JPH10158171A - ビタミンｄ化合物を配合した眼内投与剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ［解決課題］ 眼科手術患者の術後合併症である視力障
害を軽減する為の副作用の少ない眼内投与剤を提供する
事。手術時より侵襲を受けた眼内細胞に対して、時間遅
れの無い、細胞活性調節剤を提供する事。 ［手段］ ビタミンＤ、エルゴカルシフェロール或いは
コレカルシフェロール、やその誘導体或いは類似体の活
性型ビタミンＤを有効成分とする眼科用眼内投与剤を眼
科手術中に眼内へ直接投与し、手術侵襲を受け活性化し
た細胞を本剤により調節する事で、その眼科手術後の合
併症の発現を軽減する為の術中眼内投与剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】［発明の属する技術分野］ 本発明はビタ
ミンＤ或いは活性型ビタミンＤを有効成分とする眼内細
胞活性調節の為の眼科手術時に用いる眼内投与剤に関す
る。

【０００２】［従来の技術］ 生理活性の高い天然型ビ
タミンＤ及びその後研究された活性型ビタミンＤは多く
のクル病、骨軟化症、骨粗鬆症、線維性骨炎、骨硬化症
等の骨疾患、乳癌や大腸癌等の悪性腫瘍、乾癬の皮膚病
患者の治療に現在使われている。一般には単にビタミン
Ｄと言う時、抗クル病活性の高いビタミンＤ２（エルゴ
カルシフェロール）とビタミンＤ３（コレカルシフェロ
ール）を指す。治療用活性型ビタミンＤは経口或いは静
脈注射による投与であり、皮膚病では軟膏による投与が
ある。ビタミンＤは、肝臓、腎臓でその分子構造に変化
を受け、生理活性の高い活性型ビタミンＤと成る事が分
かっている。活性型ビタミンＤ３としてコレカルシフェ
ロールの誘導体であるカルシトリオール（１α，２５−
ジヒドロキシビタミンＤ３）が発見された後、活性型ビ
タミンＤに単にカルシウム調節作用だけでなく、他の生
理活性がある事が分かってきた。活性型ビタミンＤとし
ては、ステロール環Ａ環炭素Ｃ１位と側鎖Ｃ２５位の内
の少なくとも一つが水酸化された活性型ビタミンＤで、
カルシトリオール（１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ３）、１α，２４−ジヒドロキシビタミンＤ３，アル
ファカルシドール（１α−ヒドロキシビタミンＤ３）、
カルシフェドール（２５−ヒドロキシビタミンＤ３），
１α，２４，２５−トリヒドロキシビタミンＤ３、１
β，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２２−オキサカ
ルシトリオール、カルシポトリオール、ＫＨ１０６０等
がある。類似体としては他にジヒドロタチステロールを
も含め現在約８２０種類が考えられている。ある種の細
胞内に於いて活性型ビタミンＤレセプターがある事が分
かり、活性型ビタミンＤがその細胞のサイトカイン産生
を調節する事から細胞活性の調節の研究も進められてい
る。

【０００３】眼科でビタミン欠乏による症状として、ビ
タミンＡ欠乏による夜盲、球結膜のＢｉｔｏｔ斑、結膜
角膜乾燥症等があり、ビタミンＢ１欠乏では脚気弱視が
あり、ビタミンＢ２欠乏ではびまん性表層角膜炎があ
り、球後視神経炎や視神経萎縮が現れる事があり、ビタ
ミンＣ欠乏では壊血病に於いて、眼瞼、結膜、網膜に出
血を見る事がある、等が知られている。日眼会誌、９４
号、臨増２５０頁、１９９０年、に於いて、角膜移植時
の拒絶反応を抑制する為に活性型ビタミンＤのクラスＩ
Ｉ抗原発現に対する抑制効果を実験し、活性型ビタミン
Ｄ３が角膜移植拒絶反応の抑制に働く可能性を示唆して
いる。公開特許広報、平３−２４０１６号には、活性型
ビタミンＤ３のヒト網膜グリア細胞に対する増殖抑制作
用により、増殖性網膜疾患の治療に応用可能であると記
載されている。公開特許広報、６３−１４５２３３号
は、活性型ビタミンＤ３を有効成分とする白内障治療剤
を開示している。米国特許第５，２５４，５３８号や、
公表特許広報、平５−５０３９２２号及び平５−５０８
６５５号には、ビタミンＤ化合物が、切傷、刺傷、及び
角膜裂創等の外的上皮に対する創傷や、潰瘍性角膜炎の
様な潰瘍の処置に有効である事が記載されている。

【０００４】 一般に、眼科手術の内、眼内手術として
は、白内障手術、眼内レンズ移植手術、角膜疾患の手
術、緑内障の手術、眼外傷の手術、硝子体疾患の手術、
網膜復位手術、涙道疾患の手術等の前眼部及び後眼部眼
内手術がある。眼内手術侵襲を受け活性化した細胞は損
傷修復の為に増殖や伸展や移動、そして化学誘導物質産
生や抑制、代謝産物生成等を行う。その手術後の合併症
として視力低下を招く場合がある。従来より、手術侵襲
を受け、活性化した細胞による視力障害を予防する為
に、主に副腎皮質ステロイドが抗炎症剤として使用され
ている。このステロイド剤は消炎には著効であるが、全
身的或いは眼局所での副作用もあり、特に手術直後のス
テロイド剤の使用は回避される傾向にある。エーザイ株
式会社発行の４３巻８号小雑誌「クリニシアン」、１９
９６年８月１日、８０−８１頁、には点眼薬の角膜透過
性が記載されている。これによると、角膜透過性の良い
脂溶性の高い薬物で総投与量の約４％で、通常は１％か
ら０．１％の間としている。又、血中への移行は投与量
の約５０％としている。 一般に、角膜上皮細胞が正常
な時、それらの異物に対する角膜透過障壁機能は高く、
それら細胞の損傷、炎症、或いは除去された場合にはそ
れらの障壁機能が落ちることが知られている。

【０００５】［発明が解決しようとする課題］ 本発明
の第一の目的は、眼科手術中より起こる手術侵襲による
眼内活性細胞の増殖や伸展や移動、そして化学誘導物質
過産生や抑制、そして代謝産物過生成等による高眼圧症
を含む眼内透明性阻害による視力障害を軽減する事であ
る。現状で対処療法として投与されているステロイド剤
には副作用の問題があるので、副作用のより少ない、手
術時に投与できる視力障害防止や高眼圧症防止剤を提供
する事である。又、本発明の第二の目的は、眼科手術時
より侵襲によって起こる眼内細胞の活性を時間遅れ無し
に調節する事である。

【０００６】［課題を解決する為の手段］ そこで、本
発明はビタミンＤ化合物を角膜の透過性に左右される点
眼投与では無く、眼科手術中にその眼内局所に投与し、
課題を解決する手段とした。そして、その投与手段とし
て、剤型が、眼内注射剤、粘弾性物質、眼内レンズ、代
用硝子体、眼内移植用チューブ、眼内移植用薬物徐放
剤、の内の少なくとも一つをその眼科手術の内容に合わ
せて投与する事である。天然型ビタミンＤの場合、眼局
所に投与されたビタミンＤ、エルゴカルシフェロール或
いはコレカルシフェロール、が直接に手術侵襲を受け活
性化した眼内細胞のリボ核酸（ＲＮＡ）の蛋白合成等の
調節を行うか、ステロール環Ａ環炭素Ｃ１位、或いは側
鎖Ｃ２５位、又はその両方が活性細胞内のミトコンドリ
ア或いはミクロソームの酵素により水酸化されて活性型
ビタミンＤとなり、直接に活性細胞のデオキシリボ核酸
（ＤＮＡ）に影響を与え、細胞活性を調節する。本発明
者は、生理活性の高い１α，２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤよりもステロール環Ａ環炭素Ｃ１位、又は側鎖Ｃ２
５位が水酸化された活性型ビタミンＤは細胞のサイトカ
イン産生調節や細胞分化誘導等の活性が劣るが、眼球の
細胞類に対しては依然としてある程度の生理活性は認め
られると考えた。天然型ビタミンＤの誘導体や類似体で
ある活性型ビタミンＤの場合、眼局所への投与は直接に
活性細胞の核内のＤＮＡに影響を与え分化誘導の調節、
或いはＲＮＡの蛋白合成の調節を行う効果がある。術
中、眼内に投与するビタミンＤ化合物としては、エルゴ
カルシフェロールやコレカルシフェロール、及び、活性
型ビタミンＤとしてステロール環Ａ環Ｃ１位、と側鎖Ｃ
２５位の内の少なくとも一つが水酸化された活性型ビタ
ミンＤ誘導体、ビタミンＤ２類似体、ビタミンＤ３類似
体、活性型ビタミンＤ２類似体、及び活性型ビタミンＤ
３類似体からなる群から選ばれたビタミンＤ化合物が特
に有効である。活性型ビタミンＤ類似体であるジヒドロ
タチステロールも本発明の術中眼内投与剤として有効で
ある。ビタミンＤ３類似体としては、コレカルシフェロ
ール硫酸ナトリウムも知られている。

【０００７】［発明の実施の形態］ 本発明は脂溶性で
あるビタミンＤや活性型ビタミンＤを、眼内注射剤、粘
弾性物質、眼内レンズ（或いは代用水晶体）、代用硝子
体、眼内移植用チューブ、眼内移植用薬物徐放剤、に配
合、塗布、接着、或いは包埋する。そして、本剤を、人
を含めた哺乳類の眼内へ眼科手術時に投与或いは移植
し、眼科手術後の視力障害の起因となる合併症を軽減す
る事を特徴とした。本発明の眼内投与剤としては、天然
型ビタミンＤの濃度としては局所投与でもあり、眼内注
射剤や粘弾性物質では１００μｇ／ｍｌ以内程度で良
く、少なくとも、１μｇ／ｍｌ以上程度が良い。眼内移
植物や徐放剤ではこの濃度範囲には拘らない。活性型ビ
タミンＤの濃度としては局所投与でもあり、眼内注射剤
や粘弾性物質では１μｇ／ｍｌ以内程度で良く、少なく
とも、０．１ｎｇ／ｍｌ以上程度が良い。眼内移植物や
徐放剤ではこの濃度範囲には拘らない。

【０００８】 本発明の有用性を示すために、手術侵襲
を受けた眼内細胞、特に角膜内皮細胞及び水晶体上皮細
胞、の活性調節を白色家兎により白内障手術及び角膜切
開手術モデルで実験を行った。本試験の結果としては、
基剤投与の対照群と比較してビタミンＤ化合物を含有し
た本発明の水性眼内投与剤や粘弾性物質を術中投与した
ものでは水晶体嚢混濁程度が低く、或いは、角膜内皮細
胞の欠損部の回復が促進され、手術予後の視力に良い影
響のある事が示唆された。この結果から、ビタミンＤ化
合物を手術中に眼内に直接投与する事により、眼内の損
傷細胞の活性を時間遅れ無しに調節出来る事が確認され
た。ビタミンＤや活性型ビタミンＤ製剤には異常な高濃
度の投与でない限り、細胞毒性が見られない事より、正
常細胞には殆ど影響が無いと考えられる。

【０００９】 ビタミンＤ、エルゴカルシフェロールや
コレカルシフェロール等、においては、手術侵襲を受け
た眼内細胞、特に前・後房及び水晶体に接する細胞類、
の水酸化酵素により活性型ビタミンＤとなり、その活性
型ビタミンＤが自己の或いは、近接する侵襲を受けた活
性細胞等のビタミンＤレセプターと結合し、核内に取り
込まれ、その細胞のＤＮＡに影響を与え分化誘導を調節
するか、ビタミンＤレセプターと結合せず、細胞質でＲ
ＮＡに影響を及ぼし、種々のサイトカインや蛋白質等の
滲出物を調節する。つまり、本発明者は、眼内の特に水
晶体上皮細胞や角膜内皮細胞は活性型ビタミンＤの標的
細胞であるのみで無く、活性型ビタミンＤの産生細胞で
もある可能性があると考えた。

【００１０】 本発明は水性眼内投与剤とするのが最も
好ましい。眼科用粘弾性物質は手術器具の接触より眼内
組織を守る為、そして手術の容易性を維持する為等に眼
内手術には必須の道具となっている。粘弾性物質は使用
後の眼内よりの抜去にも拘らず、眼内に残余した粘弾性
物質の消失には約３日から７日間かかることが知られて
いる。この眼科用粘弾性物質にビタミンＤ化合物を混合
すると、例えば白内障及び眼内レンズ移植手術で使用す
ると、前房、後房、そして水晶体嚢に面する角膜内皮細
胞や水晶体上皮細胞等の活性細胞の調節に効果が高い。
眼内レンズ移植では、この眼内レンズにビタミンＤ化合
物を塗布、接着、或いは包埋し、この眼内レンズに接す
る特に水晶体上皮細胞等の活性をビタミンＤ化合物によ
り調節する。この事により、水晶体嚢及び眼内レンズの
透明性が維持できる。代用硝子体に於いては、ビタミン
Ｄ化合物を配合、或いは包埋した代用硝子体に近接する
特に網膜グリア細胞の活性が調節され、網膜グリア細胞
増殖或いは牽引性網膜剥離による視力障害が軽減され
る。緑内障の手術や涙道疾患の手術に使われる眼内移植
用チューブに於いては、ビタミンＤ化合物を塗布、接
着、或いは包埋した眼内移植用チューブに接する細胞の
活性が調節され、細胞増殖による瘢痕過形成が軽減され
る。眼内移植用薬物徐放剤に於いては、ビタミンＤ化合
物を配合、或いは包埋した眼内移植用薬物徐放剤がビタ
ミンＤ化合物を緩徐に剤中より放出し、隣接する活性細
胞を調節し、細胞過形成或いは細胞代謝産物過生成を抑
制する。本眼内移植用薬物徐放剤を例えば結膜嚢下に移
植した場合は、この徐放剤より滲出したビタミンＤ化合
物が主に角膜を透過し、眼内活性細胞を調節する。従来
より抗炎症剤として副腎皮質ステロイド剤が主に使われ
ているが、眼科での副作用としてステロイド緑内障、ス
テロイド白内障、及び新菌感染の惹起が予想され、ステ
ロイド剤の使用を回避或いは軽減する傾向にある。

【００１１】 従来のビタミンＤや活性型ビタミンＤ製
剤を大量に経口投与した時にはビタミンＤ過剰症が見ら
れ、血中カルシウムとリン酸が増加し、腎臓、動脈、平
滑筋、肺等の軟部組織に石灰化が起きる。本発明の眼内
投与剤となるビタミンＤ化合物は手術中の単回投与で薬
効があり、血中にビタミンＤ化合物が投与量全量入って
も従来の様な副作用の発現が考えられない。

【００１２】 以下、製剤例及び試験例により本発明を
更に詳細に説明する。 ［製剤例１］ 活性型ビタミンＤ（カルシトリオール）
１００μｇをエタノール（純度９９．９％）１０ｍｌに
て希釈し、この希釈液１ｍｌを更にポリソルベート８０
水溶液（０．１％−Ｔｗｅｅｎ８０眼科用水溶液）を溶
剤として更に１００倍に希釈し、活性型ビタミンＤ濃度
が０．１μｇ／ｍｌの眼内投与剤を製造した。用いた眼
科用水溶液は注射用蒸留水１００ｍｌ中に、塩化ナトリ
ウム７８０ｍｇ、塩化カリウム１５３ｍｇ、ｐＨ調整に
は水酸化ナトリウムをｐＨ７．４になる様に添加した。 ［製剤例２］ 活性型ビタミンＤ（カルシトリオール）
１００μｇをエタノール（純度９９．９％）１０ｍｌに
て希釈し、この希釈液２０μｌを更に眼科用粘弾性物質
（１％−ヒアルロン酸ナトリウム水溶液）２ｍｌを溶剤
として更に１００倍に希釈、混合し、活性型ビタミンＤ
濃度が０．１μｇ／ｍｌの眼内投与剤を製造した。

【００１３】［試験例１］ 白内障手術後の水晶体嚢混
濁程度を家兎により実験した。日本在来白色家兎、２ｋ
ｇ、６羽を使用した。兎の右眼、手術眼、を散瞳剤によ
り散瞳した。鎮痛・麻酔薬の大腿部筋肉注射と点眼麻酔
により麻酔後、開瞼、兎の右眼の１２時方向の強角膜縁
を穿剌し、粘弾性物質（１％−ヒアルロン酸ナトリウム
水溶液）で前房を満たし、水晶体前嚢切除を直径約５ｍ
ｍの極力円形になる様に行った。その後、穿剌した強角
膜縁を幅約３．５ｍｍに広げ、超音波水晶体乳化吸引術
を行い、水晶体核と水晶体皮質を吸引・除去した。無作
為に選んだ３羽を薬剤投与群として製剤例１の眼内投与
剤を前房より水晶体嚢内と前・後房を満たすように緩徐
に約２ｍｌ程度注入した。他の３羽を対照群として活性
型ビタミンＤを含まないポリソルベート８０水溶液
（０．１％−Ｔｗｅｅｎ８０水溶液）を同様に注入し
た。強角膜創口は８−０絹糸で１糸縫合し、手術を終了
した。手術眼には手術後、結膜・角膜上に点眼及び軟膏
の抗生剤を投与した。手術後３日間、抗生剤を１日３回
及び散瞳剤を１日１回それぞれの手術眼に投与した。術
後感染や瞳孔癒着が無く、前嚢切開の状態の良い薬剤投
与群と対照群、それぞれ２羽づつに於いて術後の水晶体
嚢混濁程度を観察した。手術後１週間目の散瞳後に於け
る手術眼の細隙灯顕微鏡に於いて、水晶体前嚢切除辺縁
に帯状の白濁が手術全眼にあり、その帯状の白濁が薬剤
投与群に於いては対照群よりやや軽度で、薬剤投与群の
方の帯状の白濁の幅が有意に狭かった。瞳孔領域にある
水晶体後嚢も薬剤投与群の方の透明度がやや高かった。

【００１４】［試験例２］ 角膜全層切開術後の角膜浮
腫の程度を家兎により実験した。日本在来白色家兎、２
ｋｇ、４羽を使用した。兎の右眼、手術眼、を散瞳剤に
より散瞳した。沈痛・麻酔薬の大腿部筋肉注射と点眼麻
酔により麻酔後、開瞼し、兎の右眼の１２時方向に角膜
中心より約４ｍｍの位置の角膜を槍状刀により３ｍｍ幅
で角膜内弁が出来て自己閉鎖する様に角膜接線に対し４
５度程度の角度を以て瞳孔中心方向へ穿剌した。無作為
に選んだ２羽を薬剤投与群として製剤例２の眼内投与剤
を前房中に、房水が置換する様に、緩徐に約１ｍｌ注入
した。製剤例２の眼内投与剤中のエタノールに対してヒ
アルロン酸ナトリウム水溶液の重大な粘性変化は見られ
なかった。しかし、活性型ビタミンＤとヒアルロン酸ナ
トリウム水溶液混合時の気泡が多数見られた。他の２羽
を対照群として活性型ビタミンＤを含まないヒアルロン
酸ナトリウム水溶液を薬剤投与群と同様に注入した。そ
れぞれ手術眼には手術後、結膜・角膜上に点眼及び軟膏
の抗生剤を投与した。手術後３日間、抗生剤を１日３回
及び散瞳剤を１日１回それぞれの手術眼に投与した。

【００１５】 手術後１週間目の手術眼の損傷部の膨潤
程度を角膜形状測定装置により乱視度を測定した。薬剤
投与群に於いては平均１０ジオプトリーで、対照群では
平均１８ジオプトリーであった。これらの事は活性型ビ
タミンＤが眼局所に於いて角膜の異常屈折を防止してい
る事を示唆している。そして、術中の単回投与にも拘ら
ず、角膜内皮細胞の増殖・伸展に強く関与している事を
示唆している。

【００１６】 試験例１と試験例２に於いてビタミンＤ
化合物によると思われる角膜へのカルシウム吸着による
角膜混濁、結膜の充血、前房中へのフィブリン析出、眼
内炎等の副作用は見られなかった。本発明によるビタミ
ンＤ化合物の眼局所への投与は炎症状態で損傷組織修復
過程にある角膜内皮細胞或いは水晶体上皮細胞の活性及
び代謝を調節し、それら細胞の代謝産物過生成を抑制す
る事が確認された。これら上記試験結果は術中眼内投与
剤が人に於いても有効であり且つ安全である事を示して
いる。そして、眼内への移植物であるビタミンＤ化合物
を配合、接着、或いは包埋した眼内投与剤に対しても眼
内の活性細胞の活性調節に効果がある事を示唆してい
る。

【００１７】［発明の効果］本発明のビタミンＤ化合物
の術中眼内投与剤は眼科手術後の合併症の軽減に効果が
ある。従来よりステロイド点眼剤で問題となる副作用が
回避出来る。手術侵襲による眼内細胞の活性調節に、時
間遅れ無しに、その眼内に直接投与出来る。眼科患者、
特に白内障手術患者、には老人が多く、これら老人の手
を特に煩わす事無く薬物投与が出来る。本発明のビタミ
ンＤ化合物の術中眼内投与剤は、手術時の単回投与で細
胞活性調節効果がある。又、ビタミンＤ化合物の経口、
静脈内注射、点眼等の投与より直接、手術侵襲を受けた
その部位に投与出来る事により、活性細胞に対する調節
効果が確実となる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 エルゴカルシフェロール、コレカルシフ
   ェロール、ステロール環Ａ環炭素Ｃ１位と側鎖Ｃ２５位
   の内の少なくとも一つが水酸化された活性型ビタミンＤ
   誘導体、ビタミンＤ２類似体、ビタミンＤ３類似体、活
   性型ビタミンＤ２類似体、及び活性型ビタミンＤ３類似
   体からなる群から選ばれたビタミンＤ化合物を有効成分
   とし、眼科手術時に眼内に投与する眼内細胞活性調節の
   為の眼内投与剤。
2. 【請求項２】 眼科手術が、白内障手術、眼内レンズ移
   植手術、角膜疾患の手術、緑内障の手術、眼外傷の手
   術、硝子体疾患の手術、網膜復位手術、涙道疾患の手術
   の内の少なくとも一つである請求項１に記載の眼内投与
   剤。
3. 【請求項３】 ステロール環Ａ環炭素Ｃ１位と側鎖Ｃ２
   ５位の内の少なくとも一つが水酸化された活性型ビタミ
   ンＤ誘導体、ビタミンＤ２類似体、ビタミンＤ３類似
   体、活性型ビタミンＤ２類似体、及び活性型ビタミンＤ
   ３類似体がカルシトリオール（１α，２５−ジヒドロキ
   シビタミンＤ３）、１α，２４−ジヒドロキシビタミン
   Ｄ３，アルファカルシドール（１α−ヒドロキシビタミ
   ンＤ３）、カルシフェドール（２５−ヒドロキシビタミ
   ンＤ３），１α，２４，２５−トリヒドロキシビタミン
   Ｄ３、１β，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、２２−
   オキサカルシトリオール、カルシポトリオール、ＫＨ１
   ０６０、ジヒドロタチステロールからなる群から選ばれ
   たものである請求項１に記載の眼内投与剤。
4. 【請求項４】 剤型が、眼内注射剤、粘弾性物質、眼内
   レンズ、代用硝子体、眼内移植用チューブ、眼内移植用
   薬物徐放剤からなる群から選ばれたものである請求項１
   に記載の眼内投与剤。