WO1998025883A1 - Ketobenzamide als calpain-inhibitoren - Google Patents

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WO1998025883A1
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Definitions

  • the present invention relates to novel ketobenzamides, their preparation and their use in combating diseases.
  • Calpains are intracellular, proteolytic enzymes from the group of so-called cysteine proteases and are found in many cells. Calpains are activated by increased calcium concentration, with a distinction being made between calpain I or ⁇ -calpain, which is activated by ⁇ -molar concentrations of calcium ions, and calpain II or m-calpain, which is activated by m-molar concentrations of calcium ions , (P.Johnson, Int. J.Biochem. 1990, 22 (8), 811-22). Today, further calpain isoenzymes are postulated (K.Suzuki et al., Biol.Chem. Hoppe- Seyler, 1995, 376 (9), 523-9).
  • calpains play an important role in various physiological processes. These include cleavages of regulatory proteins such as protein kinase C, cytoskeleton proteins such as MAP 2 and spectrin, muscle proteins, protein degradation in rheumatoid arthritis, proteins when platelets are activated, neuropeptide metabolism, proteins in mitosis and others, in. MJBarrett et al., Life Sei. 1991, 48, 1659-69 and K.K. ang et al., Trends in Pharmacol. Be . , 1994, 15, 412-9.
  • regulatory proteins such as protein kinase C, cytoskeleton proteins such as MAP 2 and spectrin
  • muscle proteins protein degradation in rheumatoid arthritis
  • proteins when platelets are activated proteins when platelets are activated
  • neuropeptide metabolism proteins in mitosis and others, in. MJBarrett et al., Life Sei. 1991, 48, 1659-69 and K.K. ang
  • Elevated calpain levels were measured in various pathophysiological processes, for example: ischemia of the heart (e.g. heart attack), the kidney or the central nervous system (e.g. "stroke"), inflammation, muscular dystrophies, eye cataracts, injuries to the central nervous system (e.g. rauma), Alzheimer's disease, etc. (see KK Wang, above). It is suspected that these diseases are associated with increased and persistent intracellular calcium levels. As a result, calcium-dependent processes are overactivated and are no longer subject to physiological regulation. Accordingly, overactivation of calpains can also trigger pathophysiological processes.
  • Irreversible inhibitors are generally alkylating substances and have the disadvantage that they react unselectively in the organism or are unstable. So show
  • the irreversible inhibitors include, for example, the epoxides E 64 (E.B. McGowan et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 158, 432-5), -halogen ketones (H. Angliker et al.,
  • peptide and tripepidic aldehydes such as, for example, Z-Val-Phe-H (MDL 28170) (S.Mehdi, Tends in Biol. Sci. 1991, 16, 150-3) and the compounds from EP 520336.
  • Z-Val-Phe-H MDL 28170
  • S.Mehdi Tends in Biol. Sci. 1991, 16, 150-3
  • peptidic Aldehydes often have the disadvantage that they are unstable due to the high reactivity, quickly meta-
  • a step forward is the discovery that certain peptidic ketone derivatives are also inhibitors of cysteine proteases and in particular calpain.
  • ketone derivatives are known as inhibitors in the case of serine proteases, the keto group being activated by an electron-withdrawing group such as CF 3 .
  • CF 3 an electron-withdrawing group
  • derivatives with ketones activated by CF 3 or similar groups are little or ineffective (MRAngelastro et al., J.Med.Chem. 1990, 33, 11-13).
  • Ketobenzamides are also known from the literature.
  • the ketoester PhCO-Abu-COOCHCH 3 has been described in WO 91/09801, WO 94/00095 and 92/11850.
  • CONH-CH (CH 2 Ph) -CO-COOCH 3 was described in MRAngelastro et al. , J.Med.Chem. 1990, 33, 11-13 found as a weak calpain inhibitor. This derivative is also described in JP Burkhardt, Tetrahedron Lett., 1988, 3433-36. However, the importance of substituted benzamides has never been investigated.
  • the present invention relates to ketobenzamides of the formula I.
  • R 1 is phenyl, naphthyl, quinolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazyl, pyridazyl, quinazolyl, quinoxalyl, thienyl, benzothienyl, benzofuryl, benzimidazolyl, furanyl, indolyl, isoquinoline, tetrahydroisoquinoline or tetrahydroquinoline and tetrahydroquinoline rings, with tetrahydroquinoline and heteroaromatic aromatic quinoline can still be substituted by one, two or three radicals R 5 ,
  • R2 is chlorine, bromine, fluorine, C ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C ⁇ -C 6 alkyl phenyl, C 2 -C 5 -alkenyl-phenyl, C 2 -C 6 -alkynyl-phenyl, phenyl, NHCO -CC 4 alkyl, -NHCO-phenyl, -NHCO-naphthyl, H 2 N-S0 2 -C ⁇ - 4 -alkyl-, COOH, -COO-C 1-4 alkyl, -CONH-C 1 . 4 alkyl, C 4 alkoxy, N0 2 , or NH 2 ,
  • R 3 Ci-C ⁇ -alkyl, which can also carry a phenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, indolyl, pyridyl or naphthyl ring, which in turn is substituted by one or two radicals R 5 can be,
  • X is a bond, - (CH 2 ) m -, - (CH 2 ) ra -0- (CH 2 ) o ⁇ .
  • R 5 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, -OC 1 -C 4 alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF 3 , N0 2 , NH 2 , CN, COOH, COO-C 1 -C 4 -alkyl, -NHCO-C 1 -C 4 -alkyl, -NHCO-phenyl, -NHS0 2 -C ⁇ -C 4 -alkyl, -NHS0 2 -phenyl, -S0 2 -C ⁇ -C 4 -alkyl or -S0 2 -phenyl, R 6 is hydrogen or Ci-C ⁇ - alkyl which can be substituted by a phenyl ring which itself can also be substituted by one or two R 9 radicals,
  • R 7 is hydrogen or Ci-C ö alkyl
  • R 8 is hydrogen or -CC 6 alkyl, which is also supported by a phenyl ring which can carry one or two R 9 radicals, or one of the radicals
  • R 9 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, -OC 1 -C 4 -alkyl, OH Cl, F, Br, J, CF 3 , N0 2 , NH 2 , CN, COOH, COO-C ⁇ -C 4 - Alkyl, -NHCO-C ⁇ -C 4 alkyl, -NHCO-phenyl, -NHS0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl, -NHS0 2 -phenyl, -S0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl or -S0 2 -phenyl ,
  • R 10 is hydrogen or C ⁇ -C 6 alkyl, which can be substituted by a phenyl ring, which can also be substituted by one or two radicals R 9 ,
  • n is the number 0, 1 or 2
  • n is the number 0, 1, 2, 3 or 4 and
  • R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, fluorine or chlorine,
  • R 3 -CH 2 -phenyl, -CH 2 -cyclohexyl, n-butanyl or n-pentanyl, which can each be substituted by a radical R 5 ,
  • R 4 -NR 8 mean and
  • R 1 , X and n have the meanings given in Claim 1.
  • the compounds of formula I can be used as racemates or as enantiomerically pure compounds or as diastereomers. If enantiomerically pure compounds are desired, these can be obtained, for example, by carrying out a classic resolution with the compounds of the formula I or their intermediates using a suitable optically active base or acid.
  • the enantiomeric compounds can also be prepared by using commercially available compounds, for example optically active amino acids such as phenylalanine, tryptophan and tyrosine.
  • the invention also relates to compounds of the formula I mesomeric or tautomeric compounds, for example those in which the keto group of the formula I is present as an enol tautomer.
  • the new compounds I can contain a basic or acidic group.
  • the compounds I can be in the form of their physiologically tolerable salts, which can be obtained by reacting the compounds I with a suitable acid or base.
  • Suitable acids for salt formation with compounds I according to the invention which contain a basic group are, for example, hydrochloric acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, formic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, succinic acid, malonic acid and sulfuric acid.
  • Suitable bases are, for example, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, triethylamine, ⁇ , ⁇ , ⁇ -tris- (hydroxymethyl-methylamine and other amines.
  • ketobenzamides I according to the invention can be prepared in various ways, which are outlined in synthesis schemes 1 and 2.
  • the carboxylic acid esters II are converted into the acids III with acids or bases such as hydrochloric acid, lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in an aqueous medium or in mixtures of water and organic solvents such as alcohols or tetrahydrofuran at room temperature or elevated temperatures, such as 25-100 ° C.
  • acids or bases such as hydrochloric acid, lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in an aqueous medium or in mixtures of water and organic solvents such as alcohols or tetrahydrofuran at room temperature or elevated temperatures, such as 25-100 ° C.
  • the acids III are linked to an ⁇ -amino acid derivative, using customary conditions which are described, for example, in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, 4th edition, E5, chap. V, and CRLarock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Ch.9.
  • the carboxylic acid III is converted into an "activated" acid derivative R 1 -L, where L is a leaving group such as Cl, imidazole and N-hydroxybenzotriazole, and by conversion with an amino acid derivative HN-CHR 3 -COOR into that Derivative IV transferred.
  • This reaction takes place in anhydrous, inert solvents such as methylene chloride, tetrahydrofuran and dimethylformamide at temperatures from -20 to + 25 ° C.
  • the derivatives IV which are generally esters, are converted into the ketocarboxylic acids V analogously to the hydrolysis described above.
  • the keto esters I ' are prepared in a Dakin-West analog reaction, using a method by Zhao Zhao Li et al. J.Med.Chem., 1993, 36, 3472-80.
  • a carboxylic acid such as V is reacted with oxalic acid monoester chloride at elevated temperature (50-100 ° C) in solvents, such as tetrahydrofuran, and then the product thus obtained with bases such as sodium ethanolate in ethanol at temperatures of 25-80 ° C implemented ketoester I '.
  • the keto esters I ' can be hydrolyzed, for example, to give the ketocarboxylic acids according to the invention.
  • ketobenzamides I ' is also carried out analogously to the method by Zhao Zhao Li et al. (see above).
  • the keto group in I ' is protected at room temperature by adding 1, 2-ethanedithiol with Lewis acid catalysis, for example with boron trifluoride etherate, in inert solvents, such as methylene chloride, to give a diethyl ether.
  • Lewis acid catalysis for example with boron trifluoride etherate
  • inert solvents such as methylene chloride
  • keto-carboxylic acids III are reacted with aminohydroxycarboxylic acid derivatives IV (preparation of IV see S.Harbenson et al., J.Med.Chem. 1994, 37, 2918-29) using customary peptide coupling methods (see above, Houben -Weyl), whereby amides VII are obtained.
  • These alcohol derivatives VII can be oxidized to the ketocarboxylic acid derivatives I according to the invention.
  • Other esters or amides X are prepared by reaction with alcohols or amines under the coupling conditions already described. The alcohol derivative X can be oxidized again to ketocarboxylic acid derivatives I according to the invention.
  • Ether-bridged derivatives are prepared by alkylation of the corresponding alcohols or phenols with halides.
  • Alkene-bridged and alkyne-bridged compounds are prepared, for example, using the Heck reaction from aromatic halides and corresponding alkenes and alkynes (cf. I.Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 1986, 34, 2754-59) .
  • the chalcones are formed by condensation from acetophenones with aldehydes and can optionally be converted into the analog alkyl derivatives by hydrogenation.
  • Amides and sulfonamides are prepared analogously to the methods described above from the amines and acid derivatives.
  • ketobenzamides I according to the invention are inhibitors of cysteine proteases, in particular of cysteine proteases such as calpains I and II and cathepsins B and L.
  • the inhibitory effect of the ketobenzamides I was determined using enzyme tests customary in the literature, a concentration of the inhibitor at which 50% of the enzyme activity is inhibited being determined as the yardstick.
  • the benzamides I were measured in this way for their inhibitory effect on Calpain I, Calpain II and Cathepsin B.
  • Cathepsin B inhibition was carried out analogously to a method by S.Hasnain et al., J.Biol.Che. 1993, 268, 235-40.
  • an inhibitor solution prepared from inhibitor and DMSO (final concentrations: 100 ⁇ M to 0.01 ⁇ M) are added to 88 ⁇ L cathepsin B (cathepsin B from human liver (Calbiochem), diluted to 5 units in 500 ⁇ M buffer). This mixture is preincubated for 60 minutes at room temperature (25 ° C.) and the reaction is then started by adding 10 ⁇ l 10 M Z-Arg-Arg-pNA (in buffer with 10% DMSO). The reaction is followed for 30 minutes at 405nm in a microtiter plate reader. The ICso's are then determined from the maximum gradients.
  • calpain inhibitors The inhibitory properties of calpain inhibitors are tested in buffer with 50 mM Tris-HCl, pH 7.5; 0.1 M NaCl; 1 mM dithiotreithol: 0.11 mM CaCl, using the fluorogenic calpain substrate Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM dissolved in DMSO, Bachern / Switzerland) (Sasaki et al. J. Biol. Chem. 1984, Vol . 259,
  • Human ⁇ -calpain is made from erythrocytes based on the methods of Croall and DeMartino (BBA 1984, Vol. 788, 348-355) and Graybill et al. (Bioorg. & Med. Lett. 1995, Vol. 5, 387-392). After several chromatographic steps (DEAE-Sepharose, Phenyl-Sepharose, Superdex 200 and Blue-Sepharose), the enzyme is obtained with a purity of ⁇ 95%, assessed by SDS-PAGE, Western blot analysis and N-terminal sequencing.
  • the cleavage of the substrate is linear and the autocatalytic activity of calpain is low if the tests are carried out at temperatures of 12 ° C (see Chatterjee et al. 1996, Bioorg. & Med. Chem. Lett. , Vol 6, 1619-1622).
  • the inhibitors and the calpain substrate are added to the test batch as DMSO solutions, the final concentration of DMSO not exceeding 2%.
  • Calpain is an intracellular cysteine protease. Calpain inhibitors must pass through the cell membrane to prevent the breakdown of intracellular proteins by calpain. Some known calpain inhibitors, such as E 64 and leupeptin, only poorly cross the cell membranes and accordingly, although they are good calpain inhibitors, show only poor activity on cells. The aim is to find connections with better membrane passage. Human platelets were used as evidence of the membrane passage of calpain inhibitors.
  • the platelet-rich plasma was pooled and diluted 1: 1 with platelet buffer (platelet buffer: 68 mM NaCl, 2.7 mM KC1, 0.5 mM MgCl 2 x 6 H 2 0, 0.24 mM NaH 2 P0 x H 2 0 , 12 mM NaHCO 3 , 5, 6 mM glucose, 1 mM EDTA, pH 7.4). After a centrifugation and washing step with plate buffer, the plates were adjusted to 10 7 cells / ml. The human platelets were isolated at RT.
  • test mixture isolated platelets (2 ⁇ 10 6 ) with different concentrations of inhibitors (dissolved in DMSO) were preincubated for 5 min at 37 ° C. The platelets were then activated with 1 ⁇ M Ionophore A23187 and 5 mM CaCl 2 . After 5 min incubation, the platelets were briefly centrifuged at 13000 rpm and the pellet was taken up in SDS sample buffer (SDS sample buffer: 20 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 0.5 mM PMSF, 5 ⁇ g / ml leupeptin, 10 ⁇ m pepstatin, 10% glycerin and 1% SDS).
  • SDS sample buffer 20 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 0.5 mM PMSF, 5 ⁇ g / ml leupeptin, 10 ⁇ m pepstat
  • the proteins were separated in a 12% gel and pp60src and its 52-kDa and 47-kDa cleavage products were identified by Western blotting.
  • the polyclonal rabbit antibody Anti-Cys-src (pp60 c " src ) used had been purchased from Biomol Fine Chemicals (Hamburg). This primary antibody was detected with a goat HRP-coupled second antibody (Boehringer Mannheim, FRG) Western blotting was carried out according to known methods.
  • pp60src The cleavage of pp60src was quantified densitometrically, using controls which had not been activated (control 1: no cleavage) and plates treated with ionophore and calcium (control 2: corresponds to 100% cleavage).
  • the ED 5 o-value is the concentration of inhibitor at which the intensity of the color reaction of the 60-kDa band of control 1 plus control 2 divided value corresponding to the intensity by the second
  • calpain also plays a role in apoptotic cell death (M.K.T. Squier et al. J. Cell. Physiol. 1994, 159, 15 229-237; T. Patel et al. Faseb Journal 1996, 590, 587-597). Therefore, in another model, cell death was triggered in a human cell line with calcium in the presence of a calcium ionophore. Calpain inhibitors must enter the cell and inhibit calpain there to prevent cell death.
  • cell death can be triggered by calcium in the presence of the ionophore A 23187. 10 5 cells / well
  • optical density is determined approximately 17 hours later, according to the manufacturer's instructions, in the EASY READER EAR 400 from SLT.
  • the optical density at which half of the cells have died is calculated from the two measurements without inhibitors, which are in the absence and presence of
  • a number of neurological diseases or psychological disorders 40 lead to increased glutamate activity, which leads to states of overexcitation or toxic effects in the central nervous system (CNS).
  • CNS central nervous system
  • Glutamate antagonists including in particular NMDA antagonists or their modulators and the AMPA antagonists for therapeutic use as a remedy for neurodegenerative diseases (Huntington's and Parkinson's diseases), neurotoxic disorders after hypoxia, anoxia or ischemia, as they occur after "stroke", or as anti-epileptics, antidepressants and anxiolytics (cf. Research 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338 and Drugs of the Future 1989, 14 (11), 1059-1071).
  • EAA Excitatory Amino Acids
  • calpain inhibitors in cell cultures also have a protective action against cell death caused by EAA (H. Cauer et al., Brain Research 1993, 607, 354-356; Yu Cheg and AY Sun, Neurochem. Res 1994, 19, 1557-1564).
  • EAA e.g. NMDA or AMPA
  • ketobenzamides I are inhibitors of cysteine derivatives such as calpain I or II and cathepsin B or L and can thus be used to combat diseases which are associated with an increased enzyme activity of the calpain enzymes or cathepsin enzymes.
  • neurodegenerative diseases which occur after ischemia, trauma, subarachnoidal bleeding and stroke and which in particular include stroke and head trauma, and of neurodegenerative diseases such as multiple infarct dementia, Alzheimer's disease and Huntington's disease and also for treatment damage to the heart after cardiac ischemia, damage to the kidneys after renal ischemia, skeletal muscle damage, muscular dystrophies, damage caused by proliferation of smooth muscle cells, coronary vasospasm, cerebral vasospasm, eye cataracts, restenosis of the bloodstream after angioplasty.
  • neurodegenerative diseases such as multiple infarct dementia, Alzheimer's disease and Huntington's disease and also for treatment damage to the heart after cardiac ischemia, damage to the kidneys after renal ischemia, skeletal muscle damage, muscular dystrophies, damage caused by proliferation of smooth muscle cells, coronary vasospasm, cerebral vasospasm, eye cataracts, restenosis of the bloodstream after angioplasty.
  • the benzamides I can be useful for chemotherapy of tumors and their metastases and for the treatment of diseases in which an increased interleukin-1 level occurs, such as inflammation and rheumatic diseases.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain a therapeutically effective amount of the compounds I.
  • the active compounds can be present in the usual concentrations.
  • the active substances are contained in an amount of 0.001 to 1% by weight, preferably 0.01 to 0.1% by weight.
  • the preparations are administered in single doses. 0.1 to 100 mg per kg body weight are given in a single dose.
  • the preparation can be administered daily in one or more doses depending on the type and severity of the diseases.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain, in addition to the active ingredient, the customary excipients and diluents.
  • pharmaceutical-technical auxiliaries such as ethanol, isopropanol, ethoxylated castor oil, ethoxylated hydrogenated castor oil, polyacrylic acid, polyethylene glycol, polyethylene glycol stearate, ethoxylated fatty alcohols, paraffin oil, petroleum jelly and wool fat, can be used.
  • Milk sugar, propylene glycol, ethanol, starch, talc and polyvinylpyrrolidone are suitable for internal use.
  • Antioxidants such as tocopherol and butylated hydroxyanisole and butylated hydroxytoluene, taste-improving additives, stabilizers, emulsifiers and lubricants can also be present.
  • the substances contained in the preparation in addition to the active substance and the substances used in the manufacture of the pharmaceutical preparations are toxicologically harmless and compatible with the respective active substance.
  • the pharmaceutical preparations are produced in a customary manner, for example by mixing the active ingredient with other customary excipients and diluents.
  • the pharmaceutical preparations can be administered in various modes of administration, for example orally, parenterally and intravenously by infusion, subcutaneously, intraperitoneally and topically.
  • Forms of preparation such as tablets, emulsions, infusion and injection solutions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays are possible.

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Abstract

Es werden Ketobenzamide der Formel (I), worin R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, X und n die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, sowie deren Herstellung beschrieben. Die neuen Verbindungen eignen sich zur Bekämpfung von Krankheiten.

Description

KETOBENZAMIDE ALS CALPAIN-INHIBITOREN
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Ketobenzamide, deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
Calpaine stellen intracelluläre, proteolytische Enzyme aus der Gruppe der sogenannten Cystein-Proteasen dar und werden in vielen Zellen gefunden. Calpaine werden durch erhöhte Kalziumkonzentration aktiviert, wobei man zwischen Calpain I oder μ-Calpain, das durch μ-molare Konzentrationen von Kalzium-Ionen akiviert wird, und Calpain II oder m-Calpain, das durch m-molare Konzentrationen von Kalzium-Ionen aktiviert wird, unterscheidet (P.Johnson, Int. J.Biochem. 1990, 22(8), 811-22). Heute werden noch weitere Calpain-Isoenzyme postuliert (K.Suzuki et al . , Biol.Chem. Hoppe- Seyler, 1995, 376 (9 ), 523-9) .
Man vermutet, daß Calpaine in verschiedenen physiologischen Prozessen eine wichtige Rolle spielen. Dazu gehören Spaltungen von regulatorischen Proteinen wie Protein-Kinase C, Cytoskelett-Pro- teine wie MAP 2 und Spektrin, Muskelproteine, Proteinabbau in rheumatoider Arthritis, Proteine bei der Aktivierung von Platt - chen, Neuropeptid-Metabolismus , Proteine in der Mitose und weitere, die in. M.J.Barrett et al., Life Sei. 1991, 48, 1659-69 und K.K. ang et al., Trends in Pharmacol . Sei . , 1994, 15, 412-9 aufgeführt sind.
Bei verschiedenen pathophysiologischen Prozessen wurden erhöhte Calpain-Spiegel gemessen, zum Beispiel : Ischämien des Herzens (z.B. Herzinfarkt), der Niere oder des Zentralnervensystems (z.B. "Stroke"), Entzündungen, Muskeldystrophien, Katarakten der Augen, Verletzungen des Zentralnervensystems ( z.B. rauma), Alzheimer Krankheit usw. (siehe K.K. Wang, oben) . Man vermutet einen Zusammenhang dieser Krankheiten mit erhöhten und anhaltenden intrazellulären Kalziumspiegeln. Dadurch werden Kalzium-abhängige Prozesse überaktiviert und unterliegen nicht mehr der physiologi- sehen Regelung. Dementsprechend kann eine Überaktivierung von Calpainen auch pathophysiologische Prozesse auslösen.
Daher wurde postuliert, daß Inhibitoren der Calpain-Enzyme für die Behandlung dieser Krankheiten nützlich sein können. Verschie- dene Untersuchungen bestätigen dies. So haben Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25(3), 663-9 und R.T.Bartus et al . , Neurologi- cal Res. 1995, 17, 249-58 eine neuroprotektive Wirkung von Cal - pain-Inhibitoren in akuten neurodegenerativen Störungen oder Ischämien, wie sie nach Hirnschlag auftreten, gezeigt. Nach experimentellen Gehirntraumata verbesserten Calpain-Inhibitoren die Erholung der auftretenden Gedächtnisleistungsdefizite und neuro- 5 motrischen Störungen (K.E.Saatman et al. Proe.Natl.Aead. Sei . USA, 1996, 93,3428-3433). C. . Edelstein et al . , Proe.Natl .Aead. Sei. USA, 1995, 92, 7662-6, fanden eine protektive Wirkung von Calpain-Inhibitoren auf durch Hypoxie geschädigte Nieren. Yoshida, Ken Ischi et al., Jap.Circ.J. 1995, 59(1), 40-8, konnten günstige
10 Effekte von Calpain-Inhibitoren nach cardialen Schädigungen aufzeigen, die durch Ischämie oder Reperfusion erzeugt wurden. Da Calpain-Inhibitoren die Freisetzung des ß-AP4-Proteins hemmen, wurde eine potentielle Anwendung als Therapeutikum der Alzheimer Krankheit vorgeschlagen (J.Higaki et al., Neuron, 1995, 14,
15 651-59) . Die Freisetzung von Interleukin-l wird ebenfalls durch Calpain-Inhibitoren gehemmt (N.Watanabe et al., Cytokine 1994, 6(6), 597-601). Weiterhin wurde gefunden, daß Calpain-Inhibitoren cytotoxische Effekte an Tumorzellen zeigen ( E.Shiba et al. 20th Meeting Int .Ass. Breaεt Cancer Res., Sendai Jp, 1994,
20 25. -28. Sept. , Int.J.Oncol. 5(Suppl.), 1994, 381).
Weitere mögliche Anwendungen von Calpain-Inhibitoren sind in K.K.Wang, Trends in Phar acol .Sei . , 1994, 15, 412-8, aufgeführt.
25 Calpain-Inhibitoren sind in der Literatur bereits beschrieben worden. Überwiegend sind dies jedoch entweder irreversible oder peptidische Inhibitoren. Irreversible Inhibitoren sind in der Regel alkylierende Substanzen und haben den Nachteil, daß sie im Organismus unselektiv reagieren oder instabil sind. So zeigen
30 diese Inhibitoren oft unerwünschte Nebeneffekte, wie Toxizität, und sind dadurch in der Anwendung eingeschränkt oder nicht brauchbar. Zu den irreveriblen Inhibitoren kann man zum Beispiel die Epoxide E 64 (E.B.McGowan et al . , Biochem.Biophys .Res .Commun. 1989, 158, 432-5) , -Halogenketone ( H.Angliker et al.,
35 J.Med.Chem. 1992, 35, 216-20) und Disulfide (R.Matsueda et al., Chem.Lett. 1990, 191-194) zählen.
Viele bekannte reversible Inhibitoren von Cystein-Proteasen wie Calpain stellen peptidische Aldehyde dar, insbesondere
40 dipeptidische und tripepidische Aldehyde wie zum Beispiel Z-Val- Phe-H (MDL 28170) (S.Mehdi, Tends in Biol.Sci. 1991, 16, 150-3) und die Verbindungen aus EP 520336. Unter physiologischen Bedingungen haben peptidische Aldehyde häufig den Nachteil, daß sie auf Grund der großen Reaktivität instabil sind, schnell meta-
45 bolisiert werden können und zu unspezifischen Reaktionen neigen, die die Ursache von toxischen Effekten sein können (J.A. Fehrentz und B.Castro, Synthesis 1983, 676-78). Die Verwendung von pepti- dischen Aldehyden in der Behandlung von Krankheiten ist somit nur eingeschränkt möglich oder nicht sinnvoll.
Einen Fortschritt stellt die Entdeckung dar, daß bestimmte peptidische Keton-Derivate ebenfalls Inhibitoren von Cystein- Proteasen und insbesondere Calpain darstellen. So sind zum Beispiel bei Serin-Proteasen Keton-Derivate als Inhibitoren bekannt, wobei die Keto-Gruppe von einer elektronenziehenden Gruppe wie CF3 aktiviert wird. Bei Cystein-Proteasen sind Derivate mit durch CF3 oder ähnlichen Gruppen aktivierte Ketone wenig oder nicht wirksam (M.R.Angelastro et al., J.Med.Chem. 1990,33, 11-13). Überraschenderweise konnten bei Calpain bisher nur Keton-Derivate, bei denen einerseits α-ständige Abgangsgruppen eine irreversible Hemmung verursachen und andererseits ein Carbonsäure-Derivat die Keto- Gruppe aktiviert, als wirksame Inhibitoren gefunden werden (siehe M.R.Angelastro et al., siehe oben; WO 92/11850; WO 92,12140; WO 94/00095 und WO 95/00535) . Jedoch sind von diesen Ketoamiden und Ketoestern bisher nur peptidische Derivate als wirksam beschrieben worden (Zhao Zhao Li et al., J.Med.Chem. 1993, 36, 3472-80; S.L.Harbenson et al., J.Med.Chem. 1994, 37, 2918-29 und siehe oben M.R.Angelastro et al . ) .
Weiter sind Ketobenzamide aus der Literatur bekannt. So wurde der Ketoester PhCO-Abu-COOCHCH3 in WO 91/09801, WO 94/00095 und 92/11850 beschrieben. Das analoge Phenyl-Derivat Ph-
CONH-CH(CH2Ph)-CO-COOCH3 wurde in M.R.Angelastro et al . , J.Med.Chem. 1990,33, 11-13 als jedoch nur schwacher Calpain- Inhibitor gefunden. Dieses Derivat ist auch in J. P.Burkhardt, Tetrahedron Lett., 1988, 3433-36 beschrieben. Die Bedeutung der substituierten Benzamide ist jedoch bisher nie untersucht worden.
Es wurden nun substituierte nicht-peptidische Ketobenzamid- Derivate mit einer verbesserten Wirkung gefunden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Ketobenzamide der Formel I
Figure imgf000005_0001
und deren tautomere und isomere Formen sowie gegebenenfalls deren physiologisch verträgliche Salze, worin die Variablen folgende Bedeutung haben:
R1 Phenyl, Naphthyl , Chinolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazyl, Py- ridazyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Thienyl, Benzothienyl, Ben- zofuryl,Benzimidazolyl, Furanyl, Indolyl, Isochinolin, Tetra- hydroisochinolin oder Tetrahydrochinolin, wobei die aromatischen und heteroaromatischen Ringe noch durch ein, zwei oder drei Reste R5 substituiert sein können,
R2 Chlor, Brom, Fluor, Cι-C6-Alkyl, C2 -C6-Alkenyl, C2 -C6-Alkinyl, Cι-C6-Alkyl-Phenyl, C2-C5-Alkenyl-Phenyl, C2-C6-Alkinyl-Phenyl, Phenyl, NHCO-Cι-C4-Alkyl, -NHCO-Phenyl , -NHCO-Naphthyl , H2N-S02-Cι-4-Alkyl- , COOH, -COO-C1-4 -Alkyl, -CONH-C1.4 -Alkyl, Cι-4-Alkoxy, N02, oder NH2,
R3 Ci-Cβ-Alkyl, das noch einen Phenyl-, Cyclopropyl - , Cyclobutyl-, Cyclopentyl- , Cyclohexyl-, Cycloheptyl, Indolyl-, Pyridyl- oder Naphthyl-Ring tragen kann, der seinerseits mit ein oder zwei Resten R5 substituiert sein kann,
X eine Bindung, -(CH2)m -, -(CH2)ra -0-(CH2)o ~ .
- (CH2)n-S-(CH2)m-, - (CH2)n-SO-(CH2)m -, " (CH2 ) n-S02- (CH2) m " , -CH=CH-, -C≡C-, -CO-CH=CH-, CO-(CH2)m -, - (CH2) m-NHCO- (CH2) 0- , -(CH2)m-C0NH-(CH2)o -, -(CH2)m-NHS02-(CH2)o-, -NH-CO-CH=CH- , -CH=CH-C0-NH-, - (CH2)m-S02NH- (CH2)0- oder
Figure imgf000006_0001
R4 OR6, NR7R8,
Figure imgf000006_0002
R5 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, -O-C1-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-Alkyl , -NHCO-C1-C4-Alkyl , -NHCO-Phenyl, -NHS02-Cι-C4-Alkyl, -NHS02-Phenyl , -S02-Cι-C4-Alkyl oder -S02-Phenyl, R6 Wasserstoff oder Ci-Cδ-Alkyl, das durch einem Phenylring substituiert kann, der selbst noch durch einen oder zwei Reste R9 substituiert sein kann,
R7 Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl,
R8 Wasserstoff oder Cι-C6-Alkyl, das noch durch einem Phenylring, der einen oder zwei Reste R9 tragen kann, oder einen der Reste
Figure imgf000007_0001
(CH2)q-Alkyl
substituiert sein kann,
R9 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, -O-C1-C4-Alkyl, OH Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-Cι-C4-Alkyl , -NHCO-Cι-C4-Alkyl, -NHCO-Phenyl, -NHS02-Cι-C4-Alkyl, -NHS02-Phenyl, -S02-Cι-C4-Alkyl oder -S02-Phenyl,
R10 Wasserstoff oder Cχ-C6-Alkyl, das durch einen Phenylring substituiert kann, der noch durch einen oder zwei Reste R9 substituiert sein kann,
n die Zahl 0, 1 oder 2,
m die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 und
o die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin
R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Fluor oder Chlor,
R3 -CH2-Phenyl, -CH2-Cyclohexyl, n-Butanyl oder n-Pentanyl, die jeweils durch einen Rest R5 substituiert sein können,
R4 -NR8 bedeuten und
R1, X und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben. Die Verbindungen der Formel I können als Racemate oder als enantiomerenreine Verbindungen oder als Diastereomere eingesetzt werden. Werden enantiomerereine Verbindungen gewünscht, kann man diese beispielweise dadurch erhalten, daß man mit einer geeigne- ten optisch aktiven Base oder Säure eine klassische Racemat- spaltung mit den Verbindungen der Formel I oder ihren Zwischenprodukten durchführt. Die enantiomeren Verbindungen können ebenfalls durch Einsatz von kommerziell erhältlichen Verbindungen, zum Beispiel optisch aktiven Aminosäuren wie Phenylalanin, Tryp- tophan und Tyrosin, hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch zu Verbindungen der Formel I mesomere oder tautomere Verbindungen, beispielweise solche, bei denen die Ketogruppe der Formel I als Enol-Tautomeres vorliegt.
Ein Teil der neuen Verbindungen I kann eine basische oder saure Gruppe enthalten. In diesen Fällen können die Verbindungen I in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen, die sich durch Umsatz der Verbindungen I mit einer geeigneten Säure oder Base erhalten lassen.
Geeignete Säuren zur Salzbildung mit erfindungsgemäßen Verbindungen I, die eine basische Gruppe enthalten, sind zum Beispiel Salzsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphor- säure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure und Schwefelsäure. Geeignete Basen sind zum Beispiel Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Triethylamin, α, α,α-Tris- (hydroxy- methyDmethylamin und andere Amine.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Ketobenzamide I kann auf verschiedenen Wegen erfolgen, die in den Syntheseschemata 1 und 2 skizziert sind.
Die Karbonsäureester II werden mit Säuren oder Basen wie Salzsäure, Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in wäßrigen Medium oder in Gemischen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen oder Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen, wie 25-100°C, in die Säuren III überführt. Die Säuren III werden mit eine α-Aminosäure-Derivat verknüpf , wobei man übliche Bedingungen benutzt, die zum Beispiel im Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4.Aufl., E5, Kap. V, und C.R.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Ch.9 aufgelistet sind. Die Carbonsäure III wird in ein "aktiviertes" Säure-Derivat R1-L, wobei L eine Abgangsgruppe wie Cl, Imidazol und N-Hydroxybenzo- triazol darstellt, umgewandelt und durch Umsatz mit einem Aminosäure-Derivat HN-CHR3-COOR in das Derivat IV überführt. Diese Reaktion erfolgt in wasserfreien, inerten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid bei Temperaturen von -20 bis +25°C.
Schema 1
Figure imgf000009_0001
Die Derivate IV, die in der Regel Ester darstellen, werden analog der oben beschriebenen Hydrolyse in die Ketokarbonsäuren V überführt. In einer Dakin-West analogen Reaktion werden die Ketoester I' hergestellt, wobei nach einer Methode von Zhao Zhao Li et al.. J.Med.Chem., 1993, 36, 3472-80 gearbeitet wird. Dabei wird eine Karbonsäure wie V bei erhöhter Temperatur (50-100°C) in Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, mit Oxalsäuremono- esterchlorid umgesetzt und anschließend das so erhaltene Produkt mit Basen wie Natriumethanolat in Ethanol bei Temperaturen von 25-80°C zum erfindungsgemäßen Ketoester I' umgesetzt. Die Keto- ester I' können, wie oben beschrieben, zum Beispiel zu den erfindungsgemäßen Ketocarbonsäuren hydrolysiert werden.
Die Umsetzung zu Ketobenzamiden I' erfolgt ebenfalls analog der Methode von Zhao Zhao Li et al. (siehe oben). Die Ketogruppe in I' wird durch Zugabe von 1, 2-Ethandithiol unter Lewissäure-Katalyse, zum Beispiel mit Bortrifluoridetherat, in inerten Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, bei Raumtemperatur geschützt, wobei ein Di- thian anfällt. Diese Derivate werden mit Aminen R4-H in polaren Lösungsmitteln, wie Alkoholen, bei Temperaturen von 0-80°C umge- setzt, wobei die Ketoamide I (z.B. R4 = NR7R8) anfallen.
Figure imgf000010_0001
Eine alternative Methode ist im Schema 2 dargestellt. Die Keto- karbonsäuren III werden mit Aminohydroxykarbonsäure-Derivaten IV (Herstellung von IV siehe S. .Harbenson et al . , J.Med.Chem. 1994, 37,2918-29) unter üblichen Peptid-Kupplungs-Methoden (siehe oben, Houben-Weyl) umgesetzt, wobei Amide VII anfallen. Diese Alkohol- Derivate VII können zu den erfindungsgemäßen Ketokarbonsäure-De- rivaten I oxidiert werden. Dafür kann man verschiedene übliche Oxidationsreaktionen (siehe C.R.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Seite 604 f.) wie zum Beispiel Swern- und Swern-analoge Oxidationen, bevorzugt mit Dirne - thylsulfoxid/Pyridin-Schwefeltrioxid in Lösungsmitteln wie Methy- lenchorid oder Tetrahydrofuran, gegebenenfalls unter Zusatz von Dimethylsulfoxid, bei Raumtemperatur oder Temperaturen von -50 bis 25°C, (T.T.Tidwell, Synthesis 1990, 857-70) oder Natriumhy- pochlorid/TEMPO (S .L . Harbenson et al . , siehe oben), benutzen.
Wenn die Verbindungen VII α-Hydroxyester darstellen (X = O-Alkyl) , können diese zu Karbonsäuren VIII hydrolysiert werden, wobei ana- log zu den obigen Methoden gearbeitet wird, bevorzugt aber mit Lithiumhydroxid in Wasser/Tetrahydrofuran-Gemischen bei Raumtemperatur. Die Herstellung von anderen Estern oder Amiden X erfolgt durch Umsetzung mit Alkoholen oder Aminen unter bereits beschriebenen Kupplungsbedingungen. Das Alkohol-Derivat X kann erneut zu erfindungsgemäßen Ketokarbonsäure-Derivaten I oxidiert werden.
Die Synthese der Karbonsäureester II ist teilweise bereits beschrieben worden oder entsprechend üblichen chemischen Methoden durchführbar .
Verbindungen, bei denen X eine Bindung darstellt, werden durch übliche aromatische Kupplung, zum Beispiel die Suzuki-Kupplung mit Borsäure-Derivaten und Halogeniden unter Palladiumkatalyse oder die kupferkatalytische Kupplung von aromatischen Halogeniden, hergestellt. Die Alkyl-überbrückten Reste (X=
-(CH )m-) können durch Reduktion der analogen Ketone oder durch Alkylierung der Organolithium- , z.B. ortho-Phenyloxazolidine, oder anderer Organometall-Verbindungen hergestellt werden (vgl. I.M.Dordor, et al., J.Chem.Soc. Perkin Trans. I, 1984, 1247-52).
Ether-überbrückte Derivate werden durch Alkylierung der entsprechenden Alkohole oder Phenole mit Halogeniden hergestellt.
Die Sulfoxide und Sulfone sind durch Oxidation der entsprechenden Thioether zugänglich. Alken- und Alkin- überbrückte Verbindungen werden zum Beispiel mit Hilfe der Heck-Reaktion aus aromatischen Halogeniden und entsprechenden Alkenen und Alkinen hergestellt (vgl. I.Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull. , 1986, 34, 2754-59).
Die Chalkone entstehen durch Kondensation aus Acetophenonen mit Aldehyden und können gegebenenfalls durch Hydrierung in die analogen Alkyl-Derivate überführt werden.
Amide und Sulfonamide werden analog den oben beschriebenen Methoden aus den Aminen und Säure-Derivaten hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Ketobenzamide I stellen Inhibitoren von Cy- stein-Proteasen dar, insbesondere von Cystein-Proteasen wie die Calpaine I und die II und Cathepsine B bzw. L.
Die inhibitorische Wirkung der Ketobenzamide I wurde mit in der Literatur üblichen Enzymtests ermittelt, wobei als Wirkmaßstab eine Konzentration des Inhibitors ermittelt wurde, bei der 50% der Enzymaktivität gehemmt wird. Die Benzamide I wurden in dieser Weise auf ihre Hemmwirkung von Calpain I, Calpain II und Cathep- sin B gemessen.
Cathepsin B-Test
Die Cathepsin B-Hemmung wurde analog einer Methode von S.Hasnain et al., J.Biol.Che . 1993, 268, 235-40 bestimmt.
Zu 88μL Cathepsin B (Cathepsin B aus menschlicher Leber (Calbio- chem) , verdünnt auf 5 Units in 500μM Puffer) werden 2μL einer Inhibitor-Lösung, hergestellt aus Inhibitor und DMSO (Endkonzentrationen: lOOμM bis 0,01μM) gegeben. Dieser Ansatz wird 60 Minuten bei Raumtemperatur (25°C) vorinkubiert und anschließend die Reaktion durch Zugabe von lOμL lO M Z-Arg-Arg-pNA (in Puffer mit 10% DMSO) gestartet. Die Reaktion wird 30 Minuten bei 405nm im Mikrotiterplattenreader verfolgt. Aus den maximalen Steigungen werden anschließend die ICso's bestimmt.
Calpain I und II Test
Die Testung der inhibitorischen Eigenschaften von Calpain-Inhibitoren erfolgt in Puffer mit 50 mM Tris-HCl, pH 7,5; 0,1 M NaCl; 1 mM Dithiotreithol: 0,11 mM CaCl , wobei das fluorogene Calpain- substrat Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM gelöst in DMSO, Bachern/Schweiz) verwendet wird (Sasaki et al. J. Biol. Chem. 1984, Vol. 259,
12489-12494). Humanes μ-Calpain wird aus Erythrozyten in Anlehnung an die Methoden von Croall und DeMartino (BBA 1984, Vol. 788, 348-355) und Graybill et al. (Bioorg. & Med. Lett. 1995, Vol. 5, 387-392) isoliert. Nach mehreren chromatographischen Schritten (DEAE-Sepharose, Phenyl- Sepharose, Superdex 200 und Blue-Sepha- rose) erhält man das Enzym mit einer Reinheit < 95 %, beurteilt nach SDS-PAGE, Western Blot Analyse und N- terminaler Sequenzierung. Die Fluoreszenz des Spaltproduktes 7 -Amino-4 -methylcou- marin (AMC) wird in einem Spex-Fluorolog Fluorimeter bei λex = 380 nm und λem = 460 nm verfolgt. In einem Meßbereich von 60 min ist die Spaltung des Substrats linear und die autokataly- tische Aktivität von Calpain gering, wenn die Versuche bei Temperaturen von 12°C durchgeführt werden (siehe Chatterjee et al. 1996, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol 6, 1619-1622). Die Inhibitoren und das Calpainsubstrat werden in den Versuchsansatz als DMSO-Lösungen gegeben, wobei DMSO in der Endkonzentration 2 % nicht überschreiten soll.
In einem typischen Versuchsansatz werden 10 μl Substrat
(250 μm final) und anschließend 10 μl an μ-Calpain (2 μg/ml final, d.h. 18 nM) in eine 1 ml Küvette gegeben, die Puffer enthält. Die Calpain-vermittelte Spaltung des Substrats wird für 15 bis 20 min gemessen. Anschließend erfolgt die Zugabe von 10 μl Inhibitor (50 oder 100 μM Lösung DMSO) und die Messung der Inhibition der Spaltung für weitere 40 min. Ki-Werte werden nach der üblichen Gleichung für reversible Hemmung bestimmt, d.h. K: = l(v0/v)-l; wobei I = Inhibitorkonzentration, vα = Anfangsgeschwindigkeit vor Zugabe des Inhibitors; vi = Reaktionsgeschwindigkeit im Gleichgewicht bedeutet .
Für das (S) -N(l-Ethoxycarbonyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -2-phe- nyl-benzamid (Beispiel 24) wurde eine Kτ von < lOμM ermittelt. Damit ist dieses Derivat deutlich wirksamer als das sehr nahe verwandte N (l-Ethoxycarbonyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -benzamid (aus M.R.Angelastro et al . , J.Med.Chem. 1990, 33, 11-13).
Calpain ist eine intrazelluläre Cysteinprotease. Calpain- Inhibitoren müssen die Zellmembran passieren, um den Abbau von intrazellulären Proteinen durch Calpain zu verhindern. Einige bekannte Calpain-Inhibitoren, wie zum Beispiel E 64 und Leupeptin, überwinden die Zellmembranen nur schlecht und zeigen dementspre- chend, obwohl sie gute Calpain-Inhibitoren darstellen, nur schlechte Wirkung an Zellen. Ziel ist es, Verbindungen mit besserer Membrangängigkeit zu finden. Als Nachweis der Membrangängig- keit von Calpain-Inhibitoren wurden humane Plättchen verwendet.
Calpain-vermittelter Abbau der Tyrosinkinase pp60src in Plättchen Nach der Aktivierung von Plättchen wurde die Tyrosinkinase pp60src durch Calpain gespalten. Dies wurde von Oda et al . in J. Biol. Chem., 1993, Vol 268, 12603-12608 eingehend untersucht. Hierbei wurde gezeigt, daß die Spaltung von pp60src durch Calpep- tin, einen Inhibitor für Calpain, verhindert werden kann. In Anlehnung an diese Publikation wurde die zellulare Effektivität der neuen Substanzen getestet. Frisches humanes, mit Zitrat versetztes Blut wurde 15 min bei 200 g zentrifugiert. Das Plättchen-reiche Plasma wurde gepoolt und mit Plättchenpuffer 1:1 verdünnt (Plättchenpuffer: 68 mM NaCl, 2,7 mM KC1, 0,5 mM MgCl2 x 6 H20, 0,24 mM NaH2P0 x H20, 12 mM NaHC03 , 5 , 6 mM Glukose, 1 mM EDTA, pH 7,4) . Nach einem Zentrifugations- und Waschschritt mit Platt - chenpuffer wurden die Plättchen auf 107 Zellen/ml eingestellt. Die Isolierung der humanen Plättchen erfolgte bei RT.
Im Testansatz wurden isolierte Plättchen (2 x 106) mit unterschiedlichen Konzentrationen an Inhibitoren (gelöst in DMSO) 5 min bei 37°C vorinkubiert. Anschließend erfolgte die Aktivierung der Plättchen mit 1 μM Ionophor A23187 und 5 mM CaCl2. Nach 5 min Inkubation wurden die Plättchen kurz bei 13000 rpm zentrifugiert und das Pellet in SDS-Probenpuffer aufgenommen (SDS-Probenpuffer : 20 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 0,5 mM PMSF, 5 μg/ml Leupeptin, 10 μm Pepstatin, 10 % Glycerin und 1 % SDS) . Die Proteine wurden in einem 12 %igen Gel aufgetrennt und pp60src und dessen 52-kDa und 47-kDa Spaltprodukte durch Western-Blotting identifiziert. Der verwendete polyklonale Kaninchen-Antikörper Anti-Cys-src (pp60c"src) war von der Firma Biomol Feinchemikalien (Hamburg) erworben worden. Dieser primäre Antikörper wurde mit einem HRP-gekoppelten zweiten Antikörper aus der Ziege (Boehringer Mannheim, FRG) nachgewiesen. Die Durchführung des Western-Blotting erfolgte nach bekannten Methoden.
Die Quantifizierung der Spaltung von pp60src erfolgte densito- metrisch, wobei als Kontrollen nicht -aktivierte (Kontrolle 1: keine Spaltung) und mit Ionophor- und Kalzium-behandelte Platt - chen (Kontrolle 2: entspricht 100 % Spaltung) verwendet wurden. Der ED5o-Wert entspricht der Konzentration an Inhibitor bei der die Intensität der Farbreaktion der 60-kDa Bande dem Wert Intensität der Kontrolle 1 plus Kontrolle 2 geteilt durch 2 ent- spricht.
Glutamat induzierter Zelltod an corticalen Neuronen
Der Test wurde, wie bei Choi D. W. , Maulucci-Gedde M. A. and Kriegstein A. R., "Glutamate neurotoxicity in cortical cell cul- ture" . J. Neurosci. 1989,7, 357-368, durchgeführt. Aus 15 Tage alten Mäuseembryos werden die Cortexhälften präpariert und die Einzelzellen enzy atisch (Trypsin) gewonnen. Diese Zellen (Glia und corticale Neuronen) werden in 24 Well-Platten ausgesät. Nach drei Tagen (Laminin beschichteten Platten) oder 5 sieben Tagen (Ornithin beschichteten Platten) wird mit FDU
(5-Fluor-2-desoxyuridine) die Mitosebehandlung durchgeführt. 15 Tage nach der Zellpräparation wird durch Zugabe von Glutamat (15 Minuten) der Zelltod ausgelöst. Nach der Glutamatentfernung werden die Calpaininhibitoren zugegeben. 24 Stunden später wird 10 durch die Bestimmung der Lactatdehydrogenase (LDH) im Zellkultur- überstand die Zellschädigung ermittelt.
Man postuliert, daß Calpain auch eine Rolle im apoptotischen Zelltod spielt (M.K.T.Squier et al. J.Cell.Physiol . 1994, 159, 15 229-237; T.Patel et al . Faseb Journal 1996, 590, 587-597 ). Deshalb wurde in einem weiteren Modell in einer humanen Zellinie der Zelltod mit Kalzium in Gegenwart eines Kalziumionophors ausgelöst. Calpain-Inhibitoren müssen in die Zelle gelangen und dort Calpain hemmen, um den ausgelösten Zelltod zu verhindern.
20
Kalzium-ver ittelter Zelltod in NT2 Zellen
In der humanen Zellinie NT2 läßt sich durch Kalzium in Gegenwart des Ionophors A 23187 der Zelltod auslösen. 105 Zellen/well werden
25 in Mikrotiterplatten 20 Stunden vor dem Versuch ausplattiert. Nach diesem Zeitraum werden die Zellen mit verschiedenen Konzentrationen an Inhibitoren in Gegenwart von 2 , 5 μM Ionophor und 5 mM Kalzium inkubiert. Dem Reaktionsansatz werden nach 5 Stunden 0,05 ml XTT (Cell Proliferation Kit II, Boehringer Mannnheim ) hinzu-
30 gegeben. Die optische Dichte wird ungefähr 17 Stunden später, entsprechend den Angaben des Herstellers, in dem EASY READER EAR 400 der Firma SLT bestimmt. Die optische Dichte, bei der die Hälfte der Zellen abgestorben sind, errechnet sich aus den beiden Messungen ohne Inhibitoren, die in Abwesenheit und Gegenwart von
35 Ionophor inkubiert wurden. Die Konzentration des Inhibitors, die diese halb-maximale optische Dichte erreicht, stellt den iCso-Wert dar.
Bei einer Reihe von neurologischen Krankheiten oder psychischen 40 Störungen tritt erhöhte Glutamat-Aktivität auf, die zu Zuständen von Übererregungen oder toxischen Effekten im zentralen Nervensystem (ZNS) führt.
Substanzen, die die durch Glutamat vermittelten Effekte hemmen, 45 können somit zur Behandlung dieser Krankheiten eingesetzt werden. Glutamat-Antagonisten, dazu gehören insbesondere auch NMDA-Anta- gonisten bzw. deren Modulatoren und die AMPA-Antagonisten, eignen sich zur therapeutischen Anwendung als Mittel gegen neuro- degenerative Krankheiten (Chorea Huntington und Parkinsonsche Krankheiten) , neurotoxische Störungen nach Hypoxie, Anoxie oder Ischämie, wie sie nach "Stroke" auftreten, oder auch als Anti- epileptika, Antidepressiva und Anxiolytika (vgl. Arzneim. Forschung 1990, 40, 511 - 514; TIPS, 1990, 11, 334 - 338 und Drugs of the Future 1989, 14 (11), 1059 - 1071).
Durch intrazerebrale Applikation von exzitatorischen Aminosäuren (= EAA = Excitatory Amino Acids) wird eine so massive Übererregung induziert, daß diese in kurzer Zeit zu Krämpfen und zum Tod der Tiere führt. Durch systemische - z.B. intraperitoneale - Gabe von zentral -wirksamen EAA-Antagonisten lassen sich diese Symptome hemmen. Da die exzessive Aktivierung von EAA-Rezeptoren des Zentralnervensystems in der Pathogenese verschiedener neurologischer Erkrankungen eine bedeutende Rolle spielt, kann aus dem nachgewiesenen EAA-Antagonismus in vivo auf die therapeutische Verwendbarkeit der Substanzen gegen derartige ZNS-Erkrankungen geschlossen werden. Hierzu zählen u.a. fokale und globale Ischä- mien, Trauma, Epilepsien sowie verschiedene neurodegenerative Erkrankungen, wie Chorea Huntington, Parkinson Krankheit u.a.
Es wurde bereits gezeigt, daß auch Calpain-Inhibitoren in Zell- kulturen protektive Wirkung gegen den durch EAA ausgelösten Zelltod zeigen (H. Cauer et al., Brain Research 1993, 607, 354-356; Yu Cheg und A.Y. Sun, Neurochem. Res. 1994, 19, 1557-1564). Die in dieser Anmeldung enthaltenen Calpain- Inhibitoren sind überraschenderweise sogar gegen die durch EAA (z.B. NMDA oder AMPA) ausgelösten Krämpfe wirksam und zeigen da- mit auf eine therapeutische Verwendung in den oben genannten ZNS- Erkrankungen hin.
Die Ketobenzamide I stellen Inhibitoren von Cystein-Derivaten wie Calpain I bzw. II und Cathepsin B bzw. L dar und können somit zur Bekämpfung von Krankheiten, die mit einer erhöhten Enzymaktivität der Calpain-Enzyme oder Cathepsin-Enzyme verbunden sind, dienen. Sie eignen sich daher zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, die nach Ischämie, Trauma, Subarachnoidal-Blutungen und Stroke auftreten und zu denen insbesondere Hirnschlag und Schädeltrauma zählen, und von neurodegenerativen Krankheiten wie multipler Infarkt-Dementia, Alzheimer Krankheit und Huntington Krankheit und weiterhin zur Behandlung von Schädigungen des Herzens nach cardialen Ischämien, Schädigungen der Nieren nach renalen Ischämien, Skelettmuskelschädigungen, Muskeldystrophien, Schädigungen, die durch Proliferation der glatten Muskelzellen entstehen, coronaren Vasospasmen, cerebralen Vasospasmen, Katarakten der Augen, Restenosis der Blutbahnen nach Angioplastie. Zudem können die Benzamide I zur Chemotherapie von Tumoren und deren Metastasen nützlich sein und zur Behandlung von Krankheiten, bei denen ein erhöhter Interleukin-1-Spiegel auftritt, wie bei Entzündungen und rheumatischen Erkrankungen, dienen. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten neben den üblichen ArneimittelhilfStoffen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I.
Für die lokale äußere Anwendung, zum Beispiel in Puder, Salben oder Sprays, können die Wirkstoffe in den üblichen Konzentrationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe in einer Menge von 0,001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 0,1 Gew.-% enthalten.
Bei der inneren Anwendung werden die Präperationen in Einzeldosen verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht 0,1 bis 100 mg gegeben. Die Zubereitung können täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankungen verabreicht werden.
Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe und Verdünnungsmittel . Für die lokale äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe, wie Ethanol, Isopropanol, oxethyliertes Ricinusol, oxethyliertes hydriertes Ricinusol, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol, Poly- ethylenglykostearat, ethoxylierte Fettalkohole, Paraffinöl, Vaseline und Wollfett, verwendet werden. Fύr die innere Anwendung eignen sich zum Beispiel Milchzucker, Propylenglykol, Ethanol, Stärke, Talk und Polyvinylpyrrolidon.
Ferner können Antioxidationsmittel wie Tocopherol und butyliertes Hydroxyanisol sowie butyliertes Hydroxytoluol, geschmacks- verbessernde Zusatzstoffe, Stabilisierungs-, Emulgier- und Gleit - mittel enthalten sein.
Die neben dem Wirkstoff in der Zubereitung enthaltenen Stoffe sowie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendeten Stoffe sind toxikologisch unbedenklich und mit dem jeweiligen Wirkstoff verträglich. Die Herstellung der Arznei - mittelzubereitungen erfolgt in üblicher Weise, zum Beispiel durch Vermischung des Wirkstoffes mit anderen üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
Die Arzeinimittelzubereitungen können in verschiedenen Applikationsweisen verbreicht werden, zum Beispiel peroral, parenteral wie intravenös durch Infusion, subkutan, intraperitoneal und topisch. So sind Zubereitungsformen wie Tabletten, Emulsionen, Infusionsund Injektionslösungen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays möglich.
Beispiele
Beispiel 1
(S)-2 (E-2- (Naphth-2-yl)-ethen-l-yl)-N(l- (N (3-morpholino-l-yl-pro- pan-l-yl) carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -benzamid
Figure imgf000018_0001
a) 2- (2- (E-Naphth-2-yl) -ethen-1-yl) -benzoesäureethylester
29.7g (0.13Mol) 2-Vinylnaphthalin, 25g (O.I6M0I) 2-Bromben- zoesäureethylester, 22.5ml (O.I6M0I) Triethylamin, 0.54g Pal- ladiumdiacetat und 1.44g Triphenylphosphin wurden in 200ml Acetonitril für 20 h auf 100°C erhitzt. Danach wurde alles auf Wasser gegossen und mehrmals mit Essigsäuereethylester extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 34g (71%) .
b) 2- (E-2- (Naphth-2-yl) -ethen-1-yl) -benzoesäure
34g (112.5mMol) des Zwischenproduktes la wurden in 200ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 9.5g (168,7mMol) 80%igem Kaliumhydroxid, gelöst in 150ml Wasser, versetzt. Alles wurde 10h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure acidifiziert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde noch mit wenig Essigester behandelt und abge- saugt. Ausbeute 23.8g (78%).
c) (S) -O(tert.-Butyl) -N(l- (N (3-morpholino-l-yl-pro- pan-l-yl) carbamoyl-3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -carbamat
Zu 2.95g (lOmMol) 0 ( tert . -Butyl) -2- (S) - (l-carboxy-2- hydroxy-3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -carbamat (S.L. Harbeson et al., J.Med.Chem. 1994, 37, 2918-29) und 1.4g (lOmMol) N- (3-Aminopropan-l-yl)morpholin in 50ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden bei -5°C nacheinander 1.6g (lOmMol) Cyanphosphorsäurediethylester und 1.0g (lOmMol) Triethylamin zugegeben. Alles wurde lh bei -5°C und danach 16h bei Raum- temperatur gerührt. Anschließend wurde alles auf Wasser gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde mit wäßriger Zitronensäure-Lösung extrahiert. Diese wäßrige Phase wurde danach mit verdünnter Natronlauge alkalisiert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde ge- trocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 2.3g (55%) Produkt erhielt.
d) 3 (S) -3-Amino-2-hydroxy-3-phenyl-N(-3-morpholin-l-yl-pro- pan-lyl) -buttersäureamid
2.1g (5mMol) des Zwischenproduktes lc wurden in 60ml Methylenchlorid gelöst und mit 60ml Trifluoressigsäure versetzt. Es wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Methylenchorid/Ether umgefällt. Man erhielt 2.4g Rohprodukt.
e) 2- (S)-2 (E-2- (Naphth-2-yl)-ethen-l-yl)-N(l-(N(3-morpholino-l- yl-propan-1-yl) carbamoyl) -l-hydroxy-3-phenyl-propan-2-yl) - benzamid
Zu 2.4g (4mMol) des Zwischenproduktes Id und 1.1g (4mMol) des Zwischenproduktes lb in 30ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden bei -5°C nacheinander 0.65g (4mMol) Cyanphosphorsäurediethylester und 0.8g (8mMol) Triethylamin gegeben. Anschlie- ßend wurde alles lh bei -5°C und weitere 16h bei Raumtemperatur gerührt. Danach gab man 200ml Wasser zu und extrahierte mit Diethylether. Die wäßrige Phase wurde mit verdünnter Natronlauge neutralisiert und danach mit Essigsäureethylester extrahiert. Diese organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingegengt. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Ausbeute: 0.8g (35%).
f ) 2- (S)-2 (E-2- (Naphth-2-yl)-ethen-l-yl) -N (1- (N(3-morpholino-l-y 1-propan-l-yl) carbamoyl) -l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -benzamid
Zu 0.46g (O.δmMol) des Zwischenproduktes le und 0.3g (3.2mMol) Triethylamin in 8ml Dimethylsulfoxid wurden bei Raumtemeperatur 0.38g (2.4mMol) Pyridin-Schwefeltrioxid-Kom- plex, gelöst in 4 ml Dimethylsulfoxid, gegeben. Alles wurde 16h gerührt. Danach wurde der Ansatz zuerst mit Wasser verdünnt und danach mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether behandelt, wobei 0.3g (65%) Produkt anfielen.
1H-NMR (CDC13) : δ = 1.7(2H) , 2.4(6H), 3.2(1H), 3.5(3H), 3.7(4H), 5.8(1H), 6.5(1H), 7.0-8.0(19H) und 8.8(1H) ppm.
Beispiel 2
(S) -2 (E-2-Naphth-2-yl) -ethen-1-yl) -N(l-carbamoyl-l-oxo-3-phenyl- propan-2-yl) -benzamid
Figure imgf000020_0001
a) 2 (S) -0(tert. -Butyl) -N ( l-carbamoyl-3-phenyl-pro- pan-l-ol-2-yl) -carbamat
217.7g (60mMol) 0 ( tert . -Butyl ) -2 (S) -N(l-carboxy-2-hydroxy- 3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -carbamat (S.L. Harbeson et al., J.Med.Chem. 1994, 37, 2918-29) wurden analog Beispiel lc mit ethanolischer Ammoniak-Lösung umgesetzt. Ausbeute: 13.5g (76%) .
b) 3- (S) -3-Amino-2-hydroxy-3-phenyl-buttersäureamid
13.4g (45.5mMol) der Zwischenverbindung 2a wurden analog Beispiel ld umgesetzt. Man erhielt 12.3g (88%) Produkt.
c) 2- (S) -2 (E-2- (Naphth-2-yl)-ethen-l-yl) -N( 1-carbamoyl-1-hydroxy -3-phenyl-prop-2-yl) -benzamid
Zu 1.65g (6mMol) der Zwischenverbindung 2b und 0.81g (6mMol) 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) in 10ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden bei -5°C nacheinander 1.26g (6.6mMol) N' - (3-Dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) , 1.85g (6mMol) der Zwischenverbindung lb und 1.2g
(12mMol) N-Methylmorpholin zugegeben. Danach wurde alles lh bei -5°C und noch weitere 16h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gab man Wasser hinzu und saugte den Niederschlag ab. Ausbeute: 1.3g (48%) Produkt. d) (S) -2 ( 2- (Naphth-2-yl ) -ethen-l-yl ) - ( l-carbamoyl-l-oxo-3-phe- nyl-propan-2-yl ) -benzamid
0.45g (ImMol) der Zwischenverbindung 2c wurden analog Bei- spiel lf oxidiert. Ausbeute: 0.28g (62%). MS : m/e = 458 (M+) .
Beispiel 3
2- (S) -2 (E-2- (3, 4-Dimethoxyphenyl) -ethen-1-yl) -N(l-carbamoyl- l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -benzamid
Figure imgf000021_0001
a) 2- (E-2- (3 , 4-Dimethoxyphenyl) -ethen-1-yl) -benzoesäureethyl- ester
5g (30.5mMol) 3, -Dimethoxystyrol wurden analog Beispiel la mit 2-Brombenzoesäureethylester in Dimethylformamid bei 120°C umgesetzt. Man erhielt 7.2g (94%) Produkt.
b) 2- (E-2- (3 , 4-Dimethoxyphenyl) -ethen-1-yl) -benzoesäure
7g (22mMol) des Zwischenproduktes 3a wurden analog Beispiel lb mit 4M Natronlauge verseift. Ausbeute: 6.2g (98%).
c) 2- (S)-2 (2- (3,4-Dimethoxyphenyl)-ethen-l-yl)-N(l-carbamoyl-l- hydroxy-3-phenyl-propan-2-yl) -benzamid
1.7g (6mMol) der Zwischenverbindung 2b wurden analog Beispiel 2c mit der Verbindung 3b umgesetzt. Ausbeute: 2.1g (76%).
2-(S)-2(E-2- (3,4-Dimethoxyphenyl)-ethen-l-yl) - (1-carbamoyl- 1-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -benzamid
0.45g (ImMol) der Zwischenverbindung 3c wurden analog Beispiel lf oxidiert. Man erhielt 0.28g (62%) Produkt. MS: m/e = 479 (M+) . Beispiel 4
(S) -4 (2-Naphthylamido) methyl-N (l-carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-pro- pan-2-yl) -benzamid
Figure imgf000022_0001
a) 4- (2-Naphthylamido) methyl-benzoesäure
Zu 10g (66.2mMol) 4-Aminomethyl-benzoesäure in 150ml Pyridin wurden bei 10°C 12.6g (66.2mMol) 2-Naphthoesäurechlorid, gelöst in 150ml Tetrahydrofuran, getropft. Alles wurde anschließend 16h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde dann im Vakuum eingeengt und der anfallende Rückstand chromatographisch (Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol = 10/1) gereinigt, wobei 11.3g (56%) Produkt anfielen.
b) 4 (2-Naphthylamido) methyl-N (-3 (S) -1-carbamoyl-l-hydroxy-3-phe- nyl-propan-2-yl) -benzamid
1.2g (4mMol) des Zwischenproduktes 4a wurden analog Beispiel 2c mit 3 (S) -3-Amino-2-hydroxy-3-phenyl-buttersäureamid 2b umgesetzt, wobei 1.7g (88%) Produkt anfielen.
c) (S) -4 (2-Naphthylamido) methyl-N (l-carbamoyl-l-oxo-3-phenyl- propan-2-yl) -benzamid
0.48g (ImMol) der Zwischenverbindung 4b wurden analog Beispiel lf oxidiert. Ausbeute: 0.31g (65%). 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2.9(lH), 3.2(1H), 4.5(2H), 5.2(1H), 7.0-8.0(16H) , 8.2(1H), 8.7(1H) und 9.1(2H) ppm. Beispiel 5
(S) -2-Phenyl-N (l-carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -benzamid
Figure imgf000023_0001
a) 2-Phenyl-N(-3 (S) -l-carbamoyl-l-hydroxy-3-phenyl-pro- pan-2-yl) -benzamid
0.8g (4mMol) Biphenyl-2 -carbonsäure und 1.2g (4mMol) der
Zwischenverbindung 2b wurden analog Beispiel 2c umgesetzt. Ausbeute: 1.2g (80%) .
b) (S) -2-Phenyl-N (l-carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -benz- amid
0.75g(2mMol) der Zwischenverbindung 5a wurden analog Beispiel lf oxidiert. Ausbeute: 0.35g (47%).
1H-NMR (D6-DMSO): δ - 2.8(1H), 3.K1H), 5.2 (1H), 7.0-7.5 (14H) , 7.9(1H), 8.K1H) und 8.9(1H) ppm.
Beispiel 6
(S) -2 (Naphth-2-ylmethyl) -N (l-carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-pro- pan-2-yl) -benzamid
Figure imgf000023_0002
a) 4, 4-Dimethyl-2- (2- (naphth-2-yl-hydroxymethyl ) phenyl) -2-oxa- zolin
Zu 25g (0.14Mol) 4, 4-Dimethyl-2-phenyl-2-oxazolin und 0.1g Triphenyl ethan in 400ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden bei -78°C langsam 104ml einer 1.6M Butyllithium-Lösung zugetropft. Alles wurde für lh gerührt. Danach ließ man auf -30° erwärmen und tropfte eine Lösung aus 20.3g (0.13Mol) 2-Naph- thaldehyd, gelöst in 200ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, zu. Es wurde noch lh bei -20 bis -30°C gerührt. Anschließend ließ man die Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmen und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde in Eiswasser gegeben, das anschließend mit Ether extrahiert wurde. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Fließmittel: n-Heptan/Aceton = 40/3). Ausbeute: 25.3g (54%).
b) 3-Napth-2-yl-phthalid
22g (66mMol) des Zwischenproduktes 6a wurden in einem Gemisch aus 250ml Ethanol und 100ml IM Salzsäure 2h unter Rückfluß gekocht. Danach wurde das Ethanol im Vakuum entfernt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 16.4g (95%).
c) 2-Naphth-2-yl-benzoesäure
16g (61.5mMol) des Zwischenproduktes 6b wurden in einem Gemisch aus 100ml Tetrahydrofuran und 250ml Ethanol gelöst und, nachdem man 5g Palladium/Bariumsulfat zugegeben hatte, hydriert. Danach wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Toluol umkristallisiert, wobei 13.6g (85%) Produkt anfielen.
d) 2 (Naphth-2-yl)methyl-N(-3 (S) -l-carbamoyl-l-hydroxy-3-phenyl- propan-2-yl) -benzamid
1.05g (4mMol) des Zwischenproduktes 6c wurden analog Beispiel 2c mit dem Zwischenprodukt 2b umgesetzt, wobei 1.7g (97%) des Produktes anfielen.
e) (S) -2 (Naphth-2-yl) methyl-N (l-carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-pro- pan-2-yl) -benzamid
0.88g (2mMol) der Zwischenverbindung 6d wurden analog Beispiel lf oxidiert. Ausbeute: 0.52g (60%).
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2.8(lH), 3.2(1H), 4.1(2H), 5.3(1H), 7.1-8.0 (17H) , 8.K1H) und 8.9(1H) ppm.
Beispiel 7
(S) -3 (2-Naphthyl) sulfonamido- (l-carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-pro- pan-2-yl) -benzamid
Figure imgf000025_0001
a) 3 (2-Naphthylsulfonamido) -benzoesäureethylester
Zu 25g (0.15 Mol) 3-Aminobenzoesäureethylester und 63ml
(0.45Mol) Triethylamin in 400ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C 34.3g (0.15 Mol) 2-Naphthalinsulfonsäurechlorid, gelöst in 250ml Tetrahydrofuran, zugetropft. Danach erwärmt man alles lh unter Rückfluß. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Essigester und
Wasser verteilt. Die Essigester-Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 55g (100%).
b) 3 (2-Naphthylsulfonamido) -benzoesäure
55g(0.15Mol) der Zwischenverbindung 7a wurden in 400ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 400ml 4M Natronlauge versetzt. Alles wurde 1.5h bei 60°C gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt . Die verbleibende wäßrige Phase wurde in verdünnter Salzsäure eingerührt. Der anfallende Niederschlag wurde in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt . Der Rückstand wurde noch mit Methylenchlorid behandelt. Danach erhielt man 37.3g (75%) Produkt .
c) 3 (2-Naphthyl) sulfonamido-N (-3 (S) -1-carbamoyl-l- hydroxy-3-phenyl-propan-2-yl) -benzamid
0.55g (1.68mMol) der Zwischenverbindung 7b wurden analog Bei- spiel 2c mit der Verbindung 2b umgesetzt. Ausbeute: 0.72g (86%) .
d) (S)-3 (2-Naphthyl) sulfonamido-N(l-carbamoyl-l-oxo-3-phenyl- propan-2-yl) -benzamid
0.7g (1.4mMol) der Zwischenverbindung 7c wurden analog Beispiel lf oxidiert. Ausbeute: 0.68g (98%).
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2.9(1H), 3.1(1H), 5.2(1H), 7.0-8.K17H) 8.2(1H), 8.8(1H) und 10.5(1H) ppm. Beispiel 8
(S ) -3 ( 2-Naphthyl ) sulf onamido-N ( l- (3- ( imidazol-1-yl-pro- pan-l-yl ) carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -benzamid
Figure imgf000026_0001
a) 3 (S) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester
28g (0.12Mol) 3 (S) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure
(S.L. Harbeson et al . , J.Med.Chem. 1994, 37, 2918-29) wurden 3h in 500ml IM ethanolischer Chlorwasserstoff-Lösung unter Rückfluß gekocht. Danach wurde alles im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die Essigester-Phase wurde mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung alkalisiert, wobei ein Öl ausfiel. Dieses Öl wurde in Essigester aufgenommen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 18g.
b) 3 (Naphth-2-yl) sulfonamido-N(2 (S) -1-ethoxy- carbonyl-l-hydroxy-3-phenyl-propan-2-yl) -benzamid
16.5g (50.4mMol) der Zwischenverbindung 7b und 11.2g (50.4mMol) der Verbindung 8a wurden analog Beispiel 2c umge- setzt. Ausbeute: 7.8g (30%).
c) 3 (2-Naphthyl) sulfonamido-N (2 (S) -l-carboxy-l-hydroxy-3-phenyl- propan-2-yl) -benzamid
7.8g (14.6mMol) der Zwischen erbindung 8b wurden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 1.1 g (44mMol) Lithiumhydroxid, gelöst in 20ml Wasser, versetzt. Alles wurde lh bei Raumtemperatur gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde danach im Vakuum entfernt und die wäßrige Phase mit IM Salz- säure schwach sauer gestellt. Der anfallende Niederschlag wurde abgesaugt. Ausbeute: 7.2g (98%).
d) 3 (Naphth-2-yl) sulfonamido- (2 (S) -1-N(3- ( imidazol-1) -yl-pro- pan-l-yl) carbamoyl-l-hydroxy-3-phenyl-propan-2-yl) -benzamid lg (2mMol) der Zwischenverbindung 8c wurden analog Beispiel 2c mit 3-Aminopropan-l-yl-l-imidazol umgesetzt. Ausbeute: 0.63g (53%) .
e) (S)-3 (2-Naphthyl)sulfonamido-N(l-N(3-(imidazol-l-yl-pro- pan-l-yl) carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -benzamid
0.6g (0.98mMol) der Zwischenverbindung 8d wurden analog Beispiel lf oxidiert, wobei 0.55g (92%) Produkt anfielen.
Beispiel 9
(S ) -N ( l-N (N-Benzyl-piperidin-4-yl ) -carbamoyl-l-oxo-3 -phenyl-pro- pan-2-yl ) -3 (naphth-2 -yl ) sulfonamido) -benzamid
Figure imgf000027_0001
a) N(2 (S) -l-N(N-Benzyl-piperidin-4-yl)-carbamoyl-l-hydroxy- 3-phenyl-propan-2-yl) -3 (naphth-2 -yl) sulfonamido-benzamid
lg (2mMol) der Zwischenverbindung 8c und 4-Amino-N-benzylpi- peridin wurden analog Beispiel 2c umgesetzt, wobei 0.67g (50%) Produkt anfielen.
b) (S) -N (l-N(N-Benzyl-piperidin-4-yl) carbamoyl-1-oxo-3-phenyl- propan-2-yl) -3 (naphth- 2 -yl) sulfonamido) -benzamid
0.65g (ImMol) der Zwischenverbindung 9a wurden analog Beispiel lf oxidiert, wobei 0.59g (91%) Produkt anfielen.
Beispiel 10
(S)-2(E-2-(3, 4-Dimethoxyphenyl) -ethen-1-yl) -N (l-N(3-morpholino- 1-yl-propan-1-yl) carbamoyl )-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -benzamid
Figure imgf000027_0002
a) 2 (E-2- (3,4-Dimethoxyphenyl)-ethen-l-yl)-N(2 (S)-l-N(3- morpholino-1-yl-propan-l-yl) carbamoyl) -1-hydroxy-3 -phenyl- propan-2-yl) -benzamid
1.7g (6mMol) der Zwischenverbindung 3b wurden analog Beispiel 2c mit der Verbindung 2b umgesetzt. Ausbeute: 1.2 g (34%).
b) (S)-2 (E-2- (3,4-Dimethoxyphenyl)-ethen-l-yl)-N(l-N(3-morpho- lino-1-yl-propan-l-yl) carbamoyl) -l-oxo-3-phenyl-pro- pan-2-yl) -benzamid
0.6g (ImMol) der ZwischenVerbindung wurden analog Beispiel lf oxidiert. Ausbeute: 0.12g (20%).
1H-NMR (CDC13) : δ = 1.8(2H), 2.4-2.7(6H), 3.K1H), 3.5(2H), 3.6-3.8(5H), 3.9(6H), 5.7(1H), 6.3(1H), 6.8-7.9(14H) und 8.5(1H) ppm.
Beispiel 11
(S) -3 (Naphth-2 -yl) sulfonamido) -N(l-carbamoyl-l-oxo-3-pheny1-pro- pan-2-y1 ) -benzamid
Figure imgf000028_0001
a) 8-Chinolyl-N(3-ethoxycarbonyl) -sulfonsäureamid
5g (30.3mMol) 3-Aminobenzoesäureethylester wurden analog Beispiel 7a mit 8-Chinolinsulfonsäurechloriά bei 0°C umgesetzt, wobei 5.9g (76%) Produkt anfielen.
b) N(3-Carboxy) -8-chinolyl-sulfonsäureamid
5.9g der Zwischenverbindung 11a wurden analog Beispiel lb verseift. Ausbeute: 5.1g (95%).
c) 3 (Naphth-2 -yl) sulfonamido) -N (-3 (S) -l-carbamoyl-l-hydroxy-3- phenyl-propan-2 -y1 ) -benzamid lg (3mMol) der Zwischenverbindung 2b wurden mit 0.95g (3mMol! derVerbindung 11b analog Beispiel 2c umgesetzt, wobei 1.3g (87%) Produkt anfielen.
d) (S) -3 (2-Naphthyl) sulfonamido) -N (l-carbamoyl-l-oxo-3-phenyl- propan-2-yl) -benzamid
1.2g (2.4mMol) der ZwischenVerbindung 11c wurden analog Beispiel lf oxidiert. Ausbeute: 0.8g (70%).
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2.9(1H), 3.K1H), 5.2(1H), 7.0-8.8(17), 8.1 (1H) und 10.2 (1H) ppm.
Beispiel 12
( S) -4 ( 2-Bromphenylsulf onamido) methyl-N (l-carbamoyl-l-oxo-3-phe- nyl-propan-2-yl ) -benzamid
Figure imgf000029_0001
a) 0- (tert. -Butyl) -N- (4-ethoxycarbonyl-benzyl) -carbamat
7g (34.7mMol) 4-Aminomethylbenzoesäureethylester und 9.6ml (39.4mMol) Triethylamin wurden 150ml Tetrahydrofuran/Dime- thylformamid (2:1) gelöst und bei 0°C mit einer Lösung aus 8g (36.5mMol) BOC-anhydrid in 100ml Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Alles wurde 16h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 8.5g (93%) des Produktes anfielen.
b) 0- (tert. -Butyl) -N- (4-carboxybenzyl ) -carbamat
8.3g (31.3mMol) der Zwischenverbindung 12a wurden analog Bei- spiel 8c hydrolysiert, wobei 7.3g (93%) des Produktes anfielen.
c) 4- (tert . -Butyloxyamido) methyl-N(-3 (S) -1-carbamoyl-l-hydroxy- 3-phenyl-propan-2-yl) -benzamid 7g (27.9mMol) der Zwischenverbindung 12b wurden analog Beispiel 2c mit der Verbindung 2b umgesetzt. Ausbeute: 9.2g (77%) .
d) 4-Aminomethyl-N(2 (S) -l-carbamoyl-l-hydroxy-3-phenyl-pro- pan-2-yl) -benzamid
9.0g (2ImMol) der Zwischenverbindung 12c wurden analog Beispiel ld mit Trifluoressigsäure gespalten. Ausbeute: 10.8g (100%) .
e) 4- (Bromphenylsulfonamido) methyl-N (2 (S) -1-carbamoyl-l- hydroxy-3-phenyl-propan-2-yl ) -benzamid
1.5g (3.4mMol) der Zwischenverbindung 12d wurden analog Beispiel 7a mit 2-Brombenzolsulfonsäurechlorid bei 0°C umgesetzt, wobei 1.2g (69%) Produkt anfielen.
f ) (S) -4 (2-Bromphenylsulfonamido) methyl- (l-carbamoyl-l-oxo-3- phenyl-propan-2-yl) -benzamid
1.05g (1.9mMol) der Zwischenverbindung 12e wurden analog Beispiel lf oxidiert. Ausbeute: 0.78g (75%).
1H-NMR (D6-DMS0) : δ = 2.9(lH), 3.2(1H), 4.2(2H), 5.3(1H), 7.0-8.0(15H) , 8.4(1H) und 8.8(1H) ppm.
Beispiel 13
(S) -N(l-N( 3-Morpholin-1-yl-3 -propan-1-yl) -carbamoyl-1-oxo-3-phe- nyl-propan-2-yl) -2 (naphth-2-ylmethyl) -benzamid
Figure imgf000030_0001
a) 0- (tert. -Butyl) -N(2 (S)-l (N-3-morpholin-l-yl-pro- pan-l-yl) carbamoyl-2-hydroxy-3-phenyl-propan-2-yl) carbamat
19.2g (65mMol) 0 ( tert . -Butyl) -2- (S) -N (l-carboxy-2- hydroxy-3-phenyl-propan-l-ol-2-yl) -carbamat (S.L. Harbeson et al., J.Med.Chem. 1994, 37, 2918-29) wurden analog Beispiel 2c mit 1 (Amino-propan-l-yl)morpholin umgesetzt, wobei 23.5g (85%) Produkt anfielen.
b) 3 (S) -3-Amino-2-hydroxy-N (3-morpholin-lyl-propan-l-yl) -4- phenyl-buttersäureamid
23.3g (55.3mMol) der Zwischen erbindung 13a wurden analog Beispiel ld mit Trifluoressigsaure gespalten, wobei 28g eines Rohproduktes anfielen, das ungereinigt weiter umgesetzt wurde.
c) N(2 (S) -l-N(3-Morpholin-l-yl-propan-l-yl) carbamoyl-1- hydroxy-3-phenyl-propan-2-yl) -2 (naphth-2-ylmethyl) -benzamid
1.57g (6mMol) der Zwischenverbindung 6c wurden analog Beispiel 2c mit der Verbindung 13b umgesetzt. Ausbeute: 1.1g (32%) .
d) (S) - (l-N(3-Morpholin-l-yl-3-propan-l-yl) -carbamoyl-l-oxo-3- phenyl-propan-2-yl) -2 (naphth-2-ylmethyl) -benzamid
0.57g (ImMol) der Zwischenverbindung 13c wurden analog Beispiel 2c oxidiert. Ausbeute: 0.14g (25%).
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 1.6(2H), 2.2(6H), 2.9(1H), 3.2(3H), 3.5(4H), 4.K2H), 5.3(1H), 7.0-7.9(16H) und 8.9(1H) ppm.
Beispiel 14
(S) -N(l-N(3-Morpholin-l-yl-3-propan-l-yl) carbamoyl-1-oxo-3- phenyl-propan-2-yl) -4- (napth-2-ylamido)methyl-benzamid
Figure imgf000031_0001
a) N(2 (S) -l-N(3-Morpholin-l-yl-3-propan-l-yl) carbamoyl-1- hydroxy-3-phenyl-propan-2-yl)-4- (napth-2-ylamidomethyl) -benzamid
3.1g (lOmMol) der Zwischenverbindung 4a wurden analog Beispiel 2c mit der Verbindung 13b umgesetzt, wobei man 1.9g Produkt erhielt. b) (S) - (1-N (3-Morpholin-l-yl-3-propan-l-yl) carbamoyl-l-oxo-3- phenyl-propan-2-yl) -4- (napth-2-ylamido)methyl-benzamid
1.2g (2mMol) der Zwischenverbindung 14a wurden analog Bei- i spiel lf oxidiert. Ausbeute: 0.83g (73%).
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 1.6(2H), 2.2(6H), 3.0(1H), 3-3.2(3H), 3.5(4H), 4.6(2H), 5.2(1H), 6.9-8.0 (16H) , 8.4(1H), 8.8(1H) und 9.0(1H) ppm.
Beispiel 15
(S) -N(l-N(3-Morpholin-l-yl-propan-l-yl) -carbamoyl-1-oxo-3-phenyl- propan-2-yl) -2-phenyl-benzamid
Figure imgf000032_0001
a) N(2 (S) -l-N(3-Morpholin-l-yl- (propan-1-yl) carbamoyl-1-hydroxy- 3-phenyl-propan-2-yl) -2-phenyl-benzamid
2g (lOmMol) Biphenyl-2-carbonsäure wurden analog Beispiel 2c mit der Zwischenverbindung 13b umgesetzt, wobei man 1.8g Produkt erhielt.
b) (S) -N(l-N(3-Morpholin-l-yl-propan-l-yl ) carbamoyl-l-oxo-3- phenyl-propan-2-yl ) -2-phenyl-benzamid
1.0g (2mMol) der Zwischenverbindung 15a wurden analog Beispiel lf oxidiert. Ausbeute: 0.45g (45%).
1H-NMR (D6-DMS0) : δ = 1.7 (2H), 2.2 (6H), 2.8(1H), 3.2(3H), 3.6(4H), 5.2(1H), 7.0-7.8(14H) und 8.9(2H) ppm.
Beispiel 16
(S) -2-Methyl-N(l-N(3-morpholin-l-yl-propan-l-yl) carbamoyl- l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -5 (naphth-2-yl -sulfonamido) -benzamid
Figure imgf000033_0001
a) 5-Amino-2-methylbenzoesäureethylester
26.5g (127mMol) 2-Methyl-5-nitrobenzoesäureethylester wurden in Ethanol nach Zugabe von lg Palladium/Kohle (10%ig) hydriert. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt. Ausbeute 0.1g (89%).
b) 2-Methyl-5 (naphth-2-ylsulfonamido) -benzoesäureethylester
12.6g (70.4mMol) der Zwischenverbindung 16a wurden analog Beispiel 7a mit Naphthalin-2-sulfonsäurechlorid bei 0°C umgesetzt, wobei 20.1g Produkt anfielen.
c) 2-Methyl-5 (naphth-2-ylsulfonamido) -benzoesäure
20g (54mMol) der Zwischenverbindung 16b wurden analog Beispiel 8c hydrolysiert , wobei man 15.8g Produkt erhielt.
d) 2-Methyl-N(2 (S) -l-N(3-morpholin-l-yl-propan-l-yl) - carbamoyl-l-hydroxy-3-phenyl-propan-2-yl) -5 (naphth-2-ylsulfo- namido) -benzamid
3.4g (lOmMol) der Zwischenverbindung 16c wurden analog Beispiel 2c mit der Verbindung 13b umgesetzt. Ausbeute: 3.8g.
e) (S) -2-Methyl-N (1-N (3-morpholin-l-yl-propan-l-yl) carbamoyl- l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -5- (naphth-2-ylsulfonamido) -benz- amid
0.92g (1.5mMol) der Zwischenverbindung wurden analog Beispiel lf oxidiert. Ausbeute: 0.3g (32%).
1H-NMR (D6-DMSO) : δ - 1.6 (2H), 2.0(3H), 2.3(3H), 2.8(1H), 3.2(2H), 3.2-3.5(3H), 3.6(4H), 5.2(1H), 6.9-8.1 (14H) , 8.3(1H), 8.7(1H), 8.9(1H) und 10.4(1H) ppm. Beispiel 17
(S) -N(l-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -2-methyl-5- (naphth-2-ylsulfonamido) - benzamid
Figure imgf000034_0001
a) N(2 (S) -l-Carbamoyl-l-hydroxy-3-phenyl-propan-2-yl) -2- methyl-5 (naphth-2-ylsulfon-amido) -benzamid
2.7g (8mMol) der Zwischenverbindung 16c wurden analog Beispiel 2c mit der Verbindung 2b umgesetzt. Ausbeute: 1.5g (46%) .
b) (S)-N(l-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl)-2-methyl- 5 (naphth-2-ylsulfonamido) -benzamid
1.0g (2mMol) der Zwischenverbindung 17a wurden analog Beispiel lf oxidiert. Ausbeute: 0.65g (65%).
1H-NMR (D5-DMSO) : δ = 2.0(3H), 2.8(1H), 3.2(1H), 5.2 (1H), 6.8-8.0 (15H) , 8.2(2H), 8.6(1H) und 10.2 (1H) ppm.
Beispiel 18
(S) -N(l-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -4 (chinoxalin-2-yl- amido) methyl-benzamid
Figure imgf000034_0002
a) N(2 (S) -l-Carbamoyl-l-hydroxy-3-phenyl-propan-2-yl) -4 (chin- oxalin-2-yl-amido)methyl -benzamid
1.2g (2.7mMol) der Zwischenverbindung 12d wurden analog Bei - spiel 7a mit Chinoxalin-2-carbonsäurechlorid umgesetzt, wobei 0.8g (62%) Produkt anfielen. b) (S) -N(l-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -4 (chin- oxalin-2-yl-amido) methyl -benzamid
0.78g (l.βmMol) der Zwischenverbindung 18a wurden analog Bei- spiel lf oxidiert. Ausbeute: 0.42g (55%). MS : m/e = 481 (M+) .
Beispiel 19
(S) -N(l-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -4- (chinolin-4-yl- amido) methyl -benzamid
Figure imgf000035_0001
a) N(2 (S) -l-Carbamoyl-l-hydroxy-3-phenyl-propan-2-yl) 4- (chinolin-4-yl-amido) methyl -benzamid
0.8g (1.8mMol) der Zwischenverbindung 12d wurden analog Beispiel 2c mit Chinolin-4-carbonsäure umgesetzt, wobei 0.4g (46%) Produkt anfielen.
b) (S) -N(l-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) - 4- (chinolin- 4-yl-amido)methyl-benzamid
0.39g (0.8mMol) der Zwischenverbindung 19a wurden analog Beispiel lf oxidiert. Ausbeute: 0.27g (70%).
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2.9 (1H), 3.K1H), 4.4 (2H), 5.2 (1H), 7.0-8.0(15H) , 8.8(1H), 8.9(1H) und 9.3(2H) ppm.
Beispiel 20
(S) -N (1-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -4- (chinoxalin-6-yl- amido) methyl-benzamid
Figure imgf000035_0002
a) N(2 (S) -l-Carbamoyl-l-hydroxy-3-phenyl-propan-2-yl) -4- (chin- oxalin-6-yl-amido) methyl-benzamid
0.8g (1.8mMol) der Zwischenverbindung 12d wurden analog Bei- spiel 2c mit Chinoxalin-6-carbonsäure umgesetzt, wobei 0.36g (42%) Produkt anfielen.
b) (S) -N(l-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -4- (chin- oxalin-6-yl-amido) methyl-benzamid
0.35g (0.72mMol) der Zwischenverbindung 20a wurden analog Beispiel lf oxidiert. Ausbeute: 0.23g (66%).
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2.8(lH), 3.2(1H), 4.6(2H), 5.2(1H), 7.0-8.2(10H) , 8.7(1H), 8.8(1H), 9.0(2H) und 9.4(2H) ppm.
Beispiel 21
(S) -N(l-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -4- (chinolin-6-yl- amido)methyl-benzamid
Figure imgf000036_0001
a) N(2 (S) -l-Carbamoyl-l-hydroxy-3-phenyl-pro- pan-2-yl) -4- (chinolin-6-yl-amido)methyl-benzamid
0.8g (l.δmMol) der Zwischenverbindung 12d wurden analog Beispiel 2c mit Chinolin-6-carbonsaure umgesetzt, wobei 0.41g (47%) Produkt anfielen.
b) (S) -N (l-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -4- (chinolin-
6-yl-amido)methyl-benzamid
0.4g (0.83mMol) der Zwischenverbindung 21a wurden analog Bei- spiel lf oxidiert. Ausbeute 0.34g (85%).
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2.9(lH), 3.1(1H), 4.4(2H), 5.2(1H) und 7.0-9.2(19H) ppm. Beispiel 22
(S) -N(l-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -4- (chinolin-3-yl- amido) methyl -benzamid
Figure imgf000037_0001
a) N(2 (S) -l-Carbamoyl-l-hydroxy-3-phenyl-propan-2-yl) -4- (chin- oxalin-3-yl-amido) methyl-benzamid
1.0g (2.3mMol) der Zwischenverbindung 12d wurden analog Beispiel 2c mit Chinoxalin-3-carbonsäure umgesetzt, wobei 0.89g (80%) Produkt anfielen.
b) (S) -N(l-Carbamoyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -4- (chin- oxalin-6-yl-amido) methyl-benzamid
0.84g (1.7mMol) der Zwischenverbindung 22a wurden analog Beispiel lf oxidiert. Ausbeute: 0.75g (90%). MS: m/e = 480 (M+) .
Beispiel 23
N ( l-Ethoxycarbonyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -4- (naphth-2 -yl- amido) -benzamid
Figure imgf000037_0002
a) 3- (Naphth-2-ylamido)benzoesäure
14.8 g (O.llMol) 3-Aminobenzoesäure wurden in 300ml Pyridin gelöst und portionsweise mit 20.6g (O.llMol) 2-Naphthoylchlo- rid versetzt. Alles wurde 16h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde alles im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 30.3g (97%). b) N(l-Ethoxycarbonyl-3-phenyl-propan-2-yl) -4- (naphth-2-yl- amido) -benzamid
18. Og (61.8mMol) der Zwischenverbindung 23a und 14.2g (61.8mMol) D,L-Alaninethylester wurden analog Beispiel 2c umgesetzt, wobei man 19.8g (71%) Produkt erhielt.
c) N (1-Carboxy-3-phenyl-propan-2-yl) -4- (naphth-2-yl-amido) -benzamid
19.5g (41.8mMol) der Zwischenverbindung 23b wurden analog Beispiel 8c hydrolysiert . Ausbeute: 15.2g (83%).
d) N(l-Ethoxycarbonyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -4- (naphth-2- yl-amido) -benzamid
Zu einer Lösung aus 14.0g (32mMol) der Zwischenverbindung 23c, 0.4g (3.2mMol) N, N-4-Dimethylaminopyridin und 10.3ml (127.7mMol) Pyridin in 100ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 7.1ml (63.9mMol) Oxalsäuremonoethylesterchlorid getropft, so daß die Temperatur auf ca. 40°C stieg. Anschließend wurde alles 3h unter Rückfluß gekocht. Man rührte noch 16h bei Raumtemperatur. Dann gab man vorsichtig 100ml Wasser zu und rührte erneut 30 min. Der Reaktionsansatz wurde mit viel Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 17g eines Öles anfielen. Dieses Öl wurde in 100ml absolutem Ethanol gelöst und man fügte 0.24g Kalium-tert. -butano- lat zu. Erneut wurde 16h bei Rauamtemperatur gerührt. Der An- satz wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch (Fließmittel: Methylenchlorid/Essigester = 10/1) gereinigt. Ausbeute: 7.5g (54%).
1H-NMR (CDC13) : δ = 1.3(3H), 3.2(1H), 3.3(1H), 4.2(2H), 5.6(1H) und 6.9-8.4(18H) ppm.
Beispiel 24
(S) -N(l-Ethoxycarbonyl-l-oxo-3-phenyl-propan-2-yl) -2-phenyl-ben- zamid
Figure imgf000039_0001
a) N- (3 (S) -l-Ethoxycarbonyl-l-hydroxy-3-phenyl-pro- pan-2-yl ) -2-phenyl-benzamid
Biphenyl-2-carbonsäure wurde analog Beispiel 2c mit 3 (S) -3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäuremethylester umgesetzt .
b) (S ) -N ( l-Ethoxycarbonyl-l-oxo-3 -phenyl-propan-2-yl ) -2-phenyl- benzamid
Die Zwischenverbindung 24a wurde analog Beispiel lf oxidiert. MS: m/e = 387 (M+) .
Beispiel 25
(S) -N(N-Carboxymethyl-l- carbamoyl - l-oxo-3 -phenyl -propan- 2 -yl) -3- (2 -napthylsulfonamido) -benzamid
Figure imgf000039_0002
a) O- tert . -Butyl-N(3 (S) -1 -ethoxycarbonyl-2-hydroxy-4 -phenyl- propan-2-yl) -urethan
2.3 g (7.7 mMol) O- tert . -Butyl -N- (3 (S) -1 -carboxy-2 -hydroxy-4 ■ phenylpropan-2 -yl) -urethan und 1.1 g (7.7 mmol) Glycinethyl- esterhydrochlorid wurden analog Beispiel 2c umgesetzt, wobei 1.7 g (57 %) des Produktes erhalten wurden.
b) 3 (S) -3-Amino-N- (ethoxycarbonylmethyl) -2-hydroxy-4 -phenylbut- tersäureamid x Trifluoressigsaure 1.4 g (3.7 mMol) der Zwischenverbindung 25a wurden in 25 ml Methylenchlorid gelöst und, nachdem man 10 ml Trifluoressigsaure zugegeben hatte, 2h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde alles im Vakuum eingeengt, wobei 1.5 g (100 %) des Produktes anfielen.
c) (S) -N(l- (N-Ethoxycarbonylmethyl- carbamoyl) - 1-hydroxy- 3 -phenyl -propan-2 -yl) -3- (2 -naphthyl -sulfonamido) -benzamid
Die Zwischenverbindung 7b wurde analog Beispiel 2c mit dem Produkt 25b umgesetzt. Ausbeute: 1.3 g
d) (S) -N(l- (N-Carboxymethyl -carbamoyl) - 1-hydroxy- 3 -phenyl -propan- 2 -yl) -3- (2 -naphthylsulfonamido) -benzamid
1.2 g (2mMol) der Zwischenverbindung 25c wurde analog Beispiel 8c mit Lithiumhydroxid hydrolysiert . Ausbeute: 0.77 g (67 %) .
e) (S) -N(l- (N-Carboxymethyl -carbamoyl) -l-oxo-3 -phenyl -pro- pan-2-yl) -3- (2 -naphthylsulfonamido) -benzamid
0.7 g (1.2 mMol) der Zwischenverbindung 25d wurde analog Beispiel lf oxidiert, wobei 0.16 g (23 %) des Produktes erhalten wurden.
MS: m/e = 559 (M+) .
Beispiel 26
N- (1 -Carbamoyl - 1 -oxo-3 -phenyl -propan-2 -yl) -3- (2 -naphthylsulfonamido) -benzamid
Figure imgf000040_0001
a) Die Zwischenverbindung 7b wurde analog Beispiel 2c mit
3 -Amino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester umgesetzt .
b) N(N-Carboxymethyl-l- carbamoyl- l-oxo-3 -phenyl -pro- pan-2-yl) -3- (2 -naphthylsulfonamido) -benzamid Die Zwischenverbindung 26a wurde analog Beispiel lf oxidiert, wobei das Produkt erhalten wurde.
!H-NMR (D6-DMSO): δ = 2.5(2H), 5.2(1H), 7.1 -8.1 (17H) , 8.4(2H), 8.8 (1H) und 10.5(1H) ppm.
Analog lassen sich herstellen:
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
m 3) co ä DJ
31 m G> m to
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0003
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0003
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
ro

Claims

Patentansprüche
1. Ketobenzamide der Formel I
Figure imgf000057_0003
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0004
d deren tautom sowie gegebenenfalls deren physiologi worin die Variablen
15 folgende Bedeutu
R1 Phenyl, Naph , Pyrimidyl, Pyrazyl Pyridazyl, C Thienyl, Benzothieny Benzofuryl,B Indolyl, Isochinoli
20 Tetrahydrois rochinolin, wobei die
Figure imgf000057_0001
aromatischen Ringe noch durch ein, zwei oder dr t sein können,
R2 Chlor, Brom, -C6-Alkenyl, 25 C2-C6-Alkiny 2-C6-Alkenyl-Phenyl,
C2-C6-Alkiny Cι-C4-Alkyl,
Figure imgf000057_0006
-NHCO-Phenyl 02 -C1-4 -Alkyl - , COOH, -COO-Cι-4-Al ι-4 -Alkoxy, N02, oder NH2,
30
Figure imgf000057_0005
R3 C!-C6-Alkyl, das noch einen Phenyl-, Cyclopropyl- , Cyclo- butyl-, Cyclopentyl - , Cyclohexyl-, Cycloheptyl, Indolyl-, Pyridyl- oder Naphthyl-Ring tragen kann, der seinerseits
R4 OR6, NR7R8,
Figure imgf000058_0001
R5 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, -0-Cι-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4 -Alkyl ,
-NHCO-C1-C4-Alkyl, -NHCO-Phenyl, -NHS02-Cι-C4-Alkyl, -NHS02-Phenyl, -S02-C1-C4-Alkyl oder -S02-Phenyl,
R6 Wasserstoff oder Ci-Cβ-Alkyl, das durch einem Phenylring substituiert kann, der selbst noch durch einen oder zwei
Reste R9 substituiert sein kann,
R7 Wasserstoff oder Ci-Cβ-Alkyl,
R8 Wasserstoff oder Ci-Cß-Alkyl, das noch durch einem
Phenylring, der einen oder zwei Reste R9 tragen kann, oder einen der Reste
Figure imgf000058_0002
— | ^O . ^~ — R10 0der — N^ \ ^7 (p,q=0,1,2,3oder4) (CH2)q-Alkyl
substituiert sein kann,
R9 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, -0-Cι-C4-Alkyl, OH Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-Ci-Cj-Alkyl ,
-NHCO-Cι-C4-Alkyl, -NHCO-Phenyl, -NHS02-Cι-C-Alkyl, -NHSO2-Phenyl, -S02-Cι-C4-Alkyl oder -S02-Phenyl,
R10 Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl, das durch einen Phenylring substituiert kann, der noch durch einen oder zwei Reste
R9 substituiert sein kann,
n die Zahl 0, 1 oder 2,
m die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 und o die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4.
2. Ketobenzamide der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R2 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Fluor oder Chlor,
R3 -CH2-Phenyl, -CH2 -Cyclohexyl, n-Butanyl oder n-Pentanyl, die jeweils durch einen Rest R5 substituiert sein können,
R4 -NR8 bedeuten und
R1, X und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
3. Ketobenzamide der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
4. Verwendung von Ketobenzamiden der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln, die als Inhibitoren von Cysteinproteasen verwendet werden.
5. Verwendung von Ketobenzamiden der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Calpain-Aktivitäten auftreten.
6. Verwendung von Ketobenzamiden der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten und neuronalen Schädigungen.
7. Verwendung von Ketobenzamiden der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten und neuronalen Schädigungen, die durch Ischämie, Trauma oder Massenblutungen ausgelöst werden.
8. Verwendung von Ketobenzamiden der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hirnschlag und Schädel -Hirn-Trauma .
9. Verwendung von Ketobenzamiden der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Alzhei- merscher Krankheit und der Huntington-Krankheit .
10. Verwendung von Ketobenzamiden der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Epilepsien.
11. Verwendung der Ketobenzamide der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schädigungen des Herzens nach cardialen Ischämien, Schädigungen der Nieren nach renalen Ischämien, Sklelettmuskelschädigungen, 5 Muskeldystrophien, Schädigungen, die durch Proliferation der glatten Muskelzellen entstehen, coronarem Vasospasmus, cere- bralem Vasospasmus, Katarakten der Augen und Restenosis der Blutbahnen nach Angioplastie.
10 12. Verwendung der Ketobenzamide der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren und deren Metastasen.
13. Verwendung der Ketobenzamide der Formel I gemäß Anspruch 1 15 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Interleukin-1-Spiegel auftreten.
14. Arzneimittelzubereitung enthaltend mindestens ein Ketobenza- mid der Formel I gemäß Anspruch 1.
20
25
30
35
40
45
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