ka^
(561) l-[4-arnmo-3,5-dibro^ 4-piperidM]karboml]-I>fenilalanil]-4-[4-[4^
(562) H3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-diWdr^^
-karboml]-D-nrozil]^ (l-metil-4-piperažim!) karbonilj-piperazin
(563) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(l^^ 4-piperiđM]karbomfl^ (l-me?l-4-pipera2mil) karbonilj-piperažan
(564) l-[4-amino-N-[(4-armn^^
-4-(l-raetil-4pipeirdinil)-piperidin
(565) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N^ -piperidM]karbonil]4>fen^^
(566) l-[4-ammo-3,5-dibrom^^ 4-piperidinil]karbonil^
(567) l-[4-amino-3,5-dibro^^ 4carbonil]-D-ferrilal^
(568) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[[4-[2(lH)-oksohm
-karboml]-D-femlala^
(569) l-[3,5Klibrom-N-[[4-[2(lH)^^
-tu-ozil]-4- (4-metil-l-piperaziiiil)-piperidin
(570) l-[N2-[[4-(3,4-ditodro-2(l^
-N'-metil-D-tript^^
(571) l-[N2-[[4-(3,4-diWdro-2(lH)^^
-N'-metil-D-triptil]-^
(572) l-[N2-[[4-(l,3-dfliidro^^ -karbonil]-N'-met&
(573) l-[N2-[[4-(l,3-dihidro-4«
-karboml]-N'-metil-D-^
(574) (R,S)4-[4-[4-(3,4-dihidro-2(lH)-oksohmazolk-3-in
-đihlorfenil) metU]-l,4-dioksobutu]-4-(^ -piperidin
(575) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-diWđro-2(^
-dmlorfenil)metil]-l,4^
(576) l-[N2-[[4-(3,4-ditodrc^
-N'-(l,l-dmietiletoksikarbonil)-I>friptil]-4-(4-m
(577) l-[N2-[[4-(l,3-dMdr^ -karbonil]-N'-(14-d^
(578) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-diM^
-đibromfenil) metili
(579) (RS)-l-[4-[4-(3,4-dih^
-dibromfenit)metil]-l^
(580) l-[N2-[[4-(l,3-dfoidro4^^^^ -karbonil]-N'-(14-dimetiletoksikarbonil)-D-tripti^^
(581) l-[N2-[[4-(13-ditodr(>^ -karbonil]-N'-(l,l-dime^^^
(582) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[[4-(2(3-diMdro4(lH)-oks^
-piperidMl]karbonil]-D-fem^
(583) l-[N2-[[4-(3,4-dmidro-2(lH)-oksohm^
-N'-metil-D-toptn]-4-[4-(dm^
(584) l-[N2-[[4-(13-đmidro^
-karbonil]-N'-metil-D-triptil]-4-[4- (dimetilamino) -l-piperidinil]-piperidin
(585) l-[4-ammo-N-[[4-[4-(4--oksoimidazol-141]4-piperidirul]karbonil]-3,5-dibrom
-piperidin
(586) l-[4-amino-N-[[4-[4-(4-ammo-3,5-dibromfenil)-l,3-dihidr^ -oksoimidazol-l-il]-l-piperidmil]karbonil]-3,5-dibrom-D-fenilalan^
-piperazinil) -piperidin
(587) l-[N2-[[4-(3,4-dihidro-2(lH)-okso^ -NHl.l-dimeitletoksikarbo
(588) l-[N2-[[4-(l,3-đmidro-4-fe^^^ -karbonu]-N'-(14-dimetiletoksikarbonil)-I)-tirptil]-4-[4-(dm^
-piperidin
(589) (R3)-l-[4-[4-(3,4-dihicfro-2a
-dibrom-4-metilfeniO^
(590) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-dim^o-2(lH)-ok^^ -oUbrom-4-melilfenil) metil]-l,4-dioksobti1il]-4- (l-metil-4-pipeirdiml)-piperidin
(591) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-diW(^ -2-[[3,4-dffiuor-5-(trifluom^
-piperidunil)-piperidin
(592) (R,SH-[44>(3,4-dmid^ -dMuor-5-(trhluormetil)-fenil]mem]4
-piperidin
(593) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-dihidr(>2(lH)-oksoMnazolm-3-i])--dihlorfentt) metil]-l,4-đfo^
(594) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-diWdro-2(l^
-dmlorfeiiil)metil]-l,4-^
(595) (R,S)-2-[4-[4-(3,4-diWdr^
-đihlorfenil)metil]-lr^
(596) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-dihiđro-2(lH^
-dihlorfenil)meitl]-l,4-điok^^
(597) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-dirđfr^
-metil-lH-mđol-3-il]metil]-l,^
(598) (R,S)-l-[4-[4-(3J4-dihidro-2(lH)-oksomnazolm-3-il)-l^
-metil-lH-mdol-3-il]meulH
(599) (R£)4-[4-[4-(3,4-dihi(W - (etoksikarboml)-2-[[l-m^^
-piperazinil)-piperidin
(600) (R£)4-[4-[4-(anmokarbom
-il]metil]-l,4-dioksobutil]-4- (l-metil-4-piperidinil) -piperidin
(601) (R,S)-l-[4-[4-(ammokarbonilam^ -[[l-meul-lH-mdol-3-il]meitl]-l,4-dioksobutil]-4-(4-m
(602) (R3)-l-[4-[4-(3,4-diWdr^ -[ (3,5-dibrom-4-metoksifenil) metil]-l,4-dioksobutil]-4-(4-metil-l-piperazinil)--piperidin
(603) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-diMdro-2(l^
-[(3,4-dihlorfenil)met^
(604) (R3)-l-[4-[4-(3,4-diWdro-2(lH^ -[ (3,5-dibrom-4-metoksifenil) metil]-l,4-dioksobunl]-4- (l-metil-4-piperidinil)--piperidin
(605) (R3)-l-[4-[4-(3,4-diMdr<^ -[[4-fluor-3-(trffluorm^
-piperidin
(606) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-diWdro-2a^ -[[4-fluor-3-(trifluormeitl)-fenil]metil]-l,4-diok^
-piperidin
(607) HN-[[4-[3,4-dmidro-2(lH)^
-(trmuormeitl)-D,Lfen^
(608) l-[N-[[4-[3,4-đihid^
-(trifluormetil)-D,L^
(609) l-[N-[[4-[3,4-diWdro-2(lH)^^^
-(truluormetil)^,^
(610) l-[N-[[4-[3,4-dihidro-2(lH)-oksohmazolm^
-(trm^iormetil)-D,^^
(611) l-[N-[[4-[3,4-diW(^
-(trffluormetil)-D,Lfe^
(612) (R,S)-l-[2-[(4-ammo-3,5-dibro^
-oksohmazolin-341]4-piperi^^
(613) l-[3-Hor-N-[[4-[3,4-d^
-karbona]-D,Wenilalanil]-4-(l-metil-4-piperi^
(614) l-[3-hlor-N-[[4-[3,4-đmidro-2(lH)-oksohmazofc
-karbordl]-D,Menilda^
(615) l-[3-hlor-N-[[4-[3,4-d^
-karboml]-D,I^fenilalanil]-4-(đklopenti^^
(616) (R3M-[4~[4-(3,4-dihidr^
-metilfenil) mem>l,4-dioksobutil]-4- (l-piperidinil)-piperidin
(617) (R3H-[4-[4-(3,4-dim(fr^ i[3-(trmuormetil)-fen^
-piperidin
(618) (R,S)4-[4-[4-(3,4-dihiđYo-2(^ -[[3-(trlffuormeitl)-fenu]meu^^^
-3-il)-piperazin
(619) l-[3-brom-N-[[4-(l,3-đibidro-4-feni!-2 (2H)-oksoimidazol-l-il)-l--piperidmil]karbonil]-D,I^fenilalanil]-4-(l-piperidmil)-piperi
(620) l-[3-cijan-N-[[4-[3,4-dihidro-2a^
-karbonil]-D,Lrfenilalanil]-4- (1-piperidinil) -piperidin
(621) l-[N-[[4-[3,4-dihidro-2(lH)^^
-metil-D,L-fenilalaiul]-4-(l-piperidM)-piperidin
(622) l-[N-[[4-(l,3-đ%idro-4«
-karbonil]-3-meitl-D,Wenilalanil]-4-(l-piperia1nil)-piperi(b^
(623) l-[3-menl-N-[[4-[3,4-dimdro-2(lH)-oksotieno[3,4-d]pirim
-piperidmil]karbonil]-D,l^fenilalanil]-4-(l-piperidM)-piperidin
(624) l-[N-[[4-[l,3-diMdro4-(3-raetoksifenn)-2(2H)-oksoimidazo
-piperidirnl]karbonH]-3-metfr^
(625) l-[N-[[4-[l,3-diMdro4-[(3-(^
-l-piperidinil]-karbonil]-3-meitl-D,Weniklanil]-4-(l-piperidim
(626) l-[3-brom-N-[[4-[l,3-đmidro-4-[ (3-(trifluormetil)-feiiil]-2 (2H)--oksomiiđazo]-141]4-piperidinil]karbornl]-D,^
(627) l-[3-brom-N-[[4-[3,4-dM
-piperidM]karbonu]-D,kf^^
(628) (R3)4-[44;4-(3,4-dirrifr^
-(trnluormetil)-femQ^
(629) (R,S)4-[4-[4-(3,4-diWdro-2aH)-oksordnazolm-^ -(tiifluometil)-feml]metil]4,4-dioksobu^
(630) (R£H-[4-[4-(3,MiH^^
-(trMuometil)-fenil]metil]4,4-dioksobutil]-4-(^
(631) (R,S)-4-[4-(3,4-diMdro-2(^^
-2-[[3-(trMuormetil)-fenil]metil]-N-[2-(4-m
(632) l-[N-[[4-[3,4-dihidr^ ?
-(lH4etraol-5il)-D,MenM
(633) l-[3-brom-N-[[4-[l,3-dto 4-piperidiml]karbom^
(634) (R,S)4-[4-[4-(3,4-diftdr^
-nafu1)mem>l,4-dioksob^
(635) (R,S)4-[4-[4-(3,4-diWdro-2(lH^^
-(trifluometil)fenil]metil]-l^^
(636) l-[N-[[4-[3,4-dih^
-mtro-D,WemManil]-4-(l-metil4piperi
(637) (R,S)-l-[2-[(4-arnm<>3,5^^ -oksohmazotin-3-il]4-piperi^
(638) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-dmidro-2(lH^^
-(trifluormetil)fenu]m
(639) (R3)4-[2-[[3,5-bis-(trmuormem)fenil]mem]4^ -oksohmazoM-3-il)4-pip^^
(640) (R,S)4-[4-[4-(3,4-diWdro-2(lH)-oksoWnazolm-3-il)4
-dimetoksifenil) metil]4,4-đioksobutil]-4- (l-metil-4-piperidinU)-piperidm
(641) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-dihidro-2(lH)^
-naffl)metil]-l,4-dioksobutil]^
(642) (R,S)4-[4-[4-(3,4-điWdro-2(lH)^
-dimetoksiferul)metil]4,4-dioksobutil]4-(l-piperidM
(643) (R3)4-[4-[4-(3,4-diMdro-2(l^
- (trifiuormetil) fenil]metil]4,4-dioksobutil]-4- (4-pipeirdinil) -piperidin
(644) (R,SM-[4-[4-(3,4Kfctodr^ -piperidmil]-2-[[3-(t^^
-piperidin
(645) (R,S)-l-[2-[(3-bronn%i^
-il)-l-piperiđmil]-l,4-điokso^^
(646) (R3)-l-[2-[(3-bromfeni^^
-il)-l-piperidinil]-l,4-dioksobutil]-4-(l-piperidinu)-piperi
(647) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-diWto
-(l-propen-3-U)feiiil]m^
(648) (R,S)-l-[2-[3-(bncenim)metil]-4-[4-(3,4-dirđfe
-il)-l-piperidmU]-l,4-dioksobutil]-4-(l-pipeirdinir)-piperidm
(649) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-dirndr^
- (piridinil)fenil]metil]-l,4-dioksobutil]-4- (l-pipeirdinil)-piperidin
(650) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-đihid^
-(2-tiazohl)fenil]mettt]-l,^
(651) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-diHdr^
-(2-furil)fenil]metil]-l,4-dioksobutil]-4-(l-pipeirdinil)-piperidin
(652) (R3)-l-[4-[4-(3,4-diMdr^
-propiKenil)meitl]-l,4-dioksobutil]-4-(l-pipeirdMil)-piperi^
(653) (R,S)4-[4-(2,4-đihidro-5-feml-3(3H)-oksotriazol-2^
-(trifluormetil)fenil]m
(654) (R,S)-l-[4-[13-dihidro-2(2H)-okso^ -piperidiml]-2-[[3-(tr^^
-piperidin
(655) (R,S)-l-[2-[(4-hmolM)metil]-4-[4-(3,4-dihid^
-l-piperidM]-l,4-dioksobuti^
(656) (R,S)-l-[2-[(4-rrinoMl)metilR^
-l-piperidM]-l,4-dioksobutil]-4-(l-piperidmil)-piperidin
(657) l-[2-[ (1,2,3,4-tetraMdro-l-naffl^ -oksomnazolm-3-il)-l-pipeirdM]-l,4-dioksobutil]-4^
(smeša dijastereomera)
(658) (R,S)-l-[4-[4r(3,4-diMfr^
-dibromfentt)mem']-l,4-diokso
(659) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-dihidro-2a^
-dibromfenil) metilj-l ,4-dioksobutil]-4- (4-metil-l-piperazinil) -piperidin
(660) (R,S)-l-[2-[(4-rmoMl)meti
-l-pipeirdinil]-l ,4-dioksobutil]-4- (4-metil-l-piperazinil) -piperidin
(661) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-dihidro-2(lH)-oksom^
-Wdroksi-3,5-dimetilfenil) meitl]-l,4-dioksobutil]-4- (1-piperidinil) -piperidin
(662) (R,SM-[4-[4-(3,4^iW^ -Mdroksi-3,5-dimetilfenil)m^
(663) (R,S)4-[4-[4-(3,4Klmi(ko-2(lH)-oksohmazo
-Mdroksi-3,5-dimetilfenil)m^
(664) (R£)-l-[4-[4-(3,4KiiM^
-metoksi-3,5-dimetilfen^^^
(665) (R,SM-[4-[4-(3,4Htthid^ -metoksi-3,5-dimetilfen$
(666) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-dihidro-2(lH^ -metoksi-3,5-đimeti]fenil)metil]4,4^
(667) (R3)4-[4-[4-(3,4«liM^
-naffl)metil]-l,4-dioks^^
(668) (R3M-[4-[4-(3,4-d&idro^
-[(1-naftil) metil]4,4-dioksobuitl]-4-(^^^
(669) (R,S)-l-[2-[3,5-dibrom-4-meulienir)metil]-4-l4-(3,4-d^ -oksoWnazolm-3-il)-l-piperi^
-piperazin
(670) (R3)-l-[4-[4-(3,4-điWdr^ -(14-dimetiletil)fenil]metil]-l,4-dioksobutil]-4-(l-m^
(671) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-dihidn>-2(lH)-oksohin^ - (1,1-dimetiletil) fenil]metil]-l ,4-dioksobutil]-4- (l-metil4-piperazinil) -piperidin
(672) (R3)4-[2-[(3,4-dihlorfenil)mem]-4-[4-(3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazolin--3-il)-l-piperidiml]-l,4-dioksobuftl]^
i njihove soli,
a naročito,
(A) l-[N<2->[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazolin-3-il)-l-piperiđinil]karbonil]-D-tiro^ (B) l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahiđro-2(lH)-okso-l ,3-benzođiazepin-3-il)-l-pipeirdinil]k^ (C) l-[N<2->[4-aminch3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazolin-3-il)-l-piperidinil]-karbonil]-D-fenilal^ (D) l-[N<2->[4-amino-3,5Klibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazolin-3-il)-l-piperidinil]-karbonil]-I>fenilalanil]-l-lial]-4-(4-piridinil)-piperi (E) l-[N<2->[3,5-dibromo-N-[[4-(l,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oksoimidazol-l-il)-l-piperidinU]karbonil]-D-tiro2dl]-l-lizil]-4-(4-pMdinil)-piperaa (F) l-[N2-[4-amino-3,5-dibroaro-N-[[4-(l,3-diWdro4-fe^
l-piperidMl]-karbonil]-I>fenilalanil]4-Ml]4-(4-piri
(G) l-[3,5-đibromo-N-[[4-(3^
piperi<ftril]karbonil]-E^^
(H) l-[4>airrino-3,5-dibromo^
piperidmtt]-karboml]-D^^
(I) l-[4amino-3,5-dibro^
piperidinil]-karbonil]-I>fenilalanil]-4-(l-pipe
(K) l-[4-amino-3,5-dibromo^
piperidinil]-karbonH]-I>^^
(L) l-[4-ammo-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(lH)-okso-ti^
il)4-piperidmil]4iarbonil]4^
(M) l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[l,3-dihidr(>4-[3- (trifluoro-metil)fenil]-
2 (2H)-oksoimidazol441]4-piperidinil]karbonil]-I>femldaniy (l-etil-4-piperidinil)-piperidin,
(N) l-[N-[[4-(l,3-dihidro4-[^^
piperidinil]karbonil]-3-(4^^^
(0) l-[4-ammo-3,5-oUbro^
piperidinil]karbonil]4>fenilala^
(P) l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-diWdro-2(lH)-oksohinaz^
piperidiml]karbonil]4>fenM
(Q) l-[N-[[4-(3,4-dihidro-2(lH)-o^^
tiazolil)-D,I^alanil]4-(4-piridiiiil)-piperazin,
(R) l-[N-[[4-[3,4-đirndrch2(l^
D,Lrfenilalanil]-4-(heksahidro-lH4-azepmil)-piperidm
(S) (R3)4-[4-[4-(3,4-dmidro-2(lH)-oksohmazolin-3-il)4-piperi^
hidroksi-3>dmieitl4enU)meti^^^
(Dl-[N2-[N-[4-(Muorofeni^
piridinil)-piperazin,
(U) l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[N-(ammokarboml)-N^
piperidinU]karbonil]404enilalanil]-4-(l-piperidinil)-piperidin
(V) 4-armno-3,5-dibromchN^|;[4-(l,3^
piperidinU]karbonil]-N-meitl-N-[3-(4-metU4-piperazim^
(W) l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4d^
piperidinil]karbonil]4Menilalaml]^
(X) l-[4-aramo-3,5-dibromo-N-[[4-(l,l-dioksido-3(4H)-okso-uM-piperiđinu]-karbom^
(Y) l-[4-amino-3>5-dibromo-N-[[4-[2 (lH)-oksohinoUn-3-il]4-pioeridinil]karbonil]-I>fenilalanil]4-(l-piperidinu)-piperidin,
(Z) l-[4-amino-3,5-đibromo^
piperidmU]karbonil]-IM^
(AA) l-[4-aimn<>3,5-dibrom^
piperidinil]karbonU]-I>fe^
(AB) l-[4-amino-3,5Kiibromo^^
piperidmil]karbonil]-D-femlalanil]-4-[(l-metil4-piperi
(AC) l-[4-amino-3,5-dibrom^
piperidinil]karbonil]-D-fenilalaml]4-[(l-metil^
(AD) l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4- (3,4-dihidro-2 (lH)-oksohinazolin-3-il)-l-piperidmil]karborul]-D^^
(AE) l-[4-amino-3,5-dibromo-N^
piperidinil]karbonil]-D-feniM^
(AF) l-[N2-[[4-(l>đihidro-4-fen^
N'-metitD-tripm'^
(AG) l-[N2-[[4-(3(4-dihidro-2(lH)-oksohinazolin-3-il)4-piperidin dimetil-etoksikarbonil) -D-triptil]-4- (l-metil-4-pipeirdinil) -piperidin,
(AH) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-dimdro-2(lH>oksoM^
dibromo-4-metilfemi)-metil]-l,^
(AT) (RS)-l-[4-[4-(3,4-dihidro-2(lH)-oksoM
4-metoksi-fenil)metil]-l,4-dioksobuti^^^
(AK) (R,S)-l-[4K4-(3,4-dihidro-2(lH)-^^
dibromofenil)-metil]-l ,4-dioksobutil]-4- (4-metil-l-piperazinil)-piperidin,
(AL) l-[N2-[N-[[[2-(3-metoksifem^
(4-piridinil)-piperazin,
(AM) l-[N2-[N-[[[2-(3-metoksifenil)em^
arginil]-4-(4-piridinil)-piperazin,
(AN) l-[N2-[N-[[4-(l,3-dmidro-2(2H)-oksobeiizirnidazol-l-il)-l-pi^^
3,5-dibromo-I>tirozil]-l-lizil-4-(4-piridinil)-piperazm,
(AO) 3,5-đibromo-N2-[[4-(l,3-dihidr^ karbonil]-N,N-dietil-D-tirozinamid(
(AP) 3,5-dibromo-N<2->[[4-(l,3-dihidro-2(2H)-oksobenzimidazol-l-il)-l-piperidinil]
karbonil]-N-[(4-(dmiemamino)butil]-D-tirozmamid,
(AQ) l-[4-ammo-3,5-dibrom il)4-piperi-dinil]karbonil]4^
(AR) l-[N2-[4-ammo-3,5-dibro^
piperidinil]-karbonU]4>feniM
(AS) HN^amino-S.S-chbrom piperiđinil]-karbonil]4>fenU^^
(AT) (R,S)-l-[2-(4-amino-3,5-dto il)4-piperidinil]-4-oksobutil]^
(AU) l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4- (3,4-dMdro-2,2-dioksido-24,3-benzobadiazin-3-il)4-piperidinil]4carbonil^
(AV) l-[4-amincK3,5-dibromcHN-[[4-[l,3-dihidro-2(2H)-oksoim^ hinolin-3-il]4-piperiđinil]-karbonil]4^ i
(AW) (R,S)4-[[4-(2,4-đmidro-54enil-3@^^
(trif}uorometil)fenil]-metil]4,4-dioksobutil^
i njihove soli.
Jedinjenja opšte formule I pripremaju se prema načelno poznatim metodama, pri čemu se naročito primenjuju postupci zasnovani na herniji peptida (vidi npr. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv. 15/2). Kao zaštitne grupe amino-grupa mogu da se upotrebe one koje su opisane u Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv. 15/1, pri čemu kao zaštitne grupe za uretan-grupe, prednost imaju, npr. fluorenilmetoksikarbonil, fenilmetoksikarbonil ili terc-butiloksikarbonil grupa. Eventualno, u ostacima R<2>i/ili A, jedinjenja opšte formule I, ili u funkcionalnim
grupama prisutnim u njihovim predstupnjevima, dodatno se, da bi se sprečile sporedne reakcije, vrši zaštita pogodnim zaštitnim grupama (vidi npr.: G.b. Fields et al., Int J. Peptide Protein Res.35, 161 (1990); T.W. Greene, Pritective Groups in Organic Svnthesis). Kao takve amino kiseline, sa zaštićenim bočnim nizovima, naročito se mogu pomenuti Arg( NO^), Arg(Mtr), Arg(di-Z), Arg(Pmc), Lys(Boc), Lys(Z), Orn(Boc), Orn(Z), Lys(Cl-Z), koje se, eventualno u obliku derivata, po pravilu mogu kupiti. Pri tome naročito treba voditi računa o tome da se za zaštitu a-amino-grupe i bočnih nizova amino-grupe, primeni tzv. ortogonalna kombinacija zaštitnih grupa, npr.:
Umesto đa se zaštićuju amino-grupe koje se nalaze u bočnom nizu, mogu takođe da se upotrebe u bočnom nizu supstituisane, naročito sa nitro- ili cijan-grupom, amino kiseline koje sadrže prekurzorske funkcije, odn. njihovi derivati, kao na primer 5-cijannorvalin.
Bazne funkcije u bočnom nizu, a-amino kiselina koje se ne mogu kupiti, za koje su npr. karakteristične (ammoiminometil)-grupe)mogu se zaštiti na isti način kao što je poznato o zaštiti bočnih nizova arginina i njegovih derivata (vidi takođe i M. Bodanszkv, "Peptide Chemistrv", Springer-Verlag, 1988, str. 94-97); kao zaštitne grupe za zaštitu (aminoiminometil)grupe naročito su pogodne p-toluolsulfonil-, mezitilensulfonil- (Mts-), metoksitrimetilfenilsulfonil- (Mtr-), 2,2,5,7,8-pentametil--hroman-6-sulfonil- (Pmc-), pentahlorfenoksikarbonil- i nitro-zašittne-grupe.
Za odgovarajuće kuplovanje primenjuju se metode poznate iz hernije peptida (vidi npr. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, sv. 15/2). Prvenstveno se koriste karbodumidi, kao npr. dicikloheksilkarbodiimid (DCC), diizopropilkarbo-diimid (DIC) ili etil-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimid, O-(lH-benzotriazol-l-il)--N,N-N\N'-tetrametiluromjunmeksafluorofosfat (HBTU) ili -tetrafluoroborat (TBTU) ili lH-benzotriazol-l-il-oksi-tri^^ fat (BOP). Dodavanjem 1-hidroksibenzotriazola (HOBt) ili 3-hidroksi-4-okso-3,4--dihi(ho4,2,3-benzotriazina (HOObt), može, ukoliko se želi, da se racemiziranje dodatno spreči, odn. da se brzina reakcije poveća. Kuplovanja se obično izvode sa ekvimolskim udelima komponenti za kuplovanje kao i reagensa za kuplovanje, u rastvaračima kao dihiormetan, tetrahidrofuran, acetonitril, dimetilformamid (DMF), dimetilacetamid (DMA), N-metilpirolidon (NMP) ili u njihovim smešama, a na temperaturama između -30 i +30°C, prvenstveno -20 i +20°C. Ukoliko je potrebno, kao dodatna pomoćna baza prednost ima N-etil-diizopropUarnin (DIEA)
(Hiinig-baza).
Kao dalji postupci kuplovanja za sinteze jedinjenja opšte formule I, koristi se tzv. "anhidridni postupak" (vidi takođe: M. Bodanszkv, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, str. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer--Verlag 1984, str. 21-27). Prednost ima "mešoviti anhidridni postupak", u varijanti prema Vaughan-u G-R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem. Soc. 73, 3547 (1951)), u kome se uz upotrebu izobutilestra hlorugljene kiseline, u prisustvu baza, kao 4-metilmorfolin ili 4-etilmorfolin, dobija mešoviti anhidrid od, u datom slučaju od Nezaštićene a-amino kiseline koja se kupluje i monoizobutilestra ugljene kiseline. Pripremanje ovog mešovitog anhidrida i kuplovanje sa iminom, izvodi se prema postupku bez izdvajanja međuproizvoda, uz upotrebu prethodno pomenutih rastvarača a na temperaturama između -20 i +20°C, prvenstveno 0 i +20°C. Eventualno, zaštitne grupe prisutne u bočnim nizovima parcijalnih struktura a-amino kiselina, posle sinteze N- i C-terminalno supstituisanih derivata amino kiseline, na kraju se odcepljuju sa pogodnim, u principu takođe iz literature pomatim reagensima, i to arilsulfonil- i hetarilsulfonil-zaštitne-grupe, prvenstveno acidolitski, tj. delovanjem jakih kiselina, prvenstveno trifluorsirćetne kiseline, nitro-i arilmetoksikarbonil-zašitme-grupe hidrogenolitski, npr. sa vodonikom u prisustvu paladijum-crnog a uz upotrebu glacijalne sirćetne kiseline kao rastvarača. Ukoliko supstrat sadrži funkcije koje su osetljive prema hidrogenoM, npr. atome halogena, kao hlor, brom ili jod, fenilmetanol- ili hetarilmetanol-funkciju, ili neku drugu vezu benzil-heteroatoma, naročito vezu benzil-kiseonik, odcepljivanje nitro-grupe uspeva i nehidrogenolitski, npr. sa cinkom/2N trifluorsirćetnom kiselinom (vidi takođe: A. Turan, A Patthy i S. Bajusz, Acta Chim. Acad. Sci. Hung., Tom 85. (3), 327-332
[1975]; CA 83, 206526y [1975]), sa kalaj(II)-hloridom u 60%-nom vodenom rastvoru mravlje kiseline (vidi takođe: SUNSTAR KK, JA-A-3271-299), sa cinkom u prisustvu sirćetne kiseline (vidi takođe: A. Malabarba, P. Ferrari, G. Cietto, R. Pallanza i M. Berti, J. Antibiot 42 (12), 1800-1816 (1989)), ili višku vodenog 20%-nog rastvora titan(HI)-hlorida, u vođenom rastvora metanola u prisustvu vodenog rastvora amonijum-acetatnog pufera, na 24°C (vidi takođe: R.M. Freidinger, R. Hirschmann i D.F. Veber, J. Org. Chem. 43 (25), 48004803 [1978]).
U datom slučaju, u bočnom nizu a-amino kiseline, prisutne prekurzorske-funkcije mogu takođe na kraju da se putem hidrogenolize prevedu u željene amino--funkcije; pritom nitroalkil-grupe, pod uslovima koji su hemičaru dobro poznati, daju arninoalkil-grupe, a cijan-grupa prelazi u aminometil-grupu.
Umesto toga mtril-funkcije mogu takođe, u odnosu na druge u molekulu prisutne kritične funkcije, naročito amid-grupe, da budu redukovane sa selektivnim kompleksnim hidridima (vidi takođe: J. Seyden-Penne, "Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis", VCH Publishers Inc., 1991, str. 132f£), npr. sa natrijum-borhidridom u metanolu a u prisustvu kobalt(n)-hlorida, sa natrijum-borhidridom u tetrahidrofuranu u prisustvu trifluorsirćetne kiseline ili sa tetrakis-(n-butil)-amonijum-borhidridom u dihlormetanu; takođe je moguće i redukovanje alifatskih nitro-funkcija u primarne amino-funkcije, sa natrijum--borhidridom u prisustvu kalaj (II) -hloriđa ili bakar (II) -acetilacetonata, a da karboksiamid-grupe, prisutne u jedinjenjima tipa I, ne budu napadnute (vidi takođe: J. Seyden-Penne, ibid. str. 137ff).
Za pripremanje jedinjenja prema pronalasku opšte formule I naročito su pogodni sleđeći postupci:
a) Za pripremanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj
R označava nerazgranatu alkil-grupu sa 1 do 7 atoma ugljenika, koja u co-položaju
može biti supstituisana
sa cikloalkil-grupom sa 4 do 10 atoma ugljenika,
sa jednom ili dve fenil-grupe, sa jednom 1-naftil-, 2-naftil- ili bifenilil-grupom,
sa l,3-dihidro-2H-2-oksobenzimidazol-l-il-, 2,4(lH,3H)-o^oksohinazolin-l-il-, 2,4(lH,3H)-dioksohinazolin-3-il-, 2,4(lH,3H)-dioksotieno[3,4-d]pirimidin-3-il-, 3,4-diWdro-2(lH)-oksotieno[3,4-d]pmmidin-3-il-,
3,4-dihidrc>2(lH)-oksotieno[3,4-d]pirimidin-l-il-, 3,4-dihidro-2(IH)-oksotieno-[3,2-d]pirimidin-3-il-, 3,4^iWdro-2(lrT)-oksotieno[3,2-d]pirimidin-l-il-, 3,4-dihidro-2(lH)-
oksohinazolin-l-il-, 3,4-diWdro-2(lH)^ 2(lH)-oksohinolin-3--il-, 2(lH)-oksohinoksalin-3-n-, l.l-dioksido-SC^-okso-l^.^benzotiadiazin--2-il-, l,3-dini<iro-2H-2-oksoi^^ l,3^ihidrcH2(2H)-oksoimidazo-[4,5-c]nmolin-3-il-, l,3-dmidro-2H-2-oksoimidazol-l-a- ili 3,4-đihidro-2(lH)--oksopirmiidin-3-il-gruporii, pri čemu obe poslednje pomenute grupe mogu biti mono- ili disupstituisane, uvek u 4- i/ili 5-položaju ili u 5- i/ili 6-položaju, sa nižim pravim ili razgranatim aMl-gmpama, sa fenil-, bifenilil-, piridinil-, diazinil-, furil-, tienil-, pirolil-, 1,3-oksazolil-, 1,3-tiazolil-, izoksazolil-, pirazolil-, 1-metilpirazolil-, imidazolil- ili 1-metilimidazolil-grupama,
a supstituenti mogu biti isti ili različiti,
sa 5-članim heteroaroniatskim prstenom, vezanim preko atoma ugljenika, koji sadrži atom azota, kiseonika ili sumpora, ili pored jednog atoma azota sadrži atom kiseonika, sumpora ili još jedan atom azota, pri čemu atom azota imino-grupe može biti supstituisan sa alkil-grupom,
ili sa 6-članim heteroaromatskim prstenom, vezanim preko atoma ugljenika, koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota
pri čemu isto tako, za prethodno pomenute 5-Člane kao i za 6-člane heteroaromatske monociklične prstenove, uvek preko dva susedna atoma u<g>Henika, može biti vezana 1,4-butadienilen-grupa, a tako stvoreni biciklični heteroaromatski prstenovi mogu takođe da budu povezani preko atoma ugljenika 1,4-butadienilen-grupe,
pri čemu, za supstituisanje alkil-grupa u co-položaju, prethodno pomenute fenil-, naftil-i bifenilil-grupe, kao i u datom slučaju takođe i delimično hidrogenovani mono- ili biciklični heteroaromatski prstenovi, mogu na ugljeničnom kosturu
da budu dodatno, mono-, di-ili trisupstituisani sa atomima fluora, hlora ili broma, sa alkil-grupama, cikloalkil-grupama sa 3 do 8 atoma ugljenika, nitro-, alkoksi-, fenil-, fenilalkoksi-, trifluormetil-, alkoksikarbonil-, alkoksikarbonilalkil-, karboksi-, karboksialkil-, diaMaminoalkil-, hidroksi-, amino-, acetilamino-, propionilamino-, benzoil-, benzoilamino-, benzoilmetil-amino-, aminokarbonil-, alkilaminokarbonil-, dialMlaminokarbonil-, (1-pirolidinil) karbonil-, (1-piperidinil) karbonil-, (heksahidro-lH-azepin-l-^karbonil-, (4-metil-l-piperazinil)karbonil-, (4-morfolinil) karbonil-, alkanoil-, đjan-, trifluormetoksi-, trifluormetiltio-, trMuormetilsulfinil- ili trifluormetilsulfonil-grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti, a prethodno pomenute benzoil-, benzoilamino-i benzoilmetilamino-grupe sa svoje strane, u fenil-delu, dodatno mogu biti supstituisane sa atomom fluora, hlora ili broma, sa alkil-, trifluormetil-, amino- ili acetilamino-grupom,
ili ostatak, formule
u kome R<5>, R<6>, R<7>, R<N>, ^,0 i p, jesu definisani kao što je na početku pomenuto, V<2>predstavlja CH-grupu, a
Z označava NR^grupu, pri čemu je R<1>definisano kao što je pomenuto na početku:
Kuplovanje karbonskih kiselina opšte formule VII,
u kojoj je
R definisano kao prethodno
sa jeđinjenjima opšte formule VIII,
i u kojoj
R2, R3, R4, R11, A, X, m i n, imaju na početku pomenuta značenja, a
Z predstavlja NR^grupu, pri čemu je R<1>definisano kao što je pomenuto na početku,
a, kada je potrebno, zatim se vrši odcepljivanje zaštitnih grupa ili modifikovanje prekurzorskih funkcija prema prethodno opisanim postupcima.
Kuplovanje se izvodi uz primenu iz hernije peptida poznatih i prethodno opisanih postupaka, naročito uz korišcenje kao reagenasa DCC, DIC, HBTU, TBTU ili BOP, ili prema mešovitoj anhidrid-metodi.
b) Za pripremanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj je R definisano kao pod a), Z označava NR^grupu, a R<1>, R<2>,R3, R4 R11, A, X, m i n, definisani su kao što je na
početku pomenuto:
Kuplovanje jedinjenja opšte formule IX,
u kojoj je
R definisano kao pod a), dok
Nu označava grupu koja se odcepljuje, na primer atom halogena, kao atom hlora, broma ili joda, alkilsulfoniloksi-grupu sa 1 do 10 atoma ugljenika u alkil-delu, fenilsulfoniloksi- ili naftilsulfoniloksi-grupu, u datom slučaju mono-, di- ili trisupsti-tuisanu sa atomom hlora ili broma, sa metil- ili nitro-grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti, lH-imidazol-l-il-, lH-pirazol-l-il-, u datom slučaju supstituisanu u ugljeniČnom kosturu sa 1 ili 2 metil-grupe, 1H-1,2,4--triazol-l-il-, lH-l,2,3-triazol-l-il-, lH-l,2,3,4-tetrazol-l-il-, vinil-, propargil-, p-nitro-fenil-, 2,4-dinitrofenil-, trihlorfenil-, pentahlorfenil-, pentafluorfenil-, piranil- ili piridinil-, dimetilaminiloksi-, 2(lH)-okso<p>i<r>idin-l-iloksi-)2,5-dioksopirolidin-l-iloksi-, ftalimidiloksi-, lH-benzotriazol-l-iloksi- ili azid-grupu,
sa jedinjenjima opšte formule VIII,
u kojoj su
R2,R<3>,R4, R1<1>, A, X, m i n, definisani kao što je na početku pomenuto, a Z označava NR^grupu, pri čemu je R<1>definisano kao što je na početku pomenuto,
a, ako je potrebno, zatim se vrši odcepljivanje zaštitnih grupa ili modifikovanje prekurzorskih funkcija, prema postupcima koji su prethodno opisani.
Reakcija se izvodi pod Schotten-Bauraann-ovim ili Emhorn-ovim uslovima, što znači da se komponente dovode u reakciju u prisustvu bar jednog ekvivalenta neke pomoćne baze, na temperaturama između -50°C i +120°C, prvenstveno -10° i +30°C, a u datom slučaju u prisustvu rastvarača. Kao pomoćne baze u obzir dolaze prvenstveno alkalni i zernnoalkalni hidroksidi, na primer natrijum-ttđroksid, kalijum-hiđroksid ili barijum-hidroksid, alkalni karbonati, npr. natrijum-karbonat, kalijum-karbonat ili cezijum-karbonat, alkalni acetati, npr. natrijum- ili kalijum--acetat, kao i tercijarni arnini, na primer piridin, 2,4,6-trimetilpiridin, hinolin, trietilamin, N-etil-diko<p>ro<p>ilarnin, N-etil-dicMoheksilamin, l,4-diazabiciklo[2,2,2]--oktan ili l,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-en, kao rastvarači na primer dihlormetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan^cetonitril, dmietilformarnid, dimetilacetamid, N-metil--pirolidon, ili njihove smeše; ako se kao pomoćne baze upotrebe alkalni ili zernnoalkalni hidroksidi, alkalni karbonati ili acetati, u reakcionu smešu može takođe da se doda i voda kao korastvarač.
c) Za pripremanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj
R označava, u datom slučaju, supstituisanu na atomu azota, sa alkil-grupom, sa 1 do
6 atoma ugljenika ili safenilmeitl-grupom, nerazgranatu aMlamino-grupu, sa 1 do 6 atoma ugljenika, koja u©-položaju može biti supstituisana
sa cikloalkil-grupom sa 4 do 10 atoma ugljenika,
sa jednom ili dve fenil-grupe, sa jednom 1-naftil-, 2-naftil- ili bifenilil-grupom,
sa lH-indol-3-il-, l,3-diWdro-2H-2-oksobenzimidazol-l-il-, 2,4(lH,3H)-diokso-hinazolin-l-il-, 2,4(lH,3H)-dioksohinazoIin-3-ii-, 2,4(lH,3H)-diaksotieno--[3,4-d]pirimidm-M-,3,4-đihidro-2(lH)-oksotieno[3,4-d]pirm^ 3,4-dihidro-2(lH)-oksotieno[3,4-d]pirimidin-l-il-,
3,4-dfoidro-2(lH)-oksotieno[3,2-d]pirin^ 3,4-dihidro-2(lH)-oksotieno--[3,2-d]pirimidin-l-il-, 3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazolin-l-il-, 3,4-dihidro-2(lH)--oksohinazolin-3-il-, 2(lH)-oksohinolin-3-il-, 2(lH)-oksohinoksalin-3-il-, ia-dioksido-3(4H)-okso-l,2,4-benzotiadiazin-2-il-, l,3-dihidro-4-(3-tienil)-2H-2--oksoimidazol-l-il-, l,3-diWdrc-4-feiiU-2H-2-oksomTidazol-l-il-, l,3-dihidro-5--fenil-2H-2-oksoimidazol-l-il-, l,3-dmidro-2(2H)-oksoirridazo[4,5-^ 3,4-dihidro-5-ferdl-2(lH)-oksopirirm 3,4-dihidro-6-fenil-2(lH)-il-,
-oksopirimidin-3-U- ili l,3-difrdro-2H-2-oksoiniidazo[4^^
sa 5-članim heteroaromatskim prstenom, vezanim preko atoma ugljenika, koji sadrži atom azota, kiseonika ili sumpora, ili pored jednog atoma azota sadrži atom kiseonika, sumpora ili još jedan atom azota, pri čemu atom azota imino-grupe može biti supstituisan sa alkil-grupom, ili
sa 6-članim heteroaromatskim prstenom, vezanim preko atoma ugljenika, koji sadrži 1,2 ili 3 atoma azota, pri čemu isto tako za prethodno pomenute 5-člane kao i za 6-člane heteroaromatske monociklične prstenove, uvek preko dva susedna atoma ugljenika, može biti vezana 1,4-butadienilen-grupa,
a tako stvoreni biciklični heteroaromatski prstenovi mogu takođe da budu povezani preko atoma ugljenika 1,4-butadienilen-grupe, a
pri čemu, za supstituisanje alkil-dela alkilamino-grupa u ©-položaju, prethodno pomenute fenil-, naftil- i bifenilil-grupe, kao i u datom slučaju takođe i delimično hidrogenovani mono- ili biciklični heteroaromatski prstenovi, mogu na ugljeničnom kosturu da budu dodatno, mono-, di- ili trisupstituisani sa atomima fluora, hlora ili broma, sa alkil-grupama, cikloalkil-grupama sa 3 do 8 atoma ugljenika, nitro-, alkoksi-, fenil-, fenilalkoksi-, trifluormetil-, alkoksikarbonil-, alkoksikarbonilalkil-,
karboksi-, karboksialkil-, diaMlaminoalkil-,
hidroksi-, amino-, acetilaraino-, propionflamino-, benzoil-, benzoilamino-, benzoilmetilamino-, aniinokarbonil-, alkilaminokarboml-, (halMlaminokarbonil-, (l-piroHdinil)karbonil-, (l-piperiđinil)karbonil-, (heksaHdro-lH-azepin-l-il)karbonil-, (4-metil-l-piperazinil)karbonil-, (4-morfolinil) karbonil-, alkanoil-, cijan-, trifluormetoksi-, trifluormetillio-, trMuometilsulfinil- ili trifluometUsuHonil-grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti, a prethodno pomenute benzoil-, benzoilamino- i benzoilmetiObrnino-grupe sa svoje strane, u fenil-delu, dodatno mogu biti supstituisane sa atomom fluora, hlora ili broma, sa alkil-, trifluormetil-, amino- ili acetilamino-grupom,
ili ostatak formule
u kome su
R5, R6, R7, R<N>, V<1>, o i p, definisant kao što je pomenuto na početku,
Y? predstavlja N-atom, a
Z označava NR^grupu, pri čemu je R<1>definisano kao što je na početku pomenuto:
Reakcija amina opšte formule X,
u kojoj je
R definisano kao prethodno, sa derivatima ugljene kiseline opšte formule XI,
u kojoj
X<1>označava nukleofugnu grupu, prvenstveno lH-imidazol-l-il-, lH-l,2,4-triazol-l--il-, trifluormetoksi- ili 2,5-dioksopirolidin-l-iloksi-grupu
i sa jedinjenjima opšte formule VIII,
u kojoj su
R2,R3, R4, R11, A, X, m in, definisani kao što je na početku pomenuto, a
Z označava NR^grupu, pri čemu je R<1>definisano kao što je na početku pomenuto,
a, kada je potrebno, zatim se vrši odcepljivanje zaštitnih grupa ili modifikovanje prekurzorskih funkcija, prema prethodno opisanim postupcima.
U principu, dvostepene reakcije se po pravilu izvode bez izdvajanja međuproizvoda, i to prvenstveno tako što se u prvom stupnju jedna od obeju komponenata X ili VIII, dovodi u reakciju sa ekvimolskom količinom derivata ugljene kiseline, opšte formule XI, u pogodnom rastvaraču, na nižoj temperaturi, zatim se doda bar ekvimolska količina druge komponente, VIII ili X, pa se reakcija završava na višoj temperaturi. Reakcije sa bis-(trihlormeitl)-karbonatom prvenstveno se izvode u prisustvu bar 2 ekvivalenta (računate- na bis-(trihlormetil)-karbonat) tercijarne baze, na primer, trietilamin, N-etil-diizopropilamin, piriđin, l,5-diazabiciklo[4,3,0]-non-5-en, l,4-diazabiciklo[2,2,2]oktan ili l,8-diazabiciklo[5,4,0]undek-7-en. Kao rastvarači, koji bi trebalo da su bezvodni, u obzir dolaze na primer, tetrahidrofuran, dioksan, dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metil-2-pirolidon, l,3-dimetil-2--inuđa^otidin-on ili acetonitril, a pri upotrebi bis-(trihlormetil)-karbonata kao karbonil-komponente, prednost imaju bezvodni hlorovani ugljovodonici, kao npr. dihlormetan, 1,2-dihloretan ili tribloretilen. Za prvi stupanj reakcije reakcione temperature su između -30 i 25°C, prvenstveno -5 i +10°C, za drugi stupanj reakcije između +15°C i temperature ključanja upotrebljenog rastvarača, prvenstveno između +20°C i +70°C (vidi takođe: HA Staab i W. Rohr, "Svnthesen mit heterocvelisehen Amiden (Azoliden)", Neuere Methoden der Praparativen Organischen Chemie, sv. V, str. 53-93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer und R.S. Randad, J. Org. Chem. 59,1937 -1938
(1994); K. Takeda, Y. Akagi, A Saiki, T. Sukahara i H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569 - 4572 (1983)).
d) Za pripremanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj karbonil-grupa vezana za grupe R i Z predstavlja ureakarbonil-grupu, pri čemu je ureakarbonil-grupa u
susedstvu bar jedne NH-grupe, a i kojoj
R označava, u datom slučaju, dodatno supstituisanu na atomu azota, sa alkil--grupom, sa 1 do 6 atoma ugljenika ili sa fenilmetil-grupom, nerazgranatu aMlamino-grupu, sa 1 do 6 atoma ugljenika, koja u co-položaju može biti supstituisana
sa cikloalkil-grupom sa 4 do 10 atoma ugljenika,
sa jednom ili dve fenil-grupe, sa jednom 1-naftil-, 2-naftil- ili bifenilil-grupom,
sa lH-indol-3-il-, 13-dimdro-2H-2-oksobenziaridazol-l-n-, 2,4(lH,3H)-diokso-hinazolin-l-il-, 2,4(lH,3H)-dioksohinazoliri-3-il-, 2,4(lH,3H)-đioksotieno-[3,4-d]piriimdm-3-il-, 3,4-dM^
3,4-diHdro-2(lH)-oksotieno[3,4-d]pm^
3,4-diWdro-2(lH)-oksoueno[3,2-đ]n [3,2-d]pirimidin-l-il-, 3,4^Wdro-2(lH)-oksohinazolin-l-il-, 3,4-dihidro-2(lH)--oksohinazolin-3-il-, 2(lH)-oksohinolin-3-il-, 2(lH)-oksohhoksalin-3-il-, l,l-dioksido-3(4H)-oks(>4,2,4-benzoti^ -oksoimidazol-l-il-, 13^ihidro4-feml-2H-2-oksoiniidazol-l-a-, l,3-dihidro-5--feml-2H-2K)ksoimidazol-l-il-, l,3-dihidro-2(2H)-oksoimidazo[4,5^]hmoHn-3-il-, 3,4-diWdro-5-fenil-2(lH)-oksopmmidin-3-il-, 3,4-dihidro-6-fenil-2(lH)--oksopirimidin-3-il- ili l,3-dihidro-2H-2-oksointi^
sa 5-članim heteroaromatskim prstenom, vezanim preko atoma ugljenika, koji sadrži atom azota, kiseonika ili sumpora, ili pored jednog atoma azota sadrži atom kiseonika, sumpora ili još jedan atom azota, pri čemu atom azota imino-grupe može biti supstituisan sa alkil-grupom, ili
sa 6-članim heteroaromatskim prstenom, vezanim preko atoma ugljenika, koji sadrži 1,2 ili 3 atoma azota, pri čemu isto tako za prethodno pomenute 5-člane kao i za 6-člane heteroaromatske monociklične prstenove, uvek preko dva susedna atoma ugljenika, može biti vezana 1,4-butadienilen-grupa, a tako stvoreni biciklični heteroaromatski prstenovi mogu takođe da budu povezani preko atoma ugljenika 1,4-butadienilen-grupe, a
pri čemu, za supstituisanje alkil-đela alkilamino-grupa u co-položaju, prethodno pomenute fenil-, naftil- i bifemlil-grupe, kao i u datom slučaju takođe i delimično
hidrogenovani mono- ili biciklični heteroaromatski prstenovi, mogu na ugljeničnom kosturu da budu dodatno, mono-, di- ili trisupstituisani sa atomima fluora, hlora ili broma, sa alkil-grupama, cikloalkil-grupama sa 3 do 8 atoma ugljenika, nitro-, alkoksi-, fenil-, fenilalkoksi-, trifluormetil-, alkoksikarbonil-, alkoksikarbonilalkil-, karboksi-, karboksialkil-, dialkilarninoalkil-, hidroksi-, amino-, acetilamino-, propionilamino-, benzoil-, benzoilamino-, benzoilmetil-amino-, aminokarbonil-, alkilaminokarbonil-, dialkilaininokarbonil-, (l-piroUdi-nil)karbonil-, (l-piperidinil)karbonil-, (heksahidro-lH-azepin-l-il)karbonil-, (4-metil-l-piperazinil)-karbonil-, (4-morfolinil) karbonil-, alkanoil-, cijan-, trifluormetoksi-, trifluormetiltio-, tiifluomeitlsulfnil- ili trifluormetilsulfonil-grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti, a prethodno pomenute benzoil-, benzoilamino- i benzoilmetilamino-grupe sa svoje strane, u fenil-delu, dodatno mogu biti supstituisane sa atomom fluora, hlora ili broma, sa alkil-, trifluormetil-, amino- ili acetilamrno-grupom, ili ostatak formule
u kome su
R<5>, R<6>, R<7>,Y\o i p, definisani kao što je pomenuto na početku, a X<2>predstavlja N-atom,
Z označava grupu NR<1>, a
R<1>predstavlja atom vodonika, ili, ukoliko R označava na azotu nesupstituisanu a nerazgranatu alkilamino-grupu, u datom slučaju supstituisanu u co-položaju, takođe i alkil-ili fenilalkil-grupu:
Reakcija amina opšte formule X',
u kojoj je
R definisano kao prethodno, sa derivatima ugljene kiseline opšte formule XI',
u kojoj
X<2>označava fenoksi-grupu, kada X<3>predstavlja (lH)-l^,3,4-tetrazol-l-U-ostatak, 4-nitrofenoksi-grupu, kada X<3>predstavlja 4-nitrofenoksi-grupa, a atom hlora, kada X<3>predstavlja 2,4,5-trihlorefnoksi-grupu, kao i sa jedinjenjima opšte formule VET,
u kojoj su
R<2>, R<3>, R<4>, R<11>, X, A, m i n, definisani kao što je na početku pomenuto, a
R<1>predstavlja atom vodonika, ili, ukoliko R označava na azotu nesupstituisanu a nerazgranatu alkilamino-grupu, u datom slučaju supstituisanu u co-položaju, takođe i alkil- ili fenilalkil-grupu, i
kada je potrebno, zatim se vrši odcepljivanje zaštitnih grupa ili modifikovanje prekurzorskih funkcija prema prethodno opisanim postupcima.
Reakcije su u principu đvostepene uz intermeđijarno stvaranje uretana, koji mogu biti izolovani. Međutim, reakcije mogu da se izvode i bez izdvajanja međuproizvoda. Povoljno je da se u prvom stupnju, u reakciju dovede jedna od obeju komponenata, X' ili VIII', sa ekvimolskom količinom derivata ugljene kiseline, opšte formule XI', u pogodnom rastvaraču, na nižoj temperaturi, zatim se dodaje bar ekvimolska količina druge komponente, VIII' ili X', pa se reakcija završava na višoj temperaturi. Reakcije se prvenstveno izvode u bezvodnim rastvaračim, na primer u tetrahidrofuranu, dioksanu, dimetilformamidu, dimetilacetamidu, N-metil-2-pirolidonu, l,3-dimetil-2-imidazolidinonu, acetonitrilu ili bezvodnim hlorovanim ugljovodonicima, npr. dihlormetanu, 1,2-đihloretanu ili trihloretilenu. Za prvi stupanj reakcije reakcione temperature su između -15 i +40°C, prvenstveno -10 i + 25°C, za drugi stupanj reakcije između +20°C i temperature ključanja upotrebljenograstvarača, prvenstveno između +20°C i 100°C (vidi takođe: R.W. Adamiak i J. Starinski, Tetrahedron Letters 1977, 22, 1935 - 1936; A.W. Iipkowski, S.W. Tam i P.S. Portoghese, J. Med. Chem. 29,1222-1225
(1986); J. IzdebsM i D. Pawlak, Synthesis 1989,423 - 425).
e) Za pripremanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj Z predstavlja grupu NH, a
R označava, u datom slučaju, supstituisanu na atomu azota, sa alkil-grupom, sa 1 do 6 atoma ugljenika ili safenilmeitl-grupom, nerazgranatu alkilamino-grupu, sa 1 do 6 atoma ugljenika, koja u co-položaju može biti supstituisana
sa cikloalkil-grupom sa 4 do 10 atoma ugljenika,
sa jednom ili dve fenil-grupe, sa jednom 1-naftil-, 2-naftil- ili bifenilil-grupom,
sa lH-indol-3-il-, l,3-điliidr(>2H-2-oksobenzimidazol-l-il-, 2,4(lH,3H)-diokso-hinazolin-l-il-, 2,4(lH,3H)-dioksohinazolin-3-il-, 2,4(lH,3H)-dioksotieno-[3,4-d]pirimidin-3-il-, 3,4^hidro-2(lH)-oksoiteno[3,4-d]pirimidin-3-il-,
3,4-diWdro-2(lH)-oksotieno[3,4-d]pirimiđin-l-il-,
3,4-dihidro-2(lH)-oksotieno[3,2-d]piirmidin-3-il-, 3,4-dihidro-2(lH)-oksotieno-[3,2-d]pirimidin-l-il-, 3,4-diM(n-o-2(lH)-oksohinazolin-l-il-, 3,4-dihidro-2(lH)--oksohinazolin-3-il-, 2(lH)-oksobinolin-3-il-, 2(lH)-oksohinoksalin-3-il-, l,l-dioksido-3(4H)-okso-l,2,4-benzotiadiazin-2-il-, l,3-dihidro-4-(3-tienil)-2H-2--oksoimiđazol-l-il-, l,3-đihidro-4-fenil-2H-2-oksoimidazol-l-il-, l,3-dihidro-5--fenil-2H-2-oksoimidazol-l-il-, l,3-diWdro-2(2H)-oksoimidazo[4,5-c]hinolin-3-il-, 3,4-diHdro-5-fena-2(lH)-oksopirimidin-3-il-, 3,4-dihidro-6-fenil-2(lH)-oksopiri-midin-3-il- ili l,3-d1bidro-2H-2-oksoimidazo[4,5-b]piridin-3-il-grupom,
sa 5-Članim heteroaromatskim prstenom, vezanim preko atoma ugljenika, koji sadrži atom azota, kiseonika ili sumpora, ili pored jednog atoma azota sadrži atom kiseonika, sumpora ili još jedan atom azota, pri Čemu atom azota imino-grupe može biti supstituisan sa alkil-grupom, ili
sa 6-članim heteroaromatskim prstenom, vezanim preko atoma ugljenika, koji sadrži 1,2 ili 3 atoma azota, pri čemu isto tako za prethodno pomenute 5-člane kao i za 6-člane heteroaromatske
monociklične prstenove, uvek preko dva suseđna atoma ugljenika, može biti vezana 1,4-butadienilen-grupa, a tako stvoreni biciklični heteroaromatski prstenovi mogu takođe da budu povezani preko atoma ugljenika 1,4-butadienilen-grupe, a
pri čemu, za supstituisanje attđl-grupa u co-položaju, prethodno pomenute fenil-, naftil- i bifenilil-grupe, kao i u datom slučaju takođe i delimično hidrogenovani mono- ili biciklični heteroaromatski prstenovi, mogu na ugljeničnom kosturu da budu dodatno, mono-, di- ili trisupstituisani sa atomima fluora, hlora ili broma, sa alkil-grupama, cikloalkil-grupama sa 3 do 8 atoma ugljenika, nitro-, alkoksi-, fenil-, fenilalkoksi-, trifluormetil-,
alkoksikarbonil-, alkoksikarbonilalkil-, karboksi-, karboksialkil-, diaJkilaminoalkil-, hidroksi-, amino-, acetilamino-, propionilamino-, benzoil-, benzouamino-, benzoilmeitlamino-, aminokarbonil-, aMlaminokarbonil-, dialkilaminokarbonil-, (l-pirolidinil)karbonil-, (l-piperidinil)karbonil-, (heksahidrc»-lH-azepin-l-il)karbonil-, (4-metil-l-piperazinil)karbonil-, (4-morfolinil) karbonil-, alkanoil-, cijan-, trifluormetoksi-, trifluormetiltio-, trifluormeitlsulfinil- ili trifluonnetilsulfonil-grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti, a prethodno pomenute benzoil-, benzoilamino- i benzoilmetaamino-grupe sa svoje strane, u fenil-delu, dodatno mogu biti supstituisane sa atomom fluora, hlora ili broma, sa alkil-, trifluormetil-, amino- ili acetilamino-grupom,
ili ostatak, formule
u kome su
R<5>, R<6>, R<7>, RN, T1, o i p, definisani kao što je na početku pomenuto, a X<2>predstavlja N-atom:
Reakcija izocijanataopšte formule XII,
u kojoj su
R2,R3,R4, R11,A, X, m i n, definisani kao na početku,
sa aminima opšte formule X,
u kojoj je
R definisano kao prethodno,
a, kada je potrebno, zatim se vrši odcepljivanje zaštitnih grupa ili obrada prekurzorskih funkcija, prema gore opisanim postupcima.
Reakcija se izvodi na temperaturama između 0°C i 150°C, prvenstveno između 20°C i 100°C, a u datom slučaju u prisustvu bezvodnog rastvarača, npr. tetrahidrofurana, 1,4-dioksana, dmetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2--pirolidona ili l,3-dimetil-2-imidazoHdinona, ili u njihovim smešama.
f) Za pripremanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj
R označava nerazgranatu aMarmno-grupu, sa 1 do 6 atoma ugljenika,
nesupstituisanu na atomu azota, koja u co-položaju može bili supstituisana
sa cikloalkil-grupom sa 4 do 10 atoma ugljenika,
sa jednom ili dve fenil-grupe, sa jednom 1-naftil-, 2-naftil- ili bifenilil-grupom,
sa lH-indol-3-il-, l,3-dihidro-2H-2-oksobenzirnidazol-l-il-, 2,4(lH,3H)-diokso-hinazolin-l-il-, 2,4(lH,3H)-dioksohinazolin-3-il-, 2,4(lH,3H)-dioksotieno-[3,4nl]pirimidin-3-il-, 3,4-dihi(Iro-2(lH)-oksotieno[3,^ 3,4-diMdro-2(lH)-oksotieno[3,4-d]pirimidin-l-il-, 3,4-dihidro-2(lH)-oksotieno-[3,2-d]pirimidin-3-il-, 3,4-<nhidro-2(lH)-oksotieno[3^-d]pmtmdin-l-il-, 3,4-diWdro-2(lH)-oksohmazolin-l-il-, 3,4-dmiđro-2(lH)-oksoriinazonn-3-il-, 2(lH)-oksohinolin-3-il-, 2(lH)-oksohinoksalin-3-il-, l,l-dioksido-3(4H)-okso--l,2,4-benzotiadiazin-2-il-, 1.3-diWdro4-(3-tienil)-2H-2-oksoimidazol-l-il-, l,3-diMdro-4-fenil-2H-2-oksoimidazol-l-il-, l,3-diWdro-5-fenil-2H-2-oksoimidazol-l-il-, l,3-diMdro-2(2H)-oksoimiđazo[4,5-c]hmolm-3-U^ 3,4-dihidro-5-fenil-2(lH)-oksopirimidin-3-il-, 3,4-diMdro-6-fenil-2(lH)-ok^ ili 1,3--dihidro-2H-2-oksoinMdazo[4,5-b]pmdm-3-il-grupom,
sa 5-članim heteroaromatskim prstenom, vezanim preko atoma ugljenika, koji sadrži atom azota, kiseonika ili sumpora, ili pored jednog atoma azota sadrži atom kiseonika, sumpora ili još jedan atom azota, pri čemu atom azota imino-grupe može biti supstituisan sa alkil-grupom, ili
sa 6-članim heteroaromatskim prstenom, vezanim preko atoma ugljenika, koji sadrži 1,2 ili 3 atoma azota, pri čemu isto tako za prethodno pomenute 5-člane kao i za 6-člane heteroaromatske monociklične prstenove, uvek preko dva susedna atoma ugljenika, može biti vezana 1,4-butadienilen-grupa, a tako stvoreni biciklični heteroaromatski prstenovi mogu takođe da budu povezani preko atoma ugljenika 1,4-butadienilen-grupe, a
pri čemu, za supstituisanje alkilamino-grupa u co-položaju, prethodno pomenute fenil-, naftil- i bifenilil-grupe, kao i u datom slučaju takođe i delimično hidrogenovani mono- ili biciklični heteroaromatski prstenovi, mogu na ugljeničnom kosturu da budu dodamo, mono-, di- ili trisupstituisani sa atomima fluora, hlora ili broma, sa alkil-grupama, cikloalkil-grupama sa 3 do 8 atoma ugljenika, nitro-, alkoksi-, fenil-, fenilalkoksi-, trifluormetil-, alkoksikarbonil-, alkoksikarbonilalkil-, karboksi-, karboksialkil-, diaMlaminoalkil-, hidroksi-, amino-, acetilamino-, propionilamino-, benzoil-, benzoilamino-, benzoilmetilamino-, aminokarbonil-, alkilaminokarbonil-, dialMlaminokarbonil-, (1-pirolidinil) karbonil-, (1-piperidinil) karbonil-, (heksahidro-lH-azepin-l-il)karbonil-, (4-metil-l-piperazinil) karbonil-, (4-morfolinil)karbonil-, alkanoil-, cijan-, trifluormetoksi-, trifluormetiltio-, trifluormeitlsulfinil- ili trifluormetilsulfonil--grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti, a prethodno pomenute benzoil-, benzoilamino- i berizoilmetilamino-grupe sa svoje strane, u fenil-delu, dodatno mogu biti supstituisane sa atomom fluora, hlora ili broma, sa alkil-, trifluormetil-, amino- ili acetilamino-grupom,
Z označava NR^grupu, pri čemu je R<1>definisano kao stoje pomenuto na početku:
Reakcija izocijanata opšte formule XIII, u kojoj je R definisano kao prethodno, sajedinjenjima opšte formule VIII,
u kojoj su R<2>, R<3>, R<4>, R<11>, A, X, m i n, definisani kao što je na početku pomenuto, a Z označava NR<i->grupu, pri čemu je R<1>definisano kao na početku,
a, kada je potrebno, zatim se vrši odcepljivanje zaštitnih grupa ili modifikovanje prekurzorskih funkcija, prema gore opisanim postupcima.
Reakcija se izvodi na temperaturama između 0 i 150°C, prvenstveno na temperaturama između 20 i 100°C, a u datom slučaju u prisustvu bezvodnog rastvarača, npr. tetrahidrofurana, 1,4-dioksana, dmietilformamiđa, dimetilacetamida, N-metil-2-pirolidona ili l,3-dunetil-2-imidazolidinona.
g) Za pripremanje jedinjenja opšte formule I,
u kojoj R, Z, R2,R3,R4,R<11>, A, m i n, imaju na početku data značenja, a X je
definisano kao na početku, ukoliko A ne označava vezu, ili predstavlja atom Mseonika, kada A predstavlja prostu vezu:
Kuplovanje karbonskih kiselina, opšte formule XIV,
u kojoj su
R, Z, R<11>, m i n, definisani kao što je pomenuto na početku,
R<2,>ima značenja pomenuta na početku za R<2>, ili predstavlja ostatak R<2>supstituisan sa prethodno pomenutim zaštitnim ostacima,
A' ima značenja na početku navedena za A, ili kada A predstavlja dvovalentan ostatak amino kiseline, u bočnom nizu u datom slučaju nosi prekurzorski ostatak za ostatak R<9>, npr. cijanpropil-ostatak,
sa jedinjenjima opšte formule XV,
u kojoj
R<3>i R<4>imaju na početku pomenuta značenja,
a, kada je potrebno, zatim se vrši odcepljivanje zaštitnih grupa ili modinkovanje prekurzorskih funkcija, prema prethodno opisanim postupcima
Kuplovanje se izvodi uz korišcenje u herniji peptida poznatih i prethodno opisanih postupaka, naročito uz korišcenje kao reagenasa, DCC, DIC, HBTU, TBTU ili BOP, ili prema mešovitoj anhidrid-metodi.
Ako je upotrebljeno polazno jedinjenje XTv" enantiomerno čisto, to se u stupnju kuplovanja mora računati sa delimičnim, kada se trietilarnin koristi kao pomoćna baza a dimetilformamid, dimetilacetamid ili N-metil-pirolidon kao rastvarač, eventualno i sa kvantitativnim racemiziranjem C-terrninalnog, amino kiseline. h) Za pripremanje jedinjenja opšte formule I, u kojoj X predstavlja atom kiseonika:
Kuplovanje karbonskih kiselina opšte formule XVI,
u kojoj su
R, Z, R<11>, m i n, definisani kao što je napočefku pomenuto, a
R<2>' ima značenja na početku pomenuta za R<2>, ili predstavlja ostatak R<2>, supstituisan sa prethodno pomenutim zaštitnim ostacima,
sa jedinjenjima opšte formule XVII,
u kojoj
A' ima na početku data značenja za A, ili kada A predstavlja dvovalentni ostatak amino kiseline, u bočnom nizu u datom slučaju nosi prekurzorski ostatak za ostatak R<9>, npr. cijanpropil-ostatak, a
R<3>i R<4>imaju značenja pomenuta na početku,
a, kada je potrebno, zatim se vrši odeepljivanje zaštitnih grupa ili modifikovanje prekurzorskih funkcija, prema prethodno opisanim postupcima.
Kuplovanje se izvodi uz korišcenje u herniji peptida poznatih i prethodno opisanih postupaka, naročito uz korišcenje kao reagenasa, DCC, DIC, HBTU, TBTU ili BOP, ili prema mešovitoj anhidrid-metodi.
Ako je upotrebljeno polazno jedinjenje XVI enantiomerno čisto, to se u stupnju kuplovanja mora računati sa delimičnim, kada se trietilamin koristi kao pomoćna baza a dmietilformamid, dimetilacetamid ili N-metil-pirolidon kao rastvarač, eventualno i sa kvantitativnim racemiziranjem u odnosu na centar hiralnosti jedinjenja XVI.
i) Za pripremanje jedinjenja opšte formule I,
u kojoj
R označava, u datom slučaju, supstituisanu na atomu azota, sa alkil-grupom, sa 1 do 6 atoma ugljenika ili safemlmeitl-grupom, nerazgranatu aMlamino-grupu, sa 1 do 6 atoma ugljenika, koja u co-položaju može biti supstituisana
sa cikloalkil-grupom sa 4 do 10 atoma ugljenika,
sa jednom ili dve fenil-grupe, sa jednom 1-naftil-, 2-naftil- ili bifenilil-grupom,
sa lH-indol-3-il-, l,3-dihidro-2H-2-oksobenzimidazol-l-il-, 2,4(lH,3H)-diokso-hinazolin-l-il-, 2,4(lH,3H)-dioksohinazolin-3-il-, 2,4(lH,3H)-dioksotieno-[3,4-d]pirimidin-3-il-, 3,4-dihi(h-o-2(lH)-oksotieno[3,4-d]pirimidin-3-il-, 3,4-o^hidro-2(lH)-oksotieno[3,4-d]pirimidin-l-il-, 3,4-dmidro-2(lH)-oksotieno-[3,2-d]pirirnidin-3-il-, 3,4-dihidro-2(lH)-oksotieno[3,2-d]pirimidin-l-il-, 3,4-diWdrc>2(lH)-oksohinazolin-l-il-( 3,4-dihidro-2(lH)-oksoliinazolin-3-il-, 2(lH)-oksohinolin-3-il-, 2(lH)-oksohinoksalin-3-il-, l,l-dioksido-3(4H)-okso--l,2,4-benzotiadiazin-2-il-, l,3-đihidro-4-(3-tienil)-2H-2-oksoimidazol-l-il-, l,3-dihidro-4-fenil-2H-2-oksoimidazol-l-il-, l,3-dihidro-5-fenil-2H-2-oksoirnida-zol-l-il-, l,3-dihidro-2(2H)-oksoimidazo[4,5-c3hinolin-3-il-, 3,4-dihidro-5-fenil--2(lH)-oksopirimidin-3-il-, 3,4-dihidro-6-fenil-2(lH)-oksopirimidin-3-il- ili l,3-dihidro-2H-2-oksoimidazo[4,5-b]piridin-3-il-grupom,
sa 5-članim heteroaromatskim prstenom, vezanim preko atoma ugljenika, koji sadrži atom azota, kiseonika ili sumpora, ili pored jednog atoma azota sadrži atom kiseonika, sumpora ili još jedan atom azota, pri čemu atom azota imino-grupe može biti supstituisan sa alkil-grupom, ili
sa 6-članim heteroaromatskim prstenom, vezanim preko atoma ugljenika, koji sadrži 1,2 ili 3 atoma azota, pri čemu isto tako za prethodno pomenute 5-člane kao i za 6-člane heteroaromatske monociklične prstenove, uvek preko dva susedna atoma ugljenika, može biti vezana 1,4-butadienilen-grupa, a tako stvoreni biciklični heteroaromatski prstenovi mogu takođe da budu povezani preko atoma ugljenika 1,4-butadienilen-grupe, a
pri čemu, za supstituisanje alkil-dela alkilamino-grupa u co-položaju, prethodno pomenute fenil-, naftil- i bifenilil-grupe, kao i u datom slučaju takođe i delimično hidrogenovani mono- ili biciklični heteroaromatski prstenovi, mogu na ugljeničnom kosturu da budu dodatno, mono-, di- ili trisupstituisani sa atomima fluora, hlora ili broma, sa alkil-grupama, cikloalkil-grupama sa 3 do 8 atoma ugljenika, nitro-, alkoksi-, fenil-, fenilalkoksi-, trifluormetil-, alkoksikarbonil-, alkoksikarbonilalkil-,
karboksi-, karboksialkil-, dialkilaminoalkil-, hidroksi-, amino-, acetUamino-, propionilamino-, benzoil-, benzoilamino-, benzoilmeitlamino-, aminokarbonil-, alkilaminokarbonil-, dialMlaminokarbonil-, (1-pirolidinil)karbonil-, (l-piperidinil)karbonil-, (heksahidro-lH-azepin-l-il)karbonil-, (4-metil-l-piperazin-il) karbonil-, (4-morfolinil)karbonil-, alkanoil-, cijan-, trifluormetoksi-, trifluormetiltio-, trifluormetilsulfinil- ili trifluormetilsulfonil--grupama,
pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti, a prethodno pomenute benzoil-, benzoilamino- i benzoilmetilamino-grupe sa svoje strane, u fenil--delu, dodatno mogu biti supstituisane sa atomom fluora, hlora ili broma, sa alkil-, trifluormetil-, amino- ili acetilamino-grupom,
ili ostatak formule
u kome su
R5,R6, R7, RN, Y<x>,oi p, definisani kao što je na početku pomenuto, a X<2>predstavlja N-atom,
Z predstavlja metilen-grupu,
X dva atoma vodonika,
A prostu vezu,
m vrednost 1, a
n vrednost 0:
Kuplovanje karbonskih kiselina opšte formule XVIII,
u kojoj su
R<2>, R<3>i R<4>definisani kao što je na početku pomenuto,
sa aminima opšte formule X,
u kojoj je R definisano kao što je gore pomenuto.
Kuplovanje se izvodi uz korišcenje u herniji peptida poznatih i prethodno opisanih postupaka, naročito uz korišcenje kao reagenasa, DCC, ĐIC, HBTU, TBTU ili BOP, ili prema mešovitoj anhidrid-metodi.
j) Za pripremanje jedinjenja opšte formule I,
u kojoj
R<3>i R<4>imaju značenja pomenuta na početku, sa izuzetkom atoma vodonika,
Z označava metilen-grupu, X dva atoma vodonika, A prostu vezu, m broj 1, a n označava broj 0:
Reakcija sekundarnih amina opšte formule XVa,
u kojoj
R<3>' i R<4>' imaju značenja pomenuta na početku za R<3>i R<4>, sa izuzetkom onih za atom vodonika,
sa formeldehidom i CH-kiselim jedinjenjima opšte formule XTX,
u kojoj je
R definisano kao na početku, a
R<2>je definisano kao što je na početku pomenuto, ipak uz uslov, da su, u datom slučaju prisutne kisele funkcije, na primer hidroksi-grupe, na podesan način zaštićene pogodnim zaštitnim grupama.
Reakcija se prvenstveno izvodi u slabo kiselom medijumu, uz primenu alkohola, na primer metanola ili etanola, ili nižih alifatskih karbonskih kiselina, na primer glacijalne sirćetne kiseline, kao rastvarača, a na temperaturama između sobne temperature i tačke ključanja upotrebljenog rastvarača. Prema varijanti koja ima prednost, na temperature između 50°C i 80°C, zagreva se, u glacijalnoj sirćetnoj kiselini, neka so neorganske kiseline, na primer hidrohlorid, nekog sekundarnog amina opšte formule XVa, sa paraformaldehidom i nekim ketonom, opšte formule XDL
k) Za pripremanje jedinjenja opšte formule I,
u kojoj su R, R<2>, R<3>, R<4>, R<11>, X, Z, m i n, definisani kao na početku, a A označava preko -CX-grupe, sa NR<3>R<4->gnipom povezan dvovalentan ostatak formule HI,
u kome
R<8>predstavlja atom vodonika, alkil- ili fenilalkil-ostatak, a
R<9>predstavlja nerazgranatu alkil-grupu sa 1 do 5 atoma ugljenika, koja je uco-položaju
supstituisana sa aminoimmometilamino-grupom:
Reakcija jedinjenja opšte formule XX,
u kojoj su
R, R2, R<3>, R<4>, Ru, X, Z, m i n, definisani kao na početku,
R<8>predstavlja atom vodonika, alkil- ili fenilalkil-ostatak, a
R<9>nerazgranatu alkil-grupu sa 1 do 5 atoma ugljenika, koja je u co-položaju supstituisana sa primarnom amino-grupom,
sa derivatima ugljene kiseline opšte formule XXI,
u kojoj
Nu<2>jeste grupa koja se odvaja, na primer alkoksi-, alkiltio-, alkilsulfinil- ili alkilsulfonil-grupa, uvek sa 1 do 10 atoma ugljenika u aM-delu, npr. metoksi-, etoksi-, metiltio-, metilsuMnil-, etilsuMnil-, propilsulfinil-, izopropilsulfinil-, metilsulfonil- ili etilsulfonil-grupa, atom Mora, S02H-, S03H- ili OPOClrgrupa, ili ostatak opšte formule XXII,
u kojoj
R<15>i R<16>, koji mogu biti isti ili različiti, predstavljaju atom vodonika ili alkil--ostatak, sa 1 do 3 atoma ugljenika.
Kada je moguće, prednost ima, ako na primer Nu<2>jeste alkoksi-grupa, da se umesto jedinjenja opšte formule XXI upotrebe njihove soli sa mineralnom kiselinom, npr. njihovi neutralni sulfati ili njihovi hidrohloridi.
Reakcije se izvode analogno postupcima poznatim iz literature (vidi G.B.L.
Smith, J. Amer. Chem. Soc. 51 476 [1929]; B. Rathke, Chem. Ber. IZ, 297 [1884]; R. Phillips i H.T. Clarke, J. Amer. Chem. Soc. 45,1755 [1923]; SJ. Angyal i W.K. Warburton, J. Amer. Chem. Soc. 73, 2492 [1951]; H. Lecher i F. Graf, Chem. Ber. 56, 1326 [1923]; J. Wityak, SJ. Gould, SJ. Hein i DA Keszlerl J. Org. Chem. 52, 2179 [1987]; T. Teraji, Y. Nakai, GJ. Durant, WOA-81/00109, Chem. Abstr. 94, 192336z [1981]; CA Marvanoff, R.C. Stanzione, J.N. Plampin i J.E. Mills, J. Org. Chem. 51,1882-1884 [1986]; AE. Miller i JJ. Bischoff, Svnthesis 1986, 777; RAB. Bannard, AA Casselman, W.F.Cockburn i G.M. Broiyn, Can.J.Chem.36, 1541
[1958]; Aktieselskabet Grea, Kopenhagen, DE 28 26 452-C2; K. Kim. Y-T. Lin i H.S. Mosher, Tetrah. Letters, 29, 3183-3186 [1988]; H.B. Arzeno et al., Synth. Commun. 20, 3433-3437 [1990]; H. Bredereck i K Bredereck, Chem. Ber. 94, 2278 [1961]; H. Eilingsfeld, G. Neubauer, M. Seefelder i H. Weidinger, Chem. Ber. 97,1232 [1964]; P. Pruszvnski, Can. J. Chem. 65, 626 [1987]; D.F. Gavin, WJ. Schnabel, E. Kober i MA Robinson, J. Org. Chem. 32, 2511 [1967]; N.K. Hart, S.R. Johns, JA. Lamberton i R.I. Willing, Aust J. Chem. 23, 1679 [1970]; CIBA Ltd., Belgisches Patent 655 403; Chem. Abstr. 64, 17481 [1966] RAB. Bannard, AA Casselman, W.F. Cockburn i G.M. Broiyn, Can. J. Chem. 36, 1541 [1958]; J.P. Greenstein, J. Org. Chem. 2,480 [1937]; F.L. Scott i J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 74,4562 [1952]; W.R. Roush i A.E. Walts, J. Amer. Chem. Soc. 106, 721 [1984], M.S. Bernato^icz, Y. Wu i G.R. Matsueda, J. Org. Chem. 57, 2497-2502 [1992]; H. Tsunematsu, T. Imamura i S. Makisumi, J.Biochem. 94, 123-128 [1983]), na temperaturama između 0°C i +100°C, prvenstveno +40°C i +80°C, uz upotrebu inertnog rastvarača, na primer đihlormetana, tetrahidrofurana, 1,4-dioksana, acetonitrila, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-pirolidona ili njihovih smeša, a u zavisnosti od prirode Nu2-grupe, često u prisustvu pomoćnih baza, naročito alkalnih karbonata, kao natrijum- ili kalijum-karbonat, ili tercijarnih amina, prvenstveno N-etil-duzopropilamina ili trietilamina.
Prema pronalasku modifikovane amino kiseline, opšte formule I sadrže bar jedan centar hiralnosti. Ako je takođe i ostatak A hiralan, tada jedinjenja mogu da se jave u obliku dva dijastereomerna para antipoda. Pronalazak obuhvata kako pojedinačne izomere tako i njihove smeše.
Razdvajanje pojedinačnih dijasteremera moguće je na osnovu njihovih različitih fizičkchhemijskih svojstava, npr. putem frakcione kristalizacije iz pogodnih rastvarača, pomoću hromatografije sa tečnošći pod pritiskom (HPLC) ili hromatografije na koloni, uz primenu ruralnih ili prvenstveno ahiralnih stacionarnih faza.
Razdvajanje racemata koji imaju opštu formulu I, može se na primer izvesti pomoću HPLC, na pogodnim hiralnim stacionarnim fazama (npr. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemati, koji sadrže baznu ili kiselu funkciju, mogu se takođe razdvojiti preko dijastereomernih, optički aktivnih soli, koje nastaju delovanjem neke optički aktivne kiseline, na primer (+)- ili (-)-vinske kiseline, (+)- ili (-)--diacetiivinske kiseline, (+)- ili (-)-monometiltartarata ili (+)-kamforsulfonske kiseline, odn. optički aktivnih baza, na primer (R)-(+)-l-fenileulamina, (S)-(-)--feniletilamina ili (S)-brucina.
Prema uobičajenom postupku za razdvajanje izomera, na racemat jedinjeja opšte formule I deluje se sa prethodno navedenim optički aktivnim kiselinama, odn. bazama u ekvimolskoj količini, u rastvaraču, pa se dobijene kristalne, dijastereomerne, optički aktivne soli razdvajaju korišćenjem njihovih razfičitih rastvorljivosti. Ovaj tretman može da se izvodi u svakoj vrsti rastvarača ukoliko oni pokazuju dovoljnu razliku u pogledu rastvorljivosti soli. Prvenstveno se koriste metanol, etanol ili njihove smeše, na primer u zapreminskom odnosu 50:50. Zatim se svaka od optički aktivnih soli rastvara u vodi, neutrališe se sa bazom, kao natrijum-karbonat ili kalijum-karbonat, natrijum-hidroksid ili kalijum-hidroksid, pa se time dobija odgovarajuće slobodno jedinjenje u (+)- ili (-)-obliku.
Na takav način se uvek dobija samo (R)-enantiomer, odn. smeša dva optički aktivna dijastereomerna jedinjenja koja spadaju pod opštu formulu I, time što se gore opisane sinteze uvek izvode sa pogodnom reakcionom komponentom (R)-konfiguracije.
Polazni materijali opštih formula VH, K, X, X', XI, XI', XIII, XV, XVa, XVII, XXI, XXII, kao i amino kiseline, koji se koriste za sinteze jedinjenja opšte formule I, mogu se kupiti, ili pripremiti prema postupcima poznatim iz literature.
Jedinjenja opšte formule VTH, u kojoj Z označava grupu NR<1>, i ona opšte formule VHT, pri čemu X uvek predstavlja atom kiseonika, mogu se dobiti na osnovu metoda koje poznaju hemičari koji se bave hernijom peptida, od uobičajenih polaznih materijala.
Izocijanati opšte formule XII mogu se lako pripremiti od derivata a-amino kiselina opšte formule VIII', u kojoj R<1>predstavlja atom vodonika a ostali ostaci su definisani kao gore, odn. od njmovih hidrohlorida, tretiranjem sa fozgenom, difozgenom ili trifozgenom, u prisustvu piridina (vidi takođe: J.S. Nowick, NA Pov?ell, T.M. Nguven i G. Noronha, J. Org. Chem. 57,7364-7366 [1992]).
Karbonske kiseline opštih formula XIV i XVI mogu se dobiti od odgovarajućih estara karbonskih kiselina, saponifikovanjem, prvenstveno u prisustvu litijum--hidroksida.
Karbonske kiseline opšte formule XVIII đobijaju se saponifikovanjem odgovarajućih estara karbonske kiseline, koji se sa svoje strane pripremaju od pogodnih sekundarnih amina, estara 4-aril-4-oksobutanske kiseline i formaldehida, putem Mannich-reakeije.
Jedinjenja opšte formule XIX đobijaju se prema uobičajenim metodama od pogodnih 4-oksobutanskih kiselina i amina opšte formule X.
Međuproizvodi opšte formule XX potpadaju pod opštu formulu I a time i u oblast zaštite ove prijave. Ova jedinjenja se na primer mogu dobiti prema ovde opisanim postupcima a) do h).
Dobijena jedinjenja opšte formule I mogu, naročito za farmaceutsku primenu, da se prevedu u svoje fiziološki podnošljive soli sa neorganskim ili organskim kiselinama. Kao kiseline, u obzir za to dolaze, na primer sona, bromovodonična, fosforna, azotna, sumporna, metansulfonska, p-toluolsulfonska, sirćetna, fumarna, ćilibarna, mlečna, bademska, jabučna, limunska, vinska ili maleinska kiselina.
Osim toga, tako dobijena nova jedinjenja formule I mogu se, kada sadrže kiselu funkciju, na primer karboksi-grupu, prevesti u datom slučaju u svoje ađicione soli sa neorganskim ili organskim bazama, naročito za farmaceutsku primenu u svoje fiziološki podnošljive adicione soli. Kao baze, u obzir pritom dolaze npr. natrijum--hidroksid, kalijum-hidroksid, amonijak, ciMoheksilamin, dicikloheksilamin, etanolamin, đietanolamin i trietanolamin.
Nova jedinjenja opšte formule I i njihove fiziološki podnošljive soli imaju CGRP--antagonistična svojstva i pokazuju dobre afinitete u proučavanjima vezivanja CGRP-receptora. Jedinjenja pokazuju u sledeće opisanim farmakološkim test--sistemima CGRP-antagonistična svojstva.
Da bi se dokazali afinitet jedinjenja opšte formule I prema humanim CGRP--receptorima i njihova antagonistična svojstva, izvedeni su sledeći ogledi: A. Proučavanje vezivanja sa humanim SK- N- MC- ćelijama koje eksprimiraju CGRP-
- receptor
SK-N-MC-ćelije kultivisane su u "Dulbecco's modified Eagle Medium"-u. Medijum sa konfluentnim kulturama se odstrani. Ćelije se dvaput operu sa PBS-puferom (Gibeo 041-04190 M), dodavanjem PBS-pufera, sa 0,02% EDTA, odvoje se i izoluju centrifugiranjem. Posle resuspendovanja u 20 ml "Balanced Salts SoMon" [BSS (u mM): NaCl 120, KC1 5,4, NaHC0316,2, MgS040,8, NaHP041,0, CaCl21,8, D-glukoza 5,5, HEPES 30, pH 7,40] ćelije se dvaput centrifugiraju sa 100 x g, pa se resuspenduju u BSS. Posle određivanja broja ćelija, ćelije se pomoću Ultra--Turrax -a homogenizuju pa se 10 minuta centrifugiraju sa 3000 x g. Supernatant se odbađ a ostatak (pelet) se u Tris-puferu (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7,40), obogaćenom sa 1% albumina seruma govečeta i 0,1% bacitracina, re<»ntrifugira i resuspenduje (1 ml/1.000.000 ćelija). Homogenat se zamrzne na -80°C. Pod tim uslovima membranski preparati su stabilni više od 6 nedelja.
Posle otapanja homogenat se razblaži 1:10 sa analitičkim puferom (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7,40) pa se 30 sekundi homogenizuje u Ultra-Turrax-u. U toku 180 minuta, na sobnoj temperaturi, 230 ul homogenata se inkubira sa 50 pM ^I-Iodotvrosj^l-Calciton-Gene-Related Peptide-a (Amersham) sa rastućim koncentracijama supstanci za testiranje u ukupnoj zapremini od 250 ul.
Inkubacija se završava brzim filtriranjem kroz filter od staklenih vlakana GF/B, obrađen sa pofietileniminom (0,1%), pomoću sakupljača ćelija. Radioaktivnost vezana za protein određuje se pomoću gama-brojača. Kao nespecifično vezivanje definiše se vezana radioaktivnost u prisustvu 1 uM humanih CGRP-alfa za vreme inkubacije.
Analiza krivih koje pokazuju vezivanje u zavisnosti od koncentracije vrši se pomoću kompjuterskog nelinearnog podešavanja krive (fitovanjem).
Jedinjenja opšte formule I u opisanom testu daju ICso-vrednosti < 10.000 nM.
B. CGRP- antagonizam u SK- N- MC- ćeliiama
SK-N-MC-ćelije (1 mil. ćelija) operu se dvaput sa 250 ul inkubacionog pufera (Hanks' HEPES, 1 mM 3-izobum4-metilksantin, 1% BSA, pH 7,4) pa se 15 minuta predinkubira na 37°C. Posle dodavanja CGRP (10 ul) kao agonista, u rastućim koncentracijama (10*<11>do IO"<6>M), odn. dodatno supstance, u 3 do 4 različite koncentracije, još jednom se 15 minuta inkubira.
Zatim se dodavanjem 20 ul IM HC1 i centrimgiranjem (2000 x g, 4°C u toku 15 minuta) ekstrahuje intracelularni cAMP. Ostatak se zamrzne tečnim azotom i čuva se na -20°C.
U probama se cAMP-sadržaj određuje radioimunskom-probom (Fa. Amersham) a pA2-vrednosti supstanci koje deiuju antagonistično đobijaju se grafički.
Jedinjenja opšte formule I pokazuju, u opisanom in-vitro modelu testiranja, CGRP--antagonistična svojstva u opsegu doziranja između 10"<11>do IO"<5>M.
Na osnovu svojih farmakoloških svojstava jedinjenja opšte formule I i njihove soli, sa fiziološki podnošljivim kiselinama odn. bazama, pogodni su dakle za akutno i profilaksno lečenje glavobolja, naročito migrene, odn. cluster-glavobolje. Osim toga jedinjenja opšte formule I pozitivno utiču takođe i na sledeća oboljenja: Diabetes mellitus koji ne zavisi od insulina C'NIDDM"), kardiovaskularna oboljenja, oboljenja kože, naročito oštećenja kože izazvana toplotom i zračenjem uključujući sunčane opekotine, zapaljiva oboljenja, npr. zapaljiva oboljenja zglobova (artritis), zapaljiva oboljenja pluća, alergijski rinitis, astmu, oboljenja koja su povezana sa preteranim proširenjem krvnih sudova pa time uslovljenim smanjenjem prokrvlje-nosti tkiva, npr. šok i sepsa, kao i tolerancu morfijuma. Osim toga jedinjenja opšte formule I deluju uopšte na ublažavanje bolova.
Da bi se postiglo odgovarajuće dejstvo povoljno je da potrebna doziranja iznose kod intravenskog ili subkutanog davanja 0,0001 do 3 mg/kg telesne mase, prvenstveno 0,01 do 1 mg/kg telesne mase, a kod oralnog, nazalnog ili inhalativnog davanja 0,01 do 10 mg/kg telesne mase, prvenstveno 0,1 do 10 mg/kg telesne mase, uvek 1 do 3 x dnevno.
Za to se jedinjenja opšte formule I, pripremljena prema pronalasku, mogu pripremiti, u datom slučaju u kombinaciji sa drugim delotvornim supstancama, kao što su npr. antiemetici, prokinetici, neuroleptici, antidepresivi, neurokinin--antagonisti, antikorvuzivi, histamin-Hl-receptor-antagonisti, antimuskarinici, P-blokatori, a-agonisti i a-antagonisti, ergotalkaloidi, slabi analgetici, nesteroidni antiflogistici, kortikosteroidi, kalcijum-antagonisti, 5-HTiD-agonisti ili druga antimigrenska sredstva, zajedno sa jednim ili više inertnih uobičajenih nosača i/ili razblaživača, kao npr. kukuruzni škrob, mlečni šećer, trščani šećer, mikrokristalna celuloza, magnezijum-stearat, polivinilpirolidon, limunska Mselina, vinska kiselina, voda, vođa/etanoL voda/glicerin, voda/sorbit, voda/polietilenglikol, propilenglikol, cetilstearil alkohol, karboksimeitlceluloza ili supsatnce koje sadrže masnoće, kao čvrsta masnoća ili njihove pogodne smeše, u obliku uobičajenih galenskih preparata, kao što su tablete, dražeja, kapsule, prašak, suspenzije, rastvori, dozirajući aerosolovi ili čepčići.
Za gore pomenute kombinacije u obzir dolaze kao druge đelotvorne supstance na primer i meloksikam, ergotamin, dmidroergotamin, metoklopramid, domperidon, difenHđramin, ciklizin, prometazin, hlorpromazin, deksametazon, flunarizin, dekstropropoksifen, meperidin, propranolol, nadolol, atenolol, klonidin, indoramin, karbamazepin, fenitoin, valproat, amitriptilin, liđokain, diltiazem ili sumatriptan i drugi 5-HTiD-agonisti, kao npr. naratriptan, zolmitriptan, avitriptan, rizatriptan i eletriptan. Pri tome je pogodno da doza takvih delotvornih supstanci iznosi 1/5 obično preporučljivog najnižeg doziranja, do 1/1 uobičajeno preporučljivog doziranja, dakle, na primer 20 do 100 mg sumatriptana.
Dalji predmet pronalaska je upotreba jedinjenja opšte formule I kao dragocenih pomoćnih sredstava za dobijanje i prečišćavanje (afinitetaa-hromatografija) antitela, kao i u RIA- i ELISA-ogledima i kao dijagnostičkih, odn. analitičkih pomoćnih sredstava u proučavanju neurotransmitera, pošto se izvrši njihovo pogodno radioaktivno obeležavanje, na primer direktnim obeležavanjem sa<125>I ili sa<131>I, ili uvođenjem tricijuma u pogodnim predstupnjevima, na primer zamenom atoma halogena sa tricijumom.
Sledeći primeri treba bliže da objasne pronalazak:
Prethodne napomene:
Za sva jedinjenja postoje zadovoljavajuće elementarne analize, IR-, UV-, iH-NMR, a po pravilu takođe i maseni-spektri. Kada ništa drugo nije navedeno, Rfvrednosti su određene uz korišcenje gotovih DC-ploća od silikagela 60 F254(E. Merck, Darmstadt, artikal Nr. 5729), bez zasićivanja komore (tankoslojna hromatografija). Kada nedostaju bliži podaci za konfiguraciju, ostaje otvoreno, da li se radi o čistom enantiomeru ili, da li je došlo do delimičnog ili čak do potpunog racemiziranja. Za hromatografiju su korišćeni sledeći eluenti (mobilne faze), odnosno smeše eluenata: FM1 « dihlonnetan/cikloheksan/metanol/amonijak 7/1,5/1,5/0,2 (v/v/v/v) FM2 = diWormetan/metanol/amonijak 7,5/2,5/0,5 (v/v/v)
FM3 = dihlormetan/metanol 8/2 (v/v)
FM4 = dihlometan/etilacetat/metanol/cikloheksan/konc. vodeni rastvor
amonijaka = 59/25/7,5/7,5/1 (v/v/v/v/v)
FM5 = etilacetat/dihlormetan = 7/3 (v/v)
FM6 = etilacetat/petroletar = 1/1 (v/v)
FM7 = dihlormetan/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 80/20/1 (v/v/v)
U opisivanju ogleda korišćene su sledeće skraćenice:
tt: tačka topljenja
(raz):razlaganje
DIEA: N,N-diizopropil-etilamin
Boe: l,l-dimetiletoksi)karbonil
TBTU: 2-(lH-benzotriazol441)4,l,3,3-tefr^ HOBt 1-hidroksibenzotriazol-hidrat
CDT: l,l'-karbonildi-(l^,4-triazol)
THF: tetrahidrofuran
DMF: dimetilformamid
Fmoc: (9-fluorenilmetoksi) karbonil
EE: etilestar sirćetne kiseline
PE: petroletar
LM: rastvarao
T. br.: tekući broj
Značenje, u primerima upotrebljenih simbola sastavljenih od slova i brojeva, vidi se iz sledećeg pregleda:
A. Pripremanje međuproizvoda
Primer Al
Pripremanje jedinjenja opšte strukture:
1. 3- dihidro4-( 3- metoksifenm^^ a) 4- ri. 3- dihidro4-( 3- meto^^^
karboniD- piperidin
U smešu 20,0 g (0,10 mol) 4-ammc>-l-(l,l-dimetiletoksikarbom^piperidm^ 8,2 g (0,1 mol) bezvodnog natrijum-acetata i 150 ml dihlormetana, uz mešanje i održavanje reakcione temperature od 0°C do +10°C, dokaplje se rastvor 25,0 g (0,109 mol) 3-metoksifenacilbromida, u 50 ml dihlormetana. Meša se 5 sati na sobnoj temperaturi, zatim se doda 19,5 g (0,296 mol) natrijum-cijanata, 18 ml glacijalne sirćetne kiseline i 10 ml vode, pa se meša još 12 sati na sobnoj temperaturi. Smeša se umeša u 1 lit ledene vode, dihlormetanska faza se odvoji, opere dvaput sa po 200 ml vode, 5%-nim vodenim rastvorom natrijum--hidrogenkarbonata, 20%-nim vodenim rastvorom limunske kiseline, pa ponovo sa vodom, osuši se preko magnezijum-sulfata i upari u vakuumu. Ostatak se prebaci u metanol, ostavi se preko noći, iskristali talog se odvoji preko nuča, dobro se opere sa terc.-butilmetiletrom, pa se posle sušenja u vakuumu dobija 11,5 g (30,8 teor.%) bezbojnih kristala.
MS:M+ = 373
Na odgovarajući način dobijeno je:
(1) 4-[l,3-dilndrc>-4fenu-2(2H>^^
-piperidin
Rf: 0,51 (FM4)
(2) 4-[l,3-dimdro-4-(4-meto
-dimetiletoksikarbonil)-piperidin
prinos: 23,8 teor.%
(3) 4-[l,3-diWdro-4-[3-(tr^
-dimetiletoksikarbonil)-pipeiidin
IR (KBr): 1685,7 cm"<1>(OO)
(4) 4-[l,3-diWdro-5-mem-Menn-2(2H)-oksoM
-dimetiletoksikarbonil) -piperidin
Rf: 0,23 (dihlormetan/metanol 9/1 v/v)
IR (KBr): 1687,6 cm4 (C-O)
MS:M+ = 357
(5) 4-[l,3-diWđn>4-(3-mto^^ karbonil)-piperiđin
prinos: 29,1 teor.%
MS:M+ = 388
(6) 4-[4-(3-bromfenil)-l,3-dihidro-2(2H)-oksoinndazol-l-il]-l-(14 karbonil)-piperidin
prinos: 13,1 teor.%
IR (KBr): 1685 cm"<1>(C=0)
MS:M+ = 421/423 (Br) (7) 4-[l,3<ifludro4,
-piperidin
IR (KBr): 1680,1699 cm"<1>(OO)
MS:M<+>«419
(8) 4-[l,3-diWdro-4-(4-fluorfena)-2(2H)-oksoim karboniB-piperidin
IR (KBr): 1682 cm"1 (C=0)
MS:M+ = 388
(9) 4-[4-(445tfenMH^
-drnietiletoksikarboniO-piperidin
prinos: 21,6 teor.%, bezbojni kristali
Rf: 0,6 (etilestar sirćetne kiseline)
IR (KBr): 1681,8 cm"1 (OO)
(10) 4-[l,3-diWdrcMlr(2-na^
-dimetiletoksikarbonil)-piperidin
prinos: 30 teor.%, kristali
IR (KBr): 1679,9 cm"1 (OO)
(11) 4-[l,3^iiMdrch4-(2-metoksifeml)-2(2H)-oksoM
-đimetiletoksikarbonil)-piperidin
Rf:0,86(FMl)
(12) 4-[4-(3,4-o%lorfenil)-U^^
-dimetjfetoksikarbonu)-piperidin
prinos: 62 teor.%, bezbojni kristali
Rf: 0,34 (etilestar sirćetne kiseline)
IR (KBr): 1687cm"1 (OO)
(13) 4-[4-(3-hlofreml)-l,3^ karbonil)-piperiđm, prinos: 21 teor.%
Rf. 0,6 (etilestar sirćetne kiseline/metanol 9/1 v/v)
(14) 4-[l,3-diWdrcH4-(3-m^^
-dimetiletoksikarbonil)-piperidiri
prinos. 60 teor.%
IR (KBr): 1682 cm"<1>(C=0)
MS:M+ = 359
(15) 4-[4-[3,5-bis-(trinuometil)fenil]4(3-mhidr
-dimetiletoksikarbonil)-piperidin
prinos: 3,2 teor.%
IR (KBr): 1687,6 cm"<1>(OO)
Rf: 0,95 (dihlormetan/metanol 9/1 v/v)
(16) 4-[4-(4-anmo-3,5Kiibromf^^^
-dimetiletoksikarbonM)-piperidin
prinos: 4,6 teor.%
IR (KBr): 16840^(00)
Rf: 0,48 (FM4; Macherey-Nagel POLYGRAM<®>SIL G/UV254 gotove Mje za DC)
b) 1. 3- dfoidro4-( 3- metoksifenU) 4
Na rastvor 11,5 g (0,0308 mol) 4-[l,3-dihidr(>4-(3-metoksifenil)-2(2H)--oksoimidazoM41]4-(l,l-dimetileto u 150 ml dihlormetana deluje se sa 15 ml trifluorsirćetne kiseline pa se zatim u toku noći meša, na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se upari u vakuumu, ostatak se prebaci u 10 ml vode, pa se doda dovoljno amonijaka. Nastali talog se odvoji preko nuča, dobro opere sa vodom i u toku noći se osuši u vakuumu na 50°C. Dobijeno 7,0 g (83,1 teor. %) bezbojnih kristala, Rfvrednost 0,2 (dihlormetan/metanol 9/1 v/v).
Na odgovarajući način dobijeno je:
(1) l,3-dihidro-(4-fenil)4-(4-piperidinil)-2H-imidazol-2-on
Rf: 0,22 (FM1; Macherey-Nagel POLYGRAM®SIL G/UV254 gotove folije za DC) IR (KBr): 1672 cm"1 (OO)
(2) l,3-dihidro4-(4-metoksiferil)4-^ R (KBr): 167000* (C-0)
MS:M+ = 273
(3) l,3-đihidro-4-[3-(tji^^ IR (KBr): 1687,6 cm"<1>(OO)
(4) l,3-diWdro-5-metil-4-fcnil-l- (4-piperidWl)-2Himidazol-2-on
prinos: 76,2 teor. %
IR (KBr): 1679,9 cm1 (OO)
MS:M+ = 257
(5) l,3-ditodro4-(3-mtrofe^ prinos: 94 teor. %
IR (KBr): 1677,8 (OO); 1137,8,1197,6,1349,9 (NOz) cm"<1>
(6) 4-(3-bromfemD4,3-đM^
rinos: kvantitativan
IR (KBr): 1676cm'1 (OO)
(7) l,3-<Mro4,5^^
IR (KBr): 1670cm"1 (OO)
MS:M<+>«319
(8) l,3-dimdro4-(4-fluorf^ prinos: 30 teor. %
Rf: 0,2 (eluent etilestar sirćetne kiseline/metanol/konc. amonijak 9/1/0,3 v/v/v) IR (KBr): 1682-cnr1 (OO)
(9) 4-(4-bifenifflM,3-d^
prinos: kvantitativan
IR (KBr) trifluoracetata: 1679,9 cm"<1>(OO)
(10) l,3-diWdro-4~(2-naffil)4-(4^^ prinos: 28,2 teor. %
Rf: 0,03 (FM1)
IR (KBr) trifluoracetata: 1678 cm4 (C=0)
(11) 7-(2-metoksifenil)4-(4-piperidM)-2H-irm prinos: 18,8 teor. %
Rf: 0,22 (FM1)
IR (KBr) trifluoracetata: 1681,6 cm4 (OO)
(12) 4K3,4-dihlofrenil)4,3-đ^
prinos: kvantitativan
IR (KBr) trifluoracetata: 3197 (N-H); 1685 (OO) cm4
(13) 4-(3-hlorfenil)4,3KliWo^o-l-(4-piperidi^
prinos: 98 teor. %
Rft 0,25 (eluent etilestar sirćetne kiseline/metanol/konc. amonijak 9/1/0,3 v/v/v)
(14) l,3-dimdro-4-(3-todroks^
prinos: 90 teor. %
% 0,075 (FM1)
IR (KBr): 1670 (OO) cm4
MS: M<+>- 259
(15) 4-[3,5-bis-(trifluormem^ ? prinos: 71 teor. %
Rf: 0,15 (FM1)
IR (KBr): 1701 (OO) cm<4>
MS: M<+>= 379
(16) 4-(4-ammo-3,5KJibromfeml)-l,3-đ prinos: 44 teor. %
Rf0,71 (FM1; Macherey-Nagel POLYGRAM<®>SIL G/UV254 gotove folije za DC)
IR (KBr): 1676 (C=0) cm4
Primer A2
2. 4- diMdro- 5- fenil- 2-( 4- piiieridM)- 3H4. 2. 4- M
a) l-(9H-fluoren-9-ilmeto
-hidrazon
Smeša 16,0 g (0,05 mol) l^SH-fluoren-O-UmetoksikarbomO^-piperidinona, 7,25 g (0,055 mol) tere.-butilestra Mdrazinomravlje kiseline i 250 ml etanola zagreva se 1 sat uz refluks. Rastvarač se oddestiliše u vakuumu pa se preostali uljasti ostatak rastrlja sa dietiletrom. Kristalni talog koji pritom nastaje odvoji se preko nuča pa se opere sa još malo dietiletra. Posle sušenja proizvoda u vakuumu dobijeno 21,7 g (99,7 teor. %) bezbojnih kristala tt 156 - 158°C (raz).
b) N~(l,l-dtaetiletoksikarbomty
-inirj-hidrazin
Rastvor 21,7 g (0,05 mol) l-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonil)-4-piperidinon-(l,l--dimetiletoksikarbonil)4iidrazona u 200 ml glacijalne sirćetne kiseline, u prisustvu 2,0 g platina(rV)-oksida, hidrogenuje se na sobnoj temperaturi pod pritiskom vodonika od 3 bar, sve dok se ne veze izračunata zapremina vodonika. Katalizator se odfiltrira, filtrat se upari u vakuumu a ostatak se rastvori u malo dietiletra. Posle 3-časovnog držanja na sobnoj temperaturi istaloženi kristalizat se odvoji preko nuča, opere sa malo dietiletra pa se osuši u vakuumu na sobnoj temperaturi. Dobijeno 21,8 g (99,6 teor. %) bezbojnih kristala,
tt 135 - 137°C i Rf= 0,235 (eluent 3).
ESI-MS:(M+H)+ = 438
c) fl-( 9H- fluoren- 9- ilmeto^
U 100 ml trifluorsirćetne kiseline rastvori se 21,8 g (0,0498 mol) N-(l,l--dimenletDksikarbonil)-N'-[l-(9H-fiuoren-9-ilmetoksi^ ina pa se 1 sat meša pri sobnoj temperaturi. Preostala trinuorsirćetna kiselina se ukloni u vakuumu, ostatak se rastvori u 50 ml vode pa se zaalkališe sa 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-karbonata. Iscrpno se ekstrahuje sa dihlormetanom, sjedinjeni ekstrakti se osuše preko magnezijum-sulfata pa se upari u vakuumu. Tako dobijeni ostatak prebaci se u etilestar sirćetne kiseline pa se prevede u hidrohlorid pomoću etarskog rastvora hlorovodonika. Posle rekristalisanja iz bezvodnog etanola dobijeno 6,2 g (33,3 teor. %) bezvodnih kristala, tt 160 -162 °C
C20H23N3O2 + HCI (373,88)
izraćunato:C 64,25 H6,47 N 11,24 Cl 9,48
nađeno: 64,14 6,46 10,99 9,46
d) 2,4~dihidr^5-fenil-2-[l-^
-triazol-3-on
Rastvori, 5,56 g (0,0165 mol) [l-(9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonil)-4-piperidinil]--hidrazina u 60 ml tetrahidrofurana i 3,7 g (0,0177 mol) N-(etoksikarbonil)--benztionamida u 30 ml tetrahidrofurana, pomešaju se pa se 1 sat zagrevaju uz refluks, pri čemu se oslobađa sumporvodonik. Rastvarač se oddestiliše u vakuumu a preostali uljasti ostatak se prokuva sa malo acetonitrila. Ostavi se da se ohladi, zatim se sa spoljašnje strane rashladi sa ledenom vodom pa se nastali talog odvoji preko nuča. Dobijeno 4,0 g (52 teor. %) bezbojnih kristala, tt 142°C i Rf= 0,38 (eluent4).
IR (KBr): 1685,7 cm"<1>(C=0)
e) 2,4-điMdro-5-fenil-2-(4-pir^
Smeša 9,0 g (0^0193 mol) 2,4-diMdro-5-fenil-2-[l-(9H-fluoren-9-i^ -piperiđiml3-3H4,2,4-triazol-3-ona, 50 ml tetrahidrofurana i 70 ml dietilamina, meša se na sobnoj temperaturi sve dok se ne završi reakcija koja se prati tankoslojnom hromatografijom. Rastvarač se ukloni u vakuumu, na preostali ostatak se doda 300 ml vode pa se u toku 30 minuta obrađuje ultrazvukom. Nerastvorni deo se odvoji preko nuča a vodeni filtrat se upari u vakuumu. Tako dobijeni ostatak se prokuva sa malo metanola pa se posle hlađenja odvoji preko nuča. Posle sušenja dobijeno 0,58 g (12,3 teor. %) bezbojnih kristala, tt 294°C (raz) i Rf- 0,1 (eluent 1).
IR (KBr): 1681,8 cm'<1>(OO)
Primer A3
Pripremanje jedinjenja opšte strukture:
3. 4KliMdro- 3- f4- pit^
a) N42- pMdma)- 2. 2- dimetilDroDanamid
U rastvor 94,1 g (1,0 mol) 2-aminopiridina i 173 ml (1,25 mol) trietilamina u 400 ml
dihlormetana, uz spoljašnje hlađenje sa ledenom vodom, dokaplje se 132,5 g (1,099 mol) pivaloilhlorida u 150 ml dihlormetana. Meša se 2 sata na sobnoj temperaturi pa se ffltriranjem ukloni nastali trietilamin-hidrohlorid. Filtrat se opere sa vodom, dvaput sa 5%-nim vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata pa se osuši preko natrijum-sulfata. Posle uobičajene obrade dobijeno 157,5 g (88,4 teor. %) bezbojnih kristala, tt 74-76°C.
Na odgovarajući način dobija se:
N-(4-piirdMl)-2,2-dmietilpropanamid
prinos: 74 teor. %
tt 137 - 140°C (diizopropiletar)
IR (KBr): 1687 cm"<1>(C=0)
b) N-( 3- fonnil- 2- pMdMl)- 2. 2- dimetilpropanamid
Uz održavanje reakcione temperature od -78°C, u rastvor 89,1 g (0,5 mol) N-(2--piridinil)-2,2<iimetilpropanamida u 300 ml bezvodnog tetranidrofurana dokaplje se 781 ml (1,25 mol) 1,6-molskog rastvora n-butil-litijuma u n-heksanu. Smeša se ostavi da se polako zagreje na 0°C pa se 3 sata meša na toj temperaturi. Zatim se ponovo rashladi na -78°C pa se uz održavanje ove temperature dokaplje rastvor 109,6 g (1,5 mol) dimetilformamida, u 150 ml bezvodnog tetrahidronirana. Ostavi se da se zagreje na 0°C pa se onda smeša umeša u 1 lit ledene vode. Zatim se zakiseli sa 12%-nim vodenim rastvorom sone kiseline, pa se potom dodavanjem čvrstog kalijum-karbonata zaalkališe i iscrpno ekstrahuje sa dietiletrom. Sjedinjeni etarski ekstrakti se osuše preko natrijum-sulfata i upare. Kristalni ostatak je posle rekristalisanja iz diizopropiletra imao tt 83°C. Prinos: 94,0 g (91,2 teor. %)
Na odgovarajući način dobija se:
(1) N-(4-formil-3-piridinil)-2,2-dimetilpropanamid
prinos: 52 teor. %
Rf-. 0,5 (dihlormetan/metanolAonc. amonijak 90/10/0,1 v/v/v)
IR (KBr) hidrohlorida: 1695 cm"<1>(C=0)
MS: M+ = 206
(2) N-(3-formU-4^
Crvenkasto ulje koje je dobijeno sa kvantitativnim prinosom upotrebljeno je za dalji rad bez prečišćavanja
c) N-[3-[[[l-(fenilmetil)-4-^
-dimetilpropanamid
U rastvor 8,2 g (0,0398 mol) N-(3-formil-2-pmdiml)-2^-dimeitlpropanam^ i 7,6 g (0,04 mol) 4-amino-l-(fenilmetil)piperidina, u 80 ml metanola, u porcijama se doda ukupno 1,7 g (0,045 mol) natrijum-borhidrida i ukupno 24 sata se zagreva uz refluks. Rastvarač se ukloni u vakuumu, ostatak se razdeli između vode i etilestra sirćetne kiseline. Organska faza se osuši preko natrijum-sulfata pa se oslobodi rastvarača. Ostatak se rastrlja sa diizopropiletrom i odvoji preko nuča. Dobijeno 6,0 g (39,6 teor. %) bezbojnih kristala, tt 138°C.
Na odgovarajući način dobija se:
(1) N-[4-[[[l-(fenilmetil)-4-piperi^
-dimetilpropanamid, prinos: 94 teor. %
Rf. 0,4 (dihlormetan/metanol/konc. amonijak 90/10/0,1 v/v/v)
Žvućkasto ulje je bez daljeg prečišćavanja upotrebljeno u sledećem stupnju
(2) N-[3-[[[l-(fenilmetil)4-piperi(nnil]ammo]meta^
-dimetU<p>ro<p>anarnid
prinos: 11,6 teor. %
IR (KBr): 1689 (OO) cm"<1>
d) 2- animo- 3- fffl-( fenilmetil)^
Smeša 6,0 g (0,0158 mol) N-[3-[[[l-(femlmetil)-4-piperidinU]ammo]metil]-2-pi^
-2,2-dimetilpropanamida
i 100 ml konc. sone kiseline 3 sata se zagreva uz refluks. Smeša se upari u vakuumu, preostali ostatak se rastvori u malo vode pa se zaalkališe dodavanjem čvrstog kalijum-karbonata. Ekstrahuje se iscrpno sa etilestrom sirćetne kiseline, sjedinjeni ekstrakti se osuše preko natrijum-sulfata pa se upari u vakuumu. Ostatak se dobro rastrlja sa diizopropiletrom pa je dobijeno 4,2 g (89,7 teor. 56) bezbojnih kristala, tt 114°C.
Na odgovarajući način dobija se:
(1) 3-anmo-4-[[[l-(femlmenl)^
prinos: 96 teor. %
Rf: 0,42 (dihlormetan/metanolAonc. amonijak 90/10/0,1 v/v/v)
Žućkasto ulje je bez daljeg prečišćavanja upotrebljeno u sledećem stupnju (2) 4-amino-3-[[[l-(fenilmetil) -4-piperidM]ammo]metil]piridin prinos: kvantitativan
Žućkasto ulje je bez daljeg prečišćavanja upotrebljeno u sledećem stupnju
e) 3. 4- dihidro- 3H^-( fenilme
Smeša 4,2 g (0,0142 mol) 2-ammo-3-[[[l-(fenilmeitl)-4-pipeirdiml]ammo]m -piridina, 2,4 g (0,0148 mol) N,N'-karbonildiirnidazola i 50 ml dimetilformamida zagreva se 30 minuta na 100°C. Još vrela smeša umeša se u 300 ml ledene vode, izdvojeni talog se odvoji preko nuča pa se rekristališe iz acetonitrila. Posle sušenja u vakuumu dobijeno 4,5 g (98,3 teor. %) bezbojnih kristala, tt 187°C.
Na odgovarajući način dobija se:
(1) 3,4-dihidro-3-[l-(fenilm bezbojni kristali
prinos: 33 teor. %
ffi(KBr):1676c<m>4(O0)
MS:M<+>«322
(2) 3,4-dihidro-3-[l-(fenilme
tt 155°C (raz)
prinos: 99 teor. %
IR (KBr) : 1680 cm"<1>(OO)
f) 3.4-dihidro-3-(4-Dioeridinil)-2f 1 m-DŽridof2.3-dlpirimidinon
Rastvor 4,7 g (0,0146 mol) 3,4-dihidro-3-[l-(fenilmetil)4-pipeirdiml]-2(lH^
[2,3-d]pirimiđinona, u 50 ml metanola, hidrogenuje se na temperaturi od 50°C i u prisustvu 2,0 g 20%nog paladijuma na uglju dok se ne završi vezivanje vodonika. Posle uklanjanja katalizatora i rastvarača dobijeno 3,3 g (97,3 teor. %) bezbojnog ulja, sa Rf - 0,35 (FM1).
IR (KBr): 1660,6 cm4 (OO)
Na odgovarajući način dobija se:
(1) 3,4-đmidro-3-(4-piperidM^
bezbojni kristali
prinos: 95 teor. %
IR (KBr): 1662 cm4 (OO)
MS:M+ = 232
(2) 3,4-dilttdro-3-(4-piperidM
žućkasta smola
prinos: 97 teor. %
IR (KBr) : 1672 cm'<1>(C=0)
Rf: 0,12 (FM1)
Primer A4
Metilestar 3. 4- diMdro- 3-( 4- pire^ kiseline
a) ( E) 4-( dimetilammo)- 2^
Smeša 98,3 g (0,504 mol) metilestra 4-metil-3-nitrobenzoeve kiseline, 78,0 g
(0,655 mol) N,N-dimedlfonnannddimetilacetala i 1 lit dimetilformamida, zagreva se 3 sata na 140°C. Rastvarač se u vakuumu odđestiliše pa se ostatak temeljno rastrlja sa 1 lit metanola. Posle sušenja u vakuumu dobijeno 119,5 g (94,7 teor. %) crvene, amorfne supstance, koja je bez daljeg prečišćavanja dalje upotrebljena.
b) 4-( metoksikarbonir)- 2- nitrobenzaldehid
U smešu 119,5 g (0,478 mol) (E)4-(dimetuamino)-2-[4-(metoksikarbonil)-2--nitrofenirj-etena i 1,3 lit smeše voda/tetrahidrofuran (1/1 v/v), u porcijama se doda 308,0 g (1,44 mol) natrijum-metaperiodata, pri čemu uz spoljašnje hlađenje sa ledenom vodom reakciona temperatura reguliše ispod +30°C. Smeša se meša još 2,5 sata na sobnoj temperaturi pa se zatim filtrira. Talog se temeljno opere sa etilestrom sirćetne kiseline. Organska faza se odvoji, vodena se iscrpno ekstrahuje sa etilestrom sirćetne kiseline. Sjedinjene etilacetatne faze se osuše preko natrijum--sulfata i u vakuumu upare. Ulje koje kristališe posle jednog dana bez daljeg prečišćavanja je upotrebljeno za dalji rad. Prinos: 87 g (87 teor. %).
c) Metilestar 4-[[[ l-( femlmetil)^ kiseline
U rastvor 41,0 g (0,215 mol) 4-amino-l-(fenilmetil)-piperidlna i 45,0 g (0,215 mol)
4-(metoksikarbonil)-2-nitrobenzalđehida u 1 lit metanola, na sobnoj temperaturi se u porcijama doda 8,3 g (0,22 mol) natrijum-borhidrida pa se zatim meša 30 minuta na istoj temperaturi. Smeša se umeša u 1 lit ledene vođe pa se sa terc--butilmetiletrom iscrpno ekstrahuje. Sjedinjeni ekstrakti se osuše preko natrijum--sulfata i u vakuumu upare, ostatak se rastvori u što je manje moguće metanola, pa se delovanjem metanolskog rastvora hlorovodonika prevede u bidrohlorid. Kristalna so se odvoji preko nuča, opere sa metanolom i dietiletrom, zatim se prebaci u vodu pa se zaalkališe sa zasićenim vođenim rastvorom kalijum--karbonata. Dobijena smeša se iscrpno ekstrahuje sa etilestrom sirćetne kiseline, sjedinjeni etilacetatni ekstrakti se osuše preko natrijum-sulfata i upare. Dobijeno 58,2 g (70,6 teor. %) žutocrvenog ulja koje je bez daljeg prečišćavanja upotrebljeno u daljem radu.
d) Metilestar 3- amino- 4- fffl-( fenilmetn)- 4- piperid^ kiseline
Rastvor 58,0 g (0,151 mol) metilestra 4-[[[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]animo]metilj-3--nitrobenzoeve kiseline u 800 ml metanola, hidrogenuje se u prisustvu 10 g 5%-nog rodijuma na uglju, 7 sati na sobnoj temperaturi. Katalizator se odfiltrira, a filtrat upari u vakuumu. Dobijeno 50,0 g (93,7 teor. %) bezbojnih kristala, koji su bez daljeg prečišćavanja upotrebljeni za dalji rad.
e) Metilestar 3. 4- dihidro- 3- ri- ffenilmetil)- 4- piDeridinil1- 2 aH)- oksohinazolin- 7-
- karbonske kiseline
Pripremljeno je analogno primeru A3e) od metilestra 3-amino-4-[[[l-(fenilmetil)-4--piperidmil]amino]metil]-benzoeve kiseline i N,N'-karbonil-diimidazola, sa prinosom od 66,3 teor. %. Bledo žućkasti kristali.
IR (KBr): 1714,6; 1664,5 cm1 (C=0)
f) Metilestar 3, 4- diMdro- 3-(- 4- piperidm^^ kiseline
Rastvor 35,5 g (0,0936 mol) metilestra 3,4-dihidro-3-[l-(fenilmet^^^^ -2(lH)-oksobinazolin-7-karbonske kiseline, u 400 ml metanola, hidrogenuje se u prisustvu 5 g 10%-nog paladijuma na uglju, 5 sati na 50°C. Katalizator se odfiltrira, a filtrat upari u vakuumu. Ostatak se rastrlja sa 150 ml etilestra sirćetne kiseline pa se zatim odvoji preko nuča. Posle sušenja u vakuumu dobijeno 20,4 g (75,3 teor. 96) bezbojnih kristala koji su bez daljeg prečišćavanja upotrebljeni za dalji rad.
IR (KBr) : 1718,5; 1672,2 cm"<1>(OO)
Analogno su pripremljeni:
(1) 3,4-dihidro-3- (4-piperidinil) -2 (IH) -hinazolinon
Rf: 0,3 (FM1)
IR (KBr): 1662,5 cm-<1>(OO)
(2) 3,4-diWdro-8-metoksi-3-(4-pi<p>eridinir)-2(lH)-limazolmon Rf: 0,35 (FM1)
(3) 3,4-o!iHdro-6,7-dimetoksi-3-(^
Rf: 0,40 (FM1)
Primer A5
3. 4- diiufrc-^
a) Metilestar 4- fetoksikarbomlarm^ kiseline
Smeša 50,0 g (0,258 mol) 4-ammotiofen-3-karbonske-Mseune-menles1ar-m
hlorida, 700 ml toluola, 26 g (0,257 mol) trietilamina i 27 ml (0,283 mol) etilestra hlorugljene kiseline, 5 sati se zagreva uz refluks. Filtriranjem se odvoji nerastvomo, filtrat se upari u vakuumu a ostatak se rekristališe iz petroletra. Dobijeno 59,0 g (99,8 teor. %) bezbojnih kristala, tt 52°C.
Na taj način se od metilestra 3-aminotiofen-2-karbonske kiseline i etilestra hlorugljene kiseline dobija kristalni metilestar 3-( etoksikarbonilamino)- tiofen- 2-
- karbonske kiseline sa prinosom od 98,7 teor. %.
IR (KBr): 1739,7; 1622 cm"<1>(OO, OC)
b) 4-( etx>ksikarbonilarnmo)- nofen- 3- karboksaldemd
U suspenziju hladnu kao led od 12,9 g (0,34 mol) Utijum-aluminijum-hidrida, u
800 ml terc.-butilmetiletra, pri reakcionoj temperaturi od oko 0°C, dokaplje se rastvor 59,1 g (0,258 mol) metilestra 4-(etoksikarbonilamino)-tiofen-3-karbonske kiseline, u 200 ml terc.-butilmetiletra, pa se smeša zatim meša još 2 sata na 10°C. Zatim se, jedno za drugim, dokaplje 13 ml vode, 13 ml 2N vodenog rastvora natrijum-hidroksiđa i 39 ml vode, pa se meša 1 sat pri sobnoj temperaturi. Profiltrira se, u filtrat se u porcijama, uz mešanje doda 500 g aktiviranog mangan (IV)-oksida. Pošto se završi reakcija, koja se prati tankoslojnom hromatografijom, opet se filtrira, pa se filtrat upari u vakuumu. Ostatak koji očvršćava kao kristal upotrebljen je bez daljeg prečišćavanja za dalji rad. Prinos: 28,2 g (54,9 teor.%).
Na taj način se od metilestra 3-(etoksikarbonilammo)-tiofen-2-karbonske kiseline dobija 3-( etoksikarbonilarnnio)- tiofen- 2- karboksaldehid sa prinosom od 71,9 teor. %.
c) 4-[[[ l-( 14- dimetiletoksikarbonil)^
amino)- tiofen
Smeša 28,2 g (0,142 mol) 4-(etoksikarbonilamino)-tiofen-3-karboksaldehida, 28,2 g (0,141 mol) 4-ammo-l-(l,l-dimetUetoksikarbonil)piperidina i 300 ml toluola zagreva se uz refiuks uz upotrebu odeljivača vođe sve dok se ne završi stvaranje vode. Rastvarač se ukloni u vakuumu, ostatak se rastvori u 300 ml metanola pa se pri sobnoj temperaturi u porcijama doda 5,5 g (0,145 mol) natrijum-borMdrida. Meša se još 1 sat pri sobnoj temperaturi, upari se u vakuumu pa se ostatak razdeli između vode i terc.-butilmetiletra. Organska faza se osuši preko natrijum-sulfata pa se u vakuumu oslobodi rastvarača. Uljasti ostatak se bez prečišćavanja koristi za dalji rad. Prinos: 54,0 g (99,9 teor. %).
Na isti način dobija se od 3-(etoksikarbonilamino)-tiQfen-2-karboksaldehida, 4-ammo-l-(l,l-dimetileotksikarbonil)piperidina i natrijum-borhidrida 2-[[[ l-( l. l-- dmetiletoksikarboml)- 4- pip^^ sa prinosom od 100 teor. %.
IR (KBr) : 1728,1; 1693,4 cm1 (OO)
d) 3. 4- dihidro- 3-[ l-( l. l- dimetito
- pirimidin- 2- on
Rastvor 54,0 g (0,141 mol) 4[[[l-(l,l-dimetiletoksikarbonil)-4-piperidmil]amino]-metil]-3-(etoksikarbonilamino)-tiofena, u 300 ml dimetilformamiđa, zagreva se 4 sata uz refiuks. Posle završetka reakcije, praćene pomoću tankoslojne hromatrografije, još topla šarža se umeša u 1 lit ledene vode. Kristalni talog se odvoji preko nuča pa se na 30°C osuši u sušnici sa prinudnom cirkulacijom vazduha.
Prinos: 47,5 g (99,8 teor. %)
Na isti način, od 2-[[[l-(l,l-đimetiletoksik^ -(etoksikarbonUarnino)-tiofena dobija se 3. 4<UMofrfr3- fl- flJ- dim^ - 4- piperidinU] 4H- tieno^ sa prinosom od 71 teor. %. Bezbojni kristali, tt 200°C (acetonitril).
IR (KBr): 1683,8; 1654,8 cm"<1>(C=0)
e) 3. 4- diMdro- 3-( 4- pi^^
Smeša 10,0 g (0,0296 mol) 3,4-&Wdro-3-[l-(l,l-dim^^
41]4H-tieno[3,4-d]pWmidin-2-ona i 50 ml trifluorsirćetne kiseline meša se 30 minuta na sobnoj temperaturi. Posle uklanjanja viška trifluorsirćetne kiseline preostali ostatak se rastrlja sa dietiletrom pa odvoji preko nuča. Dobijeno 5,8 g (55,8 teor. %) bezbojnih kristala koji su bez daljeg prečišćavanja upotrebljeni.
IR (KBr) : 1664,5 cm"<1>(C=0)
Na isti način, od 3. 4- diMdro- 3- fl-( l. l- dim^ r3. 2- dlpirimidin- 2- ona i trifluorsirćetne kiseline dobijen je loistalni 3. 4- dihidro- 3- 4--nir^riHini1 HH- tienor3. 2- dM sa prinosom od 100 teor. %.
IR (KBr) : 1685,7; 1656,8 cm"<1>(C=0)
Primer A6
3. 4- dihidro- 3-( 4- pip^^^
Smeša 1,1 g (4,949 mmol) 3-(4-pWdinil)-2(lH)-hinolona (d.R. Bragg i D.G. Wibberley, J. Chem. Soc. 1961, 5074 - 5077), 100 ml etanola, 5 ml (5 mmol) 1N sone kiseline i 0,2 g platina(IV)-oksiđa hidrogenuje se 4 sata na sobnoj temperaturi. Katalizator se odfiltrira, filtrat upari u vakuumu, ostatak rastrlja sa izopropanolom. Izdvojeni kristali su odvojeni preko nuča, oprani sa izopropanolom i dietiletrom i osušeni u vakuumu. Prinos: 0,64 g (56,2 teor. %).
IR (KBr): 1666,4 cm"<1>(C=0)
MS:M<+>=230
m/e = 146, 84
Primer A7
3- ( 4- piperidinil)- 2( lH) - hinolon
Smeša 8,6 g (0,0387 mol) 3-(4-piridiml)-2(lH)-hinolona, 1,2 lit etanola, 39 ml (0,039 mol) 1N sone kiseline i 8,0 g 10%-nog paladijuma na uglju, hidrogenuje se na temperaturi od 40°C sve dok se ne veže oko 0,08 molova vodonika. Smeša se oslobodi katalizatora, filtrat se upari u vakuumu, ostatak prebaci u 200 ml vode pa se amonijakom zaalkališe. Kuhinjska so se dodaje do zasićenja pa se uz korišcenje perforatora vrši kontinualno ekstrahovanje sa dihlormetanom. Đihlormetanska faza se upari, preostali ostatak se od nuzproizvođa odvoji hromatografisanjem na silikagelu uz primenu FM1 za eluiranje. Prečišćene frakcije se sjedine, oslobode rastvarača, rastvore u malo izopropanola pa se pomoću etanolskog rastvora hlorovodonika prevedu u hidrohlorid. Bezbojni kristali. Prinos: 2,68 g (26,2 teor. %).
MS:M+ = 228
IR (KBr): 1651 cm"<1>(C=0)
Primer A8
5- hlor- 3. 4- dihidro- 3- ( 4- pipeirdinil) - 2 ( IH) - hinazolinon
U rastvor hladan kao led, 6,3 g (0,0177 mol) 5-hlor-3,4-dihidro-3-[l-(fenilmetil)-4--piperidinil]-2(lH)-hinazolinona (pripremljeno analogno primeru A4e)) u 50 ml dihlormetana, uz održavanje reakcione temperature od 0°C, dokaplje se 3,34 g (0,0234 mol) a-hloretilestrahlorugljene kiseline pa se ostavi da se temperature polako podigne do sobne.
Reakciona smeša se upari u vakuumu, ostatak se prebaci u 50 ml metanola pa se 4 sata zagreva uz refiuks. Posle hlađenja preko nuča se odvoji nastali bezbojni talog. Prinos: 2,0 g (42,5 teor. %).
IR (KBr) : 1666,4 cm"<1>(OO)
Primer A9
6- brom- 3. 4- diMdro-^
U rastvor 6,16 g (0,075 mol) natrijum-acetata i 11,565 g (0,05 mol) 3,4-dihidro-3-(4--piperiđinil)-2(lH)-hMazolinona u smeši 150 ml glacijalne sirćetne kiseline i 35 ml vode, uz mešanje i održavanje reakcione temperature od 13 do 15°C, dokaplje se rastvor 8,8 g (0,055 mol) bezvodnog broma u 20 ml glacijalne sirćetne kiseline. Procedi se i filtrat se upari u vakuumu. Ostatak se radi uklanjanja neorganskih sastojaka, pet puta prebaci uvek u 50 ml dihlormetana, profiltrira i upari, zatim se sa malo acetonitrila rastrlja, pri čemu dolazi do kristalisanja. Propusti se kroz nuč, opere sa acetonitiiloni/dietiletrom (1/1 v/v), pa je posle sušenja u vakuumu dobijeno 5,5 g bezbojnih krstala, tt 288°C (raz). Doradom matičnog luga dobija se još 4,5 g materijala istog kvaliteta. Ukupan prinos: 10,0 g (51 teor. 96).
C13H17Br2N30 (391,10)
IR (KBr): 1670,3 cm"<1>(OO)
Primer A10
3-( 4- piperidiml)- 2. 4( lH. 3HVlm
a) 2- aiimo- N-[ l-( femtoeti
U rastvor hladan kao led, 28 ml (134 mmol) 4-ammo-l-(femlmetil)piperidina u
200 ml tetrahidrofurana, u porcijama se doda 21,9 g (134 mmol) anhidrida izatonske kiseline. Nastala suspenzija se 2,5 sata meša na sobnoj temperaturi a 2,5 sata pri temperaturi refluksa, pa se zatim ukloni rastvarač. Ostatak se rastvori u 100 ml vrelog etanola, nastali rastvor se posle dodavanja 5 g aktivnog uglja profUtrira na toplo. Posle hlađenja istaložena kristalna kaša se odvoji preko nuča, opere sa diizopropiletrom pa se u vakuumu, na 50°C osuši. Dobijeno 28,3 g bezbojnih kristala. Iz sjedinjenih matičnih lugova moglo je da se izdvoji još 5,1 g proizvoda istog kvaliteta. Ukupan prinos: 33,4 g (80,6 teor. 96).
IR (KBr)-.1620 0^(0=0)
MS:M+ = 309
b) 3-[ l-( fenilmetil) 4- pipeirdmil]- 2. 4( lH. 3H)- Mnazolm
Pripremljeno analogno primeru A3e) od 2-armho-N-[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]--benzamida i N,N'4£arbonildiimidazola, sa prinosom od 97,8 teor. 96. Bezbojni kristali, tt 223°C.
IR (KBr) : 1720; 1647 cur<1>(C=0)
MS:M+ = 335
c) 3- ( 4- pipeirdinitl- 2. 4 ( 1H. 3H) - hinazolindion
Pripremljeno analogno primeru A3f) od 3-[l-(fenilmetil)-4-piperidmiI]-2,4(lH,3H)--hinazolindiona, hidrogenolizom u prisustvu paladijuma na uglju, sa prinosom od 70 teor. %.
Rf: 0,075 (FM1)
IR (KBr): 1703; 1657 cm"<1>(C=0)
Primer Ali
3. 4- dirurirc- 3^
a) 3. 4- dimdro- 3-[ l-[ l- ffem Smeša 5,75 g (0,0249 mol) 3,4-d&idro-3-(4-pipe^^ 4,75 g (0,0251 mol) l-(fenilmetil)4-piper}dinona i 100 ml etanola, 30 minuta je tretirana u ultrazvučnom kupatilu, zatim je dodato 9,5 ml (0,031 mol) titan(IV)-izopropilata, pri čemu posle 10 minuta nastaje kristalna kaša. Zatim se uz dalju upotrebu ultrazvučnog kupatila zagreva 2,5 sata na maksimalno 35°C, ostavi se da se ohladi na sobnu temperaturu, pa se u porcijama doda 1,05 g (0,0167 mol) natrijum--cijanoborhidriđa, pri čemu se pomoću razblaženog metanoiskog rastvora hlorovodonika pH održava na 5 - 6, pa se drži 24 sata na sobnoj temperaturi. Posle tog vremena opet se doda 1,05 g (0,0167 mol) natrijum-cijanoborhidrida pa se postupi kao gore. Posle ukupno 48 sati reakcionog vremena dodavanjem vode se izvrši razlaganje pa se dalje obradi kao što je uobičajeno. Istaloženi sirovi proizvod prečisti se hromatogratisanjem na koloni sa silikagelom uz upotrebu FM4 za eluiranje. Dobijeno 7,05 g (70 teor. %) bezbojne kristalne supstance. Na isti način, od tropinona i l-(fenilmetil)piperazina, dobija se ekso- 4-( 8- metil- 8-- azabiciklo[ 3. 2. 11okt- 3- il)- l-( femlmeitl) oirjerazin sa prinosom od 48,9 teor. %. Bezbojna, amorfna supstanca sa Rf= 0,36 (FM1).
b) 3. 4- dimdro- 3- ri-( 4- piperid^
Pripremljeno analogno primeru A3f) od 3,4-dihidrcH3-[l-[l-(fenilmetil)-4-piperidM]-4-pi<p>eridina]-2(lH)-hinazolinona, putem hidrogenolize ali uz primenu Pearlmans katalizatora, sa prinosom od 92 teor. %. Bezbojni kristali, sa Rf = 0,48 (Macherev-Nagel POLYGRAM<®>SIL G/UV254gotove folije za DC; eluent
dihlormetan/metanol/cikloheksan/konc. amonijak 68/20/10/5 v/v/v/v).
IR (KBr): 1660,6 cm'1 (C=0)
MS:M+ = 314
Primer A12
3-( 4- piDeridinil)- 3. 4. 4a. 5. 6J. 8. 8a- okiaMdro- 2( lH^
Rastvor 5,0 g (17,17 mmol) 3,44iMo!ro-3-(4-pip^^ u 70 ml metanola, hidrogenuje se na sobnoj temperaturi u prisustvu 1,0 g katalizatora, rodijum(HI)-oksid-pktma(iy)-oksid-bidrat (46,45% rodijuma, 20,15% platine), sve dok ne prestane vezivanje vodonika. Katalizator i rastvarač se odstrane, ostatak se rastrlja sa 10 ml diizopropiletra i nekoliko kapi izopropanola, pa se nastali kristalizat odvoji preko nuča. Posle sušenja u vakuumu dobijeno 4,4 g (86,2 teor. %) bezbojnih kristala, sa Rf= 0,3 (eluent dihlormetan/metanolAonc.
amonijak 7,5/2,5/0,5 v/v/v)
IR (KBr) : 1641 cm4 (C=0)
MS:M+ = 237
Primer A13
l. l- dioksido- 2- r4- piperidmil)- 3( 4H)- 1. 2. 4- benzotiadiazinon
a) Amid 2- nitro- N-[ l-( fenilmetil)- 4- piDeridM kiseline
Uz spoljašnje hlađenje ledenom vodom, u rastvor 38,0 g (0,2 mol) 4-amino-l--(femlmetiDpiperidina i 22,0 g (0,22 mol) trietilamina, u 250 ml hloroforma, dokaplje se rastvor 44,3 g (0,2 mol) 2-nitrobenzensulfonilhlorida u 250 ml hloroforma. Posle uklanjanja vode za hlađenje, meša se još 30 minuta pri sobnoj temperaturi pa se zatim rekđona smeša dvaput izmućka sa po 1 lit vode. Vodeni ekstrakti se još jedanput ekstrahuju sa 100 ml dihlormetana, pa se na kraju sjedinjene organske faze osuše preko natrijum-sulfata i upare u vakuumu. Dobijena sa prinosom od 75,0 g (99,9 teor. %), veoma viskozna, svetlo-mrka supstanca je bez daljeg prečišćavanja upotrebljena za dalji rad.
IR (KBr): 3363,7 (NH); 1541,0 (N02); 1365,5 (N02ili SOz);
1346,2 (N02ili SOa); 1168,8 (SO2) cm"<1>
b) Amid 2- amino- N-[ 1-( fenilmetiu- 4- pipeirdi^^ kiseline
U rastvor 75,0 g (0,2 mol) amida 2-nitro-N-[l-(fenilmem)4-piperidinil]--benzensulfonske kiseline u 2,0 lit etanola, na sobnoj temperaturi se dokaplje rastvor 174,0 g (0,828 mol) natrijum-ditionit-dihidrata, u 700 ml vode. Pošto se završi egzotermna reakcija, 4,5 sata se zagreva uz refiuks, zatim se etanol oddestiliše pa se preostala vodena faza iscrpno ekstrahuje sa đihlormetanom.
Sjedinjeni dihlormetanski ekstrakti osuše se preko natrijum-sulfata i upare, preostali ostatak se prečisti hromatografisanjem na koloni sa silikagelom, uz upotrebu za eluiranje dihlormetan/metanol/konc. amonijaka 80/20/0,25 (v/v/v). Dobijeno je 6,5 g (8,6 teor. %) veoma viskoznog ulja.
IR (KBr): 1319,2,1153,4 cm<1>(SO2)
c) l. l- dioksiđo- 2- ri-( femfaeitD- 4- p^^
Pripremljeno analogno primeru A3e), od amida 2-animo-N-[l-(fenilmeiil)-4--piperidmil]-benzensulfonske kiseline i N,N'-karbonildiimidazola, sa prinosom od 78 teor. %. Bezbojni kristali, tt 169-171°C.
IR (KBr): 1693,4 (C-O); 1359,7,1340,4,1188,1 (SOz) cm1
d) l. l- dioksido- 2-( 4- pit?eirdM)- 3( 4^
Pripremljeno analogno primeru A3f), ali uz upotrebu Pearlmans katalizatora
umesto paladijuma na uglju, sa prinosom od 90 teor. %. Bezbojna, amorfna supstanca.
IR (KBr) : 1705,0 (OO) cm"<1>
Primer A14
3. 4- diMdro- 2. 2- dioksido- 3-( 4- piperidM
a) 3. 4- diMdro- 2. 2- dioksido- 3-[ l-( fenilmetil)- 4- pi
Na temperaturi refluksovanja, u rastvor 3,4 g (0,0354 mol) sulfamida u 200 ml
piridina, dokaplje se rastvor 11,0 g (0,0372 mol) 2-amino-N-[l-(fenilmetil)-4--piperidmilj-benzenmetanamina u 200 ml piridina, u toku 1,5 sata, pa se smeša zatim zagreva 6 sati uz refiuks. Smeša se oslobodi rastvarača, pa se ostatak hromatografski prečisti na koloni uz upotrebu za eluiranje etilestra sirćetne kiseline/metanola/ 9/1 (v/v). Dobijeno 5,5 g (43,5 teor. %) bezbojne, amorfne supstance.
IR (KBr): 1344,3,1166,9 cm"<1>(SO2)
b) 3, 4- diMdro- 2. 2- dioksido- 3-( 4- pip^^
Pripremljeno analogno primeru A3f), od 3,4-dihidro-2,2-dioksido-3-[l-(fenilmetil)-4--piperidinil]-2,l,3-benzotiadiazina, sa kvantitativnim prinosom, kataMčkim hidrogenovanjem u prisustvu paladijuma na uglju. Bezbojna, amorfna supstanca.
IR (KBr) : 1263,3,1105,1 cm<1>(SO2)
Primer A15
D. L4- fenil4-( 4- pioeridmil)- imidazoudm- 2. 5- dion
a) N2-( lJ- dimetiletoksikarbonil)- N-[ l-( fenilmetil)- 4- piperidm^
Smeša 10,0 g (0,0398 mol) N<2->(l,l-dimemetoksikarbonil)-D,L-fenilglicina, 7,57 g
(0,0398 mol) 4-amino-l-(fenilmetil)piperidina, 10 ml trietilamina, 12,8 g (0,0399 mol) TBTU i 5,4 g (0,0353 mol) N-Mdroksibenzotriazol-hidrata u 200 ml
smeše THF-DMF (1/1 v/v), meša se u toku noći na sobnoj temperaturi. Posle uklanjanja rastvarača preostali ostatak se prebaci u etilestar sirćetne kiseline, opere se sa zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata, osuši preko natrij um--sulfata i upari u vakuumu. Dobijeno 14,8 g (87,8 teor. %) bezbojne, amorfne supstance.
IR (KBr): 1701,1,1676,0,1652,9 cm"<1>(C=0)
Analogno se od N^l.l-dimetiletokakarto^ i 4-ainino-l-(fenilmetil)piperiđina, sa prinosom od 85 teor. % dobija ^( l. l- dimetiletoksi-karbonfl)- N-[ l-( fenito Bezboj-na, amorfna supstanca, Rf = 0,83 (eluent dihlormetan/cikloheksan/metanol/konc. amonijak = 70/15/15/2 v/v/v/v).
IR (KBr): 1683,8,1651,0 cm<4>(C=0)
b) N-[ l-( fenilmetil) 4- piperidinil]- D. l^ fenilgHc
Pripremljeno analogno primeru A5e), sa kvantitativnim prinosom, od N<2->(l,l--dimetiletoksikarbonil)^ i triflu-orsirćetne kiseline. Bezbojna, amorfna supstanca, Rf = 0,56 (FM1).
Analogno se, od N2-(l,l-dimetiletoksikarbonil)-N-[l-(fenilm
-fenilalaninamid, sa 92 teor. %, dobija N- ri-( femlmetil)- 4- pi^^
amid- bis- trifluoracetat
IR (KBr): 1670,3 cm4 (C=0)
c) D.l>Menill- ri-( femlmeti
Pripremljeno analogno primeru A3e), od N-[l-(fenilmeul)-4-piperidinil]-D,L--fenilglicinamida i N,N'-karbonildiimidazola, sa prinosom od 57,3 teor. %. Bezbojni kristali, Rf-0,68.
IR (KBr) : 1774,4,1712,7 cm"<1>(C=0)
Analogno se od N-[l-(femlmeitl)-4-piperi sa prinosom od 93 teor. % dobija D. I^( ferulmemVHl-( fento dion. Bezbojni fini kristali, Rf- 0,6 (eluent dihlormetan/metanol/cikloheksan/- konc. amonijak = 7/1,5/1,5/0,2 v/v/v/v).
IR (KBr): 1764,8,1708,8 em"<1>(C=0)
MS:M+ = 363
d) D. I^ 4- fenil4-( 4- piperidiniD- imidazoudm- 2. 5- di
Pripremljeno analogno primeru A3f), od D,L4-fenil4-[l-(fenilmetil)4-piperidfeil]--imidazolidin-2,5-diona, hidrogenolizom u prisustvu paladijuma na uglju, sa prinosom od 84,3 teor. %. Bezbojna, amorfna supstanca, Rf= 0,5.
IR (KBr): 1766,7,1706,9 cm"<1>(OO)
Analogno se, od D,L4-(femtaetilH-[l-(femlmeti -2,5-diona dobija D. L- 4-( fenilmetn) 4-( 4- piperi^ Bezbojni kristali, R{ = 0,24 (eluent dihlormetan/metanol/cikloheksan/konc. amonijak = 7/1,5/1,5/0,2 v/v/v/v).
IR (KBr): 1766,7,1705,0 cm"<1>(OO)
Primer Al 6
1. 3- dihidrch3-( 4- pii^ ridmU)- 2( 2H)- imidazof4. 5<1hinolon
a) l-[ 2- ( aceitlamino) femll- 2- brometanon
U ključali rastvor 50,0 g (0,282 mol) l-[2-(acetilamino)fenil]-etanona u 400 ml
hloroforma, na sobnoj temperaturi se dokaplje 45,0 g (0,282 mol) suvog broma. Rastvarač se oddestiliše, ostatak se razdeli između dihlormetana i zasićenog, ledenog rastvora natrijum-hidrogenkarbonata. Organska faza se osuši preko
natrijum-sulfata, upari u vakuumu, ostatak rastrlja sa đietiletrom pa odvoji preko nuča. Posle sušenja u vakuumu dobijeno 35,4 g (49 teor. %) bezbojnih kristala, Rf - 0,48 (eluent petroletar/etilestar sirćetne kiseline 2/1 v/v).
IR (KBr): 1685,69,1664,47 cm1 (C=0)
MS:M+ = 255/257 (Br)
b) 4- f2-( aceitlarmno) fenill- 1. 3- diMdro- Hl-( fe^
U rastvor 26,3 g (0,138 mol) 4-araino-l-(fenilmetil)-piperidina i 17,8 g (0,138 mol)
DIEA u 300 ml dihlormetana, dokaplje se rastvor 35,4 g (0,138 mol) l-[2--(acetilammo)fenil]-2-brometanona u 150 ml dihlormetana pa se zatim smeša drži 2 sata na sobnoj temperaturi. Uz spoljašnje hlađenje pomoću leda doda se zatim 13,5 g (0,20 mol) natrijum-cijanata i 12 ml glacijalne sirćetne kiseline pa se smeša u toku noći meša u ledenom kupatilu koje se topi. Opere se sa vodom i zasićenim rastvorom natrijumhidrogen-karbonata, osuši preko natrijum-sulfata i oslobodi rastvarača. Ostatak se rastrlja sa 50 ml smeše etilestra sirćetne kiseline i metanola (9/1 v/v), nastali kristali se odvoje preko nuča, operu sa etilacetatom i osuše u vakuumu. Dobijeno 37,0 g (68,7 teor. %) bezbojnih kristala, Rf= 0,41 (eluent dihlormetan/metanol 9/1 v/v).
IR (KBr): 1678 cm"<1>(C=0)
MS:M+ = 390(Br)
c) 4-( 2- arnmofenin- 1. 3- diMdro- l-[ l-( fenilm^
Smeša 3,0 g (7,68 mmol) 4-[2-(acetilammo)fenil]-l,3-dihidro-l-[l-(fenilmem) -piperidinil]-2H-imidazol-2-ona, 50 ml 5 N natrijum-hidroksida i 25 ml etanola, uz refiuks se zagreva 3 sata. Posle hlađenja organska faza se odvoji, osuši preko natrijum-sulfata i upari u vakuumu. Sa kvantitativnim prinosom se dobija bezbojna, amorfna supstanca, Rf = 0,53 (eluent dihlormetan/metanol 9/1 v/v).
d) l, 34Mdro- m-( fenilmem^
U rastvor 2,67 g (7,66 mmol) 4-(2-ammofeml)4,3-dihid^
đM]-2H-imiđazol-2-ona u 50 ml hloroforma doda se 3,0 g paraformaldehida pa se 3,5 sata zagreva uz refiuks. Ostatak posle otparavanja rastvarača prebaci se u 100 ml metanola pa se zakiseli sa metanolskim rastvorom hlorovodonika. Posle jednočasovnog mešanja pri sobnoj temperaturi izlije se u 300 ml zasićenog rastvora natrijum-hidrogenkarbonata. Nastala smeša se iscrpno ekstrahuje sa etilestrom sirćetne kiseline, sjedinjeni ekstrakti se osuše preko natrijum-sulfata pa upare u vakuumu. Ostatak se prečisti hromatografski na koloni sa silikagelom uz upotrebu FM4 za eluiranje. Iz odgovarajućih frakcija izdvojeno je 0,5 g (18,2 teor. %) bezbojne, amorfne supstance, Rf= 0,24 (FM4).
IR OKBr): 1689 cm"1 (C=0)
MS:M+ = 358(Br)
e) 1. 3- dihidro- 3-( 4- piperidinil)- 2( 2H)- imiđazo[ 4. 5- c] hinolon
Pripremljeno analogno primeru A3f) od l,3-dihidro-3-[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]--2(2H)-imidazo{4,5-c]hinolona hidrogenolizom u prisustvu paladijuma na uglju, sa prinosom od 98,5 teor. %. Bezbojni kristali, Rf - 0,63 (FM1).
Primer A17
Pripremanje p-(metoksikarbonil)-arenbutanskih kiselina
3. 5- dibrom- 4- hidroksi- p- ( metoksikarbonil) - benzenbutanska kiselina
a) 4- ( fenilmetoksi) - benzaldehid
U rastvor 36,6 g (0,3 mol) 4-hidroksibenzaldehida u 100 ml etanola dokaplje se,
jedno za drugim, rastvor 12,0 g (0,3 mol) natrijum-hidroksida u 100 ml vode i
rastvor 36,5 ml (0,307 mol) benzilbromida u 100 ml etanola, pa se zatim smeša 1 sat drži na 50°C. Na kraju se etanol oddestiliše u vakuumu, što je više moguće, preostala vodena emulzija se razdeli između vode i etilestra sirćetne kiseline. Etilacetatna faza se osuši preko natrijum-sulfata i u vakuumu upari. Dobijeni ostatak kristališe prilikom rastrljivanja sa petroletrom, a iz diizopropiletra se vrši njegovo rekristalisanje. Dobijeno 48,0 g (75,4 teor. %) bezbojnih kristala, ttll8-122°C.
b) 3-( metoksikarbonil)- 4-[ ( 4- fenilmetoka) fenil]- 3- buten^ kiselina
U sveže pripremljeni rastvor 2,3 g (0,1 mol) natrijuma u 300 ml bezvodnog
metanola dodato je 14,6 g (0,1 mol) dimeulestra ćilibarne kiseline, pa je posle polučasovnog mešanja dokapan rastvor 21,2 g (0,1 mol) 4-(fenilmetoksi)-benzaldehida, u 100 ml bezvodnog metanola. Zatim se 6 sati zagreva uz refiuks, metanol se oddestiliše pod normalnim pritiskom a ostatak se drži 30 minuta pri reakcionoj temperaturi od 80°C. Dobijena gusta kaša se umeša u 1 lit smeše glacijalne sirćetne kiseline i vode (1/1 v/v) pa se nastala smeša iscrpno ekstrahuje sa etilestrom sirćetne kiseline. Sjedinjeni etilacetatni ekstrakti se, sa svoje strane, ekstrahuju sa zasićenim rastvorom kalijum-karbonata. Kalijum-karbonatni ekstrakti se pažljivo zakisele sa sirćetnom kiselinom pa se zatim izvrši iscrpno ekstrahovanje sa etilacetatom. Ti ekstrakti se operu sa vodom, osuše preko natrijum-sulfata pa se u vakuumu oslobode rastvarača. Ostatak se prečisti hromatografisanjem na koloni sa silikagelom, uz primenu dihlormetana/- petroletra/glacijalne sirćetne kiseline 25/74/1 (v/v/v). Dobijena je bezbojna smeša dijastereomera, koja delimično kristališe, sa prinosom od 16,0 g (49 teor. %). Rf= 0,68 (eluent etilestar sirćetne Mseline/petroletar 1:2 v/v).
IR (KBr) : 1699,2 cm"<1>(C=0)
Analogno se dobija:
(1) Od 3-(trinuormetil)benzaldehida i dimetilestra ćilibarne kiseline, 3-( metoksi-- karbonU)- 4-[ 3-( trMuormetil) fenil>3- butenska kiselina, sa prinosom od 21 teor. %.
IR (KBr): 1738,1726 cnr<1>(C=0)
ESI-MS: (M-H)- =287
(M+H)<+>=289
(M+Na)<+>=311
(2) Od 1-naftaldehida i dimetilestra ćilibarne kiseline, 3- fmetoksikarboiuT) - 4-
-( l- naftil)- 3- butenska kiselina, sa prinosom od 60 teor. %.
Bezbojno ulje
IR (KBr): 1712 cm'<1>(C=0)
MS:M+ = 270
(3) Od 3,5-dimetil-4-fenilmetoksibenzaldehida i dimetilestra ćilibarne kiseline,
3-( metoksil£arbonil) 4-[ 3. 5- dto kiselina, sa
prinosom od 66 teor. %.
Bezbojno ulje, koje je bez prečišćavanja upotrebljeno za dalji rad.
(4) Od 4-amino-3,5-dibrombenzaldehida i dimetilestra ćilibarne kiseline, 4-( 4-- apino- 3. 5- dibrontfenil)- 3-( metok^ karbonil)- 3- butenska kiselina, sa prinosom
21 teor. %.
(5) Od 3-fenilmetoksibenzaldehida i dimetilestra ćilibarne kiseline, 3-( metoksi-karboni!) - 4- ( 3- fenilmetoksifenil) - 3- butenska kiselina, sa prinosom od 37 teor. %.
c) 4- hidroksi- p-( metoksikarbonil)- benzenbutanska kiselina
Pripremljeno analogno primeru A3f), od 3-(metoksikarbonil)-4-[(4-fenilmetoksi)-fenil]-3-butenske kiseline, hidrogenolizom u prisustvu paladijuma na uglju, sa prinosom od 96 teor. %. Bezbojno ulje, Rf= 0,5 (eluent etilestar sirćetne kiseline/petroletar/glacijalna sirćetna kiselina 66,3/33,3/0,4 v/v/v).
Analogno se dobija:
(1) Od 3-(metoksikarbonil)-4-[3-(trifluorm kiseline, ft- ftnet-oksikarbonU)- 3-( tri^ sa prinosom od 80 teor. %.
Rf: 0,59 (eluent etilestar sirćetne kiseline/petroletar 1/1 v/v).
ESI-MS: (M-H)- =289
(2) Od 3-(metoksikarbonil)-4-(l-naftil)-3-butenske kiseline, ali uz upotrebu platina (IV)-oksida, kao katalizatora, 0-(metoksikarbonil)4-naftalmbutanska kiselina, sa prinosom od 31 teor. %.
IR (KBr): 1734,1711 (C=0) cm"<1>
MS:M+ = 272
Kao nuzproizvod, izolovana je sa prinosom od 8,4 teor. %, p-( metoksikarbonil)-4. 2. 3. 4- tetraHdro- l- naftalinbutandca kiselina,
IR (KBr) : 1736,1712 (C=0) cm"<1>
MS:M+ = 276
(3) Od 3-(metoksikarbonil)-4-[3,5-dimetil-4-fenilmetoks^ kiseline, 3.5-dimetil- 4- Mdroksi^ kiselina, sa prinosom od 48 teor.%.
Rf = 0,11 (FM1)
IR (KBr): 1716 (C=0) cm1
MS:M<+>= 266
(4) Od 3-(metoksikarbonil)-4-(3-fenilmetoksifenil)-3-buto kiseline, 3. 5- hidroksi-B-(metoksikarbonir)-ben zenbutanska kiselina, sa prinosom od 59 teor. %.
Rf= 0,24 (petroletar/etilestar sirćetne kiseline/glacijalna sirćetna kiselina 6/4/0,2 v/v/v)
IR (KBr): 1714 (0=0) cm"<1>
MS:M+ = 238
(5) Od 3-(metoksikarbonil)-4-(4-amm^ kiseline, u prisustvu trietilamina, 4- ammo- p-( metoksikarbonilVbenzenbutanska kiselina, sa kvantitativnim prinosom.
Rf=0,53 (eluent dihlormetan/metanol/glacijalna sirćetna kiselina 90/10/1,5 v/v/v) IR (KBr): 1728 (OO) cm"<1>
MS:M+ = 237
d) 3. 5- dibrom- 4- hidroksi- B- ( metoksikarbonil) - benzenbutanska kiselina
U rastvor 12,0 g (0,05 mol) 4-hidroksi-3-(metoksikarbonil)-benzenbutanske
kiseline u 200 ml glacijalne sirćetne kiseline doda se 150 ml vode i 8,0 g natrijum--acetata pa se zatim dokaplje rastvor 15,58 g (0,0975 mol) broma u 60 ml glacijalne sirćetne kiseline. Ostavi se da se još 1 sat meša na sobnoj temperaturi, sadržina se u vakuumu upari za 2 trećine pa se ostatak razdeli između vode i etilestra sirćetne kiseline. Etilacetatni ekstrakti se operu sa vodom, osuše preko natrijum-sulfata i upare u vakuumu. Posle razmućivanja sa điizopropiletrom dobijen je bezbojni kristalizat Prinos: 12,0 g (62,2 teor. %).
Rf= 0,4 (eluent etilestar sirćetne Mseline/petroletar/glacijalna sirćetna kiselina 49,8/49,8/0,4 v/v/v).
IR(KBr):1724cm-1(O0)
MS: M<+>= 394/396/398 (Br^)
Primer A18
1- ( 3- piridiniD piperazin
a) 1- ( fenilmetil) - 3-( 3- piridinil) piperazin
U rastvor 5,0 g (0,0515 mol) 3-fluorpiridina i 43,5 ml 1- (fenilmetil) piperazina u
300 ml bezvodnog dietiletra, na temperaturi kljucanja, u toku 2,5 sata dokaplje se 56 ml (0,112 mol) 2-molskog rastvora fenil-litijuma, u smeši cikloheksan-dietiletar (7/3 v/v), pa zatim drži 4 sata na temperaturi refluksa. Posle uobičajene obrade
sirovog proizvoda reakcije, istaloženog kao ulje, izvršeno je njegovo hromatografsko prečišćavanje na koloni sa silikagelom (30 - 60 um) uz upotrebu za eluiranje, FMl/cikloheksan (7/3 v/v). Dobijeno je 12,0 g (92 teor. %) bezbojnog ulja, Rf0,52 (FM4; Macherey-Nagel POLYGRAM®SIL G/UV254 gotove folije zaDC).
MS:M<+>-253
b) l-( 3- piridiniT)pipp^7in
Pripremljeno analogno primeru A3F) od l-(femlmeul)-3-(3-piriđM)piper^
hidrogenolizom u prisustvu paladijuma na uglju, sa prinosom od 55 teor. %. Bezbojno ulje, Rf0,35 (FM1).
IR (KBr): 1652,9 cm4 (ON)
Primer A19
l-( l- ciffloheksil- 4- pi peridi^
a) l-( l. l- dimetlfetoksikarb^
Rastvor 15,0 g (0,8054 mol) l-(l,l-dimetUetoksikarbonil)piperazina i 14,26 ml
(0,08053 mol l-(fenilmetil)-4-piperidinona u 250 ral metanola, podesi se na pH između 5 i 6, dokapavanjem sirćetne kiseline, pa se u porcijama doda ukupno 4,13 g (0,0624 mol) 95%-nog natrijum-cijanoborhidrida, pri čemu se uz dalje dokapavanje sirćetne kiseline vodi računa o održavanju pH od 5 do 6. Posle 18--Časovnog mešanja na sobnoj temperaturi smeša se upari u vakuumu, ostatak se zaalkališe sa sodom, pa se raspodeli između vode i etilestra sirćetne kiseline. Posle uobičajene obrade etilacetatne faze dobijeno je 21,76 g (75,2 teor. %) veoma viskoznog, bezbojnog ulja, Rf 0,66 (FM1).
b) l-( l. l- dimetiletoksikarb^
Pripremljeno analogno primeru A3f), od l-(14-dimetiletoksikarbonil)-4-[l-(fenilmem)-4-piperidinil]piperazina, putem hiđrogenolize, ali uz primenu Pearlmans katalizatora umesto paladijuma na uglju, sa prinosom od 79,7 teor. %. Bezbojni kristali, Rf = 0,3 (FM1).
c) l-( l. l- dimeitletoksikarb^
Pripremljeno analogno primeru A19a), od l-(l,l-dimetiletoksikarbonil)-4-(4--piperidinil)-piperazina i cikloheksanona, sa prinosom od 99 teor. %. Bezbojno veoma viskozno ulje.
MS:M+ = 251
d) l-( l<Moheksil4- piperid^
Pripremljeno analogno primeru A5e), od l-(l,l-dimetUetoksikarbonil)-4-(l-ciklo-heksil-4-piperidinil)piperazina i Irifluorsirćetne kiseline, sa kvantitativnim prinosom. Bezbojni kristali, Rf = 0,2 (FM1)
Primer A20
l-( l-etil4-<p>iDeridMD<p>i<p>erazm- trihidrohlorid
a) l-( l- etil4- piperidinil)- 4-( fenilmetil) pirjerazm
Pripremljeno analogno primeru A19a), od l-etil-4-piperidinona i 1-(fenilmetil)-piperazina, sa prinosom od 71 teor. %. Bezbojna, amorfna supstanca, Rf= 0,46 (FM4).
b) 1- ( l- etil- 4- piperidinil) piperazm- trihidrohlorid
Smeša 36,3 g (0,126 mol) l-(l-etil-4-piperidinil) -4- (fenilmetil) piperazina, 300 ml 1 N
sone kiseline i 200 ml metanola, hidrogenuje se na sobnoj temperaturi u prisustvu 4,0 g 10%-nog paladijuma na uglju sve dok se ne završi vezivanje vodonika. Prema uobičajenoj doradi, dobijeno 22,9 g (59,3 teor. %) bezbojne, kristalne supstance. MS:M+ = 197
Na isti način, od ekso-4-(8-metil-8-azabicM (vidi primer Alla)), hidrogenolizom u prisustvu paladijuma na uglju, sa prinosom od 91 teor. %, dobija se ekso4-( 8- meitl- 8- azabicM^
hlorid.
MS:M<+>»209
Primer A21
1-f>ti1-4-(4-pip^ridini npiperidin
a) l-( fenilmetoksikarboi^
U smešu 72,375 g (0,3 mol) bipiperidm-dihidrohlorida, 1500 ml metanola, 75 ml
vode i 100 mg bromfenil plavog, na sobnoj temperaturi se uz mešanje, jednovremeno dokaplje rastvor 51,18 g (0,3 mol) benzilestra hlorugljene kiseline u 75 ml toluola i 6 N natrijum-hiđroksida (oko 80 ml), tako da se boja indikatora kontinualno menja. Posle završenog dodavanja, koje zahteva oko 4 sata, razblaži se sa 300 ml vode pa se organski rastvarač predestiliše u vakuumu. Preostala vodena faza se, uz spoljašnje hlađenje, zakiseli sa sonom kiselinom, iscrpno se ekstrahuje sa dietiletrom pa se zatim zaalkališe sa 50%-nim kalijum-hidroksidom. Iscrpno se ekstrahuje sa dihlormetanom, sjedinjeni dihlormetanski ekstrakti se osuše preko magnezijum-sulfata pa upare u vakuumu. Preostalo bezbojno, veoma viskozno ulje, koje polako kristališe, bez daljeg prečišćavanja se upotrebi za dalji rad. Prinos: 87,3 g (96,2 teor.%).
IR (KBr): 1701,1 cm'<1>(C=0)
b) l- etfl- 4- fl-( femlm^
U rastvor 18,14 g (0,061 mol) l-(fenilmetoksil^bonil)-4-(4-piperidinU)pi^ u
450 ml smeše metanol-voda (1/1 v/v), uz mešanje i održavanje temperature od 15 do 20°C, doda se 10,05 g (0,152 mol) 95%-nog naMjum-cijanoborhidrida, kao i 50 mg bromkrezol purpurnog. Sada se naizmenično dokapava rastvor 10,57 g
(0,24 mol) acetalđehida u 50 ml metanola i 1N sona kiselina, tako da se boja smeše kontinualno menja od plave u žutu. Posle potpunog dodavanja i završene reakcije smeša se pomoću sone kiseline podesi na pH 2, pa se dvaput ekstrahuje sa po 200 ml dietiletra. Vodena faza se zatim zaalkališe pa se iscrpno ekstrahuje sa dihlormetanom. Sjedinjeni dihlormetanski ekstrakti se osuše preko magnezijum--sulfata i u vakuumu upare. Bezbojni ostatak, koji kristališe, prečisti se hromatografski na koloni sa silikagelom (30 - 60 um) uz upotrebu FM1 za eluiranje. Prinos bezbojnih kristala, sa tt 93-96°C: 7,9 g (39,2 teor. %).
IR (KBr): 1699,2 cm"<1>(C=0)
c) l- etn- 4-( 4- piperidinil) piperidin
Rastvor 7,6 g (0,023 mol) l-etil-4-[l-(fenilmeto
u smeši 70 ml metanola, 30 ml vode i 10 ml glacijalne sirćetne kiseline, hidrogenuje se u prisustvu 10%-nog paladijuma na uglju, pri sobnoj temperaturi i pritisku vodonika od 3 bar, sve dok se ne završi vezivanje vodonika. Posle uobičajene dorade dobija se željeno jedinjenje kao bezbojno ulje, sa kvantitativnim prinosom.
Primer A22
HeksaMdro- l- metil- 4-( 4- piperidM) 4H4. 4- diazepin
a) HeksaMdro- l- metil- 4-[ l-( fe^
Pripremljeno analogno primeru Alla), od heksahidro-l-metil-lH-l,4-diazepina i
1- (fenilmetil) -4-piperidinona, sa prinosom od 35 teor. %. Bezbojno, viskozno ulje.
MS:M+ = 287
Na isti način pripremljeni su:
(1) l- metil- 4- ri-( fenilmeti
od 1-metilpiperazina i l-(fenilmetil)-4-piperidinona.
Prinos: 39,9 teor. 96, bezbojno, viskozno ulje
(2) l- acetiH- fl- tfenilmeti
od 1-acetiipiperazina i l-(fenilmetil)-4-piperidinona.
Prinos: 24,2 teor. 96, bezbojno, viskozno ulje,
Rf:0,46 (eluent etilestar sirćetne kiseline/metanol/konc. amonijak 50/50/2 v/v/v) IR (KBr) : 1647 cnr<1>(C=0)
MS:M+ = 301
(3) 4( dimetilamfco)- l-^
od 4-(dimetilamino)piperidina i l-(fenilmetil)4-piperidinona.
Prinos: 28,9 teor. 96; bezbojno, viskozno ulje,
Rf:0,58 (eluent etilestar sirćetne kiseline/metanol/konc. amonijak 50/50/2 v/v/v) MS:M+ = 301
(4) l-( l. l- dimeitletoksikaebonil)- 4-[ 4-( fenilmet^
od l-(l,l-dimetiletoksuWbonil)-4-piperidinona i 1-(fenilmetil)piperazina.
Prinos: 86,6 teor. 96. Bezbojna, amorfna supstanca,
Rf: 0,58 (eluent dihlormetan/metanol 9/1 v/v)
b) HeksaMdrcHl- metil- 4-( 4- oiDeridinil) 4H4. 4- diazepin
Pripremljeno analogno primeru A3f), od heksahidro-l-metil-4-[l-(fenilmetil)-4--piperidinil]-lH-l,4-diazepina, hidrogenolizom, ali uz upotrebu Pearlmans katalizatora umesto paladijuma na uglju, sa kvantitativnim prinosom. Bezbojno, viskozno ulje.
MS:M+ = 197
Na taj način su pripremljeni:
(1) l- metil- 4-( 4- pipeirdinil) piperazin
od l-metil-4-[l-(£enilmetil)-4-piperidinil]piperazina, sa kvantitativnim prinosom.
Bezbojno, viskozno ulje
MS:M<+>= 183
(2) l- acetil- 4-( 4- piperidinil) piperazin
od l-acetil-4-[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]piperazina, sa prinosom od 81,9 teor. %. Bezbojni kristali.
IRtKBr^lGSlcm-MC-O)
(3) 4- ( dimetilamino) - 1- (- 4- piperidinil) piperidin
od 4-(diraetilamino)-l-[l-(fei^ sa prinosom od 76,8 teor. %. Bezbojna, amorfna supstanca.
(4) 1- ( 1 . l- dimetjletoksikarbonir)- 4- ( 1- piperazinil) pipeirdin- hidrohlorid
od l-(l,l-dimetiletoksikarbonil)-4-[4-(fenilmetU)-l-pipe^ Prinos: 96 teor. %. Bezbojni kristali,
Rf: 0,23 (eluent dihlormetan/metanol 9/1 v/v)
Primer A23
4- f(4- metjl-l-<p>i<p>erazinil) karbonil]- pi<p>eridin-bis- trM
a) l-( l. l- dimetiletoksikarbonn)- 4- pipe
U smešu 25,9 g (0,2 mol) piperidin-4-karbonske kiseline, 200 ml (0,2 mol) 1 N
natrijum-hidroksida i 200 ml tetrahidrofurana, doda se 48,0 g (0,22 mol) di-terc--butilestra pirougljene kiseline pa se u toku noći mesa na sobnoj temperaturi. Na kraju se tetrahidrofuran oddestiliše u vakuumu a preostali vodeni rastvor se zakiseli sa limunskom kiselinom. Istaloženi bezbojni kristali se odvoje preko nuča
pa osuše na 40 °C u sušnici sa prinudnom cirkulacijom vazduha. Prinos: 45,5 g (99,2 teor.%).
IR (KBr): 1733,9,1662,5 cm"<1>(OO)
b) l-( l. l- dimetiletoksikarbonm
Pripremljen analogno primeru A15a), od l-(l,l-dimetiletoksikarbonil)-4-piperi-din-karbonske kiseline i 1-metUpiperazina, u prisustvu TBTU, sa prinosom od 76 teor. %. Bezbojna, amorfna supstanca, Rf- 0,64 (eluent; dihlormetan/metanol/konc. amonijak 50/50/1 v/v/v).
IR (KBr): 1693,1678 cm"<1>(OO)
Na isti način su pripremljeni:
(1) l- metil- 4-[[ 4-( l. l- dimetileto^
od l-metil-4-piperidin-karbonske kiseline i l-(l,l-đimetiletoksikarbonil)piperazina, sa prinosom od 97 teor. %. Bezbojni krisatali.
IR (KBr): 1683,8,1629,8 cm"<1>(OO)
(2) l-( l. l- dimeitletoksikarbonil)- 4- uzonikotinoU) pipera
od l-(l,l-dimetiletoksikarborul)-piperazina i 4-piridin-karbonske kiseline, sa prinosom od 76,8 teor. %. Bezbojni kristali, tt. 139,2-140,2°C, a Rf= 0,84 (eluent dihlormetan/metanol/konc. amonijak 90/10/1 v/v/v).
IR (KBr): 1689,5,1625,9 cm4 (OO)
c) 4-[ ( 4- metil- l- piperazinil) karbonill- piperidm- bis- trifluoracetat
Pripremljen analogno primeru A5e), od l-(l,l-dimetiletoksikarboml)-4-[(4-metil-l--piperazinil)karbonil]-piperidina i trifluorsirćetne kiseline, sa prinosom od 89 teor. %. Bezbojna, amorfna supstanca.
Na isti način su pripremljeni:
(1) l- metil- 4-[ ( 1- piperazinil) karbonil]- piperidin
od l-meul4-[[4-(l,l-dimetueto trifluorsirćetne kiseline, sa prinosom od 57 teor. %. Bezbojna, amorfna supstanca.
IR (KBr): 1679,9,1645,2 cm"<1>(C=0)
MS:M+ = 211
(2) 4- ( izonikotinoil) piperazin- trifluoracetat
od l-(l,l-dimetiletoksikarbonil)-4-0^nikotmou)pipera i trifluorsirćetne kiseline, sa prinosom od 98,3 teor. %. Bezbojna, amorfna supstanca.
IR (KBr): 1676,0cm1 (C=0)
Primer A24
Pripremanje jedinjenja opšte strukture:
1- [ N2- ( 1. 1- dimetiletoksikarboniD - N6- tfenilmetoksikarbonil) - D- lizill- 4- ( 4- piridiniD -
piperazin
U smešu 18,8 g (0,0494 mol) Boc-Lys(Z)-OH, 6,5 g (0,05 mol) DIEA, 16 g (0,05 mol) TBTU, 6,6 g (0,049 mol) HOBt i 100 ml dimetilformamida, uz mešanje se ukaplje 8,1 g (0,0494 mol) l-(4-pHdinil)piperazina, rastvorenog u 40 ml DMF, pa se u toku noći meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač se odstrani u vakuumu a ostatak prebaci u etilestar sirćetne kiseline. Etilacetatna faza se zatim, jedno za drugim, opere triput sa 70 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum--hidrogenkarbonata a jedanput sa 70 ml zasićenog vodenog rastvora kuhinjske soli, osuši preko natrijum-sulfata i upari u vakuumu. Dobijeno 24,2 g (93,2 teor. %) žućkastog ulja, koje je bez daljeg prečišćavanja upotrebljeno za sledeće reakcije.
IR (KBr): 1650,1713 cm4 (C=0)
Rf(FMl):0,59
Analogno su pripremljeni:
Primer A25
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
l-[ N2- ffemtoetoksikarbomD^
- piperazin
U smešu 100 g (0,263 mol) Z-Lys(Boc)-OH, 86,1 g (0,268 mol) TBTU i 36,3 g (0,263 mol) HOBt, u 600 ml dimetilformamida, uz mešanje se doda 43,0 g (0,263 mol) l-(4-piriđinil)piperazina i 47,2 ml (0,268 mol) DIEA, pa se smeša u toku noći meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se u vakuumu upari a ostatak se razdeli između etilestra sirćetne kiseline i zasićenog vodenog rastvora natrijum-hiđrogen-karbonata. Vodena faza se još dvaput ekstrahuje sa smešom etilacetat/metanol (10/1 v/v) pa se sjedinjene organske faze operu jedanput sa zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata. Organske faze se posle sušenja preko natrijum-sulfata upare u vakuumu, ostatak se prebaci u 750 ml etilacetata pa se četiri puta opere sa po 100 ml vode, šest puta sa po 100 ml 1%-nog rastvora kanjum-hidrogensulfata, jedanput sa 100 ml vode, dvaput sa po 100 ml 3%-nog vodenog rastvora amonijaka, kao i dvaput sa po 100 ml vode. Organska faza se upari, posle sušenja preko natrijum-sulfata. Dobijeno 120 g (87 teor. %) željenog proizvoda, kao ulje, koje je bez daljeg prečišćavanja upotrebljeno u sledećim reakcijama,
m (KBr): 1709 cm-1 (OO)
Rf (FM1):0,59
EI-MS: M+ = 525
Analogno su pripremljeni:
Primer A26
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
l-[ N6-( fenilmetoksikarbenil)- Lrl^
U smešu 24,2 g (46 mmol) l-[N2-(l,l-dimeti^ karboml)-kMlH^ i 150 ml metilenhlorida doda se 50 ml trifluorsirćetne kiseline pa se reakcioni sadržaj u toku noći meša pri sobnoj temperaturi. Reakđona smeša se neutrališe dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijuin-hidrogenkarbonata, organska faza se osuši i u vakuumu upari. Dobijeno 12 g (62 teor. %) željenog jedinjenja, kao bezbojno ulje.
IR (KBr): 1648 cm4 (C=0)
Rf(FM1): 0,5
Analogno su pripremljeni:
Primer A27
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
l- N6-( lA- dimeitletoksikar^
U rastvor 120 g (0,228 mol) l-[N2-(fenilmetoksikarbo bonil)-L-lizn]-4-(4-piridinil)-piperazina u 1000 ml metanola i 240 ml 1 M vodenog rastvora kak^um-hidrogensulfata, hidrogenuje se u prisustvu 30 g paladijuma na uglju (10%), na 20°C pri pritisku vodonika od 3 bar, sve dok se ne završi vezivanje vodonika. Katalizator se odfiltrira, filtrat upari u vakuumu, ostatak prebaci u izopropanol/metanol, pa se dodavanjem koncentrovanog vodenog rastvora amonijaka pH podesi na 7-8. Rastvor se profiltrira pa upari do suva. Dobijeno 87 g (97 teor. %) ulja.
IR (KBr): 1634,1701 cm4 (C=0)
Rf: 0,79 (etilacetat/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 6/4/1 v/v/v).
Analogno su pripremljeni:
Primer A28
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
l- rN2- fN-( lJ- dimeffl^
- I^ lizjl]- 4-( 4- pmdmil)- piperazin
U smešu 2,58 g (5,88 mmol) N-[(l,l-draeitletoksi)k^ 1,03 g (8 mmol) DIEA, 1,93 g (6 mmol) TBTU, 0,79 g (5,8 mmol) HOBt i 100 ml dimetilformamida, uz mešanje se dokaplje 2,5 g (5,88 mmol) l-[N<6->[(fenilmetoksi)karbonil]-Lrlizil]-4- (4-piridinil) -piperazina, rastvorenog u 50 ml dimetil-forrnarnida. Reakciona smeša se u toku noći meša pri sobnoj temperaturi, zatim se u vakuumu upari pa se ostatak prebaci u etilestar sirćetne kiseline. Organska faza se opere dvaput sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata a jedanput sa zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, osuši se i upari u vakuumu. Prečišćavanje se vrši hromatografisanjem na koloni (aluminijum-oksid, stupanj aktivnosti III (6% sadržaj vode) (ICN Biomedicals), eluent etilacetat/metanol/amonijak = 8/2/0,5 (v/v/v), zatim metanol/amonijak = 7/3 (v/v)). Dobijeno 4,0 g (80 teor. %) amorfne supstance.
IR (KBr): 1643,1709 cm4 (OO)
Rf: 0,52 (FM1)
ESI-MS: (M+H)<+>= 845/847/849 (Br^
Analogno su pripremljeni (uvek n = 1):
Primer A29
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
l-( 4- amino- 3. 5- dibrom- D- feniklanU)- 4-( 4- piridim
Smeša 39 g (0,089 mol) 4-amino-3,5-dibrom-N-[(l,l-dimetuetoksi)karbonil]-D--fenilalanina, 35,7 g (0,111 mol) TBTU, 12,3 g (0,089 mol) HOBt, 14,5 g (0,089 mol) l-(4-pmdMl)piperazina i 19,6 ml (0,111 mol) DIEA u 1000 ml tetrahidrofurana, meša se u toku noći pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se izmućka jedanput sa zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli i dvaput sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata. Sjedinjene vodene faze se ekstrahuju jedanput sa tetrahidrofuranom pa se sjedinjene tetrahidrofuranske faze operu jedanput sa zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli. Posle sušenja organske faze preko natrijum-sulfata, izvrši se uparavanje u vakuumu a ostatak se prebaci u etilestar sirćetne kiseline. Etilacetatna faza se posle ponovljenog sušenja proceđi i upari u vakuumu. Dobijeno 52,5 g međuproizvoda, kao tegljivo ulje u koje se doda 300 ml metUenhloriđa i 80 ml trifluorsirćetne kiseline pa se u toku noći meša pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se upari u vakuumu, dobijeni ostatak se rastrlja sa etrom. Dobijeno 45,8 g (72 teor. %) željenog proizvoda u obliku bele, amorfne čvrste supstance.
IR (KBr): 1643,1674 cm"<1>(C=0)
Rfi 0,36 (etilacetat/metanol - 6/4 (v/v))
Analogno su pripremljeni (uvek n = 1):
Primer A30
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
l-[ N2- pSf-( 9- fluorem
- karbonil)- L- lizirj- 4- ( 4- piridinil) piperazin
Smeša 63 g (0,1123 mol) N-[(9-fluoremlmetoksi)karbo 44 g (0,1123 mol) l-[N6-(l,l-dimetiletoksikart^ 39,7 g (0,1235 mol) TBTU, 15,5 g (0,1123 mol) HOBt, 21,7 ml (0,1235 mol) DIEA i 600 ml dimetilformamida, meša se 20 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se upari u vakuumu a ostatak se razdeli između etilestra sirćetne kiseline/metanola (10/1 v/v) i zasićenog vodenog rastvora natrjum-hidrogenkarbonata. Organska faza se opere jedanput sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata pa se posle sušenja upari u vakuumu. Ostatak se dvaput rekristališe iz izopropariola (22,6 g; 22 teor. %), matični lugovi se sjedine, upare i prečiste hromatografisanjem na koloni (MN-silikagel 60, Macherey-Nagel, 70-230 meša ASTM; eluent etilacetat/metanol = 8/2 (v/v)). Dobijeno još 28,0 g (26,7 teor. %) željenog finalnog proizvoda. Ukupan prinos:
49 teor.%.
IR (KBr): 1641,1705 cm"<1>(OO)
Rf: 0,46 (etilacetat/metanol = 6/4 (v/v))
ESI-MS: (M+H)<+>= 933/935/937 ( Br$
Analogno su pripremljeni:
Primer A31
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
l- rN2-( 3, 5- dibrom- D- fr^
- piperazin
U smešu 63 g (0,1123 mol) N-[(9-fluorenilmetoksi)karbonil]-3,5-dibrom-D-tirozma, 44 g (0,1123 mol) l-[N6-(l,l-dimetiletoks^ 39,7 g (0,1235 mol TBTU, 15,5 g (0,1123 mol) HOBt i 1500 ml tetrahidrofurana, polako se dokaplje 21,7 ml (0,1235 mol) DIEA pa se reakcioni sadržaj zatim meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja 200 ml dietilamina još jedanput se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. U reakđonu smešu se doda 1000 ml zasićenog rastvora kuhinjske soli, dobro se izmeša pa se vodena faza odvoji. Posle ekstrahovanja vodene faze, triput sa po 500 ml tetrahidrofurana i sjedinjavanja organskih faza, izvršeno je pranje, triput sa po 500 ml zasićenog vodenog rastvora kuhinjske soli, triput sa po 200 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum--hidrogenkarbonata i jedanput sa 500 ml zasićenog vodenog rastvora kuhinjske soli. Organska faza se osuši pa se zatim upari u vakuumu. Ostatak se prečisti hromatografski na koloni (MN-silikagel 60, Macherey-Nagel, 70-230 meša ASTM; eluent etilacetat/metanol/konc. vodeni rastvor amonijak = 8/1/0,25 (v/v/v)). Dobijeno 40,0 g (50 teor. %) željenog finalnog proizvoda.
IR (KBr): 1641,1699 cm'<1>(OO)
Rf: 0,2 (etilacetat/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka - 6/4/1 (v/v/v)).
ESI-MS: (M+H)<+>- 711/713/715 (Br2)
Analogno su pripremljeni (uvek n = 1):
Primer A32
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
HN2-( 3. 5- dibrom- D- fa^ U smešu 4 g (4,7 mmol) l-[N2-[N-(l,l-dimetiletok^^ -N6-(femlmetoksi-kar^^ i 80 ml metflenhlorida doda se 20 ml trifluorsirćetne kiseline pa se reakciona smeša u toku noći meša pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se neutrališe dodavanjem zasićenog vodenog rastvora natrijum-hidrogenkarbonata, organska faza se osuši preko natrijum-sulfata i upari u vakuumu. Dobijeno 2,2 g (64 teor. %) amorfne čvrste supstance.
IR (KBr): 1643,1680 cm"<1>(OO)
Rf: 0,5 (FM1)
ESI-MS: (M+H)<+>- 745/747/749 (Br2)
Analogno su pripremljeni (uvek n -1):
Primer A33
4-( 4- piridaniM
U100 ml metanola rastvori se 16,4 g (0,04 mol) l-[N-[(l,l-đimetiletoksi)karbonil]-3--(4-piridinil)-D,L-alaml]-4-(4-pmdinil)-piperaz^ doda se 20 ml etarskog rastvora sone Mseline pa se reakciona smeša zagreje na 40°C. Željeno jedinjenje kristališe iz reakcione smeše.
Prinos: 9,2 g (6= teor. %)
Rf:0,l(FMl)
tt: 198-200°C
Primer A34
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
l- rN2-( 3. 5- dibrom- L^^
- piperazin
Smeša 50 g (53,5 mmol) HN^fN-^lfuoremlm^ -N6-(l,l-dimetiletoksi^ i 300 ml dietilamina uz mešanje se zagreva na 60°C. Doda se 100 ml metanola pa se još 5 sati meša na 60°C. Reakciona smeša se upari u vakuumu, a ostatak se prečisti hromatografisanjem na koloni (MN-silikagel 60, Macherey-Nagel, 70-230 meša ASTM; eluent etilacetat/metanol = 6/4 (v/v)). Dobijeno 26 g (68 teor. %) bele pene.
IR (KBr): 1641,1691 cm"<1>(OO)
Rf: 0,2 (etilacetat/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka - 6/4/1 (v/v/v))
ESI-MS: (M+H)<+>- 710/712/714 (Bra)
Analogno su pripremljeni:
Primer A35
1- rN2- rN- rrf2-( 2- metoksifem^
toksikarbomD- LM
U rastvor 1,0 g (1,34 mmol) l-[N2-(3,5-dibrom-D-ti^ -I^lizil]-4-(4-pmdinil)-piperazi u 80 ml tetraMdrofurana doda se 0,28 g (1,6 mmol) 2- metoksifeneitlteocijanata pa se smeša 3 dana meša pri sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se upari u vakuumu a ostatak se prečisti hromatografski na koloni (MN-silikagel 60, Macherey-Nagel, 70-230 meša ASTM; eluent metilenhlorid/metanol/cikloheksan/amonijak - 350/75/75/10 (v/v/v/v)). Dobijeno 0,5 g (40 teor. %) bezbojne amorfne čvrste supstance.
IR (KBr): 1639 cm"<1>(C=0)
Rf: 0,49 (FM1)
ESI-MS: (M+H)<+>- 922/924/926 (Br2)
Primer A36
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
Metilestar 4- amino- 3. 5- dibrom- N2- rr ( 2- feniletil) ammolkarbonil1- I>fenildanina
U smešu 1,27 g (7,73 mmol) CDT u 150 ml tetrahidrofurana, uz hlađenje ledom, doda se 0,72 ml (5,15 mmol) trietilamina i 2,0 g (5,15 mmol) 4-amino-3,5-dibrom-D--femlalanm-memestar-hidrohlorida, pa se sledećih 30 minuta meša uz hlađenje ledom a 1 sat pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda 0,82 ml (6,44 mmol) benzenetanamina pa se sackžina 5 sati zagreva uz refiuks. Reakciona smeša se upari u vakuumu, ostatak se prebaci u etilestar sirćetne kiseline pa se opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata. Posle sušenja organske faze rastvarač se ukloni u vakuumu, ostatak se rastrlja sa etrom pa se talog odfUtrira. Dobijeno 1,69 g (66 teor. %) amorfne čvrste supstance.
IR (KBr): 1632,1732 cm4 (OO)
Rf: 0,63 (etilacetat)
ESI-MS: (M+H)+ = 498/500/502 (Br^
Na isti način su pripremljeni (uvek n = l):
Primer A37
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
4- ammo- 3. 5- dforom-^
U rastvor 2,8 g (4,9 mmol) metilestra 4-amino-3,5-dibrcm-N2-[4-(2-morfemD -piperaziml]karbonil]-I>femlalanina, u smeši 30 ml metanola i 20 ml vode, doda se 0,25 g (10,0 mmol) Mjum-hidroksida pa se smeša zatim meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja 2,0 g (50 mmol) natrijum-hidroksiđa razblaži se sa 50 ml vode. Reakciona smeša se 15 minuta meša na ultrazvučnom kupatilu, zatim u toku noći na sobnoj temperaturi, pa se upari u vakuumu. U preostali ostatak se doda 100 ml vode pa se vođena faza dvaput izmućka sa po 50 ml etra. Dodavanjem 2 M vodenog rastvora sone kiseline vodena faza se podesi na pH od 3 - 4, pa se triput ektrahuje sa etilacetatom. Sjedinjene etilacetatne faze se operu jedanput sa vodom, zatim osuše i upare u vakuumu. Dobijeno 1,6 g (58 teor. %) žutomrkog ulja.
IR (KBr): 1616,1724 cm1 (C=0)
Rf: 0,33 (etilacetat/metanol = 8/2 (v/v))
ESI-MS: (M+H)+ = 557/559/561/563 (Br2, Cl)
Na isti način pripremljeni su (uvek n -1):
Primer A38
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
3. 5- dibrom- N-[[[ 2-( 3-^
Smeša 24 g (46,3 mmol) metilestra 3,5-dibrom-N-[[[2-(3-metoksifenil)etil]amino]--karbonil]-I>tkozina i 5,0 g (50 mmol) liujum-hidroksida u 200 ml vode meša se 1 sat na 60°C. ČVvrs<t>proizvod se odsisa a filtrat se opere sa 200 ml etlacetata. Dodavanjem 1 M vodenog rastvora sone kiseline vodena faza se podesi na pH od 3 - 4 pa se triput ekstrahuje sa 150 ml etilacetata. Sjedinjene etilacetatne faze se jedanput operu sa vodom, osuše preko natrijum-sulfata i upare u vakuumu. Ostatak se rastrlja sa etrom. Dobijeno 9,1 g (38 teor. %) bezbojne čvrste supstance.
ffi (KBr): 1719 cnrMC-O).
Rfi 0,57 (etilacetat/metanol/glacijalna sirćetna kiselina = 9,5/0,5/0,2 (v/v/v))
Na isti način pripremljeni su (uvek n = 1):
Primer A39
Metilestar N6-[( lJ- dimetiletok^
- karboml]- 3. 5- dito^
U smešu 10 g (19,4 mmol) 3,5-dibrom-N-[[[2-(3-metoksifenil)enU]anim
-D-tirozina, 2,6 g (20 mmol) DIEA, 6,4 g (20 mmol) TBTU, 2,64 g (19,5 mmol) HOBt i 200 ml dimeulfomaniida, uz mešanje se dokaplje rastvor 5,04 g
(19,4 mmol) H-Lys(Boc)-OMe u 50 ml dimetilformamida, pa se sadržina u toku noći meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se upari u vakuumu pa se ostatak prebaci u 250 ml etilacetata. Zatim se etilacetatna faza opere, dvaput sa po 100 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum-hidrogenkarbonata, jedanput sa 100 ml 20%-nog vodenog rastvora limunske kiseline i na kraju jedanput sa 100 ml zasićenog vodenog rastvora kuhinjske soli. Organska faza se osuši sa natrijum--sulfatom, upari se u vakuumu a ostatak se prečisti hromatografisanjem na koloni (MN-silikagel 60, Macherey-Nagel, 70-230 meša ASTM; eluent etilacetat/- petroletar = 2/1 (v/v)). Posle uklanjanja rastvarača u vakuumu ostatak se rastrlja sa etrom, a dobijena amorfna čvrsta supstanca (9,5 g; 66 teor. %) se odvoji preko nuča i osuši.
IR (KBr): 1632; 1657,1682,1734 cm4 (C=0)
Rf: 0,64 (etilestar sirćetne kiseline)
ESI-MS: (M+H)<+>= 757/759/761 (Br^
(M+Na)<+>= 779/781/783 (Br^
Primer A40
N6- f( l. lHiimepletoksi) karbom^
- 3. 5- dibrom- D- tirozill- I^ lizin
Smeša 7,75 g (10,4 mmol) metilestra N<6->[(l,l-dimetiletoksi)karbonil]-N<2->[N-[[[2-(3--metoksifeml)eitl]amino]karb^ 3,5 g (140 mmol) litijum-hidroksida i 150 ml vode meša se u toku noći pri sobnoj temperaturi. Vodena faza se jedanput opere sa etilacetatom, zakiseli se dodavanjem 1 M vodenog rastvora kalijum-hidrogensulfata pa se na kraju ekstrahuje sa etilacetatom. Organska faza se osuši preko natrijum-sulfata i u vakuumu se upari. Dobijeno 6,9 g (91 teor. %) žućkastog ulja.
IR (KBr): 1653 cm4 (C=0)
Rf: 0,7 (etilacetat/metanol/glacijalna sirćetna kiselina = 9/0,5/0,5 (v/v/v)) ESI-MS: (M-H)- = 741/743/745 (Br^
Primer A41
l- N^ rN- ffemtoetoksi^
- Lrlizal]- 4^( 4- pirit^
Smeša 5 g (13,0 mmol) 3,5-điMor-N-[(feiulmetoksi) karbonn]-D-tkozina, 5,1 g (13,0 mmol) 14N6-[(l,l-đlmetiletoksi) 1,81 g (14 mmol) DIEA, 4,17 g (13 mmol) TBTU, 1,75 g (13,0 mmol) HOBt i 200 ml tetrahidrofurana, meša se u toku noći na sobnoj temperaturi, Reakciona smeša se u vakuumu upari, ostatak se prebaci u etilacetat/metanol (95/5) pa se dvaput opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata. Organska faza se osuši, u vakuumu upari a ostatak se prečisti hromatografisanjem na koloni (MN--silikagel 60, Macherey-Nagel, 70-230 meša ASTM; eluent etilacetat/metanol = 6/4 (v/v)). Dobijeno 6,0 g (61 teor. %) žućkastog ulja.
Rf: 0,47 (FM1)
ESI-MS: (M+H)<+>= 757/759/761 (Cfc)
Primer A42
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
HN2- rN- frf2-( 3- metoksiM
- dimetiletoksi) karboril]- L^
U smešu 1,1 g (1,5 mmol) N6-[(dimeuletoksi)kart fenil) etu]ammo]karbonU]-3,5-dmrom-D-ti^ 0,79 g (6,1 mmol) DIEA, 0,52 g (1,6 mmol) TBTU, 0,2 g (1,5 mmol) HOBt i 100 ml dimetilformamida, dokaplje se, pri sobnoj temperaturi, rastvor 0,44 g (1,5 mmol) l-(l-metil-4--piperidinil)piperazina u 30 ml dimetilformamida, smeša se zatim meša u toku noći i u vakuumu upari. Ostatak se prebaci u etilacetat/metanol (95/5), dvaput opere sa po 70 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum-rudrogenkarbonata, osuši preko natrijum-sulfata i upari u vakuumu. Dobijeno 1,1 g (81 teor. %) bezbojne pene.
Rf: 0,34 (etilacetat/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 7/2/1 (v/v/v))
Analogno je pripremljen (n -1):
Primer A43
l- NZ- ft^ Mor- D- nroz^
- piperazin
Rastvor 6 g (7,9 mmol) l-N2-[N-[(fenilme^ -[(14-dimetiletoksi)karbo u smeši 200 ml metanola i 20 ml 1M vodenog rastvora kaUjum-hiđrogensulfata, hidrogenuje se 40 minuta u prisustvu 0,5 g paladijum crnog, kao katalizatota, pri sobnoj temperaturi i pritisku vodonika od 3 bar. Katalizator se ođfiltrira, reakciona smeša se u vakuumu upari do suva, pa se ostatak dodavanjem 2 ml koncentrovane vodenog rastvora amonijaka podesi na pH-vrednost oko 10. Proizvod se više puta ekstrahuje sa izopropanolom, sjedinjeni izopropanolski ekstrakti se u vakuumu upare a preostali ostatak se hromatografski prečisti na koloni (LiChroprep, Si60, veličina zrna: 2040 um, Fa. Merck (Darmstadt); eluent metilenhiorid/metanol/amonijak = 350/75/75/10 (v/v/v/v)). Dobijeno 2,5 g (51 teor.%) bezbojne, čvrste supstance.
IR (KBr): 1641,1705 cm"<1>(C=0)
Rf:0,27(FMl)
Primer A44
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
l-fN2-f(Muorenilmet nksi) karhonfl
- arfflnil1- 4-( 4- pMdinil)- piperazin
U smešu 7,0 g (10,6 mmol) Fmoc-Arg(Pmc)-OH, 1,42 g (11,0 mmol) DIEA, 3,53 g (11,0 mmol) TBTU, 1,35 g (11,0 mmol) HOBti 50 ml DMF, uz mešanje se dokaplje rastvor 1,74 g (10,6 mmol) 1-(4-piridinil) piperazina u 20 ml DMF. Reakciona smeša se još 3,5 sata meša pri sobnoj temperaturi pa se onda pri 40°C upari u visokom vakuumu. Ostatak se rastvori u etilestru sirćetne kiseline, organska faza se dvaput opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata, osuši preko natrijum-sulfata pa upari u vakuumu. Ostatak se rastrlja sa dietiletrom, odvoji preko nuča i osuši. Dobijeno 7,85 g (96 teor. %) željenog proizvoda koji je bez daljeg prečišćavanja upotrebljen u reakciji.
Rf: 0,5 (FM1)
Analogno je pripremljen:
Primer A45
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
l- rNG-( 2. 2. 5. 7. 8- pentametilhrom
U rastvor 8,5 g (11,1 mmol) l-[N<2>-[(9-fluorenilmetoksi)karbonil]-N<G->(2,2,5,7,8--pentametiltooman-6-sulfo^ u 100 ml THF doda se 16 ml dietilamina pa se zatim 2,5 sata meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se u vakuumu upari a ostatak se prečisti hromatografisanjem na koloni (MN-silikagel 60, Macherey-Nagel, 70-230 meša ASTM; eluent FM1). Dobijeno 3,3 g (54 teor. %) amorfne čvrste supstance.
Rf: = 0,19 (FM1)
IR (KBr): 1637cm'1 (C=0)
Analogno je pripremljen:
Primer A46
1- fN6. N6- dimetil- N2- r( femlmeotksi) karb^
U 200 ml 5%-nog rastvora trifluorsirćetae kiseline u đihlormetanu, u toku noći se meša 9,6 g (18,3 mmol) l-[N6-[(l,l-dimetiletoksi)ltarbonil]-N2-[(fenilm^ karbonil]-L-lM]-4-(4-pm^ Reakciona smeša se zatim upari u vakuumu. Dobijeno 13,47 g (97 teor. %) željenog l-[N<2->[(femlmetoksi)karbonirj-L--Ml]-4-(4-pMdinil)-piperazina, kao trifluoracetatna so. Zatim se 7,0 g (9,1 mmol) sirovog proizvoda rastvori u 200 ml vode pa se uz hlađenje ledom doda 4,1 ml 40%-nog rastvora formaldehida (45,6 mmol). Reakciona smeša se meša 10 minuta pri sobnoj temperaturi, uz hlađenje ledom se pažljivo doda 1,5 g (40 mmol) natrijum-borhidrida, zatim uz spoljašnje hlađenje ledom doda 4,1 ml 40%-nog rastvora formaldehida (45,6 mmol), posle čega se reakciona smeša meša još 10 minuta pri sobnoj temperatiri, pa se uz hlađenje sa kupatilom sa ledom doda još 1,5 g (40 mmol) natrijum-borhidrida. Za vreme reakcije stalno je kontrolisana pH-vrednost reakcione smeše i uz dokapavanje trifluorsirćetne Mseline neprekidno je održavana između pH 3 i pH 6. Smeša se zatim meša 30 minuta na 5°C, dodavanjem kalijum-karbonata podesi se pH 10, pa se četiri puta ekstrahuje sa po 50 ml etilestra sirćetne kiseline. Sjedinjene organske faze se osuše, upare u vakuumu a ostatak se prečisti hromatografisanjem na koloni (MN--silikagel 60, Macherev-Nagel, 70-230 meša ASTM; eluent etilacetat/metanol/- konc. vodeni rastvor amonijaka = 6,5/3/0,3 (v/v/v)). Dobijeno 2,3 g (56 teor. %) bezbojnog ulja.
IR (KBr): 1711,1649 cm<1>(OO)
Rf: 0,2 (FM7)
ESI-MS: (M+H)+ = 454
Primer A47
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
Metilestar ( R. S)- 4- ammo- 3. 5- dibrom^- okso- B- ff4-( 4- DiridM)- l- pit^^
- benzenbutanske kiseline
Smeša 10 g (27 mmol) metlestra 4-amino-3,5-dibrom-Y-okso-benzenbutanske kiseline, 5,4 g (27 mmol) 4-(4-pmdinil)-piperidina i 1,5 g (45 mmol) paraformaldehida suspenduje se u 20 ml glacijalne sirćetne kiseline pa se uz mešanje zagreva na uljanom kupatilu (temperatura kupatila: 100°C). Posle 3 sata doda se još jeanput 1,5 g (45 mmol) paraformaldebida pa se smeša meša još 3 sata na 100°C a zatim 1 sat na 125°C. Rastvarač se ukloni u vakuumu a ostatak se prebaci u 800 ml vode. Vodena faza se zaalkališe dodavanjem natrijum-karbonata pa se dvaput ekstrahuje sa po 500 ml etilacetata. Sjedinjeni etilacetatni ekstrakti se osuše a ostatak se prečisti hromatografski na koloni (MN-silikagel 60, Macherey-Nagel, 70-230 meša ASTM; eluent etilacetat/metanol = 9/1)). Dobijeno 1,0 g (6,8 teor. %) željenog proizvoda u obliku ulja.
IR (KBr): 1716,5 cm4
Rf: 0,7 (FM1)
Analogno je pripremljen:
Primer A48
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
n?, £V4- amiiio- 3. H- dibTO^
- benzenbutanska kiselina
Smeša 1,0 g (1,9 mmol) metilestra (R,S)4-ammo-3,5-đibrom-7-okso-B-[[4-(4--piridinil)4-piperidinil]metil]-fenilbutan kiseline, 5 ml 1N natrijum-hidroksida i 50 ml dioksana, u toku noći se meša na sobnoj temperaturi i 1 sat na 60°C. Reakciona smeša se zatim neutrališe dodavanjem 5 ml 1 N sone kiseline, upari u vakuumu pa se ostatak osuši u vakuum sušnici. Dobijeno 0,97 g (100 teor. %) željenog proizvoda koji je bez prečišćavanja upotrebljen za dalju reakciju.
% 0,15 (FM1)
Analogno je pripremljen:
Primer A49
3. 5- dibrom- 4- hidroksi- p- ( metoksikarboniB- benzenbutanska kiselina
U rastvor 12 g (0,043 mol) 4-mdroksi-p-(metoksikarbonil)-benzenbutanske kiseline u 200 ml sirćetne kiseline, doda se 150 ml vode i 8 g natrijum-acetata, uz mešanje se dokaplje rastvor 5 ml broma u 60 ml sirćetne kiseline, zatim se reakciona smeša dobro upari u vakuumu, pa se preosati ostatak razmuti u vodi. Vodena faza se ponovo ekstrahuje sa etilacetatom, sjedinjene organske faze se operu sa vodom. Organski ekstrakti se osuše, upare u vakuumu a preostali čvrsti ostatak se prekristaliče iz diizopropiletra. Dobijeno 12 g (70 teor. %) željenog proizvoda.
Rf: 0,4 (etilacetat/petroletar/glacijalna sitćetna kiseline - 5/5/0,4 (v/v/v)
ESI-MS: (M+H)<+>- 394/6/8 (Br^
Primer A50
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
Metilestar ( RS)- 2-[( 3. 5- dibrom- 4- Mdroksifenil) metil1- 4- r4-( 1. 3- diM
benzimidazol- l- il)- l- Dir^ ridinil1- 4- okso- buto
U rastvor 2,0 g (5 mmol) 3,5-dibrom-4-hidroksi-p-(metoksikarbonil)-benzenbutanske kiseline u 80 ml THF, uz mešanje se doda 1,6 g (5 mmol) TBTU, 0,76 g (5 mmol) HOBt, 1,25 g (5 mmol) 4-(l,3-diMdrc-2(2H)-oksobenzimidazol-l--il)piperidina i 1,03 g (8 mmol) DIEA. Reakciona smeša se 6 sati meša pri sobnoj temperaturi pa se zatim upari u vakuumu. Na preostali ostatak se doda zasićen vodeni rastvor natrijum-hidrogenkarbonata pa se više puta ekstrahuje sa etilacetatom. Sjedinjeni organski ostaci se, jedno za drugim, operu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-Mdrogenkarbonata i vode, osuše preko natrijum-sulfata i upare u vakuumu. Dobijeno 3,0 g (50 teor. %) željenog proizvoda koji je bez prečišćavanja dalje upotrebljen u reakciji.
IR (KBr): 1714,8 cm"<1>(OO)
Rf: 0,7 (etilacetat/petroletar = 7/3 (v/v)
Analogno su pripremljeni:
Primer A51
(R)-l-r2-arnmo-3-( 3. 5- dibrom
U suspenziju 3,8 g (100 mmol) Uhjum-aluminijum-rudrida u 400 ml THF, uz mešanje se pri sobnoj temperaturi, u toku 30 minuta, u porcijama doda 14,4 g
(20 mmol) l-(3,5-dibrom-D-itrozil)-4-(l-pi^^ Reakciona smeša se posle 30 minuta na sobnoj temperaturi i 2 sata zagrevanja uz refiuks, zatim neutrališe pažljivim dodavanjem 1 ml vode i 5,1 ml koncentovanog vodenog rastvora sone kiseline. Posle dodavanja 100 ml metanola čvrsti talog se odsisa a filtrat se upari u vakuumu. Preostali ostatak se prečisti hromatografisanjem na koloni (MN-silikagel 60, Macherey-Nagel, 70-230 meša ASTM; eluent metilenhlorid/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 8/2/0,2 (v/v/v)). Dobijeno 5,4 g (57 teor. %) željenog proizvoda, u obliku amorfne čvrste supstance.
IR(KBr):3420cm-<1>(NH2)
Rf: 0,4 (FM2)
ESI-MS: M<+>= 473/475/477 (Br*)
Analogno je pripremljen:
Od l-(4-amino-3,5-dibrom-D-fenilalanil)-4-(l-piperidM) sa prinosom od 56,5 teor. %, ( TO- l- r2- amino- 3-( 4- ammc>- 3. 5- dfo^ - piperidin. sa Rf0,12 (eluent dihlormetan/metanol/cikloheksan/konc. amonijak 7/1,5/1,5/0,2 (v/v/v/v).
Primer A52
( R)- l- f3-( 4- animcH3. 5- diprom^
- 4- ( 1- piperidinil) - piperidin
U rastvor 10 g (0,017 mol) l-[4-animo-3,5-dibrom-N-[(l,l-o^metiletoksi)karbonil]--D-femlalanil]-4-(l-piperidinil)-piperidina u 350 ml dioksana doda se 3,1 g (0,082 mol) natrijum-borhidrida pa se reakciona smeša ohladi na 5°C. Uz mešanje se zatim dokaplje rastvor 4,92 g (0,082 mol) sirćetne kiseline u 100 ml dioksana. Reakciona smeša se meša, sledeći sat na sobnoj temperaturi pa 3 sata na 85°C. Zatim se doda ledena voda, organski rastvarač se ukloni u vakuumu a preostali vodeni ostatak se u više mahova ekstrahuje sa metilenhloridom. Sjedinjene organske faze se osuše, upare u vakuumu a preostali ostatak se prečisti hromatografisanjem na koloni (MN-silikagel 60, Macherey-Nagel, 70-230 meša ASTM; eluent metilenhlorid/-metanol/cikloheksanAonc. vođeni rastvor amonijaka = 3600/150/150/20 (v/v/v/v)). Dobijeno 4,1 g (42 teor. %) bezbojne pene.
lR( KBT) :1705cm- 1(( >O)
Primer A53
( R)- l-[ 2- ammfr3-( 4- ammo- 3. 5^
U smešu 4 g (7 mmol) (R)-l-[3-(4-ammo-3,5-dibromM -karbonil]amino]propil]4-(l-piperidinil)-piperidina i 100 ml metilenhlorida, uz mešanje se pri 10°C polako dokaplje 40 ml trifluorsirćetne kiseline. Reakciona smeša se 2 sata meša pri sobnoj temperaturi a zatim se upari u vakuumu. Na ostatak se deluje sa ledenom vodom, zaalkališe se dodavanjem koncentrovanog vodenog rastvora amonijaka pa se triput ekstrahuje sa po 200 ml dietiletra. Sjedinjeni etarski ekstrakti se osuše i upare u vakuumu. Dobijeno 3,4 g (100 teor.%) amorfne čvrste supstance.
IR (KBr): 1683,8,1616,3 (C=0)
Rf:0,02(FM4)
Primer A54
Metilestar ( T<. S)- 4- r4- r3. 4- dihidro- 2am- oksohina^
- rf3-( trilfuormetn) f^
Pripremljeno analogno primeru A15a), od metilestra (R,S)-3-karboksi-2-[[3--(trifluormetil)fenil]metil]-propanske kiseline i 3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(lH)--ninazolinona, sa prinosom od 27,3 teor. %. Bezbojna, amorfna supstanca, Rf= 0,25 (eluent etilestar sirćetne kiseline).
MS:M+ = 503
Na takav isti način dobijeno je:
Od metilestra (R,S)-3-karboksi-2-[ (3,5-dibrom-4-hidroksifenil) metilj-propanske kiseline i 3,44iMoVo-3-(4-piperidmil)-2(^ sa prinosom od 98 teor. %, metilestar ( R. S)- 4-[ 4- r3. 4- dihidro- 2QH)- okso^ -[( 3. 5- dibrom- 4- hidroksifenil) metil]- butanske kiseline, sa Rf- 0,66 (eluent dihlormetan/cikloheksan/metanol/konc. amonijak7/1,5/1,5/0,2 (v/v/v/v).
Primer A55
( R. S) 4- f4-[ 3. 4- diMdro- 2QH)- oksoh^
- 4- hidroksifenil) metil]- butanska kiselina
Smeša od 3,0 g (4,92 mmol) metilestra (R,S)4-[4-[3,4-diWdro-2(lH)-oksobjnazolin--3-il]-l-piperidinil]-4-okso-2-[ (3,5-dibrom-4-hidroksifenil) metilj-butanske kiseline, 30 ml (30 mmol) 1 N natrijum-hidroksida i 20 ml metanola, meša se 3 sata na sobnoj temperaturi, zatim se razbkži sa 100 ml vode pa se dokaplje 30 ml 1 N sone kiseline. Talog se odvoji preko nuča pa se osuši na 50° C u sušnici sa prinudnom cirkulacijom vazduha. Bezbojna amorfna supstanca, Rf=0,38 (eluent dihlormetan/- metanol/glacijalna sirćetna kiselina 9/1/0,15 (v/v/v). Prinos: 2,5 g (85,4 teor. %).
Na isti takav način dobijeno je:
Od metilestra (R,S)-4-[4-[3,4-diMdro-2(lH)-oksoW^ -2-[[3-(trifluormetil)fenil]metil]-butanske kiseline, sa prinosom od 79 teor. %, ( R. S)-- 4- r4-[ 3. 4- dim^ ro- 2( lffi- oksorm fenil] metil]- butanska kiselina. Rf= 0,34 (eluent etilestar sirćetne kiseline/- glacijalna sirćetna kiselina 99,8/0,2 (v/v)).
IR (KBr): 1703,1643 cm"<1>(C=0)
Primer A56
Mefflestar3. 5- dibrom
karbomlyN- metil- D- tirozina
a) 1- mlorkarbonil) 4-( 3. 4~ diM^
U smešu 7,0 ml (oko 14 mmol) 20%-nog rastvora fozgena u toluolu i 2,02 g
(20 mmol) triemamina u 300 ml tetraMaVofurana, u porcijama se, uz održavanje reakcione temperature od oko 0°C, dodaje suspenzija 1,5 g (5,60 mmol) 4-[3,4--diWdrch2(lrr)-oksohinazolk-3-il]piperi^ u 100 ml tetrahidrofurana.
Meša se još 1 sat na temperaturi između 0°C i +5°C, filtriranjem se ukloni stvoreni trietilamin-hidrohlorid pa se filtrat oslobodi rastvarača. Ostatak se rastrlja sa duzopropiletrom pa se odvoji preko nuča. Posle sušenja u vakuumu dobijeno 0,7 g (42,6 teor. %) bezbojnih kristala, Rf= 0,17 (eluent dihlormetan/aceton 9,5/0,5 (v/v)), koji su bez daljeg prečišćavanja upotrebljeni za dalji rad.
b) Metilestar 3. 5- dibrom- N-[ f4- r3. 4- diM^
karbonii]- N- metil- D- tirozina
U rastvor 4,9 g (13,3 mmol) metilestra 3,5^brom-N-metn-D-tirozina i 4,04 g (40 mmol) trietilamina u 500 ml tetrahidrofurana, na sobnoj se temperaturi u toku 3 sata dokaplje rastvor 3,92 g (13,34 mmol) l-(hlorkarbonil)-4-[3,4-dihidro-2(lH)--oksohmazolin-3-il]piperidina u 1 lit tetrahidrofurana. Zatim se zagreva 12 sati na temperaturi refluksovanja, ostavi se da se ohladi pa se istaloženi trietilamin odfiltrira. Filtrat se upari, a ostatak raspodeli između etilestra sirćetne kiseline i 20%-nog vodenog rastvora limunske kiseline. Organska faza se osuši preko natrijum-sulfata, ponovo upari u vakuumu, pa se ostatak prečisti hromatografski na koloni sa silikagelom uz upotrebu, za eluiranje, etilestra sirćetne kiseline/petroletra 9/1 (v/v). Daljom obradom odgovarajućih frakcija dobijeno 3,2 g (38,5 teor. %) bezbojne, amorfne supstance, Rf- 0,45 (eluent etilestar sirćetne kiseline).
IR (KBr): 1739.7,1660.6 cm"<1>(C=0)
ESI-MS: (M+H)<+>= 623/625/627 (Br^
(M+Na)<+>= 645/647/649 (Br^
(M+K)<+>=» 661/663/665 ( Bri)
Primer A57
Metilestar 3. 5- dibrom- 4- metoksi- D- fenilalanina
U smešu 5,5 g (14,12 mmol) 3,5-dibrom-4-metoksi-D-feniklanin-hidrohloriđa i 55 ml metanola, doda se 150 ml zasićenog rastvora hlorovodonika u metanolu pa se 20 sati meša pri sobnoj temperaturi. Ostatak koji je đobijen posle uklanjanja rastvarača razmuti se sa 50 ml vode pa se sa zasićenim rastvorom natrijum--hidrogenkarbonata podesi na pH 8. Talog se odvoji preko nuča, razmuti se sa 10 ml izopropanola i ostavi se preko noći. Nerastvorno se odfiltrira a filtrat se upari u vakuumu. Ostatak se kao sirovi proizvod koristi za dalju reakciju. Prinos: 1,0 g (28,7 teor. %) bezbojnog ulja, Rf= 0,55, (eluent dihlormetan/etilestar sirćetne kiseline/cikloheksan/metanolAonc. amonijak - 300/80/25/25/3 (v/v/v/v/v)).
Primer A58
l-( 4- ammo- 3. 5- dibrom- D- fe^
a) l-( 2- hlor- 4- pirimidmil)- 4-( fem
Smeša 9,9 g (0,0664 mol) 2,4-dihlorpirimidiEa, 200 ml vode i 11,7 ml (0,0673 mol) l-(ferdlmetil)piperazina zagreva se 2 sata, na 40°C, na ultrazvučnom kupatilu. Posle hlađenja zaalkališe se sa kalijum-karbonatom pa se iscrpno ekstrahuje sa etilestrom sirćetne kiseline. Sirovi proizvod dobijen na uobičajeni način obrade prečisti se hromatografisanjem na koloni sa silikagelom (30 - 60 um) uz upotrebu eluenta FM2 i FM4 (2/1 v/v). Posle završne obrade odgovarajućih frakcija dobijeno 7,4 g (38,6 teor. %) bezbojnog učja, Rf= 0,51 (FM4; Macherey-Nagel POLYGRAM<®>SEL G/UV254, gotove folije za DC).
MS:M+ = 288/290 (Cl)
b) l-( 4- pmmidinil) piperazin
Rastvor 7,4 g (0,0256 mol) l-(2-Wor4-pMmidM)-4-(fe^ u 100 ml
etanola, hidrogenuje se u prisustvu 2 g 10%-nog paladijuma na uglju, 4 sata pri 40°C i pritisku vodonika od 5 bar. Posle uobičajene završne obrade dobijeni sirovi proizvod je prečišćen hromatogarfisanjem na koloni sa silikagelom (30 - 60 um) uz upotrebu FMl/cikloheksana 9/1 (v/v) za eluiranje. Bezbojni kristali, sa Rf- 0,3 (FMl/cikloheksan 9/1 (v/v); FM4; Macherey-Nagel POLYGRAM<®>SIL G/UV^, gotove folije za DC). Prinos: 1,7 g (40,7 teor. %).
c) l- r4- ammo- 3. 5- dibrom- N-( L^
- (4- pirimidinil)- piperazin
Pripremljeno analogno primeru A15a), od 4-amko-3,5-(nbrom-N-(l,l-dimetiletoksi-karboml)-D-fenilalanina i l<4-pirimidinil)-piperazina, u prisustvu TBTU, sa prinosom od 92 teor. %. Bezbojna, amorfna supstanca, Rf - 0,42
(FM4; Macherey-Nagel POLYGRAM<®>SIL G/UV254, gotove folije za DC).
IR (KBr): 1705,0,1643,3 cm"<1>(C=0)
MS: M<+>= 582/584/586 (Br^)
(\) 1-( 4- amino- 3. 5- dibrom- D- fenifo^
Pripremljeno analogno primeru Alb), od l-[4-ammch3,5-dibrom-N-(l,l-dimetil-etoksikarbonil)-D-femlalanil)-4-(4-pir^ sa prinosom od 52 teor. %. Bezbojna, amorfna supstanca, Rf- 0,55 (FM1; Macherey-Nagel POLYGRAM<®>SIL G/UV254, gotove folije za DC).
IR (KBr): 1681,8 cm'<1>(C-O)
MS: M<+>= 482/484/486 (Br2)
Primer A59
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
( R. S) 4- r4-( 3. 4- diMdro- 2QHVo^
feml] metil]- 4- oksobutanska kiselina
Smeša 4,8 g (8,3 mmol) etilestra 4-[4-(3,4-dihidro-2(lH)-oksoh^ dinil]-2-[[4-(l,l-dimetiletil)fenil]metil] kiseline, 200 ml etanola i 41,5 ml 1 N natrijum-hidroksida, zagreva se 3 sata uz refiuks. Etanol se ukloni u vakuumu, ostatak razblaži sa 50 ml vode, pa se sa 1N vodenim rastvorom sone kiseline podesi pH 3. Istaložena supstanca se odvoji preko nuča, sa vodom se temeljno opere i osuši u vakuumu. Dobijeno 3,8 g (96 teor. %) bezbojnih kristala, sa tt 139 - 141°C i Rf= 0,65 (eluent EE/MeOH/glacijalna sirćetna kiselina 90/10/1 v/v/v).
IR (KBr) : 1724,1647 cm"<1>(C=0)
MS: bez M<+>, m/e = 246,231,147
Analogno su pripremljeni:
Primer A60
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
Etilestar 4-[ 4-( 3. 4- diMdro- 2am- oksohmazolm- 3- m
- etil) femllmetil]- 2-( eto
Smeša 2,31 g (10 mmol) 4-(3,4-dimdro-2(lH)-oksohinazo 3,64 g (10 mmol) B,B-bis-(etoksikarbon^ kiseline, 5 ml trietilamina, 3,5 g (11 mmol) TBTU, 200 ml tetrahidrofurana i 20 ml dimetilformamida, meša se 5 sati pri sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni u vakuumu, ostatak se prebaci u dihlormetan, nastali rastvor se osuši preko natrijum--sulfata pa se oslobodi rastvarača. Posle hromatografskog prečišćavanja na koloni sa 400 g silikagela (Amicon, 35 - 70 um, etilestar sirćetne kiseline kao eluent), dobijeno 4,8 g (83 teor. %) bezbojne amorfne supstance, Rf=0,63 (eluent EE).
IR (KBr): 1734,1668,1653 cm'<1>(OO)
MS:M+ = 577(Br2)
Analogno su pripremljeni:
Primer A61
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
B. B- bis-( etoksikarb^
Pripremljeno analogno primeru Alb), od terc.-butilestra B,B-bis-(etoksikarbonil)-l--metil-lH-indol-3-butanske kiseline, delovanjem trifluorsirćetne kiseline, u dihlormetanu, sa prinosom od 63,5 teor. %. Bezbojni kristali, tt 127 - 130°C (diizopropiletar).
IR (KBr): 1738,1712 cm"<1>(C=0)
Analogno su pripremljeni:
Primer A62
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
Terc- butilestar B. p- bis-( etoksikarPon^
U rastvor 13,8 g (50,2 mmol) dietilestra [(l,l-dimetiletoksikarbonil)metil]--malonske kiseline u 400 ml bezvodnog tetraMdrofurana, uz spoijašnje hlađenje ledenom vodom, doda se 2,3 g (52,7 mmol) natrijum-hidrida. Posle polučasovnog mešanja dokaplje se, uz održavanje reakđone temperature od 0 do +5°C, rastvor 10,0 g (50,2 mmol) 3,5-dimetiibenzilbromida u 80 ml tetrahidrofurana pa se onda ostavi da se sadržina u toku 14 sati zagreje na sobnu temperaturu. Reakciona smeša se u vakuumu oslobodi rastvarača, u ostatak se doda 200 ml 10%-ne limunske kiseline pa se sa etilestrom sirćetne kiseline iscrpno ekstrahuje. Posle uobičajene dorade, sjedinjeni ekstrakti su dali 19,7 g (100 teor. 96) bezbojnog ulja, Rf= 0,67 (eluent dihlormetan), koje je bez prečišćavanja upotrebljeno u sledećem stupnju.
Analogno su pripremljeni:
Primer A63
( FemlmetiD- estar B. p- bis-( etoksikarboniP
kiseline
Pripremljeno analogno primeru A62, od dietilestra [(fenilmetoksikarbonil)-metil]--malonske kiseline i 4-(l,Wimetiletil)-benzilbromida, u prisustvu natrijum-hidrida, sa prinosom od 53 teor. %. Bezbojno ulje, Rf= 0,21 (eluent dihlormetan/petroletar 2/1 v/v).
IR (KBr) : 1738 cm-1 (OO)
Primer A64
Mefflestar4- r4-( 3. 4dM^
etoksi) fenil] metil]- 4- oksobutanske kiseline
U rastvor 2,0 g (4,43 mmol) metilestra 4-[4-(3,4-dihidro-2(lH)-okso -piperidinil]-2-[(3-M^ kiseline u 30 ml bezvodnog dimetilformamida, doda se 0,2g (4,4 mmol) 55%-ne suspenzije natrijum-hidrida u parafinskom ulju. Posle 30-minutnog mešanja na sobnoj temperaturi dokaplje se 0,5 ml (4,8 mmol) izopropiljodida pa se drži po dva sata na sobnoj temperaturi i na 70°C. Ostatak koji ostaje posle uklanjanja isparljivog dela raspodeli se između vode i etilestra sirćetne kiselina. Organska faza se opere sa zasićenim rastvorom natrijum-hlorida, osuši se preko magnezijum-sulfata pa se ponovo upari. Sirovi proizvod se prečisti hromatografski na koloni sa silikagelom (60 um), uz upotrebu za eluiranje, na početku dihlormetana a kasnije metanol/konc. amonijak (9/1 v/v). Dobijeno 0,9 g (42 teor. %) bezbojne, amorfne supstance, Rf= 0,32 (FM4).
IR (KBr): 1734,1668 cm4 (OO)
MS:M+ = 493
Na takav isti način od, metilestra 4-[4-(3,4-dimdro-2(lrl)-oksohmazolin-3-il)-l--piperidM]-2-[(3-liidroksifenil)metil]-4-oksobutanske kiseline i etiljodida dobijen
metilestar 4- r4-( 3. 4- dihidro- 2am- oksohm^
metill-4-oks obutanske kiseline, sa prinosom od 67 teor. %. Bezbojna, amorfna supstanca, Rf = 0,29 (FM4).
IR (KBr): 1734,1666 cm<1>(OO)
MS: M+ = 479
Primer A65
B. B- pis-( etoksikarbom»4^
Pripremljeno analogno primeru A58b), od fenilmetilestra B,P-bis-(etoksikarbonil)--4-(l,l-dimetilem)-benzenbutanske kiseline putem katalitičkog hidrogenovanja u prisustvu paladijuma na uglju, sa prinosom od 95 teor. 96. Bezbojno, veoma viskozno ulje, Rf = 0,16 (eluent dihlormetan).
IR (KBr): 1739^(00)
Primer A66
l- metjl4-[( l- piperazinil) karbonil1- oiperazin- bi»
a) 4- 174- ( 1. 1- dimeitletoksikarbomD- l^^
U rastvor 1,1 g (3,7 mmol) trifozgena u 20 ml dihlormetana dokaplje se na sobnoj
temperaturi, u toku 30 minuta, smeša 1,2 g (10 mmol) 1-mehlpiperazina, 0,38 ml (22 mmol) DIEA i 35 ml dihlormetana, pa se zatim odjednom doda rastvor 1,9 g (10 mmol) l-(l,l-dimetiletoksilcarbonil)-piperazina i 0,38 ml DIEA u 20 ml dihlormetana. Posle jednočasovnog mešanja na sobnoj temperaturi nerastvorao se odfiltrira a filtrat se upari u vakuumu. Posle prečišćavanja sirovog proizvoda preko silikagela (Amicon, 35 - 70 pm), uz upotrebu za eluiranje, dihlormetan/metanol/- konc. amonijaka (80/20/1 v/v/v), dobijeno 700 mg (22 teor. 96) bezbojnih kristala, satt 130°C.
IR (KBr): 1691,1641 cm'<1>(OO)
b) l- metil- 4- rQ- pjperaziniD
Pripremljeno analogno primeru Alb), ali bez obrade sa vodenim rastvorom
amonijaka, od 4-[[4-(l,l-dimetiletoksikarb^ razina i trifluorsirćetne kiseline, sa prinosom od 99,6 teor. 96. Bezbojna, amorfna supstanca, Rf= 0,17 (eluent đihlormetan/metanolkonc. amonijak 50/50/0,5).
IR (KBr): 16780^(00)
MS: M+ = 212
Primer A67
l- f4-[ 4-( dimeffl^
a) Amid N. N- dimetn- 4- tfa^^ kiseline
U rastvor 30,5 g (0,155 mol) 4-fluor^-oksobeiizenbutanske kiseline u 470 ml
tetrahidrofurana, uz mešanje se na sobnoj temperaturi doda 35,0 g (0,216 mol) N^'-karbonildiimidazola, pa se drži još 2,5 sata na sobnoj temperaturi. Uz snažno spoljašnje hlađenje, smešom led-etanol, doda se zatim 13,7 g (0,304 mol) dimetilamina. Posle 12-časovnog stajanja na sobnoj temperaturi rastvarač se ukloni u vakuumu, ostatak se razđeli između dihlormetana i 10%-nog vodenog rastvora limunske kiseline, organska faza se osuši preko natrijum-sulfata pa se još jednom upari u vakuumu. Sirovi proizvod je, posle hromatografskog prečišćavanja na koloni sa silikagelom (eluent etilestar sirćetne kiseline), dao 30,22 g (87 teor. %) bezbojnih kristala, Rf- 0,31 (eluent etilestar sirćetne Mseline/glacijalna sirćetna kiselina 99,99/0,01).
IR (KBr): 1680,1647 cm"<1>(OO)
b) Amid NJNf- dimetil- y- okso- 4-[^ kiseline Smeša od 33,48 g (0,15 mol) amida N,N-dimetil-4-iluor^-oksobenzenbutanske
kiseline, 29,6 g (0,168 mol) l-(fenilmetil)piperazina i 6 ml DIEA, zagreva se 6 sati uz refiuks. Još jednom se doda 30 g (0,17 mol) (fenilmetil) piperazina pa se još 7 sati zagreva na temperaturi refluksa. Smeša se prebaci u malo dihlormetana pa se prečisti hromatografisanjem na koloni sa silikagelom, uz upotrebu za eluiranje,
dmlormetan/metanolAonc.amonijaka 99/1/0,5. Ostatak dobijen iz odgovarajućih frakcija razmuti se sa diizopropiletrom, pa se nastali krisatli zatim rekristališu iz etanola. Dobijeno 42,22 g (74 teor. %) bezbojnih kristala, Rf- 0,69 (eluent dihlormetan/metanolAonc. amonijak 95/5/0,5 v/v/v).
IR (KBr): 1662,1643 cmr<1>(C=0)
c) 4- f4-[ 4^( dimetilammo)-^
Pripremljeno analogno primeru A51, od amida N,N-dimetil^Hokso4-[4-(feniimetil)--1-piperazinirj-benzenbutanske kiseline, redukovanjem sa Uhjum-aluminium--hidridom, sa prinosom od 61 teor. %. Bezbojna, amorfna supstanca, Rf= 0,62 (eluent etilestar sirćetne kiseline/metanol 1/1 v/v).
MS: M<+>= 367
d) H4- r4-( dimeitlammo) buflfo
Pripremljeno analogno primeru A20b), od 4-[4-[4-(dimetilammo)4-mdroksib^ -fenil]4-(fenilmetil)piperazina, katalitičkim hidrogenovanjem u prisustvu paladijuma na uglju i sone kiseline, sa kvantitativnim prinosom. Bezbojna, amorfna supstanca, Rf = 0,37 (eluent etilestar sirćetne kiseline/metanol 50/50/0,5 v/v/v).
B. Pripremanje finalnih proizvoda
Primer 1
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
l-[ N-[ 4-( 1. 3- diMdro- 2( 2ffi
- L^ tirozil1- 4-( 4- DmdmilVDiperazin( t hr.83)
Smeša 2 g (3,44 mmol) 3,5-dibrom-N2-[4-(l,3-^ 4-piperidinil]karbonil]-I>tirozina, 0,59 g (3,6 mmol) l-(4-pMdinil)-pi<p>erazina, 1,27 g (3,96 mmol) TBTU, 0,47 g (3,44 mmol) HOBt, 0,7 ml (3,96 mmol) DIEA i 100 ml tetrahidrofurana, meša se u toku noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se izmućka, jedanput sa zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, dvaput sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata, pa opet sa zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli. Organska faza se osuši, upari u vakuumu, pa se zatim sirovi proizvod prečisti hromatografisanjem na koloni (MN-silikagel 60, Macherey-Nagel, 70-230 meša ASTM, eluent etilacetat/metanol = 9/1 (v/v)). Dobijeno 550 mg (22 teor. %) amorfnog čvrstog proizvoda.
IR (KBr) : 1601,1636,1696 cm"<1>(C=0)
Rf:0,67(FM2)
ESI-MS: (M+H)<+>= 726/728/730 (Brz)
Analogno su pripremljeni (uvek n = 1):
Primer 2
Pripremanjejedinjenja opšte formule:
l- fN^ amofo- N- ff^^
- lizU] 4-( 4- pmdiniDpiperazm- bis-( tr^ ( tbr. 61)
Smeša 0,56 g (1,0 mmol) 4-aniino-N2-[[4-(2-hto^ -dibrom-D-fenilalanina, 0,41 g (1,05 mmol) l-[N6-(l,l-dimetileotksikarbonil)-lrlM -4-(4-piridinil)piperazina, 0,35 g (1,10 mmol) TBTU, 0,14 g (1,0 mmol) HOBt, 0,2 ml (1,10 mmol) DIEA i 100 ml dimetitformamida, u toku noći se meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se upari u vakuumu pa se razdeli između metilenhlorida i zasićenog vodenog rastvora natrijum-hidrogenkarbonata. Organska faza se zatim izmućka po jedanput, sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum-Hdrogenkarbonata i sa vodom, osuši se i upari u vakuumu. Sirovi proizvod se prečisti hromatografisanjem na koloni (MN-silikagel 60, Macherev--Nagel, 70-230 meša ASTM, eluent etilacetat/metanol - 8/2 (v/v)), prebaci u 30 ml metilenhlorida, pa se sa 3 ml trifluorsirćetne kiseline meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se upari u vakuumu, ostatak se rastrlja sa etrom pa se istaložena amorfna čvrsta supstanca (0,43 g, 37 teor. 96) odsisa.
IR (KBr): 1643,1678 cm1 (C=0)
Rf:0,6 (FM1)
ESI-MS: (M+H)<+>= 832/834/836/838 (Br2, Cl)
Analogno su pripremljeni (uvek n = 1):
Primer 3
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
l- rN2- r3. 5- dibrom- N- f^
metoksikakarbomD- LMfl
Tetrahidrofuranski rastvor (50 ml) 1,0g(1,34 mmol) l-[^-(3,5-dibrom-I>-fo^ -N6-(fenilmetoksikakarb^ dokapava se uz mešanje, u toku 40 minuta, u suspenziju 0,33 g (2,01 mmol) CDT, u 50 ml tetrahidrofurana, ohlađenu na -10°C. Reakciona smeša se zatim 2 sata meša na sobnoj temperaturi pa se doda 0,22 ml (1,675 mmol) 2-metokdbenzenme1anamina. Zatim se smeša 2 sata zagreva uz refiuks a u toku noći se meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se upari u vakuumu, ostatak se rastrlja sa etrom a istaložena čvrsta supstanca (1,1 g; 90 teor. %) se odvoji preko nuča i osuši.
IR (KBr): 1641,1717 cm'<1>(C=0)
ESI-MS: (M+H)<+>= 908/910/912 (Br^)
(M+H+Na)"" = 466,7 (Br2)
Analogno su pripremljeni:
Primer 4
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
l- f4- anuno- 3. 5- dibron^
- il)- l- piDeridinillM ( t br. 91)
Smeša 0,35 g (2,1 mmol) CDT, 1,0 g (1,4 mmol) 4-(l,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidro--2(2H)<>ksoben2irmdazol4-il)-piperidina, 0,5 ml (2,8 mmol) DIEA i 100 ml tetrahidrofurana, meša se 1 sat uz hlađenje ledom a zatim 30 minuta na sobnoj temperaturi. Posle mešanja doda se 0,46 g (1,75 mmol) l-(4-amino-3,5-dibrom-D--feniklanU)4-(4-pWdinil)piperazina i 0,32 ml (1,8 mmol) DIEA pa se 3 sata zagreva uz refiuks. Reakciona smeša se razblaži sa 100 ml etilacetata pa se organska faza dvaput opere sa zasićenim vodenim rastvorom natrjum-hidrogenkarbonata. Sjedinjene vođene faze se zatim ekstrahuju jedanput sa etilacetatom/- tetrahidrofuranom = 1/1 (v/v), a sjedinjene organske faze jedanput sa zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli. Posle sušenja organske faze i uklanjanja rastvarača u vakuumu, ostatak se prečisti hromatografisanjem na koloni (MN-silikagel 60, Macherey-Nagel, 70-230 meša ASTM, eluent etilacetat/metanol = 9/1 (v/v)). Dobijeno 120 mg (12teor. %) bezbojne pene.
IR (KBr): 1626,1686 cm"<1>(C=0)
Rf:0,62(FM3)
ESI-MS: (M+H)<+>-731/733/735 (Br^
(M+H+Na)" =377/378/379 (Br^
Analogno su pripremljeni (uvekn = 1):
Primer 5
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
l-[ N2-[ N-( 4- fenil- l- p^^
-pi perazin ( t br. 17)
U rastvor 800 mg (0,86 mmol) l-tN^N-^feml-l-pip^^ -D-tirozil]-N6-[(l,l-dim u metanolu doda se 2 ml metanola zasićenog sa hlorovodonikom pa se smeša u toku noći meša na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu se dodaje etilacetat sve dok se potpuno ne istaloži hidrohlorid pa se izdvojeni talog odfiltrira. Posle pranja taloga sa etrom, prečišćen je hromatografisanjem na koloni (MN-silikagel 60, Macherev--Nagel, 70-230 meša ASTM, eluent etilacetat/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka - 5/5/0,5 (v/v/v)). Dobijeno 0,38 g (55 teor. %) amorfne čvrste supstance.
IR (KBr): 1639 cm"<1>(OO)
Rf:0,55(FM2)
ESI-MS: (M+H)<+>= 799/801/803 (Br2)
(M+2H)<++>= 400/401/402 (Br^
Analogno su pripremljeni (uvek n = 1):
Primer 6
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
l-[ 4- amino- 3. 5- dibrom^
- lizil14-( 4- pmdinil)- pi^ ( t br. 61)
U smešu 0,42 g (0,45 mmol) l-[4-amino-3,5-dmrom-NMN-[4-(2-Uorfenil)-l-pipera-zmUjkarboml]-D-fenM^ -piperazina u 30 ml metilenhlorida doda se 3 ml trifluorsirćetne kiseline. Reakciona smeša se 3 sata meša na sobnoj temperaturi pa se zatim upari u vakuumu. Preostali ostatak se rastrlja sa etrom pa se dobijena amorfna čvrsta supstanca (0,43 g;
37 teor. %), bež boje, odvoji preko nuča.
IR (KBr): 1643,1678 cm-<1>(C=0)
Rf: 0,6 (FM1)
ESI-MS : (M+H)<+>- 832/834/836/838 (Br2, Cl)
Analogno su pripremljeni:
Primer 7
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
l- fN2-[ N- rrf( 2- metok^^
-( 4- piridiml>- piperazin
Smeša 910 mg (1,0 mmol) l-[N2-[N-[[[2-(2-metoksM
-đibrom-D,Ltiro^
50 ml glacijalne sirćetne kiseline, 25 ml 33%-nog rastvora bromovodonika u glacijalnoj sirćetnoj Mselini i 2 ml anizola, u toku noći se meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se umeša u dietiletar pa se nastali lepljivi talog odvoji preko nuča. Sirovi proizvod se prečisti hromatografisanjem na koloni (MN-silikagel 60, Macherev-Nagel, 70-230 meša ASTM, eluent etilacetat/- metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 8/2/0,2 (v/v/v)). Dobijeno 0,37 g (48 teor. %) Čvrste amorfne supstance.
IR (KBr): 1630 0^(0=0)
ESI-MS: (M+H)<+>= 774/776/778 (Bra)
(M+2H)<++>- 387,7/388,7/389,7 (Br^
Analogno su pripremljeni (uvek n -1):
Primer 8
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
l- rN2- fN- r4-( 4- fluorf
- karboml1- l^ li2il] 4-( 4- piridMl)- piperazin
U rastvor 0,18 g (0,001 mol) 4-(4-fluorfenil)-butanske kiseline u smeši od 4 ml dimetilformamida i 10 ml tetrahidrofurana, uz mešanje se doda smeša 0,71 g (0,001 mol) l-[N2-(3,5-dibrom-D-tiroz^ -piperazina, 0,32 g (0,001 mol) TBTU i 0,13 g (0,001 mol) DIEA pa se smeša u atmosferi azota 2 dana meša. Zatim se reakciona smeša upari u vakuumu a preostali ostatak se prebaci u dihlormetan. Organska faza se izmućka sa 20%-nim vodenim rastvorom limunske kiseline, zatim sa 10%-nim vodenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata, osuši se preko natrijum-sulfata, procedi i upari u vakuumu. Pošto se ostatak razmuti sa etrom ostaje 0,68 g (77 teor. %) željenog proizvoda, kao amorfni ostatak.
IR (KBr) : 1641,1676 cm'<1>(C=0)
Rf:0,65(FM2)
C?i-M?:UML+tir=SV5/SV//S/??r2J
(M+H+Na)" -449/450/451 (Brz)
Analogno su pripremljeni (uvek n -1):
Primer 9
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
HN2- fN4rr( 3- metoksife^
-( 4pmdinU- piperazfa^ ( t br. 20)
U suspenziju, rashlađenu na -10°C, od 0,33 g (2 mmol) CDT i 1 ml trietilamina u oko 30 ml tetrahidrofurana, uz mešanje se u toku 60 minuta dokaplje rastvor 1,0 g (1,6 mmol) l-[N2-(3,5Kiibrom-l>^^ 4-(4-piridinil)-piperazina u 50 ml tetrahidrofurana. Reakciona smeša se meša, 1 sat na 0°C, zatim 2 sata na sobnoj temperaturi, doda se tetrahidrofuranski rastvor 0,24 g (1,6 mmol) (3-metoksifenil)-etanamina, 3 sata se zagreva uz refiuks, pa se u toku noći meša na sobnoj temperaturi. Posle uklanjanja rastvarača u vakuumu ostatak se prečisti hromatografisanjem na koloni (MN-silikagel 60, Macherey-Nagel, 70-230 meša ASTM, eluent FM1). Tako dobijeni međuproizvod se u toku noći meša u smeši od 5 ml trifluorsirćetne kiseline i 80 ml dihlormetana, rastvarač se ukloni u vakuumu a ostatak se rastrlja sa etrom. Dobijeno 709 mg (43 teor. %) željenog jedinjenja, kao amorfne čvrste supstance.
IR (KBr) : 1643,1676 cm'<1>(OO)
Rf:0,41 (FM2)
ESI-MS: (M+H)<+>= 700/702/704 (Br2)
(M+2H)<++>- 350,7/351,7/352,7 (Br^
Na takav način su pripremljeni (uvek n -1):
Primer 10
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
l-[ N2- rN-[ 4-( 2. 3- dfolorfei^
- piridinil- piperaam- tri^ ( t br. 74)
U rastvor 0,35 g (2,1 mmol) CDT u 50 ml tetrahidrofurana uz hlađenje (0°C) i mešanje, doda se 1,0 g (1,4 mmol) l-[N<2->(3,5-dibrom-D-tirozil)-N<6->[(l,l--dimetiletoka)karbonil]-^ pa se meša 30 minuta na 0° C, a sledećih 30 minuta na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja 0,47 g (1,75 mmol) l-(2,3-dihlorfenil)piperazin-hidrohlorida i 0,25 ml trietilamina, reakciona smeša se 5 sati zagreva uz refiuks pa se posle hlađenja doda 70 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum-hidrogenkarbonata. Organska faza se odvoji, vodena faza se dvaput izmućka sa po 50 ml tetrahidrofurana. Sjedinjene organske faze se operu sa zasićenim vodenim rastvorom kuhinjske soli, osuši se preko inagnezijum-sulfata, profiltrira i upari u vakuumu. Ostatak se rastrlja sa etrom, odvoji preko nuča i posle 2 sata se razmuti sa smešom 50 ml dihlormetana i 5 ml trifluorsirćetne kiseline. Posle uparavanja reakcione smeše u vakuumu i rastrljivanja ostatka sa etrom, ostalo je 0,8 g (47 teor.%) amorfne čvrste supstance.
TR (KBr): 1643.3,1676 cm'<1>(OO)
Rf: 0.78 (FM7)
ESI-MS: (M+H)<+>=867/869/871/873/875 (Br^Cl^
(M+2H)<++>= 434/435/436/437 (Br2, CI2)
Na takav način su pripremljeni (uvek n -1):
Primer 11
l -^-[ N -[ ff2 -( 2 . 5 - dimetoksifemn etili
- 4^( 4- piri6^ 1Vpiperazin ( t br. 3)
Smeša 0,8 g (0,84 mmol) l-[N2-[N-[[[2-(2,5-dimetok^^^ -dibrom-D-tirozil]^ 50 ml glacijalne sirćetne kiseline, 25 ml 33-%nog rastvora bromovodonika u glacijalnoj sirćetnoj kiselini i 2 ml anizola, meša se 12 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se umeša u dietiletar pa se stvoreni talog odvoji preko nuča. Čvvrsti ostatak se prečisti hromatografisanjem na koloni (MN-silikagel 60, Macherey-Nagel, 70-230 meša ASTM, eluent etilacetat/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 8/2/0,2 (v/v/v)). Dobijeno 0,3 g (44 teor. %) željenog proizvoda kao amorfna čvrsta supstanca.
IR (KBr): 1643.3 cm*1 (C=0)
Rf: 0.17 (etilacetat/metanol/konc. vodeni rastvor amonijaka = 6/4/1)
ESI-MS: (M+H)<+>=818/820/822 (Br2)
(M+2H)" =409.5/410.5/411.5 (Br^
Primer 12
l- rN2- f3. 5- diprom- N-[[[ 2^
-( 4- piridinil)- piperazin^^ ft. br. 4)
U smešu 20 ml trifluorsirćetne kiseline, 1,3 ml anizola i 0,9 ml etanditiola, uz mešanje i hlađenje ledom, doda se 2,1 g (1,9 mmol) čvrstog l-tN^fS.S-dibrom-N--[[[2-(3-metoksifenil)etil]am -6-sulfoml)-LargM]-4-(4-pM^ pa se i dalje meša, 45 minuta uz hlađenje ledom, a zatim 3 sata na sobnoj temperaturi. Nastali talog se odvoji preko nuča i odbaci, filtrat se upari u vakuumu, na preostali ostatak se doda toluol pa se još jedanput upari u vakuumu. Tako dobijeni čvrst ostatak se rastrlja sa smešom dietiletra i acetona pa se nastala bela čvrsta supstanca odvoji preko nuča i osuši. Dobijeno 1,7 g (65 teor. %) željenog jedinjenja navedenog u naslovu.
IR (KBr): 1674,1645 cm"1 (C=0)
Rf: 0.15 (FM: BuOH/AcOH/H20 4/1/1 (v/v/v))
ESI-MS: (M+H)<+>=816/818/820 (Brz)
(M+2H)<++>- 408.6/409.6/410.6 (Br^)
Primer 13
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
( R. S)- l- r2-( 4- amino- 3. 5- dibrom^
- pjperidmilH- oksobuti^ ( t br. 291)
Smeša 0,97 g (1,8 mmol) (R,S)-4-amino-3,5-dibrom-Y-oks(hP-[[4-(4-piridinil)-l--piperidinil]metil]-benzenbutanske kiseline, 0,48 g (1,8 mmol) 4-(3,4-dihidro-2(lH)--oksohinazolin-3-il)-piperidina, 2 ml trietilamina, 0,58 g (1,8 mmol) TBTU, 0,24 g
(1,8 mmol) HOBt, 25 ml THF i 25 ml DMF, meša se 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se upari u vakuumu, ostatak se prebaci u smešu etilestra sirćetne kiseline i metanola (95/5 (v/v)) pa se opere sa zasićenim vođenim rastvorom natrijum-Mo^ogenkarbonata. Organska faza se osuši i upari u vakuumu. Ostatak se prečisti hromatografisanjem na koloni (MN-silikagel 60, Macherey-Nagel, 70-230 meša ASTM, eluent etilacetat/metanol = 9/1 (v/v); zatim MN-silikagel 60, Macherey-Nagel, 70-230 meša ASTM, eluent metilenhlorid/etanol - 9/1 (v/v)). Dobijeno 0,2 g (15 teor. %) željenog proizvoda u obliku bele, amorfne, čvrste supstance.
IR (KBr): 1668.3 cm-<1>(C=0)
Rf: 0.5 (FM2)
ESI-MS: (M+H}<+>= 737/739/741 (Br2)
(M+Na)<+>= 759/761/763 (Br2)
Analogno su pripremljeni:
Primer 14
144- ammo- N- rf4- r7-( amm&
- pioeridimllkarbonil1- 3. 5- dibrom- D- femlala^ ( t br. 312)
a) H4- anm( >3. 5- dforom- N-[[^ lm- 3- il]- l- pit) eridiii^ ft. br. 307)
Pripremljeno analogno primeru 3, od metilestra 3,4-dihidro-3-(4-piperidinil)-2(lH)--oksohinazolin-7-karbonske kiseline, l-[4-ammo-3,5-olbrom-D-fenilalanil]-4-(4-pm^ nil)-piperidina i CDT, sa prinosom od 27,2 teor. 96, Bezbojna, amorfna supstanca, Rf0,5 (eluent dihlormetan/cikloheksan/metanol/konc. amonijak - 7/1,5/1,5/0,2 (v/v/v/v)).
IR(KBr): 1718.5, 1670.3,1618.2cnf<1>(C-O)
ESI-MS: <M+H)<+>= 796/798/800 (Br2)
(M+Na) + = 818/820/822 (Br2)
Na taj isti način dobijeni:
od metilestra 3,4-dihidro-3-(4-piperidim^ kiseline, l-[4-ammo-3,5-dibrom-I>fenila]aml]-4-(l-piperidiniO i CDT, sa prinosom od 30,3 teor. 96, l-[ 4- ammo- 3. 5- dibrom- N- f^ 4- f3. 4- dihidro- 7-( metoksi-- karbonil)- 2( lED- oksohkaz^
diniD- piperidin ( tbr. 304), sa Rf = 0,75 (FM1).
IR(KBr): 1720.4, 1668.3, 1627.8 cm"<1>(C»0)
ESI-MS: (M+H)<+>= 803/805/807 (Br2)
(M+Na)<+>= 825/827/829 (Br2)
od metilestra 3,4-dihidro-3-(4-piperidiml)-2(lH^ kiseline, l-(3,5-dibrom-D-tirozil)-4-(l-piperidinil)-piperidina i CDT, sa prinosom od 35 teor. 96, l-[ 3. 5- dibrom- N- f[ 4- f7-( meto zolm- 3- il]- l- piperid^ ft. br. 422), sa Rf0,54 (eluent dihlormetan/cikloheksan/metanol/konc. amonijak = 7/1,5/1,5/0,2 (v/v/v/v).
IR(KBr): 1720.4, 1668.3, 1627.8 cm"<1>(C=0)
ESI-MSs (M+H)<+>- 803/805/807 (Br2)
(M+Na)<+>« 825/827/829 (Br2)
od metilestra 3,4-điWdro-3-(4pip^^ kiseline, l-(3,5-diborm-D-tkozil)^^ i CDT, sa prinosom od 45 teor. %, l- f3, 5- dibrom- N- rf4- r7- f^^^ - piperidtoaikarbonfl^^ (tbr, 420), sa Rf0,56 (FM1).
IR (KBr) ; 1718.5, 1664.5, 1624.0 cm"<1>(OO)
ESI-MS: <M+H)<+>« 797/799/801 (Br2)
(M+Na) + - 819/821/823 (Br2)
b) l-[ 4~ ammo- 3. 5^ ibrom^
mlm- 3- il>l- pi^^ ft br. 309) Pripremljeno analogno primeru A37), od l-[4-ammo-3,5-dmrom-N-[[4-[3,4-dihidro--7-(metoksikarbonil)-2(lH)-oksohmazolm-3-il]-l-pip^ -4-(4-pMdmil)-piperidina, putem saponifikovanja sa Mjum-hidroksidom, sa prinosom od 95 teor. %. Bezbojna, amorfna supstanca, Rf0,25 (eluent dmlometan/metanol/konc. amonijak - 7,5/2,5/0,5 (v/v/v)).
IR(KBr): 1666.4, 1614.3 cm"<1>(C=0)
ESI-MS: (M-H)" = 780/782/784 (Br2)
Na takav isti način dobijeni su:
od l-[4-anuno-3,5-dibrom^ lm-3-il]-l-piperiđinil]karbonil]-D-fenila^ sa prinosom od 60,2 teor. %, i- f4- ammo- 3Sdibrom^^ - oksohinazolm- 3- i^
( tbr. 306), sa Rf0,15 (FM1).
IR (KBr): 1635,5 cm"<1>, širok (OO)
ESI-MS: (M+H)<+>= 788/790/792 (Br2)
(M+Na)<+>= 810/812/814 (Br2)
od l-[3,5-dibrom-N-[[4-^
-piperidM]karbonil]-D-tiro^ sa prinosom od 62 teor.%, l-| 3. 5<nbrom- N- f[^ -pi peridinil] karbonil1- I>tirozU] 4-( l- pi peri ( t br. 423), sa Rf 0,03 (eluent dihlormetan/cikloheksan/metanol/konc. amonijak=7/l,5/l,5/0,2 (v/v/- v/v)).
IR (KBr) : 1635.5 cm"<1>, širok (OO)
ESI-MS: (M+H)<+>= 789/791/793 (Br2)
od l-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-điWdro-5-(metoksikarbomO -il)-l-piperidinil^ sa prinosom od 80 teor.%, l- p. 5- dibrom- N- ff4-( 1. 3^ dazoH- iP- l-nir^irftinil lkarbom^^ ( t br. 151). Bezbojna, amorfna supstanca.
IR(KBr) : 1701.1, 1625.9 cm"<1>(OO)
ESI-MS: (M+H) + - 767/769/771 (Br2)
(M+2H)<++>- 383/384/385 (Br2)
od l-[3,5-(ubrom-N-[[4-[7<meto
-l-piperidinil]karboni^^sa prinosom od 82 teor. %, l- r3. 5^ ibrom- N- rr4- r7-( h^ - pineridMlkarborrill- D^^ ( tbr. 421), sa Rf 0,03 (FM1). Bezbojna, amorfna supstanca.
IR (KBr) : 1625 širok cm"<1>(OO)
ESI-MS: (M+H)<+>= 783/785/787 (Br2)
(M+Na)<+>= 805/807/809 (Br2)
cl l- f4amino- N4r^ - pi neridMlkajbonil^ ft br. 312) Pripremljeno analogno primeru 1, od l-[4-amko-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-dlWđro-7^-(hidroksikarbonil)-2(l^ -(4-pirid1nil)-piperidina i amonijum-karbonata, u prisustvu TBTU, sa prinosom od 40,6 teor. %. Bezbojna, amorfna supstanca, Rf0,8 (eluent dihlormetan/- metanol/konc. amonijak = 7,5/2,5/0,5 (v/v/v)).
IR(KBr): 1670.3, 1616.3 cm"<1>(C=0)
ESI-MS: (M+H)<+>= 781/783/785 (Br2)
(M+Na)<+>= 803/805/807 (Br2)
Na isti takav način pripremljeni su:
od l-[4ammo-3,54ibrom-N-[[4-[3,4-diMdro-7-(m^ zolm-3-il]4-piperidmil]karboml]-i>feniM i etanola-mina, sa prinosom od 34,6 teor. %, 144- ammo- 3. 5- dibrom- N- f[ 4- r7-( 2- hidroksietil-
ammokarbonn)- 3. 4- d^
alanin- 4-( 4-piriirinil)-pi peridin (t br. 313), sa Rf- 0,7 (eluent dihlormetan/- metanoL/konc. amonijak - 7,5/2,5/0,5 v/v/v).
IR(KBr) : 1662.5, 1618.2 cm"<1>(C=0)
ESI-MS: (M+H)<+>= 825/827/829 (Br2)
(M+Na)<+>= 847/849/851 (Br2)
(M+2H)<++>= 413/414/415 (Br2)
(M+H+Na)<++>» 424/425/426 (Br2)
od l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[[4-[3,4-diriidro-7-^ zolm-3-U]4-piperidmil]karbonil]-D-feniM i 1-metilpiperazina, sa prinosom od 44,9 teor. %, l- f4- amino- 3. 5- dibrom- N4f4- f 7 -\ ( 4- metil- l--pir^raMnlffkar honil>3. 4- diMdro- 2( lH)- oksohm
■T\fpfii1a1anU]^( 4^Dmdinil)- piperidin (t br.430), sa Rf= 0,28 (eluent etilestar sirćetne Mseline/metanol/konc. amonijak = 8/1,5/0,3 v/v/v).
IR(KBr) : 1618.2Cttl"<1>(C=0)
ESI-MS: (M+H)<+>= 864/866/868 (Br2)
(M+Na)<+>= 886/888/890 (Br2)
(M+2H)<++>= 432/433/434.7 (Br2)
od l-[4-amino-3,l>dibrom-N-[[^ M-3-il]4-piperidinil]k^ i metilamo-nijum-hlorida, sa prinosom od 37 teor. 96, l- f4- ammo- 3. 5- dibrom- N-[|[ 4-[ 7-( metil-
armnokarboml)- 3. 4- dM
-n-f^ni1a1ann i- 4-( 4- piridbil)- piDeridin (t br. 424), sa Rf- 0,49 (FM1).
IR(KBr) : 1662.5, 1622 cm"<1>(C=0)
ESI-MS: (M+H)<+>= 795/797/799 (Br2)
(M+Na)<+>m817/819/821 (Br2)
od l-[4-amino-3,5-dibrom-N^ lm-3-il]4-piperidin^^ i amonijum--karbonata, sa prinosom od 12 teor. 96, l-[ 4- andnc»- N-[[ 4-[ 7-( ammokarbonil)- 3. 4-
- dihidro- 2( lIT)- oksohmazoto^^ -( l- piperidmil)- piperidin (t br. 310), sa Rf - 0,7 (eluent dihlormetan/metanolAonc. amonijak = 7,5/2,5/0,5 (v/v/v)). IR(KBr): 1670.3, 1618.2 cm"<1>(C=0) ESI-MS: (M+H)<+>= 787/789/791 (Br2) od l-[4-ajnko-3,5-dibrom-N-[[^ to-3-il]4-piperidinil]k^ i etanol-amina, sa prinosom od 11,4 teor. 96, l- r4- ammo- 3. 5- dibrom- N4 aimnokarbordl)- 3. 4- dihidro^ - fenilalanill- 4-( l- DiDeridinil)- Diperidin (t br. 311), sa Rf = 0,65 (eluent dihlormetan/- metanol/konc. amonijak - 7,5/2,5/0,5 (v/v/v)).
IR (KBr): 1660,6,1620,1 cm"<1>(OO)
ESI-MS: (M+H)<+>» 831/833/835 (Br2)
(M+2H)<++>». 416/417/418 (Br2)
(M+H+Na)<++>= 427/428/429 (Br2)
Primer 15
4-( l- acetil- 4- piperid^
zoKn- 341) 4- pirjeridMl]^ ft. br. 372)
a) l-[ 4annno- 3. 5- 6! ibro^
piperidin
Smeša 5,60 g (0,01 mmol) 4-ammo-3,5Hnbrom-N2-(9-fluorfemlmetoksik^ -D-fenilalanina, 1,35 g (0,01 mol) HOBt, 3,21 g (0,01 mol) TBTU, 1,29 g (0,01 mol) DIEA, 2,68 g (0,01 mol) 4-[l-(l,l-dimetiletoksik^^ i 150 ml tetrahidrofurana, meša se 2 sata na sobnoj temperatutri. Pošto se reakcija potpuno završi doda se 20 ml dietilamina pa se meša daljih 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se upari u vakuumu, ostatak se prebaci u 200 ml dihlormetana pa se, jedno za drugim, opere sa po 100 ml zasićenog rastvora natrijum-hlorida i zasićenog rastvora natrijum-hidrogenkarbonata, i osuši preko magnezijum-sulfata. Crvenkasto ulje, zaostalo posle uklanjanja rastvarača, prečisti se hromatografisanjem na koloni sa silikagelom (30 - 60 um), uz upotrebu za eluiranje, na početku dihlormetana a zatim FM4. Dobijeno je jedinjenje navedeno u naslovu, u obliku bezbojne, amorfne supstance, sa prinosom od 4,31 g (73,3 teor.%).
IR (KBr) : 1687.6 crn"1 <C=0)
MS: M<+>» 586/588/590 (Br2)
b) H4- ammo- 3. 5^ ibrom- N4r4^ -karhnm1]-rMipni1a1ani1]^
Pripremljeno analogno primeru 4, od l-[4-anamo-3,5Hlibrom-D-fennalaml]-4-[l-(l,l-Khmettietoksikaj'boi^ CDT i 3,4-dirndro-3-(4-piperidinil)--2(lH)-hinazolinona, sa kvantitativnim prinosom. Bezbojna, amorfna supstanca.
IR(KBr):1676 cm"<1>(C=0)
MS: (M+H)<+>= 844/846/848 (Br2)
(M+Na)<+>« 866/868/870 (Br2)
c) l- r4- ammt>3. 5- ri% rom-^
- l^ bonilVD- fenilalanil] 4^ ( tbr. 521)
Pripremljeno analogno primeru Alb), ali uz upotrebu natrijum-nidroksida umesto amonijaka, od l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dimdro-2(lH)-oksoru^ -piperidmiIJkarboml]-I>fenilaJanil]-4-[l-^ -piperidina, obradom sa trifluorsirćetnom kiselinom, sa prinosom od 75 teor. %. Bezbojna, amorfna supstanca.
IR(KBr): 1666.4, 1620.1 cm"<1>(C=0)
MS: (M+H)<+>- 744/746/748 (Br2)
(M+2H)<++>= 372/373/374.5 (Br2)
d) 4-( l- acetilr4- DiperidmiM
zolm- 341) 4- pireridm^ ft br. 372)
U rastvor 0,372 g (0,499 mmol) l-[4-animo-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dMdro-2(lH)--oksohinazolm-341)4-piperid i 0,07 g (5,5 mmol) DIEA u 50 ml dihlormetana, uz spoljašnje hlađenje sa ledenom vodom, dokaplje se 0,043 g (5,48 mmol) acetilhlorida pa se zatim 1 sat meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni u vakuumu, ostatak se razmuti sa vodom i profiltrira. Ostatak od fitriranja se osuši u vakuumu pa se prečisti hromatografisanjem na koloni sa silikagelom (30 - 60 um) uz upotrebu FM4 za eluiranje. Sjedinjeni eluati se upare, ostatak se rastrlja sa dietiletrom i odvoji preko nuča. Dobijeno 230 mg (58,5 teor. %) bezbojnih kristala.
IR(KBr):1622cm"<1>(C=0)
MS: (M+H)<+>- 786/788/790 (Br2)
(M+Na)<+>- 808/810/812 <Br2)
Na takav isti način dobijeno: 144- ammo- 3. 5- dibrom- N4f443. 4- dM - karbonill- D- fenilal^ ( t br. 485).
Bezbojni kristali
Rf0.74 (FMl)
IR (KBr) : 1626, 1668 cm"<1>(OO)
ESI-MS: (M+H)<+>« 848/850/852 (Br2)
Primer 16
l- r4- aimno- 3. 5- dito^
- karbonil]- D- fenilala^ ( t br. 486)
U rastvor 0,372 g (0,499 mmol) l-[4-ammcH3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(lH)--oksohmazolm-3-il)-l-pipeirdinil]k^ i 0,07 g (5,5 mmol) DIEA u 50 ml dihlormetana, uz spoljašnje hlađenje ledenom vodom, dokaplje 0,063 g (5,5 mmol) metansulfonilhlorida pa se zatim 1 sat meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni u vakuumu, ostatak se razmuti u vodi i profiltrira. Ostatak od filtriranja se osuši u vakuumu pa se prečisti hromatografisanjem na koloni sa silikagelom (30 - 60um), uz upotrebu za eluiranje, na početku dihlormetana a zatim FM4. Sjedinjeni eluati se upare, ostatak se rastrlja sa etrom i odvoji preko nuča. Dobijeno 220 mg (53,5 teor. %) bezbojnih kristala.
IR (KBr) : 1668,1618cm"<1>(OO)
MS: (M+H)<+>= 822/824/826 (Br2)
(M+Na)<+>■ 844/846/848 (Br2)
(M+K)<+>» 860/862/864 (Br2)
Na takav isti način dobijeni su:
(1) 143. 5- dibrom- N-[[ 4-( 3. 4- dM^
4-( metilsulfoniloksi)- IHe^^
ft. br. ( 523))
sa prinosom od 12 teor. %.
Rf0.54 (mi)
IR(KBr): 1628, 1665 cm"<1>(C=0)
ESI-MS: (M+H)<+>= 901/903/905 (Br2)
( 2) l- r3. 5Hiibrom- N- ff4-( 3. 4- dihidr( >2( lrn- oksob^
- I>tirozill- 4- fl-( metibuKonm ( t br. ( 524 ))
sa prinosom od 12 teor. %.
R£0.50 (FM1)
ESI-MS: (M+H)<+>= 823/825/827 (Br2)
(3) ( R. SV144- f4-( 3. 4- diritdro- 2am- oksohmazo^^
metil>1. 4- floksobutil1- 4-( l- meti ( t br. ( 668))
sa prinosom od 56 teor. %.
Rf0.70 (EM1)
IR(KBr): 1630, 1666 cm"<1>(C=0)
MS: M<+>= 699
Primer 17
l-[ 4- ammo- 3. 5- dibrom- N-[ f4- f3. 4- diMdro- 2( lH)- oksorm
- karbonilj- D- fenilalan^
( tbr. 487)
Smeša 0,372 g (0,499 mmol) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-diWdro-2(lH)--oksohinazoHn-3-il)4-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4^ 0,11 g (1,1 mmol) anhidrida ćilibarne kiseline i 150 ml tetrahidrofurana zagreva se 1 sat uz refiuks. Reakciona smeša se u vakuumu oslobodi rastvarača, ostatak se prečisti hromatografisanjem na koloni sa silikagelom (30 - 60 um) uz upotrebu FM1 za eluiranje. Sjedinjeni eluati se upare, ostatak se rastrlja sa đietiletrom i odvoji preko nuča. Dobijeno 175 mg (41,5 teor. %) bezbojnih kristala.
IR (KBr) : 1668, 1608 cm"<1>(C=0)
MS: (M-H)" = 842/844/846 (Br2)
(M+Na)<+>■ 868/870/872 (Br2)
Primer 18
144- ammo- 3. 5- cUbrom- N4f4- f3. 4- diMdro- 2( lH)- oksohfo
karbonil]- D- fenilalanffi^ ( t br. 488)
Smeša 0,372 g (0,499 mmol) l-[4-ainmo-3,5^brom-N-[[4-(3,4-diWdro-2 -oksohinazolm-3-a)4-piperiduiil]karbonil^ 0,05 g (0,499 mmol) heksanala, 0,03 g (0,5 mmol) glacijalne sirćetne kiseline i 150 ml tetrahidrofurana, meša se 1 sat na sobnoj temperaturi. Posle dodavanja 0,116 g (0,52 mmol) 95%-nog natrijumrtriacetoksiborhidrida, meša se dalja 2,5 sat na sobnoj temperaturi. U vakuumu se ukloni rastvarač, ostatak se razdeli imeđu 20%-nog vodenog rastvora natrijum-karbonata i dihlormetana, organska faza se osuši preko magnezijum-sulfata pa se upari. Ostatak se prečisti hromatografisanjem na koloni sa silikagelom (30 - 60 um) uz upotrbu FM4 za eluiranje. Sjedinjeni eluati se upare, ostatak se rastrlja sa đietiletrom pa odvoji preko nuča. Dobijeno 100 mg (24,2 teor.%) bezbojnih kristala.
IR (KBr) : 1666, 1620 cm'<1>(C=0)
MS: (M+H)<+>m 828/830/832 (Br2)
(M+Na)<+>= 850/852/854 (Br2)
Na takav isti način dobijeni su:
d) H4- anmo- 3. 5- dibrom- N- f^ -karhoni1>D-feni1alani1^f t<i^ ft br. (489)), sa
prinosom od 23 teor. %.
R£0.65 (FM1)
IR(KBr): 1622, 1666 cm"<1>(C=0)
ESI-MS: (M+H)<+>= 798/800/802 (Br2)
(2) l- f4- amino- 3. 5Kiibrom- N- r[ 4- r3. 4- diMdro- 2(' lffi
- kajbonil]- D- fenilaianil]- 4-[ l-( etoks
(t br. (493)), sa prinosom od 43 teor. %.
Rf0.72 (EM1)
IR(KBr): 1620,1666cm"<1>(C=0)
ESI-MS: (M+H)<+>= 730/732/734 (Br2)
(3) l- f3. 5- dibrom- N- ry4-( 3. 4- dMdro- 2aH)- oksohmazolm- 3- aV - D- nrozil]- 4-[ l-( ciM^ (t br. (525)), sa prinosom od 46,5 teor. %.
Rf0.50 (FM1)
IR(KBr): 1622, 1662Cm"<1>(C=0)
ESI-MS: (M+H)<+>= 799/801/803 (Br2)
Primer 19
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
l- rN- rr4- r3. 4- dirridro- 2am- oksoh
- fenualanil1- 4-( heksaMdro- lH4^ ( t br. 532)
Smeša 200 mg (3 mmol) l-[3-brom-N-[[4-[3,4-điWdr^^
-piperidM]karbonU]-D,kfe^
108 mg (0,33 mmol) vmil-tribuitl-kalaja (ALDRICH No. 27143-8), 50 mg tetrakis--(trnemlfosfin)-paladijuma (Merck No. 818193), 2,6-di-terc.-butil-4-metilfenol, u tragu, i 10 ml bezvodnog toluola, 5 sati se zagreva uz refiuks. Ohlađena reakciona smeša procedi se kroz filter od aktivnog uglja, filtrat se upari u vakuumu. Preostali ostatak se prečisti hromatografisanjem na koloni sa silikagelom, uz upotrebu za eluiranje, na početku čistog dihlormetana, a zatim metanol/konc. amonijaka (9/1 v/v). Odgovarajući eluati se temeljno rastrljaju sa terc-butilmetiletrom pa se odvoje preko nuča. Dobijeno 60 mg (32,6 teor. %) bezbojnih kristala, Rf 0,25 (FM1).
MS: M+ = 612
Analogno su pripremljeni (uvek n -1):
Primer 20
Pripremanje jedinjenja opšte formule:
( RS) 4-[ 4^ 4-( 3. 4- diM^ -2- ffl- metil4H- fadol-^
( tbr. 599)
Pripremljeno analogno primeru 1, od (R,S)-4-[4-(3,4-diMdro-2(lH)-oksoh^ -3-il)4-pipeirđinil]-2-(etoksikarbonil)-2-[[l-metil4H-M kiseline, 4-(4-meitl4-pi<p>erazinil)-piperidina i TBTU, sa prinosom od 10 teor. %. Bezbojna, amorfna supstanca, Rf- 0,2 (dihlormetan/metanol/konc. amonijak 90/10/1 v/v/v).
IR (KBr): 1722,1662,1637 cm"<1>(C=0)
MS: M<+>=711
Na takav isti način, od (R,S)4-[4-(l,3-diMdro4-fenilr2(2H)-oksoimidazol4il)4-pipe-ridiml]-2-(etoksikarboml)^ kiseline, 4-(4-meitl4-piperazinil)piperidina i TBTU, dobija se ( R. S) 4- r4- I4-( aminokarbo-
nilammo) 4- pii) eridMl- 2-( etoksikarboniD- 2- Ifl- me
buhl]- 4-( 4^ meul4- piperazinil)- piperidin (t br. 601), sa prinosom od 20 teor.%. Bezbojna, amorfna supstanca, Rf= 0,25 (dihlormetan/metanol/konc. amonijak 90/10/1 v/v/v).
ESI-MS: (M+H)+ = 624
(M+Na)<+>= 646
(M+H+Na)^ = 323.8
Primer 21
l-f3.5-dibrom-N-rr4-(1.3-diMdro-2(2H)-oksob^
- I>tiroai1- 4-( hidr^^ ( t br. 211)
Pripremljeno analogno primeru A38, od l-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-đ^ -oksobenzimidazolrl41)-l-pip^^ piperidina i vodenog rastvora Htijum-hidroksida, sa prinosom od 79 teor. %. Bezbojna, amorfna supstanca, Rf0,54 (etilestar sirćetne kiseline/metanol/- glacijalna sirćetna kiselina 9/1/0,3 v/v/v).
IR (KBr): 1691.5,1622.0 cm1 (OO)
ESI-MS: (M-H)- - 690/2/4 (Br2)
Primer 22
l- f3. 5Kffl?rom- N- ff4^
- I>tirozill- 4-( 4- piperidinil)- DiDerazm ( t br. 214)
Pripremljeno analogno primeru A24, od 3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-dihidro-2(2H)--oksobenzimidazolrl-il)-l-piperidinil]karbo 1- (1,1-dimetiletoksikarbonil)-4-(l-piperazinil)-piperidina i TBTU, a žatirn reakcijom dobijenog međuproizvođa sa trifluosirćetnom kiselinom, na isti način kao u primeru Alb), sa prinosom od 4,2 teor. %. Bezbojna, amorfna supstanca, Rf0,25 (FMl).
IR (KBr): 1624.0 cm"<1>(OO)
ESI-MS: (M+H)<+>= 732/4/6 (Br2)
Primer 23
( RM- r2- fN- rr4-( 1. 3- dimfr^ - metnamino]- 3- ( 3. 5- dibrom- 4- hidroksifenil) - propil]- 4- ( l- piperidinil)- piperidin
( t br. 219)
a) l- flilorkarbonil) 4-( 1. 3- dmidro- 2( 2H^^
U rastvor 3,0 g (13,8 mmol) 4-(l,3-dmidro-2(2H)-oksobenzimM^ i
2,7 ml (15 mmol) DIEA u 100 ml toluola, dokaplje se uz spoljašnje hlađenje sa ledenom vodom, rastvor 1,8 ml (14,9 mmol) difozgena u 15 ml toluola pa se zatim drži još 17 sati na sobnoj temperaturi. Talog se odvoji preko nuča, sa petroletrom se temeljno opere pa se zatim rastvori u 50 ml dihlormetana. Dobijeni rastvor se dvaput izmućka sa po 50 ml 7%-nog vodenog rastvora natrijum-hidrogenkarbonata, osuši se preko natrijum-sulfata i upari u vakuumu. Dobijeno 3,0 g (78 teor. %) bezbojne supstance, Rf0,25 (dihlormetan/aceton 9/1 v/v), koja je bez prečišćavanja upotrebljena za dalji rad.
b) ( R)- l- r3-( 3. 5- dibrom- 4- Mdroksfe
- piperidin
U suspenziju 2,3 g (60 mmol) Utijum-aluminijum-Mdrida u 100 ml bezvodnog tetrahidrofurana, uz mešanje se na sobnoj temperaturi dokaplje rastvor 11,0 g (18,66 mmol) l-[3,5-dibrom-N-(l,l-dimetileto^ nil)piperidina u 100 ml bezvodnog tetrahidrofurana. Meša se još 15 minuta na sobnoj temperaturi pa se zatim 3 sata zagreva uz refiuks. U ohlađenu smešu se doda 3 ml 20%-nog vodenog rastvora amonijum-hlorida pa se osuši sa magnezijum--sulfatom. Profiltrira se, filtracioni kolač se opere sa ukupno 300 ml smeše etilestar sirćetne kiseline-metanol (1/1 v/v) pa se sjedinjeni filtrati upare u vakuumu. Ostatak se prečisti hromatografisanjeni na koloni sa silikagelom uz upotrebu za eluiranje etilestra sirćetne kiseline /metanola (8/2 v/v). Iz sjedinjenih frakcija izolovano: 1. 2,9 g (31 teor %) bezbojne supstance, Rf0,13 (eluent metanol) koja je identifikovana kao l-(3,5-dibrom-N-metil-D^
IR (KBr): 1668.3 cm*<1>(C=0)
MS: M<+>= 501/3/5 (Bra)
i
2. 1,8 g (20 teor. %) bezbojne supstance, Rf0,05 (eluent metanol) koja je identifikovana kao željeno jedinjenje:
ESI-MS: (M+H)<+>- 488/490/492 (Br^
(M+2H)<++>=244/245/246,5 (Br^)
c) ( R)- l- f2- fN- fr4-( 1. 3- diM^ - N- metilammo>3-( 3. 5- dibro^
( tbr. 219)
U smešu 0,9 g (1,84 mmol) (R)-l-[3-(3,5^brom-4-hidroksifenil)-2-(N-metn^^ -propil]-4-(l-pipeirdinil)-piperidina i 0,65 (3,7 mmol) DIEA, u smeši 50 ml tetrahidrofurana i 20 ml dimetilformamida, dokaplje se rastvor 0,57 g (2,02 mmol) l-(hlorkarboniD-4-(l,3-dihidro-2(2H)-oksobenziniidazol-l-iO u 30 ml (limetilformamida. U toku noći se meša na sobnoj temperaturi pa se sadržina upari u vakuumu. Ostatak se obradi sa 300 ml smeše tetrahidrofuran-etilestar sirćetne kiseline (1/1 v/v) pa se nastali rastvor izmućka dvaput sa po 100 ml zasićenog vodenog rastvora natrijum-Mdrogenkarbonata, osuši se preko natrijum-sulfata i upari u vakuumu. Ostatak se prečisti hromatografisanjem na koloni sa silikagelom uz upotrebu za eluiranje dihlormetan/metanola (8,5/1,5 v/v). Iz odgovarajućih frakcija izolovano 390 mg (29 teor. %) bezbojne supstance, Rf0,46 (dihlormetan/- ciklohekan/metanolAonc. amonijak 75/15/15/2 v/v/v/v).
IR (KBr): 1695.3,1624.0 cm'<1>(OO)
ESI-MS: (M+H)<+>= 731/3/5 (Bra)
Primer 24
l-[ 3. 5^ ibrom- N- ff4- f5-[( 4- morfoMl) karbonill- 1. 3- dihi( ir
- l- il)- l- pjperidinillk^ ( t br. 223)
U rastvor 400 mg (0,5 mmol) l-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-diMdro-5-(mdroksikarbonil)--2(2rT)-oksobenziinidazol-l-^ -piperidina u 10 ml bezvodnog tetrahidrofurana, na sobnoj temperaturi se doda 100 mg (0,6 mmol) N,N'-karbonildiimidazola, zatim se 30 minuta zagreva na 50°C, pa se doda 90 mg (1 mmol) morfolina. Posle dvočasovnog zagrevanja na 50 do 60°C rastvarač se ukloni u vakuumu a ostatak se prečisti hromatografisanjem na koloni sa silikagelom (30 - 60 um) uz upotrebu kao eluenata, na početku dihlormetana, zatim dihlormetan/metanola 9/1 v/v, a na kraju dihlormetan/- metanol/konc. amonijaka 9/1/0,2 (v/v/v). Iz odgovarajućih eluata dobijeno 250 mg (60 teor. %) amorfne, bezbojne supstance.
IR(KBr): 1712.7, 1625.9 cm-<1>(C=0)
ESI-MS: (M+H)<+>= 838/840/842 (Br2)
(M+2H)<++>=419/420/421.5 (Br2)
Na takav isti način dobija se:
Od l-[3,5-dibrom-N-[[4-(l,3-dihidro-5-(hidroksikarbonil)-2(2H)-oksobenzimidazol--l-il)-l-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-(4-piridinil)-piperidina, 1-metilpiperazina i N,N'-karbonildiimidazola, l-[ 3, 5- dforom- N- f[ 4-[ 5- ff4- metiU^ - 1. 3- d1hidro- 2( 2H)- oksobenzimidazol- l- il)- l- piperi( lmillka^^ - piridinil) - piperidin ( t br. 224) sa prinosom od 52 teor. %. Bezbojna, amorfna supstanca.
IR(KBr): 1710.8,1625.9 cm"<1>(C=0)
ESI-MS: (M+H)<+>= 851/853/855 (Bru)
(M+2H)<++>= 426/427/428 (Br^)
Primer 25
144~ amino- 3. 5- dibrom- N- r^^
4carhonlff- D- fen^^^ (t br. (494)
Pripremljeno analogno primeru A37, ali uz upotrebu tetrahidrofurana umesto metanola, od l-[4-ammch3,5^brom-N-[[4^ -piperidiml]karboni^ -piperidina, delovanjem vodenog rastvora Btijum-hidroksida, sa prinosom od 51 teor. %. Bezbojna, amorfna supstanca.
ESI-MS: (M-H)- = 800/802/804 (Br^)
(M+H)<+>= 802/804/806 (Br2)
(M+Na)<+>= 824/826/828 (Br2)
Primer 26
l- f3. 5^ ibrom- N-^ 4-( 3. 4- oUMdro- 2( lH)- oksohinazoHn^
- tiroza] 4-[ l-( hidroksikarbonilmeti^^ ( t br. ( 526) Pripremljeno analogno primeru 18, od l-[3,5-dmrom-N-[[4-(3,4-djhidro-2(lH)--oksohinazolm-3-il)-l-pipe^ etilestra glioksilne kiseline i natrijum-acetoksiborhidrida, a zatim saponifikovanjem sa vodenim rastvorom natrijum-hidroksida, kao u primeru A55, kao međuproizvoda dobijenog, ali bez izvršene karakterizacije, l-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihidro-2(lH)-oksohmazolm-3-il)-l-piperid^ -piperidinilj-piperidina. Dobijena bezbojna, amorfna supstanca sa prinosom od 35 teor.%.
IR (KBr): 1625.9 širok cm"1 (OO)
ESI-MS: (M+H)<+>= 803/805/807 (Br^)
(M+Na)<+>=825/827/829
Primer 27
H4aimno- N-[( 4- ammo- l- p^
- piperidiniD- piperidin ( t br. 564)
U smešu 930 mg (1,48 mmol) l-[4-ammo-3,5-dibrom-N-^^ karbonil]-D-feniManil]-4-(l-metil-4-piperi^ 1143 mg (14,8 mmol) amonijum-acetata (Merck No. 1115) i 30 ml bezvodnog metanola, uz mešanje na sobnoj temperaturi, doda se 653 mg (10,4 mmol) 95%-nog natrijum-cijanoborhidrida (Aldrich 15.615-9) pa se zatim meša u toku noći. Sadržina se sa konc. sonom kiselinom podesi na pH ^ 2 pa se upari u vakuumu. Ostatak se prebaci u vodu i zaalkališe se sa 40%-nim natrijum-hidroksidom. Iscrpno se ekstrahuje sa dihlormetanom, sjedinjeni ekstrakti se osuše preko natrijumsulfata pa se upari u vakuumu. Ostatak se hromatografski prečisti na koloni sa 100 g silikagela (Amicon, 35 - 70 um) uz upotrebu za eluiranje, dihlormetan/metanolAonc. amonijaka (60/40/5 v/v/v). Iz odgovarajućih frakcija izdvojeno 250 mg (27 teor. %) željene supstance, kao bezbojnog, amorfnog proizvoda, sa Rf0,15 (đihlormetan/- metanol/konc. amonijak 50/50/0,5 v/v/v).
IR (KBr): 1618 širok cm"<1>(OO)
ESI-MS: (M+H)<+>= 627/629/631 (Br^
(M+Na)<+>= 649/651/653 (Br2)
(M+2H)<++>=314/315/316 (Br^)
Primer 28
fl?SV1- f444-( 3. 4- m^ -meti1l 4. 4- dioksobum^ ft. br, 596)
Pripremljeno analogno primeru A55, od (R,S)4-[4-[4-(3,4KiiMdro-2(lH)-oksornna-zolm-3-il)-l-piperidinU^^^ mem)-piperidina, saponifikovanjem sa vodenim rastvorom natrijum-hidroksida, sa prinosom od 86 teor. %. Bezbojna, amorfna supstanca, Rf0,76 (etilestar sirćetne kiseline/metanol/glacijalna sirćetna kiselina 70/30/1 v/v/v).
IR (KBr): 1716,1635 cm4 (C=0)
ESI-MS: (M-H)- - 613/615/617 (Clg)
(M+H)<+>= 615/617/619 (CI2)
(M+Na)<+>= 637/639/641 (CI2)
Primer 29
l-[ N^ l4-[ 3. 4- dMdrfr2QH)^
- 5- il)- D. L- fenilalanil1- 4-( l- piperidMl)- piperidm ( t br. 632)
U rastvor 1,6 g (2,68 mmol) l-[3-cyan-N-[[4-[3,4-dM -piperiđinil]karb^ u 400 ml toluola doda se 8,5 g (35 mmol) tributil-kalaj(iV)-azida (Svnthesis 1976.330), pa se smeša zagreva 4 dana uz refiuks. Ostatak koji ostaje posle uklanjanja rastvarača razmuti se sa etilestrom sirćetne kiseline, nastali talog se odvoji preko nuča pa se prečisti hromatografisanjem na koloni sa silikagelom, sa FM1 kao eluentom. Uobičajenom daljom doradom dobijeno 400 mg (24 teor. %) bezbojnih kristala, Rf0,2 (FM1).
IR (KBr): 1653 cm1 (OO)
ESI-MS: (M+H)+ =641
(M+Na)<+>»663
Sledeći primeri opisuju pripremanje farmaceutskih preparata koji kao delotvornu supstancu sadrže neko od jedinjenja opšte formule I:
Primeri
Ka<p>sule za inhaliranje praha, sa 1 m<g>delotvorne supstance
Sastav:
Postu<p>ak pripremanja
Delotvorna supstanca se samelje na veličinu zrna koja je potrebna za inhaliranje. Samlevena delotvorna supstanca se homogeno pomeša sa mlečnim šećerom. Kapsule od tvrdog želatina napune se sa smešom.
Primer II
Rastvor za inhaliranje za Respimat<®>sa 1 mg delotvorne supstance
Sastav:
Postu<p>ak pripremanja:
Delotvorna supstanca i benzalkonijumhlorid rastvore se u vodi pa se sa tim napune Respimat<®->patrone.
Primer III
Rastvor za inhaliranie. za rasoršivac sa 1 mg delotvorne supstance
Sastav:
Postupak pripremanja:
Delotvorna supstanca, natrijum-hloriđ i benzalkonijumhlorid rastvore se u vodi.
Primer IV
Aerosol sa potisnim gasom, sa ventilom za doziranje, sa 1 mg delotvorne supstance
Sastav:
Postupak pripremanja:
Mikronizirana delotvorna supstanca homogeno se suspenduje u smeši lecitina i potisnog gasa. Suspenzijom se napuni posuda sa ventilom za doziranje, koja izdržava pritisak.
PrimerV
Nazalni sprej sa 1 mg delotvorne stipstanra
Sastav:
Postupak pripremanja:
Delotvorna supstanca i pomoćne supstance rastvore se u vodi pa se sa tim napuni odgovarajuća posuda.
Primer VI
Rastvor za injekcije, sa 5 mg delotvorne supstance u 5 ml
Sastav:
Pripremanje:
GUkofurol i glukoza rastvore se u vodi za injekcije (Wfl); doda se albumin humanog seruma; delotvorna supstanca se rastvori uz zagrevanje; sa Wfl se dopuni do zapremine koja odgovara sadržini; razlije se u ampule pod atmosferom azota.
Primer VII
Rastvor za injekcije sa 100 mg delotvorne supstance u 20 ml
Sastav:
Pripremanje: Pob/sorbat 80, natrijum-hlorid, monokaHjum4!Wdrogenfosfat i dinatrijura--bidrogenfosfat rastvore se u vodi za injekcije (WfT); doda se albumin humanog seruma; delotvorna supstanca se rastvori uz zagrevanje; sa Wfl se dopuni do zapremine koja odgovara punjenju; razlije se u ampule pod atmosferom azota,
Primer Vffl
T infitizafl^. 10 tny delotvorne supstance
Sastav:
Pripremanje:
Manit se rastvori u vodi za injekcije (Wfl); doda se albumin humanog seruma: delotvorna supstanca se rastvori uz zagrevanje; razlije se u bočice; osuši se zamrzavanjem.
Rastvarač za Uofilizat
Pripremanje:
Pob/sorbat 80 i manit rastvore se u vodi za injekcije (WfT); razlije se u ampule.
Primer K
Tablete sa 20 m<g>delotvorne supstance
Sastav:
Pripremanje:
Delotvorna supstanca, laktoza i kukuruzni škrob se homogeno izmešaju; sa vodenim rastvorom Povidon-a se granuliše; pomeša se sa magnezijumstearatom; ispresuje se na presi za tabletiranje; masa tablete 200 mg.
Primer X
Kapsule sa 20 mg delotvorne supstance
Sastav:
Pripremanje:
Delotvorna supstanca, kukuruzni škrob i silicijumova kiselina homogeno se izmešaju; pomeša se sa magnezijumstearatom; smeša se puni u kapsule od čvrstog želatina, veličine 3, na mašini za punjenje kapsula.
Primer XI
Cepčići sa 50 mg delotvorne supstance
Sastav:
Pripremanje:
Čvrsta masnoća se istopi na oko 38°C; samlevena delotvorna supstanca se homogeno disperguje u istopljenoj čvrstoj masnoći; posle hlađenja na oko 35°C izliva se u pređhlađene kalupe.
Primer XII
Vodeni rastvor za nazalnu primenu sa 10 mg delotvorne supstance
Sastav:
Pri premanje:
Delotvorna supstanca se rastvori u prečišćenoj vodi; sona kiselina se dodaje sve dok rastvor ne postane bistar; dodaju se PHB-metil- i -propil-estar; rastvor se sa prečišćenom vodom dopuni do zapremine koja odgovara sadržini; rastvor se sterilno profiltrira pa se sipa u odgovarajuću posudu.
Primer XIII
Vodeni rastvor za nazalnu primenu sa 5 m<g>delotvorne supstance
Sastav:
Pripremanje:
Delotvorna supstanca se rastvori u 1,2-propandiolu; pripremi se rastvor biđroksieitlceluloze u prečišćenoj vodi koja sadrži sorbinsku kiselinu pa se doda u rastvor delotvorne supstance; rastvor se sterilno profiltrira i sipa u odgovarajući sud.
Primer XTV
Vodeni rastvor za intravensku primenu sa 5 mg delotvorne supstance
Sastav:
Pripremanje:
Delotvorna supstanca se rastvori u 1,2-propandiolu; rastvor se dopuni sa Wfl do približne zapremine koja odgovara sadržini; manit se doda pa se sa Wfl dopuni do zapremine koja odgovara sadržini; rastvor se sterilno profiltrira, razlije u pojedinačne posude i tretira u autoklavu.
Primer XV
Lipozomski pre<p>arat za intravensku injekciju, sa 7. 5 m<g>delotvorne supstance
Sastav:
Pripremanje:
Delotvorna supstanca se rastvori u smeši lechina i holesterola; rastvor se doda u smešu glicerina i Wfl, pa se homogenizovanje izvrši pomoću visokog pritiska ili tehnikom mikrofluidiziranja; tako dobijeni lipozomski preparat se sipa u odgovarajući sud pod aseptičnim uslovima.
Primer XVI
Suspenzija za načinu upot rebu, sa 20 mg delotvorne su<p>stance
Sastav:
Pripremanja
Delotvorna supstanca se suspenduje u vodenom rastvoru CMC; drugi sastojci se, jedan za drugim, dodadu u suspenziju pa se suspenzija sa prečišćenom vodom dopuni do zapremine koja odgovara sadržini.
Primer XVII
Vodeni rastvor za suokutanu primenu.sa 10 m<g>delotvorne supstance
Sastav:
Pripremanje:
Delotvorna supstanca se rastvori u rastvoru fosfatnog pufera, pa se posle dodavanja kuhinjske soli sipa voda do zapremine koja odgovara sadržini. Rastvor se sterilno filtrira pa se posle sipanja u odgovarajuću posudu vrši obrada u autoklavu.
Primer XVIII
Vodena suspenzija za suokutanu primenu. sa 5 m<g>delotvorne supstance
Sastav:
Pripremanje:
Delotvorna supstanca se suspenduje u rastvoru Pob/sorbat-a 80 pa se pomoću pogodne tehnike dispergovanja (npr. mokro mlevenje, homogenizovanje pod visokim pritiskom, mikrofluidiziranje itd.), isitni do veličine čestica od oko 1 um. Suspenzija se pod aseptičnim uslovima sipa u odgovarajući sud. •/•

Claims (3)

1. Modifikovane amino kiseline, opšte formule u kojoj R označava nerazgranatu Ci.3-alkil grupu koja je supstituisana u oo-položaju sa C5.7-cikloalkil grupom, sa jednom ili dve fenil grupe, sa 1-naftil, 2-naftil ili (4-bifenilil) grupom, dok aromatske grupe dodatno mogu biti supstituisane sa atomom fluora, hlora ili broma, ili sa metil, metoksi, amino ili acetilamino grupom, sa 2-pirolil, 3-piroliI, piridinil, lH-indol-3-il, hinolinil ili izohinolinil grupom, ili nerazgranatu Cj^-alkilamino grupu koja je, u datom slučaju, supstituisana na atomu azota sa metil ili etil grupom, a koja je supstituisana u ©-položaju sa Cs.7-cikloalkil grupom, sa fenil grupom koja može biti mono- ili disupstituisana sa atomima fluora, hlora ili broma, ili sa metil, nitro, metoksi, trifluorometil, hidroksi, amino ili acetilamino grupama, dok susptituenti mogu biti isti ili različiti, ili sa 2-pirolil, 3-pirolil, piridinil, lH-indol-3-il, hinolinil ili izohinolinil grupom, ili grupu formule u kojoj p označava broj 1 ili 2, o označava broj 2 ili, ukolikoY<l>i Y<2>nisu jednovremeno atomi azota, on može takođe da označava broj 1, Y<*>označava atom azota, ako R<5>označava slobodan elektronski par, ili atom ugljenika, Y2 označava atom azota ili grupu >CH, R<5>označava slobodan elektronski par, kada Y<*>predstavlja atom azota, ili, kada Y<*>predstavlja atom ugljenika, to je onda atom vodonika, alkil grupu sa 1 do 2 atoma ugljenika ili cijano ili fenil grupu, R6 označava atom vodonika ili, ukolikoY<l>nije atom azota, onda zajedno sa R5 jesu dodatna veza, R<7>označava atom vodonika ili, ukoliko Y' nije atom azota, a R<5>i R<6>zajedno predstavljaju dodatnu vezu, takođe zajedno sa R<N>to je 1,4-butadienilen grupu, R<N>označava atom vodonika ili alkil grupu sa 1 do 3 atoma ugljenika koja u co-položaju može biti supstituisana sa jednom ili dve fenil ili piridinil grupe, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti, ili sa hidroksi ili metoksi grupom, fenil grupu, koja može biti mono- ili disupstituisana sa atomima fluora, hlora ili broma, ili sa metil grupama, nitro, metoksi, etoksi, trifluorometil, hidroksi ili cijano grupama, dok supstituenti mogu biti isti ili različiti, ili fenil grupu supstituisanu sa metilendioksi grupom, 2-piridinil ili 4-piridinil grupu, amino, benzoilamino, aminokarbonil, metilaminokarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, aminokarbonilamino, metilaminokarbonilamino, N-(aminokarbonil)-N-metilamino, N-(metilaminokarbonil)-N-metilamino, N-(aminokarbonil)-N-(4-fluorofenii)amino, N-fmetilaminokarboniO-N-fenilamino, fenilaminokarbonilamino, [N-fenil(metilamino)]karbonilamino, N-(fenilaminokarbonil)-N-metilamino, N-(fenilaminokarbonil)-N-fenilamino, benzoilaminokarbonilamino, N-(aminokarbonil)-N-fenilamino grupu ili fenilamino grupu, u datom slučaju, supstituisanu u fenil prstenu sa aminokarbonilamino ili metilsulfonilamino grupom, 1,3-dihidro-4-fenil-2H-2-okso*imidazol-l -il, 1,3-dihidro-4-(3-tienil)-2H-2-oksoimidazol-l-il, l,3-dihidro-5-fenil-2H-2-oksoimidazol-l-il, l,3-dihidro-2(2H)-oksobenzimidazol-l-il, l,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidro-2(2H)-okso benzimidazol-l-il, lH-indol-3-il, 2)4(lH,3H)-dioksohinazolin-3-il) 1,3-dihidro-2(2H)-oksoimidazo[4,5-b]piridin-3-il, 1,3(2H)-diokso-1 H-izoindol-2-il, 1H-benzimidazol-l-il, 3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazolin-3-il, 3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazolin-l-il, 2(3H)-oksobenzoksazol-3-il, 1,3-dihidro-2(2H)-oksoimidazo[4,5-d]pirimidm-3-il, 2,3,4,5-tetrahidro-2(lH)-okso-l,3-benzodiazepin-3-il, 3,4-dihidro-2(lH)-oksopiirdo[2,3-d]pirimidin-3-il, 2(1H)-oksohinolin-3-il, 3,4-dihidro-2(lH)-oksohinolin-3-il, 2(lH)-oksohinoksalin-3-il, 3,4,4a,5,6,7,8,8a-oktahidro-2(lH)-oksohinazolin-3-il, l,l-dioksido-3(4H)-okso-1,2,4-benzotiadiazin-2-il, 2,4(lH,3H)-dioksotieno[3,4-d]pirimidin-3-il, 3,4-dihidro-2(lH)-oksotieno[3}4-d]pirimidin-3-il, 354-dihidro-2(lH)-oksotieno[3,2-d]pirimidin-3-il,2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-okso-l,2,4-triazol-2-il, l^-dihidro-S-metil^-fenil-2(2H)-oksoimidazol-l-il, 2,5-diokso-4-fenilimidazolidin-l -il, 2,5-diokso-4-(fenilmetil)-imidazolidin-l-il, 3,4-dthidro-2,2-dioksido-2,l,3-benzotiadiazin-3-il, l,3-dihidro-4-(4-bifenilil)-2(2H)-oksoimidazol-l-il, l,3-dihidro-4-(2-naftil)-2(2H)-oksoimidazol-l-il, l,3-dihidro-4,5-difenil-2(2H)-oksoimidazol-l-il, 1,3-dihidro-2(2H)-oksoimidazo[4,5-c]hinolin-3-il, 4-fenil-2(lH)-oksopirimidin-l-il, 4-[3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazolin-3-il]-l-piperidinil, 3,4-dihidro-2(lH)-oksopirido[3,4-d]pirimidin-3-il, 3,4-dihidro-2[lH]-oksopirido[4,3d]-pirimidin-3-il ili 2,3-dihidro-4(lH)-oksohinazolin-3-il grupu, pri čemu prethodno pomenuti mono- i biciklični heterocikli mogu biti supstituisani najednom od atoma azota sa metoksikarbonilmetil grupom i/ili prethodno pomenuti mono- i biciclični heterocikli mogu biti mono-, di-ili tri supstituisani na ugljeničnom kosturu i/ili na fenil grupama prisutnim u tim grupama, sa atomima fluora, hlora ili broma, ili sa metil, trifluorometil, metoksi, hidroksi, amino, nitro, fenil, fenilmetil, karboksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, aminokarbonil, metilaminokarbonil, hidroksietil aminokarbonil, (4-morfolinil)karbonil, (l-piperidinil)karbonil ili (4-metil-l-piperazinil)-karbonil grupama, pri čemu supstituenti mogu biti isti ili različiti, ili, ukoliko Y<*>označava atom ugljenika, R<N>zajedno sa R<5>, uključujućiY{,predstavljaju takođe karbonil grupu ili zasićen ili jednostruko nezasićen peto- ili šesto-člani 1,3-diaza-heteroeikl, koji u susedstvu atoma azota može da sadrži u prstenu jednu karbonil grupu, najednom od atoma azota može da bude supstituisan sa fenil grupom i, ukoliko je on nezasićen, takođe može biti benzo-kondenzovan na duploj vezi, X označava atom kiseonika ili 2 atoma vodonika, Z označava metilen grupu ili grupu -NR<!->, pri čemu R<1>označava atom vodonika ili metil grupu, R<n>označava atom vodonika, metoksikarbonil, etoksikarbonil ili metil grupu, n označava broj 1, a m označava broj 0 ili n označava broj 0, a m označava broj 1, R2 označava fenil, 1-naftil, 2-naftil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil, lH-indol-3-il, 1-metil-lH-indol-3-il, l-(l,ldimetiletoksikarbonil)-lH-indol-3-il, 2-tienil, 3-tienil, tiazolil ili alkiltiazolil grupu koja sadrži 1 do 3 atoma ugljenika u alkil delu, piridinil ili hinolinil grupu, pri čemu prethodno pomenuti fenil i naftil ostaci mogu biti mono- ili disupstituisane sa atomima fluora, hlora ili broma ili sa razgranatim ili nerazgranatim alkil grupama sa 1 do 4 atoma ugljenika, sa alkoksi grupama sa 1 do 3 atoma ugljenika, sa vinil, alil, trifluorometil, metilsulfoniloksi, 2-(dimetilamino)-etoksi, hidroksi, cijano, nitro ili amino grupama, sa tetrazolil, fenil, piridinil, tiazolil ili furil grupama a supstituenti mogu biti isti ili različiti, a disupstitucija sa poslednjih pet supstituenata je isključena, ili trisupstituisane sa dva atoma broma i ili jednom hidroksi, jednom amino, jednom Cj-3-alkil grupom, jednom C|.3-alkoksi grupom ili jednom metilsulfoniloksi grupom ili trisupstituisane sa dva atoma hlora i jednom hidroksi grupom ili trisupstituisane sa dve C|.3-alkil grupe i ili sa jednom hidroksi ili jednom C[.3-alkoksi grupom, ili trisupstituisane sa dva atoma fluora i jednom trifluorometil grupom, A označava hemijsku vezu ili dvovalentnu grupu formule (vezanu za grupu -NR<3>R<4>formule (I) preko karbonil grupe) pri čemu R<8>označava atom vodonika ili metil grupu, a R<9>označava atom vodonika ili nerazgranatu C^-alkil grupu, koja može biti supstituisana u co-položaju sa amino, metilamino, dimetilamino, aminoiminometilamino grupom, dok u gore navedenim supstituentima atom vodonika, vezan za atom azota, može biti zamenjen terc-butiloksikarbonil grupom, R<3>označava atom vodonika ili alkil grupu sa 1 do 4 atoma ugljenika, koja je u©-položaju, u datom slučaju supstituisana sa amino, metilamino, dimetilamino-, 4-( 1-piperidinil)-1-piperidinil ili 4-metiI-piperazin-1 -il grupom, R<4>označava atom vodonika ili metil ili etil grupu ili R<3>i R<4>zajedno sa uključenim atomom azota označavaju grupu opšte formule u kojoj Y<3>označava atom ugljenika ili, kada R<12>označava slobodan elektronski par, takođe i atom azota, r označava broj 1, q označava broj 1, R<10>označava atom vodonika, alkil, dialkilamino, aminoalkil, alkilaminoalkil, dialkilaminoalkil, fenilaminokarbonilamino, alkoksi-karbonil, alkoksikarbonilmetil, karboksimetil ili karboksi grupu, ili cikloalkil grupu koja u prstenu sadrži 4 do 7 atoma ugljenika, benzoil, piridinilkarbonil, fenil, piridinil ili diazinil grupu, od kojih svaka može biti supstituisana u ugljeničnom skeletu sa atomom fluora, hlora ili broma, ili sa acetil, metil, etil ili metoksi grupom, 1.3- dihidro-2-okso-2H-imidazolil grupu vezanu preko atoma azota, koja može biti kondenzovana sa benzenskim ili piridinskim prstenom na duploj vezi, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 4-(dimetilamino)- 1-piperidinil, 4-piperidinil ili 4-morfolinil grupu, pri čemu atom azota 4-piperidinil grupe može biti supstituisan sa Ci-3-alkil-karbonil- ili Ci-g-alkil grupom ili sa benzoil, metilsulfonil, 3-karboksipropionil, ciklopropilmetil, Ci-3-alkoksi-karbonilmetil ili karboksimetil grupom, ili sa terc-butiloksikarbonil grupom, ili može da predstavlja heksahidro-lH-l-azepinil, 8-metil-8-azabiciklo[3,2,l]okt-3-il, 4-(Ci-3-aIkil)-l-piperazinil, heksahidro-4-aIkil-lH-1.4- diazepin-l-il, l-(Ci.3-alkil)-4-piperidinilkarbonil ili 4-(Ci.3-alkil)-l-piperazinilkarbonil grupu, ili R<10>zajedno sa R<12>i Y<3><oz>načavaju 5-člani cikloalifatski prsten u kojem metilen grupa može biti zamenjena sa -NH- ili -N(CH3)- grupom, R<12>označava atom vodonika, Ci-2-alkil grupu koja može biti supstituisana u co-položaju sa 1-pirolidinil, 1-piperidinil ili 4-metil-l-piperazinil grupom, metoksikarbonil ili etoksikarbonil ili cijano grupu, slobodan elektronski par kada Y<3>označava atom azota, aR13i R<14>svaki od njih označava atom vodonika ili, ukoliko Y<3>jeste atom ugljenika, R<12>zajedno sa R<14>može takođe da označava dodatnu vezu ugljenik-ugljenik, a R<10>zajedno sa R<13>i obuhvaćenom duplom vezom označava indol grupu dokondenzovanu preko 5-članog prstena pod uslovom da A ne može da označava hemijsku vezu, kada R označava nerazgranatu Ci-3-alkil grupu koja je supstituisana u co-položaju sa aril grupom odabranom od fenil, 1-naftil i 2-naftil grupe, dok pomenuta aril grupa, u datom slučaju, može biti susptituisana sa atomom fluora, hlora ili broma, ili sa metil, metoksi, amino ili acetilamino grupom, X označava atom kiseonika, Z označava grupu -NR<1->, pri čemu R<1>označava metil grupu, m označava broj 0, n označava broj 1, R<2>označava aromatsku grupu odabranu od fenil, 1-naftil i 2-naftil grupe, dok pomenuta aromatska grupa, u datom slučaju, može biti mono-, di- ili trisupstituisana sa atomima fluora, hlora ili broma, sa razgranatim ili nerazgranatim Ci4-alkil grupama, sa Ci-3-alkoksi grupama, trifluorometil, hidroksi, nitro, amino ili cijano grupama a supstituenti mogu biti isti ili različiti, R<3>označava Ci^-alkil grupu supstituisanu u co-položaju sa amino grupom, a R<4>i R<n>označavaju atome vodonika, njihovi tautomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri i njihove soli.
2. Modifikovane amino kiseline, prema zahtevu 1, odabrane iz grupe koju čine: (A) l-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazolin-3-il)-l-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-l-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin, (B) l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,3,4,5-tetrahidro-2(lH)-okso-l,3-benzodiazepin-3-il)-l-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(l-piperidinil)-piperidin, (C) l-[N<2->[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(lH)-okso-hinazolin-3-il)-l-p iperidini 1] -karbonil] -D-fenilalanil] -1 -lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin, (D) l-[N<2->[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-đihidro-2(lH)-okso-hinazolin-3-il)-l-piperidinil]-karboniI]-D-fenilalanil]-l-lizil]-4-(4-piridinil)-piperidin, (E) l-[N<2->[3,5-dibromo-N-[[4-(l,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oksoimidazol-l-il)-l-piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-l-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin, (F) 1 -[N2-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-( 1,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oksoimidazol-1 -il> 1 -piperidin jl]-karbonil]-D-fetiilalanil]-l -lizil]-4-(4-piirdinil)-piperazin, (G) l-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-đMdro-2(lH)-oksotieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-l piperidinil]karbonil]-D-tirozil]-4-(l-piperiđinil)-piperidin, (H) l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-okso-l,2,44riazol-2-il)-l-piperidinilJ-kajbonill-D-fenilalanill^-Cl-metiM-piperidini^-piperidin, (I) I -^-amino-S^-dibromo-N-tH^-dihidro-S-fenil-SCS^-okso-l ,2,4-triazol-2-il)-l-piperidinii]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(l-piperidinil)-piperidin, (K) 1 -[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-okso-1,2,4-triazol-2-iI> l-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(l-metil-4-piperidinil)-piperazin5(L) l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(lH)-okso-tieno[3,2-d]piirmidin-3-jO-l-piperidinilJ-karbonin-D-fenilalanilj^^l-piperidiniO-piperidin, (M) l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[l,3-dihidro-4-[3-(trifluoro-metil)fenil]-2(2H)-oksoimidazol-l-il]-l-piperidinil]karboniI3-D-fenilalanil]-4-(l-etil-4-piperidinii)-piperidin, (N) 1 -[N-[[4-(l ,3-dihidro-4-[3-(trifluorometil)-fenil]-2(2H)-oksoimidazol-l -il)-l - piperidiniI]karbonil]-3- (4-piridinil)-D)L-alanil]-4-(4-piridinil)-piperazin, (0) l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(lH)-oksohlnazolin-3-il]-l^piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(l-heksil-4-piperidinil)-piperidin, (P) l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazolin-3-il]-l-piperidini]]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(l-ciklopropilmetil-4-piperidinil)-piperidin, (Q) !-[>4[4-(3,4-dihidro-2(lH)-oksohin^^ tiazolil)-D,L-alanil]-4-(4-piridinil)-piperazin, (R) l-|>I-[[4-[3,4-dihidro-2(lH)-okso^ D,L-fenilalanil]-4-(heksahidro- IH-1 -azepinil)-piperidin, (S) (R.S^l-^-^^^-dihidro^Cl^-oksohinazolin-S-iO-l-piperidinil]^-^-hidroksi-S^-dimetil-feniOmeti^-l^-dioksobutilj^^l-piperidini^-piperidin, (T) l-[N<2->[N-[4-(4-fluorofenii)-l-oksobutil]-3,5-dibromo-D-tirozil]-l-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin, (U) 1 -[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-P<f-(aininokarboniI)-N-fenil-amino]-1 - piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(l-piperidinil)-piperidin, (V) 4-amino-3,5-dibromo-N2-[[4-(l,3-dihidro-2(2H)-oksobenziniidazol-l-il)-l-piperidinil]karbonil]-N-metil-N-[3-(4-metil-l-piperazinil)propil]-D-fenilalaninamid, (W) l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazolin-3-il)-l-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(5-metoksi-4-pirimidinil)-piperazin5(X) 1 -[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(l, 1 -dioksido-3(4H)-okso-1,2,4-benzo-tiadiazin-2-il)-l-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-4(l-piperidinil)-piperidin, (Y) l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[2(lH)-oksohinolln-3-il]-l-piperidinil]karboniy D-feni]alanil]-4-(l-piperidinil)-piperidin, (Z) l-[4-amino-3,5-dibromo-N^^ piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-[3-(dimetilamino)propil]-piperazins (AA) l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazolin-3-il^ piperidinil]karbonil]-D-fenilaIanil]-4-(4-metil-l-piperazinil)-piperidin, (AB) 1 -[4-amino-3>5-dibromo-N-[[4-[3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazolin-3-il]-l - piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-[(l-metif-4-piperidinil)karbonil]-piperazin (AC) l-[4-ammo-3,5-dibromo-N-[[4-[3,4-dM^ piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]^ (AD) l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4<3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazolin-3-il)-l-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-[4-[4-(dimetiIamino)-butil]fenil]-pipera^ (AE) l-[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazolin-3-il)-l-piperidinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-[4-(dimetilamino)-l-piperidinil]-piperi (AF) 1 -[N2-[[4-( l,3-dihidro-4-fenil-2(2H)-oksoimidazol-l -il)-1 -piperidinil]karbonil]-N'-metil-D-triptii]-4-(4-metil-l-piperazinil)-piperidin, (AG) 1 -[N2-[[4-(3,4-dihidro-2(l H)-oksohinazolin-3-il)-l -piperidiniI]karbonil]-N'-(l,l-dimetil-etoksikarbonil)-D-triptil]-4-(l-metil-4-piperidinil)-piperidin, (AH) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazo dibromo-4-metilfenil)-metil]-l,4-db^ (AI) (R,S)-l-[4-[4<3,4-dihidro-2(lH)-olcsoh{nazolin-3-il)-l-piperidinil]-2-[(3,5-dibromo-4-metoksi-feni l)metil] -1,4-dioksobutil] -4-( 1 -meti 1-4-piper idinil)-piperid in, (AK) (R,S)-l-[4-[4-(3,4-dihidro-2(lH)-oksohinazolin-3-il)-l-pipe-ridinil]-2-[(3,4-dibromofenil)-metil]-l,4-dioksobutil]-4-(4-metil-l-piperazinil)-piperidin, (AL) l-[N<2->[N-[[[2-(3-metoksifenil)etil]amino]karbonil]-3,5-dibromo-D-tirozil]-l-lizil]-4-(4-piridinil)-piperazin, (AM) 1 -[N2-[N-[[[2-(3-metoksifenil)etil]amino]karbonil]-3,5-dibromo-D-tirozil]-1 - arginil]-4-(4-piridinil)-piperazin, (AN) 1 -[N2-[N-[[4-(l ,3-dihidro-2(2H)-oksobenzimidazol-l-il)-I-piperidinil]karboni1]-3J5-dibromo-D-tirozil]-l-lizil-4-(4-piridinil)-piperazin, (AO) 3,5-dibromo-N2-[[4-( 1,3-dihidro-2(2H)-oksobenzimidazol-l -il)-l - piperidinil]karbonil]-N,N-dietiI-D-tirozinamid, (AP) 3,5-dibromo-N<2->[[4-(l,3-dihidro-2(2H)-oksobenzimidazol-l-ii)-l-piperidinil]karbonil]-N-[(4-(dimetilamino)butil]-D-tirozinamid, (AQ) 1 -[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(l ,3-dihidro-6-hidroksi-2(2H)-oksobenzimidazol-l - il)-l-piperi-dinil]karbonil]-D-fenilalanil]-4-(l-piperidinil)-piperidln, (AR) l-[N<2->[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(l,3-dihidro-2(2H)-oksobenzimi-dazol-l-il)-I-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-N<6>)N<6->dimetil-l-Iizil]-4-(4-piridinil)-piperazin, (AS) l-[N244-amino-3,5-dibromo piperldinil]-karbon i 1]-D-fen^ (AT) (R)S)-l-[2-(4-amino-3,5-dibromobenzoil)-4-[4-(3,4-dihidro-2(IH)-oksohinazoIin-3-il)-1 -piperidinil]-4-oksobutil]-4-(l -piperidinil)-piperidin, (AU) 1 -[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihidro-2,2-dioksido-2,1,3-benzotiadiazin-3-il)-l-piperidiniI]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(l-piperidinil)-piperidin, (AV) 1 -[4-amino-3,5-dibromo-N-[[4-[ 1,3-dihidro-2(2H)-oksoimidazo-[4,5-c]hinoIin-3-il]-l-piperidinil]-karbonil]-D-fenilalanil]-4-(l-piperidinil)]-piperidin, i (AW) (T^S)-l-[[4-(2,4-dihidro-5-fenil-3(3H)-oksotriazol-2-il)-l-piperidinil]-2-[[3-(trifluorometil)fenil]-metil]-l,4-dioksobuti1]-4-(l-metil-4-piperidinil)-piperidin; njihovi tautomeri, njihovi dijastereomeri, njihovi enantiomeri, njihove smeše i njihove soli.
3. Upotreba jedinjenja, prema jednom od zahteva 1 do 2, za pripremanje farmaceutskog preparata koji je pogodan za akutni ili profilaktički tretman, glavobolja, migrene ili klaster-glavobolja.
YUP-372/97A 1996-09-10 1997-09-09 Modifikovane amino kiseline, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i postupci za njihovo pripremanje RS49791B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19636623A DE19636623A1 (de) 1996-09-10 1996-09-10 Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19720011A DE19720011A1 (de) 1997-05-14 1997-05-14 Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Hetstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU37297A YU37297A (sr) 2002-08-12
RS49791B true RS49791B (sr) 2008-06-05

Family

ID=26029200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-372/97A RS49791B (sr) 1996-09-10 1997-09-09 Modifikovane amino kiseline, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i postupci za njihovo pripremanje

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6344449B1 (sr)
EP (2) EP1440976B1 (sr)
JP (2) JP3483893B2 (sr)
CN (1) CN1129605C (sr)
AR (1) AR009742A1 (sr)
AT (2) ATE266673T1 (sr)
AU (1) AU721035C (sr)
BG (1) BG64214B1 (sr)
BR (1) BR9712023A (sr)
CA (1) CA2262818A1 (sr)
CO (1) CO4910127A1 (sr)
CZ (1) CZ82399A3 (sr)
DE (2) DE59711622D1 (sr)
DK (1) DK0927192T3 (sr)
EA (1) EA004037B1 (sr)
EE (1) EE04375B1 (sr)
ES (2) ES2314305T3 (sr)
HR (1) HRP970481B1 (sr)
ID (1) ID21045A (sr)
IL (1) IL128118A0 (sr)
MY (1) MY140677A (sr)
NO (1) NO991130L (sr)
NZ (1) NZ334543A (sr)
PE (1) PE109698A1 (sr)
PT (1) PT927192E (sr)
RS (1) RS49791B (sr)
SA (1) SA97180668B1 (sr)
SK (1) SK285631B6 (sr)
TR (1) TR199900537T2 (sr)
TW (2) TW498076B (sr)
UY (1) UY24704A1 (sr)
WO (1) WO1998011128A1 (sr)

Families Citing this family (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6025372A (en) * 1997-04-04 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
GB9819860D0 (en) 1998-09-12 1998-11-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000018764A1 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Merck Sharp & Dohme Limited Benzimidazolinyl piperidines as cgrp ligands
GB9821898D0 (en) 1998-10-08 1998-12-02 Pfizer Ltd Heterocycles
DE19911039A1 (de) * 1999-03-12 2000-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6313097B1 (en) 1999-03-02 2001-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Antagonists of calcitonin gene-related peptide
US6387932B1 (en) 1999-06-25 2002-05-14 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6521609B1 (en) 1999-08-10 2003-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes
DE19937304C2 (de) * 1999-08-10 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
DE19952146A1 (de) * 1999-10-29 2001-06-07 Boehringer Ingelheim Pharma Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19952147A1 (de) * 1999-10-29 2001-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Cyclopropane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2003513082A (ja) 1999-11-04 2003-04-08 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド バソプレッシン拮抗物質としての非ペプチド置換されたベンゾチアゼピン類
DE19963868A1 (de) * 1999-12-30 2001-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
RU2002126554A (ru) 2000-03-06 2004-03-20 Акадиа Фармасьютикалз, Инк. (Us) Азациклические соединения для применения при лечении опосредованных серотонином заболеваний
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
US6653478B2 (en) 2000-10-27 2003-11-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted benzimidazol-2-ones as vasopressin receptor antagonists and neuropeptide Y modulators
JP2004530658A (ja) * 2001-03-01 2004-10-07 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤を送達するための化合物および組成物
GB0108876D0 (en) * 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
IL158484A0 (en) * 2001-04-18 2004-05-12 Euro Celtique Sa Nociceptin analogs
ATE319703T1 (de) 2001-07-02 2006-03-15 Piperidinverbindungen, die sich als modulatoren der chemokinrezeptoraktivität eignen
US6977264B2 (en) * 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
US7115607B2 (en) * 2001-07-25 2006-10-03 Amgen Inc. Substituted piperazinyl amides and methods of use
DE10139410A1 (de) * 2001-08-17 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von BIBN4096 in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
US20030181462A1 (en) * 2001-08-17 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of BIBN4096 in combination with other antimigraine drugs for the treatment of migraine
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003057698A2 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators
US6900317B2 (en) * 2002-02-19 2005-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them
DE10206770A1 (de) * 2002-02-19 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung eines Pulverinhalativums enthaltend ein Salz des CGRP-Antagonisten BIBN4096
US20040014679A1 (en) * 2002-02-20 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Inhalation powder containing the CGRP antagonist BIBN4096 and process for the preparation thereof
US7026312B2 (en) 2002-03-14 2006-04-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7220862B2 (en) * 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
RS52552B (sr) 2002-06-05 2013-04-30 Bristol-Myers Squibb Company Antagonisti, peptidnog receptora koji je u vezi sa kalcitoninskim genom
US7842808B2 (en) 2002-06-05 2010-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine spirocycles
US20040076587A1 (en) * 2002-06-19 2004-04-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical composition for intranasal administration containing a CGRP antagonist
DE10227294A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Zubereitungen zur intranasalen Applikation ausgewählter, von Aminosäuren abgeleiteter CGRP-Antagonisten sowie Verfahren zu deren Herstellung
CN100509804C (zh) 2002-06-24 2009-07-08 阿卡蒂亚药品公司 N-取代哌啶衍生物作为血清素受体试剂
US7253186B2 (en) 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7538222B2 (en) 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
GB0218326D0 (en) * 2002-08-07 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004024720A1 (en) * 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Piperazine urea derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
DE10250082A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10300973A1 (de) * 2003-01-14 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
PT1587789E (pt) 2003-01-16 2008-12-16 Acadia Pharm Inc Agonistas inversos selectivos para receptores 2a/2c da serotonina como agentes terapêuticos para doenças neurodegenerativas
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20050042180A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder formulation containing the CGRP antagonist 1 [N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2 (1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin, process for preparing and the use thereof as inhalation powder
US20050042179A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhalative powder formulations containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine
US20050043247A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spray-dried amorphous BIBN 4096, process for preparing and the use thereof as inhalative
US20050042178A1 (en) * 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Microparticles containing the CGRP-antagonist 1-[N2-[3,5-dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazoline-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine, process for preparing and the use thereof as inhalation powder
US20050065094A1 (en) 2003-09-05 2005-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of telmisartan for the prevention and treatment of vascular headache
EP1685102A4 (en) * 2003-11-12 2008-08-20 Lg Life Sciences Ltd melanocortin
BRPI0416206A (pt) 2003-11-20 2006-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv 2-quinolinonas e 2-quinoxalinonas substituìdas por 6-alquenila e 6-fenilalquila como inibidores de polimerase de poli(adp-ribose)
CA2546002C (en) 2003-11-20 2012-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 7-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
RS20060382A (sr) 2003-12-05 2008-09-29 Bristol-Myers Squibb Company, Antagonisti receptora za peptid povezan sa genom za kalcitonin
TW200524601A (en) * 2003-12-05 2005-08-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic anti-migraine agents
SG151249A1 (en) * 2003-12-05 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv 6-substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
US20050192230A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Boehringer Ingelheim International Gambh Process for preparing 1- [N²-[3,5-dibromo-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxoquinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazine
DE102004006893A1 (de) * 2004-02-12 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von 1[N2-[3,5-Dibrom-N-[[4-(3,4-dihydro-2(1H)-oxochinazolin-3-yl)-1-piperidinyl]carbonyl]-D-tyrosyl]-L-lysyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin
DE102004015723A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
TW200533398A (en) 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
DE102004018796A1 (de) * 2004-04-15 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004018795A1 (de) * 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7547694B2 (en) * 2004-04-15 2009-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004018794A1 (de) * 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7279471B2 (en) 2004-04-15 2007-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20050282857A1 (en) * 2004-04-15 2005-12-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20050233980A1 (en) * 2004-04-20 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh CGRP-antagonist in combination with a serotonin-reuptake inhibitor for the treatment of migraine
DE102004019492A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7696195B2 (en) * 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US7820695B2 (en) 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
ATE540936T1 (de) 2004-06-30 2012-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte 2-alkyl-chinazolinonderivate als parp-hemmer
SG154433A1 (en) 2004-06-30 2009-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Phthalazine derivatives as parp inhibitors
EA011552B1 (ru) 2004-06-30 2009-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные хиназолиндиона в качестве ингибиторов parp
JP4996467B2 (ja) 2004-09-27 2012-08-08 アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド、並びにその酒石酸塩及び結晶形態の合成
US7790899B2 (en) 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
US7384931B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384930B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
DE102004063755A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Behandlung und Vorbeugung von Hitzewallungen bei Patienten mit Prostatakrebs
DE102004063752A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
DE102004063753A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
EP1770091A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7491717B2 (en) * 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7439237B2 (en) * 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
JP2009501793A (ja) 2005-07-21 2009-01-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規ピペリジン誘導体
DE102005038831A1 (de) * 2005-08-17 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7834007B2 (en) 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
DE102005042828A1 (de) * 2005-09-09 2007-03-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGPR-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770087A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770086A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005050892A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP3069731A1 (en) 2005-11-14 2016-09-21 Labrys Biologics Inc. Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
WO2007061677A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 Merck & Co., Inc. Spirolactam aryl cgrp receptor antagonists
US7601844B2 (en) * 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2007115805A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Aurora kinase inhibitors
DE102006017827A1 (de) * 2006-04-13 2007-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue kristalline Verbindungen
TW200813018A (en) 2006-06-09 2008-03-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008079945A2 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 University Of South Florida Rock inhibitors and uses thereof
US8299256B2 (en) 2007-03-08 2012-10-30 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP and TANK inhibitors
HRP20130713T1 (en) 2007-03-19 2013-09-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics
US8119661B2 (en) 2007-09-11 2012-02-21 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives and their use as muscarinic receptor modulators
US8404713B2 (en) 2007-10-26 2013-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP inhibitors
WO2009109908A1 (en) 2008-03-04 2009-09-11 Pfizer Limited Methods of treating inflammatory pain
RU2522493C2 (ru) 2008-03-04 2014-07-20 Пфайзер Лимитед Способы лечения хронической боли
ES2367760T3 (es) 2008-03-27 2011-11-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinazolinona como inhibidores de la polimerización de la tubulina.
CN101981013B (zh) 2008-03-27 2013-05-29 詹森药业有限公司 作为parp和微管蛋白聚合抑制剂的四氢菲啶酮和四氢环戊二烯并喹啉酮
TWI433838B (zh) 2008-06-25 2014-04-11 必治妥美雅史谷比公司 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
CN102740884A (zh) 2009-08-28 2012-10-17 瑞纳神经科学公司 通过施用针对降钙素基因相关肽的拮抗性抗体来治疗内脏痛的方法
US8642622B2 (en) 2010-06-16 2014-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl compound as a modulator of chemokine receptor activity
CN107827982B (zh) 2011-05-20 2021-07-06 H.伦德贝克公司 抗cgrp抗体和抗体片段用于在有需要的受试者中预防或抑制畏光或厌光的用途
PE20141787A1 (es) 2011-05-20 2014-12-07 Alderbio Holdings Llc Composiciones anti-cgrp y uso de las mismas
TWI705825B (zh) 2011-05-20 2020-10-01 美商艾爾德生物控股有限責任公司 抗降血鈣素基因相關胜肽（ａｎｔｉ－ｃｇｒｐ）或抗降血鈣素基因相關胜肽受器（ａｎｔｉ－ｃｇｒｐ－ｒ）抗體或抗體片段治療或預防慢性及急性型腹瀉之用途
JP5988087B2 (ja) * 2012-06-07 2016-09-07 Dic株式会社 化合物の製造方法
WO2014102592A2 (en) 2012-12-27 2014-07-03 Purdue Pharma L.P. Oxime/substituted quinoxaline-type piperidine compounds and uses thereof
US20170114122A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Alderbio Holdings Llc Regulation of glucose metabolism using anti-cgrp antibodies
AU2015230933B2 (en) 2014-03-21 2020-08-13 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
US10556945B2 (en) 2014-03-21 2020-02-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
PL3325444T3 (pl) 2015-07-20 2021-12-06 Acadia Pharmaceuticals Inc. Sposoby wytwarzania N-(4-fluorobenzylo)-N-(1-metylopiperydyn-4-ylo)-N'-(4-(2-metylopropyloksy)fenylometylo)karbamidu oraz jego soli winianowej i postaci polimorficznej C
GB201519195D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
GB201519194D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP receptor antagonists
GB201519196D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
CN109952314A (zh) 2016-09-23 2019-06-28 泰瓦制药国际有限公司 治疗难治性偏头痛
EP3558311A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
WO2018200977A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
WO2019046167A1 (en) 2017-08-30 2019-03-07 Acadia Pharmaceuticals Inc. PIMAVANSERIN FORMULATIONS
WO2020146527A1 (en) 2019-01-08 2020-07-16 Alder Biopharmaceuticals, Inc. Acute treatment and rapid treatment of headache using anti-cgrp antibodies
CA3077973A1 (en) 2020-04-06 2021-10-06 H. Lundbeck A/S Treatment of most bothersome symptom (mbs) associated with migraine using anti-cgrp antibodies
JP2024509165A (ja) 2021-03-02 2024-02-29 シージーアールピー ダイアグノスティクス ゲーエムベーハー 片頭痛の治療及び／又は発生の低減
US20250109188A1 (en) 2021-08-24 2025-04-03 Cgrp Diagnostics Gmbh Preventative treatment of migraine
EP4615456A1 (en) 2022-11-11 2025-09-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Olcegepant for treating sepsis

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1309805C (en) * 1985-04-16 1992-11-03 Naoki Higuchi Dipeptide derivative and synthesis and use thereof
CA1320734C (en) 1986-02-04 1993-07-27 Suntory Limited Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid and pharmaceutical composition containing the same
AU587691B2 (en) * 1987-03-30 1989-08-24 Shosuke Okamoto Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
AU584502B2 (en) * 1987-03-30 1989-05-25 Shosuke Okamoto Phenylalanine derivatives and proteinase inhibitor
US5153226A (en) * 1989-08-31 1992-10-06 Warner-Lambert Company Acat inhibitors for treating hypocholesterolemia
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
EP0644892A1 (en) * 1992-06-12 1995-03-29 Pfizer Inc. Inhibitors of angiotensin i chymase(s) including human heart chymase
CA2166075A1 (en) * 1993-06-30 1995-01-12 Yoshiharu Ikeda Novel dipiperidine derivative
EP0777684B1 (en) * 1994-08-16 2004-04-28 Human Genome Sciences, Inc. Calcitonin receptor
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
FR2729855A1 (fr) * 1995-01-26 1996-08-02 Oreal Utilisation d'un antagoniste de cgrp dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue

Also Published As

Publication number Publication date
ATE402187T1 (de) 2008-08-15
DK0927192T3 (da) 2004-09-13
JP2003300959A (ja) 2003-10-21
SK285631B6 (sk) 2007-05-03
EE9900115A (et) 1999-10-15
DE59711622D1 (de) 2004-06-17
EA199900278A1 (ru) 1999-10-28
BG64214B1 (bg) 2004-05-31
NZ334543A (en) 2000-06-23
BR9712023A (pt) 1999-08-31
EP0927192A1 (de) 1999-07-07
TW477792B (en) 2002-03-01
EA004037B1 (ru) 2003-12-25
EP0927192B1 (de) 2004-05-12
CN1129605C (zh) 2003-12-03
SA97180668B1 (ar) 2006-08-14
ES2221691T3 (es) 2005-01-01
NO991130D0 (no) 1999-03-09
EP1440976A1 (de) 2004-07-28
ID21045A (id) 1999-04-08
BG103250A (bg) 2000-05-31
TW498076B (en) 2002-08-11
PT927192E (pt) 2004-09-30
MY140677A (en) 2010-01-15
CO4910127A1 (es) 2000-04-24
EE04375B1 (et) 2004-10-15
US6344449B1 (en) 2002-02-05
HRP970481B1 (en) 2003-10-31
AR009742A1 (es) 2000-05-03
DE59712953D1 (de) 2008-09-04
TR199900537T2 (xx) 1999-07-21
AU721035B2 (en) 2000-06-22
JP2000505100A (ja) 2000-04-25
PE109698A1 (es) 1999-02-01
ATE266673T1 (de) 2004-05-15
CZ82399A3 (cs) 1999-06-16
HK1021192A1 (en) 2000-06-02
US20010036946A1 (en) 2001-11-01
ES2314305T3 (es) 2009-03-16
AU4119697A (en) 1998-04-02
AU721035C (en) 2004-09-02
IL128118A0 (en) 1999-11-30
CN1230196A (zh) 1999-09-29
HRP970481A2 (en) 1998-08-31
NO991130L (no) 1999-05-05
WO1998011128A1 (de) 1998-03-19
SK29799A3 (en) 2000-03-13
JP3483893B2 (ja) 2004-01-06
UY24704A1 (es) 2000-09-29
YU37297A (sr) 2002-08-12
EP1440976B1 (de) 2008-07-23
CA2262818A1 (en) 1998-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49791B (sr) Modifikovane amino kiseline, lekovi koji sadrže ova jedinjenja i postupci za njihovo pripremanje
JP3719937B2 (ja) Ｃｇｒｐアンタゴニストとしての修飾アミノ酸アミド
US7498325B2 (en) Modified amino acids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
US6313097B1 (en) Antagonists of calcitonin gene-related peptide
EP1558600B1 (de) Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
AU783275B2 (en) Substituted piperidines, medicaments containing these compounds, and methods for the production thereof
DE10250082A1 (de) Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE19636623A1 (de) Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR100491200B1 (ko) 변성 아미노산, 이 화합물을 포함하는 약제 및 이의 제조방법
PL190180B1 (pl) Modyfikowane aminokwasy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie
MXPA01007986A (en) Modified amino-acid amides as cgrp antagonists