WO1998047887A1 - Novel epoxysuccinamide derivatives or salts thereof - Google Patents

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WO1998047887A1
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substituent
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Tetsuji Asao
Tomohiro Yamashita
Yoshimitsu Suda
Shigeo Okajima
Yukio Tada
Nobuhiko Katsunuma
Shozo Yamada
Kazuhiko Shigeno
Atsuhiko Uemura
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel epoxy succinic acid amide derivative or a salt thereof having a cathepsin inhibitory activity and a medicament containing the same.
  • osteoporosis is thought to be caused by two problems: calcium deposition and escape, and abnormal degradation of supporting tissue collagen.However, drug development focusing on the abnormal increase in collagen degradation has just started. is there.
  • the cathepsin group is most involved in this collagen degradation, and it has been reported that cathepsin L belonging to the cysteine protease is particularly deeply involved in these cathepsin groups (FEBS Letters) 2 69, 189-193 (1990), FEBS Letters (FEBS Letters) 280, 311-1315 (1991)). It has also recently been discovered that the cathepsin L family enzyme, cathepsin K, is also involved in bone resorption (J. Biol.
  • the present inventors have synthesized a large number of epoxy succinic amide derivatives and studied their effects on cathepsin in order to achieve the above object, and as a result, have specifically inhibited cathepsin L, Succeeded in the creation of a compound that is useful as a product, and completed this invention.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aminoalkyl group optionally having a protecting group
  • R 2 represents an aminoalkyl group optionally having a substituent or a substituent.
  • R 1 and R 2 may be combined with an adjacent nitrogen atom to form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent.
  • R 3 and R 4 are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group.
  • the present invention provides a medicament comprising an epoxy succinic amide derivative represented by the formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the epoxy succinic amide derivative represented by the formula (I) or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides use of the epoxy succinic amide derivative represented by the formula (I) or a salt thereof as a medicine.
  • the present invention provides a method for treating a bone disease, which comprises administering an effective amount of the epoxy succinic amide derivative represented by the formula (I) or a salt thereof.
  • the alkyl group represented by R 1 is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a pentyl group, and an isopentyl group.
  • a methyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a pentyl group, and an isopentyl group.
  • the aminoalkyl group represented by R 1 is an aminoamino group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a kill group is preferable, and examples thereof include an aminomethyl group, an aminoethyl group, an aminopropyl group, an aminobutyl group, an aminopentyl group, and an aminohexyl group.
  • the amino group of the aminoalkyl group may be protected with an alkyloxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms in total, such as a tert-butoxycarbonyl group.
  • R 1 is more preferably a hydrogen atom, a ⁇ 6 alkyl group or a ⁇ 6 aminoalkyl group, and particularly preferably a hydrogen atom, a methyl group or an aminoethyl group.
  • the aminoalkyl group represented by R 2 is preferably an aminoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, an aminomethyl group, an aminoethyl group, an aminopropyl group, an aminopropyl group, an aminobutyl group, Examples thereof include an aminoisobutyl group, an aminopentyl group, an aminoitpentyl group, an aminohexyl group, and an aminoisohexyl group. Of these, an aminoethyl group is particularly preferred. These aminoalkyl groups may have a substituent on the amino group.
  • substituents examples include an alkyloxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms (a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group).
  • alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms methylsulfinyl group, Ethylsulfinyl group, propylsulfinyl group, butylsulfinyl group, Alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms (methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, propylsulfonyl group, butylsulfonyl group, pentylsulfonyl group, hexylsulfonyl group, etc.) An arylsulfinyl group having 6 to 10 carbon atoms (benzenesulfinyl group, toluenesulfinyl group, naphthalene
  • alkyloxycarbonyl groups having 2 to 7 total carbon atoms, aralkyloxycarbonyl groups having 8 to 14 total carbon atoms, benzenesulfonyl groups, or heterocyclic groups may be) substituted d - 6
  • Aminoarukiru groups are more preferred, or a heterocyclic group (more amino groups may be substituted by two Toro group) is substituted Aminoechiru Groups are more preferred, and pyridyl or pyrimidyl (these may be further substituted by an amino group or a dinitro group).
  • Particularly preferred is an aminoethyl group substituted by a group.
  • the aryl group represented by R 2 is preferably a group having 6 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group. Of these, a phenyl group is more preferable.
  • these aryl groups may have 1 to 3 substituents at arbitrary positions, such as aryloxy groups having 6 to 10 carbon atoms (phenoxy group, naphthyloxy group, etc.), Hydroxy group, amino group, amidino group, acetoamidino group, guanidino group, cyano group, carboxyl group, aralkyloxycarbonyl group having 8 to 14 carbon atoms (benzyloxycarbonyl group, phenylethylo group) Xycarbonyl group, phenylpropyloxycarbonyl group, naphthylmethyloxycarbonyl group, etc.), phorbamoyl group, acryl group, acrylamino group, 1-piperidino group, 1-piperazino group, 5-nitropyridine-2-yl group An alkyloxycarbonylamino group having 2 to 7 carbon atoms (methoxycarbonylamino group, ethoxycarbonylamino) , Propoxycarbonylamino group
  • alkylsulfinyl group having 1 to 6 carbon atoms methylsulfinyl group, ethylsulfinyl group, propylsulfinyl group, butylsulfinyl group, pentylsulfinyl group, hexylsulfinyl group, etc.
  • an aminosulfonyl group, a carbon atom of 1 To 6 alkylsulfonyl groups methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, propylsulfonyl group, butylsulfonyl group, pentylsulfonyl group, hexylsulfonyl group, etc.
  • arylthio group having 6 to 10 carbon atoms phenylthiol) Group, naphthylthio group, etc.
  • carbon number 6 10 arylsulfinyl groups benzenesulfin
  • C1-C6 alkyl group (methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, hexyl group, isohexyl group Alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms (ethenyl group, propenyl group, butenyl group, pentenyl group, hexyl group) Alkenyl group) and the like.
  • Examples of the substituent which the alkyl group as the substituent may further have include a hydroxy group, an amino group, an acylamino group (such as an acetylamino group, a propanoylamino group, a benzoylamino group), and an alkyloxy group having 2 to 7 carbon atoms.
  • aryl groups which may be substituted include a carboxyl group, an aralkyloxycarbonyl group having a total of 8 to 14 carbon atoms, an alkyloxy group having a total number of 2 to 7 carbon atoms, a ruponylamino-alkyl group, and an acylamino group.
  • a phenyl group which may be substituted by a group selected from a carboxy group, a benzoylaminomethyl group, a vinyl group and a phenoxy group is particularly preferred.
  • Ararukiru group represented by R 2 preferred Araru kill groups of 7-1 2 carbon atoms, a benzyl group, Fuwenechiru group, phenylpropyl group, Fuweniru C I 6 alkyl such Fuweniru butyl
  • substituent for the aralkyl group include the same substituents as those described above for the aryl group which may have a substituent represented by R 2 .
  • an acetoamidino group, a methylsulfonyl group, an aminosulfonyl group, a carbamoyl group and a phenyl C 6 alkyl group which may be substituted with a group selected from an amino group are more preferred, and an acetoamidino group, A phenyl which may be substituted with a substituent selected from an aminosulfonyl group and an amino group.
  • An -3 alkyl group is more preferred, and a benzyl or phenyl group which may be substituted by a group selected from an acetamidino group, an aminosulfonyl group and an amino group is particularly preferred.
  • the heterocyclic group represented by R 2 is a monocyclic or condensed ring having 5 to 10 ring members, and includes 1 to 3 of nitrogen, oxygen, and y as hetero atoms constituting the ring.
  • a saturated or unsaturated heterocyclic group having two or more groups, a piperidinyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a furyl group, a cyenyl group, an oxazolyl group, an isoxoxazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, and a furazanyl group.
  • R 2 include the same ones as in the substituent also optionally ⁇ Li Ichiru group but Fuweniru (: Bok 6 alkyl group or an aralkyl Kill group Is preferred.
  • heterocyclic groups which may have a substituent, a phenyl C 6 alkyl group or a piperidinyl group, a pyridyl group, a pyridyl group, a quinolyl group or an isoxazolyl group which may be substituted with a trialkyl group.
  • Ji Fu Yu alkenyl, - 6 alkyl group or piperidinyl group optionally substituted with a C physician 6 alkyl group more preferably a pyridyl group or iso Kisazoriru group, a benzyl group or a methyl group substituted by Particularly preferred is a piperidinyl group, a pyridyl group or a isoxazolyl group.
  • examples of the alkyl group substituted by the heterocyclic ring represented by R 2 include an alkyl group substituted by a saturated nitrogen-containing heterocyclic ring such as a morpholino group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, and a monocyclic group having 5 to 10 ring members.
  • a saturated nitrogen-containing heterocyclic ring such as a morpholino group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, and a monocyclic group having 5 to 10 ring members.
  • the nitrogen as a hetero atom constituting the ring, oxygen, C aromatic heterocycle having 1-3 of Iou is substituted, - e alkyl group.
  • examples of the aromatic heterocyclic group in the aromatic heterocyclic-substituted alkyl group include a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a furinole group, a chenyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, and a frazanyl group.
  • pyridyl group birazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, triazinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, benzimidazolyl group, naphthyridinyl group, phthalazinyl group, indolyl group, benzofuranyl group, benzotriazolyl group, benzoxoxa
  • examples include a zolyl group and the like, and examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, and an n-propyl group.
  • substituent for the heterocyclic ring include the same substituents as those described above for the aryl group which may have a substituent represented by R 2 .
  • heterocyclic-substituted alkyl group examples include a heterocyclic group selected from a piperidinyl group, a morpholino group, a thiazolyl group, an imidazolyl group, a pyrrolyl group, a pyridyl group, a virazinyl group, a pyrimidyl group and a benzimidazolyl group.
  • the nitrogen-containing heterocycle which may have a substituent formed by R 1 and R 2 taken together with an adjacent nitrogen atom has 5 to 7 ring members and forms a ring
  • Those having 1 to 3 of nitrogen, oxygen and zeo as a hetero atom are preferred, and examples thereof include pyrrolidine, imidazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, and the like.
  • the same substituents as those in the aryl group which may have a substituent represented by R 2 include, for example, a phenyl group, a phenyl C 6 alkyl group, and a total carbon atom.
  • An alkyloxycarbonyl group of the number 2 to 7, a methylenedioxyphenyl d-6 alkyl group, a pyrimidinyl group, an aminobirimidinyl group and the like are more preferable.
  • nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent group, phenyl group, phenylene Le C doctor 6 alkyl group, methylenedioxy O carboxymethyl off
  • phenyl group phenylene Le C doctor 6 alkyl group, methylenedioxy O carboxymethyl off
  • pyridyl Mijini Le group pyridyl Mijini Le group
  • Amino pyridinium A piperazine ring which may be substituted by a group selected from a midinyl group is more preferable, and a piperazine ring having a substituent selected from a methylenedioxybenzyl group, a pyrimidinyl group and an aminobirimidinyl group is particularly preferable. .
  • examples of the alkyl group represented by R 3 and R 4 include the same C 6 alkyl group as the alkyl group represented by R 1 , and among them, a methyl group, an ethyl group, and n-propyl Groups are more preferred, and methyl groups are particularly preferred.
  • examples of the aralkyl group represented by R 3 and R 4 include the same phenyl C 6 alkyl group as the aralkyl group optionally having a substituent represented by R 2 . Of these, a benzyl group and a phenyl group are particularly preferred.
  • the epoxy succinic acid amide derivative of the present invention can form a pharmaceutically acceptable salt.
  • a pharmaceutically acceptable salt include, for example, when an acidic group is present, an alkali or alkaline earth metal salt such as a lithium salt, a sodium salt, a potassium salt, a magnesium salt, or a calcium salt, or an ammonium salt, a methyl ammonium salt, or dimethyl salt.
  • Ammonia salts such as ammonium salt and trimethyl ammonium salt can be formed, and when a basic group is present, minerals such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate, etc.
  • the epoxy succinic acid amide derivative of the present invention also includes a hydrate.
  • R 1 is a hydrogen atom in the compound of the present invention, an d 6 alkyl or C aminoalkyl group
  • amino R 2 is an optionally substituted C I 6 alkyl group, substituted An optionally substituted phenyl group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted fluorinated alkyl group or an optionally substituted heterocycle.
  • R 3 and R 4 are a substituted C 6 alkyl group, or R 1 and R 2 together with an adjacent nitrogen atom form an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring; It is a compound that is a hydrogen atom, a 6- alkyl group or a phenylCs-alkyl group.
  • R 2 (1) the total alkyl O alkoxycarbonyl group having a carbon number of 2-7, the total carbon number 8-1 4 ⁇ Lal Kill O alkoxycarbonyl group, benzenesulfonyl group, or a multiple Ci-6 aminoalkyl group substituted by a cyclic group (which may be further substituted with an amino group or a nitro group); (2) carboxyl group, aralkyloxycarbonyl group having 8 to 14 carbon atoms in total, alkyl O butoxycarbonylamino over C Bok 6 ⁇ alkyl group of 2-7 carbon atoms, Ashiruamino CI- 6 alkyl group, an aminoalkyl group, amino sulfonyl group from 6 to 1 0 Ariruokishi group carbon atoms, C 2 - 6 alkenyl and A phenyl group which may be substituted by a group selected from C 1-6 alkyl groups; (3) a group selected from an acetamidoino
  • R 1, R 2 and R 3 are a group selected from a substituted alkyl group, or a group selected from the group consisting of a group, a dialkylpyrrolyl group, a C! -6 alkyl group and a nitro group, which may be substituted. 2 together with the adjacent nitrogen atom is substituted by a group selected from phenyl, phenyl ( 6- alkyl, methylenedioxyphenyl, 6- alkyl, pyrimidinyl and aminopyrimidinyl).
  • a piperazine ring Those that formed is more preferable.
  • R 3 and R 4 it is preferable that both R 3 and R 4 are ds alkyl groups, or that R is a hydrogen atom and R 4 is an alkyl group or a phenyl Cl-6 alkyl group.
  • 82-88, 90, 93 are more preferred, and compounds 8, 11, 13, 13, 27, 29, 31, 32, 49, 53, 56, 65, 69, 73, 75, 77, 79, 90 ,
  • the epoxy succinic acid derivative of the present invention can be synthesized, for example, by the following method.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same as described above.
  • R 5 is used when necessary to substituents having the R 2, a protected R 2, is converted into R 2 Te cowpea deprotection.
  • R 2 and R 5 represent the same substituent.
  • phenylalanyl amide ( ⁇ ) is condensed with monoethyl succinate (I) to give compound (IV), and the ester portion is hydrolyzed to compound (V), and the presence of a condensing agent
  • the compound (I) of the present invention can be obtained by condensing the amine compound (VI) below, followed by deprotection if necessary.
  • the condensing agent used at this time include a general condensing agent used for an organic synthesis reaction, and for example, N, N-dicyclohexylcarpoid Imid, 1-ethyl-3- (3-diaminopropyl) carbodimid hydrochloride, 1,1-carbonyldiimidazole, 2-chloro-1,3,3-dimethylimidazolidum, chloroform-ethyl ethylformate, chlorogi Isoptyl acid, bivaloyl chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, trifluoroacetic anhydride and the like can be used.
  • This reaction can be carried out via an active ester.
  • the active ester used in this reaction include 412 trophenyl ester, 1-benzotriazolyl ester, ⁇ -hydroxysuccinimide ester and the like.
  • the obtained active ester can be used with or without isolation.
  • this reaction can be carried out in the presence of a suitable base.
  • Suitable bases include organic amines such as pyridine, triethylamine, 2,6-lutidine, ⁇ , ⁇ -dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine and the like.
  • Suitable solvents are not particularly limited as long as they do not affect the reaction.
  • dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, ⁇ , ⁇ — Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like can be mentioned, and these can be used alone or as a mixture.
  • the compound ( ⁇ ) used in Step 1 is synthesized as follows.
  • R 6 represents a protecting group for an amino group
  • R 7 represents a hydrogen atom or an ester residue
  • R 3 and R 4 are as defined above
  • the phenylalanine derivative (K) and the amide compound (X) are condensed in an appropriate solvent to obtain a condensate (XI) (Step 5), and then, if R 6 is removed therefrom, the compound (II) Is obtained (Step 6).
  • R 7 is a hydrogen atom, a suitable condensing agent is required.
  • Examples of the condensing agent used in the reaction between the compound (K) and the amine compound (X) include a general condensing agent used in an organic synthesis reaction.
  • Examples of the condensing agent include N, N-dicyclohexyl carbyl. Posimid, 1-Ethyl 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodimid hydrochloride, 1,1 L-Polydimidazole, 2-chloride-1,3-Dimethylimidazolidinum Ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, bivaloyl chloride, thionyl chloride, oxychlorine chloride, trifluoroacetic anhydride and the like can be used.
  • Suitable bases include organic amines such as pyridine, triethylamine, 2,6-lutidine, N, N-dimethylaminopyridine, and diisopropylethylamine.
  • R 7 force para-nitrophenyl group, Sukushinirui Mi de group, such as 1 one base Nzotoriazoriru group and so as to form adjacent carboxyl groups and active esters, without using a condensing agent, ⁇ Mi emission compound (X)
  • a condensate can be obtained by mixing in an appropriate solvent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • R 6 is C 2 - If alkyl O alkoxycarbonyl group 5 can be carried out in a suitable solvent, Ru can be carried out by treatment with an acid or a base.
  • a suitable solvent There is no particular limitation on a suitable solvent as long as it does not affect the reaction. For example, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxan, getyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, N, N —Dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetic acid, methanol, ethanol, water, etc., which can be used alone or as a mixture.
  • Examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and nitric acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid, paratoluenesulfonic acid, and methanesulfonic acid.
  • Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, and barium hydroxide. Further, this reaction can be carried out by a combination of a sulfur-containing compound and an acid.
  • Examples of the sulfur-containing compound include thioanisole, dimethyl sulfide, and methionine.
  • Examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and nitric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and trifluoro ⁇ Organic acids such as acetic acid may be mentioned.
  • R 6 is a benzyloxycarbonyl group
  • the object can be achieved by catalytic hydrogenation
  • the catalyst is palladium carbon, palladium alumina, palladium black, platinum carbon, platinum oxide, platinum alumina, platinum black.
  • the amount used is preferably in the range of 10% to 200% of the substrate weight.
  • the solvent include methanol, ethanol, water, acetic acid, tetrahydrofuran, dioxane, methyl ether, diisopropyl ether, ethyl acetate, dichloromethane, chloroform and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the amine form (dish) can be further synthesized via N-carboxyanhydride.
  • R 8 represents hydrogen or a protecting group for an amino group of a hydroxyl group, and R 3 and R 4 are the same as those described above]
  • a cyclic N-carboxyanhydride (XH) (step 7).
  • the protecting group include methoxycarbonyl group, ethoxyquin carbonyl group, and benzyloxydicarbonyl group.
  • the activator include phosgene, phosgene dimer, triphosgene, phosphorus tribromide, phosphorus trichloride, and pentachloride. Examples include phosphorus and thionyl chloride.
  • the solvent used in this case is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like can be mentioned, and these can be used alone or as a mixture.
  • the anhydride ( ⁇ ⁇ ) can be used in the next step with or without isolation.
  • the N-carboxylic acid anhydride (X) obtained in the step 7 can be obtained in the presence of a suitable solvent.
  • a suitable solvent for example, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, methanol, ethanol And water, and these can be used alone or as a mixture.
  • the carboxylic acid (V) is obtained.
  • an inorganic base is used, and preferably, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and the like are used.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • solvent examples include tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, methanol, Ethanol, n-propanol, 2-propanol, water and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination.
  • the carboxylic acid (V) obtained in step 2 is reacted with the amide (VI) in a suitable solvent in the presence of a condensing agent to obtain a condensate (VII).
  • a condensing agent examples include dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and the like. They can be used alone or in combination.
  • the condensing agent include general condensing agents used in organic synthesis reactions.
  • condensing agent examples include N, N-zinclohexylcarpoimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide.
  • Hydrochloride 1, 1-carbonyldiimidazole, chloride 2-chloro-1,3-dimethylimidazoli
  • examples thereof include dimethyl, ethyl ethyl formate, i-butyl chloroformate, bivaloyl chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, and trifluoroacetic anhydride.
  • Suitable bases include organic amines such as pyridine, triethylamine, 2,6-lutidine, N, N-dimethylaminoviridine, diisopropylethylamine and the like.
  • this reaction can be carried out via an active ester.
  • the active ester used in this reaction include 4-nitrophenyl ester, 1-benzotriazolyl ester, and N-hydroxysuccinimide ester.
  • the active ester obtained can be used with or without isolation.
  • Compound (VI) can also be obtained by exchanging the condensation order of compound (II) and compound (VI).
  • the condensate (VH) obtained in Step 3 can be deprotected or subsequently converted into a functional group as required, to give compound (I).
  • the method described in Step 6 can be used.
  • Functional group conversion subsequent to such deprotection refers to functional group conversion such as acylation, and is performed by reacting with an acid in a suitable solvent in the presence of a basic compound, by reacting with an acylating agent, or in the presence of a condensing agent. It can be performed by reacting.
  • Suitable solvents include those similar to those shown in Step 1.
  • As the basic compound an organic base is preferable.
  • acylating agent examples include acid anhydrides such as anhydrous anhydride, propionic anhydride, trifluoroacetic anhydride, and benzoic anhydride, and acid chlorides such as acetyl chloride, propionyl chloride, trifluoroacetyl chloride, and benzoyl chloride. Is exemplified. As the condensing agent, those similar to those shown in Step 3 are exemplified.
  • an organic acid having 1 to 7 carbon atoms is preferable.
  • the thus-obtained production intermediate and the compound of the present invention can be purified by a general separation means in synthetic chemistry such as recrystallization, distillation, column chromatography and the like.
  • the compound of the present invention has an inhibitory activity on cysteine proteases such as cathepsins L, B, and H, as apparent from the pharmacological test described below. More preferably, the IC 5 of cathepsin L. IC 5 of Katebushin B is. And the selectivity of inhibition for cathepsin L is specific.
  • the compounds of the present invention also strongly inhibit cathepsin K, a cathepsin L family enzyme.
  • the compound of the present invention can be prepared by the method described in Journal of Clinical Investigation (J. Clin. Invest.) 80, 425 to 429 (1981) and PUBS Letters (FEBS Letters) 321 and 247 to 50.
  • the compound of the present invention has excellent in vivo stability, high safety, and inhibitory activity against cathepsin L family enzyme and bone resorption inhibiting activity. Therefore, the compound of the present invention is useful for diseases derived from cysteine proteases, such as muscular dystrophy, muscular atrophy, myocardial infarction, stroke, Alheimer's disease, impaired consciousness and movement at the time of head trauma, multiple sclerosis, and peripheral nerve ⁇ .
  • cysteine proteases such as muscular dystrophy, muscular atrophy, myocardial infarction, stroke, Alheimer's disease, impaired consciousness and movement at the time of head trauma, multiple sclerosis, and peripheral nerve ⁇ .
  • prophylactic and therapeutic agent for pacific cataract, inflammation, allergic, fulminant hepatitis, osteoporosis, hypercalcemia, breast cancer, prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, or as an agent for suppressing cancer growth, preventing metastasis
  • It can also be used as an aggregation inhibitor.
  • it specifically inhibits cathepsin L and potent tepsin L family enzymes and suppresses bone resorption, so it is a prophylactic and therapeutic agent for bone diseases, especially bone metabolism diseases such as osteoporosis, hypercalcemia, and bone metastasis of cancer It is useful as a prophylactic and therapeutic agent for the disease.
  • the compound of the present invention and salts thereof are usually administered orally or parenterally.
  • the dosage is not fixed depending on age, gender, body weight, medical condition, etc., but is usually 0.1 to 100 mg / day, preferably 1 to 100 mg / day, more preferably 5 to 100 mg / day per adult. It is orally or parenterally administered in 1 to 3 divided doses of up to 500 mg.
  • An effective amount of the compound of the present invention is compounded together with a pharmaceutically acceptable carrier, and the compound is orally or non-solid as a solid preparation such as tablets, capsules, granules and powders or a liquid preparation such as syrups and injections. It can be administered orally.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include various organic or inorganic carrier substances commonly used as drug substances, such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, and solvents in liquid formulations, and solid formulations. It is formulated as an auxiliary, suspending, isotonic, buffering, soothing agent, etc.
  • pharmaceutical additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, and sweeteners can be used as necessary.
  • Preferable excipients include lactose, D - mannitol, starch, crystalline cellulose, Preferred examples of c lubricants such as light anhydrous Kei acid, for example, magnesium stearic phosphate, stearyl down Examples thereof include calcium acid, talc, and colloidal silica.
  • binder examples include crystalline cell mouth, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl viridone and the like.
  • Suitable examples of the disintegrant include, for example, starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellol sodium, carboxymethylsulfurium and the like.
  • Preferable examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • solubilizer examples include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate.
  • hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylethylcellulose, and hydroxydipropylcellulose.
  • Preferred examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
  • Suitable examples of preservatives include, for example, Laoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, acetic acid at the mouth, sorbic acid, and the like.
  • Suitable examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbate and the like.
  • N-t-butoxycarponyl-L-phenylalanine-14-12-trophenylester 3.0 g (7.77) of ethyl acetate 5 in 50% dimethylamine aqueous solution 1.0 ⁇ (1 1.1 1 thigh) was added and stirred at room temperature for 9 hours. After the completion of the reaction, the reaction solution was washed with a dilute aqueous sodium hydroxide solution until the washing solution was no longer colored, then washed with water and a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was deprotected with 4N-hydrochloric acid Z-ethyl acetate solution to give the title compound.
  • This azide compound was dissolved in dioxane 10 Om, 10% palladium carbon 50 Omg was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 4 hours. After the completion of the reaction, the catalyst was filtered off. 2.8 ⁇ (20. O IMIO ⁇ ) was added, and a dioxane solution (1 Qr) of 4.4 g (20 thigh 0 ⁇ ) of di-t-butyl carbonate was added dropwise under ice-cooling.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with a saturated sodium hydrogen carbonate solution and then with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. Hexane: ethyl acetate 2: 1) to give 655.2 mg of the title compound (oil).
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed twice with water, once with a 10% aqueous citric acid solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and once with a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After removing the drying agent by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained solid was washed with diisopropyl ether to obtain the title compound (2.41 g). mp: 143.5-145 ° C
  • the extract was washed once each with an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the desiccant was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained solid was washed with diisopropyl ether to give the title compound 1. 88 g were obtained.
  • the reaction mixture was diluted with water, diluted hydrochloric acid,
  • the extract was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain 334 mg of the title compound.
  • the title compound 7 was obtained from 500 mg (1.63 ⁇ ) of compound obtained in Production Example 2 and 36.3 mg (1.63ramo) of Compound 7 obtained in Production Example 7. 8 Omg was obtained (foamed).
  • the title compound 74 Omg was obtained from compound 500 mg (1.63 countries) obtained in Production Example 2 and 363 mg (1.63 mmo) of the compound obtained in Production Example 8. Obtained (foamed).
  • Example 5 According to a method similar to that of Example 4, 195 mg of the title compound was obtained from 200 mg (0.39 mmo ⁇ ) of the compound obtained in Example 5.
  • Example 10 According to a method similar to that of Example 4, 127 mg of the title compound was obtained from 200 mg (0.38 mmo ⁇ ) of the compound obtained in Example 10.
  • Example 12 According to a method similar to that of Example 4, 69 mg of the title compound was obtained from 130 mg (0.23 mmo ⁇ ) of the compound obtained in Example 12.
  • Example 2 According to a method similar to that of Example 1, the compound obtained in Production Example 2 was labeled with 0.66 mg (1.0 mmo) and 1-t-butoxycarbonylpyrazine (186 mg (1.0 mmo ⁇ )). 240 mg of the compound were obtained.
  • Example 14 According to a method similar to that of Example 4, 86 mg of the title compound was obtained from compound 10O fflg (0.21 iMO) obtained in Example 14.
  • Example 2 According to the same method as that of Example 1, the title compound was obtained from the compound obtained in Production Example 2 (306 mg, 1.0 ramo) and 1-benzyl-4-aminoaminoperidine (190 mg, 1.0 mmo). Compound 244 mg was obtained.
  • Example 2 According to a method similar to that of Example 1, the title was obtained from 500 mg (1.63 fraction 0 ⁇ ) of the compound obtained in Production Example 2 and 199 mg (1.63 mmo) of 4-aminophenolamine. Compound 23 mg was obtained.
  • Example 2 According to a method similar to that of Example 1, the title compound was obtained from 306 mg (1.0 mmojg) of the compound obtained in Production Example 2 and 176 mg (1.1 ramo ⁇ ) of Nt-butoxycarbonylethylenediamine. 10 Omg was obtained (foamed).
  • the title compound 1 was obtained from 336 mg (1.1 ⁇ o_g) of the compound obtained in Production Example 4 and 22 mg (1.Ommo ⁇ ) of the compound 22 obtained in Production Example 9. 12 mg were obtained.
  • Example 4 According to a method similar to that of Example 4, 47 mg of the title compound was obtained from 10 O mg (0.19 mmoi) of the compound obtained in Example 24.
  • the title compound 3 5 was obtained from 30 mg (1.0 mo £) of the compound obtained in Production Example 2 and 1 ⁇ 9 mg (1.2 mo £) of 4-t-butylylaniline. 7 mg were obtained.
  • Example 30 According to a method similar to that of Example 4, 783 mg of the title compound was obtained from 1.28 g (2.41 ⁇ ⁇ ⁇ ) of the compound obtained in Example 30.
  • Example 34 To a methanol solution of 106 mg (1.18 mmo ⁇ ) of the compound obtained in Example 34 (10% palladium on carbon (20 mg) in 5) was added, and a hydrogen atmosphere was used at room temperature for 1.5 hours. After completion of the reaction, the catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 474 mg of the title compound.
  • the title compound 42 was obtained from 306 mg (1.0 mmo ⁇ ) of the compound obtained in Production Example 2 and 42 mg (1.05 mmo ⁇ ) of the compound obtained in Production Example 15. Omg was obtained (foam).
  • the title compound was obtained from 766 mg (2.5 mmol) of the compound obtained in Production Example 2 and 1- (3-aminopropyl) imidazole.
  • Example 49 According to a method similar to that in Example 49, 1.0 g (3.28 mmo) of the compound obtained in Production Example 2 and the compound 46 Omg (3.28 country 0 ⁇ ) obtained in Production Example 24 were obtained. 18 Omg was obtained (foamed).
  • Example 37 According to a method similar to that of Example 35, 30 Omg (0.6 mmo) of the compound obtained in Example 37 was subjected to catalytic hydrogenation to obtain 13 Omg of the title compound (foam-like).

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Description

明 細 書 新規なエポキシコハク酸アミ ド誘導体又はその塩
技術分野
本発明はカテブシン阻害活性を有する新規なエポキシコハク酸ァミ ド誘導体又 はその塩及びこれを含有する医薬に関する。
背景技術
高齢者社会に向かっている現在、 高齢者の骨吸収の異常亢進は各種の高齢者疾 患の多くに関与し、 中でも老人性骨粗鬆症は著明で大きな社会問題となりつつあ る。 しかるにこの骨粗鬆症の薬物治療の現状を見てみると、 （ 1 ) エストロゲン、
( 2) タンパク同化ホルモン、 （ 3) カルシトニン、 （ 4) ビタミン D、 （ 5) ビスホスホン酸投与などが行われているが、 自覚症状の改善等に効果が見出され ているのみであり決定的な治療法が無いのが現実である。
一方、 骨粗鬆症の起こる要因には、 カルシウムの沈着、 脱出と支持組織コラ一 ゲンの異常分解の二つの問題があると考えられているが、 コラーゲン分解の異常 亢進に着目した薬剤開発は始まったばかりである。 このコラーゲン分解にはカテ プシン群が最も大きく関与しており、 それらカテブシン群のうちシスティンプロ テアーゼに属するカテブシン Lが特に深く関与していることが報告されている (フヱブス ' レターズ （FEBS Letters) 2 6 9、 1 8 9〜 1 9 3頁 （ 1 9 9 0) 、 フエブス ' レターズ （FEBS Letters) 2 8 0、 3 1 1〜 3 1 5頁 （ 1 9 9 1 ) ) 。 また、 最近になって カテブシン Lファミ リ一酵素のカテブシン Kも骨吸収作用 に関与していることが見い出された （ジャーナル ォブ バイオロジカル ケミ ストリー （J. Biol. Chem. ) 2 7 1、 1 2 5 1 7〜 1 2 5 2 4頁 （ 1 9 9 6 ) ) 。 システィ ンプロテアーゼを阻害する化合物については例えば特開平 8 — 1 0 4 6 8 3号、 欧州特許公開 6 5 5 4 4 7号に本願と類似するエポキシコハク 酸誘導体が報告されているが、 これらはカテブシン Lと Bの両酵素をほぼ同時に 阻害する。 カテブシン Bは骨吸収には関与しておらず （フエブス ' レターズ
(FEBS Let ters) 3 2 1巻、 2 4 7〜 2 5 0頁 （ 1 9 9 3年） ） 、 抗原提示等の 免疫系に係る酵素であることが報告されており （フ ブス ' レ夕一ズ （FEBS Let ters) 3 2 4巻、 3 2 5〜 3 3 0頁 （ 1 9 9 3年） ） 、 カテブシン Bを阻害 すれば免疫不全が惹起されることが危惧される。 また、 従って、 骨吸収を選択的 に阻害するにはカテブシン Lファ ミ リ一酵素選択的な阻害剤が必要とされるが、 未だそのような阻害剤は見出されていない。
本発明の目的はカテブシン Lとそのファ ミ リ一酵素を他のシスティンプロテア —ゼより低い濃度で阻害しうる新規化合物を提供することにある。 更に換言する ならば骨粗鬆症、 高カルシウム血症、 骨べ—チエツ 卜病、 副甲状腺機能亢進症、 癌の骨転移等の骨代謝疾患の治療及び予防剤として有用な新規化合物を提供する ことにあな。 発明の開示
本発明者らは上記目的を達成すべく、 数多くのエポキシコハク酸アミ ド誘導体 を合成し、 そのカテブシンに対する作用を検討してきた結果、 カテブシン Lを特 異的に阻害し、 骨粗鬆症治療薬等の医薬として有用な化合物の創製に成功し本発 明を完成した。
即ち本発明は、 式 （ I )
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R1 は水素原子、 アルキル基又は保護基を有していてもよいアミノアル キル基を示し、 R2 は置換基を有していても良いアミノアルキル基、 置換基を有 していても良いァリール基、 置換基を有していても良いァラルキル基、 置換基を 有していても良い複素環式基もしくは置換基を有していても良い複素環が置換し たアルキル基を示すか、 又は R1 と R2 が隣接する窒素原子と一緒になつて置換 基を有していても良い含窒素複素環を形成しても良い。 R3 及び R4 は同一又は 異なって水素原子、 アルキル基又はァラルキル基を示す。 〕
で表されるエポキシコハク酸アミ ド誘導体又はその塩、 及びその製造法を提供す るものである。
また、 本発明は、 式 （ I) で表されるエポキシコハク酸アミ ド誘導体又はその 塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、 本発明は、 式 （ I) で表されるエポキシコハク酸アミ ド誘導体又はその 塩、 及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、 本発明は、 式 （ I) で表されるエポキシコハク酸アミ ド誘導体又はその 塩の医薬としての使用を提供するものである。
更にまた、 本発明は、 式 （ I) で表されるエポキシコハク酸アミ ド誘導体又は その塩の有効量を投与することを特徴とする骨疾患の処置方法を提供するもので める。
発明を実施するための最良の形態
式 （ I) 中、 R1 で示されるアルキル基としては、 炭素数 1〜6のアルキル基 が好ましく、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル 基、 イソブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 へキシル基、 イソへキシル基 等が例示される。
また、 R1 で示されるアミノアルキル基としては、 炭素数 1〜6のァミノアル キル基が好ましく、 例えばアミノメチル基、 アミノエチル基、 ァミノプロピル基、 アミノブチル基、 ァミノペンチル基、 ァミノへキシル基等が例示される。 該アミ ノアルキル基のァミノ基は、 tert—ブトキシカルボニル基等の総炭素数 2〜 7の アルキルォキシカルボニル基で保護されていてもよい。
これらのうち、 R 1 としては水素原子、 （ ぃ 6 アルキル基又は ( 卜 6 アミノア ルキル基がより好ましく、 水素原子、 メチル基又はアミノエチル基が特に好まし い。
式 （ I ) 中、 R 2 で示される了ミノアルキル基としては、 炭素数 1〜6のアミ ノアルキル基が好ましく、 例えばアミノメチル基、 アミノエチル基、 ァミノプロ ピル基、 ァミノイソプロピル基、 ァミノブチル基、 アミノィソブチル基、 ァミ ノ ペンチル基、 アミノイツペンチル基、 ァミノへキシル基、 ァミノイソへキシル基 等が例示され、 このうちアミノエチル基が特に好ましい。 また、 これらのァミノ アルキル基はそのァミノ基に置換基を有していても良く、 該置換基としては総炭 素数 2〜7のアルキルォキシカルボニル基 （メ トキシカルボニル基、 エトキシカ ルポ二ル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブトキシ カルボニル基、 tert—ブトキシカルボニル基、 ペンチルォキシカルボニル基、 へ キシルォキシカルボニル基等） 、 総炭素数 8〜 1 4のァラルキルォキシカルボ二 ル基 （ベンジルォキシカルボニル基、 フヱニルェチルォキシカルボニル基、 フエ ニルプロピルォキシカルボニル基、 ナフチルメチルォキシカルボニル基等） 、 炭 素数 1〜 6のアルキルスルフィニル基 （メチルスルフィニル基、 ェチルスルフィ ニル基、 プロピルスルフィニル基、 ブチルスルフィニル基、 ペンチルスルフィ二 ル基、 へキシルスルフィニル基等） 、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホニル基 （メ チルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロピルスルホニル基、 ブチルスルホ ニル基、 ペンチルスルホニル基、 へキシルスルホニル基等） 、 炭素数 6〜 1 0の ァリールスルフィニル基 （ベンゼンスルフィニル基、 トルエンスルフィニル基、 ナフタレンスルフィニル基等） 、 炭素数 6〜 1 0のァリ一ルスルホニル基 （ベン ゼンスルホニル基、 トルエンスルホニル基、 ナフタレンスルホニル基等） 、 アミ ノ基又はニトロ基が置換していてもよい複素環式基 （ピリジル基、 二トロピリジ ル基、 アミノビリジル基、 アミノビリ ミジル基等） 等が例示される。
これらの置換ァミノアルキル基のうち、 総炭素数 2〜 7のアルキルォキシカル ボニル基、 総炭素数 8〜 1 4のァラルキルォキシカルボニル基、 ベンゼンスルホ ニル基、 又は複素環式基 （更にアミノ基又はニトロ基が置換していてもよい） が 置換した d — 6 ァミノアルキル基がより好ましく、 複素環式基 （更にァミノ基又 は二トロ基が置換していてもよい） が置換したァミノェチル基が更に好ましく、 ピリジル又はピリ ミジル （これらは更にァミノ基又は二トロ基が置換していても よい） 基が置換したァミノエチル基が特に好ましい。
式 （ I ) 中、 R 2 で示されるァリール基としては、 炭素数 6〜 1 0までのもの が好ましく、 例えばフ ニル基、 ナフチル基等が例示され、 このうちフエニル基 がより好ましい。 また、 これらのァリール基はその任意の位置に 1〜 3個の置換 基を有していても良く、 該置換基としては炭素数 6〜 1 0のァリールォキシ基 (フエノキシ基、 ナフチルォキシ基等） 、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 アミジノ基、 ァセトアミジノ基、 グァニジノ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 総炭素数 8〜 1 4のァラルキルォキシカルボニル基 （ベンジルォキシカルボ二ル基、 フヱニル ェチルォキシカルボニル基、 フヱニルプロピルォキシカルボニル基、 ナフチルメ チルォキシカルボニル基等） 、 力ルバモイル基、 ァシル基、 ァシルァミノ基、 1 ーピペリジノ基、 1 ーピペラジノ基、 5 —ニトロピリジン— 2 —ィル基、 総炭素 数 2〜 7のアルキルォキシカルボニルァミノ基 （メ トキシカルボニルァミノ基、 エトキシカルボニルァミノ基、 プロポキシカルボニルァミノ基、 イソプロポキシ カルボニルァミノ基、 ブトキシカルボニルァミノ基、 tert —ブトキジカルボニル アミノ基、 ペンチルォキシカルボニルァミノ基、 へキシルォキシカルボニルアミ ノ基等） 、 総炭素数 8〜 1 4のァラルキルォキシカルボニルァミノ基 （ベンジル ォキシカルボニルァミノ基、 フヱニルェチルォキジカルボニルァミノ基、 フエ二 ルプロピルォキシカルボニルァミノ基、 ナフチルメチルォキシカルボニルァミ ノ 基等） 、 炭素数 1〜 6のアルキルチオ基 （メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピ ルチオ基、 プチルチオ基、 ペンチルチオ基、 へキシルチオ基等） 、 炭素数 1〜6 のアルキルスルフィニル基 （メチルスルフィニル基、 ェチルスルフィニル基、 プ 口ピルスルフィニル基、 ブチルスルフィニル基、 ペンチルスルフィニル基、 へキ シルスルフィニル基等） 、 アミノスルホニル基、 炭素数 1〜 6のアルキルスルホ ニル基 （メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロピルスルホニル基、 ブ チルスルホニル基、 ペンチルスルホニル基、 へキシルスルホニル基等） 、 炭素数 6〜 1 0のァリールチオ基 （フエ二ルチオ基、 ナフチルチオ基等） 、 炭素数 6〜 1 0のァリ一ルスルフィニル基 （ベンゼンスルフィニル基、 トルエンスルフィ二 ル基、 ナフタレンスルフィニル基等） 、 炭素数 6〜 1 0のァリ一ルスルホニル基 (ベンゼンスルホニル基、 トルエンスルホニル基、 ナフタレンスルホニル基等） 、 炭素数 6〜 1 0のァリ一ルスルホニルァミノ基 （ベンゼンスルホニルァミノ基、 トルエンスルホニルァミノ基、 ナフタレンスルホニルァミノ基等） 、 置換基を有 していても良い炭素数 1〜6のアルキル基 （メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 tert—ブチル基、 ペンチル基、 イソ ペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル基、 イソへキシル基等） 、 炭素数 2〜 6 のアルケニル基 （ェテニル基、 プロぺニル基、 ブテニル基、 ペンテニル基、 へキ セニル基等） 等が例示される。 かかる置換基としてのアルキル基が更に有し得る 置換基としては、 ヒ ドロキジ基、 アミノ基、 ァシルァミノ基 （ァセチルァミノ基、 プロパノィルァミノ基、 ベンゾィルァミノ基等） 、 総炭素数 2〜 7のアルキルォ キシカルボニルァミノ基、 総炭素数 8〜 1 4のァラルキルォキシカルボニルアミ ノ基、 C s - 1 07リ一ルスルホニルァミノ基等の保護ァミノ基等が挙げられる。 これらの置換していてもよいァリ一ル基としては、 カルボキシル基、 総炭素数 8〜 1 4のァラルキルォキシカルボニル基、 総炭素数 2〜 7のアルキルォキシ力 ルポニルァミノ— アルキル基、 ァシルアミノー アルキル基、 d アミノアルキル基、 アミノスルホニル基、 炭素数 6〜 1 0のァリールォキシ基、
C 2 - 6 アルケニル基及び C i - 6 アルキル基から選ばれる基が置換していてもよい フエニル基がより好ましく、 このうちカルボキシル基、 — 6 アルキル基、 C 2 - 6 アルケニル基、 ベンゾィルアミノー C卜 6 アルキル基、 炭素数 6〜 1 0の ァリールォキシ基及び d— 6 ァミノアルキル基から選ばれる基が置換していても よいフヱニル基が更に好ましく、 アミノメチル基、 ェチル基、 tert—ブチル基、 カルボキシル基、 ベンゾィルァミノメチル基、 ビニル基及びフエノキシ基から選 ばれる基が置換していてもよいフエニル基が特に好ましい。
式 （ I ) 中、 R 2 で示されるァラルキル基としては、 炭素数 7〜 1 2のァラル キル基が好ましく、 ベンジル基、 フヱネチル基、 フエニルプロピル基、 フヱニル ブチル基等のフヱニル Cぃ6 アルキル基が例示され、 かかるァラルキル基の置換 基としては、 前記した R 2 で示される置換基を有していてもよいァリール基に於 ける置換基と同様のものが挙げられる。 これらのァラルキル基のうち、 ァセトァ ミジノ基、 メチルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 力ルバモイル基及びアミ ノ基から選ばれる基が置換していてもよいフエニル C 6 アルキル基がより好ま しく、 ァセトアミジノ基、 アミノスルホニル基及びアミノ基から選ばれる置換基 が置換していてもよいフエ二ル。,— 3 アルキル基が更に好ましく、 ァセトアミジ ノ基、 ァミノスルホニル基及びァミノ基から選ばれる基が置換していてもよいべ ンジル又はフ ネチル基が特に好ましい。
式 （ I ) 中、 R 2 で示される複素環式基としては、 環員数 5〜 1 0の単環又は 縮合環で、 環を構成するへテロ原子として窒素、 酸素、 ィォゥのうち 1〜3個を 有する飽和又は不飽和の複素環式基が好ましく、 ピペリジニル基、 ピロリル基、 ィ ミダゾリル基、 ピラゾリル基、 フリル基、 チェニル基、 ォキサゾリル基、 ィソ キサゾリル基、 チァゾリル基、 イソチアゾリル基、 フラザニル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリ ミジニル基、 ピリダジニル基、 トリアジニル基、 キノ リル基、 イソキノ リル基、 ベンズイミダゾリル基等が例示され、 かかる複素環の置換基と しては、 前記した R 2 で示される置換基を有していてもよいァリ一ル基に於ける 置換基と同様のものが挙げられるが、 フヱニル (：卜 6 アルキル基又は アル キル基が好ましい。
これらの置換基を有していてもよい複素環式基のうち、 フヱニル Cい 6 アルキ ル基又は（ 卜 6 アルキル基が置換していてもよいピペリジニル基、 ピリジル基、 キノ リル基又はイソキサゾリル基がより好ましく、 フユ二ルじ，— 6 アルキル基又 は Cい 6 アルキル基が置換していてもよいピペリジニル基、 ピリジル基又はイソ キサゾリル基が更に好ましく、 ベンジル基又はメチル基が置換していてもよいピ ペリジニル基、 ピリジル基又はィソキサゾリル基が特に好ましい。
式 （ I ) 中、 R 2 で示される複素環が置換したアルキル基としてはモルホリ ノ 基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基等の飽和窒素含有複素環が置換した アルキル基及び環員数 5〜 1 0の単環又は縮合環で、 環を構成するへテロ原子と して窒素、 酸素、 ィォゥのうち 1〜3個を有する芳香族複素環が置換した C , - e アルキル基が挙げられる。 ここで芳香族複素環置換 アルキル基における芳 香族複素環式基としては、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 フ リノレ 基、 チェニル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチア ゾリル基、 フラザニル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリ ミジニル基、 ピリダ ジニル基、 トリァジニル基、 キノ リル基、 イソキノ リル基、 ベンズイミダゾリル 基、 ナフチリジニル基、 フタラジニル基、 インドリル基、 ベンゾフラニル基、 ベ ンゾトリァゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基等が例示され、 アルキル基と しては、 メチル基、 ェチル基、 n —プロピル基等が挙げられる。 かかる複素環の 置換基としては、 前記した R 2 で示される置換基を有していてもよいァリール基 における置換基と同様のものが挙げられる。
これらの複素環置換アルキル基としては、 ピペリジニル基、 モルホリノ基、 チ ァゾリル基、 ィミダゾリル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリ ミ ジル基及びべンズィミダゾリル基から選ばれる複素環式基 （これらの環には総炭 素数 2〜7のアルキルォキシカルボニルァミノ基、 アミノ基、 ジアルキルピロリ ル基、 Cい s アルキル基及びニトロ基から選ばれる 1〜3個が置換していてもよ い） が置換した アルキル基がより好ましく、 モルホリノ基、 チアゾリル基、 ィミダゾリル基、 ピリジル基、 ビラジニル基及びべンズィミダゾリル基から選ば れる複素環式基 （これらの環にはァミノ基、 ジメチルピロリル基、 （：ぃ6 アルキ ル基及び二トロ基から選ばれる 1〜 3個が置換していてもよい） が置換した C l - 6 アルキル基が特に好ましい。
式 （ I ) 中、 R 1 と R 2 が隣接する窒素原子と一緒になつて形成する置換基を 有していてもよい含窒素複素環としては、 環員数 5〜7で、 環を構成するへテロ 原子として窒素、 酸素、 ィォゥのうち 1〜 3個を有するものが好ましく、 ピロリ ジン、 イミダゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン等が例示され、 か かる置換基としては、 前記した R 2 で示される置換基を有していてもよいァリ一 ル基に於ける置換基と同様のものが挙げられるが、 このうち、 フ ニル基、 フエ ニル C卜 6 アルキル基、 総炭素数 2〜7のアルキルォキシカルボニル基、 メチレ ンジォキシフヱニル d - 6 アルキル基、 ピリ ミジニル基、 アミノビリ ミジニル基 等がより好ましい。
これらの置換基を有していてもよい含窒素複素環のうち、 フエニル基、 フエ二 ル Cい 6 アルキル基、 メチレンジォキシフヱニル Cい 6 アルキル基、 ピリ ミジニ ル基及びァミノ ピリ ミジニル基から選ばれる基が置換していてもよいピぺラジン 環がより好ましく、 メチレンジォキシベンジル基、 ピリ ミジニル基及びアミノビ リ ミジニル基から選ばれる置換基を有するピぺラジン環が特に好ましい。
式 （ I ) 中、 R 3 及び R 4 で示されるアルキル基としては、 R 1 で示したアル キル基と同様の Cい 6 アルキル基が挙げられ、 このうちメチル基、 ェチル基、 n —プロピル基がより好ましく、 メチル基が特に好ましい。
式 （ I ) 中、 R 3 、 R 4 で示されるァラルキル基としては、 R 2 で示した置換 基を有していてもよいァラルキル基と同様のフエニル C卜6 アルキル基が挙げら れ、 このうちベンジル基、 フヱネチル基が特に好ましい。
本発明のエポキシコハク酸ァミ ド誘導体は薬学的に許容される塩を形成するこ とができる。 その具体例としては、 例えば酸性基が存在する場合はリチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカリ及びァ ルカリ土類金属塩、 あるいはアンモニゥム塩、 メチルアンモニゥム塩、 ジメチル アンモニゥム塩、 トリメチルアン乇ニゥ厶塩等のァンモニゥム塩を形成すること ができ、 塩基性基が存在する場合には塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リ ン酸塩等の鉱酸塩、 酢酸塩、 プロピオン酸塩、 酒石酸塩、 フマル酸塩、 マレイ ン酸塩、 リンゴ酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 パラ トルエンスルホン 酸塩等の有機酸塩を形成することができる。 また、 本発明のエポキシコハク酸ァ ミ ド誘導体は水和物も含むものである。
前記式 （ I ) で示される本発明のエポキシコハク酸アミ ド誘導体のエポキシ部 分についての立体化学については、 出発原料となるエポキシコハク酸の立体配置 に依存して （R , R ) 、 （S , R ) 、 （R , S ) 、 （S , S ) の 4種類をとるこ とができるが、 本発明はそれら全ての立体配置を含むものである。 また、 それ以 外の不斉炭素についても、 R、 Sの両方を含むものである。
本発明化合物でより好ましいものは R 1 が水素原子、 d 6 アルキル基又は C アミノアルキル基であり、 R 2 が置換基を有していてもよいアミノ Cぃ6 アルキル基、 置換基を有していてもよいフエニル基、 置換基を有していてもよい 複素環式基、 置換基を有していてもよいフ 二ルじ^ アルキル基又は置換基を 有していてもよい複素環が置換した C卜 6 アルキル基であるか、 あるいは R 1 と R 2 が隣接する窒素原子と一緒になつて置換基を有していてもよい含窒素複素環 を形成し ； R 3 及び R 4 が水素原子、 じ卜6 アルキル基又はフヱニル Cい s アル キル基である化合物である。
R 2 に関しては、 （ 1 ) 総炭素数 2〜 7のアルキルォキシカルボニル基、 総炭 素数 8〜 1 4のァラルキルォキシカルボニル基、 ベンゼンスルホニル基、 又は複 素環式基 （更にアミノ基又はニトロ基が置換していてもよい） が置換した C i一 6 アミノアルキル基； （2) カルボキシル基、 総炭素数 8〜 1 4のァラルキルォキ シカルボニル基、 総炭素数 2〜 7のアルキルォキシカルボニルアミノー C卜 6 ァ ルキル基、 ァシルアミノー Ci- 6 アルキル基、 アミノアルキル基、 ァミノ スルホニル基、 炭素数 6〜 1 0ァリールォキシ基、 C2-6 アルケニル基及び C 1 - 6 アルキル基から選ばれる基が置換していてもよいフヱニル基； （ 3) ァセ トアミジノ基、 メチルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 力ルバモイル基及び ァミノ基から選ばれる基が置換していてもよいフエ二ルじぃ6 アルキル基； （4) フヱニル C,— 6 アルキル基又は d— 6 アルキル基が置換していてもよい環員数 5 〜 1 0の単環又は縮合環で、 環を構成するへテロ原子として窒素、 酸素、 ィォゥ のうち 1〜 3個を有する飽和又は不飽和の複素環式基；及び （ 5 ) 飽和窒素含有 複素環又は環員数 5〜 1 0の単環又は縮合環で、 環を構成するへテロ原子として 窒素、 酸素、 ィォゥのうち 1〜3個を有する芳香族複素環 （これらの環には総炭 素数 2〜7のアルキルォキシカルボニルァミノ基、 アミノ基、 ジアルキルピロリ ル基、 C! - 6 アルキル基及びニトロ基から選ばれる 1〜3個が置換していてもよ い） が置換した アルキル基から選ばれる基であるか； あるいは R ' と R2 が隣接する窒素原子と一緒になつてフヱニル基、 フエニル ( ぃ 6 アルキル基、 メ チレンジォキシフエニル Cい 6 アルキル基、 ピリ ミジニル基及びァミノ ピリ ミジ ニル基から選ばれる基が置換していてもよいピペラジン環を形成するものがより 好ましい。
更に、 R3 及び R4 に関しては、 R3 及び R4 が共に d- s アルキル基である 場合、 あるいは が水素原子であり R4 が アルキル基又はフヱニル Cl- 6 アルキル基である場合が好ましい。
また、 好ましい本発明化合物の具体例を次の表 1〜表 8に示す。 Z L
Figure imgf000014_0001
EH0- εΗつ- S'S 'S つ2 Hっぜ Η·Ιつ H は εΗ0- εΗつ- S'S 'S d sHOeHO-NH009
6
Figure imgf000014_0002
(* '* '*) ^番呦
Figure imgf000014_0003
SLLlO/S6d£/13d ム 88厶 W86 OAV ε ι
Figure imgf000015_0001
CH0- CHO- S'S 'S -^-lO'HON'H-DH H Z CHつ- CHO- S'S'S -ZHつ zHONHO。S H £Z CHつ- CHO- S'S'S -ZHつ2 HONHzqつ H ZZ
Figure imgf000015_0002
(* '* '*)
Figure imgf000015_0003
Z ϋ A,T0/86Jf/X3J LSSLP/S6 OAV
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
SLLlO/86d£/LDd LSSLPIS6 OAV
Figure imgf000017_0001
(* '* '*) 番 ^
Figure imgf000017_0002
LLlOI86d£/lDd 厶 88 /86 OW 表 5
Figure imgf000018_0001
( * , * , *； 化合物番号 R2 R3
Figure imgf000018_0002
L i
EHOsH03HO- H S'S 'S H Z9
Figure imgf000019_0001
S'S 'S 0 99 εΗつ- εΗΟ- S'S 'S H 99
0
Figure imgf000019_0002
9
SLLlO/S6d£/13d LSSL 6 OAV 8L
〕
eH02HOsHO- H S'S 'S 08
Figure imgf000020_0001
εΗ0- S'S'S 61
Figure imgf000020_0002
εΗ (* '* '*) ½s呦
Figure imgf000020_0003
L 厶 88 /86 OAV 表 8
Figure imgf000021_0001
化合物番号 (*, *, 氺)
R1 R2
85 ,N~CH2CH2CH2- S, S,S -CH3 -CH,
Figure imgf000021_0002
Ac ： ァ ル基 Boc： ter-フ'トキ Άルホ' 基
Bz ： へ'ン、,ィ' I* Bzl ： ンシ'ル基
Cbz: へ'ンシ'ルォキシカルホ'コレ基 Ph ： フエコレ基 I 上記表中の化合物のうち、 カテブシン Lフア ミ リー酵素群に対する酵素阻害活 性の選択性、 骨吸収阻害作用及び生体内安定性等の点から、 化合物 8、 1 1、 1 3、 1 8、 25、 27、 29、 3 1、 32、 35、 37、 39、 40、 4 1、 43、 44、 46〜50、 53、 56、 62〜65、 69、 73、 75〜79、
82〜88、 90、 93がより好ましく、 化合物 8、 1 1、 1 3、 27、 29、 3 1、 32、 49、 53、 56、 65、 6 9、 73、 75、 77、 79、 9 0、
93が更に好ましく、 化合物 56、 65、 75、 79、 90が特に好ましい。 本発明のエポキシコハク酸誘導体は例えば次のような方法で合成することがで きる。
ノ C02H
Figure imgf000022_0001
Et02C 工程 1
(I)
加水分解
工程 2
Figure imgf000022_0002
(IV)
Figure imgf000022_0003
(V) 脱保護等
工程 4
Figure imgf000023_0001
）
Figure imgf000023_0002
( I)
〔上記式に於て、 R1 、 R2 、 R3 及び R4 は前記と同様である。 R5 は R2 の 有する置換基に必要な場合に用いられる、 保護された R2 であり、 脱保護によつ て R2 に変換される。 工程 4で示される脱保護が必要のない化合物については R2 と R5 は同一の置換基を表す。 〕
すなわち、 エポキシコハク酸モノェチル （I) にフエニルァラニルアミ ド （ΠΟ を縮合させて化合物 （IV) を得、 このエステル部分を加水分解して化合物 （V) とし、 これに縮合剤の存在下にアミ ン体 （VI) を縮合させた後、 必要に応じて脱 保護することにより本発明化合物 （ I) が得られる。
以下、 各工程について説明する。
く工程 1〉
文献既知の方法 （ケミカル アン ド ファーマシューティカル ブレティ ン
(Chem. Pharm. Bull.) 35巻、 1098頁、 （1987年） ） によって容易に得られる化 合物 （H) を適当な溶媒中、 化合物 （ΙΠ) と縮合させることによってアミ ド誘導 体 （IV) が得られる。 この際に用いられる縮合剤としては、 有機合成反応に用い られる一般的な縮合剤が挙げられ、 例えば、 N, N—ジシクロへキシルカルポジ ィミ ド、 1 ーェチルー 3— ( 3 —ジァミノプロピル） カルボジィ ミ ド塩酸塩、 1， 1 一カルボニルジイミダゾ一ル、 塩化 2 —クロロー 1 , 3 —ジメチルイミダゾリ 二ゥム、 クロ αギ酸ェチル、 クロロギ酸イソプチル、 塩化ビバロイル、 塩化チォ ニル、 ォキシ塩化リン、 無水トリフルォロ酢酸等が利用できる。 また、 この反応 は活性エステルを経由して行うことができ、 その際に用いられる活性エステルと しては、 4一二トロフエニルエステル、 1 —ベンゾトリアゾリルエステル、 Ν— ヒドロキシスクシンイ ミ ドエステル等が挙げられ、 得られた活性エステルを単離 して、 あるいは単離せずに用いることができる。 更に、 この反応は適当な塩基の 存在下に実施することができる。 適当な塩基としてはピリジン、 トリェチルアミ ン、 2 , 6—ルチジン、 Ν， Ν—ジメチルァミノ ピリジン、 ジイソプロピルェチ ルァミ ン等の有機ァミ ンが挙げられる。 適当な溶媒とは反応に影響を及ぼさない ものなら特に制限はなく、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ジイソ プロピルエーテル、 ベンゼン、 トルエン、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド、 ジメ チルスルホキシド等が挙げられ、 それらを単独であるいは混合して用いることが できる。
工程 1で用いられる化合物 （ΠΙ ) は次のようにして合成される。
Figure imgf000024_0001
〔式中、 R 6 はァミノ基の保護基を示し、 R 7 は水素原子又はエステル残基を示 し、 R 3 及び R 4 は前記と同じ〕
すなわち、 フエ二ルァラニン誘導体 （K) とァミ ン化合物 （X ) を適当な溶媒 中で縮合させて縮合体 （X I ) を得 （工程 5 ) 、 次いでこれから R 6 を除去すれ ば化合物 （ΠΙ) が得られる （工程 6 ) 。 なお R 7 が水素原子の場合、 適当な縮合 剤が必要となる。
化合物 （K) とァミ ン化合物 （X ) との反応に用いられる縮合剤としては、 有 機合成反応に使用される一般的な縮合剤が挙げられ、 例えば、 N, N—ジシクロ へキシルカルポジイミ ド、 1—ェチル 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カル ボジィミ ド塩酸塩、 1 , 1 一力ルポ二ルジィ ミダゾ一ル、 塩化 2—クロ口— 1、 3—ジメチルイ ミダゾリ二ゥ厶、 クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソブチル、 塩 化ビバロイル、 塩化チォニル、 ォキシ塩化リ ン、 無水トリフルォロ酢酸等が利用 できる。
また、 この反応は適当な塩基の存在下に実施することができる。 適当な塩基と してはピリジン、 トリェチルァミ ン、 2， 6—ルチジン、 N， N—ジメチルアミ ノ ピリジン、 ジィソプロピルェチルァミ ン等の有機ァミ ンが挙げられる。
R 7 力パラニトロフェニル基、 スクシニルイ ミ ド基、 1 一べンゾトリアゾリル 基など、 隣接するカルボキシル基と活性エステルを形成するような場合は、 縮合 剤を用いずに、 ァミ ン化合物 （X ) と適当な溶媒中で混合することにより縮合体 を得ることができる。
本反応で使用される溶媒は、 反応に影響を及ぼさないものなら特に制限はなく、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ベンゼ ン、 トルエン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等が挙げ られ、 それらを単独であるいは混合して用いることができる。
工程 5で得られた縮合体 （X I ) から、 適当な方法により R 6 を除去すると、 了ミ ン体 （no が得られる。
反応の条件は R 6 に依存し、 R s が C 2— 5 のアルキルォキシカルボニル基の場 合は適当な溶媒中、 酸あるいは塩基で処理することによって実施することができ る。 適当な溶媒としては、 反応に影響を及ぼさないものなら特に制限はなく、 例 えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキ サン、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 ベンゼン、 トルエン、 N， N —ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 酢酸、 メタノール、 ェ夕ノ —ル、 水等が挙げられ、 それらを単独であるいは混合して用いることができる。 酸としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸のような鉱酸、 トリフルォ 口酢酸、 パラ トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸のような有機酸が挙げられ る。
塩基としては、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化 バリゥ厶等が挙げられる。 更にこの反応は含硫黄化合物と酸との組み合わせによ つても実施することができる。 含硫黄化合物としてはチオアニソ一ル、 ジメチル スルフィ ド、 メチォニン等が例示され、 酸としては塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝 酸等の鉱酸、 メタンスルホン酸、 p — トルエンスルホン酸、 トリフルォ π酢酸等 の有機酸が挙げられる。
また、 R 6 がべンジルォキシカルボニル基の場合、 接触水素添加によって目的 を達成することができ、 触媒としては、 パラジウム炭素、 パラジウムアルミナ、 パラジウム黒、 白金炭素、 酸化白金、 白金アルミナ、 白金黒等が挙げられ、 用い る量としては基質重量の 1 0 %〜2 0 0 %までの範囲が望ましい。 溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 水、 酢酸、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチ ルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 酢酸ェチル、 ジクロロメタン、 クロロホ ル厶等が挙げられ、 それらを単独であるいは混合して用いることができる。
アミン体 （皿） は更に、 N —カルボキシ酸無水物を経由して合成することがで きる。
Figure imgf000027_0001
〔式中、 R 8 は水素あるいは力ルバメート型のアミノ基の保護基を示し、 R 3 、 R 4 は前記と同じ〕
フエ二ルァラニン誘導体 （X H ) を適当な溶媒中、 活性化剤で処理することに よって環状の N—カルボキシ酸無水物 （X H) へと導く ことができる （工程 7 ) c 力ルバメート型のアミノ基の保護基としては、 メ トキシカルボニル基、 エトキン カルボニル基、 ベンジルォキジカルボニル基等が挙げられ、 活性化剤としては、 ホスゲン、 ホスゲンダイマー、 トリホスゲン、 三臭化リン、 三塩化リ ン、 五塩化 リン、 塩化チォニル等が例示される。 この際用いられる溶媒としては反応に影響 を及ぼさないものなら特に制限はなく、 例えぱジクロロメタン、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエー テル、 ジイソプロピルエーテル、 ベンゼン、 トルエン、 N， N—ジメチルホルム アミ ド、 ジメチルスルホキシド等が挙げられ、 それらを単独あるいは混合して用 いることができる。 無水物 （Χ ΠΙ) は単離して、 あるいは単離せずに次の工程に 用いることができる。
工程 7で得られた N -力ルポキシ酸無水物 （X ) は、 適当な溶媒の存在下、 あるいは非存在下でアミ ン化合物 （X ) と反応させることによりフヱニルァラ二 ンアミ ド誘導体 （皿） へと導くことができる （工程 8 ) 。 適当な溶媒としては反 応に影響を及ぼさないものなら特に制限はなく、 例えばジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェ チルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ベンゼン、 トルエン、 メタノール、 ェ タノ一ル、 水等が挙げられ、 それらを単独あるいは混合して用いることができる。 く工程 2 >
工程 1で得られたアミ ド体 （IV) を加水分解することにより、 カルボン酸 （V) が得られる。 反応試薬としては無機塩基が用いられ、 好ましくは水酸化リチウム、 水酸化ナトリウ厶、 水酸化力リウム、 水酸化カルシウム、 水酸化バリウ厶、 炭酸 リチウム、 炭酸ナト リウム、 炭酸カ リウム等が挙げられる。 溶媒としては、 反応 に影響を及ぼさないものなら特に制限はなく、 例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジ ォキサン、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 ベンゼン、 トルエン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 メタノール、 エタノー ル、 n—プロパノール、 2—プロパノール、 水等が挙げられ、 それらを単独であ るいは混合して用いることができる。
く工程 3 >
工程 2で得られたカルボン酸 （V) とァミ ン体 （VI) とを適当な溶媒中、 縮合 剤の存在下に反応させると、 縮合体 （VII) が得られる。 反応に用いられる溶媒と してはジクロロメタン、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ベンゼン、 トルエン、 N， N—ジ メチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等が挙げられ、 それらを単独あるい は混合して用いることができる。 縮合剤としては、 有機合成反応に使用される一 般的な縮合剤が挙げられ、 例えば、 N， N—ジンクロへキシルカルポジイ ミ ド、 1 —ェチル— 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィ ミ ド塩酸塩、 1 , 1—カルボニルジイミダゾール、 塩化 2 —クロ口— 1， 3 —ジメチルイミダゾリ 二ゥ厶、 クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イッブチル、 塩化ビバロイル、 塩化チォ ニル、 ォキシ塩化リン、 無水トリフルォロ酢酸等が挙げられる。
また、 この反応は適当な塩基の存在下に実施することができる。 適当な塩基と してはピリジン、 トリェチルァミ ン、 2 , 6—ルチジン、 N， N—ジメチルアミ ノビリジン、 ジイソプロピルェチルァミ ン等の有機ァミ ンが挙げられる。
更に、 この反応は活性エステルを経由して行うことができ、 その際に用いられ る活性エステルとしては、 4 —ニトロフエニルエステル、 1—ベンゾトリアゾリ ルエステル、 N—ヒ ドロキシスクシンイ ミ ドエステル等が挙げられ、 得られた活 性エステルを単離して、 あるいは単離せずに用いることができる。 なお、 化合物 ( V I ) は化合物 （ΠΙ ) と化合物 （VI) の縮合順序を入れ替えても得ることがで きる。
<工程 4 >
工程 3で得られた縮合体 （VH) は必要に応じて脱保護或いはそれに引き続く官 能基変換を行い化合物 （ I ) に導く事ができる。 脱保護の条件は工程 6で挙げた 方法を用いることができる。 かかる脱保護に引き続く官能基変換とはァシル化等 の官能基変換を指し、 適当な溶媒中、 塩基性化合物の存在下、 ァシル化剤と反応 させることによって、 或いは縮合剤の存在下、 酸と反応させることによって行う ことができる。 適当な溶媒とは工程 1で示したものと同様のものが例示される。 塩基性化合物としては有機塩基が好ましく、 例えば、 トリェチルァミ ン、 ピリジ ン、 N， N—ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 1， 8— ジァザビシクロ 〔5 . 4 . 0〕 — 7 —ゥンデセン等が挙げられる。 ァシル化剤と しては、 無水酌酸、 無水プロピオン酸、 無水トリフルォロ酢酸、 無水安息香酸等 の酸無水物或いは塩化ァセチル、 塩化プロピオニル、 塩化トリフルォロアセチル、 塩化べンゾィル等の酸塩化物が例示される。 縮合剤としては工程 3で示したもの と同様のものが例示される。 酸としては炭素数 1〜7の有機酸が好ましく、 ぎ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 吉草酸、 イソ吉草酸、 ピバル酸、 ヘプ夕 ン酸、 安息香酸等が例示される。
かく して得られた製造中間体及び本発明化合物は再結晶、 蒸留、 カラムクロマ トグラフィ一等の合成化学上の通常の分離手段で精製可能である。
本発明化合物は後記薬理試験から明らかなように、 カテブシン L , B， H等の システィンプロテア一ゼに対する阻害活性を有する。 更に好ましいことにカテブ シン Lの I C 5。はカテブシン Bの I C 5。の約 1 Z 1 0 0以下でありカテブシン L に対する阻害の選択性は特異的である。 本発明化合物はカテブシン Lファ ミ リー 酵素であるカテブシン Kも同時に強く阻害する。 また、 本発明化合物は、 ジャー ナル ォブ ク リニカル インべスティゲーシヨ ン （J. Cl i n. Inves t . ) 80, 425〜429 (1981)及びフヱブス ■ レターズ（FEBS Let ters) 321 , 247〜50 (1993) 記載の方法に準じた、 象牙片を用いた骨吸収窩形成抑制試験において 10— 9 M〜 10— 7 Mで骨吸収を強く抑制した。 更に、 日本癌治療学会誌 （J. Jpn. So Cancer Ther. ) 28' 167ト 1676 (1993) 記載の方法に準じて作製した、 colon26マ ウス大腸癌頭頂骨移植骨吸収モデルにおいて、 本発明化合物 3〜50mg/kg/dayを 腫瘍移植日から 5日間連日、 腹腔内、 静脈内若しくは経口投与したところ有意に 骨吸収を阻害し、 かつ、 毒性はみられなかった。 本発明化合物は、 生体内安定性 に優れ、 高い安全性とカテブシン Lファ ミ リー酵素に対する阻害活性及び骨吸収 阻害活性を有している。 従って本発明化合物はシスティンプロテアーゼに由来す る疾患、 例えば筋ジストロフィー、 筋萎縮症、 心筋梗塞、 脳卒中、 アルッハイマ —病、 頭部外傷時の意識障害や運動障害、 多発性硬化症、 末梢神経のニュー πパ シ一、 白内障、 炎症、 アレルギ一、 劇症肝炎、 骨粗鬆症、 高カルシウム血症、 乳 癌、 前立腺癌、 前立腺肥大症の予防及び治療薬として、 あるいは癌の増殖抑制、 転移予防薬、 血小板の凝集阻害薬としても使用し得る。 特にカテブシン L及び力 テプシン Lファ ミ リー酵素を特異的に阻害し、 骨吸収を抑制することから骨疾患 の予防及び治療薬、 特に骨粗鬆症、 高カルシウム血症、 癌の骨転移等の骨代謝疾 患の予防及び治療薬として有用である。 本発明化合物及びその塩をヒ トを含む哺乳動物の骨粗鬆症を含む上記疾患の治 療に適用するには通常、 経口又は非経口で投与される。 投与量は年令、 性別、 体 重、 病状等により一定ではないが、 通常成人一人当たり 1 日につき 0 . 1〜 1 0 0 O mg, 好ましくは 1〜 1 0 0 O mg、 更に好ましくは 5〜5 0 0 mgで 1〜3 回に分けて経口あるいは非経口投与される。
本発明化合物は、 その有効量を、 薬学的に許容される担体とともに配合し、 錠 剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤などの固形製剤又はシロップ剤、 注射剤などの液 状製剤として経口又は非経口的に投与することができる。
薬学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは無 機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 液 状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤等と して配合される。 また、 必要に応じて防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤などの 製剤添加物を用いることもできる。 賦形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 D —マンニトール、 デンプン、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる c 滑沢剤の好適な例としては、 例えば、 ステアリ ン酸マグネシウム、 ステアリ ン酸 カルシウム、 タルク、 コロイ ドシリカ等が挙げられる。 結合剤の好適な例として は、 例えば、 結晶セル口一ス、 白糖、 D —マンニトール、 デキス ト リ ン、 ヒ ドロ キシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリ ビニルビ ロリ ドン等が挙げられる。 崩壊剤の好適な例としては、 例えば、 デンプン、 カル ボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカル メロールナト リウム、 カルボキシメチルス夕一チナト リゥムなどが挙げられる。 溶剤の好適な例としては、 例えば、 注射用水、 アルコール、 プロピレングリコ —ル、 マクロゴール、 ゴマ油、 トウモロコシ油などが挙げられる。 溶解補助剤の 好適な例としては、 例えば、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 D—マンニトール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 ト リスァミ ノ メタン、 コレ ステロール、 ト リエタノールァミ ン、 炭酸ナト リウム、 クェン酸ナト リウムなど が挙げられる。 懸濁化剤の好適な例としては、 例えば、 ステアリルトリエタノ一 ルァミン、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザルコニゥ厶、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリ ン酸グリセリ ンなど の界面活性剤、 例えば、 ポリ ビニルアルコール、 ポリ ビニルピロリ ドン、 カルボ キシメチルセルロースナトリウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセル口 —ス、 ヒ ドロキジェチルセルロース、 ヒ ドロキジプロピルセルロースなどの親水 性高分子などが挙げられる。 緩衝剤の好適な例としては、 例えば、 リ ン酸塩、 酢 酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩衝液が挙げられる。 無痛化剤の好適な例とし ては、 例えば、 ベンジルアルコール等が挙げられる。 防腐剤の好適な例としては、 例えばノ、。ラオキシ安息香酸エステル類、 クロロブタノ一ル、 ベンジルアルコ一ル、 フエネチルアルコール、 デヒ ド口酢酸、 ソルビン酸などが挙げられる。 抗酸化剤 の好適な例としては、 例えば、 亜硫酸塩、 ァスコルビン酸塩などが挙げられる。 実施例
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、 本発明はこれらの実施例に制 約されるものではない。
製造例 1
L一フヱニルァラニンジメチルァミ ド塩酸塩：
N— tーブトキシカルポニル一 L一フエ二ルァラニン一 4 一二トロフエニルェ ステル 3 . 0 g ( 7 . 7 7隨0 ^ ) の酢酸ェチル溶液 5 に 5 0 %ジメチルァ ミ ン水溶液 1 . 0 ^ ( 1 1 . 1 1腿 0 ^ ) を加え、 室温で 9時間攪拌した。 反応 終了後、 反応液を希水酸化ナトリウム水溶液で洗液が着色しなくなるまで洗浄し、 次いで水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去し、 得られた残渣を 4 N -塩酸 Z酢酸ェチル溶液で脱保護し、 標記化合物
1 . 5 gを得た。
mp : 216〜217°C 】H- NMR(DMS0- d6)5：
2.60(3H, s), 2.79(3H, s)， 2.90(1H, dd， J-8.2, 13.4Hz),
3.10(1H, dd, J=6.1， 13.4Hz), 4.53C1H, br. t, J=7. lHz)，
7.20-7.34(5H, m)
Mass (FAB (+)) m/e ： 193(MH)+
製造例 2
L一 3— トランス一 〔 （S) — 1 —ジメチルカルバモイル— 2—フエニルェチル 力ルバモイル〕 ォキシラン— 2—力ルボン酸：
L— トランスエポキシコハク酸ェチルー 4—ニトロフエニルエステル 1 4. 0 g ( 4 9. 8Ι ΙΟ^) 及び製造例 1で得られた化合物 1 2. 0 g ( 5 2. 3mmo ） のテトラヒ ドロフラン溶液 （ 1 6 Οττ^) にトリエチルァミ ン 7. Imi ( 5 5. 0 mmo^) を加え、 室温で 2. 5時間攪拌した。 析出した固体を瀘別し、 瀘液をシ リ力ゲルカラ厶ク口マトグラフィー （ィソプロピルェ一テル ： クロロホルム 3 ： 1〜メタノール： クロ口ホルム = 1 : 1 0) に付し、 得られた縮合体をェ夕ノ ール 1 0 に溶解し、 水酸化カリウム 3. 1 g ( 5 5. 6mmo_i) /水 を 氷冷下に加え、 そのまま 3. 5時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 残渣に小量の 水を加え、 テトラヒドロフラン—酢酸ェチルで洗浄した。 水相を 1 N—塩酸で酸 性にし、 酢酸ェチルで 3回抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減 圧留去し、 標記化合物 1 2. 0 gを得た （泡状） 。
2.79C3H, s), 2.80-2.86(1H, m), 2.87(3H, s)，
2.95C1H, dd, J=6.1, 13.2Hz), 3.38(1H, d, J=1.7Hz),
3.62(1H, d, J=1.7Hz), 4.93(1H, dt, J=6.4, 14.6Hz), 7.20-7.30(5H. m)，
8.80(1H， d, J=8.3Hz), 13.38(1H, br. s)
Mass (FAB (-）) m/e ： 305(M-H) - 製造例 3 L -フヱニルァラニンプロピルァミ ド塩酸塩 ：
製造例 1と同様の方法に従って、 N— t—ブトキシカルボ二ルー L―フヱニル ァラニン 1 5. 0 g (5 6. 5mmoi) . n — プ ロ ピ ル ア ミ ン 3 . 5 g (58. 4匪 0 ） より縮合体を得、 このうち 6. 0 gを脱保護に付し標記化合 物 4. 7 gを得た。
mp: 154〜155°C
JH- NMR(DMS0- de) δ：
0.74C3H, t, J=11.2Hz), 1.26- 1.38(2H， m), 2.86-2.97C1H, m),
2.98-3.13C3H, m)， 3.95(1H, t， J=6.4Hz)， 7.20- 7.40(5H， m),
8.32(2H, br.s), 8.44(1H, t, J=5.6Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 207 (MH)+
製造例 4
L一 3— トランス一 （： （S) — 1—プロピル力ルバモイル— 2 -フエニルェチル 力ルバモイル〕 ォキシラン— 2—力ルボン酸 ：
製造例 2と同様の方法に従って、 製造例 3で得られた化合物 2. 0 g (8. 2 隱 0 £ ) より標記化合物 1. 8 gを得た。
mp: 184〜186°C
Figure imgf000034_0001
：
0.79C3H, t， J=7.3Hz), 1.31 - 1.41(2H, m)， 2.80C1H, dd， J=9.5, 13.6Hz), 2.92-3.08C3H, m), 3.29(1H, d, J=1.7Hz), 3.59C1H, d, J=1.7Hz),
4.48-4.55C1H, m)， 7.17- 7.30(5H， m)， 8.06(1H， t， J=5.6Hz),
8.58C1H, d, J=8.6Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 321 (MH)+
製造例 5
L -フエ二ルァラニン— 2—フヱニルェチルァミ ド塩酸塩：
N—べンジルォキシカルボ二ルー L―フエ二ルァラニン一 4一二トロフェニル エステル 2. 0 g ( 4. 8mmo_i ) の酢酸ェチル溶液 （ 50m） に 2—フヱニル ェチルァミン 577mg (4. 8mmoi) を加え、 室温で 9時間攪拌した。 反応終 了後、 反応液を希水酸化ナトリウム水溶液で、 洗液が着色しなくなるまで洗浄し、 次いで水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去し、 縮合体 1. 9 gを得た。 得られた縮合体 （ 1. 65 g， 4. 3mmo ) をメタノール—クロ口ホルム混合溶媒 （ 1 00 : 1) に溶解し、 1 0 %パラジゥ ム炭素 （ 1. 65 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 1時間攪拌した。 反応終了 後、 触媒を瀘別し、 瀘液を減圧濃縮して標記化合物 1. 1 3 gを得た。
mp: 64〜67。C
-丽 R(DMS0- de)S ：
1.9K2H, br. s)， 2.58(1H, dd， J=8.2， 13.3Hz), 2.66(2H, t， J=7.3Hz)， 2.88C1H, dd， J=5.1, 13.3Hz), 3.25-3.41 (1H, m), 7.15-7.28(1 OH, m), 7.90C1H, br. t, J=6.0Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 269(MH)+
製造例 6
L— 3—トランス— 〔 （S) - 1 - (2—フエニルェチル） 力ルバモイルー 2― フエ二ルェチルカルバモイル〕 ォキシラン— 2—カルボン酸：
製造例 2 と同様の方法に従って、 製造例 5で得られた化合物 1. 0 g
(3. 9 Ommo^) より標記化合物 1. 1 0 gを得た。
mp: 154〜155.5°C
Figure imgf000035_0001
：
2.67(2H, t， J=7.3Hz), 2.75(1H, dd, J= 9.8, 13.2Hz),
2.94(1H， dd, J=4.9， 13.7Hz), 3.21-3.28C2H, m), 3.29(1H, d, J=2. OHz), 3.58C1H, d, J=1.3Hz), 4.47-4.52(1H, m)， 7.18 - 7.30(10H， m),
8.25C1H, br. t, J=5.4Hz), 8.66C1H, d， J=8.8Hz)
Mass (FAB (十）) m/e ： 381 (MH)+ 製造例 7
2 - ( t—ブトキシカルボニルァミ ノ メチル） ァニリ ン ：
2—ァミ ノベンジルァミ ン 5. 0 g (40. 9删 o^) 及びト リェチルァ ミ ン 4. 1 g (40. 9mmo^) をジォキサン一水 （ 2 ： 1 ) 混合溶媒 50 に溶解 し、 炭酸ジ— t—ブチルのジォキサン溶液 （8. 9 g/1 Οτηβ) を氷冷下で滴下 し、 そのまま 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈後、 水相を除去し、 有 機相を水で 3回、 飽和食塩水で 1回洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をジィソプロピルエーテル一へキサンより結晶化させ、 標記化合物 6. 70 gを得た。
rap: 94〜95°C
]H-NMR(DMS0-d6)(5 ：
1.38C9H, s), 3.94(2H, d， J=6.1Hz), 4.97(2H， s)，
6.48C1H, dd， J=6.5, 6.5Hz), 6.58(1H, d, J=7.3Hz),
6.9K1H, d, J=7.1Hz), 6.92(1H, dd, J=6.8, 6.8Hz),
7.22(1H, br. t, J=6.1Hz)
Mass (EI ）) m/e ： 222 (M+)
製造例 8
3— ( t—ブトキシカルボニルァミ ノ メチル） 了二リ ン ：
3—ニトロベンジルブロ ミ ド 5. 0 g (23. 1 4mmo^) の N, N—ジメチ ルホルムアミ ド溶液 （ 1 007/! ） にアジ化ナト リ ウム 1 0. 0 g ( 1 5 3. 8 画 o^) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で 5 回、 飽和食塩水で 1回洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 5 : 1) に付し、 目的とするアジド化合物を得た。 このアジド化合物をジォキ サン 1 0 Om に溶解し、 1 0%パラジウム炭素 50 Omgを加え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間攪拌した。 反応終了後触媒を瀘別し、 瀘液に水 50?ηβ、 トリェチル ァミン 2. 8 ^ ( 2 0. O IMIO^ ) を加え、 炭酸ジー t一ブチル 4. 4 g ( 2 0 腿 0^ ) のジォキサン溶液 （ 1 Q r を氷冷下で滴下し、 そのまま 2 4時間攪拌 した。 反応液を酢酸ェチルで希釈後、 飽和炭酸水素ナ ト リウム溶液、 次いで飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル二 2 ： 1 ) に付し、 標記化合物 6 5 2 mgを得た （油状） 。
^M! DMSO-d S ：
1.38C9H, s)， 3.95C2H, d, J=6.1Hz), 4.98(2H, s)， 6.39-6.4K3H, m),
6.90C1H, dd， J=7.6, 7.6Hz), 8.38(1H, s)
Mass (EI (+)) m/e ： 222(M+)
製造例 9
4 - ( t一ブトキシカルボニルァミ ノ メチル） ァニリ ン ：
製造例 7 と同様の方法に従って、 4 — (アミ ノ メチル） ァニリ ン 5. 0 g ( 4 0. 9 iMio^ ) より標記化合物 7. 2 gを得た。
mp: 88〜90。C
Figure imgf000037_0001
：
1.36C9H, s)， 3.91 (2H, d, J=6.1Hz), 4.90C2H, s), 6.47(1H, d, J=8.3Hz),
6.87C1H, d， J=8.3Hz), 7.12(1H, br. t, J=5.8Hz)
Mass (EI (+)) m/e :222(M+)
製造例 1 0
N— t—ブトキシカルボニル一 N' -フエ二ルェチレンジァミ ン ：
製造例 7 と同様の方法に従って、 N—フヱニルエチレンジァミ ン 2. 0 g ( 1 4. 7誦 o^) より標記化合物 2. 1 gを得た。
mp: 84〜85°C
Figure imgf000037_0002
：
1.37C9H, s), 3.02-3.08C4H, m), 5.54C1H, br. t, J=5.1Hz), 6.50C1H, dd, J=7.3, 7.3Hz)， 6.54(2H, d, J=7.8Hz),
6.87C1H, br. t， J=5.6Hz), 7.05(2H, dd, J=7.3, 8.3Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 381 (MH)+
製造例 1 1
N—ベンゼンスルホニルエチレンジァミ ン ：
ホッペ一セイラーズ、 ツァイ トシリ フ ト フイ ジォロジッシェ へミ一
(Hoppe - Seyler' s， Z. Physiol. Chem. ) 349, 251(1968)) 記載の方法により合 成した N—ベンジルォキシカルボニルエチレ ンジァ ミ ン塩酸塩 2. 3 g
( 1 0. Ommo^ ) 及びベンゼンスルホニルクロリ ド 1. 2ml ( 0. 9 5ramo ) を水 1 0 に懸濁し、 トリェチルァミ ン 1. 4 を加えた後に 1 N—水酸化ナ トリウム水溶液 1 0^を 1 0分ほどかけ徐々に添加し、 7 0°Cで 3 0分攪拌した c 反応液にトルエンを加え、 溶媒を減圧留去して得られた縮合体をメタノールに溶 解し、 1 0 %パラジウム炭素 1. 3 gを加えて水素雰囲気下で 3時間攪拌した。 触媒を瀘別し、 溶媒を減圧留去して標記化合物 7 27mgを得た （油状） 。
'Η-匪 R(CDC 3) δ：
2.77-2.85C2H, m), 2.95- 3.03(2H, m)， 7.49-7.70(3H, m),
7.85- 8.00(2H， ra)
Mass (FAB (十）) m/e ： 201 (MH)+
製造例 1 2
2— t—ブトキシカルボニルァミ ノ— 4— ( 2—ヒ ドロキシェチル） チアゾー ル ：
2—ァミノ— 4—チアゾ一ル酢酸ェチルエステル 5. 0 g (2 6. 8mmo ） 、 トリェチルァミ ン 3. SmS (2 6. 8隱 ο_β) をジクロロメタン 2 に溶解し、 氷冷下、 炭酸ジ— t一ブチル 7. 0 g (3 2. 2 mmo ) を加え、 室温で終夜攪 拌した。 1 8時間後、 炭酸ジ— t—ブチルを更に 1. 4 g ( 1 3. 4讓 ο_ί) 追 加し、 室温で 6時間攪拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣 を酢酸ェチルに溶解し、 水、 飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン ：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) に付し、 2— t—ブトキシカルボニルァミノー 4一 チアゾ一ル酢酸ェチルエステル 3. 1 gを得た。 このうち 2. 0 g ( 7„ 0 mmo ) をエタノール—テトラヒドロフラン混合溶媒 （ 3 : 2, 5 0 τ¾ί) に溶解 し、 室温で塩化リチウム 5 9 2mg ( 1 4. Ommo^) . 水素化ホウ素ナトリウム 5 2 8 mg ( 1 4. Ommoi) を加え、 室温で 6時間攪拌した。 6時間後、 水素化 ホウ素ナ ト リ ウム 5 3 0 mg ( 1 . 1 mmo ) 及び塩化リチウム 5 9 2 mg ( 1 4. Ommo ) をそれぞれ追加し、 室温で更に 3時間攪拌した。 反応液を酢 酸ェチルで希釈し、 水、 希塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩 水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル二 1 ： 1〜2 ： 3) に付し、 標記化合物 9 5 9 mgを得た （油状） 。
- NMR(DMS0-d6)5 ：
1.46C9H, s)， 2.68(2H, t， J=6.8Hz)， 3.62(2H, dd， J=7.1, 12.4Hz),
4.58C1H, t， J=5.4Hz)， 6.7K1H, s)， 11.30(1H, br. s)
Mass (FAB (十）) m/e ： 245(MH+)
製造例 1 3
2 - t—ブトキシカルボニルァミノー 4— ( 2—ァミノェチル） チアゾ一ル ： 製造例 1 2で得られた化合物 9 4 9 mg ( 3. 8 8 mmo ) をジクロロメ夕 ン 5 に溶解し、 氷冷下にトリェチルァミ ン 4 3 2 mg ( 4. 2 l mo£ ) 及び 4—クロ口ベンゼンスルホニルクロリ ド 9 8 2mg (4. 6 6 mmo ) を添加し、 室温にて攪拌した。 3時間後、 N， N—ジメチルァ ミ ノ ピリ ジン 4 7 mg ( 0. 3 9 mmo ) を添加し、 そのまま攪拌した。 3時間半後、 4—クロ口ベン ゼンスルホニルクロリ ド 4 9 lmg (2. 3 3mmo^) 、 更に 2 3時間 4 5分後、 4—クロ口ベンゼンスルホニルクロリ ド 8 1 9mg ( 3. 8 8mmo ) . トリェチ ルァミン 393 mg (3. 88IMIO£) を加え、 5日間攪拌した。 溶媒を減圧留去 した後、 残渣に酢酸ェチルを加え、 水、 希塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1〜 1 ： 1 ) に付し、 スルホン体 1. 1 8 gを得た。 このうち 1. 1 5 g (2. 75 mmo ) を N, N—ジメチルホルムアミ ド 3 に溶解し、 アジ化ナ トリウム 1. 78 g (27. 45 mmo^) を加え、 60 °Cで 3時間攪拌した。 反 応液を室温まで冷却した後、 酢酸ェチルで希釈し、 水で数回、 飽和食塩水で 1回 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ― (へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1 ) に付し、 アジド 化合物 739 mgを得た。 このうち 730 mg (2. 7 1 mmo £ ) をェ夕ノール 5 0 に溶解し、 1 0 %パラジウム炭素 1 4 6mgを加え、 水素雰囲気下で 1. 5時間 攪拌した。 触媒を瀘去後、 瀘液を減圧濃縮し、 標記化合物 6 5 2 mgを得た （油 状） 。
】H-NMR(DMS0- d6)(5 ：
1.45C9H, s), 2.59(2H， t, J=7.1Ηζ)， 2.77(2H, t, J=6.8Hz),
4.73(2H, br. s), 6.68(1H, s)
Mass (FAB (十）) m/e ： 244 (MH+)
製造例 1 4
4一アミノ安息香酸ベンジル塩酸塩：
4—ァ ミ ノ安息香酸 5. 0 g ( 3 6. 4 61111110^) を1， 4一ジォキサン / 1 N -水酸化ナトリウム混合溶液 （ 1 / 1， 5 Οτηβ) に溶解し、 氷冷下、 炭酸 ジ— t一ブチルの 1, 4一ジォキサン溶液 （9. 5 g, 4 3. 75 ramo ^ / 25 を滴下し、 室温で攪拌した。 7. 5時間後、 炭酸ジ— t—ブチル 1. 5 gを 追加し攪拌を続けた。 24時間後、 反応液に 6 N—塩酸を加えて酸性とした後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水で 4回、 飽和食塩 水で 1回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 4ーブ トキシカルボニルァミノ安息香酸 9. 28 g (39. 1 Ommo^) を粗生成物と して得た。 これをべンジルアルコール 4. 23 g (39. 1 Ommo^) 、 N, N ージメチルァミノピリジン 478 mg ( 3. 9 1圆o^) と共にN， N—ジメチル ホルムアミ ド 1 0 Οτ^に溶解し、 氷冷下、 1一ェチル— 3— (3—ジメチルアミ ノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 8. 99 g ( 4 6. 92 mmo^) を添加し、 室温で 8時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水 （二回） 、 1 0%クェ ン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥ厶で乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ ー （ トルエン ： 酢酸ェチル = 2 0 : 1 ) に付し、 ベンジルエステル 4. 09 g ( 1 2. 5 mmo ^ ) を得た。 得られたエステル体を酢酸ェチル 70 τηβ に溶解し、 4 Ν-塩酸/酢酸ェチル 7 を加え、 室温で攪拌した。 1時間半後、 4 Ν—塩酸 Ζ酢酸ェチル 7 を更に加え、 攪拌を続けた。 一時間後、 反応を止 め、 析出した固体を瀘取した。 得られた固体を酢酸ェチルに懸濁し、 超音波洗浄 した後瀘取し、 標記化合物 2. 8 6 gを得た。
mp: 108〜110°C
5.27(2H, s), 6.8K2H, d, J=8.3Hz), 7.32-7.45C5H, m)，
7.78 (2H, d, J=8.8Hz), 8.56(2H, br. s)
Mass (霞十）) m/e ： 228(MH+)
製造例 1 5
N—メチル— 4ーェチルァニリン ：
4—ェチルァニリン 2. 4 g ( 20 mmo ^ ) をジクロロメタン 1 5 に溶解 し、 氷冷下、 ト リェチルァミ ン 8. 4 （ 6 Ommo ） 、 クロロギ酸ェチル 5. 8^ (60誦 o^) を加え、 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をジェチルエーテル 2
Figure imgf000042_0001
し、 氷 冷 '窒素雰囲気下で、 水素化リチウムアルミニウム 2. 4 g ( 6 3. 2mmo ) のジェチルェ一テル懸濁液 2 0τ ^に滴下し、 そのまま 1時間、 室温で 2時間攪拌 した。 溶媒を減圧留去し、 残渣にテトラヒ ドロフラン 2 を加え、 更に 1時間 4 0分加熱還流した。 反応液に氷、 次いで水を徐々に加え、 更に硫酸カリウムを 加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を更に 1 Ν—塩酸で抽出し、 この抽出 液を 4 Ν -水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、 酢酸ェチル （ 2回） 及び ジェチルェ一テル （ 1回） で計 3回抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢 酸ェチル = 2 0 : 1 ) に付し、 標記化合物 1. 8 gを得た （油状） 。
】H -匪 R(DMS0- ds)(5 ：
1.10(3H, t， J=7.6Hz), 2.44(2H, q, J=7.6Hz), 2.63(3H, d, J=5.4Hz),
6.45C2H, d, J=8.3Hz), 6.9K2H, d， J=8.3Hz)
Mass (EK十）) m/e ： 135(M+)
製造例 1 6
D— 3 _ トランス— （； （S) — 1 —ジメチルカルバモイルー 2—フエニルェチル 力ルバモイル〕 ォキシラン— 2—力ルボン酸：
D— トランスエポキシコハク酸モノェチル 3. 0 g ( 1 8. 7mmo^) 、 1 一 ェチル— 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 3. 9 5 g
( 2 1. O IMO ^ ) 及び 1 ーヒドロキシベンゾトリアゾール 2. 8 g ( 2 1. 0 隨 o^) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 5 O mi) に溶解し、 製造例 1で得ら れた化合物 5. 6 g ( 2 4. 4删 0 ^ ) を加え、 ト リェチルァ ミ ン 2. 9 mi
( 2 lmmo ) を滴下した。 反応混合物を室温で 2時間攪拌した後、 水にあけ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽出液を合わせ、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水、 1 N -塩酸、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (へキサン ：酢酸ェチル二 1 ： 2) に付し、 目的とする縮合体 2. 7 5 gを得 た。 得られた縮合体を、 製造例 2で述べたと同様の方法で加水分解し、 標記化合 物 2. 4 3 gを得た。
-匪 R(DMS0-d6)<5 ：
2.79C3H, s)， 2.75-2.90C1H, m)， 2.85(3H, s),
2.95(1H, dd, J=6.6, 13.2Hz), 3.27-3.35(1H, m), 3.63(1H, d, J=l.7Hz), 4.86-4.96(1H, m)， 7.17-7.31 (5H, m), 8.88(1H, d, J=8.1Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 307 (MH)+
製造例 1 7
N— t一ブトキシカルボニル一 L一フヱニルァラニンメチルァミ ド ：
N— t—ブトキシカルボ二ルー L一フエ二ルァラニン 2. 6 5 g ( 1 0. 0 mmo^) を N, N—ジメチルホルムアミ ド 2 に溶解し、 4 0 %メチルァミ ン 水溶液 0. 8^ ( 1 0. 3腿 0 ^ ) 、 1 ー ヒ ドロキシベン ゾ ト リ アゾール 1. 4 8 g ( 1 1. 0 mmo ) 、 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミ ノプロピ ル） カルポジイミ ド塩酸塩 2. 3 0 g ( 1 2. 0 mmo ) を氷冷下で加え、 室温 で 2. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で 2回、 1 0 %クェン 酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水でそれぞれ 1回ずつ洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去後、 溶媒を減圧留去し、 得 られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、 標記化合物 2. 4 1 gを得た。 mp: 143.5〜145°C
隨 R MSO- d6)<5：
1.30C9H, s)， 2.57(3H, d， J=4.6Hz)， 2.7K1H, dd, J=10.2， 13.7Hz), 2.9K1H, dd, J=4.6, 13.7Hz), 4.09C1H, ddd, J=4.6, 9.5, 9.5Hz),
6.89C1H, d， J=8.6Hz), 7.12-7.28(5H, m), 7.83(1H, br. d， J=4.6Hz)
Mass (FAB (十）) m/e ： 279 (MH)+
製造例 1 8 L—フヱニルァラニンメチルアミ ド塩酸塩：
製造例 1 7で得られた化合物 2. 40 g (8. 62mmo^) を 4 N—塩化水素 Z酢酸ェチル溶液に溶解し、 室温で 30分攪拌した。 析出した固体を濾取し、 酢 酸ェチルで洗浄し、 標記化合物 1. 62 gを得た。
mp: 205〜208°C
2.58C3H, d， J=4.6Hz), 3.01-3.07(2H, m), 3.93(1H， br.s),
7.22-7.35C5H, m), 8.32C2H, br.s), 8.46(1H, br.s)
Mass (FABC+)) m/e ： 179 (MH)+
製造例 1 9
L一 3— トランス一 〔 （S) — 1一メチルカルバモイルー 2—フエ二ルェチルカ ルバモイル〕 ォキシラン一 2—カルボン酸 ェチルエステル ：
製造例 1 8で得られた化合物 1. 50 g (6. 99圆 o^) 及び L— トランス エポキシコハク酸ェチル 1. 1 2 g ( 6. 9 9mmo_ を N, N—ジメチルホル 厶アミ ド 2 に溶解し、 トリェチルァミ ン 974 / _ί ( 6. 9 9mmo^) 、 1 —ヒ ドロキシベンゾト リアゾール 1. 04 g (7. 69mmo ) , 1—ェチルー 3 - ( 3—ジメチルァ ミ ノ プロ ピル） カルポジイ ミ ド塩酸塩 1. 6 1 g (8. 39腿 0 ） を氷冷下で加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチ ルで希釈し、 水で 2回、 1 0 %クェン酸水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水でそれぞれ 1回ずつ洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥 剤を濾去後、 濾液を減圧濃縮し、 得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄 し、 標記化合物 1. 88 gを得た。
mp: 184.5〜186.5°C
!H -丽 R(DMS0- d6)5：
1.2K3H, t， J=7.1Hz), 2.58C3H, d， J=4.6Hz),
2.78C1H, dd, J=10.0, 13.7Hz), 3.02C1H, dd, J=4.6, 13.7Hz), 3.4K1H, d, J=1.9Hz), 3.62(1H， dd， J=1.7Hz)， 4.14- 4.20(2H， m),
4.47(1H, ddd, J=5.2, 9.3, 9.3Hz), 7.18-7.30 (5H, ra),
8.05(1H， br.d, J=4.6Hz), 8.68(1H， d， J=8.6Hz)
Mass ( FABC+)) m/e ： 321 (MH)+
製造例 2 0
L— 3— トランス一 〔 （S) — 1 一メチルカルバモイル一 2—フエ二ルェチルカ ルバモイル〕 ォキシラン一 2—カルボン酸 ：
製造例 1 9で得られた化合物 1. 8 6 g ( 5. 8 1 IMIO^) をエタノール 1 0 に溶解し、 1 N -水酸化ナトリゥム水溶液 6. 1 を氷冷下で滴下し、 室温で 2 0分攪拌した。 反応液を水で希釈し、 酢酸ェチルで 2回抽出した後、 水相を 1 N—塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 2回 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去後、 溶媒を留去し、 標 記化合物 1. 3 9 gを得た。
mp: 193〜196°C
Figure imgf000045_0001
2.79(1H, dd， J=10.0, 13.7Hz), 3.02(1H, dd, J=4.9, 13.6Hz),
3.28(1H, d, J=2.0Hz), 3.57(1H, d， J=1.7Hz),
4.47(1H， ddd, J=4.9, 8.5， 10.0Hz), 7.18- 7.29(5H， m),
8.04C1H, d, J-11.7), 8.63(1H, d, J=8.5Hz)
Mass (顧十）) m/e ： 293 (MH) +
製造例 2 1
N— {L— 3— トランス一 〔 （4一二トロフヱノキシ） カルボニル〕 ォキシラ ン一 2—カルボ二ル} 一 L一フエ二ルァラニンジメチルァミ ド ：
製造例 2で得られた化合物 1 5. 0 g (4 9 mmo ) の酢酸ェチル溶液 5 0 ηβ に、 氷冷下 Ν, Ν—ジシクロへキシルカルボジイミ ド 1 0. 1 g (4 9mmo ） の酢酸ェチル溶液 2 を滴下し、 3 0分後に 4—ニトロフヱノール 6. 8 g (4 9 mmo ) の酢酸ェチル溶液 2 を加え、 2. 5時間撹拌した。 不溶物を 濾去した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン ：酢酸ェチル二 1 ： 1〜 1 ： 2) に付し、 標記化合物 1 3. 5 gを得 た （泡状） 。
Figure imgf000046_0001
2.80C3H, s)， 2.85C1H, dd, J=8.3, 13.4Hz), 2.88(3H, s)，
2.98(1H, dd, J=6.4, 13.4Hz), 3.85(1H， s)， 3.93C1H, s),
4.97(1H, ddd， J=6.4, 8.0, 8.3Hz), 7.19-7.34(5H, m),
7.54(2H, d, J=8.3Hz), 8.34(2H, d, J-8.3Hz), 8.93(1H, d, J=8.0Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 428圆 +
製造例 2 2
1 - (2—シァノエチル） — 4一二トロイミダゾ一ル ：
4 一二 ト ロイ ミ ダゾール 6. 8 7 g ( 6 0 mmo ） 、 トリェチルァミ ン 1 8. 2 g ( 1 80讓 o ) 及びアクリロニトリル 9. 55 g ( 1 8 Offlmo ） を N, N—ジメチルホルムアミ ド 1 00?^に溶解し、 1 00°Cで 5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 クロ口ホルムを加え、 析出個体を濾取、 乾燥し、 標記化合 物 9. 2 gを得た。
mp: 112〜113。C
Figure imgf000046_0002
：
7.94C1H, d, J=1.2Hz). 8.52C1H, d, J=1.2Hz), 3.20(2H, t. J=7.2Hz), 4.46(2H, t, J=7.2Hz)
Mass (FAB (十）） m/e ： 167 (MH)+
製造例 23
1一 （2—シァノエチル） 一 4ーァミノイミダゾ一ル：
1— ( 2—シァノエチル） 一 4一二トロイミダゾ一ル 3. 32 g ( 20 mmo ) をメタノール 1 0 に溶解し、 酸化白金 5 Omgを加え、 水素雰囲気下で 1 2時 間攪拌した。 触媒をセライ ト除去した後、 濾液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール二 1 0 ： 1〜 5 ： 1 ) に 付し、 標記化合物 2. 3 1 gを得た （油状） 。
1H-NMR(DMS0-d6)5：
2.94 (2H, t, J=7.9Hz)， 4.11 (2H, t， J=7.9Hz), 6.22C1H, s), 7.19C1H, s) Mass (FAB (十）) m/e ： 137 (MH)+
製造例 24
1一 （3—ァミノプロピル） 一 4—ァミノイミダゾ一ル：
1一 （ 2—シァノエチル） 一 4—ァミノイミダブ一ル 1 g ( 6 mmo £ ) を 3 % アンモニア Zエタノール 5 に懸濁し、 ラネーニッケルを加え、 水素雰囲気下、 80°Cで 5時間攪拌した。 触媒をセライ ト濾去後、 濾液を減圧濃縮し、 残渣をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノ一ル ： アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 5) に付し、 標記化合物 62 Omgを得た （油状） 。
'Η - NMR(DMS0- d6)(5：
1.85C2H, s), 1.92C2H, quintet, J=6.6Hz), 2.5K2H, t， J=6.6Hz),
4.00C2H, t, J=6.6Hz), 4.82(2H, s)， 6.21(1H, s)， 7.19(1H， s)
Mass ( FAB(+)) m/e ： 141 (MH)+
製造例 25
5—ァミノ一 2— (2—アミノエチル） ピリジン ：
シンセシス （Synthesis) 1 989, 3 1 4頁記載の方法によって得られた 5 —ニトロピリジルァセトニトリル 2. 55 g (1 5. 9mmo^) の濃塩酸 Zエタ ノール溶液 （ 1 / 1、 3 2 ηβ) に氷冷下、 塩化スズニ水和物 1 1. 6 5 g (5 1. 6匪 o^) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 エタノールを減圧留去後、 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (クロ口ホルム ： メタノ一ル二 1 9 ： 1 ) に付し、 黄色油状物 1. 1 4 gを得 た。 得られた油状物をアンモニアを含むメタノール 3. 6 に溶解し、 ラネ一二 ッケル 55 Omgを加えて水素雰囲気下 （3kg// cm2 ) 、 3時間振盪した。 触媒を セライ ト濾去後、 濾液を減圧濃縮し、 残渣をクロマトレックス NHシリカ （フジ シリシァ社製） カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 20 ： 1) に付し、 標記化合物 45 Omgを得た。
mp: 42-45°C
-匪 R(CDC^ 3)S ：
2.80C2H, t, J=6.4Hz), 3.02(2H, t， J=6.4Hz), 6.96C2H, s),
8.0K1H, s)
Mass ( FAB (十）) m/e ： 138 画 +
製造例 26
メ夕ンスルホン酸 2― ( 2—メチル— 5—二トロ— 1一イミダゾリル） ェチル： メ トロニダゾ一ル 5. 0 g (29. 2隱 0 ） をピリジン 1 に溶解し、 塩 化メタンスルホニル 3. 5 g (30. 7Ι ΙΟ^) のピリ ジン溶液 1 0 を滴下 した。 室温で 5時間撹拌後、 溶媒を減圧留去し、 残渣を水 -エタノールで洗浄、 乾燥し、 標記化合物 6. 4 gを得た。
mp ： 152-153°C
'Η-醒 R(DMS0- d6)5：
2.46C3H, s), 3.15(3H, s), 4.56C2H, t， J=4.9Hz)， 4.66(2H, t， J=4.9Hz), 8.07C1H, s)
Mass (FAB (+)) m/e ： 250 (MH)+
製造例 27
( 2一メチルー 5—ニトロ一 1—イミダゾリル）ェチルアジド：
製造例 26で得られた化合物 1. 9 9 g (7. 9mmo_nをアセトン 1 に 懸濁し、 アジ化ナトリウム 2. 0 g (3 1. 5 mmo ） の水溶液 2772 とヨウ化ナ トリウム 1 1 Omg (0. 7mmo ) を加えて、 3日間還流した。 溶媒を減圧留去 し、 残渣に 1 N 水酸化ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール二 20 ： 1 ) に付し、 標記化合物 1. 5 gを得た。
mp ： 51.0 - 51.5°C
'Η-匪 R(DMS0- d6)(5：
2.48C3H, s)， 3.79C2H, t, J=5.8Hz), 4.48(2H， t, J=5.8Hz), 8.06C1H, s) Mass (FAB (+)) m/e ： 197 (MH)+
製造例 28
1一 （ 2—アミ ノエチル） — 2—メチルー 5—二トロイ ミ ダゾ一ル ：
製造例 27で得られた化合物 1. 5 g (7. 6圓 0 ） を製造例 1 1と同様の 方法に従って、 接触水素添加に付した。 触媒をセライ ト濾去後、 濾液を減圧濃縮 し、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メ夕ノール =
1 0 : 1) に付し、 標記化合物 45 Omgを得た （泡状） 。
】H -剛 R(DMS0- d6)(5：
2.47C3H, s), 2.88C2H, t, J=6.4Hz), 3.34(2H, br.s),
4.27(2H, t， J=6.4Hz), 8.02(1H， s)
Mass (FAB (十）) m/e ： 171(MH)+
製造例 29
2 - ( 2—アミ ノエチルァミ ノ） 一 4一アミ ノ ビリ ミ ジン ：
特開昭 62 - 8 1 375号記載の方法によって得られた 4—ベンズアミ ドー 2 —クロ口ピリ ミ ジン 2. 34 g (1 0. Otnmo^) をエチレンジァミ ン 1 2. 1 g ( 200. Ommo^) 中 1 00 °Cで 1時間撹拌した。 反応終了後エチレンジァ ミ ンを減圧留去し、 CHP— 20 Pゲル （三菱化成社製） クロマ トグラフィ ー (ァセ トニト リル ：水 = 1 0 ： 90〜 1 5 ： 85) に付し、 標記化合物 4 1 0 mg を得た。
2.61 (2H, t, J=6.2Hz), 3.17(2H, dt， J=6.2、 12.2Hz), 2.0-3.6(2H, br. s), 5.66C1H, d, J=5.8Hz), 6.23(3H, br.s), 7.65(1H， d， J=5.8Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 154(MH)+
製造例 3 0
N- {N- [ ( 2 S, 3 S) — 3— トランス一カルボキンォキシラン一 2—カル ボニル] — L一フエ二ルァラ二ル} — 1， 8—ジァミ ノオクタン ：
欧州特許公開公報 0 6 5 5 4 4 7 A 1号記載の方法に従って標記化合物を合成 した。
mp ： >210°C (分解）
匪 R(DMS0- ds)(5：
1.20-1.36(11H, m), 1.50-1.53(1H, m), 2.72(2H, t, J=7.3Hz),
2.78(1H, dd, J=9.5， 13.4Hz), 2.89(1H, d, J-2.0Hz), 2.92-2.96(2H, m), 3.09-3.16C1H, m), 3.23(1H, d, J=1.7Hz), 4.42(1H, dd, J=5.4， 9.3Hz), 7.16-7.27(5H, m)， 7.92(1H， br.s)
Mass ( FAB (十）) m/e ： 406 (MH)+
実施例 1
N— {L— 3— トランス一 〔 （4一フエ二ルビペラジン一 1 —ィル） カルボニル〕 ォキシラン— 2—カルボ二ル} —L—フヱニルァラニンジメチルアミ ド （化合物 番号 1 ) ：
製造例 2で得られた化合物 3 0 6 mg ( 1. Ommo^) 及び N—フヱニルビペラ ジン 1 6 2mg ( 1. 0 mmo ) の酢酸ェチルーテトラヒ ドロフラン混合溶液 （ 1 : 1 ) 1 0 τηβに 1 —ヒ ドロキジべンゾト リアゾ一ル 1 4 9 mg ( 1. 1 mmo ) 、 次いで 1 ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミ ノプロピル） カルポジイ ミ ド塩酸塩 2 3 0 mg ( 1. 2匪 o^) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を水、 希塩酸、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 得られた残渣をシリカゲルカラ厶ク 口マトグラフィ一 （酢酸ェチル） に付し、 標記化合物 334 mgを得た。
mp: 72〜74°C
Figure imgf000051_0001
：
2.80C3H, s), 2.83(1H, dd, J=8.6， 13.7Hz), 2.89C3H, s),
2.96C1H, dd, J= 6.4, 13.4Hz), 3.12(2H, t, J=5.0Hz),
3.19(2H, t, J=4.9Hz), 3.55- 3.70(4H， m), 3.59(1H, d， J=1.9Hz),
3.88C1H, d， J=2.0Hz), 4.93-5.02(1H, m)， 6.82C1H, t, J=7.2Hz),
6.93-7.00(2H, m), 7.22- 7.30(7H， m), 8.67(1H, d, J=8.3Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 451 (匪） +
実施例 2
N— {L— 3— トランス一 〔 2— （ベンゼンスルホニルァミノ） ェチルカルバモ ィル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} —L—フエ二ルァラニンジメチルアミ ド (化合物番号 2) ：
製造例 1 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 1. 1 g (3. 6 ramo £ ) と製造例 1 1で得られた化合物 720 mg ( 3. 6匪 ο _β ) より標記化合 物 1. 1 gを得た （泡状） 。
2.75-2.85C3H, m), 2.78 (3H, s)， 2.88C3H, s),
2.94C1H, dd, J=6.1, 13.4Hz), 3.08-3.16(2H, m), 3.36C1H, d， J=1.7Hz), 3.55C1H, d， J=1.7Hz), 4.85- 4.98(1H， m)， 7.19 - 7.32(5H， ra),
7.57-7.82(6H, m), 8.33C1H, t， J=5.6Hz), 8.84C1H, d, J=8.3Hz)
Mass (FAB (十）) m/e ： 489 (MH)+
実施例 3
N- {L_ 3—トランス一 〔2— ( t—ブトキシカルボニルアミノメチル） フエ 二ルカルバモイル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} — L一フエ二ルァラニンジメ チルァミ ド （化合物番号 3) ：
実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 5 0 0 mg ( 1. 6 3ΙΜΟ^) と製造例 7で得られた化合物 3 6 3mg ( 1. 6 3ramo ） より 標記化合物 7 8 Omgを得た （泡状） 。
'H MI DMSO-d S ：
1.38C9H, s)， 2.78(3H, s), 2.83(1H， dd, J=8.0， 13.4Hz), 2.87(3H, s),
2.96C1H, dd, J=6.1, 13.2Hz), 3.68(1H, d, J=1.0Hz),
3.75C1H, d， J=1.7Hz)， 4.08(2H, d， J=5.9Hz),
4.95C1H, dd, J=8.3， 14.6Hz), 7.12-7.43C10H, m)， 8.99(1H, d, J=8.3Hz),
9.94(1H, s)
Mass (FAB (十）) m/e ： 549 (M十 K)+
実施例 4
N- {L— 3— トランス一 〔2— （アミ ノ メチル） フエ二ルカルバモイル〕 ォキ シラン一 2—カルボ二ル} 一 L一フヱニルァラニンジメチルアミ ド塩酸塩 （化合 物番号 4) ：
実施例 3で得られた化合物 2 0 0 mg ( 0. 3 9 ramo ) をクロ口ホルム 4 に 懸濁し、 トリフルォロ酢酸 2 ra を氷冷下に加え、 室温で 4 0分攪拌した。 反応液 に 4 N -塩酸 Z酢酸ェチル溶液 0. 1 を氷冷下に加え、 溶媒を減圧留去した。 残渣にクロ口ホルム及びトルエンを加えて減圧留去し、 標記化合物 1 8 8mgを得 た。
mp: 102〜107°C
-NMI DMSO- ds)5 ：
2.80C3H, s)， 2.85C1H, dd, J=8.5, 13.6Hz)， 2.89(3H, s),
2.98C1H, dd, J= 6.4, 13.7Hz), 3.76(1H, d, J=2.0Hz),
3.78(2H, d， J二 1.7Hz), 4.00(2H， br. d， J-5.6Hz), 4.97C1H, dd， J=8.0, 14.6Hz), 7.23-7.51 (9H, m), 8.07C2H, br. s),
8.98C1H, d, J=8.0Hz), 10.11(1H, s)
Mass (FAB (+)) m/e ： 411 (MH)+
実施例 5
N- {L - 3 - トランス一 〔 3— （ t—ブトキシカルボニルァミ ノ メチル） フェ 二ルカルバモイル〕 ォキシラン— 2—カルボ二ル} — L—フエ二ルァラニンジメ チルァミ ド （化合物番号 5) ：
実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 5 0 0 mg ( 1. 63國 ) と製造例 8で得られた化合物 363 mg ( 1. 63 mmo ） より 標記化合物 74 Omgを得た （泡状） 。
]H-NMR(DMS0-d6)(5 ：
1.40C9H, s), 2.79(3H， s)， 2.83C1H, dd, J=8.3， 13.4Hz), 2.88C3H, s),
2.97C1H, dd, J=6.1, 13.4Hz), 3.67(1H, d， J=1.7Hz),
3.70(1H, d, J=2.0Hz), 4.09C2H, br. d, J=6.3Hz),
4.95C1H, dd, J=8.3, 14.6Hz), 6.97(1H, d, J=7.6Hz), 7.21-7.50(9H, m),
8.99C1H, d, J=8.3Hz), 10.43(1H， s)
Mass (FAB (+)) m/e ： 549 (M+K)+
実施例 6
N— {L— 3— トランス一 〔3— (アミ ノ メチル） フエ二ルカルバモイル〕 ォキ シラン— 2—カルボ二ル} —L—フエ二ルァラニンジメチルアミ ド塩酸塩 （化合 物番号 6) ：
実施例 4 と同様の方法に従って、 実施例 5で得られた化合物 2 0 0 mg (0. 39 mmo ^ ) より標記化合物 1 95mgを得た。
mp: 107〜112°C
Figure imgf000053_0001
：
2.79(3H, s)， 2.84C1H, dd, J=8.6, 13.4Hz), 2.88(3H, s)， 2.97C1H, dd， J- 6.1， 13.4Hz), 3.70(1H, d, J=1.7Hz),
3.72C1H, d， J=1.7Hz), 4.02(2H， br. d， J=3.0Hz),
4.95(1H, dd, J=8.3, 14.6Hz), 7.19- 7.53(8H， ra), 7.79(1H, s),
8.15C2H, br.s), 8.99(1H, d， J=8.1Hz), 10.55C1H, s)
Mass (FAB (+)) m/e ： 411 (MH)+
実施例 7
N— {L一 3 — トランス一 〔 4 — ( t 一ブトキシカルボニルアミ ノ メチル） フエ 二ルカルバモイル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} — L—フエ二ルァラニンジメ チルァミ ド （化合物番号 7 ) ：
実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 5 0 0 mg ( 1. 6 3誦 と製造例 9で得られた化合物 3 6 3 mg ( 1. 6 3mmo_0 より 標記化合物 7 7 4 mgを得た （泡状） 。
'H-NMRCDMSO-dG) ^ ：
1.39C9H, s)， 2.79(3H, s), 2.83(1H, dd, J=8.2, 13.4Hz), 2.88(3H, s),
2.96C1H, dd, J=6.1， 13.4Hz), 3.65(1H, d, J=1.7Hz),
3.70C1H, d, J=1.7Hz), 4.07(2H, d， J=6.1Hz),
4.94C1H, dd, J=8.3, 14.6Hz), 7.13-7.36C7H, m)， 7.53C2H, d， J-8.3Hz),
8.99C1H, d, J=8.0Hz), 10.40(1H， s)
Mass (FAB (+)) m/e ： 549 (M+K)+
実施例 8
N— {L一 3 — トランス一 〔4一 （アミ ノ メチル） フエ二ルカルバモイル〕 ォキ シラン— 2—カルボ二ル} — L—フエ二ルァラニンジメチルアミ ド塩酸塩 （化合 物番号 8 ) ：
実施例 4 と同様の方法に従って、 実施例 7で得られた化合物 2 0 0 mg ( 0. 3 9隨 o^) より標記化合物 1 7 5mgを得た。
mp: 115〜120°C 'H-NMRCDMSO-de) ^ ：
2.78(3H, s)， 2.83(1H, dd， J=8.3, 13.6Hz)， 2.88(3H， s),
2.97C1H, dd, J=6.1， 13.4Hz), 3.68C1H, d， J=1.4Hz),
3.72(1H, d, J=1.7Hz)， 3.99(2H, br. s), 4, 95(1H， dd, J=8.3, 14.6Hz)， 7.23-7.32C5H, m)， 7.41(2H， d, J=8.5Hz), 7.65(2H, d, J=8.8Hz),
8.15(2H, br. s), 8.98(1H, d， J=8.3Hz), 10.55C1H, s)
Mass (FAB (十）) m/e ： 411(MH)+
実施例 9
N— 〔L一 3— トランス一 （4—ベンジルピペラジン一 1 —ィルーカルボニル） ォキシラン一 2—カルボニル〕 一 L一フヱニルァラニンジメチルアミ ド （化合物 番号 9) :
実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 3 0 6 mg ( 1. 0 隱 0 ） と 1 —ベンジルピペラジン 1 Ί 6 mg ( 1 . 0 mmo ) より標記化合 物 1 5 5mgを得た （泡状） 。
^MROMSO-d S ：
2.33(2H, t， J=4.9Hz)， 2.40(2H, t, J=4.9Hz),
2.82C1H, dd, J= 8.6， 13.4Hz), 2.87C3H, s)， 2.89C3H, s)，
2.94C1H, dd， J= 6.3, 13.4Hz), 3.38-3.48(4H, m), 3.50(2H, s)，
3.55C1H, d， J=l.9Hz), 3.80(1H, d， J=2.0Hz), 4.90-4.98(1H, m),
7.13-7.35(10H, m), 8.13(1H, d, J=8.0Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 465 (MH)+
実施例 1 0
N- {L— 3— トランス— 〔N— （ 2— t—ブトキシカルボニルアミ ノエチル） —N—フヱニルカルバモイル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} —L—フエニルァ ラニンジメチルアミ ド （化合物番号 1 0) ：
実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 5 0 0 mg ( 1. 6 3i io^) と製造例 1 0で得られた化合物 3 8 5 mg ( 1. 6 3圆0^ ) よ り標記化合物 2 0 6mgを得た （泡状） 。
Figure imgf000056_0001
：
1.32C9H, s), 2.76(1H, dd, J=7.8, 13.4Hz), 2.80(3H, s), 2.81(3H, s),
2.89C1H, dd, J=6.1, 13.4Hz), 3.04C1H, d， J=1.7Hz),
3.07(2H, br. d, J=6.1Hz), 3.61(1H, d, J=1.7Hz). 3.64 - 3.74(2H, m),
4.82C1H, dd, J=7.8, 14.6Hz)， 6· 94(1H, br. t, J=5.4Hz),
7.10(2H, d， J=7.8Hz), 7.17-7.46C8H, m), 8.68(1H, d， J=8.6Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 563 (M+K)+
実施例 1 1
N— {L一 3— トランス一 〔N— （ 2—アミ ノエチル） 一 N—フエ二ルカルバモ ィル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} 一 L—フエ二ルァラニンジメチルアミ ド塩 酸塩 （化合物番号 1 1 ) :
実施例 4 と同様の方法に従って、 実施例 1 0で得られた化合物 2 0 0 mg ( 0. 3 8 mmo ^ ) より標記化合物 1 2 7 mgを得た。
1H-NMR(DMS0-d6)(5 ：
2.76(1H, dd, J=8.0, 13.4Hz), 2.80(3H, s), 2.8K3H, s),
2.86-2.94(2H, m), 3.10C1H, d, J=2.0Hz)， 3.65(1H, d， J=1.7Hz)，
3.90(2H, br. t, J=5.6Hz)， 4.82C1H, dd, J=8.0， 14.6Hz),
7.08-7.49C10H, m), 7.82(2H, br. s), 8.61(1H, d， J=8.3Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 425 (MH)+
実施例 1 2
N— {L— 3— トランス一 〔4一 （ t—ブトキシカルボニルアミ ノ メチル） フ ェニルカルバモイル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} 一 L—フエ二ルァラニン一 2一フヱニルェチルァミ ド （化合物番号 1 2) :
実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 6で得られた化合物 2 0 0 mg ( 0. 55mtno ) と製造例 9で得られた化合物 1 22 mg ( 0. 55■〇 ^ ) より 標記化合物 275 mgを得た。
mp: 152.5〜156°C
'Η-匪 R(DMS0- d6)5 ：
1.39C9H, s), 2.67(2H, t, J=7.1Hz), 2.76C1H, dd, J=10.0, 13.9Hz), 2.94C1H, dd, J=4.9， 13.9Hz)， 3.19-3.32C2H, m), 3.63(1H, d, J=1.7Hz), 3.69(1H, d, J=1.7Hz), 4.06C2H, d, J=5.8Hz), 4.47-4.45(1H, m),
7.13-7.33C12H, ra), 7.35(1H, t， J=7.0Hz), 7.54C2H, d， J=8.6Hz),
8.24C1H, d, J=5.6Hz), 8.8K1H, d， J=8.5Hz), 10.39C1H, s)
Mass (FAB (+)) m/e ： 625 (M十 K)+
実施例 1 3
N— {L一 3— トランス一 〔4— (アミ ノ メチル） フエ二ルカルバモイル〕 ォキ シラン一 2—カルボ二ル} — L—フエ二ルァラニン一 2—フヱニルェチルアミ ド 塩酸塩 （化合物番号 1 3) ：
実施例 4 と同様の方法に従って、 実施例 1 2で得られた化合物 1 3 0 mg (0. 23mmo^) より標記化合物 69mgを得た。
mp: 152〜154。C
Figure imgf000057_0001
：
2.68(2H, t， J=7.3Hz), 2.77(1H， dd, J=10.0, 13.7Hz),
2.95C1H, dd, J=4.9， 13.7Hz)， 3.18 - 3.40(2H， m), 3.70(1H, s)，
3.7K1H, s), 3.96(2H， s)， 4.48-4.57(1H, m), 7.15-7.33(10H, m)，
7.45C2H, d' J=8.3Hz)， 7.66(2H, d, J=8.3Hz)， 8.23-8.37(4H, m)，
8.84C1H, d， J=8.5Hz), 10.67(1H, s)
Mass (FAB (十）) m/e ： 487 (MH)+
実施例 1 4
N- 〔L— 3— トランス— （ 4一 t—ブトキジカルボ二ルビペラジン一 1—ィル 一カルボニル） ォキシラン一 2—カルボニル〕 一 L一フエ二ルァラニンジメチル ァミ ド （化合物番号 1 5) :
実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 3 0 6 mg ( 1. 0 mmo ) と 1— t一ブトキシカルボニルピぺラジン 1 8 6 mg ( 1. 0 mmo ^ ) より 標記化合物 24 0 mgを得た。
mp: 159〜160°C
Figure imgf000058_0001
：
1.4K9H, s)， 2.79(3H, s), 2.82(1H, dd, J=4.9, 13.4Hz), 2.88(3H, s)， 2.97(1H, dd, J=7.0， 13.2Hz), 3.30-3.55(8H, m), 3.58(1H, d， J=1.9Hz), 3.85C1H, d, J=1.6Hz), 4.95(1H， ddd, J=6.4， 8.4， 8.5Hz),
7.20-7.30C5H, m), 8.68(1H, d, J=8.3Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 513 (M+K)+
(FAB (-)) m/e ： 473 (M- H)- 実施例 1 5
N— 〔L一 3— トランス一 （ピペラジン一 1 —ィルーカルボニル） ォキシラン一 2—カルボニル〕 一 L一フヱニルァラニンジメチルアミ ド塩酸塩 （化合物番号 1 6) ：
実施例 4 と同様の方法に従って、 実施例 1 4で得られた化合物 1 0 O fflg ( 0. 2 1 iMO ） より標記化合物 8 6 mgを得た。
mp: 0〜155°C
匪 R(DMS0- d6)5 ：
2.79C3H, s)， 2.86C3H, s)， 2.72- 2.88(1H， m),
2.95C1H, dd, J=6.4， 13.6Hz), 3.02-3.50(4H, m), 3.63(1H， d, J=2.0Hz),
3.65-3.85C4H, m), 3.9K1H, d， J=2.0Hz), 4.88 - 5.00(1H， m)，
7.21-7.31 (5H, m)， 8.04(1H, d， J=8.0Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 375 (MH)+ 実施例 1 6
N- {L - 3 - トランス一 〔 （ 1 —ベンジルピペリ ジン一 4—ィル） 力ルバモイ ル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} 一 L一フエ二ルァラニンジメチルアミ ド塩酸 塩 （化合物番号 1 8) ：
実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 3 0 6 mg ( 1. 0 ramo ) と 1 —ベンジルー 4—アミ ノ ビペリ ジン 1 9 0 mg ( 1. 0 mmo ) より標 記化合物 2 4 4 mgを得た。
mp: 120〜122°C
1.37 - 1.49(2H， m), 1.63-1.74C2H, m)， 1.95-2.05(2H, m)，
2.69-2.77C2H, m), 2.78(3H, s), 2.80C1H, dd, J=8.5, 13.4Hz),
2.87C3H, s)， 2.93C1H, dd, J=6.1， 13.4Hz), 3.4K1H, d， J=1.7Hz)，
3.47C2H, s)， 3.50-3.62(1H, m), 3.57(1H, d, J=1.7Hz), 4.85- 4.95(1H， m),
7.22-7.33C10H, m), 8.33C1H, d, J=9.0Hz), 8.92(1H, d， J=8.0Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 479 (MH)+
実施例 1 7
N— {L— 3— トランス一 〔2— (ピペリ ジン一 1 一ィル） ェチルカルバモイル〕 ォキシラン— 2—カルボ二ル} —L—フエ二ルァラニンジメチルァ ミ ド塩酸塩 （化 合物番号 1 9) ：
実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 3 0 6 mg ( 1. 0 mmo ) と 1— ( 2—アミ ノエチル） ピぺリ ジン 1 2 8 mg ( 1. 0 mmo ) より標 記化合物 2 7 Omgを得た。
rap: 99〜101°C
'H-NMRCDMSO-de) ^ ：
1.31-1.54C6H, m)， 2.23-2.43(6H, m), 2.78 (3H, s),
2.8K1H, dd, J=8.3, 13.4Hz), 2.87(3H, s)， 2.94C1H, dd， J=6.2, 13.4Hz), 3.18(2H, dt, J=6.3, 6.4Hz),
3.43C1H, d， J=2.0Hz), 3.55(1H, d, J=1.7Hz),
4.9K1H, ddd， J=6.1, 6.3， 8.3Hz), 7.22-7.30(5H, m)，
8.23C1H, t， J=5.5Hz), 8.87(1H， d， J=8.1Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 417(MH)+
実施例 1 8
N— 〔L— 3— トランス一 （ 4—ァミ ノべンジルカルバモイル） ォキシラン一 2 —カルボニル〕 — L一フヱニルァラニンジメチルア ミ ド塩酸塩 （化合物番号 2 0 ) :
実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 5 0 0 mg ( 1. 6 3画 0 ^ ) と 4 —ァミ ノベンジルァミ ン 1 9 9 mg ( 1 . 6 3 mmo ) より 標記化合物 2 3 2 mgを得た。
mp: 118〜123°C
2.79C3H, s), 2.81-2.84(1H, m), 2.88(3H, s),
2.95C1H, dd, J=6.1， 13.4Hz), 3.47(1H， d, J=2.0Hz),
3.62C1H, d, J=2.0Hz), 4.26C1H, dd, J=5.9, 15.2Hz),
4.32C1H, dd, J=6.6, 15.0Hz), 4.91(1H, dd, J=8.3, 14.4Hz),
7.20-7.34(9H, ra), 8.92-8.94(2H, m), 9.92(2H, br. s)
Mass (FAB (+)) m/e ： 411(MH)+
実施例 1 9
N— {L— 3 — トランス一 〔 4 — (アミ ノスルホニル） フエ二ルカルバモイル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} 一 L—フヱニルァラニンジメチルアミ ド （化合物 番号 2 1 ) ：
実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 5 0 0 mg ( 1. 6 3mmo^) と 4ーァミ ノスルホニルァミ ド 2 8 1 mg ( 1. 6 3mmo£ ) よ り標記化合物 3 2 2mgを得た。
mp: 163〜175°C
'H-NMRCDMSO-de) δ ：
1.89C3H, s)， 2.72(1H, dd, J-8.6, 13.7Hz), 2.36(3H, s),
2.96C1H, dd, J-6.3, 13.4Hz)， 3.69(1H, d， J=1.7Hz),
3.72C1H, d， J=1.7Hz), 4.94(1H, dd, J=8.0, 14.6Hz), 7.17-7.31 (9H, m)，
9.00C1H, d， J=8.0Hz), 10.73(1H, s)
Mass (FAB (+)) m/e ： 461(MH)+
実施例 2 0
N— {L— 3— トランス一 〔 2— (ベンジルォキシカルボニルァミ ノ） ェチルカ ルバモイル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} — L一フエ二ルァラニンジメチルァ ミ ド （化合物番号 2 2) ：
実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 3 0 6 mg ( 1. 0 mmo ） とホッペ一セイラーズ、 ツァイ トシリ フ ト フイ ジォロジッシェ へミ ― (Hoppe- Seyler' s， Z. Physiol. Chem. ) 349, 251 (1968) ) 記載の方法によ り合成した N—ベンジルォキシカルボニルェチレンジァミ ン塩酸塩 2 5 4 mg ( 1. 1 mmo^) より標記化合物 2 8 Omgを得た （泡状） 。
2.78 (3H, s)， 2.82C1H, dd, J=8.8， 13.4Hz), 2.88(3H， s)，
2.94C1H, dd, J=6.1, 13.4Hz), 3.03-3.12(2H, ra). 3.12 - 3.11(2H, m)， 3.39C1H, d, J=1.4Hz), 3.58C1H, d, J=1.4Hz), 4.80 - 4.95(1H, m)，
5.0K2H, s)， 7.23-7.60(11H, m), 8.37(1H, t, J=5.4Hz)，
8.84(1H, d， J=8.5Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 483(MH)+
実施例 2 1
N- {L— 3— トランス一 〔2— （ t ープトキシカルボニルァミ ノ） ェチルカル ォキシランー 2—カルボ二ル} 一 L一フヱニルァラニンジメチルァミ ド （化合物番号 23) ：
実施例 1と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 30 6 mg ( 1. 0 mmojg ) と N— t—ブトキシカルボニルエチレンジァミ ン 1 76mg ( 1. 1 ramo ^ ) より標記化合物 1 0 Omgを得た （泡状） 。
1.37C9H, s)， 2.79C3H, s)， 2.82(1H, dd, J=8.6， 13.7Hz), 2.88C3H, s
2.93(1H, dd, J=6.1, 13.7Hz), 2.98 (2H, dt， J=6. L 6.4Hz),
3. ll(dt, J=5.8, 6.1Hz), 3.39(1H， d， J=1.7Hz)， 3.58(1H, d, J=1.7Hz),
4.9K1H, ddd, J=6.1, 8.3, 8.6Hz), 6.86C1H, t, J=5.8Hz),
7.20-7.40C5H, m), 8.32(1H, t， J=6. Hz), 8.84C1H, d， J=8.3Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 487 (M+K)+
実施例 22
N— {L— 3— トランス一 〔 （2—アミ ノエチル） 力ルバモイル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} —L一フヱニルァラニンジメチルア ミ ド塩酸塩 （化合物番号 24) ：
実施例 4 と同様の方法に従って、 実施例 2 1で得られた化合物 1 0 Omg (0. 22 mmo ) より標記化合物 3 Omgを得た （泡状） 。
!H-NMR(DMS0-de)(5 ：
2.75-2.93(3H, m), 2.79(3H, s)， 2.88C3H, s)，
2.95(1H, dd, J=6. L 13.4Hz), 3.15-3.42(2H, m)， 3.42(1H, d, J=1.3Hz),
3.63(1H, d， J=1.3Hz), 4.85- 4.96(1H， m)， 7.10-7.40(5H, m)，
7.86(3H, br.s), 8.50C1H, t， J=5.6Hz), 8.82(1H, d, J=8.3Hz)
Mass (FAB (十）) m/e ： 349 (MH)+
実施例 23
N— 〔L— 3— トランス一 （4—ピぺロニルビペラジン一 1一ィル—カルボニル） ォキシラン一 2—カルボニル〕 一L一フエ二ルァラニンジメチルアミ ド （化合物 番号 25 ) ：
実施例 1と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 306 mg ( 1. 0 隱 0 ^ ) と 1 — ピぺロニルビペラジン 2 4 2 mg ( 1. 1 ramo ^ ) より標記化合 物 30 Omgを得た （泡状） 。
2.3K2H, dd, J=4.6, 4.9Hz), 2.38(2H, dd, J=4.6, 4.9Hz), 2.79(3H, s),
2.82(1H, dt， J=8.6， 13.4Hz), 2.87(3H, s), 2.95C1H, dt， J=6.1, 13.4Hz),
3.34C2H, s). 3.32-3.59C4H, m), 3.56C1H, d, J=1.9Hz),
3.80(1H, d， J=l. 9Hz), 4.95C1H, ddd, J=6.1, 8.3, 8.6Hz), 5.99C2H, s
6.72-6.78C1H, m)， 6.80 - 6.88(2H， m), 7.18- 7.28(5H， m)，
8.65(1H, d, J=8.3Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 509 (MH)+
実施例 24
N— {L— 3—トランス一 〔4— ( t—ブトキシカルボニルア ミ ノ メチル） フエ 二ルカルバモイル〕 ォキシラン— 2—カルボ二ル} — L—フエ二ルァラニンプロ ピルァミ ド （化合物番号 26) ：
実施例 1と同様の方法に従って、 製造例 4で得られた化合物 336 mg ( 1. 1 讓 o_g) と製造例 9で得られた化合物 2 2 2 mg ( 1. Ommo^) より標記化合 物 1 1 2mgを得た。
mp: 219〜221°C
0.79C3H, t， J=7.6Hz), 1.28- 1.44(2H, m), 1.39(9H, s),
2.8K1H, dd, J二 9.5， 13.7Hz), 2.90-3.09C3H, m)， 3.63(1H, d， J=1.7Hz),
3.69(1H, d, J=1.7Hz)， 4.07C2H, d, J=6. lHz), 4.47-4.57(1H, m)，
7.12-7.32C7H, m), 7.35(1H, t， J=6. lHz)， 7.53(2H, d, J=8.5Hz), 8.1K1H, d, J=5.6Hz), 8.2K1H, d， J=8.5Hz), 10.39(1H, s)
Mass (FAB (+)) m/e ： 565 讓） +
実施例 2 5
N— {L— 3— トランス一 〔4— (アミノメチル） フエ二ルカルバモイル〕 ォキ シラン— 2—カルボ二ル} — L一フエ二ルァラニンプロピルアミ ド塩酸塩 （化合 物番号 2 7) ：
実施例 4 と同様の方法に従って、 実施例 2 4で得られた化合物 1 0 O mg ( 0. 1 9mmoi) より標記化合物 4 7 mgを得た。
mp: 149〜152°C
MI DMSO-d S ：
0.79C3H, t, J=7.3Hz), 1.26-1.42(2H, m)， 2.82(1H, dd, J=9.5, 13. IHz , 2.90-3.05C3H, m), 3.67(1H, d， J=1.7Hz), 3.72(1H, d, J=1.7Hz),
3.97(2H， s)， 4.45-4.59(1H, m)， 7.16-7.34C5H, m), 7.43(2H, d, J=8.6Hz), 7.65(2H, d, J=8.6Hz)， 8.12(1H, t， J=5.6Hz), 8.25C2H, br.s),
8.80C1H, d, J=8.6Hz), 10.59C1H, s)
Mass (FAB (+)) m/e ： 425 (MH)+
実施例 2 6
N— 〔L— 3— トランス— （ 4一ェチルフエ二ルカルバモイル） ォキシラン一 2
—カルボニル〕 —L一フエ二ルァラニンジメチルアミ ド （化合物番号 2 9 ) ： 実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 2 0 0 mg ( 0. 6 5隨 o_g) と 4—ェチルァニリン 7 9mg ( 0. 6 5 mmo _g ) より標記化合 物 2 5 Omgを得た。
mp: 89〜94°C
•H-NMRCDMSO-dG) ^ ：
1.15C3H, t， J=7.6Hz), 2.56(2H, dd, J=7.6， 15.1Hz), 2.79(3H, s)，
2.88C3H, s), 2.83(1H, dd, J=8.3, 13.7Hz), 2.96(1H, dd, J=6.4, 13.4Hz), 3.64C1H, d， J=1.7Hz), 3.70(1H, d， J=1.7Hz), 4.94(1H， m)，
7.16(2H, d, J=8.6Hz), 7.21-7.32(5H, m), 7.51C2H, d， J=8.5Hz),
8.99(1H, d, J=8.3Hz), 10.34C1H, s)
Mass (FAB (+)) m/e ： 410 (MH)+
実施例 2 7
N— 〔L— 3— トランス一 （フエ二ルカルバモイル） ォキシラン一 2—カルボ二 ル〕 — L一フヱニルァラニンジメチルァミ ド （化合物番号 3 5 ) ：
実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 3 0 6 mg ( 1. 0 mmo ) とァニリ ン 9 3mg ( l . 0誦 o _0 より標記化合物 3 9 2 mgを得た。
mp: 86〜89°C
Figure imgf000065_0001
：
2.79C3H, s), 2.83(1H, dd, J=8.3, 13.3Hz), 3.66(1H， d, J=1.7Hz),
7.32(1H, d， J=1.7Hz), 4.95(1H, m)， 7.21-7.35(8H, m)，
7.61 (2H, d， J=7.6Hz), 8.99(1H， d， J=8.3Hz), 10.41(1H， s)
Mass (FAB (+)) m/e ： 382 (MH)+
実施例 2 8
N— 〔L一 3— トランス— （ピリジン一 3—ィル一力ルバモイル） ォキシラン一 2—カルボニル〕 一 L—フエ二ルァラニンジメチルアミ ド塩酸塩 （化合物番号 3 6) ：
実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 3 0 6 mg ( 1. 0 腿 0 ） と 3—アミノビリジン 9 4 mg ( 1. 0 mmo £ ) より標記化合物 7 0 mgを得 mp: 140〜147°C(dec.)
]H-匪 R(DMS0- d6)(5 ：
2.78C3H, s)， 2.83C1H, dd, J=5.8, 11.2Hz), 2.87(3H, s),
2.96C1H, dd, J=6.4， 13.7Hz), 3.78(1H, d， J=1.9Hz), 3.80(1H, J=1.7), 4.95(1H, m)， 7.13-7.30(5H, m)， 8.0K2H, d, J=7.1Hz),
8.68 (2H, d, J=7.1Hz), 9.0K1H, d， J=7.8Hz), 11.63C1H, s)
Mass (FAB (+)) m/e ： 383 (MH)+
実施例 2 9
N— 〔L— 3— トランス— （4一 t一ブチルフエ二ルカルバモイル） ォキシラン — 2—カルボニル〕 一 L—フヱニルァラニンジメチルア ミ ド （化合物番号 3 7) ：
実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 3 0 8 mg ( 1. 0 mo£ ) と 4 一 t —プチルァニリ ン 1 Ί 9 mg ( 1. 2mo£) より標記化合物 3 5 7 mgを得た。
mp: 127.5〜130C
-隨 R (画 SO- d6)<5 ：
1.26C9H, s), 2.79C3H, s)， 2.83(1H, dd, J=8.4， 13.2Hz), 2.88C3H, s)，
2.97C1H, dd, J=6.4, 13.2Hz), 3.64(1H， d， J=2.0Hz),
3.7K1H, d， J=2.0Hz), 4.89-5.00(1H, m), 7.21-7.53C9H, m)，
9.00C1H, d, J=8.1Hz), 10.36C1H, s)
Mass (FAB (+)) m/e ： 438 (MH)+
実施例 3 0
N— {L— 3— トランス一 〔2— （ 2— t—ブトキシカルボニルァミノチアゾー ル一 4一ィル） ェチルカルバモイル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} 一 L—フエ 二ルァラニンジメチルアミ ド （化合物番号 3 8) ：
実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 8 0 6 mg (2. 6 3I IO^) と製造例 1 3で得られた化合物 6 4 Omg ( 2. 6 3圖0^ ) ょ り標記化合物 1. 2 9 gを得た （泡状） 。
-NMR MSO- d6)<5 ：
1.40C9H, s), 2.69(2H, dt， J=7.3， 14.6Hz), 2.77C3H, s)， 2.80C1H, dd, J=8.6, 13.6Hz), 2.86C3H, s), 2.93C1H, dd, J=6.1, 13.4Hz), 3.32-3.80(2H, m), 3.39(1H， d, J=1.4Hz)， 3.55(1H, d， J=1.5Hz),
4.90C1H, m)， 6.76C1H. s)， 7.11-7.27C5H, m)， 8.37C1H, t， J=5.8Hz), 8.87C1H, d， J=8.3Hz), 11.36(1H, br. s)
Mass (FAB (+)) m/e ： 532 (MH)+
実施例 3 1
N- {L— 3— トランス一 〔 2— ( 2—ァミ ノチアブール一 4一ィル） ェチルカ ルバモイル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} 一 L—フエ二ルァラニンジメチルァ ミ ド塩酸塩 （化合物番号 39) ：
実施例 4と同様の方法に従って、 実施例 3 0で得られた化合物 1. 2 8 g (2. 4 1 ΐ ΐθ·β) より標記化合物 783 mgを得た。
mp: 127.5〜129°C
-剛 R(DMS0- d6)<5 ：
2.63(2H, t， J=2.6Hz), 2.77(3H, s)， 2.8K1H, dd, J=8.3, 12.9Hz),
2.86C3H, s), 2.94C1H, dd, J=6.4, 13.4Hz)， 3.30-3.37(2H, m)，
3.38(1H, d, J=1.7Hz), 3.54(1H， d， J=2.0Hz), 4.88-4.93(1H, m)，
6.50C1H, s), 7.19-7.29(5H, m)， 8.42(1H, t, J=5.8Hz),
8.84C1H, d， J=8.3Hz), 8.88(2H, br. s)
Mass (FAB (十）) m/e ： 432 (MH)+
実施例 32
N— 〔L一 3— トランス一 （キノ リ ン一 6—ィルー力ルバモイル） ォキシラン一 2—カルボニル〕 一 L一フヱニルァラニンジメチルア ミ ド塩酸塩 （化合物番号 4 0) ：
実施例 1と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 30 6 mg ( 1. 0 mmo^ ) と 6—ァミノキノ リ ン 1 1 4 mg ( 1. 0 mmo ) より標記化合物 285 mg を得た。 mp: 155°C(decomp. )
2.73C3H, s), 2.80C3H, s), 2.85(1H, dd, J=8.6， 14.0Hz),
2.98(1H, dd, J=6.4, 13.4Hz), 3.75(1H, s), 3.77(1H, s)，
4.92-5.02C1H, m), 7.28-7.34C5H, m), 7.50C1H, dd, J=4.2, 4.2Hz), 7.84C1H, d， J=9.8Hz), 7.95(1H, s), 7.99(1H， d， J=9.3Hz),
8.32C1H, d, J=8.3Hz), 8.39C1H, s)， 8.81(1H, d， J=4.4Hz),
9.03C1H, d， J=8.3Hz)， 10.8C1H, s)
Mass (FAB (+)) m/e ： 433 (MH)+
実施例 33
N- {L— 3— トランス一 〔 （ 2— メチルイツキサゾ一ルー 4一ィル） カルバモ ィル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} — L—フエ二ルァラニンジメチルア ミ ド (化合物番号 4 1 ) ：
実施例 1と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 2. 0 g (6. 5 mmoi ) と 2—メチル一 4—アミノイツキサゾ一ル 640 mg ( 6. 5 mmo ^ ) より 標記化合物 32 Omgを得た。
mp: 80〜82°C
'H-NMRCDMSO-de) δ ：
2.38C3H, s), 2.79C3H, s), 2.82(1H, dd, J=8.5, 13.2Hz), 2.87C3H, s), 2.96C1H, dd, J=6.8, 13.2Hz)， 3.70(2H, br. s), 4.89 - 4.98(1H, m)，
6.6K1H, s), 7.19-7.34(5H, m), 8.95(1H, d, J=8.3Hz), 11.53(1H, s)
Mass (FAB (+)) m/e ： 387 (MH)+
実施例 34
N- {L— 3— トランス— 〔 （ 4一べンジルォキシカルボニルフエニル） 力ルバ モイル〕 ォキシラ ン一 2—カルボ二ル } 一 L—フエ二ルァラニンジメチルァ ミ ド （化合物番号 42) ： 実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 6 3 2 mg (2. 0 6mmo ) と製造例 1 4で得られた化合物 54 3 mg ( 2. 0 6 mmo ） よ り標記化合物 60 6 mgを得た （泡状） 。
]H-NMR(DMSO-d6)d ：
2.79(3H, s)， 2.83C1H, dd, J=8.3, 13.4Hz), 2.88(3H, s)，
2.97(1H, dd, J=6， 6， 13.4Hz), 3.70(1H, d， J=1.7Hz),
3.73(1H, d， J=1.7Hz), 4.29-4.98(lH, m)， 5.33(2H, s),
7.21-7.47C10H, m), 7.77(2H, d, J=8.8Hz), 7.98 (2H, d, J=8.8Hz),
8.99C1H, d， J=8.3Hz), 10.75C1H, s)
Mass (FAB (十）) m/e ： 516 (MH)+
実施例 35
N- 〔L一 3—トランス一 （ 4—カルボキジフエ二ルカルバモイル） ォキシラン 一 2—力ルポニル〕 一 Lーフェニルァラニンジメチルア ミ ド （化合物番号 43) ：
実施例 3 4で得られた化合物 6 0 6 mg ( 1. 1 8 mmo ^ ) のメタノール溶 液 （5 に 1 0 %パラジウム炭素 （20 Omg) を加え、 水素雰囲気下、 室温 で 1. 5時間攪拌した。 反応終了後、 触媒を濾去し、 濾液を減圧濃縮し、 標記化 合物 474 mgを得た。
mp: 105〜107°C
-匪 R(DMS0- d6)(5 ：
2.79(3H, s)， 2.83C1H, dd, J=10.0， 15.1Hz), 2.88C3H, s)，
2.97C1H, dd, J=6.3, 13.6Hz), 3.70(1H， d, J=1.7Hz)，
3.73(1H, d， J=1.7Hz), 4.29 - 4.98(1H, m)， 7.23-7.32(5H, m)，
7.73C2H, d, J=8.8Hz), 7.91(2H, d， J=8.8Hz), 9.0K1H, d, J=8.3Hz), 10.7K1H, s)
Mass (FAB (-）) m/e ： 424 (M- H)一 実施例 3 6
N- {L— 3— トランス一 〔4一 （ベンゾィルアミ ノ メチル） フエ二ルカルバモ ィル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} — L一フ エ二ルァラニンジメチルア ミ ド （化合物番号 4 4) ：
実施例 8で得られた化合物 2 0 Omg ( 0. 4 5mmo^) 及びトリェチルァミ ン 9 1 mg ( 0. 8 9 mmo ^ ) をジクロロメタン 1 0 こ溶解し、 塩化べンゾィル
6 9 mg ( 0. 4 9 o£) を氷冷下に加え、 そのまま 2時間半攪拌した。 反応液 をクロ口ホルムで希釈した後、 水、 希塩酸、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 得ら れた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノールニ 2 0 : 1 ) に付し、 標記化合物 1 4 6mgを得た。
mp: 10ト 107°C
!H-刚 R(DMS0- d6)(5 ：
2.79C3H, s), 2.82(1H, dd, J=8.5, 13.6Hz), 2.88(3H, s)，
2.96(1H, dd, J=6.3, 13.4Hz), 3.65(1H, d， J=1.4Hz),
3.7K1H, d, J=1.7Hz), 4.44(2H， . d, J=5.9), 4.91— 4.97(1H， m)，
7.21-7.31 (7H, m), 7.45-7.54(5H, m), 7.89C2H, d， J=7.1Hz),
8.97-9.02C2H, m)， 10.4K1H, s)
Mass (FAB (+)) ra/e ： 515 (MH)+
実施例 3 7
N— {L— 3— トランス一 〔2— ( 5—二トロピリ ジン一 2—ィル） アミ ノエチ ルカルバモイル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} — L一フエ二ルァラニンジメチ ルアミ ド （化合物番号 4 6) ：
実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 1 . 2 2 g (4. 0 mmo ) と 2— ( 2—ア ミ ノエチルァ ミ ノ） 一 5 —ニ トロ ピリ ジン
72 9 mg ( 4. 0mmo_ より標記化合物 1. 5 5 gを得た。 mp: 77〜79°C
!H - NMR(DMS0- d6)(5 ：
2.79C3H, s), 2.8K1H, dd， J=8.4, 13.4Hz), 2.88(3H, s)，
2.94(1H, dd， J=6.3, 13.6Hz)， 3.25-3.35(2H, m)， 3.41(1H， d, J=1.7Hz), 3.47(2H, br.m), 3.59(1H, d, J=1.7Hz)， 4.9K1H, dt， J=6.4, 8.2Hz), 6.56C1H, d, J=9.5Hz), 7.18-7.32(5H， m)， 8.05-8.15(1H, m),
8.15-8.25C1H, m)， 8.47(1H, t， J=5.6Hz), 8.83(1H, d, J=8.0Hz)，
8.92(1H, d， J=2.7Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 471 (MH)+
実施例 38
N— {L— 3— トランス一 〔 （4—ェテニルフエニル） 力ルバモイル〕 ォキシラ ンー 2—カルボ二ル} — L一フエ二ルァラニンジメチルアミ ド （化合物番号 47) ：
実施例 1と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 30 6 mg ( 1. 0 剛 o_g ) と 2—アミノスチレン 1 1 9mg ( 1. 0 mmo ^ ) より標記化合物 3 9 7 mg を得た。
mp: 78〜80°C
Figure imgf000071_0001
：
2.79C3H, s), 2.83C1H, dd， J=8.6, 13.7Hz), 2.88(1H， s)，
2.97(1H, dd, J=6.4, 13.4Hz), 3.66(1H, d, J=1.7Hz),
3.7K1H, d, J=2.0Hz), 4.95(1H, dd, J-8.3, 14.6Hz),
5.20C1H, d， J=11.7Hz), 5.76C1H, d， J=17.8Hz),
6.68(1H, dd, J=11.0, 17.8Hz), 7.14 - 7.32(5H， m)， 7.44(2H, d, J=8.5Hz)，
7.60(2H， d, J=8.6Hz), 8.99C1H, d, J=8.3Hz), 10.47(1H, s)
Mass (FAB (+)) ra/e ： 408 (MH)+
実施例 39 N- 〔L一 3— トランス一 （ 4—フエノキシフエ二ルカルバモイル） ォキシラン 一 2—カルボニル〕 — L一フ ヱニルァラニンジメチルア ミ ド （化合物番号 48) ：
実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 2 0 0 mg ( 0. 65匪 o^) と 4—フエノキシァニリ ン 1 2 lmg (0. 65mmo^) より標 記化合物 295 mgを得た。
mp: 107〜109°C
'H-NMRCDMSO-de) ^ ：
2.79(3H, s)， 2.83(1H, dd, J=5.1, 13.6Hz), 2.88C3H, s),
2.97C1H, dd, J-6.1, 13.4Hz), 3.65(1H, d， J=1.7Hz),
3.72C1H, d, J=1.7Hz), 4.92-4.98C1H, m), 6.96-4.40C12H, m),
7.62C2H, d， J=9.0Hz), 8.99(2H, d, J=8.3Hz), 10.44(1H, s)
Mass (FAB (+)) m/e ： 474 ( ) +
実施例 40
N- {L一 3— トランス— 〔N— (4—ェチルフエニル） 一N—メチルカルバモ ィル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル } — L一フエ二ルァラニンジメチルア ミ ド (化合物番号 3 1 ) ：
実施例 1と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 30 6 mg ( 1. 0 mmo^) と製造例 1 5で得られた化合物 1 42mg ( 1. 05mmo^) より標記化合 物 42 Omgを得た （泡状） 。
'Η -匪 R(DMS0- d6)5 ：
1.17C3H, t， J=7.6Hz), 2.61(2H， q, J=7.6Hz),
2.77(1H, dd, J=8. L 13.4Hz), 2.8K6H, s)， 2.90(1H, dd, J=6.4, 13.4Hz), 3.20(3H, s), 3.32(2H, br.s)， 4.79- 4.89(1H, m)， 7.09-7.31 (9H, m)， 8.74C1H, d， J=8.3Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 424 (MH)+ 実施例 4 1
N— 〔L— 3— トランス一 （4一ェチルフエ二ルカルバモイル） ォキシラン— 2 一カルボニル〕 一 L一フヱニルァラニンプロピルアミ ド （化合物番号 3 2) ： 実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 4で得られた化合物 5 0 0 mg ( 1. 5 6匪 0 ） と 4—ェチルァニリ ン 1 8 9mg ( 1. 5 6mmo^) より標記化 合物 5 8 8 mgを得た。
rap: 224〜226°C
Figure imgf000073_0001
：
0.79C3H, t, J=7.3), 1.15(3H, t, J=7.6Hz)， 1.31-1.39C2H, m),
2.56(1H, dd, J=7.3, 14.9Hz), 2.81(1H, dd， J=9.5, 13.4Hz),
3.62(1H, d, J=l.7Hz), 3.69(1H, d, J=l.4Hz), 4.50 - 4.55(1H, m),
7.16C2H, d, J=8.3Hz), 7.20-7.31 (5H, m)， 7.5K2H, d, J=8.3Hz),
8.1(1H， t， J=5.6Hz), 8.8K1H, d， J=8.3Hz), 10.34C1H, s)
Mass (FAB (+)) ra/e ： 424 (MH)+
実施例 4 2
N— 〔D— 3— トランス一 （ 4一ェチルフエ二ルカルバモイル） ォキシラン一 2
—カルボニル〕 一 L—フヱニルァラニンジメチルアミ ド （化合物番号 4 9) ： 実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 1 6で得られた化合物 2. 4 g ( 7. 9mmo^) と 4ーェチルァニリ ン 1. 0 6 g ( 8. 7圆 より標記化合 物 2. 5 gを得た。
mp: 143〜145°C
Figure imgf000073_0002
：
1.16C3H, t, J=7.8Hz), 2.56(2H, q, J=7.8Hz), 2.80(3H, s),
2.82C1H, dd, J=8.3， 13.7Hz), 2.87C3H, s)， 2.97C1H, dd, J=6.8, 13.7Hz), 3.63C1H, s), 3.7K1H, s), 4.88- 4.98(1H， m)， 7.14- 7.31 (7H， m),
7.5K2H, d， J=8.0Hz), 8.9K1H d, J=8.3Hz), 10.35C1H, s) Mass (FAB (+)) m/e ： 410 (MH)+
実施例 4 3
N- 〔L— 3_トランス一 （ベンジルカルバモイル） ォキシラン一 2—カルボ二 ル〕 —L—フヱニルァラニンジメチルアミ ド （化合物番号 50) ：
実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 2 0 0 mg ( 0. 65隱 0 ） とベンジルァ ミ ン 7 0 mg ( 0. 6 5 mmo f ) より標記化合 物 22 Omgを得た （アモルファス） 。
'Η-剛 R(DMS0- d6)<5 ：
2.78C3H, s)， 2.8K1H, dd, J=8.6, 13.4Hz), 2.88C3H, s)，
2.95C1H, dd， J=6.1, 13.4Hz), 3.47C1H, d， J=1.7Hz),
3.62(1H， d, J=2.0Hz), 4.27(1H, dd, J=5.8, 14.9Hz),
4.32C1H, dd, J=6.6, 15.4Hz)， 4.89-4.95(1H, m), 7.20-7.35(10H, m),
8.86C1H, t， J=6.4Hz), 8.92C1H, d, J=8.3Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 396 (MH)+
実施例 44
N- 〔L— 3— トランス一 （2—フヱニルェチルカルバモイル） ォキシラン一 2—カルボニル〕 一 L一フエ二ルァラニンジメチルアミ ド （化合物番号 53) ： 実施例 1と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 6 1 2mg (2. 0 mmo ) と 2—フ エニルェチルアミ ン 2 5 4 mg ( 2. 0 ramo f ) より標記化合 物 272mgを得た （アモルファス） 。
2.73(2H t， J=7.4Hz), 2.79C3H, s)， 2.8K1H, dd, J=8.6, 13.4Hz),
2.87(3H, s)， 2.95(1H, dd, J=6.2, 13.5Hz), 3.28-3.35(2H, m).
3.39C1H, d， J=2.0Hz), 3.55C1H, d， J=1.7Hz)， 4.88-4.95(1H, m),
7.16-7.35C10H, m)， 8.41(1H, t， J=5.4Hz), 8.86C1H, d, J=8.3Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 410 (MH)+ 実施例 4 5
N- {L— 3— トランス一 〔 2— (ピリ ジン一 2—ィル） ェチルカルバモイル 〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} — L—フエ二ルァラニンジメチルアミ ド （化合 物番号 5 6 ) ：
実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 1 . 2 2 g ( 4. 0圆0^ ) と 2— ( 2—アミ ノエチル） ピリ ジン 5 3 8 mg ( 4. Ommo ） より標記化合物 6 5 Omgを得た。
mp: 123〜124°C
'H-NMRCD SO-de) ^ ：
2.79C3H, s)， 2.8K1H, dd， J=8.3, 13.4Hz), 2.87C3H, s)，
2.88C2H, t, J=7.6Hz), 2.94C1H, dd, J=6.1, 13.4Hz),
3.39C1H, d， J=0.8Hz), 3.45(2H, dt， J=6.6， 6.9Hz),
3.55(1H, d, J=1.2Hz), 4.87-4.95(1H, ra), 7.08-7.33(7H, m)，
7.7K1H, dd, J=7.6, 7.8Hz), 8.42(1H， t, J=5.8Hz)，
8.50C1H, d， J=4.6Hz), 8.86(1H， d, J=8.3Hz)
Mass (FAB (十）) m/e ： 411 (MH)+
実施例 4 6
N— {D- 3―トランス一 〔 （ 2—フエニルェチル） 力ルバモイル〕 ォキシラン — 2 —力ルポ二ル} 一 L ーフ ェニルァラニンジメチルア ミ ド （化合物番号 6 0) ：
実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 1 6で得られた化合物 1 . 0 2 g ( 3. 3mmo ） と 2—フヱニルェチルァミ ン 4 2 7 mg ( 3. 3mmo^ ) より標記 化合物 1. 0 4 gを得た。
mp: 140〜147°C(dec. )
-匪 R(DMS0- ds)<5：
2.73(2H, t， J=7.3Hz), 2.78(3H, s), 2.80C1H, dd, J=5.1, 13.7Hz), 2.85(3H, s)， 2.95C1H, dd, J=6.5， 13.7Hz), 3.29-3.35(2H, m), 3.38C1H, d， J=1.7Hz), 3.55(1H, d, J=1.7Hz), 4.86-4.92(1H, m),
7.15-7.34C10H, m), 8.4K1H, t, J=5.6Hz)， 8.85C1H, d, J=8.0Hz)
Mass (蘭 +)) m/e ： 410 (MH) +
実施例 4 7
N— {D— 3— トランス— 〔2— (ピリ ジン一 2—ィル） ェチルカルバモイル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} —L—フエ二ルァラニンジメチルア ミ ド （化合物 番号 6 1 ) ：
実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 1 6で得られた化合物 1 . 0 2 g ( 3. 3ΐ ΐο ） と 2— ( 2—アミ ノエチル） ピリ ジン 4 2 8 mg ( 3. 3 mmo £ ) より標記化合物 6 3 Omgを得た。
mp: 143〜144°C
^ - NMR(DMS0- d6)<5：
2.78C3H, s)， 2.8K1H, dd, J=5.4, 13.7Hz)， 2.85C3H, s)，
2.88(2H, t, J=7.2Hz), 2.94(1H, dd, J=6.6, 13.7Hz), 3.37(1H, s),
3.43-3.48C2H, m), 3.55(1H, s)， 4.87- 4.92(1H， m), 7.18- 7.30(7H, m)， 7.7K1H, dd, J=7.3, 8.0Hz), 8.42(1H, t, J=5.6Hz), 8.50C1H, d， J=4.6Hz), 8.85C1H, d， J=8. lHz)
Mass (FAB (十）) m/e ： 411 (MH)+
実施例 4 8
N- {L一 3— トランス一 〔2— （ピリ ジン一 2—ィル） ェチルカルバモイル〕 ォキシラン— 2—カルボ二ル} 一 L—フヱニルァラニンメチルアミ ド （化合物番 号 6 2) ：
製造例 2 0で得られた化合物 5 0 Omg ( 1. 7 1 g) 及び 2— ( 2—アミノエ チル） ピ リ ジ ン 2 0 9 mg ( 1 . 7 1 mmo£) を N, N—ジメチルホルム了ミ ド 1 0 m に溶解し、 1 — ヒ ドロキシベンゾト リァゾール 2 5 4 mg ( 1. 8 8 mmo^ ) 、 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミ ノプロピル） カルボジィ ミ ド塩 酸塩 3. 9 6 mg ( 2. 05隱 o_g) を氷冷下で加え、 室温で 2時間攪拌した。 反 応液を酔酸ェチルで希釈し、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 洗 液を合一し、 塩化ナトリウムで飽和させた後、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機 相を合一し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾去後、 濾液を減圧濃 縮し、 得られた固体をジイソプロピルェ一テルで洗浄し、 標記化合物 2 1 7mgを 得た。
mp: 204〜208°C
'Η-剛 R(DMS0- d6)5：
2.58(3H, d, J=4.3Hz)， 2.78(1H, dd， J=9.8， 13.4Hz), 2.86- 2.90(2H, m)， 3.00C1H, dd, J-4.6, 13.6Hz), 3.45(2H, dd， J=7.3， 13.7Hz),
3.53(1H, d, J=1.9Hz), 4.46(1H, ddd, J=4.9， 9.3, 9.3Hz),
7.18-7.30C9H, m)， 7.7K1H, ddd, J=1.9, 7.8, 7.8Hz),
8.06C1H, d, J=4.9Hz), 8.42(1H, dd, J=8.4, 8.4Hz),
8.50C1H, dd, J=0.8, 4.9Hz), 8.7K1H, d, J-8.6Hz)
Mass (FAB( ) m/e ： 397(MH) +
実施例 49
N— {L— 3— トランス一 〔 2— ( 1 H—イ ミダゾ一ルー 4—ィル） ェチルカル バモイル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} — L—フエ二ルァラニンジメチルア ミ ド （化合物番号 6 3) ：
製造例 2で得られた化合物 1. 5 g (4. 9圆 0 ） をァセトニトリル 1 に溶解し、 トリェチルァミ ン 0. 55 g (5. 4 mmo ) を加え、 氷冷下、 ォキ シ塩化リン 0. 83 g (5. 4誦 0 ） を滴下し、 1 5分撹拌した。 次いで、 ヒ ス夕ミン ·二塩酸塩 850 mg ( 4. 7mmoi) を少量ずつ添加し、 室温で 4時間 撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣に 1 N—水酸化ナトリゥ厶水溶液 を加え、 pH9にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 溶媒を留去後、 得られた残渣を シリ力ゲルク口マ トグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 3 ： 1〜 1 ： 1 ) に付し、 標記化合物 1 5 Omgを得た。
mp: 170°C(decomp. )
-隨 R(DMS0- d6)<5：
2.51-2.55(2H, m), 2.79(3H, s)， 2.8K1H, dd, J=8.1, 13.4Hz),
2.88(3H, s), 2.95(1H, dd, J=6.1, 13.4Hz)， 3.20-3.45C2H, m),
3.40(1H, d， J=1.2Hz), 3.57(1H, d， J=1.2Hz),
4.9K1H, ddd, J=6.1， 8.1, 8.3Hz), 6.8K1H, s)， 7.17- 7.31(5H, m),
7.54C1H, s)， 8.40C1H, t， J=5.8Hz), 8.87(1H, d， J=8.3Hz),
11.85(1H, brs)
Mass (FAB (+)) m/e ： 400(MH)+
実施例 50
N— {L— 3— トランス一 {N— 〔2— (ピリ ジン一 2—ィル） ェチル〕 一 N— メチルカルバモイル} ォキシラン一 2—カルボ二ル} —L—フエ二ルァラニンジ メチルアミ ド （化合物番号 64) ：
実施例 4 9と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 1. 0 g (3. 26圆0 とベタヒスチン '二メタンスルホン酸塩 1. 0 g (3. 1 0 mmo^) から、 標記化合物 45 Omgを得た （泡状） 。
2.77-3.10C13H, m)， 3.33(0.5H, d, J=1.7Hz), 3.46C0.5H, d, J=1.7Hz),
2.60-3.90(2H, m)， 3.73C0.5H, d, J=1.7Hz), 3.75(0.5H, d， J=1.7Hz)，
4.90-5.05C1H, m)， 7.18- 7.34(7H， m), 7.65 - 7.74(1H, m),
8.46C0.5H, d， J=4.6Hz), 8.49C0.5H, d， J=4.6Hz), 8.66(0.5H, d, J-8.3Hz),
8.73(0.5H, d， J=8.3Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 425(MH)+
実施例 5 1 N— {L一 3— トランスー 〔 3— （イ ミ ダゾールー 1—ィル） プロピルカルバモ ィル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} 一 L—フエ二ルァラニンジメチルア ミ ド (化合物番号 6 5) ：
実施例 4 9 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 7 6 6 mg ( 2. 5mmol) と 1 一 （ 3—ァミ ノプロピル） ィ ミ ダゾールより、 標記化合物
6 4 4 mgを得た （泡状） 。
Figure imgf000079_0001
：
1.82-1.85C2H, m)， 2.78(3H, s), 2.80(1H, dd， J=8.1, 13.1Hz),
2.87(1H, s)， 2.94C1H, dd， J=6.1, 13.1Hz), 3.00- 3.10(2H， m),
3.97(2H, t, J=7.2Hz)， 3.40C1H, d, J=2.0Hz), 3.58(1H, d， J-2.0Hz), 4.92C1H, ddd, J=6.1, 8.1, 8.2Hz), 6.88(1H, d， J=1.0Hz),
7.17(1H， d, J=1.0Hz), 7.20 - 7.30(5H， m)， 7.61(1H, s),
8.38C1H, t, J=5.6Hz), 8.89C1H, d, J=8.3Hz)
Mass (FAB(+)) m/e ： 414 (MH)+
実施例 5 2
N— {L— 3— トランス一 〔 2— ( 6—アミ ノ ビリ ジン一 2—ィル） ェチルカル バモイル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} — L—フエ二ルァラニンジメチルアミ ド （化合物番号 6 9) ：
実施例 4 9 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 1. 1 9 g (3. 8 9mmo ) と国際公開 WO 9 7 - 0 9 9 8 2号記載の方法によって得ら れた 6—アミ ノー 2— (2—アミ ノエチル） ピリ ジン 5 3 5 mg ( 3. 8 9mmo ) より標記化合物 6 8 Omgを得た （泡状） 。
Figure imgf000079_0002
2.69C3H, s)， 2.72-2.78(2H, m)， 2.88(3H, s)， 2.98(1H, m),
3.36(1H， d, J=2.0Hz), 3.43C1H, d, J=2.0Hz), 3.45-3.55(1H, m),
3.56-3.66C1H, m), 4.54(2H, s), 5.12(1H, ddd, J=6.2, 8.4, 8.6Hz), 6.35(1H, d， J=8.4Hz)， 6.47C1H, d， J=8.4Hz), 7.15(1H, br.s),
7.25-7.35(5H, m)， 7.49(1H, br.s)
Mass (FAB (十）) m/e ： 426 (MH)+
実施例 53
N— {L一 3— トランス一 〔2— （4—ァミ ノフエニル） ェチルカルバモイル〕 ォキシラン— 2—カルボ二ル} — L—フエ二ルァラニンジメチルア ミ ド （化合物 番号 73 ) ：
2— (4—ァミ ノフエニル） ェチルァミ ン 454 mg ( 3. 3 mmo ^ ) を酢酸ェ チル （2 Οττ^) に溶解し、 氷冷下、 製造例 2 1で得られた化合物し 3 7 g (3. 3隱 o£) の酢酸ェチル 溶液を滴下した。 滴下終了後、 溶媒を留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール
= 30 ： 1 ) に付し、 標記化合物 65 Omgを得た （泡状） 。
'H-NMI DMSO-d S:
2.45-2.55C2H, m), 2.79(3H, s)， 2.8K1H, dd, J=8.5, 13.4Hz),
2.87C3H, s), 2.94C1H, dd, J=6.1, 13.4Hz), 3.05-3.25C2H, m),
3.39C1H, d, J=1.7Hz), 3.55C1H, d， J=1.7Hz), 4.86(2H， brs)，
4.89C1H, ddd, J-6.1, 8.1， 8.5Hz), 6.49(2H, d， J=8.3Hz),
6.84C2H, d， J=8.3Hz)， 7.20- 7.30(5H， m)， 8.35C1H, d, J=5.6Hz),
8.86C1H, d， J=8.1Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 425 (MH)+
実施例 54
N— {L— 3— トランス— 〔 2— （イ ミ ダゾ一ルー 1一ィル） ェチルカルバモイ ル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} 一 L一フヱニルァラニンジメチルアミ ド （化 合物番号 75) ：
実施例 53と同様の方法に従って、 製造例 2 1で得られた化合物 1. 3 9 g ( 3. 23Ι ΙΟ^) とジャーナル ォブ ヘテロサイ ク リ ッ ク ケミス ト リ一 (J. Heterocyclic Chem. ) 14， 1279 (1977)) 記載の方法により得た 1— (2— ア ミ ノエチル） イ ミ ダゾ一ル 3 0 0 mg ( 2. 6 9 mmo ) から、 標記化合物 1. 02 gを得た （泡状） 。
2.79(3H, s), 2.82(1H, dd, J=8.8, 13.4Hz), 2.87(3H, s),
2.95(1H, dd, J=6.1, 13.4Hz), 3.26-3.41 (2H, br. s)， 3.40(1H, s),
3.54(1H, s), 4.04C2H, t， J=6.1 Hz), 4.92C1H, ddd, J=6.1, 8.3, 8.8Hz),
6.88(1H, s), 7.14(1H, s), 7.17-7.33(5H, m)， 7.57(1H, s)，
8.44(1H, t， J=6.4Hz)， 8.88C1H, d, J=8.3Hz)
Mass (FAB (十）) m/e ： 400(MH)+
実施例 55
N— {L— 3— トランス一 〔3— (4—ァミ ノイ ミ ダゾ一ル一 1—ィル） プロピ ルカルバモイル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} 一 L一フエ二ルァラニンジメチ ルアミ ド （化合物番号 76) ：
実施例 4 9 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 1. 0 g (3. 28mmo ） と製造例 24で得られた化合物 46 Omg (3. 28國0^ ) ょ り標記化合物 1 8 Omgを得た （泡状） 。
隨 R MSO- d6)<5：
1.85-2.0C2H, m), 2.79C3H, s)， 2.83(1H, dd, J=8.1， 13.1Hz), 2.88C3H, s),
2.96C1H, dd, J-6.2, 13.4)， 3.02-3.09(2H， ra), 3.91- 3.99(2H, m),
3.43(1H, d, J=2.0Hz), 3.58(1H, d， J=2.0Hz),
4.95C1H, ddd, J=6.2, 8.1， 8.3), 5.60(2H, s)， 6.99(1H, s)，
7.21-7.31 (5H, m)， 7.82(1H, s), 8.90(1H, d， J=8.2Hz)
Mass (FAB (十）） m/e ： 429 ( H)+
実施例 5 6
N— {L— 3— トランス一 〔2— (5—アミ ノ ビリ ジン一 2—ィル） ェチルカル バモイル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} — L—フエ二ルァラニンジメチルアミ ド （化合物番号 7 7) ：
製造例 2で得られた化合物 4 4 6 mg ( 1. 4 5 mmo £ ) をァセトニトリル 5 0 m に溶解し、 4—ニトロフヱノール 2 0 2 mg ( l . 4 5mmo ） 、 1 ーェチルー 3 — (ジメチルァミ ノプロピル） カルボジィ ミ ド塩酸塩 3 0 7 mg ( 1. 6 0 讓 0 ） を加えた。 次いで、 製造例 2 5で得られた化合物 2 0 0 mg ( 1. 4 5 圆 o^) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 ： 1 ) に付し、 標記化合物 4 8 Omgを 得た （泡状） 。
'H-NMRCDMSO-de) ^：
2.67(2H, t, J=7.9Hz), 2.79C3H, s)， 2.85C1H, dd, J-8.4, 13.3Hz), 2.87C3H, s)， 2.95C1H, dd, J=6.2, 13.3), 3.39C1H, d, J=1.9Hz),
3.55(1H, d, J=1.9Hz), 4.9K1H, ddd, J=6.2, 8.4, 8.6Hz), 5.20C2H, s)， 6.83-6.89(2H, m)， 7.20- 7.30(5H， m)， 7.80(1H, s)， 8.34(1H， br. s), 8.85C1H, d, J=8.1Hz)
Mass (FABC+)) m/e ： 426 (MH)+
実施例 5 7
N- {L— 3 _トランス一 〔 （ 1 H—ベンズイミダゾ一ル一 2—ィル） メチルカ ルバモイル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} 一 L一フヱニルァラニンジメチルァ ミ ド （化合物番号 7 8) ：
実施例 1 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 1. 0 g ( 3. 3 mmo ) と 2—ァミノメチルベンズイ ミダゾ一ル■二塩酸塩 7 2 0 mg ( 3. 3 mmo ) から標記化合物 1. 2 gを得た （泡状） 。
^ -匪 R(DMS0- d6)(5 : 2.79(3H, s)， 2.83(1H, dd， J=8.6， 13.3Hz), 2.89(3H， s),
2.95(1H, dd, J=6.4, 13.3Hz), 3.55(1H, d, J=1.2Hz)，
3.66(1H, d， J=1.2Hz), 4.53(2H， d， J=5.8Hz)，
4.93C1H, ddd， J=6.4, 8.3， 8.6Hz), 7.10-7.65(9H, m)，
8.9 1H, d, J=8.3Hz), 9.06C1H, t， J=5.8Hz), 12.3K1H, s)
Mass (FAB (+)) m/e ： 436(MH)+
実施例 58
N— {L— 3— トランス一 { 〔4— (ピリ ミ ジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1— ィル〕 カルボ二ル} ォキシラン一 2—カルボ二ル} — L一フエ二ルァラニンジメ チルァミ ド （化合物番号 79) ：
実施例 1と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 1. 0 g ( 3. 3 mmo^ ) と 1— ( 2—ピリ ミ ジニル） ピペラジン · 二塩酸塩 77 3 mg ( 3. 3 mmo^) から、 標記化合物 90 Omgを得た。
mp: 167-168.5°C
2.80C3H, s), 2.84C1H, dd, J=8.3, 13.4Hz), 2.89C3H, s)，
2.96C1H, dd, J=6.3, 13.4Hz), 3.49-3.62(4H, m), 3.61(1H, d, J=2.0Hz),
3.68-3.87C4H, m)， 3.89(1H, d, J=2.0Hz),
4.97C1H, ddd， J=6.3， 8.3, 8.3Hz), 6.68(1H, dd, J=4.6, 4.6Hz)，
7.18-7.34(5H, m)， 8.40(2H, d, J=4.6Hz), 8.71(1H, d, J=8.3Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 453(MH)+
実施例 59
N- {L— 3— トランス一 {2— 〔6— (2, 5—ジメチルピロ一ル一 1—ィル ピリ ジン一 2—ィル〕 ェチルカルバモイル} ォキシラン一 2—カルボ二ル} 一 L —フヱ二ルァラニンジメチルアミ ド （化合物番号 82) ：
実施例 4 9と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 8 6 8 mg (2. 24mmo ) と国際公開 WO 97 - 09 982号記載の方法によって得ら れた 6— (2， 5—ジメチルビロール— 1—ィル） — 2— (2—アミ ノエチル） ピリジン 4 60 mg ( 2. 1 4 mmo _g ) より標記化合物 520 mgを得た （泡状） 。
-隱 R(DMS0- d6)(5：
2.13C6H, s)， 2.67(3H, s), 2.88(3H, s), 2.94(1H， dd， J=8.2, 13.2Hz),
3.03C1H, dd, J=6.2, 13.2Hz), 3.23(1H, d, J=1.0Hz),
3.26C1H, d, J=1.0Hz), 3.70(2H, m)， 5.09C1H, ddd, J=6.2， 8.2, 8.3Hz),
5.9K2H, s), 6.82C1H, d, J=8.0Hz)， 7.08- 7.16(3H， m), 7.24-7.30(5H. m),
7.76(1H, t， J=7.0Hz)
Mass (面 +)) m/e ： 504 (MH) +
実施例 60
N— {L— 3— トランス一 〔 2— （ 4ーァミ ノスルホニルフエニル） ェチルカル バモイル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} —L一フエ二ルァラニンジメチルアミ ド （化合物番号 83) ：
実施例 4 9と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 9 1 9 mg ( 3. 0 mmo ) と 4一 （ 2—アミ ノエチル） ベンゼンスルホンアミ ド 57 1 mg (2. 85 i io ） より標記化合物 564 mgを得た （泡状） 。
Figure imgf000084_0001
：
2.78C3H, s), 2.87(3H, s), 2.76- 2.84(3Η, π , 2.90-2.97(3H， m),
3.39C1H, d， J=2.0Hz), 3.55(1H, d, J=2.0Hz),
4.9K1H, ddd, J=6.1， 8.1， 8.2Hz), 7.17 - 7.36(5H， ffl)，
7.39C2H, d, J=8.0Hz), 7.75(2H, d, J=8.0Hz), 8.44(1H, t， J=4.0Hz),
8.87C1H, d， J=8.1Hz)
Mass (噴 +)) m/e ： 489 (MH) +
実施例 6 1
N- {L— 3—トランス一 〔2— (5—アミ ノ ビリジン一 2—ィル） アミ ノエチ ルカルバモイル〕 ォキシラン— 2—カルボ二ル} 一 L—フエ二ルァラニンジメチ ルアミ ド （化合物番号 84) ：
実施例 3 5 と同様の方法に従って、 実施例 3 7で得られた化合物 3 0 Omg (0. 6 mmo ) を接触水添に付し、 標記化合物 1 3 Omgを得た （泡状） 。
Figure imgf000085_0001
：
2.79(3H, s), 2.82(1H, dd, 8.3， 13.2Hz), 2.88(3H, s)，
2.95C1H, dd, J=6.1, 13.2Hz), 3.16- 3.26(4H, m), 3.41(1H， d， J=1.0Hz), 3.59(1H, d, J=1.0Hz), 4.33(2H, br. s), 4.91(1H, ddd, J=6.1, 8.2, 8.3Hz), 5.73(lH，br.s), 6.30(1H， d， J=8.6Hz), 6.83(1H， dd, J=2.4, 8.6Hz),
7.16-7.33C5H, m)， 7.46C1H, d， J=2.4Hz), 8.54C1H, t， J=5. lHz)，
8.87C1H, d, J=8.2Hz)
Mass (FAB (+)) ra/e ： 441(MH)+
実施例 6 2
N— {L— 3— トランス一 〔 3—モルホリ ノプロピル力ルバモイル〕 ォキシラン — 2—カルボ二ル} — L—フ エ二ルァラニンジメチルア ミ ド （化合物番号 8 5) ：
実施例 4 9 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 2. 1 4 g (7. 0議 o^) と 4— ( 3—ァミ ノプロピル） モルホリ ン 9 5 9 mg ( 6. 6 5 mmoi) より標記化合物 1. 5 gを得た （泡状） 。
Ή-NMRCCDC 3)<5：
1.65(4H, br. s), 2.67(3H， s)， 2.89(3H, s)， 2.43- 2.49(2H， m),
2.97(2H, br.s), 3.35(1H, d， J=2.0Hz), 3.38(1H, d, J=2.0Hz),
3.26-3.45C3H, m)， 3.67-3.78(5H, m), 5.10-5.12(1H, m)，
6.9K1H, d， J=8.0Hz), 7.13-7.30(5H, m), 7.73(1H, br.s)
Mass (FAB( ) m/e ： 433 (MH) +
実施例 6 3 N- {L— 3— トランス一 〔2— （4一ァセ トアミ ジノフエニル） ェチルカルバ モイル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} —L—フエ二ルァラニンジメチルア ミ ド臭化水素酸塩 （化合物番号 8 6) ：
実施例 4 9 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 1. 7 8 g (5. 8 1 mmo ) と国際公開 WO 9 9— 1 9 4 4 0号記載の方法によって得ら れた N— 〔4— ( 2—アミ ノエチル） フヱニル〕 ァセ トアミ ジン臭化水素酸塩 1. 5 g ( 5. 8 1隱 ol) より標記化合物 1. 8 gを得た （泡状） 。
-匪 R(DMS0- d6)5：
2.5K3H, s)， 2.78C3H, s)， 2.87(3H, s)， 2.75- 2.80(1H， m)，
2.90-2.94C2H, m), 2.94-2.98(1H, m)， 3.04-3.07(2H, m),
3.40C1H, d, J=2.0Hz)， 3.56C1H, d, J=2.0Hz), 4.91-4.93(1H, m),
6.92.6.97C1H, m), 7.14-7.38(9H, m), 8.85C1H, d, J=8.1Hz)
Mass (顧 +)) m/e ： 466 (MH) +
実施例 6 4
N— {L— 3—トランス— 〔2— （ 2—メチル一 5—ニトロイ ミダゾ一ル一 1 一 ィル） ェチルカルバモイル〕 ォキシラン— 2—カルボ二ル} —L一フエ二ルァラ ニンジメチルアミ ド （化合物番号 8 7) ：
実施例 5 3と同様の方法に従って、 製造例 2 1で得られた化合物 1. 1 3 g (2. 6 5隱 o£) と製造例 2 8で得られた化合物 4 5 Omg (2. 6 5隱0 ） 力、 ら、 標記化合物 4 5 Omgを得た （泡状） 。
Figure imgf000086_0001
：
2.39C3H, s)， 2.79(3H, s)， 2.8K1H, dd， J=8.3， 13.4Hz), 2.87(3H, s)， 2.94C1H, dd, J=6.1, 13. Hz), 3.35C1H, s), 3.41-3.53C2H, m),
3.48C1H, s), 4.33(1H, t, J=5.8Hz), 4.9K1H, ddd, J=6. I, 8.3, 8.3Hz), 7.19-7.30(5H, m)， 8.04(1H, s)， 8.5K1H, t, J=6.1Hz),
8.85C1H, d， J=8.3Hz) Mass (FAB (+)) m/e ： 459 (MH)+
実施例 6 5
N- {L— 3— トランス一 〔2— (ピラジン一 2—ィル） ェチルカルバモイル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} —L一フエ二ルァラニンジメチルアミ ド （化合物 番号 8 8 ) ：
実施例 5 3 と同様の方法に従って、 製造例 2 1で得られた化合物 1. 4 1 g ( 3. 3 mmo ) とジャーナル ォブ オーガニック ケミス ト リ一 （J. Org.
Chem. ) 30、 4379 (1965) 記載の方法で得た 2— （ 2—アミノエチル） ピラジン
4 0 0 mg ( 3. 2 5画 o£) から、 標記化合物 1. 0 gを得た （泡状） 。
Figure imgf000087_0001
：
2.78C3H, s)， 2.8K1H, dd, J=8.5， 13.6Hz), 2.87C3H, s)，
2.89-2.98C1H, m), 2.93(2H, t， J=7.1 Hz), 3.38(1H, d， J=1.8 Hz),
3.45-3.52C2H, m), 3.54(1H, d， J-1.8 Hz), 4.90(1H, m)， 7.17 - 7.3K5H, m)， 8.43(1H, t， J=5.6Hz), 8.47-8.62(3H, m)， 8.87C1H, d, J=8.0Hz)
Mass (FAB (+)) m/e 412 (MH)+
実施例 6 6
N— {L一 3— トランス一 〔4一 （ 4一アミ ノ ビリ ミ ジン一 2—ィル） ピペラジ ンー 1 —ィル〕 力ルバモイル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} 一 L—フエニルァ ラニンジメチルアミ ド （化合物番号 9 0) ：
実施例 5 6 と同様の方法に従って、 製造例 2で得られた化合物 1 7 1 mg ( 0. 5 5mmo ) と特開平 6 2 - 8 1 3 7 5号に記載の方法により得られた 2
- ( 1 —ピペラジニル） 一 4一アミ ノ ビリ ミ ジン 1 0 0 mg ( 0. 5 5瞧 0 ） よ り、 標記化合物 2 1 6mgを得た （泡状） 。
-匪 R (腿 SO- d6)5：
2.80C3H, s)， 2.88(3H, m s)， 2.85(1H, dd, J=8.2, 13.3Hz),
2.96C1H, dd, J=6.2, 13.3Hz), 3.45-3.58(4H, m), 3.60(1H, d, J=2.0Hz), 3.62-3, 68(2H, m), 3.69-3.75(2H, m), 3.87(1H, d， J=2.0Hz),
4.96(1H， ddd, J=6.2, 8.2， 8.2Hz), 5.76(1H, d， J=5.6Hz), 6.48(2H, s),
7.22-7.31 (5H, m), 7.76(1H, d, J=5.6Hz), 8.7K1H, d， J=8.3Hz)
Mass (FAB(+)) m/e ： 468 (MH)+
実施例 67
N— {L— 3— トランス一 〔2— (4—アミ ノ ビリ ミ ジン一 2—ィル） アミ ノエ チルカルバモイル〕 ォキシラン一 2—カルボ二ル} 一 L一フエ二ルァラニンジメ チルァミ ド （化合物番号 93) ：
実施例 53と同様の方法に従って、 製造例 2 1で得られた化合物 1. 28 g ( 3. 0 mfflo ^ ) と製造例 29で得られた化合物 4 1 0 mg ( 2. 6 7mmoi?) から、 標記化合物 1. O gを得た。
mp： 190°C(decomp. )
2.79(3H, s)， 2.8K1H, dd， J=8.6, 13.4Hz), 2.88C3H, s)，
2.94(1H， dd, J=6.1, 13.4Hz), 3.17-3.48C4H, m)， 3.39C1H, s),
3.58C1H, s)， 4.9K1H, ddd, J=6.1, 8.6, 8.7Hz), 5.70C1H, d, J-5.6Hz
6.29 (2H, br. s), 6.35C1H, br. s), 7.18-7.33(5H, m), 7.66C1H, d, J=5.6Hz
8.44C1H, t, J=5.4Hz)， 8.86C1H, d, J=8.7Hz)
Mass (FAB (+)) m/e ： 442(MH)+
実験例 1
カテブシン L、 Bの阻害度の測定
カテブシン Lは、 ジャーナル ォブ バイオケ ミ ス ト リ 一 （J. Biochem. ) 84， 650-671 (1978)記載の方法でラッ ト肝より完全精製したものを使用し、 Z- P h e - A r g— MC Aを基質として用いた。
カテブシン Bは、 バイオケミカル バイオフィ ジックス リサーチ コミ ュ二 ケ一シヨン （Biochem. Biophys. Res. Co睡 un. ) 83， 513-520 (1978)記載の方法 でラッ ト肝より完全精製したものを使用し、 Z— Ar g— Ar g— MCAを基質 として用いた。
カテブシンを希釈剤（0. l%Brij35)で希釈して 0. 3 U(0.1Uとは 37°Cに於て 1 分間に l.Onmo^の MCAを放出する濃度）に調整した。 この溶液 500 £に 250 ^のァクチべ—タ一/緩衝液（340mM酢酸ナトリウム、 60mM酢酸、 4mM EDTA- 2 ナトリウム塩、 PH5.5)を加え、 30°Cで 1分間保温した後、 所定濃度の検体溶液 及び 2 の基質溶液を加えて 1 0分間反応させた。 1 の反応停止液（lOOmMモ ノクロ口酢酸ナトリウム、 3(½酢酸ナトリウム、 7(½酢酸、 PH4.3)にて反応を止 め、 蛍光測定機を用いて、 遊離したアミノメチルクマリ ンの蛍光度を波長 370 nmの励起で得られる波長 46 Onmの蛍光によって測定した。 その結果表 9に示す ように、 本発明化合物は、 カテブシン Lに対する阻害活性がカテブシン Bに対す る阻害活性に比べて、 顕著に強いことがわかる。
表 9
I C50 (M)
化合物番号
カテブシン L カテブシン B
6 2.0X10 -7 >10一4
8 く 10- 7 〉10— 4
9 8.5X10 -7 >10"4
11 2.4X10- 6 no inhibi tion
12 2.5X10- 9 >10一5
15 2.2X10-マ MIT4
18 2.9X10- 7 〉10一4
20 6.7x10- 7 >10一4
22 4.7X10- 7 >10— 4
29 2.2X10- 9 〉10— 4
37 4.5X10— 8 >10"4
39 3.5X10- 7 >10- 4
41 3.3X10 -8 >10- 5
44 6.0X10"9 7.7X10一5
46 3.4X10- 8 8.5X10
48 6.0X10一8 4.5X10 -5
56 4.7X10- 8 >10"5
62 く 10_9 >10"4
73 9.4X10一8 no inhibition
77 8.2X10- 8 〉10—5
86 4.6X10"8 >10— 5
90 9.7x10 -8 >10— 5 製造例 30 8.1X10— 10 2.3x10 産業上の利用可能性
本発明のエポキシコハク酸アミ ド誘導体又はそれらの塩は、 カテブシン L、 B、 H等のシスティンプロテア一ゼに対して阻害活性を有し、 特にカテブシン Lに対 し特異的阻害活性を有しており、 筋ジス トロフィー、 筋萎縮症、 心筋梗塞、 脳卒 中、 アルツハイマー病、 頭部外傷時の意識障害や運動障害、 多発性硬化症、 末梢 神経のニューロパシー、 白内障、 炎症、 アレルギー、 劇症肝炎、 骨粗鬆症、 高力 ルシゥム血症、 乳癌、 前立腺癌、 前立腺肥大症の予防及び治療薬として、 或いは 癌の増殖抑制、 転移予防薬、 血小板の凝集阻害薬としても使用し得るが、 骨疾患 の予防及び治療薬、 特に骨粗鬆症の予防及び治療薬として有用である。

Claims

1. 式 （ I )
Figure imgf000092_0001
の 囲
〔式中、 R1 は水素原子、 アルキル基又は保護基を有していてもよいアミノアル キル基を示し、 R2 は置換基を有していても良いアミノアルキル基、 置換基を有 していても良いァリール基、 置換基を有していても良いァラルキル基、 置換基を 有していても良い複素環式基もしくは置換基を有していてもよい複素環が置換し たアルキル基を示すか、 又は R1 と R2 は隣接する窒素原子と一緒になつて置換 基を有していても良い含窒素複素環を形成しても良い。 R3 及び R4 は同一又は 異なって水素原子、 アルキル基又はァラルキル基を示す。 〕 で表されるエポキシコハク酸アミ ド誘導体又はその塩。
2. R1 が水素原子、 — 6 アルキル基又はアミノ Cい 6 アルキル基であり ； R2 が置換基を有していてもよいアミノ d- 6 アルキル基、 置換基を有していて もよいフ ニル基、 置換基を有していてもよい複素環式基、 置換基を有していて もよいフエ二ルじ！ アルキル基又は置換基を有していてもよい複素環が置換し た — 6 アルキル基であるか、 あるいは R1 と R2 が隣接する窒素原子と一緒に なって置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成し； R3 及び R4 が同一又 は異なって水素原子、 （：卜 6 アルキル基又はフエ二ルじ卜^ アルキル基である請 求項 1記載の化合物又はその塩。
3. R2 力 \ ( 1 ) 総炭素数 2〜7のアルキルォキシカルボニル基、 総炭素数 8〜 1 4のァラルキルォキシカルボニル基、 ベンゼンスルホニル基、 又は複素環 式基 （更にアミノ基又はニトロ基が置換していてもよい） が置換した C アミ ノアルキル基； （ 2) カルボキシル基、 総炭素数 8〜 1 4のァラルキルォキシ力 ルポ二ル基、 総炭素数 2〜7のアルキルォキシカルボニルアミノー C,-6 アルキ ル基、 ァシルァミノ— Cい 6 アルキル基、 Cい 6 アミノアルキル基、 アミノスル ホニル基、 炭素数 6〜 1 0のァリールォキシ基、 C2-6 アルケニル基及び Cい 6 アルキル基から選ばれる基が置換していてもよいフエニル基； （ 3) ァセトアミ ジノ基、 メチルスルホニル基、 アミノスルホニル基、 力ルバモイル基及びアミノ 基から選ばれる基が置換していてもよいフヱニルじ卜6 アルキル基； （4 ) フエ 二ルじぃ アルキル基又は d— 6 アルキル基が置換していてもよい環員数 5〜 1 0の単環又は縮合環で、 環を構成するへテロ原子として窒素、 酸素、 ィォゥの うち 1〜3個を有する飽和又は不飽和の複素環式基；及び （ 5 ) 飽和窒素含有複 素環又は環員数 5〜 1 0の単環又は縮合環で、 環を構成するへテロ原子として窒 素、 酸素、 ィォゥのうち 1〜3個を有する芳香族複素環 （これらの環には総炭素 数 2〜 7のアルキルォキシカルボニルァミノ基、 アミノ基、 ジアルキルピロリル 基、 — 6 アルキル基及びニトロ基から選ばれる 1〜 3個が置換していてもよい） が置換した Ci-S アルキル基から選ばれる基であるか ； あるいは R1 と R2 が隣 接する窒素原子と一緒になつてフヱニル基、 フヱニル Cい 6 アルキル基、 メチレ ンジォキシフヱ二ル( い 6 アルキル基、 ピリ ミジニル基及びアミノ ビリ ミ ジニル 基から選ばれる基が置換していてもよいピぺラジン環を形成するものである請求 項 1又は 2記載の化合物又はその塩。
4. R2 力、 （ 1 ) 総炭素数 2〜 7のアルキルォキシカルボニル基、 総炭素数 8〜 1 4のァラルキルォキシカルボニル基、 ベンゼンスルホニル基、 又は複素環 式基 （更にアミノ基又はニトロ基が置換していてもよい） が置換した — 6 アミ ノアルキル基； （2) カルボキシル基、 総炭素数 8〜 1 4のァラルキルォキシ力 ルポ二ル基、 総炭素数 2〜 7のアルキルォキシカルボニルァミノ— (：卜 6 アルキ ル基、 ァシルァミノ— Cい アルキル基、 C アミノアルキル基、 アミノスル ホニル基、 炭素数 6〜 1 0のァリールォキシ基、 C 2 6 アルケニル基及び d s アルキル基から選ばれる基が置換していてもよいフヱニル基； （ 3 ) ァセトアミ ジノ基、 メチルスルホニル基、 アミノスルホニル基及びアミノ基から選ばれる基 が置換していてもよいフエ二ル〇卜6 アルキル基； （4 ) フヱニル Cい 6 アルキ ル基又は d s アルキル基が置換していてもよいピペリジニル基、 ピリジル基、 キノ リル基又はイソキサゾリル基；及び （ 5 ) ピペリジニル基、 モルホリノ基、 チァゾリル基、 ィミダゾリル基、 ピリジル基、 ピラジュル基及びべンズイミダゾ リル基から選ばれる複素環式基 （これらの環には総炭素数 2〜 7のアルキルォキ シカルボニルァミノ基、 アミノ基、 ジアルキルピロリル基、 C ! 6 アルキ儿基及 びニトロ基から選ばれる 1〜3個が置換していてもよい） が置換した d - s アル キル基から選ばれる基であるか； あるいは R 1 と R 2 が隣接する窒素原子と一緒 になってフエニル基、 フエ二ル〇ぃ 6 アルキル基、 メチレンジォキシフエニル C - 6 アルキル基、 ピリ ミジニル基及びアミノ ビリ ミジニル基から選ばれる基が 置換していてもよいピぺラジン環を形成するものである請求項 1又は 2記載の化 合物又はその塩。
5 . 請求項 1〜4のいずれか 1項記載の化合物又はその塩を有効成分とする医
6 . システィンプロテア一ゼ阻害剤である請求項 5記載の医薬。
7 . 骨疾患の予防及び治療剤である請求項 5記載の医薬。
8 . 骨疾患が骨粗鬆症である請求項 7.記載の医薬。
9 . 請求項 1〜4のいずれか 1項記載の化合物又はその塩、 及び薬学的に許容 される担体を含有する医薬組成物。
1 0 . 請求項 1〜4のいずれか 1項記載の化合物又はその塩の医薬としての使 用 0
1 1 . 骨疾患の予防及び治療剤である請求項 1 0記載の使用。
1 2. 骨疾患が骨粗鬆症である請求項 1 1記載の使用。
1 3. 請求項 1〜4のいずれか 1項記載の化合物又はその塩の有効量を投与す ることを特徴とする骨疾患の処置方法。
1 4. 骨疾患が骨粗鬆症である請求項 1 3記載の方法。
1 5. 式 （V)
Figure imgf000095_0001
で表される化合物に式 （VI)
NH (VI)
R5 で表されるアミン体 （VI) を反応させ、 必要に応じて R5 の保護基を脱離させる ことを特徴とする式 （ I)
Figure imgf000095_0002
〔式中、 R1 は水素原子、 アルキル基又は保護基を有していても良いアミノアル キル基を示し、 R2 は置換基を有していても良いアミノアルキル基、 置換基を有 していても良いァリール基、 置換基を有していても良いァラルキル基、 置換基を 有していても良い複素環式基もしくは置換基を有していても良い複素環が置換し たアルキル基を示すか、 又は R1 と R2 は隣接する窒素原子と一緒になつて置換 基を有していても良い含窒素複素環を形成しても良い。 R3 及び R4 は同一又は 異なって水素原子、 アルキル基又はァラルキル基を示す。 R5 は R2 と同じか、 又は R2 において反応に関与する置換基がある場合には当該置換基が保護された 基を示す。 〕
で表されるエポキシコハク酸ァミ ド誘導体又はその塩の製造法。
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