ES2202663T3 - Cetobenzamidas como inhibidores de calpaina. - Google Patents

Cetobenzamidas como inhibidores de calpaina.

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ES2202663T3 ES97953714T ES97953714T ES2202663T3 ES 2202663 T3 ES2202663 T3 ES 2202663T3 ES 97953714 T ES97953714 T ES 97953714T ES 97953714 T ES97953714 T ES 97953714T ES 2202663 T3 ES2202663 T3 ES 2202663T3
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Achim Miller
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Abbott GmbH and Co KG
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A CETOBENZAMIDAS DE FORMULA (I) EN LA QUE R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X Y N TIENEN LOS SIGNIFICADOS QUE SE EXPONEN EN LA MEMORIA. LA INVENCION SE REFIERE ADEMAS A SU PREPARACION. LOS NUEVOS COMPUEDTOS SON ADECUADOS PARA LA LUCHA CONTRA LAS ENFERMEDADES.

Description

Cetobenzamidas como inhibidores de calpaina.
La presente invención se refiere a nuevas cetobenzamidas, a su obtención, así como a su empleo en el combate de enfermedades.
Las calpaínas constituyen enzimas intracelulares, proteolíticos, del grupo de las denominadas cisteína-proteasas, y se encuentran en muchas células. Las calpaínas se activan mediante concentración de calcio elevada, diferenciándose entre calpaína I o \mu-calpaína, que se activa mediante concentraciones \mu-molares de iones calcio, y calpaína II o m-calpaína, que se activa mediante concentraciones m-molares de iones calcio, (P. Johnson, Int. J. Biochem. 1990, 22 (8), 811-22). Actualmente se postulan aún otros isoenzimas de calpaína (K. Suzuki et al., Biol.. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376 (9), 523-9).
Se sospecha que las calpaínas juegan un papel importante en diferentes procesos fisiológicos. A estos pertenecen disociaciones de proteínas reguladoras, como proteína quinasa C, proteína de citoesqueleto, como MAP 2 y espectrina, proteínas musculares, degradación de proteínas en artritis reumatoide, proteínas en el activado de plaquetas, metabolismo de neuropéptidos, proteínas en las mitosis, y otras que se indican en M. J. Barrett et al., Life Sci. 1991, 48, 1659-69 y K. K. Wang et al., Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-9.
En diferentes procesos patofisiológicos se miden niveles de calpaína elevados, por ejemplo: isquemias de corazón (por ejemplo infarto de corazón), de riñón o del sistema nervioso central (por ejemplo "apoplejía"), inflamaciones, distrofias musculares, cataratas de los ojos, lesiones del sistema nervioso central (por ejemplo traumatismo), enfermedad de Alzheimer, etc. (véase K. K. Wang, anteriormente). Se sospecha una relación de estas enfermedades con niveles de calcio intracelulares elevados y continuos. De este modo se sobre activan procesos dependientes de calcio, y estos ya no están sujetos a la regulación fisiológica. Por consiguiente, un sobre activado de calpaínas puede desencadenar también procesos patofisiológicos.
Por lo tanto, se postuló que los inhibidores de enzimas de calpaína pueden ser útiles para el tratamiento de estas enfermedades. Diferentes investigaciones lo confirman. De este modo, Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25 (3), 663-9 y R.T. Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, 249-58 han mostrado una acción neuroprotectora de inhibidores de calpaína en trastornos neurodegenerativos agudos o isquemias, como se presentan después de apoplejía. Tras un traumatismo cerebral experimental, los inhibidores de calpaína mejoran la recuperación de los déficits de rendimiento de memoria y trastornos neuromotrices que se presentan (K. E. Saatman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 3428-3433). C.L. Edelstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 7662-6, encuentran una acción protectora de inhibidores de calpaína sobre riñones dañados por hipoxia. Yoshida, Ken Ischi et al., Jap. Circ. J. 1995, 59 (1), 40-8, pudieron mostrar efectos convenientes de inhibidores de calpaína tras daños cardiales, que se generaron por isquemia o repercusión. Ya que los inhibidores de calpaína inhiben la liberación de proteína \beta-AP4, se propuso una aplicación potencial como terapéutico de la enfermedad de Alzheimer (J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, 651-59). La liberación de interleucina-1\alpha se inhibe igualmente mediante inhibidores de calpaína (N.Watanabe et al., Cytokine 1994, 6 (6), 597-601). Además se encontró que los inhibidores de calpaína muestran efectos citotóxicos en células tumorales (E. Shiba et al. 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25.-28.Sept., Int. J. Oncol. 5 (Suppl.), 1994, 381).
Se indican otras posibles aplicaciones de inhibidores de calpaína en K. K. Wang, Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-8.
Los inhibidores de calpaína se han descrito ya en la literatura. No obstante, estos son predominantemente inhibidores irreversibles o peptídicos. Los inhibidores irreversibles son generalmente substancias alquilantes y tienen el inconveniente de que reaccionan de manera no selectiva en el organismo, o son inestables. De este modo, estos inhibidores muestran frecuentemente efectos secundarios indeseados, como toxicidad, y por lo tanto son útiles de manera limitada, o no son útiles en la aplicación. Entre los inhibidores irreversibles se puede contar, por ejemplo, con los epóxidos (E 64 (E.B. McGowan et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 158, 432-5), \alpha-halogenocetonas (H. Angliker et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 216-20) y disulfuros (R. Matsueda et al., Chem. Lett. 1990, 191- 194).
Muchos inhibidores reversibles de cisteína-proteasas conocidos, como calpaína, constituyen aldehídos peptídicos, en especial aldehídos dipeptídicos y tripeptídicos, como por ejemplo Z-Val-Phe-H (MDL 28170) (S. Mehdi, Trends in Biol. Sci, 1991, 16, 150-3) y la patente EP 520336. Bajo condiciones fisiológicas, los aldehídos peptídicos tienen frecuentemente el inconveniente de ser inestables debido a la gran reactividad, se pueden metabolizar rápidamente y tienden a reacciones inespecíficas, que pueden ser causa de efectos tóxicos (J. A. Fehrentz y B. Castro, Synthesis 1983, 676-78). Por consiguiente, el empleo de aldehídos peptídicos en el tratamiento de enfermedades es posible sólo de manera limitada, o no es razonable.
Constituye un progreso el descubrimiento de que determinados derivados de cetona peptídicos constituyen igualmente inhibidores de cisteína-proteasas, y en especial calpaína. Por ejemplo en el caso de serina-proteasas, son conocidos derivados de cetona como inhibidores, activándose el grupo ceto por un grupo electroatractor, como CF_{3}. En el caso de cisteína-proteasas, los derivados con cetonas activadas por CF_{3} o grupos similares, son poco eficaces o ineficaces (M. R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13). Sorprendentemente, en el caso de calpaína se pudo encontrar como inhibidores eficaces hasta el momento sólo derivados de cetona, en los cuales los grupos salientes en posición \alpha por una parte provocan una inhibición irreversible, y por otra parte un derivado de ácido carboxílico activa el grupo ceto (véase M.R. Angelastro et al., véase anteriormente; WO 92/11850; WO 92, 12140; WO 94/00095 y WO 95/00535). No obstante, de estas cetoamidas y cetoésteres se han descrito como eficaces hasta el momento sólo derivados peptídicos (Zhao Zhao Li et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-80; S. L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29, y véase anteriormente M. R. Angelastro et al.).
Además son conocidas cetobenzamidas por la literatura. De este modo se describió el cetoéster PhCO-Abu-COOCH_{2}CH_{3} en WO 91/09801, EO 94/00095 y 92/11850. El derivado de fenilo análogo Ph-CONH-CH(CH_{3}Ph)
-CO-COOCH_{3} se encontró en M. R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13 como inhibidor de calpaína, pero apenas débil. Este derivado se describe también en J. P. Burkhardt, Tatrahedrom Lett., 1988, 3433-36. No obstante, el significado de benzamidas substituidas no se ha investigado nunca hasta el momento.
Ahora se encontraron derivados de cetobenzamida no peptídicos substituidos con una acción mejorada.
Son objeto de la presente invención cetobenzamidas de la fórmula I
1
y sus formas tautómeras e isómeras, así como, en caso dado, sus sales compatibles desde el punto de vista fisiológico, donde las variables tienen el siguiente significado:
R^{1} fenilo, naftilo, quinolilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, quinazolilo, quinoxalilo, tienilo, benzotienilo, benzofurilo, benzimidazolilo, furanilo, indolilo, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina o tetrahidroquinolina, pudiendo estar substituidos los anillos aromáticos y heteroaromáticos aún por 1, 2 ó 3 restos R^{5},
R^{2} cloro, bromo, flúor, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-fenilo, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono-fenilo, alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono-fenilo, fenilo, NCO-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -NHCO-fenilo, -NHCO-naftilo, H_{2}N-SO_{2}-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, COOH, -COO-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -CONH-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2} o NH_{2},
R^{3} alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, que puede portar aún un anillo de fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, indolilo, piridilo o naftilo, que puede estar substituido por su parte con uno o dos restos R^{5},
X un enlace, -(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m} -O-(CH_{2})_{o}-, -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{n}-SO-(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{n}-SO_{2}-(CH_{2})_{m}-,
-CH=CH-, -C=C-, CO-CH=CH-, CO-(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-NHCO-(CH_{2})_{o}-, -(CH_{2})_{m}-CONH-(CH_{2})_{o}-, -(CH_{2})_{m}-NHSO_{2}
-(CH_{2})_{o}-, -NH-CO-CH=CH-, -CH=CH-CO-NH-,-(CH_{2})_{m}-SO_{2}NH-(CH_{2})_{o}- o
2
R^{4} OR^{6}, NR^{7}R^{8},
3
R^{5} hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, OH, Cl, F, Br, J, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, CN, COOH, COO-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -NHCO-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
-NHCO-fenilo, -NHSO_{2}-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -NHSO_{2}-fenilo, -SO_{2}-alquilo con 1 a 4 átomos d carbono o - SO_{2}-fenilo,
R^{6} hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, que puede estar substituido por un anillo de fenilo, que puede estar substituido en sí mismo por uno o dos restos R^{9},
R^{7} hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
R^{8} hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, que puede estar substituido aún por un anillo de fenilo, que puede portar uno o dos restos R^{9}, o uno de los restos
4
R^{9} hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, OH, Cl, F, Br, J, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, CN, COOH, COO-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -NHCO-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
-NHCO-fenilo, -NHSO_{2}-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -NHSO_{2}-fenilo, -SO_{2}-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o -SO_{2}-fenilo,
R^{10} hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, que puede estar substituido por un anillo de fenilo, que puede estar substituido en sí mismo por uno o dos restos R^{9},
n el número 0, 1 ó 2,
m el número 0, 1, 2, 3 ó 4, y
o el número 0, 1, 2, 3 ó 4.
Son preferentes los compuestos de la fórmula I, donde
R^{2} significa hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, flúor o cloro,
R^{3} significa -CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-ciclohexilo, n-butanilo o n-pentanilo, que pueden estar substituidos respectivamente por un resto R^{5},
R^{4} significa -NR^{8} y
R^{1}, X y n tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
Los compuestos de la fórmula I se pueden emplear como racematos o como compuestos enantiómeros puros, o como diastereómeros. Si se desean compuestos enantiómeros puros, se puede obtener estos, a modo de ejemplo, llevándose a cabo con una base o ácido con actividad óptica apropiado una disociación de racemato clásica con los compuestos de la fórmula I o sus productos intermedios. Los compuestos enantiómeros se pueden obtener igualmente mediante empleo de compuestos adquiribles comercialmente, por ejemplo aminoácidos con inactividad óptica, como fenilalanina, triptófano y tirosina.
También son objeto de la invención compuestos mesómeros o tautómeros respecto a compuestos de la fórmula I, a modo de ejemplo aquellos en los cuales el grupo ceto de la fórmula I se representa como tautómero de enol.
Una parte de los nuevos compuestos I puede contener un grupo básico o ácido. En estos casos, los compuestos I se pueden presentar en forma de sus sales compatibles desde el punto de vista fisiológico, se obtienen mediante reacción de los compuestos I con un ácido o base apropiados.
Los ácidos apropiados para la formación de sales con compuestos I según la invención, que contienen un grupo básico, son, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido malónico y ácido sulfúrico. Las bases apropiadas son, por ejemplo, hidróxido potásico, hidróxido sódico, hidróxido de litio, trietilamina, \alpha,\alpha,\alpha-tris-(hidroximetil) metilamina, y otras aminas.
La obtención de cetobenzamidas I según la invención se puede efectuar por diversas vías, que se esbozan en los esquemas de síntesis 1 y 2.
Los carboxilatos II se transforman en los ácidos III con ácidos o bases, como ácido clorhídrico, hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico en medios acuosos, o en mezclas de agua y disolventes orgánicos, como alcoholes o tetrahidrofurano, a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas, como 25-100ºC. Los ácidos III se enlazan con un derivado de un \alpha-amino ácido, utilizándose condiciones habituales, que están alistadas, por ejemplo, en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4ª edición, E5, Cap. V y C.R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher,1989, Ch. 9.
El ácido carboxílico III se transforma en un derivado de ácido "activado" R^{1}-L, representando L un grupo saliente, como Cl, imidazol y N-hidroxibenzotriazol, y se convierte en el derivado IV mediante reacción con un derivado de aminoácido H_{2}N-CHR^{3}-COOR. Se efectúa en disolventes anhidros, inertes, como cloruro de metileno, tetrahidrofurano y metilformamida, a temperaturas de -20 a +25ºC.
Esquema I
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Los derivados IV, que constituyen ésteres por regla general, se transforman en los ácidos cetocarboxílicos V análogamente a la hidrólisis descrita anteriormente. En una reacción análoga a Dakin-West se obtienen los cetoésteres I', trabajándose según un método de Zhao Zhao Li et al.. J. Med. Chem., 1993, 36, 3472-80. En este caso se hace reaccionar un ácido carboxílico como V a temperatura elevada (50-100ºC) en disolventes, como por ejemplo tetrahidrofurano, con cloruro de monooxalato, y a continuación se hace reaccionar el producto obtenido de este modo con bases, como etanolato sódico en etanol a temperaturas 25-80ºC para dar el cetoéster I' según la invención. Los cetoésteres I' se pueden hidrolizar, como se describe anteriormente, por ejemplo para dar los ácidos cetocarboxílicos según la invención.
La reacción para dar cetobenzamidas I' se efectúa igualmente de modo análogo al método de Zhao Zhao Li et al. (véase anteriormente). El grupo ceto en I' se protege mediante adición de 1,2-etanoditiol bajo catálisis por ácidos de Lewis, por ejemplo con trifluorurobórico eterato, en disolventes inertes, como cloruro de metileno, a temperatura ambiente, produciéndose un ditiano. Estos derivados se hacen reaccionar con aminas R^{4}-H en disolventes polares, como alcoholes, a temperaturas de 0-80ºC, produciéndose las cetoamidas I (por ejemplo R^{4} = NR^{7}R^{8}).
(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema II
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Un método alternativo se representa en el esquema 2. Los ácidos cetocarboxílicos III se hacen reaccionar con derivados de ácido aminohidroxicarboxílico IV (obtención de IV véase S.L. Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29) bajo métodos de copulado de péptidos habituales (véase anteriormente, Houben-Weyl), produciéndose amidas VII. Estos derivados de alcohol VII se pueden oxidar para los derivados de ácido cetocarboxílico I según la invención. A tal efecto se puede utilizar diferentes reacciones de oxidación habituales (véase C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, páginas 604 y siguientes), como por ejemplo oxidaciones de Swern y análogas a Swern, preferentemente con dimetilsulfóxido/piridina-trióxido de azufre en disolventes, como cloruro de metileno o tetrahidrofurano, en caso dado bajo adición de dimetilsulfóxido, a temperatura ambiente o a temperaturas de -50 a 25ºC, (T. T. Tidwell, Synthesis 1990, 857-70) o hipocloruro sódico / TEMPO (S. L. Harbenson et al., véase anteriormente).
Si los compuestos VII representan \alpha-hidroxiésteres (X = O-alquilo), estos se pueden hidrolizar para dar ácidos carboxílicos VIII, trabajándose análogamente a los métodos anteriores, pero preferentemente en hidróxido de litio en mezclas de agua/tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La obtención de otros ésteres u otras amidas X se efectúa mediante reacción con alcoholes o aminas bajo condiciones de copulado ya descritas. El derivado de alcohol X se puede oxidar de nuevo para dar derivados de ácido cetocarboxílico I según la invención.
La síntesis de carboxilatos II se ha descrito ya parcialmente, o es realizable de modo correspondiente a métodos químicos habituales.
Los compuestos en los cuales X constituye un enlace se obtienen mediante copulado aromático habitual, por ejemplo el copulado de Suzuki con derivados de ácido bórico y halogenuros bajo catálisis de paladio, o el copulado catalítico de cobre de halogenuros aromáticos. Los restos puenteados con alquilo (X=-(CH_{2})_{m}-) se pueden obtener mediante reducción de cetonas análogas o mediante alquilado de compuestos orgánicos de litio, por ejemplo orto- feniloxazolidinas, u otros compuestos organometálicos (véase I. M. Dordor, et al., J. Chem, Soc. Perkin Trans. I, 1984, 1247-52).
Los derivados puenteados con éter se obtienen mediante alquilado de los correspondientes alcoholes fenoles con halogenuros.
Los sulfóxidos y sulfonas son accesibles mediante oxidación de los correspondientes tioéteres.
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Los compuestos puenteados con alqueno y alquino se obtienen, por ejemplo, con ayuda de la reacción de Heck a partir de halogenuros aromáticos y correspondientes alquenos y alquinos (véase I. Sakamoto et al., Chem. Pharm, Bull., 1986, 34, 2754-59).
Las calconas se producen mediante condensación de acetofenonas con aldehídos, y se pueden transformar, en caso dado mediante hidrogenado en los derivados de alquilo análogos.
Se obtienen amidas y sulfonamidas análogamente a los métodos descritos anteriormente a partir de aminas y derivados de ácido.
Las cetobenzamidas I según la invención representan inhibidores de cisteína-proteasas, en especial cisteína-proteasas, como la calpaína I y la II y catepsina B, o bien L.
Se determinó la acción inhibidora de cetobenzamidas I con el ensayo enzimático habitual en la literatura, determinándose como escala de acción una concentración de inhibidor a la que se inhibe un 50% de la actividad enzimática. Las benzamidas I se midieron de este modo para verificar su acción inhibidora de calpaína I, calpaína II y catepsina B.
Ensayo de catepsina-B
Se determinó la inhibición de catepsina B análogamente a un método de S. Hasnain et al., J. Biol.. Chem. 1993, 268, 235-40.
Se añadieron a 88 \muL de catepsina B (catepsina B de hígado humano (Calbiochem), diluida a 5 unidades en tampón 500 \muM) 2 \muL de una disolución de inhibidor, obtenida a partir de inhibidor y DMSO (concentraciones finales: 100 \muM a 0,01 \muM). Se incubó previamente esta carga 60 minutos a temperatura ambiente (25ºC), y a continuación se inició la reacción mediante adición de 10 \muL 10 mM Z-Arg-pNA (en tampón con 10% de DMSO). La reacción se sigue 30 minutos a 405 nm en lector de placas de microtitración. A partir de las pendientes máximas se determina a continuación los IC_{50}.
Ensayo de calpaína I y II
El ensayo de propiedades inhibidoras de inhibidores de calpaína se efectúa en tampón con 50 mM tris-HCl, pH 7,5; 0,1 M NaCl; 1 mM ditiotreitol: 0,11 mN CaCl_{2}, empleándose substrato de calpaína fluorógeno Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM disuelto en DMSO, Bachem/Schweiz) (Sasaki et al. J. Biol.. Chem. 1984, Vol. 259, 12489-12494). La \mu-calpaína humana se aísla a partir de eritrocitos en ajuste a los métodos de Croall y DeMartino (BBA 1984, Vol. 788, 348-355) y Graybill et al. (Bioorg. & Med. Lett. 1995, Vol. 5, 387-392). Después de varios pasos cromatográficos (DEAE-sefarosa, fenil-sefarosa, Superdex 200 y sefarosa azul) se obtiene el enzima con una pureza < 95%, valorada según SDS-PAGE, análisis Western Blot y secuenciado N-terminal. La fluorescencia del producto de disociación 7-amino-4-metilcumarina (AMC) se sigue en un fluorímetro Spex-Fluorolog a \lambda_{ex} = 380 nm y \lambda_{em} = 460 nm. En un intervalo de medida de 60 minutos, la disociación de substrato es lineal, y la actividad catalítica de calpaína es reducida, si se lleva los ensayos a temperaturas de 12ºC (véase Chatterjee et al. 1996, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol 6, 1619-1622). Los inhibidores y el substrato de calpaína se añaden a la carga de ensayo como disoluciones en DMSO, no debiendo sobrepasar DMSO un 2% en la concentración final.
En una carga de ensayo típica se añaden 10 \mul de substrato (250\mum final), y a continuación 10 \mul en \mu-calpaína (2 \mug/ml final, o, es decir, 18 nM) en una cubeta de 1 ml, que contiene tampón. La disociación del substrato ocasionada por calpaína se mide durante 15 a 20 min. A continuación se efectúa la adición de 10 \mul de inhibidor (50 ó 100 \muM disolución de DMSO) y la medida de inhibición de la disociación durante 40 minutos más. Se determinan valores de K_{i} según la ecuación habitual para inhibición reversible, es decir, K: = 1(v_{o}/v)-1; significando I = concentración de inhibidor, v_{o} = velocidad inicial antes de la adición de inhibidor; v_{i} = velocidad de reacción en equilibrio.
Para la (S)-N(1-etoxicarbonil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2-fenil-benzamida (ejemplo 24) se determinó una K_{I} de 10 \muM. Con ello, este derivado es claramente más eficaz que la N(1-etoxicarbonil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida, análoga de modo muy cercano (por M. R. Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13).
La calpaína es una cisteína-proteasa intracelular. Los inhibidores de calpaína deben pasar a través de la membrana celular para impedir la degradación de proteínas intracelulares a través de calpeina. Algunos inhibidores de calpaína conocidos, como por ejemplo E 64 y leupeptina, sobrepasan las membranas celulares sólo difícilmente, y de modo correspondiente muestran, a pesar de que representan buenos inhibidores de calpaína, sólo acción deficiente en células. El objetivo es encontrar compuestos con mejor paso a través de membrana. Como identificación del paso a través de membrana de inhibidores de calpaína se emplearon plaquetas humanas.
Tras el activado de plaquetas se disoció la tirosinaquinasa pp60src a través de calpaína. Esto se investigó extensamente por Oda et al. in J. Biol.. Chem., 1993, Vol 268, 12603-12608. En este caso se mostró que la disociación de pp60src se puede impedir mediante calpeptina, un inhibidor para calpaína. En ajuste a esta publicación se sometió a ensayo la efectividad celular de las nuevas substancias. Se centrífugo sangre humana mezclada con citrato 15 min en 200 g. Se almacenó el plasma rico en plaquetas y se diluyó con plaquetas y se diluyó con tampón de plaquetas 1 : 1 (tampón de plaquetas: 68 mM NaCl, 2,7 mM KCl, 0,5 mM MgCl_{2} x 6 H_{2}O, 0,24 mM NaH_{2}PO_{4} x H_{2}O, 12 mM NaHCO_{3}, 5,6 mM glucosa, 1 mM EDTA, pH 7,4). Tras un paso de centrifugado y lavado con tampón de plaquetas se ajustaron las plaquetas a 10^{7} células ml. El aislamiento de plaquetas humanas se efectuó a RT.
En la carga de ensayo se incubaron previamente plaquetas aisladas (2 x 10^{6}) concentraciones de inhibidores (disueltos en DMSO) 5 min a 37ºC. A continuación se efectuó el activado de las plaquetas con 1 \muM Ionophor A23187 y 5 mM CaCl_{2}. Después de 5 minutos de incubación se centrifugaron las plaquetas brevemente a 13.000 rpm y se absorbió el comprimido en tampón de muestras SDS (SDS-tampón de muestras: 20 mM tris-HCl, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 0,5 mM PMSF, 5 \mug/ml leupeptina, 10 \mum pepstatina, 10% glicerina y 1% SDS). Las proteínas se separaron en un gel al 12% y se identificaron pp60src y sus productos de disociación 52-kDa y 47-kDa mediante Western- Blotting. El anticuerpo de conejo policlonal empleado Anti-cys-src (pp60^{c-src}) había sido adquirido de la firma Biomol Feinchemikalien (Hamburg). Este anticuerpo primario se identificó con un segundo anticuerpo de cabra acoplado con HRP (Boehringer Mannheim, FRG). La puesta en práctica de Western-Blotting se efectuó según métodos conocidos.
El cuantificado de la disociación de pp60src se efectuó mediante densitometría, empleándose como controles plaquetas no activadas (control 1: disociación nula) y con plaquetas tratadas con ionóforo y calcio (control 2: corresponde a un 100% de disociación). El valor ED_{50} corresponde a la concentración de inhibidor a la cual la intensidad de la reacción de color de la banda 60-kDa corresponde al valor de intensidad de control 1 más control 2 dividido por 2.
Glutamato de muerte celular inducida en neuras corticales
Se llevó a cabo el ensayo como en Choi D. W. Maulucci-Gedde M. A. and Kriegstein A. R., "Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture". J. Neurosci. 1989, 7, 357-368.
A partir de embriones de ratón de 15 días de edad se preparan las semicortezas y se obtienen las células aisladas por vía enzimática (tripsina). Se siembran estas células (neuronas glia y corticales) en 24 placas onduladas. Después de tres días (placas revestidas con laminina) o siete días (placas revestidas con ornitina) se lleva a cabo el tratamiento de mitosis con FDU (5-fluor-2-desoxiuridina). 15 días después de la preparación celular se desencadena la muerte celular mediante adición de glutamato (15 minutos) tras la eliminación de glutamato se añaden los inhibidores de calpaína. 24 horas después se determina el deterioro celular mediante el cálculo de lactatodehidrogenasa (LDH) en el exceso de cultivo celular.
Se postula que la calpaína juega también un papel en la muerte celular apoptótica (M. K. T. Squier et al. J. Cell. Physiol. 1994, 159, 229-237; T. Patel et al. Faseb Journal 1996, 590, 587-597). Por lo tanto, en otro modelo en una línea celular humana se desencadenó la muerte celular con calcio en presencia de un ionóforo de calcio. Los inhibidores de calpaína deben llegar a la célula e inhibir calpaína en la misma, para impedir la muerte celular desencadenada.
Muerte celular ocasionada por calcio en células NT2
En la línea celular humana NT2 se puede desencadenar la muerte celular a través de calcio en presencia del ionóforo A 23187. Se aplican 10^{5} células/onda en placas de microtitración 20 horas antes del ensayo. Después de este intervalo de tiempo se incuban las células con diferentes concentraciones de inhibidores en presencia de ionóforo 2,5 \muM y calcio 5 mM. Después de 5 horas se añade a la carga de reacción 0,05 ml de XTT (Cell Proliferation Kit II, Boehringer Mannnheim). La densidad óptica se determina aproximadamente 17 horas después, de modo correspondiente a los datos del fabricante, en el EASY READER EAR 400 de la firma SLT. La densidad óptica, en la cual han muerto la mitad de las células, se calcula a partir de ambas medidas sin inhibidores, que se incubaron en ausencia y presencia de ionóforo. La concentración de inhibidor, que alcanza esta densidad óptica semi-máxima, representa el valor IC_{50}.
En una serie de enfermedades neurológicas o trastornos físicos se presenta actividad de glutamato elevada, que conduce a estados de sobre excitación o efectos tóxicos en el sistema nervioso central (ZNS).
Las substancias que inhiben los efectos ocasionados por glutamato se pueden emplear, por consiguiente, para el tratamiento de estas enfermedades. Los antagonistas de glutamato, a estos pertenecen en especial también antagonistas de NMDA, o bien sus moduladores y los antagonistas de AMPA, son apropiados para la aplicación terapéutica como agentes contra enfermedades neurodegenerativas (Chorea Huntington y enfermedades de parkinson) trastornos neurotóxicos después de hipoxia, anoxia o isquemia, como se presentan tras "apoplejía", o también como antiepilépticos, antidepresivos y ansiolíticos (véase Arzneim. Forshung 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338 y Drugs of the Future 1989, 14 (11), 1059-1071).
Mediante aplicación intracerebral de aminoácidos excitatorios (= EAA = Excitatory Amino Acids) se induce una sobre excitación tan masiva, que está conduce a contracciones y a la muerte de los animales en poco tiempo. Mediante adición sistémica -por ejemplo intraperitoneal- de antagonistas de EAA eficaces en el sistema nervioso central se pueden inhibir estos síntomas. Ya que el activado excesivo de receptores de EAA del sistema nervioso central juega un papel significativo en la patogénesis de diferentes enfermedades neurológicas, a partir del antagonismo de EAA identificado se puede concluir in vivo sobre la empleabilidad terapéutica de las substancias contra tales enfermedades del sistema nervioso central. Entre estas cuentan, entre otras, isquemias focales y globales, traumatismos, epilepsias, así como diferentes enfermedades neurodegenerativas, como Chorea Huntington, enfermedad de parkinson, entre otras.
Ya se mostró que también los inhibidores de calpaína en cultivos celulares muestran acción protectora contra la muerte celular desencadena por EAA (H. Cauer et al., Brain Research 1993, 607, 354-356; Yu Cheg y A. Y, Sun, Neurochem. Res. 1994, 19, 1557-1564). Los inhibidores de calpaína contenidos en esta solicitud, sorprendentemente, son eficaces incluso contra las contracciones desencadenadas por EAA (por ejemplo NMDA o AMPA), y apuntan con ello a un empleo terapéutico en las enfermedades del sistema nervioso central citadas anteriormente.
Las cetobenzamidas I constituyen inhibidores de derivados de cisteína, como calpaína I, o bien II, y catepsina B, o bien L, y por consiguiente pueden servir para el combate de enfermedades que están vinculadas a una actividad enzimática elevada, de enzimas de calpaína o enzimas de catepsina. Por lo tanto, son apropiadas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, que se presentan tras isquemia, traumatismo, hemorragias subaracnoidales y apoplejía, y entre los cuales cuentan en especial apoplejía y traumatismo craneal, y de enfermedades neurodegenerativas, como demencia por infarto múltiple, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington, y además para el tratamiento de daños del corazón tras isquemia cardial, daños de los riñones tras isquemia renal, daños de músculos esqueléticos, distrofias musculares, deterioros que se producen mediante prolimeración de células musculares lisas, vaso espasmos coronarios, vaso espasmos cerebrales, cataratas de los ojos, restenosis de las vías sanguíneas tras angioplastia.
Además, las benzamidas I pueden ser útiles para la quimioterapia de tumores y su metástasis, y servir para el tratamiento de enfermedades en las que se presenta un nivel de interleucina-1-elevado, como en el caso de inflamaciones y enfermedades reumáticas. Los preparados farmacológicos según la invención contienen, además de las substancias auxiliares farmacéuticas habituales, una cantidad de compuestos I eficaz desde el punto de vista terapéutico.
Para la aplicación local externa, como por ejemplo en polvo, pomadas o sprays, los productos activos pueden estar contenidos en las concentraciones habituales. Por regla general, los productos activos están contenidos en una cantidad de un 0,001 a un 1% en peso, preferentemente un 0,01 a un 0,1% en peso.
En el caso de aplicación internas se administran las preparaciones en dosis aisladas. En una dosis aislada se añaden 0,1 a 100 mg por kg de peso corporal. Se puede administrar el preparado diariamente en una o varias dosis según tipo y gravedad de las enfermedades.
Correspondientemente al tipo de aplicación deseado, los preparados farmacéuticos según la invención contienen, además del producto activo, las substancias soporte y agentes diluyentes habituales. Para la aplicación local externa se pueden emplear substancias auxiliares técnicas farmacéuticas, como etanol, isopropanol, aceite de ricino oxetilado, aceite de ricino oxetilado hidrogenado, ácido poliacrílico, polietilenglicol, estearato de polietilenglicol, alcoholes grasos etoxilados, aceite de parafina, vaselina y lanolina. Para la aplicación interna son apropiados, por ejemplo, lactosa, propilenglicol, etanol, almidón, talco y polivinilpirrolidona.
Además pueden estar contenidos agentes antioxidantes, como tocoferol e hidroxianisolbutilado, así como hidroxitoluenobutilado, aditivos rectificadores del sabor, agentes estabilizantes, emulsionantes y deslizantes.
Las sustancias contenidas en el preparado, además del principio activo, como las sustancias empleadas en la obtención de preparados farmacéuticos, son inofensivas desde el punto de vista toxicológico y compatibles con el producto activo en cuestión. La obtención de preparados farmacológicos se efectúa de modo habitual, por ejemplo mediante mezclado de producto activo con otra sustancia soporte habituales y agentes diluyentes.
Se pueden administrar los preparados farmacológicos en diferentes modos de aplicación, por ejemplo por vía peroral, parenteral, como intravenosa mediante infusión, subcutánea, intraperitoneal y tópica.
De este modo, son posibles formas de preparado como comprimidos, emulsiones, disoluciones de infusión e inyección, pastas, pomadas, geles, cremas, lociones, polvos y sprays.
Ejemplos Ejemplo 1 (S)-2(E-2-(naft-2-il)-eten-1-il)-N(1-(N(3-morfolino-1-il-propan-1-il)carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
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a) 2-(2-(E-naft-2-il)-eten-1-il)-benzoato de etilo
Se calentaron 29,7 g (0,13 moles) de 2-vinilnaftalina, 25 g (0,16 moles) de 2-bromobenzoato de etilo, 22,5 ml (0,16 moles) de trietilamina, 0,54 g de diacetato de paladio y 1,44 g de trifenilfosfina en 200 ml de acetonitrilo durante 20 h a 100ºC. Después se vertió todo sobre agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Se concentró la fase la orgánica en vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice. Rendimiento : 34 g (71%).
b) Ácido 2-(E-2(naft-2-il)-eten-1-il)-benzoico
Se disolvieron 34 g (112,5 mmoles) de producto intermedio 1a en 200 ml de tetrahidrofurano y se mezclaron con 9,5 g (168,7 mmoles) de hidróxido sódico al 80%, disuelto en 150 ml de agua. Se calentó todo 10 horas bajo reflujo. A continuación se adificó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó y se concentró en vacío. Se trato el residuo aún con poco acetato de etilo y se separó mediante filtración por succión. Rendimiento: 23,8 g (78%).
c) (S)-O(terc-butil)-N(1-(N (3-morfolino-1-il-propan-1-il)carbamoil-3-fenil-propan-1-ol-2-il)-carbamato
Se añadieron a 2,95 g (10 mmoles) de O (terc-butil)-2-(S)-N-(1-carboxi-2-hidroxi-3-fenil-propan-1-ol-2-il)-carbamato (S. L. Harbeson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29) y 1,4 g (10 mmoles) de N-(3-aminopropan-1-il)morfolina en 50 ml de dimetilformamida anhidra a -5ºC sucesivamente 1,6 g (10 mmoles) de cianofosfato de dietilo y 1,0 g (10 mmoles) de trietilamina. Se agitó todo 1 hora a –5ºC y después 16 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadió todo sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. Se extrajo la fase orgánica con disolución acuosa de ácido cítrico. Después se alcalinizó esta fase acuosa con hidróxido sódico diluido y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica y se concentró por evaporación en vacío, obteniéndose 2,3 g (55%) de producto.
d) Amida de ácido 3 (S)-3-amino-2-hidroxi-3-fenil-N(-3-morfonil- 1-il-propan-1-il)-butírico
Se disolvieron 2,1 g (5 mmoles) de producto intermedio 1c en 60 ml de cloruro de metileno y se mezclaron con 60 ml de ácido trifluoracético. Se agitó 30 minutos a temperatura ambiente. Después se concentró la carga en vacío por evaporación y se reprecipitó el residuo a partir de cloruro de metileno/éter. Se obtuvo 2,4 g de producto crudo.
e) 2-(S)-2(E-2-(naft-2-il)-eten-1-il)-N(1-(N(3-morfolino-1-il- propan-1-il)carbamoil)-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
Se añadieron a 2,4 g (4 mmoles) del producto intermedio (1d y 1.1 g (4 mmoles) de producto intermedio 1b en 30 ml de dimetilformamida anhidra a –5ºC sucesivamente 0,65 g (4 mmoles) de cianofosfato de dietilo y 0,8 g (8 mmoles) de trietilamina. A continuación se agitó todo 1 h a –5ºC y otras 16 horas a temperatura ambiente. Después se añadió 200 ml de agua y se extrajo con dietiléter. Se neutralizó la fase acuosa con hidróxido sódico diluido, y después se extrajo con acetato de etilo. Esta fase orgánica se secó y se concentró por evaporación en vacío. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo. Rendimiento: 0,8 g (35%).
f) 2-(S)-2(E-2-(naft-2-il)-eten-1-il)-N(1-(N (3-morfolino-1-il-propan-1-il)carbamoil)-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
Se añadieron a 0,46 g (0,8 mmoles) de 1e y 0,3 g (3,2 mmoles) de trietilamina en 8 ml de dimetilsulfóxido a temperatura ambiente 0,38 g (2,4 mmoles) de complejo de piridina-trióxido de azufre, disuelto en 4 ml de dimetilsulfóxido. Se agitó todo 16 horas. Después se diluyó la carga en primer lugar con agua y después se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó y se concentró por evaporación en vacío.
Se trató el residuo con éter, formándose 0,3 g (65%) de producto.
1H-NMR (CDCl_{3}):\delta = 1,7 (2H), 2,4 (6H), 3,2 (1H), 3,5 (3H), 3,7 (4H), 5,8 (1H), 6,5 (1H), 7,0-8,0 (19H) y 8,8 (1H) ppm.
Ejemplo 2 (S)-2 (E-2-(naft-2-il)-eten-1-il)-N(1-(N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
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a) (S)-O(terc-butil)-N(1-carbamoil-3-fenil-propan-1-ol-2-il)-carbamato
Se hizo reaccionar 217,7 g (60 mmoles) de O(terc-butil)-2(S)-N-(1-carboxi-2-hidroxi-3-fenil-propan-1-ol-2-il)-carbamato (S.L. Harbeson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29) con disolución etanólica de amoniaco de modo análogo a la del ejemplo 1c. Rendimiento: 13,5 g (76%).
b) Amida de ácido 3-(S)-3-amino-2-hidroxi-3-fenil-butírico
Se hizo reaccionar 13,4 g (45,5 mmoles) de compuesto intermedio 2a de modo análogo al del ejemplo 1d. Se obtuvo 12,3 g (88%) de producto.
c) 2(S)-2(E-2-(naft-2-il)-eten-1-il)-N -(1-carbamoil-1-hidroxi-3-fenil-prop-2-il)-benzamida
Se añadieron a 1,65 g (6 mmoles) de compuestos intermedio 2b y 0,81 g (6 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) en 10 ml de dimetilformamida anhidra a –5ºC sucesivamente 1,26 g (6,6 mmoles) de hidrocloruro de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDC), 1,85 g (6 mmoles) de compuesto intermedio 1b y 1,2 g (12 mmoles) de N-metilmorfolina. Después se agitó todo 1 hora a –5ºC y 16 horas más a temperatura ambiente. A continuación se añadió agua y se separó el precipitado mediante filtración por succión. Rendimiento: 1,3 g (48%) de producto.
d) (S)-2(2-(naft-2-il)-eten-1-il)-N (1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
Se oxidaron 0,45 g (1 mmol) de compuesto intermedio 2c de modo análogo al del ejemplo 1f- Rendimiento: 0,28 g (62%). MS : m/e = 458 (M^{+}).
Ejemplo 3 2-(S)-2(E-2-(3,4-dimetoxifenil)-eten-1-il)-N (1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
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a) 2-(e-2-(3,4-dimetoxifenil)-eten-1-il)-benzoato de etilo
Se hizo reaccionar 5 g (30,5 mmoles) de 3,4-dimetoxiestireno con 2-bromobenzoato de etilo en dimetilformamida a 120ºC de modo análogo al del ejemplo 1a. Se obtuvo 7,2 g (94%) de producto.
b) Ácido 2(E-2-(3,4-dimetoxifenil)-eten-1-il)-benzoico
Se saponificaron 7 g (22 mmoles) de producto intermedio 3a con hidróxido sódico 4M de modo análogo a la del ejemplo 1b. Rendimiento: 6,2 g (98%).
c) 2-(S)-2(2-(3,4-dimetoxifenol)-eten-1-il)-N (1-carbamoil-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
Se hizo reaccionar 1,7 g (6 mmoles) de compuesto intermedio 2b con el compuesto 3b de modo análogo al del ejemplo 2c. Rendimiento: 2,1 g (76%).
d) 2-(S)-2(E-2-(3,4-dimetoxifenil)-eten-1-il)-N -(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
Se oxidaron 0,45 g (1 mmol) de compuesto intermedio 3c de modo análogo al del ejemplo 1f. Se obtuvo 0,28 g (62%) de producto.
MS : m/e = 479 (M^{+}).
Ejemplo 4 (S)-4 (2-naftilamido)metil-N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
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a) Ácido 4-(2-naftilamido)metil-benzoico
Se gotearon a 10 g (66,2 mmoles) de ácido 4-aminometil-benzoico en 150 ml de piridina a 10ºC 12,6 g (66,2 mmoles) de cloruro de ácido 2-naftoico, disuelto en 150 ml de teetrahidrofurano. A continuación se agitó todo 16 horas a temperatura ambiente. Después se concentró la carga en vacío por evaporación y se purificó el residuo producido mediante cromatografía (agente eluyente: cloruro de metileno/metanol = 10/1, formándose 11,3 g (56%) de producto.
b) 4(2-naftilamido)metil-N (-3(S)-1-carbamoil-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
Se hizo reaccionar 1,2 g (4 mmoles) de producto intermedio 4a de modo análogo al del ejemplo 2c con amida de ácido 3(S)-3-amino-2-hidroxi-3-fenil-butírico 2b, formándose 1,7 g (88%) de producto.
c) (S)-4(2-naftilamido)metil-N (1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
Se oxidaron 0,48 g (1 mmol) de producto intermedio de 4b de modo análogo al del ejemplo 1f.Rendimiento: 0,31 g (65%).
1H-NMR (D_{6}-DMSO):\delta = 2,9 (1H), 3,2 (1H), 4,5 (2H), 5,2 (1H), 7,0-8,0 (16 H), 8,2 (1H), 8,7 (1H) y 9,1 (2H) ppm.
Ejemplo 5 (S)-2-fenil-N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
10
a) 2-fenil-N (-3(S)-1-carbamoil-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
Se hizo reaccionar 0,8 g (4 mmoles) de ácido bifenil-2-carboxílico y 1,2 g (4 mmoles) de compuesto intermedio 2b de modo análogo al del ejemplo 2c. Rendimiento: 1,2 g (80%).
b) (S)-2-fenil-N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
Se oxidaron 0,75 g (2 mmoles) de compuesto intermedio 5a de modo análogo al del ejemplo 1f.Rendimiento: 0,35 g (47%).
1H-NMR (D_{6}-DMSO):\delta = 2,8 (1H), 3,1 (1H), 5,2 (1H), 7,0-7,5 (14H), 7,9 (1H), 8,1 (1H) y 8,9 (1H) ppm.
Ejemplo 6 (S)-2-(naft-2-ilmetil)-N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
11
a) 4,4-dimetil-2-(2-(naft-2-il-hidroximetil)fenil)-2-oxazolina
Se añadieron gota a gota 25 g (0,14 moles) de 4,4.dimetil-2-fenil-2-oxazolina y 0,1 g de trifenilmetano en 400 ml de tetrahidrofurano anhidro a –78ºC lentamente 104 ml de una disolución de butillitio 1,6 M. Se agitó todo durante 1 hora. Después se calentó a –30º y se añadió gota a gota una disolución de 20,3 g (0,13 moles) de 2-naftaldehído, disuelto en 200 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se agitó a una 1 hora a -20 hasta –30ºC. A continuación se calentó la disolución de reacción a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente en vacío. Se introdujo el residuo en agua helada, que se extrajo a continuación con éter. Se secó la fase orgánica y se concentró por evaporación en vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía (agente eluyente: n-heptano/acetona = 40/3). Rendimiento: 25,3 g (54%).
b) 3-naft-2-il-ftalida
Se llevaron a ebullición 22 g (66 mmoles) de producto intermedio 6a en una mezcla de 250 ml de etanol y 100 ml de ácido clorhídrico 1M 2 horas bajo reflujo. Después se eliminó el etanol en vacío y se separó el precipitado producido mediante filtración por succión. Rendimiento: 16,4 g (95%).
c) Ácido 2-naft-2-il-benzoico
Se hidrogenaron 16 g (61,5 mmoles) de producto intermedio 6b en una mezcla de 100 ml de tetrahidrofurano y 250 ml de etanol, después de haber añadido 5 g de paladio/sulfato de bario. Después se filtró y se concentró el filtrado por evaporación en vacío. Se recristalizó el residuo en tolueno, formándose 13,6 g (85%) de producto.
d) 2-(naft-2-il)metil-N (-3(S)-1-carbamoil-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
Se hizo reaccionar 1,05 g (4 mmoles) de producto intermedio 6c de modo análogo a la del ejemplo 2c con el producto intermedio 2b, formándose 1,7 g (97%) de producto.
e) (S)-2-(naft-2-il)metil-N (1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
Se oxidaron 0,88 g (2 mmoles) de compuesto intermedio 6d de modo análogo al del ejemplo 1f.Rendimiento: 0,52 g (60%).
1H-NMR (D_{6}-DMSO):\delta = 2,8 (1H), 3,2 (1H), 4,1 (2H), 5,3 (1H), 7,1-8,0 (17 H), 8,1 (1 H) y 8,9 (1H) ppm.
Ejemplo 7 (S)-3(2-naftil)sulfonamido-N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
12
a) 3(2-naftilsulfonamido)-benzoato de etilo
Se añaden gota a gota 25 g (0,15 moles) de 3-aminobenzoato de etilo y 63 ml (0,45 moles) de trietilamina en 400 ml de tetrahidrofurano a 0ºC 32,3 g (0,15 moles) de cloruro de ácido 2-naftalinsulfónico, disuelto en 250 ml de tetrahidrofurano. Después se calienta todo 1 hora bajo reflujo. Se elimina el disolvente orgánico en vacío y se distribuye el residuo entre acetato de etilo y agua. Se secó la fase de acetato de etilo y se concentró por evaporación en vacío. Rendimiento: 55 g (100%).
b) Ácido 3(2-naftilsulfonamido)-benzoico
Se disolvieron 55 g (0,15 moles) de compuesto intermedio 7a en 400 ml de tetrahidrofurano, y se mezclaron con 400 ml de hidróxido sódico 4M. Se agitó todo 1,5 h a 60ºC. Se eliminó el disolvente orgánico bajo vacío. Se introdujo con agitación la fase acuosa remanente en ácido clorhídrico diluido. Se disolvió el precipitado introducido en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se concentró por evaporación en vacío. Se trató el residuo aún con cloruro de metileno. Después se obtuvo 37,3 g (75%) de producto.
c) 3(2-naftil)sulfonamido-N (-3(S)-1-carbamoil-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il) -benzamida
Se hizo reaccionar 0,55 g (1,68 mmoles) de compuesto intermedio 7b de modo análogo al del ejemplo 2c con el compuesto 2b. Rendimiento: 0,72 g (86%).
d) (S)-3(2-naftil)sulfonamido-N (1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
Se oxidaron 0,7 g (1,4 mmoles) de compuesto intermedio 7c de modo análogo al del ejemplo 1f.Rendimiento: 0,68 g (98%).
1H-NMR (D_{6}-DMSO):\delta = 2,9 (1H), 3,1 (1H), 5,2 (1H), 7,0-8,1 (17 H), 8,2 (1 H) y 8,8 (1H) y 10,5 (1H) ppm.
Ejemplo 8 (S)-3(2-naftil)sulfonamido-N(1-N (3-(imidazol-1-il-propan-1-il)carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
13
a) 3 (S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutirato de etilo
Se llevaron a ebullición 28 g (0,12 moles) de ácido 3(S)-3-amino-2-hidroxi- 4-fenilbutírico (S.L. Harbeson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29) 3 horas en 500 ml de disolución etanólica de cloruro de hidrógeno 1M bajo reflujo. Después se concentró todo por evaporación bajo vacío y se distribuyó el residuo entre agua y acetato de etilo. Se alcalinizó la fase de acetato de etilo con disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, precipitado en un aceite. Se absorbió este aceite en acetato de etilo, se secó y se concentró por evaporación en vacío. Rendimiento: 18 g.
b) 3(naft-2-il)sulfonamido-N (2(S)-1-etoxicarbonil-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
Se hizo reaccionar 16,5 g (50,4 mmoles) de compuesto intermedio 7b y 11,2 g (50,4 mmoles) de compuesto 8a de modo análogo al del ejemplo 2c. Rendimiento: 7,8 g (30%).
c) 3(2-naftil) sulfonamido-N (2(S)-1-carboxi-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
Se disolvieron 7,8 g (14,6 mmoles) de compuesto intermedio 8b en 150 ml de tetrahidrofurano, y se mezclaron con 1,1 g (44 mmoles) de hidróxido de litio, disuelto en 20 ml de agua. Se agitó todo 1 hora a temperatura ambiente. Después se eliminó el disolvente orgánico en vacío y se alcalinizó ligeramente la fase acuosa con ácido clorhídrico 1M. Se separó el precipitado producido mediante filtración por succión. Rendimiento: 7,2 g (98%).
d) 3(naft-2-il)sulfonamido-N-(2(S)-1-N(3-imidazol)-1-il-propan-1-il-carbamoil-1-hidroxi-3-fenil- propan-2-il)- benzamida
Se hizo reacción 1 g (2 mmoles) de compuesto intermedio 8c con 3-aminopropan-1-il-1-imidazol de modo análogo al del ejemplo 2c. Rendimiento: 0,63 g (53%).
e) (S)-3(2-naftil)sulfonamido-N (1-N(3-(imidazol-1-il-propan-1-il) carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
Se oxidaron 0,6 g (0,98 mmoles) de compuesto intermedio 8d de modo análogo al del ejemplo 1f, formándose 0,55 g (92%) de producto.
Ejemplo 9 (S)-N(1-N(N-bencil-piperidin-4-il)-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il) -3-(naft-2-il)sulfonamido)-benzamida
14
a) N(2(S)-1-N(N-bencil-piperidin-4-il) -carbamoil-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il)-3(naft-2-il)sulfonamido-benzamida
Se hizo reaccionar 1 g (2 mmoles) de compuesto intermedio 8c y 4-amino-N- bencilpiperidina de modo análogo al del ejemplo 2c, formándose 0,67 g (50%) de producto.
b) (S)-N(1-N(N-bencil-piperidin-4-il) carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-3(naft-2-il)sulfonamido)-benzamida
Se oxidaron 0,65 g (1 mmol) de compuesto intermedio 9a de modo análogo al del ejemplo 1f, formándose 0,59 g (91%) de producto.
Ejemplo 10 (S)-2(E-2-(3,4-dimetoxifenil)-eten-1-il)-N(1-N(3-morfolino-1-il-propan-1-il) carbamoil)-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
15
a) 2(E-2-(3,4-dimetoxifenil)-eten-1-il)-N(2(S)-1-N(3-morfolino-1-il-propan-1-il)carbamoil)-1-hidroxi-3-fenil- propan-2-il)-benzamida
Se hizo reaccionar 1,7 g (6 mmoles) de compuesto intermedio 3b de modo análogo al del ejemplo 2c con compuesto 2b. Rendimiento: 1,2 g (34%).
b) (S)-2(E-2-(3,4-dimetoxifenil)-eten-1-il)-N (1-N(3-morfolino-1-il-propan-1-il) carbamoil)-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
Se oxidaron 0,6 g (1 mmol) de compuesto intermedio de modo análogo al del ejemplo 1f. Rendimiento: 0.12 g (20%).
1H-NMR (CDCl_{3}):\delta = 1,8 (2H), 2,4-2,7 (6H), 3,1 (1H), 3,5 (2H), 3,6-3,8 (5H), 3,9 (6H), 5,7 (1H), 6,3 (1H), 6,8-7,9 (14H) y 8,5 (1H) ppm.
Ejemplo 11 (S)-3(quinolin-8-il)sulfonamido)-N (1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
16 
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a) Amida de ácido 8-quinolil-N(3-etoxicarbonil)-sulfónico
Se hizo reaccionar 5 g (30,3 mmoles) de 3-aminobenzoato de etilo con cloruro de ácido 8-quinolinsulfónico a 0ºC de modo análogo al del ejemplo 7a, formándose 5,9 (76%).
b) Amida de ácido N(3-carboxi)-8-quinolil-sulfónico
Se saponificaron 5,9 g de compuesto intermedio 11a de modo análogo al del ejemplo 1b. Rendimiento: 5,1 g (95%).
c) 3(quinolin-8-il)sulfonamido)-N (-3(S)-1-carbamoil-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
Se hizo reaccionar 1 g (3 mmoles) de compuesto intermedio 2b con 0,95 g (3 mmoles) de compuesto 11b de modo análogo al del ejemplo 2c, formándose 1,3 g (87 %) de producto.
d) (S)-3(8-quinolinil)-sulfonamido)-N (1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
Se oxidaron 1,2 g (2,4 mmoles) de compuesto intermedio 11c de modo análogo al del ejemplo 1f. Rendimiento: 0,8 g (70%).
1H-NMR (D_{6}-DMSO):\delta = 2,9 (1H), 3,1 (1H), 5,2 (1H), 7,0-8,8 (17), 8,1 (1 H), 10,2 (1H) ppm.
Ejemplo 12 (S)-4(2-bromofenilsulfonamido)metil-N (1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
17
a) O-(terc-butil)-N-(4-etoxicarbonil-bencil)-carbamato
Se disolvieron 7 g (34,7 mmoles) de 4-aminometilbenzoato de etilo y 9,6 ml (39,4 mmoles) de trietilamina en 150 ml de tetrahidrofurano/ dimetilformamida (2:1), y se mezclaron gota a gota a 0ºC con una disolución de 8 g (36,5 mmoles) de anhídrido de BOC en 100 ml de tetrahidrofurano. Se agitó todo 16 horas a temperatura ambiente. A continuación se concentró por evaporación la carga en vacío y se distribuyó el residuo entre agua y acetato de etilo. Se secó la fase orgánica y se concentro por evaporación en vacío, formándose 8,5 g (3%) de producto.
b) O-(terc-butil)-N-(4-carboxibencil)-carbamato
Se hidrolizaron 8,3 g (31,3 mmoles) de compuesto intermedio 12a de modo análogo al del ejemplo 8c, formándose 7,3 g (93%) de producto.
c) 4-(terc-butiloxiamido)metil-N (-3(S)-1-carbamoil-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
Se hizo reaccionar 7 g (27,9 mmoles) de compuesto intermedio 12b de modo análogo al del ejemplo 2c con el compuesto 2b. Rendimiento: 9,2 g (77%).
d) 4-aminometil-N (2(S)-1-carbamoil-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
Se disociaron 9,0 g (21 mmoles) de compuesto intermedio 12c de modo análogo al del ejemplo 1d con ácido trifluoracético. Rendimiento: 10,8 g (100%).
e) 4-(bromofenilsulfonamido)metil-N (2(S)-1-carbamoil-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
Se hizo reacción 1,5 g (3,4 mmoles) de compuesto intermedio 12d de modo análogo al del ejemplo 7 a con cloruro de ácido 2-bromobencenosulfónico a 0ºC, formándose 1,2 g (69%) de producto.
\newpage
f) (S)-4(2-bromofenilsulfonamido)metil-N (1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-benzamida
Se oxidaron 1,05 g (1,9 mmoles) de compuesto intermedio 12e de modo análogo al del ejemplo 1f. Rendimiento: 0,78 g (75%).
1H-NMR (D_{6}-DMSO):\delta = 2,9 (1H), 3,2 (1H), 4,2 (2H), 5,3 (17 H), 7,0-8,0 (15 H), 8,4 (1H) y 8,8 (1H) ppm.
Ejemplo 13 (S)-N(1-N(3-morfolin-1-il-3-propan-1-il) -carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(naft-2-ilmetil)-benzamida
18
a) O-(terc-butil)-N(2(S)-1 (N-3-morfolin-1-il-propan-1-il) carbamoil-2-hi-droxi-3-fenil-propan-2-il)carbamato
Se hizo reaccionar 19,2 g (65 mmoles) de O(terc-butil)-2-(S)-N (1-carboxi-2-hidroxi-3-fenil-propan-1-ol-2-il)-carbamato (S.L. Harbeson et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29 con 1(amino-propan-1-il)morfolina de modo análogo al del ejemplo 2c, formándose 23,5 g (85%) de producto.
b) Amida de ácido 3(S)-3-amino-2-hidroxi-N (3-morfolin-1-il-propan-1-il)-4-fenil-butírico
Se disocian 23,3 g (55,3 mmoles) de compuesto intermedio 13a con ácido trifluoracético de modo análogo al del ejemplo 1d, formándose 28 g de un producto crudo, que se hizo reaccionar adicionalmente sin purificar.
c) N(2(S)-1-N(3-morfolin-1-il-propan-1-il) carbamoil-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il)-2(naft-2-il-metil)-benzamida
Se hizo reacción 1,57 g (6 mmoles) de compuesto intermedio 6c en el compuesto 13b de modo análogo al del ejemplo 2c. Rendimiento: 1,1 g (32%).
d) (S)-N(1-N (3-morfolin-1-il-3-propan-1-il) -carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(naft-2-ilmetil)-benzamida
Se oxidaron 0,57 g (1 mmol) de compuesto intermedio 13c a modo análogo al del ejemplo 2c. Rendimiento: 0,14 g (25%).
1H-NMR (D_{6}-DMSO):\delta = 1,6 (2H), 2,2 (6H), 2,9 (1H), 3,2 (3H), 3,5 (4H), 4,1 (2H), 5,3 (1H), 7,0-7,9 (16 H) y 8,9 (1H) PPM.
Ejemplo 14 (S)-N(1.N(3-morfolin-1-il-3-propan-1-il) carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-4-(naft-2-ilamido)metil-benzamida
19
a) N(2(S)-1-N(3-morfolin-1-il-3-propan-1-il)carbamoil-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il)-4-(naft-2-ilamidometil)- benzamida
Se hizo reaccionar 3,1 g (10 mmoles) de compuesto intermedio 4a con el compuesto 13b de modo análogo al del ejemplo 2c, obteniéndose 1,9 g de producto.
b) (S)-(1-N(3-morfolin-1-il-3-propan-1-il) carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-4-(naft-2-ilamido)metil-bezamida
Se oxidaron 1,2 g (2 mmoles) de compuesto intermedio 14a de modo análogo al del ejemplo 1f. Rendimiento: 0,83 g (73%).
1H-NMR (D_{6}-DMSO):\delta = 1,6 (2H), 2,2(6H), 3,0 (1H), 3-3,2 (3H), 3,5 (4H), 4,6(2H), 5,2 (1 H), 6,9-8,0 (16 H), 8,4 (1H), 8,8 (1H) y 9,0 (1H) ppm.
Ejemplo 15 (S)-N.(1-N(3-morfolin-1-il-propan-1-il) carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2-fenil-benzamida
20
a) N(2(S)-1-N(3-morfolin-1-il-(propan-1-il) carbamoil-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il)-2-fenil-benzamida
Se hizo reaccionar 2 g (10 mmoles) de ácido bifenil-2-carboxílico con el compuesto intermedio 13b de modo análogo al del ejemplo 2c, obteniéndose 1,8 g de producto.
b) (S)-N (1-N(3-morfolin-1-il-propan-1-il)-carbamoil-1-oxo-3-fenilpropan-2-il) -2-fenil-benzamida
Se oxidó 1,0 g (2 mmoles) de compuesto intermedio 15 a de modo análogo del ejemplo 1f. Rendimiento: 0,45 g (45%).
1H-NMR (D_{6}-DMSO):\delta = 1,7 (2H), 2,2(6H), 2,8 (1H), 3,2 (3H), 3,6 (4H), 5,2 (1H), 5,2 (1H), 7,0-7,8 (14 H), 8,4 (1H), y 8,9 (2H) ppm.
Ejemplo 16 (S)-2-metil-N(1-N(3-morfolin-1-il-propan-1-il) carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-5(naft-2-il-sulfonamido)-benzamida
21
a) 5-amino-2-metilbenzoato de etilo
Se hidrogenaron 26,5 g (127 mmoles) de 2-metil-5-nitrobenzoato de etilo en etanol tras adición de 1 g de paladio/carbón (al 10%). Tras la filtración se concentró por evaporación el filtrado en vacío. Rendimiento 0,1 g (89%).
b) 2-metil-5(naft-2-ilsulfonamido)-benzoato de etilo
Se hizo reacción 12,6 g (70,4 mmoles) de compuesto intermedio de 16a de modo análogo al del ejemplo 7a con cloruro de ácido naftalin-2-sulfónico a 0ºC, formándose 20,1 g de producto.
c) Ácido 2-metil-5-(naft-2-ilsulfonamido)-benzoico
Se hidrolizaron 20 g (54 mmoles) de compuesto intermedio de 16b de modo análogo al del ejemplo 8c, obteniéndose 15,8 g de producto.
d) 2-metil-N(2(S)-1-N(3-morfolin-1-il-propan-1-il) -carbamoil-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il)-5-naft-2-ilsufonamido)-benzamida
Se hizo reaccionar 3,4 g (10 mmoles) con el compuesto intermedio 16c con el compuesto 13b de modo análogo al del ejemplo 2c. Rendimiento: 3,8 g.
e) (S)-2-metil-N(1-N(3-morfolin-1-il-propan-1-il) carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-5-(naft-2-ilsulfonamido)-benzamida
Se oxidaron 0,92 g (1,5 mmoles) de compuesto intermedio de modo análogo al del ejemplo 1f. Rendimiento: 0,3 g (32%).
1H-NMR (D_{6}-DMSO):\delta = 1,6 (2H), 2,0 (3H), 2,3 (3H), 2,8 (1H), 3,2 (2H), 3,2-3,5 (2H), 3,6 (4H),5,2 (1H), 6,9-8,1 (14 H), 8,3 (1H), 8,7 (1H), 8,9 (1H), y 10,4 (1H) ppm.
Ejemplo 17 (S)-N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2-metil-5-(naft-2-ilsulfonamido) -benzamida
22
a) N(2(S)-1-carbamoil-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il) -2-metil-5-(naft-2-ilsulfonamido)-benzamida
Se hizo reaccionar 2,7 g (8 mmoles) de compuesto intermedio 16c con el compuesto 2b de modo análogo al del ejemplo 2c. Rendimiento: 1,5 g (46%).
b) (S)-N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il) -2-metil-5(naft-2-ilsulfonamido)-benzamida
Se oxidó 1,0 g (2 mmoles) de compuesto intermedio 17a de modo análogo al del ejemplo 1f. Rendimiento: 0,54 (65%).
1H-NMR (D_{6}-DMSO):\delta = 2,0 (3H), 2,8 (1H), 3,2 (1H), 5,2 (1H), 6,8-8,0 (15H), 8,2 (2H), 8,6 (1H) y 10,2 (1H) ppm.
Ejemplo 18 (S)-N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-4 (quinoxalin-2-il-amido)metil-benzamida
23
a) N(2(S)-1-carbamoil-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il)-4 (quinoxalin-2-il-amido)metil-benzamida
Se hizo reaccionar 1,2 g (2,7 mmoles) de compuesto intermedio 12d con cloruro de ácido quinoxalin-2-carboxílico de modo análogo al del ejemplo 7a, formándose 0,8 g (62%) de producto.
b) (S)-N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-4 (quinoxalin-2-il-amido)metil-benzamida
Se oxidaron 0,78 g (1,6 mmoles) de compuesto intermedio 18a de modo análogo al del ejemplo 1f. Rendimiento: 0,42 g (55%).
MS : m/e = 481 (M^{+})
Ejemplo 19 (S)-N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il) -4-(quinolin-4-il-amido)metil-benzamida
24
a) N(2(S)-1-carbamoil-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il) -4-(quinolin-4-il-amido)metil-benzamida
Se hizo reaccionar 0,8 g (1,8 mmoles) de compuesto intermedio 12d con ácido quinolin-4-carboxílico de modo análogo al del ejemplo 2c, formándose 0,4 g (46%) de producto.
b) (S)-N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il) -4-(quinolin-4-il-amido)metil -benzamida
Se oxidaron 0,39 g (0,8 mmoles) de compuesto intermedio 19a de modo análogo al del ejemplo 1f. Rendimiento: 0,27 g (70%).
1H-NMR (D_{6}-DMSO):\delta = 2,9 (1H), 3,1 (1H), 4,4 (2H), 5,2 (1H), 7,0-8,0 (15 H), 8,8 (1H), 8,9 (1H) y 9,3 (2H) ppm.
Ejemplo 20 (S)-N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il) -4-(quinoxalin-6-il-amido)metil-benzamida
25
a) N(2(S)-1-carbamoil-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il) -4-(quinoxalin-6-il-amido)metil-benzamida
Se hizo reaccionar 0,8 g (1,8 mmoles) de compuesto intermedio 12d con ácido quinoxalin-4-carboxílico de modo análogo al del ejemplo 2c, formándose 0,36 g (42%) de producto.
b) (S)-N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il) -4-(quinoxalin-6-il-amido) metil-benzamida
Se oxidaron 0,35 g (0,72 mmoles) de compuesto intermedio 20a de modo análogo al del ejemplo 1f. Rendimiento: 0,23 g (66%).
1H-NMR (D_{6}-DMSO):\delta = 2,8 (1H), 3,2 (1H), 4,6 (2H), 5,2 (1H), 7,0-8,2 (10 H), 8,7 (1H),8,8 (1H), 9,0 (2H) y 9,4 (2H) ppm.
Ejemplo 21 (S)-N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il) -4-(quinolin-6-il-amido)metil-benzamida
26
a) N(2(S)-1-carbamoil-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il) -4-(quinolin-6-il-amido)metil-benzamida
Se hizo reaccionar 0,8 g (1,8 mmoles) de compuesto intermedio 12d con ácido quinolin-4-carboxílico de modo análogo al del ejemplo 2c, formándose 0,41 g (47%) de producto.
b) (S)-N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il) -4-(quinolin-6-il-amido)metil -benzamida
Se oxidaron 0,4 g (0,83 mmoles) de compuesto intermedio 21a de modo análogo al del ejemplo 1f. Rendimiento: 0,34 g (85%).
1H-NMR (D_{6}-DMSO):\delta = 2,9 (1H), 3,1 (1H), 4,4 (2H), 5,2 (1H) y 7,0-9,2 (19 H) ppm.
Ejemplo 22
(S)-N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il) -4-(quinolin-3-il-amido)metil-benzamida
27
a) N(2(S)-1-carbamoil-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il) -4-(quinoxalin-3-il-amido)metil-benzamida
Se hizo reaccionar 1,0 g (2,3 mmoles) de compuesto intermedio 12d con ácido quinolin-4-carboxílico de modo análogo al del ejemplo 2c, formándose 0,89 g (80%) de producto.
b) (S)-N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il) -4-(quinoxalin-6-il-amido)metil-benzamida
Se oxidaron 0,84 g (1,7 mmoles) de compuesto intermedio 22a de modo análogo al del ejemplo 1f. Rendimiento: 0,75 g (90%).
MS : m/e = 480 (M^{+}).
Ejemplo 23 N(1-etoxicarbonil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-4-(naft-2-il-amido)-benzamida
28
a) Ácido 3-(naft-2-ilamido)-benzoico
Se disolvieron 14,8 g (0,11 moles) de ácido 3-aminobenzoico en 300 ml de piridina y se mezclaron en porciones con 20,6 g (0,11 moles) de cloruro de 2-naftilo. Se agitó todo 16 horas a temperatura ambiente. A continuación se concentró todo por evaporación en vacío, y se recristalizó el residuo a partir de etanol. Rendimiento: 30,3 g (97%).
b) N(1-etoxicarbonil-3-fenil-propan-2-il) -4-(naft-2-il-amido)-benzamida
Se hizo reaccionar 18,0 g (61,8 mmoles) de compuesto intermedio 23a y (14,2 g (61,8 mmoles) de D,L-alaninetiléster de modo análogo al del ejemplo 2c, obteniéndose 19,8 g (71%) de producto.
c) N(1-carboxi-3-fenil-propan-2-il) -4-(naft-2-il-amido)-benzamida
Se hidrolizaron 19,5 g (41,8 mmoles) de compuesto intermedio 23b de modo análogo al del ejemplo 8c. Rendimiento: 15,2 g (83%).
d) N(1-etoxicarbonil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il) -4-(naft-2-il-amido)-benzamida
Se gotearon a una disolución de 14,0 g (32 mmoles) de compuesto intermedio 23c, 0,4 g (3,2 mmoles)de N,N-4-dimetilaminopiridina y 10,3 ml (127,7 mmoles) de piridina en 100 ml de tetrahidrofuranoanhidro 7,1 ml (63,9 mmoles) de cloruro de oxalato de monoetilo,de modo que la temperatura aumentó a aproximadamente 40ºC. A continuación se llevó todo a ebullición 3 horas bajo reflujo. Se agitó 16 horas más a temperatura ambiente. Después se añadió cuidadosamente 100 ml de agua y se agitó de nuevo 30 minutos. Se mezcló la carga de reacción con bastante agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica y se concentró por evaporación en vacío, produciéndose 17 g de un aceite. Se disolvió este aceite en 100 ml de etanol absoluto y se añadió 0,24 g de terc-butanolato potásico. Se agitó de nuevo 16 horas a temperatura ambiente. Se concentró la carga por evaporación en vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía (agente eluyente: cloruro de metileno/acetato de etilo = 10/1). Rendimiento: 7,5 g (54%).
1H-NMR (CDCl_{3}):\delta = 1,3 (3H), 3,2 (1H), 3,3 (1H), 4,2 (2H), 5,6 (1H) y 6,9-8,4 (18H) ppm.
Ejemplo 24 (S)-N(1-metoxicarbonil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2-fenil-benzamida
29
a) N-(3(S)-1-metoxicarbonil-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il) -2-fenil-benzamida
Se hizo reaccionar ácido bifenil-2-carboxílico de modo análogo al del ejemplo 2c con 3(S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutirato de metilo.
b) (S)-N(1-metoxicarbonil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2-fenil-benzamida.
Se oxidó el compuesto intermedio 24a de modo análogo al del ejemplo 1f.
MS : m/e = 387 (M+).
Ejemplo 25 (S)-N(N-carboximetil-1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-3-(2-naftilsulfonamido)-benzamida
30
a) O-terc-butil-N(3(S)-1-etoxicarbonil-2-hidroxi -4-fenil-propan-2-il)-uretano
Se hizo reaccionar 2,3 g (7,7 mmoles) de O-terc-butil-N-(3(S)-1-carboxi-2-hidroxi-4-fenilpropan-2-il)-uretano y 1,1 g (7,7 mmoles) de hidrocloruro de glicinetiléster de modo análogo al del ejemplo 2c, obteniéndose 1,7 g (57%) de producto.
b) Amida de ácido 3(S)-3-amino-N-(etoxicarbonilmetil) -2-hidroxi-4-fenilbu-tírico x ácido trifluoracético
Se disolvieron 1,4 g (3,7 mmoles) de compuesto intermedio 25a en 25 ml de cloruro de metileno y, después de haber añadido 10 ml de ácido trifluoracético se agitó 2 horas a temperatura ambiente. A continuación se concentró todo por evaporación en vacío, formándose 1,5 g (100%) de producto.
\newpage
c) (S)-N(1-N-etoxicarbonilmetil-carbamoil) -1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il)-3-(2-naftil-sulfonamido)-benzamida
Se hizo reaccionar el compuesto intermedio 7b de modo análogo al del ejemplo 2c con el producto 25b. Rendimiento: 1,3 g.
d) (S)-N(1-(N-carboximetil-carbamoil)-1-hidroxi-3-fenil-propan-2-il) -3-(2-naftil-sulfonamido)-benzamida
Se hidrolizó 1,2 g (2 mmoles) de compuesto intermedio 25c con hidróxido de litio de modo análogo al del ejemplo 8c. Rendimiento: 0,77 g (67%).
e) (S)-N(1-N-carboximetil-carbamoil) -1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-3-(2-naftilsulfonamido)-benzamida
Se oxidaron 0,7 g (1,2 mmoles) de compuesto intermedio 25d de modo análogo al del ejemplo 1f, obteniéndose 0,16 g (23%) de producto.
MS : m/e = 559 (M^{+}).
Ejemplo 26 N-(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-3-(2-naftilsulfonamido)-benzamida
31
a) Se hizo reaccionar el compuesto intermedio 7b con 3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutirato de etilo de modo análogo al ejemplo 2c b) N(N-carboximetil-1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il) -3-(2-naftilsulfonamido)-benzamida
Se oxidó el compuesto intermedio 26a de modo análogo al del ejemplo 1f, obteniéndose el producto.
^{1}H-NMR (D_{6}-DMSO):\delta = 2,5 (2H), 5,2 (1H), 7,1-8,1 (17H), 8,4 (2H), 8,8 (1H) y 10,5 (1H) ppm
Análogamente se pueden obtener:
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46

Claims (14)

1. Cetobenzamidas de la fórmula I
1
y sus formas tautómeras e isómeras, así como, en caso dado, sus sales compatibles desde el punto de vista fisiológico, donde las variables tienen el siguiente significado:
R^{1} fenilo, naftilo, quinolilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, quinazolilo, quinoxalilo, tienilo, benzotienilo, benzofurilo, benzimidazolilo, furanilo, indolulo, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina o tetrahidroquinolina, pudiendo estar substituidos los anillos aromáticos y heteroaromáticos aún por 1, 2 ó 3 restos R^{5},
R^{2} cloro, bromo, flúor, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono,alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono-fenilo, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono-fenilo, alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono-fenilo, fenilo, NCO-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -NHCO-fenilo, -NHCO-naftilo, H_{2} N-SO_{2}-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, COOH, -COO-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -CONH-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, NO_{2} o NH_{2},
R^{3} alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, que puede portar aún un anillo de fenilo, ciclopropilo,ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, indolilo, piridilo o naftilo, que puede estar substituido por su parte con uno o dos restos R^{5},
X un enlace, -(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{o}-, -(CH_{2})_{n}-S-(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{n}-SO-(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{n}-SO_{2}-(CH_{2})_{m}-,
-CH=CH-, -C-C, CO-CH=CH-, CO-(CH_{2})_{m}-,-(CH_{2})_{m}-NHCO-(CH_{2})_{o}-, -(CH_{2})_{m}-CONH-(CH_{2})_{o}-, -(CH_{2})_{m}-NHSO_{2}
-(CH_{2})_{o}-, -NH-CO-CH=CH-,-CH=CH-CO-NH-, -(CH_{2})_{m}-SO_{2}NH-(CH_{2})_{o}- o
2
R^{4} OR^{6}, NR^{7}R^{8},
3
R^{5} hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, OH,Cl, F, Br, J, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, CN, COOH, COO-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -NHCO-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
-NHCO-fenilo, -NHSO_{2}-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -NHSO_{2}-fenilo, -SO_{2}-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o -SO_{2}-fenilo,
R^{6} hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, que puede estar substituido por un anillo de fenilo, que puede estar substituido en sí mismo por uno o dos restos R^{9},
R^{7} hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono,
R^{8} hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, que puede estar substituido aún por un anillo de fenilo, que puede portar uno o dos restos R^{9}, o uno de los restos
4
R^{9} hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -O-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, OH,Cl, F, Br, J, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, CN, COOH, COO-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -NHCO-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
-NHCO-fenilo, -NHSO_{2}-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, -NHSO_{2}-fenilo, -SO_{2}-alquilo con 1 a 4 átomos d carbono o -SO_{2}-fenilo,
R^{10} hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, que puede estar substituido por un anillo de fenilo, que puede estar substituido en sí mismo por uno o dos restos R^{9},
n el número 0, 1 ó 2,
m el número 0, 1, 2, 3 ó 4, y
o el número 0, 1, 2, 3 ó 4.
2. Cetobenzamidas de la fórmula I según la reivindicación 1, donde
R^{2} significa hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, flúor o cloro,
R^{3} significa -CH_{2}-fenilo, -CH_{2}-ciclohexilo, n-butanilo o n-pentanilo, que pueden estar substituidos respectivamente por un resto R^{5},
R_{4} significa -NR^{8} y
R^{1}, X y n tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
3. Cetobenzamidas de la fórmula I según la reivindicación 1 para el empleo en combate de enfermedades.
4. Empleo de cetobenzamidas de la fórmula I según la reivindicación 1 para la obtención de medicamentos que se emplean como inhibidores de cisteína-proteasas.
5. Empleo de cetobenzamidas de la fórmula I según la reivindicación 1 para la obtención de medicamentos para el tratamiento de enfermedades, en las que se presentan actividades de calpaína elevadas.
6. Empleo de cetobenzamidas de la fórmula I según la reivindicación 1 para la obtención de medicamentos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y trastornos neuronales.
7. Empleo de cetobenzamidas de la fórmula I según la reivindicación 1 para la obtención de medicamentos para el tratamiento de enfermedades y daños neuronales, que son desencadenados por isquemia, traumatismo o hemorragias en masa.
8. Empleo de cetobenzamidas de la fórmula I según la reivindicación 1 para la obtención de medicamentos para el tratamiento de apoplejía y traumatismo craneal.
9. Empleo de cetobenzamidas de la fórmula I según la reivindicación 1 para la obtención de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y de la enfermedad de Huntington.
10. Empleo de cetobenzamidas de la fórmula I según la reivindicación 1 para la obtención de medicamentos para el tratamiento de epilepsias.
11. Empleo de cetobenzamidas de la fórmula I según la reivindicación 1 para la obtención de medicamentos para el tratamiento de daños del corazón tras isquemia cardial, daños de los riñones trasisquemia renal, daños de músculos esqueléticos, distrofias musculares, deterioros que se producen mediante prolimeración de células musculares lisas, vaso espasmos coronarios, vaso espasmos cerebrales,cataratas de los ojos, restenosis de las vías sanguíneas tras angioplastia.
\newpage
12. Empleo de cetobenzamidas de la fórmula I según la reivindicación 1 para la obtención de medicamentos para el tratamiento de tumores y su metástasis.
13. Empleo de cetobenzamidas de la fórmula I según la reivindicación 1 para la obtención de medicamentos para el tratamiento de enfermedades en las que se presentan niveles de interleucina-1 elevados.
14. Preparado farmacológico que contiene al menos una cetobenzamida de la fórmula I según la reivindicación 1.
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