WO1998053806A1 - Medicinal compositions for topical administration containing vitamin d and vitamin k - Google Patents

Medicinal compositions for topical administration containing vitamin d and vitamin k Download PDF

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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • composition for topical administration containing vitamin Ds or vitamin Ks
  • the present invention relates to an ophthalmic composition containing active vitamin D as an active ingredient, an ultraviolet ray inhibitor, and an antiallergic agent for topical administration to the eye.
  • the present invention relates to an ophthalmic composition for preventing corneal opacity and corneal refraction failure due to corneal cell hyperplasia after corneal injury and corneal disease and overproduction of cell metabolites thereof, and harmful effects to eyes.
  • the present invention relates to an ophthalmic composition for preventing ultraviolet rays, an intraocular agent for use in ophthalmic surgery for regulating the activity of intraocular cells, an ultraviolet inhibitor for protecting skin from harmful ultraviolet rays, and an antiallergic agent for topical administration to the eye.
  • Vitamin D This anti-Kur disease vitamin was named Vitamin D.
  • Other mixtures and a vitamin D with isomers thereof, vitamin D 2 and vitamin D 3 which is then studied to purify the current number of rickets, osteomalacia, osteoporosis, fibrous osteitis, osteosclerosis It is used to treat patients with bone diseases such as breast cancer, colorectal cancer and other malignant tumors, and psoriasis and other skin diseases.
  • vitamin D so refer to anti rickets highly active vitamin D 2 (E Lugo Cal Schiff Errol) and vitamin D 3 (co Leka Rushifu We roll) equivalent thereto in the description of the present invention .
  • vitamin D and active vitamin D have an ultraviolet absorption spectrum with an absorption maximum (molecular absorption coefficient, about 18,000) near 265 nm.
  • This ultraviolet absorption band is 240-29 O nm.
  • ergocalciferol, 25—monohydroxyvititamin D 2 , 1a, 25—dihydroxyvititamin D 2 , 24,25—dihydroxyvitamin D 2 absorbs at around 265 nm It has an ultraviolet absorption spectrum with a maximum (molecular absorption coefficient: about 18,900).
  • provitamin D ⁇ previtamin D also has a similar ultraviolet absorption spectrum.
  • Ergosterol and 7-dehi which are provitamin D Drocholesterol has an ultraviolet absorption spectrum with absorption maxima at 271, 281, and 2933 nm (11,000 and 10,920, respectively). I have.
  • Pre-vitamin D, preergocalciferol / cholecalciferol has an ultraviolet absorption spectrum having an absorption maximum at 260 nm (molecular extinction coefficient: 9,000).
  • Vitamin D is an essential vitamin that builds strong bones, and the Ministry of Health specifies that the nutritional requirement that must be obtained from food is 200 IU (5 ⁇ g) per day.
  • the ultraviolet by sunbathing because some vitamin D 3 made in the skin, there is a difference between Dietary Allowance 1 day 4 0 0 IU (1 0 g ) defined in foreign. In other words, if you don't get enough sun, you need to take extra vitamin D.
  • vitamin D 7 from vitamin D 2 as an anti-rickets actives vitamins are classified, bioactive high, vitamin D 2 and vitamin D 3 force ⁇ are we used for the current treatment.
  • vitamin D is administered orally or by injection. For skin diseases, ointment is also applied to the skin. It has been shown that vitamin D undergoes a change in its molecular structure in the ultraviolet, liver, and kidney, resulting in highly bioactive vitamin D. After active as vitamin D 3 derivatives of cholecalciferol Schiff roll Karushitorio Ichiru (1, 2 5-dihydroxy cholecalciferol Schiff We roll) is found, vitamin D not only Karushiumu regulating action, other bioactive It has been understood that it also has. Cholecalcifrol derivatives and analogs include alphacalcidol (1 monohydroquine cholecalciferol) and calcifudol (25-monohydroxycholecalcifrol).
  • cholecalcifrol derivatives At present, about 16 types of cholecalcifrol derivatives are known. Some cholecalciferol analogs have also been developed, including OCT (22-oxacalcitriol) and calcipotriol. It has been found that there is an active vitamin D receptor in cells, and active vitamin D power suppresses the production of various cytokines, and studies on the suppression of cell activity are also under way.
  • Symptoms due to vitamin deficiency in ophthalmology include night blindness and dry eye due to vitamin A deficiency, beriberi amblyopia in vitamin B and deficiency, and dizziness in vitamin B 2 deficiency. With superficial superficial keratitis, retrobulbar optic neuritis and optic atrophy may appear, and with vitamin C deficiency, bleeding may be seen in the eyelids, conjunctiva, and retina in scurvy. ing.
  • Japanese Patent Publication No. 4-438887 discloses that active vitamin D 3 is effective in treating cataracts such as congenital cataract, senile cataract, concurrent cataract, and diabetic cataract.
  • a corneal incision with a scalpel is used to correct astigmatism and myopia, it is possible to progress to hypercorrection after surgery, or to cause corneal incisions to become cloudy and cause diffuse reflection, affecting vision.
  • Excimer laser and holmium-jag laser are known as laser-corneal surgical instruments.
  • Laser monocorneal surgery includes disease treatment and vision correction surgery.
  • Glaucoma is caused by abnormalities in the circulation control mechanism of aqueous humor, which fills the anterior chamber, which is the space surrounded by the cornea and the lens, and increases the volume of aqueous humor, leading to ocular hypertension.
  • the disease ranges from head atrophy to visual field loss to blindness. If ocular hypertension cannot be improved by drug therapy such as epinephrine preparations or blockers, surgical treatment to form an aqueous humor outflow tract is performed.
  • the outer layer of the sclera which is the outer shell of the eyeball, is cut into strips, and then the inner layer of the sclera and the outer edge of the anterior chamber are partially removed to remove the eyeball.
  • the outflow tract is blocked because fibroblasts invade and proliferate to produce extracellular matrix to fill the incision site.
  • selective cell inhibitors such as mitomycin C and 5-FU are used as inhibitors of fibroblast activity, but scleral perforation due to necrosis of scleral tissue and the ability to prevent infection are prevented. It may cause serious complications such as intraocular infections due to harm.
  • Corneal degeneration is a disease in which the corneal opacity is caused by the accumulation of phospholipids and mucopolysaccharides in parenchymal cells due to abnormal metabolism of corneal tissue.
  • corneal degeneration include granular corneal degeneration, mottled corneal degeneration, lattice corneal degeneration, colloidal corneal degeneration, Schneider's corneal degeneration, Institut corneal degeneration, and the like.
  • Degenerative diseases include Fuchs corneal endothelial degeneration and the like.
  • corneal ulcer is a disease in which keratocytes produce excessive amounts of collagenase and cause ulcer. Therefore, corneal degeneration and corneal ulcer have completely different causes and clinical findings.
  • corneal hyperplasia occurs during repair of damaged tissue of the cornea, and cell metabolites reduce the transparency of the cornea and change the refractive index.
  • normal corneal epithelial cells typically have about 5 layers. If the traumatic injury is substantial and complex, the corneal epithelial cells overlying the parenchyma can be as large as about 10 layers. Damaged corneal cells undergo cellular hyperplasia, producing and repairing metabolites such as collagen and proteodaricans.
  • Cataract surgery is an operation to remove a clouded lens, and is usually used in conjunction with artificial lens (intraocular lens) transplantation. It is a common technique to remove the epithelium in front of the lens ⁇ to remove only the contents (lens parenchyma) and insert and fix an intraocular lens in the remaining lens ⁇ . At this time, the epithelial cells remaining on the front surface of the lens ⁇ ⁇ ⁇ gradually grow and spread in the lens ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ and produce and deposit extracellular matrix such as collagen. Etc. adhere to form a turbid denatured membrane structure.
  • the transparency is reduced, and the postoperative eyesight of the patient may be reduced.
  • Cataract surgery may also result in postoperative astigmatism. This is because cells and extracellular matrix are damaged during the repair of incisions made on the cornea or sclera near the outer edge of the cornea for surgical procedures. It is thought that the shape of the cornea is distorted because the distribution of tension applied to the cornea due to the scar tissue formed by the hyperplasia becomes unbalanced. It is said that two-stage reduction of visual acuity in cataract patients occurs in about 10% of patients one year after surgery and about 20% two years after surgery.
  • Conventional methods for preventing opacity after surgery include removing the lens epithelial cells mechanically during cataract surgery or using a cytotoxin that acts specifically on the lens epithelial cells, and lens epithelial cells by devising the intraocular lens shape Research has been conducted on methods of inhibiting progression, methods of inhibiting lens epithelial cell activity by administering postoperative anti-inflammatory drugs, inhibitors of cell metabolism, etc. • A safe and effective method has been found. Absent.
  • ultraviolet light is harmful to skin and eyes.
  • ultraviolet light with a wavelength of 200-315 nm is said to have the potential to cause sunburn, stains, freckles, and keratitis.
  • ultraviolet light with a wavelength of around 260 nm is generally used. It is said that such cells cause carcinogenesis such as malformation and skin cancer.
  • pterygium in the anterior segment of the eye is said to be a disease involving ultraviolet rays.
  • no UV inhibitors have been approved for use in or around the eye.
  • the wavelength of ultraviolet light of a commonly used ultraviolet sterilizer is 254 nm.
  • Vitamin K has a blood coagulation factor activating effect, and the relationship between vitamin K and bone metabolism has recently been studied. In addition, vitamin K is also reported to enhance for bone metabolism works of vitamin D 3.
  • Vitamin K is fat-soluble and has an ultraviolet absorption band at 240-270 nm.
  • Vitamin K is the molecular weight 4 5 0.7 UV absorption maximum is present in the 2 4 2-2 6 9 and 3 2 5 nm, vitamin K 2 (menaquinone 4, 6 or 7), the side chain is repeated Menaquinone consisting of an isoprene residue, with a molecular weight of 44.7 to 64.9, and a maximum UV absorption at 2443 to 270 and 32 to 328 nm.
  • allergic conjunctivitis which has not been a serious problem, has been increasing in recent years. It is said that allergens such as hay fever are increasing and changes in physical constitution are the causes, but the involvement of keratoconjunctivitis sicca (dry eye) is also considered as a trigger. When dry eye occurs, the secretion of tears decreases and foreign substances such as pollen may be washed away. It is known that allergic reactions tend to occur without coming. In addition to hay fever, effects from various phenomena such as contact lenses, photochemical smog, and smoke are expected.
  • steroid eye drops are administered as a coping therapy. Is the current situation.
  • Steroid eye drops have potent anti-inflammatory and anti-allergic effects, but are known to have serious side effects such as glaucoma, corneal herpes recurrence, and fungal infection.
  • antiallergic agents sodium cromoglycate, tranilast diketotifen, etc. are used, and antihistamines are administered by mouth.
  • cedar pollen in cedar pollinosis, cedar pollen usually penetrates into the eyes and easily swells upon contact with tears, breaks the hull and elutes pollen components. The eluted pollen component eventually reaches the conjunctiva subepithelium.
  • the cedar pollen-specific immunoglobulin E (IgE) antibody reacts (antigen-antibody reaction) in the subepithelium of the conjunctiva, and as a result, chemical transfer substances such as histamine in mast cells are released and released. Acts on nerve endings, causing symptoms such as itchy eyes, redness, lacrimation, and sebum. Disclosure of the invention
  • a first object of the present invention is to provide an ophthalmic composition for preventing corneal opacity and defective corneal refraction associated with scar formation after injury in an anterior eye tissue including the cornea or the sclera near the outer edge of the cornea. It is to provide.
  • a second object of the present invention is to provide an ophthalmic composition for preventing corneal opacity and defective corneal refraction during corneal diseases.
  • a third object of the present invention is to provide an ophthalmic composition for protecting ocular tissues from harmful ultraviolet rays.
  • a fourth object of the present invention is to provide an ultraviolet inhibitor which protects the skin from irradiation in the most harmful ultraviolet ray range of 260 nm.
  • a fifth object of the present invention is to provide a method for controlling intraocular hypertension, including ocular hypertension due to the proliferation, extension, and migration of active cells in the eye due to surgical invasion that occurs during ophthalmic surgery, suppression of overproduction of chemical mediators, and overproduction of metabolites.
  • the purpose is to reduce visual impairment due to transparency impairment.
  • Current treatment Since steroids administered as a method have the side effect problem, it is an object of the present invention to provide a visual impairment preventive agent that can be administered at the time of surgery with less side effects.
  • a sixth object of the present invention is to regulate the activity of intraocular cells caused by invasion from the time of ophthalmic surgery without time delay.
  • a seventh object of the present invention is to provide an ophthalmic anti-allergic agent for preventing or treating ocular allergic diseases such as hay fever, allergic conjunctivitis, and spring catarrh.
  • steroids currently administered as coping therapy have side effects, it is necessary to provide an ophthalmic antiallergic agent with fewer side effects.
  • a first aspect of the present invention is to prevent corneal opacity and corneal refraction after injuries to anterior ocular tissues, comprising as an active ingredient at least one selected from the group consisting of ergocalciferol and cholecalciferol. And an ophthalmic composition for the same.
  • a second aspect of the present invention is an ophthalmological treatment for preventing corneal opacity and corneal refraction at the time of a corneal disease, which comprises at least one selected from the group consisting of ergocalcifrol and cholecalcifrol as an active ingredient.
  • a composition for use comprises at least one selected from the group consisting of ergocalcifrol and cholecalcifrol as an active ingredient.
  • a third aspect of the present invention is Ergocalcifrol, Cholecalcifrol, Activated vitamin D in which at least one of the steronolene ring A ring C 1 position and the side chain C 25 position is hydroxylated, And at least one active ingredient selected from the group consisting of oxacalcitriol, calcipotriol, and dihydrotatistrol, for providing an ophthalmic composition for protecting ocular tissues from harmful ultraviolet rays. .
  • a fourth aspect of the present invention is to provide an ophthalmic composition containing vitamin K as an active ingredient for protecting ophthalmic tissues from harmful ultraviolet rays.
  • a fifth aspect of the present invention is at least one selected from the group consisting of provitamin D, previtamin D, vitamin D, active vitamin 0, active vitamin D analog, vitamin 1 ⁇ , and vitamin K analog. It is intended to provide an ultraviolet ray preventive agent for topical use of the skin, comprising as an active ingredient.
  • Sixth aspect of the present invention is Ergocalciferol, Cholecalciferol, Sterol A ring C 1-position and the side chain C 2 5 active least one is hydroxide of the position vitamins 0, vitamin D 2 analogue, vitamin D 3 analogs, activated vitamin 0 2 analog, and there is provided a topical anti Arerugi one agent and at least one active ingredient selected from the group consisting of activated vitamin 0 3 analogs.
  • a seventh aspect of the present invention is an active vitamin D derivative in which at least one of ergocalciferol, cholecalciferol, sterol ring A ring C 1 position and side chain C 25 position is hydroxylated, bi evening Min 0 2 analogues, vitamin 0 3 analogs, and active vitamin D 2 analogue, and active vitamin D 3 at least one member selected from the group consisting of analogues the active ingredient, the eye during ophthalmic surgery It is intended to provide an intraocular administration agent for regulating intraocular cell activity to be administered into the eye.
  • a first aspect of the present invention is an ophthalmology for preventing corneal opacity and corneal refraction after corneal injury, comprising as an active ingredient at least one selected from the group consisting of ergocalciferol and cholecalciferol.
  • a second aspect of the present invention is to prevent corneal opacity and defective corneal refraction at the time of corneal disease, comprising as an active ingredient at least one selected from the group consisting of ergocalciferol and cholecalciferol.
  • An ophthalmic composition is an ophthalmology for preventing corneal opacity and corneal refraction after corneal injury, comprising as an active ingredient at least one selected from the group consisting of ergocalciferol and cholecalciferol.
  • hyperplasia may occur in cells undergoing damage repair during the post-operative period, and in addition, hyperplastic cell metabolites may cause decreased corneal transparency and refractive fluctuations .
  • Normal corneal epithelial cells usually have about five layers, but if the injury involves the corneal stroma and is complexly damaged, the corneal epithelial cells that cover the parenchyma may extend to about 10 layers. Injured corneal cells undergo hyperplasia, produce excessive metabolites, and heal faster. Although stratified epithelial cells form a normal layer, transient epithelial cell stratification occurring during the healing process and metabolites of the stratified cells and parenchymal cells affect the refraction and transparency of the cornea. give.
  • Steroids are administered after corneal surgery, and steroid glaucoma and steroid cataract are known as side effects.
  • Damage As corneal recovery surgery and ophthalmic surgery that causes trauma to the anterior segment, corneal refractive surgery, cataract surgery, intraocular lens transplantation, pterygium surgery, corneal foreign body removal, corneal transplantation, corneal shape There are surgery and glaucoma surgery.
  • corneal disease hyperplasia may occur in cells at the site of corneal inflammation, and in addition, cell metabolites may result in decreased corneal transparency and poor refraction. Corneal cells during inflammation produce excessive amounts of metabolites.
  • corneal diseases such as corneal ulcers and corneal degeneration caused by biopolymers such as collagenase and isomerized proteoglycinamide as metabolites of corneal epithelial cells and parenchymal cells .
  • Deposited metabolites affect corneal refraction and transparency. It is also known that steroids may not be effective in treating corneal diseases caused by collagenase or isomerized biological macromolecules.
  • corneal diseases include keratitis, corneal ulcers, and corneal degeneration.
  • the ophthalmic composition of the present invention is applied directly to the eyes of patients suffering from anterior ocular injury and corneal disease by utilizing the cell growth inhibitory action and cell differentiation inducing action of vitamin D, etc. It is intended to prevent deterioration of the visual function, such as maintaining it.
  • a solution containing ergocalcifrol and / or cholecalcifril is preferable.
  • fibroblasts derived from corneal stromal cells or fibroblasts originally present in anterior eye tissue may have an enzyme that converts administered vitamin D to an active form.
  • a means for solving the above-described problem is adopted.
  • the sterol ring A ring C position 1 and / or the side chain C position 25 of the administered vitamin D are hydrolyzed by mitochondrial or microsomal enzymes of active fibroblasts to the active form.
  • An active vitamin D derivative in which only one of the sterol ring A ring C 1 or the side chain C 25 is hydroxylated has the most bioactive sterol ring A ring C 1 position and side chain C 25 position hydroxylated.
  • the amount of active vitamin D depends on the number of fibroblasts. In other words, they found that the injured area of the anterior eye became inflammatory, fibroblast activity began to increase, and the conversion of vitamin D to active vitamin D increased.
  • the ophthalmic composition of the present invention containing Min D as an active ingredient is instilled into the eye after surgery to suppress corneal epithelium and parenchymal cell activity, and thereby hyperplasia of inflammatory corneal epithelium and parenchymal cells and its formation Suppress metabolite overproduction and prevent sight loss due to corneal refractive index change and corneal opacity.
  • the ophthalmic composition of the present invention containing vitamin D as an active ingredient inhibits inflammatory cell hyperplasia in the case of keratitis and reduces corneal transparency due to its cell metabolites. Prevent poor refraction.
  • Collagenase ⁇ In the case of corneal diseases such as corneal ulcer or corneal degeneration caused by isomerized biological macromolecules, the ophthalmic composition of the present invention containing vitamin D as an active ingredient allows corneal stromal cells in corneal ulcer. In the case of corneal degeneration, the cells that produce isomerized biopolymers are normalized, and these corneal ulcers and corneal degeneration are treated.
  • the present invention is based on the discovery that fat-soluble vitamin D can be formulated into a physiological buffer for ophthalmology and administered topically to the human eye to keep the optical transparency and refraction of the patient's cornea normal. It was completed based on.
  • vitamin D or active vitamin D may be diluted with an ophthalmic physiological buffer using ethanol / surfactant as a dissolving agent to prepare an ophthalmic composition. Since vitamin D is fat-soluble, it can be used as an ophthalmic composition by dissolving vitamin D and active vitamin D in vegetable oils such as sesame oil.
  • vitamin D becomes active vitamin D by the enzyme of activated fibroblasts, and cells in an inflammatory state to which the active vitamin D comes close It is taken up by the receptor, affects the DNA of the cell, and suppresses exudates such as various cytokines and proteins.
  • the present invention has been made based on the idea that fibroblasts can be not only target cells of active vitamin D but also producer cells.
  • Vitamin D and active vitamin D have no cytotoxicity and are considered to have no effect on normal cells. Even if the ophthalmic composition of the present invention is instilled, it is difficult to reach the posterior segment of vitamin D. If treatment with posterior segment of vitamin D is considered in the future, combined use with oral administration will be more effective.
  • the corneal permeability of the drug is low when the molecular weight is low, and that the hydrophobic one has better permeability.
  • the corneal permeability of vitamin D and active vitamin D is good. For example, the molecular weight of cholecalcifrol Is 384.6 daltons.
  • the concentration of vitamin D which is an active ingredient in the ophthalmic composition of the present invention, is approximately 1 international unit (0.025 / g) Zm 1 to 2000 international unit (50 g) / ml.
  • the appropriate concentration of active vitamin D is about 0.04 international units (1 ng) Zml to about 40 international units (1 // g).
  • a third aspect of the present invention is active vitamin D in which at least one of ergocalcifrol, cholecalciferol, sterol ring A ring C 1 position and side chain C 25 position is hydroxylated.
  • An ophthalmic composition for protecting ocular tissues from harmful ultraviolet rays comprising at least one selected from the group consisting of oxacalcitriol, calcipotriol, and dihydrotatistrol as an active ingredient.
  • a fourth aspect of the present invention is an ophthalmic composition for protecting ophthalmic tissues from harmful ultraviolet rays, comprising vitamin K as an active ingredient.
  • the tears on the cornea and conjunctiva and the vitamin D and active vitamin D accumulated in the cornea and conjunctiva due to the use of the ophthalmic composition of the present invention significantly absorb harmful ultraviolet rays.
  • Vitamin D and active vitamin D accumulated in ocular tissues are thought to be effective in preventing keratitis and pterygium.
  • Ultraviolet rays may further harm the eyes during excision of the corneal Bowman's membrane, especially in humans, during excision with the excimer laser. Therefore, administration of an ophthalmic composition comprising vitamin D and active vitamin D is also effective in protecting eye tissues from harmful ultraviolet rays.
  • Vitamin K is also fat-soluble and accumulates in tears on the cornea and conjunctiva and in the cornea and conjunctiva, and, like vitamin D and active vitamin D, significantly absorbs harmful ultraviolet radiation.
  • concentration of vitamin D and active vitamin D in the ophthalmic composition of the present invention is also topical administration, and the concentration of vitamin D is 1 international unit (0.025 g / ml to 2000 international units ( 50 ⁇ g) Zml is appropriate, and the concentration of active vitamin D is 0.04 International Unit (1 ng) / ml-40 International Unit (1 g) / 1 is appropriate.
  • Preferably, about 1 international unit (0.025 g) Zm 1 to 20000 international unit (50 g) Zm 1 is appropriate.
  • the volume of one drop at the time of instillation is usually about 20 ⁇ 1.
  • Vitamins, as well as particularly the concentration of vitamin K 2 is also a topical, 0.0 2 5 ⁇ g / m 1 ⁇ 5 0 / g / m about one is appropriate.
  • the present invention is most preferred as an aqueous eye drop.
  • ophthalmic drug delivery systems such as ribosomes, microspheres, gel-like proteins, collagen, and therapeutic soft contact lenses are embedded or adhered with vitamin 0, active vitamin D, or vitamin K. Is also good.
  • vitamin D active vitamin 0, or vitamin K is used as a viscous ophthalmic solution by mixing as a viscous base at least one of polyvinyl alcohol, methylcellulose, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, and collagen.
  • the fifth aspect of the present invention is that at least one selected from the group consisting of provitamin D, previtamin D, vitamin D, active vitamin 0, active vitamin D analog, vitamin, and vitamin K analog is effective. It is an ultraviolet ray inhibitor used as a component in the topical skin.
  • the present invention takes advantage of the fact that vitamin D, active vitamin D, vitamin D analogs, and vitamins have the maximum UV absorption properties for harmful ultraviolet rays near 260 nm, It is characterized in that vitamin D or activated vitamin D is used as its ophthalmic composition for protection. At least one of sterol ring A ring C 1 position and side chain C 25 position as active vitamin D D: Ergocalciferol / Cholecalcifrol and / or Active vitamin D Dihydrotatistrol, which is an active vitamin 0 and vitamin D analog, is suitable as an active ingredient of an ophthalmic composition for protecting ophthalmic tissues from harmful ultraviolet rays.
  • Provitamin 0, Previtamin 0, Vitamin 0, Activated Vitamin 13, Activated Vitamin D Analogue, Vitamin 1 ⁇ :, and Vitamin K Analogue That Are Active Ingredients of the Anti-UV Agent of the Present Invention Ergosterol, 7-dehydrodrocholesterol, preergocalciferol, plecorecalciferol, calcitrio -(1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D), 1 ⁇ , 24-dihydroxybiamine 0, alfacalcidol (1 ⁇ -monohydroxyvitamin D), calcifol (25-monohydroxyvitamin D) Vitamin D), 1st, 24, 25—trihydroxyvitamin D, 1 ⁇ , 25—dihydroxyvitamin D, oxacalcitol triol, calcipotriol, dihydrotatisterol, vitamin K, vitamin ⁇ 2 , and menadiolan diphosphate (a vitamin ⁇ analog).
  • the anti-UV agent of the present invention is selected from the group consisting of fat-soluble provitamin D, previtamin D, vitamin 0, active vitamin 0, active vitamin D analog, vitamin 1 ⁇ , and vitamin K analog.
  • At least one selected active ingredient is used as the active ingredient, and preferably, the above ingredients are blended in cosmetics or sunscreens, and when administered topically to the skin, harmful ultraviolet rays may affect the skin. Can be reduced or prevented. More specifically, there may be mentioned an ultraviolet ray inhibitor in the form of an ointment, cream, lotion, spray or the like.
  • the concentrations of the active ingredients, provitamine 0, previamine 0, vitamin 0, active vitamin 13, active vitamin D analogs, vitamins, or vitamin K analogs in the ultraviolet ray preventive agent of the present invention may be local. From the viewpoint of administration, a dose of 0.01 ⁇ g / m1 (or g) to 100 ⁇ gZm1 (or g) is appropriate.
  • Provitamin 0, Previtamin 0, Vitamin 0, Active Vitamin 13, Active Vitamin D Analog, Biymin1, and Vitamin K Analog are not cytotoxic. However, it is considered that there is no effect on skin epithelial cells.
  • the anti-UV agent of the present invention is topically applied to the skin, the provitamin D, previtamine 0, vitamin 0, active vitamin 0, active vitamin D analog, vitamin, or vitamin K analog covering the skin is harmful to ultraviolet light. As it absorbs, the effect of ultraviolet light on skin tissue can be reduced or prevented.
  • a sixth aspect of the present invention provides active vitamin 0 in which at least one of ergocalciferol, cholecalciferol, sterol ring A ring C 1 position and side chain C 25 position is hydroxylated, vitamin D 2 analogue, vitamin 0 3 analog, active vitamin D 2 analogue, and active vitamin D: t active ingredient at least one selected from the group consisting of analogues Is a topically administered antiallergic agent.
  • the topically administered antiallergic agent of the present invention is a mixture of fat-soluble vitamin D and active vitamin D in an ophthalmic physiological buffer, which can be directly administered to the patient's eye. It can effectively prevent or reduce allergic effects on the patient's eyelid conjunctiva, eyeball conjunctiva, and cornea. Further, those obtained by diluting the active ingredient with an ophthalmic physiological buffer using an ethanol / surfactant as a dissolving agent, or those obtained by dissolving the active ingredient in a vegetable oil, for example, sesame oil or the like are also preferable.
  • the concentration of the active ingredient in the antiallergic agent for topical administration of the present invention is also topical administration
  • the concentration of vitamin D is 1 international unit (0.025 2g) Zm 1 to 200 International unit (50 ⁇ g) Zm 1 is appropriate
  • the concentration of active vitamin D is 0.04 international unit (1 ng) / m1 ⁇ 40 international unit (1 ⁇ g).
  • Approximately m 1 is appropriate.
  • the amount of one drop when instilled is usually about 20 to 50 n1.
  • an experiment was conducted using a guinea pig-allergic conjunctivitis model which is a commonly used method for examining the anti-allergic effect at the local site of the eye.
  • Vitamin Ds are highly safe to administer topically to the eye unless administered at abnormal concentrations. It is considered that the anti-allergic agent of the present invention has very few side effects even after long-term instillation.
  • Vitamin D, ergocalciferol, cholecalciferol, etc. are also active in the form of allergic or inflamed conjunctival cells such as conjugative epithelial cell hydroxylase activated hydroxylamine.
  • the active form of vitamin D is taken up by receptors of inflammatory exudate cells, such as conjunctival epithelial cells or mast cells, which are in close proximity to inflammatory conditions and affect the DNA of the cells to regulate the induction of differentiation or It regulates the production of various cytokines and proteins.
  • cells in the conjunctiva are activated It may be not only a target cell for vitamin D but also a cell that produces active vitamin D. Normal cells have no effect because no cytotoxicity is observed in vitamin D or active vitamin D. ,it is conceivable that.
  • the present invention is an aqueous eye drop.
  • an ophthalmic composition in which vitamin D or active vitamin D is embedded or adhered to any of the ophthalmic drug delivery systems ribosome, microsphere, gel protein, collagen, and therapeutic soft contact lens may be used.
  • the antiallergic agent of the present invention is obtained by mixing vitamin D or active vitamin D as a viscosity base with at least one of polyvinyl alcohol, methylcellulose, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, and collagen to form a viscous ophthalmic solution. Can also be used.
  • a seventh aspect of the present invention is an activated vitamin in which at least one of ergocalcifrol, cholecalcifrol, a stenomonocyclic ring A ring C 1 position and a side chain C 25 position is hydroxylated.
  • vitamin D derivatives vitamin D 2 analogue, vitamin D 3 analogs, and active vitamin D 2 analogue, and active vitamin D 3 vitamin D compound selected from the group consisting of analogues the active ingredient It is an intraocular agent for intraocular cell activity regulation administered to the eye during ophthalmic surgery.
  • Preferred active ingredients of the intraocular preparation for regulating intraocular cell activity of the present invention include calcitriol (1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D 3), 1 ⁇ , 24-dihydroxybiphenyl.
  • Mi emissions D 3 alfacalcidol (1 alpha-arsenide Dorokishibi evening Mi emissions D 3), Karushifue Doll (2 5 - arsenide Dorokishibitami emissions D 3), 1 ⁇ , 2 4, 2 5 one tri ratio Dorokishibidamin D 3, 1 / 3, 2 5 dihydric mud carboxymethyl vitamin D 3, 2 2 - O Kisaka Rushito triol, calcipotriol, KH 1 0 6 0 (2 0 (R) - 2 2 - Okisa one 2 4, 2 6, 2 7 - Trihomocalcitriol) and dihidrotachi sterol.
  • the intraocular agent for regulating the intraocular cell activity of the present invention can be used locally in the eye during ophthalmic surgery.
  • Dosage forms Intraocular injection, viscoelastic substance, intraocular lens, vitreous substitute, tube for intraocular transplant, sustained release drug for ocular implant, etc. Can be used alone or in combination according to the contents of the eye surgery.
  • Vitamin D (ergocalcifrol or cholecalcifrol) administered locally to the eye regulates the synthesis of proteins in the intraocular cells that have been activated due to surgical invasion, or controls sterol ring A ring C 1 position, Alternatively, the position of side chain C25, or both, is hydroxylated by mitochondrial or microsomal enzymes in activated cells of the eye to form activated vitamin D, which affects the deoxyribonucleic acid (DNA) of the activated cells. Regulate cell activity.
  • active vitamin D which is a derivative or analog of natural vitamin D
  • topical administration directly affects DNA in the nucleus of active cells, and regulates differentiation and induction, or regulates protein synthesis. There is an effect of adjusting.
  • the intraocular agent for regulating intraocular cell activity may contain fat-soluble vitamin D active vitamin D in an intraocular injection, or may contain a viscoelastic substance, an intraocular lens ( Or a vitreous substitute, a vitreous substitute, a tube for intraocular transplantation, a drug sustained release agent for intraocular transplantation, etc., and may be coated, adhered, or embedded.
  • the intraocular preparation for regulating intracellular cell activity of the present invention is administered to a mammal, including a human, at the time of an ophthalmologic operation, and a complication that may cause visual impairment after the ophthalmic operation to cause bow I. Can be reduced.
  • the intraocular preparation of the present invention may be a topical vitamin D concentration, and the intraocular injection or viscoelastic substance may preferably have a concentration of about 1 ⁇ g / m1 to 100 1g / 1. In the case of intraocular implants and sustained-release preparations, this concentration range is not limited.
  • the concentration of active vitamin D for intraocular injections and viscoelastic substances is preferably about 0.1 ng / m1 to 10 / g / m1. In the case of intraocular implants and sustained-release preparations, this concentration range is not limited.
  • Vitamin D Ergocalciferol and Cholecalciferol, etc., become activated vitamin D by hydroxylase of intraocular cells affected by surgery, especially cells in contact with the anterior / posterior chamber and lens. Its active vitamin D binds to its own or nearby viminin D receptor, such as invaded activated cells, and is taken up into the nucleus, affecting the DNA of the cell and regulating the induction of differentiation Or, it regulates various products such as cytokines and proteins. In other words, we thought that the epithelial cells and endothelial cells in the eye, in particular, could not only be active vitamin D target cells but also active vitamin D producing cells.
  • the intraocular preparation of the present invention is an aqueous intraocular preparation.
  • Ophthalmic viscoelastic materials are indispensable tools for intraocular surgery to protect intraocular tissues from surgical invasion and to maintain the ease of surgery. It is known that the viscoelastic substance remains for about 3 to 7 days while being diluted, decomposed, and absorbed in the eye, despite the removal from the eye after use.
  • a vitamin D compound is mixed with this ophthalmic viscoelastic substance, for example, when used in cataract and intraocular lens transplantation surgery, the activity of corneal endothelial cells and lens epithelial cells facing the anterior chamber, posterior chamber and lens ⁇ Highly effective in regulating cells.
  • vitamin D is applied, adhered, or embedded in the intraocular lens, and the activity of the lens epithelial cells, especially those in contact with the intraocular lens, is regulated by vitamin D compounds.
  • the transparency of the lens I and the intraocular lens can be maintained.
  • the activity of particularly retinal glial cells in contact with the vitreous substitute containing or embedded with a vitamin D compound is regulated, and visual impairment due to retinal cell proliferation or retinal detachment is reduced.
  • a thin section in contact with an ocular transplantation tube coated, adhered, or embedded with a vitamin D compound The activity of the vesicles is regulated and scar hyperplasia due to cell proliferation is reduced.
  • a sustained-release drug for intraocular transplantation containing or embedded with a vitamin D compound slowly releases the vitamin D compound from the drug and regulates adjacent active cells And suppresses cell hyperplasia or cell metabolite overproduction.
  • the sustained-release drug for intraocular transplantation of the present invention is implanted in the conjunctiva, the vitamin D compound exuded from the sustained-release agent mainly penetrates the cornea and regulates active intraocular cells.
  • Adrenocortical steroids have been mainly used as anti-inflammatory agents, but steroid-induced glaucoma, steroid cataracts, and fungal infections are expected as side effects in ophthalmology.
  • Oral administration of large amounts of conventional vitamin D or active vitamin D preparations causes hypervitaminosis D, increases blood calcium and phosphate, and calcifies soft tissues such as kidneys, arteries, smooth muscle, and lungs happenss.
  • vitamin D compound to be used as an intraocular administration agent of the present invention has a medicinal effect in a single administration at the time of surgery, and even if the whole dose of the vitamin D compound is introduced into the blood, the occurrence of side effects unlike the conventional case is not expected. .
  • the present invention will be described in more detail with reference to Formulation Examples and Test Examples.
  • Vitamin D (cholecalcifrol) is diluted 100-fold with ethanol, and this solution is diluted with polysorbate 80 ophthalmic solution (0.1 ml of polysorbate 80 and 10 ml of ophthalmic saline solution). (A mixing ratio of 0 m 1) was further diluted 100-fold as a solvent to produce an ophthalmic composition having a vitamin D concentration of 1 g / m 1.
  • Formulation Example 2
  • Active vitamin D (calcitriol, 1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D) was diluted 100-fold with ethanol, and this diluted solution was further diluted 100-fold with medium-chain fatty acids (triglycerides) to obtain an ophthalmic composition having an active vitamin D concentration of 1 tig / m1. Was manufactured. Production Example 3
  • Vitamin D (cholecalcifrol) was diluted 100-fold with ethanol, and further diluted 100-fold with an ophthalmic oily base consisting of refined sesame oil to give a vitamin D concentration of 5 ug / m1.
  • An ophthalmic composition (ultraviolet ray inhibitor) was produced.
  • Vitamin K 2 (menaquinone 4, molecular weight 44.4 4.7 daltons) was diluted 100-fold with ethanol, and further diluted 100-fold with an ophthalmic oil-based base consisting of refined sesame oil. ⁇ 2 An ophthalmic composition (ultraviolet ray inhibitor) having a concentration of 5 fig / m1 was produced. Formulation Example 5
  • activated vitamin D (calcitriol, 1,25-dihydroxyvititamin D) is diluted 10-fold with ethanol, and the diluted solution is further diluted with medium-chain fatty acid (triglyceride) to 100 mg. By diluting it twice, an ultraviolet inhibitor having an active vitamin D concentration of 10 g / m 1 was produced.
  • active vitamin D (la, 25-dihydroxycholecalciferol) was diluted with 10 ml of ethanol (purity 99.9), and the diluted solution 141 was further diluted with 2 vials of sodium hyaluronate aqueous solution.
  • % Hyaluronate (0.7 ml Z vial, Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) was further diluted and mixed 100-fold using a solvent to produce an intraocular preparation having an active vitamin D concentration of 0.1 g / 1.
  • the ophthalmic composition prepared in Formulation Example 1 was instilled three times a day every four hours from the day after the treatment. Approximately two drops were applied at a time, 40/1.
  • polysorbate 80 ophthalmic solution was similarly instilled three times a day every 4 hours.
  • the degree of corneal opacity of all the operated eyes was observed with a slit lamp microscope. The evaluation was classified into six levels from 0 (no corneal opacity) to 5 (serious corneal opacity).
  • OVA ovalbumin
  • Freund's complete adjuvant three times at two-week intervals three times.
  • the keratoconjunctiva was stained with Rose Bengal, and the degree of inflammation was observed with a slit lamp microscope. After the observation, the animals were sacrificed and the eyes were enucleated to prepare keratoconjunctival tissue specimens and histopathologically observed.
  • the eyeballs removed after slit lamp microscopy were separated from the conjunctiva of the eyelid and the anterior segment of the eye and the cornea, immersed and fixed in Carnoy's fixative for 4 hours, dehydrated with absolute ethanol, and replaced with xylol. Thereafter, the cells were embedded in paraffin to prepare 4 ⁇ m sections, which were subjected to hematoxylin-eosin staining, Giemsa staining, immunohistochemistry, and PAS staining, and each section was observed with an optical microscope. Individual C had a higher cell density than individual B.
  • the cell number and shape of the conjunctival site to be observed were fixed at five sites per eye (conjunctival epithelial cells, goblet cells, obesity cells, B Cells, T cells, and Langerhans cells).
  • Individual C had approximately 1.6 times higher cell density than individual B.
  • Individual A had less shedding of conjunctival epithelial cells than individual C.
  • suppression of the inflammatory cells of the individual B was not observed. It is probable that in individual C, inflammation occurred in the conjunctiva due to the instillation of the allergic sensitizer, and cells in the conjunctiva proliferated, causing an allergic reaction.
  • the number of mast cells of the individual B was smaller than that of the individual C.
  • the effect of activated vitamin D on porcine lens epithelial cells was studied in vitro.
  • a circular sheet having a diameter of 2 mm was attached to the center of each of the two culture dishes, and a mark was made on the rear surface of each of the culture dishes so that the position of the circular sheet could be recognized.
  • the porcine lens epithelial cells at the third passage were cultured in these culture dishes to a density of about 90%. After this culture, the circular sheet was removed, and one (D) culture dish contained 0.01 M of active vitamin D (1a, 25-dihydroxycholecalciferol, calcitriol).
  • Porcine lens epithelial cells were cultured by adding 2 ml of the improved Eagle culture solution containing 10% calf plasma.
  • As a control (C) a culture solution containing no active vitamin D was added to another culture dish, and the cells were cultured in the same manner.
  • the approximate cell occupancy (%) of the circular sheet removal part having a diameter of 2 mm was as follows.
  • the degree of lens opacity after cataract surgery was examined in rabbits.
  • Japanese native white rabbits 2 kg, 6 birds were used.
  • the right eye of the rabbit (operated eye) was dilated with a mydriatic.
  • Analgesia After anesthesia by anesthesia with anesthesia, intramuscular injection and ophthalmic anesthesia, open the eyelids, puncture the sclerocorneal margin of the right eye of the rabbit at 12 o'clock, and use a viscoelastic substance (1% aqueous sodium hyaluronate).
  • the anterior chamber was filled, and the anterior lens excision was performed so as to be as round as possible with a diameter of about 5 mm. Thereafter, the punctured sclerocorneal rim was widened to a width of about 3.
  • Antibiotics were administered to the operated eyes three times a day and mydriasis once a day for three days after surgery.
  • the postoperative lens opacity was observed in each of the two drug-administered groups and the control group, which had no postoperative infection or pupillary adhesion and good anterior incision status.
  • Slit lamp microscopy of the operative eye after mydriasis one week after the operation with a mydriatic agent a band-like clouding was observed in the whole surgical eye before the lens and on the margin of resection, and the band-like clouding was observed in the drug-administered group.
  • the posterior lens in the pupil region also had slightly higher transparency in the drug-administered group.
  • Japanese native white rabbits 2 kg, 6 birds were used.
  • the right eye of the rabbit, the surgical eye, and the eyes were dilated with a mydriatic.
  • AnalgesiaAbdominal muscle injection with anesthetic and ophthalmic anesthesia open the eyelids, open the cornea of the right eye of the rabbit about 4 mm from the center of the pupil.
  • the puncture was performed at an angle of about 45 degrees to the corneal tangent line so that the inner valve was formed and self-closed.
  • Three randomly selected birds were treated with the drug and the intraocular preparation of Formulation Example 9 was slowly injected into the anterior chamber so that about 1 ml of aqueous humor was replaced.
  • the other three birds were used as a control, and a polysorbate 80 aqueous solution (0.1%-Tween 80 aqueous solution) containing no active vitamin D was similarly injected.
  • the surgical eyes were given antibiotics three times a day and mydriatics once a day for 2 days after surgery. Slit lamp microscopy of the operative eye under anesthesia after mydriasis with mydriasis on day 7 after surgery. He was higher than the group and had less edema. The degree of this edema is measured by a corneal shape analyzer. The astigmatism at a distance of 2.5 mm from the center of the cornea was measured.
  • corneal findings indicate that active vitamin D, calcitriol, prevents corneal clouding and corneal refraction abnormalities in the local eye. They also suggest that irrespective of a single intraoperative dose, corneal endothelial cells are strongly involved in proliferation and extension.

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Description

ビタミン D類又はビタミン K類を配合した局所投与用医薬組成物
技術分野
本発明は、 活性型ビタミン Dを有効成分とする眼科用組成物、 紫外線防止剤、 眼局所投与抗ァレルギ一剤に関する。
本発明は、 更に詳細には、 角膜受傷後及び角膜疾患時の角膜細胞の細胞過形成 及びその細胞代謝産物過生成による角膜混濁及び角膜屈折不良を防止するための 眼科用組成物、 眼に対する有害紫外線を防止するための眼科用組成物、 眼内細胞 活性型調節の為の眼科手術時に用いる眼内投与剤、 皮膚を有害紫外線より保護す る紫外線防止剤、 眼局所投与抗ァレルギ一剤に関する。 従来の技術
クル病は骨疾患であり、 古く、 日光に関与していることが言われ、 その後、 あ る種のビタミンが関与していることが発見された。 この抗クル病ビタミンはビタ ミン Dと命名された。 他の異性体との混合物であったビタミン D , を精製したビ タミン D 2 及びその後研究されたビタミン D 3 は、 現在多くのクル病、 骨軟化症、 骨粗鬆症、 繊維性骨炎、 骨硬化症等の骨疾患、 乳癌や大腸癌等の悪性腫瘍、 乾癬 等の皮膚病の患者の治療に使われている。 一般には単にビタミン Dと言う時、 抗 クル病活性の高いビタミン D 2 (ェルゴカルシフエロール） とビタミン D 3 (コ レカルシフヱロール） を指すので、 本発明の説明においてもこれに準じた。
一般にビタミン Dや活性型ビタミン Dは 2 6 5 n m付近に吸収極大 （分子吸光係 数、 約 1 8， 0 0 0 ) を持つ紫外線吸収スぺク トルを有している。 この紫外線吸収 帯域は 2 4 0 - 2 9 O n mである。 例えば、 ェルゴカルシフエロール、 2 5 —モ ノヒ ドロキシビタミ ン D 2 、 1 a , 2 5 —ジヒ ドロキシビタミ ン D 2 、 2 4， 2 5 —ジヒドロキシビタミン D 2 等は、 2 6 5 n m付近に吸収極大 （分子吸光係 数：約 1 8， 9 0 0 ) を持つ紫外線吸収スぺクトルを有している。
以上のビタミン Dの他にプロビタミン Dゃプレビタミン Dも同様な紫外線吸収 スペクトルを有している。 プロビタミン Dである、 エルゴステロールや 7—デヒ ドロコレステロールは 2 7 1、 2 8 1、 2 9 3 nmに吸収極大 （分子吸光係数そ れぞれ、 11， 0 0 0と 10， 9 2 0) を持つ紫外線吸収スぺクトルを有している。 プレビタミン Dである、 プレエルゴカルシフエロールゃコレカルシフヱロールは 、 2 6 0 nmに吸収極大 （分子吸光係数： 9， 0 0 0 ) を持つ紫外線吸収スぺクト ルを有している。
ビタミン Dは丈夫な骨を作る必須のビタミンで、 食品から摂取せねばならない 栄養所要量は 1日 2 0 0 I U (5〃g) であると厚生省により規定されている。 しかし、 日光浴による紫外線により皮膚で作られるビタミン D3 もあるため、 外 国で規定されている栄養所要量 1日 4 0 0 I U (1 0 g) と差がある。 言い換 えれば、 日光浴が充分に出来なければビタミン Dを余計に摂取する必要がある事 となる。 ビタミン D2 よりビタミン D7 まで抗クル病活性物質ビタミンとして分 類されているが、 生理活性の高 、ビタミン D 2 とビタミン D 3 力 <現在治療用に使 われている。
治療用ビタミン Dは経口或いは注射により投与される。 皮膚病では皮膚への軟 膏による投与も行われる。 ビタミン Dは紫外線、 肝臓、 腎臓でその分子構造に変 化を受け、 生理活性の高い活性型ビタミン Dと成ることが分かっている。 活性型 ビタミン D3 としてコレカルシフヱロールの誘導体であるカルシトリオ一ル （ 1 , 2 5—ジヒドロキシ コレカルシフヱロール） が発見された後、 ビタミン D が単にカルシゥム調節作用だけでなく、 他の生理活性も有することが分かつてき た。 コレカルシフヱロール誘導体や類似体として他にアルファカルシドール （1 モノヒドロキン コレカルシフエロール） やカルシフエドール （2 5—モノ ヒドロキシ コレカルシフヱロール） がある。 現在、 コレカルシフヱロール誘導 体として 1 6種類程が知られている。 又、 コレカルシフヱロール類似体が幾つか 開発されており、 OCT (2 2—ォキサカルシトリオール） やカルシポトリオ一 ル等がある。 細胞内において活性型ビタミン Dレセプターがある事が分かり、 活 性型ビタミン D力種々のサイトカイン産生を抑制することから細胞活性の抑制の 研究も進められている。
眼科でビタミン欠乏による症状として、 ビタミン A欠乏による夜盲、 眼球乾燥 症等があり、 ビタミン B, 欠乏では脚気弱視があり、 ビタミン B2 欠乏ではびま ん性表層角膜炎があり、 球後視神経炎や視神経萎縮が現れることがあり、 ビタミ ン C欠乏では壊血病に於いて眼瞼、 結膜、 網膜に出血を見ることがある、 等力《知 られている。
大阪大学の大橋らは角膜移植時の拒絶反応を抑制する為にビタミン D 3 のクラ ス抗原発現に対する抑制効果を実験し、 ビタミン D 3 力《角膜拒絶反応の制御に働 く可能性を示唆している。 （曰眼会誌、 Vol. 94， No. 臨増， 1990, 250頁） 。 特開平 3— 2 4 0 1 6号公報には、 ヒト網膜グリア細胞の培養実験に於いて、 活性型ビタミン D 3 のグリア細胞に対する増殖抑制作用を実験し、 増殖性網膜疾 患患者の治療に応用可能であることが記载されている。
特公平 4 - 4 3 8 8 7号公報には、 活性型ビタミン D 3 、 先天性白内障、 老 人性白内障、 併発白内障、 糖尿病性白内障等の白内障の治療に有効であることが 記載されている。
米国特許第 5， 2 5 4， 5 3 8号明細書には、 ビタミン D化合物が、 創傷及び 各種潰瘍の治癒に有効であることが記載されている。
メスによる角膜切開術が乱視矯正や近視矯正に施行されているが、 手術後に過 矯正に進行したり、 角膜切開創が白濁したりし乱反射を起こし視力に影響を与え ること力める。
レーザ—角膜手術器具としてエキシマ · レーザ—やホルミウム ·ャグ · レーザ 一が知られている。 レーザ一角膜手術には疾病治療、 視力矯正手術がある。 緑内障は、 角膜と水晶体で囲まれた空間である前房内を満たしている房水の循 環調節機構が異常を来し、 房水容積が増加して高眼圧症に陥つた結果、 視神経乳 頭の圧迫萎縮から、 視野欠損から失明に至る病気である。 ェピネフリン製剤や 遮断薬等の薬物療法では高眼圧症が改善できない場合には、 外科的に房水流出路 を形成する手術療法をとる。 代表的な緑内障手術である繊維柱帯切除術において は、 眼球外殻である強膜の外層を短冊状にそぎ切りにした後、 強膜内層と前房外 縁部を一部切除して眼球の内外を結ぶ流出経路を形成する。 術後、 繊維芽細胞が 侵入増殖し細胞外基質を産生して切開部位を満たすため流出路は閉塞する。 これ を防ぐ目的で繊維芽細胞活性抑制剤としてマイトマィシン Cや 5— F U等の 選 択的細胞阻害薬が使用されるが、 強膜組織の壊死による強膜穿孔や感染防御能阻 害による眼内感染症等の重篤な合併症を惹起する場合がある。
角膜変性症 （角膜ジストロフィー） は、 角膜組織の代謝異常により、 リン脂質 ゃムコ多糖等が実質細胞内に堆積し角膜に混濁を起こす病気である。 角膜変性症 としては、 顆粒状角膜変性症、 斑状角膜変性症、 格子状角膜変性症、 膠様滴状角 膜変性症、 シュナイダ一角膜変性症、 フランソワ角膜変性症等が、 又、 内皮細胞 の変性症としてフックス角膜内皮変性症等がある。 一方、 角膜潰瘍は、 角膜実質 細胞がコラーゲン分解酵素を過剰に産生し、 潰瘍を起こす病気である。 従って、 角膜変性症と角膜潰瘍は、 その発症原因や臨床所見が全く異なる。
エキシマ ' レーザー角膜切除手術の患者に於いて、 術後より、 角膜の損傷組織 修復過程にある細胞に過形成が起こり、 その上、 細胞代謝産物により角膜の透明 性低下と屈折率の変動が起こる場合がある。 正常な角膜上皮細胞は普通 5層程度 である力 外傷が実質に及び複雑な損傷を受けている場合、 実質を覆う角膜上皮 細胞は約 1 0層にも及ぶ事がある。 損傷を受けた角膜細胞は細胞過形成を行い、 代謝産物、 例えばコラーゲンやプロテオダリカン類を産生し修復を行う。 重層化 した上皮細胞はいづれ正常な層となるものの、 組織治癒過程に起こる一過性の上 皮細胞重層化やその細胞の代謝産物過生成により角膜の屈折や透明性に影響が及 ぶ。 又、 エキシマ · レーザ一角膜切除手術後にステロイド剤を投与するが、 ステ ロイド緑内障 （高眼圧症） ゃステロイ ド白内障および感染症が副作用として知ら れている。
白内障手術は混濁した水晶体を除去する手術で、 通常は人工水晶体 （眼内レン ズ） 移植手術が併用される。 水晶体囊前面の上皮を切除して内容物 (水晶体実質） のみを摘出し、 残った水晶体囊内に眼内レンズを挿入固定するのが一般的な術式 である。 その際、 水晶体囊前面に残存した上皮細胞は水晶体囊内で徐々に増殖 · 伸展するとともにコラーゲン等の細胞外基質を産生して沈着し、 これにフィプリ ンゃ房水中の虹彩色素上皮細胞やマクロファージ等が付着して混濁した変性膜組 織が形成される。 水晶体囊後面や眼内レンズ表面がこのような膜で覆われること により透明性は低下し、 患者の術後視力低下を来す場合がある。 また、 白内障手 術では術後に乱視が生じる場合がある。 これは、 角膜あるいは角膜外縁部近傍の 強膜上に手術操作のために作成した切開創の損傷修復過程で細胞や細胞外基質が 過形成してできた瘢痕組織によつて角膜にかかる張力の分布が不均衡となるため に角膜の形状が歪むためと考えられている。 白内障患者の視力表二段階低下は術 後 1年に約 1 0 %、 術後 2年で約 2 0 %の患者に起こると言われている。
従来より手術後の混濁防止方法として、 白内障手術中に機械的に、 或いは水晶 体上皮細胞に特異的に作用する細胞毒素により水晶体上皮細胞を除去する方法、 眼内レンズ形状の工夫により水晶体上皮細胞進展を阻止する方法、 術後の抗炎症 剤、 細胞代謝阻害剤等による投薬で水晶体上皮細胞活性を阻害する方法等が研究 •応用されているが、 安全で効果的な方法は見出されていない。
以上は眼科での前眼部手術における幾つかの問題となる例である。 紫外線が肌や眼に対し有害であることは良く知られている。 特に波長 2 0 0〜 3 1 5 n mの紫外線は日焼け、 染み、 そばかすや、 角膜炎の誘因となる可能性が あるとされており、 とりわけ、 2 6 0 n m付近の波長の紫外線は、 一般的な細胞 類に対して奇形や皮膚癌等の発癌の原因となることが言われている。 また、 角膜 炎を含む角膜疾患の他に、 前眼部では翼状片が、 紫外線が関与している疾病であ るとされている。 しかしながら、 眼や、 眼の回りに使用が許可されている紫外線 防止剤は、 これまでに知られていない。 なお、 一般に用いられている紫外線滅菌 器の紫外線の波長は 2 5 4 n mである。
また、 ビタミン Kには血液凝固因子の活性化作用があり、 最近ビタミン Kと骨 代謝作用の関係が研究されている。 また、 ビタミン Kはビタミン D 3 の骨代謝作 用を増強するとの報告もある。 ビタミン Kは脂溶性であり、 2 4 0〜2 7 0 n m に紫外線吸収域を有する。 ビタミン K , は、 分子量 4 5 0. 7、 紫外線吸収極大は 2 4 2〜2 6 9と 3 2 5 n mに存在し、 ビタミン K 2 (メナキノン 4、 6又は 7 ) は、 側鎖が反復するイソプレン残基からなるメナキノンであり、 分子量 4 4 4. 7 〜 6 4 9. 0、 紫外線吸収極大は 2 4 3 ~ 2 7 0と 3 2 5〜3 2 8 n mに存在する。 従来あまり問題にならなかったアレルギー性結膜炎が近年増加している。 その 原因として、 花粉症等のァレルゲンが増えている事や体質の変化等が言われてい るが、 更に、 誘因として乾性角結膜炎 （ドライアイ） の関与が考えられている。 ドライアイになると、 涙液の分泌が少なくなり、 花粉等の異物を洗い流す事が出 来ず、 アレルギー性反応が起こりやすくなる事が知られている。 花粉症ばかりで なく、 コンタク トレンズ、 光化学スモッグや煙による影響等、 様々な現象からの 影響が考えられている。 花粉症、 アレルギー性結膜炎、 及び春季カタル等の眼科 でのァレルギ一性疾患は眼局所でのァレルギ一をすぐに治癒させる事は困難で、 対処療法としてはステロイ ド点眼剤を投与しているのが現状である。 ステロイド 点眼剤は強力な消炎作用、 抗アレルギー作用を有しているが、 緑内障、 角膜ヘル ぺスの再発、 真菌感染等重篤な副作用がある事が知られている。 抗アレルギー剤 ではクロモグリク酸ナトリウム、 トラニラストゃケトチフェン等が使用されてお り、 又、 内服で抗ヒスタミン剤が投与されている。
例えばスギ花粉症では、 通常、 スギ花粉は目に侵入し、 涙と接触すると容易に 吸水膨化し、 外皮が壊れ、 花粉成分が溶出する。 溶出した花粉成分は最終的に結 膜上皮下に達する。 結膜上皮下にはスギ花粉特異的免疫グロブリン E ( I g E) 抗体が反応 （抗原抗体反応） した結果、 肥満細胞中にあるヒスタミン等の化学伝 達物質が遊離 ·放出され、 結膜の血管や神経終末に作用して、 目のかゆみ、 充血、 流涙、 眼脂等の症状が発現する。 発明の開示
従って、 本発明の第 1の目的は、 角膜ないし角膜外縁部近傍の強膜を含む前眼 部組織において受傷後の瘢痕形成に伴う角膜混濁及び角膜屈折不良を防止するた めの眼科用組成物を提供することである。
本発明の第 2の目的は、 角膜疾患時の角膜混濁及び角膜屈折不良を防止するた めの眼科用組成物を提供することである。
本発明の第 3の目的は、 眼球組織を有害紫外線より防護するための眼科用組成 物を提供することである。
本発明の第 4の目的は、 最も有害な紫外線 2 6 0 n m帯域の照射から皮膚を保 護する紫外線防止剤を提供することである。
本発明の第 5の目的は、 眼科手術中より起こる手術侵襲による眼内活性細胞の 増殖、 伸展、 移動、 化学伝達物質の過産生の抑制、 代謝産物過生成等による高眼 圧症を含む眼内透明性阻害による視力障害を軽減することである。 現状で対処療 法として投与されているステロイ ド剤には副作用の問題があるので、 副作用のよ り少ない手術時より投与出来る視力障害防止剤を提供することである。
本発明の第 6の目的は、 眼科手術時より侵襲によって起こる眼内細胞の活性を 時間遅れ無しに調節することである。
本発明の第 7の目的は、 花粉症、 アレルギー性結膜炎、 及び春季カタル等の眼 科でのァレルギ一性疾患を予防或いは治療するための眼科用抗ァレルギ一剤を提 供することである。 そして、 現状で対処療法として投与されているステロイ ド剤 は副作用の問題があるので、 副作用のより少ない眼科用抗ァレルギ一剤を提供す ることである。
本発明者は上記目的を達成するために鋭意研究の結果、 活性型ビタミン 0カ《上 記諸目的を達成する上で有効であることを見出し本発明を完成するに至った。 本発明の第 1は、 ェルゴカルシフヱロールとコレカルシフヱロ一ルからなる群 から選ばれた少なくとも 1種を有効成分とする、 前眼部組織受傷後の角膜混濁及 び角膜屈折不良を防止するための眼科用組成物を提供するものである。
本発明の第 2は、 ェルゴカルシフヱロールとコレカルシフヱロールからなる群 から選ばれた少なくとも 1種を有効成分とする、 角膜疾患時の角膜混濁及び角膜 屈折不良を防止するための眼科用組成物を提供するものである。
本発明の第 3は、 ェルゴカルシフヱロール、 コレカルシフヱロール、 ステロー ノレ環 A環 C 1位と側鎖 C 2 5位の内の少なくとも一つが水酸化された活性型ビタ ミン D、 ォキサカルシトリオール、 カルシポトリオ一ル、 及びジヒ ドロタチステ ロールからなる群から選ばれた少なくとも 1種を有効成分とする、 眼球組織を有 害紫外線より防護するための眼科用組成物を提供するものである。
本発明の第 4は、 ビタミン Kを有効成分とする、 眼科組織を有害紫外線より防 護するための眼科用組成物を提供するものである。
本発明の第 5は、 プロビタミン D、 プレビタミン D、 ビタミン D、 活性型ビタ ミン0、 活性型ビタミン D類似体、 ビタミン1<、 及びビタミン K類似体からなる 群から選ばれた少なくとも 1種を有効成分とする皮膚局所に使用する紫外線防止 剤を提供するものである。
本発明の第 6はェルゴカルシフエロール、 コレカルシフエロール、 ステロール 環 A環 C 1位と側鎖 C 2 5位の内の少なくとも一つが水酸化された活性型ビタミ ン0、 ビタミン D 2 類似体、 ビタミン D 3 類似体、 活性型ビタミン02 類似体、 および活性型ビタミン03 類似体からなる群から選ばれた少なくとも 1種を有効 成分とする局所投与抗ァレルギ一剤を提供するものである。
本発明の第 7は、 ェルゴカルシフエロール、 コレカルシフエロール、 ステロー ル環 A環 C 1位と側鎖 C 2 5位の内の少なくとも一つが水酸化された活性型ビタ ミン D誘導体、 ビ夕ミン02 類似体、 ビタミン03 類似体、 活性型ビタミン D 2 類似体、 及び活性型ビタミン D 3 類似体からなる群から選ばれた少なくとも 1種 を有効成分とする、 眼科手術時に眼内に投与する眼内細胞活性調節の為の眼内投 与剤を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明の第 1は、 ェルゴカルシフヱロールとコレカルシフヱロールからなる群 から選ばれた少なくとも 1種を有効成分とする、 角膜受傷後の角膜混濁及び角膜 屈折不良を防止するための眼科用組成物であり、 本発明の第 2は、 ェルゴカルシ フエロールとコレカルシフヱロ一ルからなる群から選ばれた少なくとも 1種を有 効成分とする、 角膜疾患時の角膜混濁及び角膜屈折不良を防止するための眼科用 組成物である。
角膜手術後の患者に於いて、 術後より、 損傷修復過程にある細胞に過形成が起 こり、 その上、 過形成した細胞代謝産物により角膜の透明性低下と屈折変動が起 こる場合がある。 正常な角膜上皮細胞は普通 5層程度であるが、 外傷が角膜実質 に及び複雑な損傷を受けている場合、 実質を覆う角膜上皮細胞は約 1 0層にも及 ぶ事がある。 外傷を受けた角膜細胞は過形成を行い、 代謝産物を過剰に産出し、 治癒を早める。 重層化した上皮細胞はいづれ正常な層となるものの、 治癒過程に 起こる一過性の上皮細胞重層化やその重層化した細胞や実質細胞の代謝産物によ り角膜の屈折や透明性に影響を与える。 又、 角膜手術後にステロイド剤を投与す るが、 ステロイ ド緑内障ゃステロイ ド白内障が副作用として知られている。 受傷 角膜の回復手術や前眼部に外傷を与える眼科手術として、 角膜屈折矯正術、 白内 障手術、 眼内レンズ移植術、 翼状片手術、 角膜異物除去術、 角膜移植術、 角膜形 成術、 緑内障手術等がある。
角膜疾患の患者に於いて、 角膜炎症部位の細胞に過形成が起こり、 その上、 細 胞代謝産物により角膜の透明性低下と屈折不良が起こる場合がある。 炎症時の角 膜細胞は代謝産物を過剰に産生する。 炎症状態には無いが、 角膜上皮細胞や実質 細胞の代謝産物としてコラゲナ一ゼや異性化したプロテオグリ力ンゃァミロイド 等の生体高分子が原因の角膜潰傷や角膜変性症等の角膜疾患もある。 沈着化した 代謝産物は角膜の屈折や透明性に影響を与える。 コラゲナーゼや異性化した生体 高分子が原因の角膜疾患の治療にステロイ ド剤が有効でない場合がある事も知ら れている。 総合的に、 角膜疾患として、 角膜炎、 角膜潰傷、 角膜変性症等がある。 本発明の眼科用組成物は、 ビタミン Dの細胞増殖抑制作用や細胞分化誘導作用 等を利用し、 前眼部受傷及び角膜疾患患者の眼に直接投与し、 角膜の透明性と正 常屈折を保つ等、 視機能の低下を防止しょうとするものである。 本発明の眼科用 組成物として、 ェルゴカルシフヱロール及び/又はコレカルシフヱ口一ルを含有 する溶液が好ましい。
本発明は角膜実質細胞に由来する線維芽細胞や、 前眼部組織に元来存在する繊 維芽細胞が、 投与されたビタミン Dを活性型に変換する酵素を持つ可能性がある と言う事を考慮して前述の課題を解決する為の手段とした。 つまり、 投与された ビタミン Dのステロール環 A環 C 1位、 或いは側鎖 C 2 5位、 又はその両方が、 活動状態にある線維芽細胞のミ トコンドリア或いはミクロソームの酵素により水 酸化されて活性型ビタミン Dとなる可能性がある。 ステロール環 A環 C 1位又は 側鎖 C 2 5の一方のみが水酸化された活性型ビタミン D誘導体は、 最も生理活性 の高いステロール環 A環 C 1位と側鎖 C 2 5位が水酸化された 1 α， 2 5—ジヒ ドロキシビタミン Dよりも、 細胞のサイトカイン抑制や細胞の分化誘導等の活性 が大きく劣るが、 依然としてある程度の生理活性は認められると考えた。 活性型 ビタミン Dとなる量は線維芽細胞の多さに依存する。 つまり、 前眼部受傷部位が 炎症状態となり、 線維芽細胞の活動が活発化し始めて、 ビタミン Dの活性型ビタ ミン Dへの変換が上昇する事を見出した。
角膜手術後の患者に於いて、 角膜実質に於ける線維芽細胞の増加は明らかであ り、 その増加が原因となる術後角膜屈折率変化及び角膜混濁を防ぐために、 ビ夕 ミン Dを有効成分とした本発明の眼科用組成物を術後よりその眼に点眼し、 角膜 上皮及び実質細胞活性を抑制することにより炎症状態にある角膜上皮及び実質細 胞の過形成及びその代謝産物過生成を抑制し、 角膜屈折率変化及び角膜混濁によ る視力低下を予防する。
角膜疾患の患者に於いて、 ビタミン Dを有効成分とした本発明の眼科用組成物 により、 角膜炎の場合、 炎症細胞の過形成を阻害し、 その細胞代謝産物による角 膜の透明性低下と屈折不良を防止する。 コラゲナーゼゃ異性化した生体高分子が 原因の角膜潰傷や角膜変性症等の角膜疾患に於いても、 ビタミン Dを有効成分と した本発明の眼科用組成物により、 角膜潰傷では角膜実質細胞のコラゲナ一ゼの 産生を抑制し、 角膜変性症では異性化した生体高分子を産生する細胞を正常化し、 これら角膜潰傷や角膜変性症等を治療する。
本発明は、 脂溶性であるビタミン Dを、 眼科用生理緩衝液中に配合し、 人眼へ 局所投与して患者の角膜の光学的透明性や屈折性を正常に保つことができるとい う発見に基づいて完成されたものである。 本発明において、 ビタミン Dや活性型 ビタミン Dをエタノールゃ界面活性剤を溶解剤として眼科用生理緩衝液で希釈し、 眼科用組成物としても良い。 ビタミン Dが脂溶性である事より、 植物油、 例えば ゴマ油、 にビタミン Dや活性型ビタミン Dを溶解して眼科用組成物としても良い。 前眼部受傷後、 本発明の眼科用組成物を点眼することによりビタミン Dは活性 化した線維芽細胞の酵素により活性型ビタミン Dとなり、 その活性型ビタミン D が近接する、 炎症状態にある細胞のレセプターに取り込まれ、 その細胞の D N A に影響を与え、 種々のサイトカインゃ蛋白質等の滲出物を抑制する。 つまり本発 明は、 線維芽細胞は活性型ビタミン Dの標的細胞であるだけでなく、 産生細胞で もあり得るという考え方に基づ 、てなされたものである。
ビタミン Dや活性型ビタミン Dには細胞毒性が見られない事より、 正常細胞に は影響が無いと考えられている。 本発明の眼科用組成物を点眼しても、 ビタミン D力後眼部へは到達しにくく、 後眼部のビタミン Dによる治療が将来考えられる なら経口投与との併用がより有効となるであろう。 薬物の角膜透過性は分子量の 小さいもの、 疎水性のものの方がより透過性が良いとされており、 ビタミン Dや 活性型ビタミン Dの角膜透過性は良い。 例えば、 コレカルシフヱロールの分子量 は 384.6ダルトンである。
本発明の眼科用組成物中の有効成分である、 ビタミン Dの濃度としては、 1国 際単位 （0.0 2 5 / g) Zm 1〜 2 0 0 0国際単位 （ 50 g) /ml程度が適 当であり、 活性型ビタミン Dの濃度としては、 0.0 4国際単位 （1 n g) Zml 〜4 0国際単位 （ 1 // g) 1程度が適当である。 好ましくは 1国際単位 (0.0 25 zg) //ml〜20 00国際単位 （ 5 0〃 g) Zm 1程度が適当であ る。
本発明の第 3は、 ェルゴカルシフヱロール、 コレカルシフヱロール、 ステロ一 ル環 A環 C 1位と側鎖 C 2 5位の内の少なくとも一つが水酸化された活性型ビタ ミン D、 ォキサカルシトリオール、 カルシポトリオール、 及びジヒドロタチステ ロールからなる群から選ばれた少なくとも 1種を有効成分とする、 眼球組織を有 害紫外線より防護するための眼科用組成物である。 本発明の第 4は、 ビタミン Kを有効成分とする、 眼科組織を有害紫外線より防 護するための眼科用組成物である。
本発明の眼科用組成物の使用による角膜や結膜上の涙液及び角膜や結膜内に集 積したビタミン Dや活性型ビタミン Dは有為に有害紫外線を吸収する。 眼組織内 に集積したビタミン Dや活性型ビタミン Dは角膜炎や翼状片の予防に効果がある ものとと考えられる。 又、 エキシマレーザ一による角膜上層切除術時の特にヒト にある角膜ボーマン膜を切除した場合、 紫外線がさらに眼に有害となる可能性も ある。 従って、 ビタミン Dや活性型ビタミン Dよりなる眼科用,組成物の投与が眼 組織を有害紫外線から保護する点でも有効となる。
ビタミン Kも脂溶性であり、 角膜や結膜上の涙液及び角膜や結膜内に集積し、 ビタミン Dや活性型ビタミン Dと同様に、 有為に有害紫外線を吸収する。 本発明の眼科用組成物中のビタミン Dや活性型ビタミン Dの濃度としては、 局 所投与でもあり、 ビタミン Dの濃度としては、 1国際単位 ( 0.0 25 g / ml〜20 0 0国際単位 （5 0〃g) Zm l程度が適当であり、 活性型ビタミン Dの濃度としては、 0.0 4国際単位 （1 n g) /ml〜4 0国際単位 （1 g) / 1程度が適当である。 好ましくは 1国際単位 （0. 0 2 5 g ) Zm 1〜 2 0 0 0国際単位 （ 5 0 g ) Zm 1程度が適当である。 点眼時の 1滴の量は通 常、 約 2 0〃 1である。 ビタミン 、 特にビタミン K 2 の濃度としては同様に、 局所投与でもあり、 0. 0 2 5〃 g /m 1〜5 0 / g/m 1程度が適当である。 本発明は水性点眼剤とするの力最も好ましい。 しかしながら、 眼科用薬物送達 システムであるリボソーム、 マイクロスフェア、 ゲル状蛋白質、 コラーゲン、 治 療用ソフトコンタクトレンズのいづれかにビタミン0、 活性型ビタミン D或いは ビタミン Kを包埋或いは接着した眼科用組成物としても良い。 本発明はビタミン Dや活性型ビタミン0、 或いはビタミン Kを粘性基剤としてポリビニルアルコー ル、 メチルセルロース、 ヒアルロン酸、 コンドロイチン硫酸、 コラーゲンの内の 少なくとも一つに混合し、 粘性眼科用溶液として使用することもできる。 本発明の第 5は、 プロビタミン D、 プレビタミン D、 ビタミン D、 活性型ビタ ミン0、 活性型ビタミン D類似体、 ビタミン 、 及びビタミン K類似体からなる 群から選ばれた少なくとも 1種を有効成分とする皮膚局所に使用する紫外線防止 剤である。
本発明は、 ビタミン D、 活性型ビタミン D、 ビタミン D類似体、 ビタミン が 2 6 0 n m付近の有害な紫外線に対して、 最大の紫外線吸収特性を有するという 特性を利用し、 眼を有害紫外線より保護するために、 ビタミン Dや活性型ビタミ ン Dをその眼科用組成物として使用することを特徴とするものである。 ビタミン Dとしての、 ェルゴカルシフエロールゃコレカルシフヱロール、 及び、 活性型ビ タミン Dとしての、 ステロール環 A環 C 1位と側鎖 C 2 5位の内の少なくとも一 つが水酸化された活性型ビタミン0、 ビタミン D類似体であるジヒドロタチステ ロールが、 眼科組織を有害紫外線より防護するための眼科用組成物の有効成分と して好適である。
本発明の紫外線防止剤の有効成分であるプロビタミン0、 プレビタミン0、 ビ タミン0、 活性型ビタミン13、 活性型ビタミン D類似体、 ビタミ ン1<：、 及びビタ ミン K類似体の具体例ととしては、 エルゴステロール、 7—デヒ ドロコレステロ —ル、 プレエルゴカルシフヱロール、 プレコレカルシフヱロール、 カルシトリオ —ル （1 α， 2 5—ジヒドロキシビタミン D) 、 1 α、 2 4—ジヒドロキシビ夕 ミン0、 アルファカルシドール （1 α—モノヒ ドロキシビタミン D) 、 カルシフ ェ ドール （2 5 —モノヒ ドロキシビタミン D) 、 1 ひ、 2 4， 2 5 —トリヒ ドロ キシビタミン D、 1 β , 2 5 —ジヒドロキシビタミン D、 ォキサカルシトリオ一 ル、 カルシポトリオ一ル、 ジヒ ドロタチステロール、 ビタミン K ,、 ビタミン Κ2、 及びメナディオールニリン酸塩 （ビタミン Κ類似体） 等が挙げられる。 本発明の紫外線防止剤は、 脂溶性であるプロビタミン D、 プレビタミン D、 ビ タミン0、 活性型ビタミン0、 活性型ビタミン D類似体、 ビタミン1^、 及びビタ ミン K類似体からなる群から選ばれた少なくとも 1種を有効成分とするものであ り、 好ましくは上記成分を化粧品や日焼け止め剤中に配合したものであり、 皮膚 に局所投与することにより、 有害な紫外線の皮膚への影響を軽減ないし防止でき る。 さらに具体的には、 軟膏、 クリーム、 ローション、 スプレー等の剤型とした 紫外線防止剤が挙げられる。 本発明の紫外線防止剤中の有効成分であるプロビタ ミン0、 プレビ夕ミン0、 ビタミ ン0、 活性型ビタミン13、 活性型ビタミン D類 似体、 ビタミン 、 又はビタミン K類似体の濃度は、 局所投与であることから、 0. 0 1 ^ g/m 1 (又は g) 〜1 0 0〃 gZm 1 (又は g ) が適当である。
プロビタミン0、 プレビタミン0、 ビタミン0、 活性型ビタミン13、 活性型ビ タミン D類似体、 ビ夕ミン1 、 ビタミン K類似体には細胞毒性が見られない事よ り、 異常な配合でない限り、 皮膚上皮細胞には影響が無いと考えられる。 本発明 の紫外線防止剤を皮膚に局所投与すると、 皮膚を覆うプロビタミ ン D、 プレビタ ミン0、 ビタミン0、 活性型ビタミン0、 活性型ビタミン D類似体、 ビタミン 、 又はビタミン K類似体が有害な紫外線を吸収するので、 皮膚組織に対する紫外線 の影響を軽減な 、し防止できる。 本発明の第 6は、 ェルゴカルシフエロール、 コレカルシフヱロール、 ステロ一 ル環 A環 C 1位と側鎖 C 2 5位の内の少なくとも一つが水酸化された活性型ビタ ミン0、 ビタミン D 2 類似体、 ビタミン03 類似体、 活性型ビタミン D 2 類似体、 及び活性型ビタミン D :t 類似体からなる群から選ばれた少なくとも 1種を有効成 分とする局所投与抗アレルギー剤である。
本発明の局所投与抗アレルギー剤として好ましいものは、 脂溶性であるビタミ ン Dや活性型ビタミン Dを、 眼科用生理緩衝液中に配合したものであり、 患者の 眼に直接投与することにより、 患者の眼瞼結膜、 眼球結膜、 角膜におけるアレル ギー作用を有効に防止ないし軽減することができる。 また、 有効成分をエタノー ルゃ界面活性剤を溶解剤として眼科用生理緩衝液で希釈したもの、 或いは有効成 分を、 植物油、 例えばゴマ油等に溶解したものも好ましい。
本発明の局所投与抗アレルギー剤中の有効成分の濃度は、 局所投与でもあるこ とから、 ビタミ ン Dの濃度としては、 1国際単位 （0. 0 2 5〃 g ) Zm 1〜 2 0 0 0国際単位 （5 0〃 g) Zm 1程度が適当であり、 活性型ビタミン Dの濃 度としては、 0. 0 4国際単位 （1 n g ) /m 1〜4 0国際単位 （ 1〃 g ) ノ m 1 程度が適当である。 また、 点眼時の 1滴の量は通常、 約 2 0〜5 0 n 1である。 本発明の局所投与抗ァレルギ一剤の有用性を示すために、 眼局所での抗ァレル ギー作用を調べる時に一般に用いられている方法であるモルモッ 卜 ·アレルギー 性結膜炎モデルで実験を行った。 この実験では、 日本大学の庄司らが第 1 0 0回 日本眼科学会で発表したアレルギー惹起方法を応用した。 この実験の結果は、 無 投薬の対照群と比較して活性型ビ夕ミン Dを含有した本発明の抗アレルギー剤を 点眼投与したものでは炎症性細胞や肥満細胞等の浸潤や増殖程度が低く、 結膜炎 の強さが低い事を示している。
この結果から、 ビタミン D類を眼局所に直接投与することにより、 眼局所のァ レルギ一を抑制出来ることが確認された。 ビタミン D類は異常な濃度の投与でな い限り眼局所に投与しても安全性が高い。 本発明の抗ァレルギ一剤は長期点眼投 与しても副作用の発現が極めて少ないと考えられる。
ビタミン D、 ェルゴカルシフヱロールゃコレカルシフヱロール等、 においても、 ァレルギ一になりかけたか或いはすでに炎症状態になった結膜細胞、 例えば結膜 上皮細胞の水酸化酵素により活性型ビ夕ミン Dとなり、 その活性型ビタミン D力く 近接する炎症状態にある結膜上皮細胞或いは肥満細胞等の炎症性浸出細胞のレセ プターに取り込まれ、 その細胞の D N Aに影響を与え分化誘導を調節するか、 種 々のサイ トカインゃ蛋白質等の産生を調節する。 つまり、 結膜内の細胞は活性型 ビタミン Dの標的細胞であるのみではなく、 活性型ビタミン Dの産生細胞である 可能性があり、 ビタミン Dや活性型ビタミン Dには細胞毒性が見られない事より、 正常細胞には影響が無 、と考えられる。
本発明は水性点眼剤とするのが最も好ましい。 しかしながら、 眼科用薬物送達 システムであるリボソーム、 マイクロスフェア、 ゲル状蛋白質、 コラーゲン、 治 療用ソフトコンタクトレンズのいづれかにビタミン D或いは活性型ビタミン Dを 包埋或いは接着した眼科用組成物としても良い。 本発明の抗アレルギー剤はビタ ミ ン Dや活性型ビタミン Dを粘 ¾fe基剤としてポリビニルアルコール、 メチルセル ロース、 ヒアルロン酸、 コンドロイチン硫酸、 コラーゲンの内の少なくとも一つ に混合し、 粘性眼科用溶液としても使用できる。
従来より抗アレルギー剤としてステロイ ド製剤が主に使われているが、 副作用 としてテスロイド緑内障、 ステロイ ド白内障、 及び感染症の惹起が予想され、 ス テロイ ド剤の使用を回避或いは軽減する傾向にある。 本発明の第 7は、 ェルゴカルシフヱロール、 コレカルシフヱロール、 ステロ一 ノレ環 A環 C 1位と側鎖 C 2 5位の内の少なくとも一つが水酸化された活性型ビタ ミ ン D誘導体、 ビタミ ン D 2 類似体、 ビタミ ン D 3 類似体、 活性型ビタミ ン D 2 類似体、 及び活性型ビタミン D 3 類似体からなる群から選ばれたビタミン D化合 物を有効成分とする、 眼科手術時に眼内に投与する眼内細胞活性調節の為の眼内 投与剤である。
本発明の眼内細胞活性調節の為の眼内投与剤の有効成分として好ましいものは、 カルシトリオール （1 α、 2 5 —ジヒ ドロキシビタミン D 3 ) 、 1 α、 2 4—ジ ヒ ドロキシビ夕ミ ン D 3 、 アルファカルシドール （ 1 α—ヒ ドロキシビ夕ミ ン D 3) 、 カルシフエ ドール （2 5 —ヒ ドロキシビタミ ン D 3) 、 1 α、 2 4， 2 5 一トリヒ ドロキシビダミン D 3 、 1 /3、 2 5—ジヒ ドロキシビタミン D 3 、 2 2 —ォキサカルシトリオール、 カルシポトリオール、 K H 1 0 6 0 ( 2 0 (R) - 2 2 —ォキサ一 2 4， 2 6， 2 7 —トリホモカルシトリオール） 、 ジヒ ドロタチ ステロールである。
本発明の眼内細胞活性調節の為の眼内投与剤は、 眼科手術中にその眼内局所に 投与するものであり、 剤型としては、 眼内注射剤の他、 粘弾性物質、 眼内レンズ、 代用硝子体、 眼内移植用チューブ、 眼内移植用薬物徐放剤等に含有させたものを、 その眼科手術の内容に合わせて単独で又は組み合わせて使用できる。
眼局所に投与されたビタミ ン D (ェルゴカルシフヱロール又はコレカルシフヱ ロール） は、 手術侵襲を受け活性化した眼内細胞の蛋白合成等の調節を行うか、 ステロール環 A環 C 1位、 又は側鎖 C 2 5位、 又はその両方が眼内活性型細胞内 のミ トコンドリア又はミクロソ一ムの酵素により水酸化されて活性型ビタミン D となり、 活性細胞のデォキシリボ核酸 （D N A) に影響を与え、 細胞活性を調節 する。 天然型ビタミン Dの誘導体や類似体である活性型ビタミン Dの場合、 眼局所へ の投与は直接に活性細胞の核内の D N Aに影響を与え、 分化 ·誘導の調節、 或い は蛋白合成等の調節を行う効果がある。 本発明の眼内細胞活性調節の為の眼内投与剤は、 脂溶性であるビタミン Dゃ活 性型ビタミ ン Dを、 眼内注射剤中に含有させるか、 粘弾性物質、 眼内レンズ （或 いは代用水晶体） 、 代用硝子体、 眼内移植用チューブ、 眼内移植用薬物徐放剤等 に配合、 塗布、 接着、 或いは包埋してもよい。 本発明の眼内細胞活性調節の為の 眼内投与剤は、 人を含めた哺乳類の眼内へ眼科手術時に投与し、 眼科手術後の視 力障害を弓 Iき起こす可能性のある合併症を軽減することができる。
本発明の眼内投与剤としては天然型ビタミン Dの濃度としては局所投与でもあ り、 眼内注射剤や粘弾性物質では 1 β g /m 1〜 1 0 0〃 g / 1程度が良い。 眼内移植物ゃ徐放剤ではこの濃度範囲に拘らない。 活性型ビタミン Dの濃度とし て、 眼内注射剤や粘弾性物質では、 0. 1 n g /m 1〜 1 0 / g /m 1程度が良い。 眼内移植物ゃ徐放剤ではこの濃度範囲に拘らない。
本発明の有用性を示すために、 手術侵襲を受けた眼内細胞、 特に角膜内皮細胞 及び水晶体上皮細胞、 の活性調節を白色家兎により白内障手術及び角膜切開手術 モデルで実験を行った。 この試験の結果としては、 基剤投与の対照群と比較して ビタミン D化合物を含有した本発明の水性眼内投与剤や粘弾性物質を術中投与し たものでは水晶体上皮細胞増殖程度が低く、 或いは、 角膜内皮細胞の増殖 ·伸展 が促進され、 手術予後の視力に良い影響のある事が示された。 この結果から、 ビタミン D化合物を手術中に眼内に直接投与することにより、 眼内の損傷細胞の活性を時間遅れ無しに調節出来ることが確認された。
ビ夕ミン Dや活性型ビタミン D製剤には異常な高濃度の投与でない限り、 細胞 毒性が見られない事より、 正常細胞には殆ど悪影響が無 、と考えられる。
ビタミン D、 ェルゴカルシフエロールゃコレカルシフエロール等、 においては、 手術侵襲を受けた眼内細胞、 特に前 ·後房及び水晶体に接する細胞類、 の水酸化 酵素により活性型ビタミン Dとなり、 その活性型ビタミン Dが自己の、 或いは、 近接する侵襲を受けた活性細胞等のビ夕ミン Dレセプターと結合し、 核内に取り 込まれ、 その細胞の D N Aに影響を与え分化誘導を調節するか、 種々のサイ トカ インや蛋白質等の産生物を調節する。 つまり、 眼内の特に上皮細胞や内皮細胞は 活性型ビタミン Dの標的細胞であるのみで無く、 活性型ビタミン Dの産生細胞で もある可能性があると考えた。
本発明の眼内投与剤は水性眼内投与剤とするのが最も好ましい。 眼科用粘弾性 物質は眼内組織を手術侵襲より守る為、 そして手術の容易性を維持する為等に眼 内手術には必須の器具となつている。 粘弾性物質は使用後の眼内よりの抜去にも 拘らず、 眼内で希釈 ·分解 ·吸収されつつ約 3日から 7日間残余することが知ら れている。 この眼科用粘弾性物質にビタミン D化合物を混合すると、 例えば白内 障及び眼内レンズ移植手術で使用すると、 前房、 後房、 そして水晶体囊に面する 角膜内皮細胞や水晶体上皮細胞等の活性細胞の調節に効果が高い。 眼内レンズ移 植ではこの眼内レンズにビタミン Dを塗布、 接着、 或いは包埋し、 この眼内レン ズに接する特に水晶体上皮細胞の活性をビタミン D化合物により調節する。 この 事により、 水晶体囊及び眼内レンズの透明性が維持できる。 代用硝子体に於いて は、 ビタミン D化合物を配合、 或いは包埋した代用硝子体に接する特に網膜グリ ァ細胞の活性が調節され、 網膜細胞増殖或いは網膜剥離による視力障害が軽減さ れる。 緑内障手術や涙道疾患の手術に使われる眼内移植用チューブに於いては、 ビタミン D化合物を塗布、 接着、 或いは包埋した眼内移植用チューブに接する細 胞の活性が調節され、 細胞増殖による瘢痕過形成が軽減される。 眼内移植用薬物 徐放剤に於いては、 ビタミン D化合物を配合、 或いは包埋した眼内移植用薬物徐 放剤がビタミン D化合物を緩徐に剤中より放出し、 隣接する活性細胞を調節し、 細胞過形成或いは細胞代謝産物過生成を抑制する。 本発明の眼内移植用薬物徐放 剤を結膜囊内に移植した場合は、 この徐放剤より滲出したビタミン D化合物が主 に角膜を透過し、 活性眼内細胞を調節する。
従来より抗炎症剤として副腎皮質ステロイ ド製剤が主に使われているが、 眼科 での副作用としてストロイ ド緑内障、 ステロイ ド白内障、 及び真菌感染の惹起が 予想され、 ステロイド剤の使用を回避或いは軽減する傾向にある。 従来のビタミン Dや活性型ビタミン D製剤を大量に経口投与すると、 ビタミン D過剰症が見られ、 血中カルシウムとリン酸が増加し、 腎臓、 動脈、 平滑筋、 肺 などの軟部組織に石灰化が起きる。 本発明の有効成分であるプロビタミン D、 プ レビタミン1)、 ビタミン13、 活性型ビタミン0、 活性型ビタミン D類似体、 ビタ ミン!^、 又はビタミン K類似体は、 従来の使用量より少量で効果があり、 皮膚、 眼粘膜、 結膜、 角膜等より血中に吸収された場合にも従来のような副作用の発現 が考えられない。 また、 本発明の眼内投与剤となるビタミン D化合物は手術時の 単回投与で薬効があり、 血中にビタミン D化合物が投与量全量入っても従来のよ うな副作用の発現が考えられない。 以下製剤例及び試験例により本発明を更に詳細に説明する。
製剤例 1
ビタミン D (コレカルシフヱロール） をエタノールにて 1 0 0倍に希釈し、 こ の液をポリソルべ一ト 8 0点眼液 （ポリソルベート 8 0を 0. 1 mし 眼科用生理 食塩液を 1 0 0 m 1の配合比） を溶剤として更に 1 0 0倍に希釈し、 ビタミン D 濃度が 1 g /m 1の眼科用組成物を製造した。 製剤例 2
活性型ビタミン D (カルシトリオール、 1 α， 2 5—ジヒ ドロキシビタミン D ) をェタノールにて 1 0 0倍に希釈し、 この希釈液を中鎖脂肪酸 (トリグリセリ ド） にて更に 1 0 0倍に希釈し、 活性型ビタミン D濃度が 1 ti g/m 1の眼科用組成 物を製造した。 製造例 3
ビタミン D (コレカルシフヱロール） をエタノールで 1 0 0倍に希釈し、 更に これを精製ゴマ油よりなる眼科用油性基剤で 1 0 0倍に希釈し、 ビタミン D濃度 が 5 u g/m 1の眼科用組成物 （紫外線防止剤） を製造した。 製造例 4
ビタ ミ ン K2 (メナキノ ン 4、 分子量 4 4 4.7ダルトン） をェタノールで 1 0 0倍に希釈し、 更にこれを精製ゴマ油よりなる眼科用油性基剤で 1 0 0倍に 希釈し、 ビタミン1<2 濃度が 5 fi g/m 1の眼科用組成物 （紫外線防止剤） を製 造した。 製剤例 5
活性型ビタミ ン D (カルシトリオール、 1 ， 2 5—ジヒ ドロキシビタミ ン D) 1 Omgをエタノールにて 1 0倍に希釈し、 この希釈液を中鎖脂肪酸 （トリグリ セリ ド） にて更に 1 0 0倍に希釈し、 活性型ビタミン D濃度が 1 0 g/m 1の 紫外線防止剤を製造した。 製造例 6
ビタミン D (コレカルシフエロール） 5 mgをプロピレングリコール 1 00 g に溶解し、 ビタミン D濃度が 5 0 g/gの紫外線防止剤を製造した。 製剤例 7
ビタミン D (コレカルシフエロール、 分子量 3 84.6ダルトン） 1 mgをエタ ノール （純度 99.9%) 1 0mlにて希釈し、 この希釈液 0.1 m 1を更にポリソ ルベート 8 0点眼液 （0.1 %— Twe e n 8 0眼科用生理緩衝液） を溶剤として 更に 1 00倍に希釈し、 ビタミン D濃度が 1 g/m 1の眼科用抗ァレルギ一剤 を製造した。 製剤例 8
活性型ビタミン D (カルシトリオ一ル = 1 α， 25—ジヒ ドロキシコレカルシ フエロール） 0.1 mgをエタノール （純度 99.9 %) 1 0mlにて希釈し、 この 希釈液 0.1 m 1を更にエタノール 1 m 1にて希釈し、 更に、 この希釈液 0.1 ml をポリソルべ一ト 8 0点眼液 （0.1 %-Twe e n 8 0眼科用生理緩衝液） で 1 00倍に希釈し、 活性型ビタミン D濃度が 1 0 n g/m 1の眼科用抗ァレルギ 一剤を製造した。 製剤例 9
活性型ビタミン D (カルシトリオール） 1 00〃gをエタノール （純度 99.9 %) 1 0 m lで希釈し、 この希釈液 1 m 1を更にポリソルベート 8 0水溶液 (0.1 %-Twe e n 80眼科用水溶液） で更に 1 00倍に希釈し、 活性型ビタ ミン D濃度が 0.1 a g/m 1の眼内投与剤を製造した。 用いた眼科用水溶液は、 注射用蒸留水 1 00 mlに、 塩化ナトリウム 780 m . 塩化力リウム 1 53m gを含み、 水酸化ナトリウムで pH 7.4に調整したものである。 眼内投与剤及び 眼科用水溶液の浸透圧は 280 mO s mとした。 製剤例 1 0
活性型ビタミン D (l a， 25—ジヒドロキシコレカルシフエロール） 1 00 II gをエタノール （純度 99.9 ) 1 0mlにて希釈し、 この希釈液 1 4 1を 更にヒアルロン酸ナ卜リウム水溶液 2バイアル （1 %ヒアルロン酸ナトリウムの 0.7ml Zバイアル、 参天製薬株式会社） を溶剤として更に 1 00倍に希釈 ·混 合し、 活性型ビタミン D濃度が 0.1 g/ 1の眼内投与剤を製造した。 試験例 1
白色家兎、 体重 2 k g、 4羽を使用した。 鎮痛 ·麻酔薬の大腿部筋肉注射及び 点眼麻酔後、 家兎の右眼に直径 5 mmの卜レパンにて角膜半層程度の円周の傷を 角膜表面につけた後、 力ミソリの刃にて円周内の角膜上皮及び実質を擦過し、 上 皮細胞を剥離除去した。 左眼は無処置 （手術なし） した。 処置後、 右眼には 4羽 とも抗生剤としてオフロキサシンの軟膏および点眼液を投与した。 2羽を A群、 残りの 2羽を B群とした。
A群には、 製剤例 1で調製した眼科用組成物を処置翌日より 1日 3回 4時間毎に 点眼した。 1回に約 2滴、 4 0 / 1点眼した。 B群にはポリソルベート 8 0点眼 液を同様に 1日 3回 4時間毎に点眼した。 1週間目、 2週間目、 1か月目に全手 術眼の角膜混濁程度を細隙灯顕微鏡にて観察した。 評価を 0 (角膜混濁無し） か ら 5 (角膜混濁重篤） までの 6段階に分類した。
1週間目では A群 B群共に評価 0であった。
2週間目において、 B群の 2眼に非常に軽度の混濁が角膜上皮下に見られた。 特にトレパンや力ミソリの刃により受傷したと思われる部位の所々に筋状に非常 に軽度に白濁が見られ、 評価を 1とした。 A群の 1眼に非常に軽度の混濁が角膜 上皮下に見られ、 評価 1としたが、 他の 1眼は混濁が見られず、 評価 0とした。
1か月目に於いては、 B群の 1眼に中等度の混濁が角膜上皮下に見られ、 評価 を 3とした。 B群の他の 1眼は軽度の白濁があり、 評価を 1とした。 A群の 1眼 に軽度の混濁が角膜上皮下に見られ、 評価 1とした力 他の 1眼は混濁が見られ ず、 評価 0とした。 この 1か月目に於いて、 評価を 3とした B群の 1眼は肉眼的 にも混濁が分かり、 円周内が淡く白濁していた。
試験例 1に於いてビタミン Dによると思われる角膜へのカルシウム吸着による 角膜混濁、 結膜の充血、 前房中へのフイブリン析出、 眼内炎等の副作用は見られ なかった。 本発明によるビタミン Dの眼局所への投与は炎症状態で損傷組織修復 過程にある角膜上皮及び実質細胞の活性を抑制し、 それら細胞の代謝産物過生成 を抑制することが確認された。 又、 角膜上皮が切除されても、 本発明の眼科用組 成物の点眼により、 ビタミン Dや活性型ビタミン Dが角膜組織内や涙液中に残留 し、 これにより有害紫外線が有為に遮断出来る事が示唆された。 又、 ビタミン D が角膜上皮及び実質細胞の活性を抑制し、 それら細胞の代謝産物過生成を抑制す ることから、 角膜疾患、 例えば角膜炎、 角膜潰瘍、 角膜変性症等に対して治療薬 となる可能性がある事も示唆している。 上記試験結果は、 本発明の眼科用組成物 が人においても有効であり且つ安全である事を示している。 試験例 2
紫外線が眼に及ぼす影響を実験した。 スプラグ一 · ドーリ一 （S D) 系ラッ 卜 6匹を使用した。 2匹を D群 （ビタミン D点眼） 、 2匹を K群 （ビタミン K 2 点 眼） 、 2匹を C群 （対象群） とした。 D群 （ビタミン D点眼） には製剤例 3の眼 科用組成物を点眼した。 Κ群 （ビタミン Κ 2 ) 点眼には製剤例 4の眼科用組成物 を点眼した。 C群 （対象群） には眼科用精製ゴマ油を点眼した。 点眼はピぺット に 1 0 / 1取り、 1回 1滴点眼した。 点眼は 1日 3回両眼に行い、 紫外線照射 1 週間前より開始した。 紫外線照射には通常の紫外線滅菌器 （紫外線波長 2 5 4 n m) を使用し、 この滅菌器の中で飼育した。
滅菌器で飼育 2曰目には、 細隙灯顕微鏡観察に於いて、 C群の全眼に軽度の点 状表層角膜炎と結膜浮腫が見られた。 D群と K群の全眼には極軽度の点状表層角 膜炎が見られた。 滅菌器で飼育 3日目には、 肉眼的に、 C群の全眼に重篤な点状 表層角膜炎、 結膜浮腫、 眼瞼浮腫が見られ、 D群と K群の全眼には軽度の点状表 層角膜炎と結膜浮腫が見られた。 フルォレセィン♦ナトリウムでの染色による細 隙灯顕微鏡観察を行わずに C群に重篤な表層角膜炎、 結膜浮腫、 眼瞼浮腫が見ら れたので飼育を中止し、 紫外線が眼に及ぼす影響の実験を終了した。
結果として、 D群と K群では、 C群と比較して紫外線の影響が明らかに少なく、 角膜、 結膜、 眼瞼が保護されていることが分かった。 この試験結果は、 本発明の 眼科用組成物 （紫外線防止剤） が、 角膜、 結膜、 眼瞼等、 眼や皮膚を紫外線より 保護している事が分かり、 人においても有効であり且つ安全である事を示してい 。 試験例 3
結膜アレルギーは、 ハートレイ系モルモッ ト 3頭に卵白アルブミ ン （O V A) 生理食塩水溶液とフロイント完全アジュバン卜の等量混合物 1回あたり 0. 5 mlを 2週間隔で 3回、 繰り返し皮下注射して感作し、 最終の注射から 1 0日後に両眼 に O V A生理食塩水溶液 1 0 1 を点眼して誘発した。 誘発から 2 4時間後に角 結膜をローズベンガル染色し、 細隙灯顕微鏡にて炎症度を観察した。 観察後は屠 殺し、 眼球摘出して角結膜組織標本を作成し組織病理学的に観察した。 感作注射 開始から屠殺までの毎日、 3頭の内、 1頭 （個体 A) には製剤例 7の眼科用抗ァ レルギ一剤を、 1頭 （個体 B ) には製剤例 8の眼科用抗アレルギー剤を、 また 1 頭 （個体 C ) には対照としてビタミン Dを含まないポリソルべ一ト 8 0点眼液を 1日 3回、 1回 1 0〃Lを両眼に点眼した。
ローズベンガル染色での細隙灯顕微鏡検査では、 結膜充血程度は個体 C力最も 重く、 個体 A、 個体 Bの順に軽くなり、 個体 Cには明らかに結膜肥厚が見られた。 結膜染色度合いは全眼に染色は見られたものの、 個体 Bが一番弱い程度の染色で あつた。
細隙灯顕微鏡検査後に摘出したそれぞれの眼球は瞼結膜と前眼部增膜 ·角膜の 球結膜部を分離し、 カルノア固定液に 4時間浸漬固定後、 無水エタノールにて脱 水、 キシロールで置換後、 パラフィン包埋し、 4〃mの切片を作成し、 へマトキ シリン ·ェォジン染色、 ギムザ染色、 免疫組織化学、 P A S染色を行い、 それぞ れの切片を光学顕微鏡にて観察した。 個体 Cは個体 Bより細胞密度が高かつた。 し力、しな力 ら、 観察部位によるばらつきも大きく、 比較は 1眼 5か所の定まった 観察予定の結膜部位のおおよその細胞数や形状 （結膜上皮細胞、 杯細胞、 肥満細 胞、 B細胞や T細胞、 そしてランゲルハンス細胞等） の平均により行った。 個体 Cは個体 Bよりおよそ 1. 6倍細胞密度が高かった。 個体 Aの結膜上皮細胞の脱落 は個体 Cに比べ、 少なかった。 しかしながら、 個体 B程度の炎症性細胞の抑制は 見られなかった。 これらの事は、 個体 Cでは、 アレルギー感作剤点眼により結膜 に炎症が起こり、 結膜内の細胞が増殖し、 アレルギー反応を起こしたものと考え られる。 個体 Bの肥満細胞数は個体 Cに比べて僅かであった。
この試験例に於いてビタミン Dや活性型ビタミン Dによると思われる結膜や角 膜へのカルシウム吸着による角膜混濁、 結膜の充血、 眼内炎等の副作用は見られ なかった。 上記試験結果は、 本発明の眼科用眼局所投与抗アレルギー剤が人にお いても有効であり且つ安全である事を示している。 試験例 4
豚水晶体上皮細胞に対する活性型ビタミン Dの影響を試験管内で実験した。 2個の培養皿の中心に直径 2 mmの円形シー卜を貼り、 これら培養皿後面に円 形シート位置が分かる様に痕跡を付け、 細胞観察時の円形シート位置目印とした。 これら培養皿内で 3継代目の豚水晶体上皮細胞が約 9 0 %の密度になるように培 養した。 この培養後に円形シートを除去し、 1個 （D ) の培養皿には活性型ビタ ミ ン D ( 1 a , 2 5—ジヒ ドロキシコレカルシフエロール、 カルシトリオ一ル） 0. 0 1 Mを配合した 1 0 %子牛血漿入り改良ィーグル培養液 2 m 1を入れて豚 水晶体上皮細胞を培養した。 対照 （C ) としてもう 1個の培養皿には活性型ビタ ミン Dを含まない培養液を入れ、 同様に培養した。
培養 1日目、 3日目、 5日目、 7日目において、 対照の培養皿に対し、 活性型 ビタミン D入り培養皿では明らかに円形シート除去部の豚水晶体上皮細胞の増殖 程度が少なかった。 直径 2 mmの円形シ一ト除去部のおおよその細胞占有率（％) は次の通りであった。
Figure imgf000026_0001
試験例 5
白内障手術後の水晶体囊混濁程度を家兎により実験した。
日本在来白色家兎、 2 k g、 6羽を使用した。 兎の右眼 （手術眼） を散瞳剤に より散瞳した。 鎮痛 ·麻酔薬の大体部筋肉注射と点眼麻酔により麻酔後、 開瞼、 兎の右眼の 1 2時方向の強角膜縁を穿刺し、 粘弾性物質 （1 %—ヒアルロン酸ナ トリウム水溶液） で前房を満たし、 水晶体前囊切除を直径約 5 mmの極力円形に なるように行った。 その後、 穿刺した強角膜縁を幅約 3. O mmに広げ、 超音波水 晶体乳化吸引術を行い、 水晶体核と水晶体皮質を吸引 ·除去した。 無作為に選ん だ 3羽を薬剤投与群として製剤例 1 0の眼内投与剤を前房より水晶体囊内と前 · 後房を満たすように緩徐に約 1 m 1程度注入した。 他の 3羽を対照群として活性 型ビタミン Dを含まない 1 %ヒアルロン酸ナトリウム水溶液を同様に注入した。 強角膜創口は 9一 0絹糸で 1糸縫合し、 手術を終了した。 手術眼には抗生剤とし てオフロキサシンの軟膏および点眼液を投与した。 抗生剤を 1日 3回及び散瞳剤 を 1日 1回それぞれ手術後 3日間手術眼に投与した。 術後感染や瞳孔癒着が無く、 前囊切開の状態の良い薬剤投与群と対照群、 それ ぞれ 2羽づつにおいて術後の水晶体囊混濁程度を観察した。 手術後 1週間目の散 瞳剤での散瞳後における手術眼の細隙灯顕微鏡において、 水晶体前囊切除辺縁に 帯状の白濁が手術全眼にあり、 その帯状の白濁が薬剤投与群においては対照群よ りやや軽度で、 薬剤投与群の方の帯状の白濁の幅が有意に狭かった。 瞳孔領域に ある水晶体後囊も薬剤投与群の方の透明度がやや高かった。 試験例 6
角膜全層切開術後の角膜浮腫の程度を家兎により実験した。
日本在来白色家兎、 2 k g、 6羽を使用した。 兎の右眼、 手術眼、 を散瞳剤に より散瞳した。 鎮痛 ·麻酔薬の大体部筋肉注射と点眼麻酔により麻酔後、 開瞼し、 兎の右眼の角膜を瞳孔中心より約 4 mmの 1 2時の角膜を槍状刀 3 mmの幅で角 膜内弁が出来て自己閉鎖するように角膜接線に対し 4 5度程度の角度をもって穿 刺した。 無作為に選んだ 3羽を薬剤投与群として製剤例 9の眼内投与剤を前房中 に緩徐に約 1 m 1程度前房水が置換するように注入した。 他の 3羽を対照群とし て活性型ビタミン Dを含まないポリソルべ一ト 8 0水溶液 （0. 1 % - T w e e n 8 0水溶液） を同様に注入した。 手術眼には抗生剤を 1日 3回及び散瞳剤を 1日 1回それぞれ手術後 2日間手術眼に投与した。 手術後 7日目の散瞳剤での散瞳後における麻酔下での手術眼の細隙灯顕微鏡に おいて、 薬剤投与群の角膜上皮 ·実質 ·内皮の創口は 3羽とも透明感が対照群よ り高く、 浮腫の程度が小さかった。 この浮腫の程度を、 角膜形状解析装置により 角膜中央より 2. 5 mmの距離での乱視度を測定したところ、 薬剤投与群において は平均約 7. 7ジォプトリ一で、 対照群では平均 2 0. 2ジォプトリ一であった。 こ れらの角膜の所見は活性型ビタミン D、 カルシトリオール、 が眼局所において角 膜の白濁や角膜の屈折異常を防止していることを示している。 そして、 術中の単 回投与に拘らず、 角膜内皮細胞の増殖 ·伸展に強く関与して L、る事を示唆してい る。
試験例 5と 6に於いてビタミン D化合物によると思われる角膜へのカルシウム 吸着による角膜混濁 ·結膜の充血、 前房中へのフィプリン析出、 眼内炎等の副作 用は見られなかった。 本発明によるビタミン D化合物の眼局所への投与は炎症状 態で損傷組織修復過程にある結膜、 角膜上皮、 実質、 内皮細胞そして水晶体上皮 細胞の活性及び代謝を調節し、 それらの細胞の代謝産物過生成を抑制することが 確認された。 上記試験結果は、 本発明の眼科用術中眼内投与剤が人においても有 効であり且つ安全である事を示している。

Claims

請求の範囲
1. ェルゴカルシフヱロールとコレカルシフヱロールの内から選ばれたビタミン Dを有効成分とする、 前眼部受傷後の角膜混濁及び角膜屈折不良を防止するた めの眼科用組成物。
2. ェルゴカルシフエロールとコレカルシフヱロールの内から選ばれたビタミン Dを有効成分とする、 角膜疾患時の角膜混濁及び角膜屈折不良を防止するため の眼科用組成物。
3. ェルゴカルシフエロール、 コレカルシフエロール、 ステロール環 A環 C 1位 と側鎖 C 2 5位の内の少なくとも一つが水酸化された活性型ビタミン D、 ォキ サカルシトリオール、 カルシポ卜リオール、 及びジヒ ドロタチステロールから なる群から選ばれたビタミン Dを有効成分とする、 眼球組織を有害紫外線より 防護するための眼科用組成物。
4. ステロール環 A環 C 1位と側鎖 C 2 5位の内の少なくとも一つが水酸化され た活 'ί生型ビタミン 0カ\ カルシ卜リオ一ル （ 1 <¾、 2 5—ジヒ ドロキシビタミ ン D ) 、 1 、 2 4 —ジヒ ドロキシビタミ ン D、 アルファカルシドール （ 1 α —モノヒ ドロキシビタミン D) 、 カルシフェ ドール （2 5—モノヒ ドロキシビ タミン D ) 、 1 α、 2 4， 2 5 —トリヒ ドロキンビダミン D、 1 /3、 2 5—ヒ ドロキンビタミン Dからなる群から選ばれたものである請求項 3に記載の眼科 用組成物。
5. ビタミン Kを有効成分とする、 眼科組織を有害紫外線より防護するための眼 科用組成物。
6. プロビタミン D、 プレビタミン D、 ビタミン D、 活'性型ビタミン D、 活性型 ビタミン D類似体、 ビタミン 、 ビタミン K類似体の内の少なくとも一つを有 効成分とする皮膚局所に使用する紫外線防止剤。
7. 剤型が、 軟膏、 ローション、 クリーム、 スプレーの内のいづれかよりなる請 求項 6に記載の紫外線防止剤。
8. エルゴステロール、 7—デヒ ドロコレステロール、 プレエルゴカルシフエ口 ール、 プレコレカルシフヱロール、 カルシトリオール （1 α， 2 5 —ジヒ ドロ キシビタミ ン D：) 、 1 、 2 4 —ジヒ ドロキシビタミン D、 アルファカルシド —ル （1 ひ一モノヒ ドロキシビタミン D) 、 カルシフエ ドール （2 5 —モノヒ ドロキシビタミン D) 、 1 α、 2 4， 2 5 —トリヒ ドロキシビダミン D、 1 β , 2 5 —ジヒ ドロキシビタミン D、 ォキサカルシトリオ一ル、 カルシポトリオ一 ル、 ジヒ ドロタチステロール、 ビタミ ン K l、 ビタミン Κ 2、 及び、 メナディ オールニリン酸塩の群より選ばれた少なくとも一つのプロビタミン0、 プレビ タミン13、 ビタミン0、 活性型ビタミン0、 活性型ビタミン D類似体、 ビタミ ン 、 或いは、 ビタミン Κ類似体を有効成分とする、 皮膚局所に使用する請求 項 6に記載の紫外線防止剤。
9. ェルゴカルシフヱロール、 コレカルシフエロール、 ステロール環 Α環 C 1位 と側鎖 C 2 5位の内の少なくとも一つが水酸化された活性型ビタミン0、 ビタ ミン D 2類似体、 ビタミン D 3類似体、 活性型ビタミン D 2類似体、 及び活性 型ビタミン D 3類似体からなる群から選ばれたビタミン Dを有効成分とする局 所投与抗アレルギー剤。
10. ェルゴカルシフエロール、 コレカルシフエロール、 ステロール環 A環 C 1位 と側鎖 C 2 5位の内の少なくとも一つが水酸化された活性型ビタミン0、 ビタ ミン D 2類似体、 ビタミン D 3類似体、 活性型ビタミン D 2類似体、 及び活性 型ビタミン D 3類似体からなる群から選ばれたビタミン Dを有効成分とし、 剤 型が点眼剤である局所投与抗ァレルギ一剤。
11. ステロ一ノレ環 A環 C 1位と側鎖 C 2 5位の内の少なくとも一つが水酸化され た活性型ビタミン D力く、 カルシトリオ一ル （1 ， 2 5 —ジヒドロキシビタミ ン D) 、 1 α、 2 4 —ジヒ ドロキシビタミン D、 アルファカルシドール （1 α 一モノヒ ドロキシビ夕ミン D) 、 カルシフエ ドール （2 5—モノヒ ドロキシビ 夕ミン D：) 、 1 α、 2 4， 2 5 _トリヒ ドロキシビダミン D、 1 β , 2 5—ジ ヒドロキシビタミン Dからなる群から選ばれたものである請求項 9又は請求項 1 0に記載の局所投与抗ァレルギ一剤。
12. ェルゴカルシフヱロール、 コレカルシフエロール、 ステロール環 Α環 C 1位 と側鎖 C 2 5位の内の少なくとも一つが水酸化された活性型ビタミン D誘導体、 ビタミン D 2 類似体、 ビタミン D 3 類似体、 活性型ビタミン 2 類似体、 及び活 性型ビタミン0 3 類似体からなる群から選ばれたビタミン D化合物を有効成分 とし、 眼科手術時に眼内に投与する眼内細胞活性調節の為の眼内投与剤。
13. 眼科手術が、 白内障手術、 眼内レンズ移植手術、 角膜疾患の手術、 角膜屈折 矯正手術、 緑内障の手術、 眼外傷の手術、 硝子体疾患の手術、 網膜復位手術、 涙道疾患の手術の内の少なくとも一つである請求項 1 2に記載の眼内投与剤。
14. ステロール環 A環 C 1位と側鎖 C 2 5位の内の少なくとも一つが水酸化され た活性型ビタミン D誘導体、 ビタミン D 2類似体、 ビタミン D 3類似体、 活性 型ビタミン D類似体、 及び活性型ビタミン D 3類似体が、 カルシトトリオ一ル
( 1 、 2 5 —ジヒ ドロキシビタミン D 3 ) 、 1 α、 2 4—ジヒ ドロキシビタ ミン D 3、 アルファカルシドール （1 ーヒ ドロキシビ夕ミ ン D 3 ) 、 カルシ フェ ドール （2 5 —ヒ ドロキシビタミン D 3 ) 、 1 α、 2 4 , 2 5 —トリヒド ロキシビダミ ン D 3、 1 β 2 5—ジヒ ドロキンビタミン D 3、 2 2—ォキサ カルシトリオール、 カルシポトリオール、 Κ Η 1 0 6 0、 ジヒ ドロタチステロ —ルからなる群から選ばれたものである請求項 1 2に記載の眼内投与剤。
15. 剤型が、 眼内注射剤、 粘弾性物質、 眼内レンズ、 代用硝子体、 眼内移植用チ ュ一ブ、 眼内移植用薬物徐放剤、 の内の少なくとも一つである請求項 1 2に記 載の眼内投与剤。
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