WO1998055444A1 - Itaconate derivatives used for a component of a polymer - Google Patents

Itaconate derivatives used for a component of a polymer Download PDF

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WO1998055444A1
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copolymer
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Fumian Li
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
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    • C08F22/10—Esters
    • C08F22/12—Esters of phenols or saturated alcohols
    • C08F22/22—Esters containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J7/00—Chemical treatment or coating of shaped articles made of macromolecular substances
    • C08J7/04—Coating
    • C08J7/06—Coating with compositions not containing macromolecular substances

Definitions

  • Itaconic acid derivative used as a polymer component provides a novel itaconic acid derivative used as a constituent component of a polymer, and also provides a copolymer containing the novel itaconic acid derivative as a constituent component, And an ophthalmic wafer formed from the copolymer, in particular, a foldable intraocular wafer [hereinafter referred to as a 'foldable intraocular wafer (fol dab le IOL)') which can be folded into the eye.
  • a foldable intraocular wafer hereinafter referred to as a 'foldable intraocular wafer (fol dab le IOL)'
  • the main object of the present invention is to create a polymer containing the itaconic acid derivative as a constituent, and to develop the polymer for use in an ophthalmic wafer, especially as a raw material for a foldable intraocular wafer.
  • the intraocular chip (I0L) was inserted in place of the crystalline lens removed during cataract surgery. Since its first use in transplantation in 1949, various studies have been performed on its raw materials. The surgical method has also undergone major changes. As the surgical method progresses, the characteristics required for the intraocular wafer (I0L) have also changed. Recently, phacoemulsification is also widely used for the extraction of turbid crystals. In addition, the incision wound can be made very small. For this reason, the characteristics required for the inserted intraocular wafer (I0L) are also changing.
  • IOL intraocular wafer
  • polymethylmethacrylate silicone resins
  • acryl-based resins etc.
  • Copolymers such as hydroxyethyl methacrylate and methyl methacrylate are also being used.
  • ultraviolet absorbents containing hydroxybenzophenazine and hydroxybenzylbenzotriazole are often used to further improve biocompatibility and prevent cells.
  • the surface of the intraocular lens (IOL) is coated with polysaccharides such as heparin during actual use.
  • the itaconic acid derivative of the present invention is characterized by having a pyrrolidone group, and there has been no report on a polymer composed of it.
  • a polymer containing a pyrrolidone group-containing monomer as a constituent is described below, and a technique focusing on a polymer intended for application to an ophthalmic wafer is described below.
  • These existing technologies include a polymer containing an acrylic monomer having a pyrrolidone group as a component. Examples thereof include a copolymer of methacryloyloxyethyl-2-pyrrolidine and acrylic acid (Japanese Patent Laid-Open No.
  • the present invention is directed to the development of raw materials for ophthalmic wafers, more specifically, foldable intraocular wafers.
  • it is necessary to consider refractive index, tensile strength, recovery speed, etc. .
  • refractive index tensile strength, recovery speed, etc.
  • the thickness of the intraocular lens (I0L) will be increased. If the refractive index is too high, the aberration of the peripheral part will become too large. Therefore, it is necessary to have a suitable refractive index. Specifically, the range of 1. 4-1. 6 is appropriate.
  • the foldable intraocular chip is inserted with tweezers, so it must be resistant to this operation. Tensile strength. In addition, it is also an important factor that no scratches remain on the surface of the intraocular wafer (IOL) after operation with tweezers.
  • IOL intraocular wafer
  • the foldable intraocular chip must be restored to its original shape after being inserted into the capsule.
  • the recovery speed also varies depending on the hope and ability of the surgeon, but in general, as the recovery speed becomes faster, there is a possibility of mechanical damage to surrounding tissues. On the other hand, as the recovery speed is slow, the possibility of adverse effects on surrounding tissues increases as the operation time becomes longer. Therefore, the foldable intraocular chip requires a proper recovery speed.
  • the present inventors have considered the above-mentioned problems in combination, and studied materials that can be more suitable for the purpose of a foldable intraocular wafer.
  • itaconic acid which has two carboxyl groups
  • a series of novel itaconic acid derivatives with pyrrolidone groups were successfully synthesized first.
  • various useful derivatives can be produced depending on the purpose.
  • These itaconic acid derivatives were then used as one of the monomers, and various polymer preparation studies were conducted.
  • the itaconic acid derivatives can be used as suitable monomers, and the obtained polymer,
  • the itaconic acid derivatives can be used as suitable monomers, and the obtained polymer,
  • it can be a particularly excellent raw material for a foldable intraocular wafer.
  • the present invention is composed of the following four constitutions.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkyl benzyl group, and the benzene ring of the lower alkyl benzyl group may be substituted with a lower alkyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • A represents a lower alkylene group Alkyl The same.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and represents a lower alkylene group.
  • the alkylene group may be substituted with a hydroxyl group, and may have an oxygen atom in the alkylene chain.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a benzyl lower alkyl group, and the wrong ring of the benzyl lower alkyl group may be substituted with a lower alkyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • A represents a lower alkylene Alkanes Base. The following are the same.
  • R e represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • 11 8 represents a lower alkyl group. The same applies hereinafter.
  • a lower alkyl group means a linear or branched alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, or a hexyl group having 1-6 carbon atoms.
  • Alkylene means -CH 2 -,-(CH 2 ) 2 -,-(CH 2 ) a -,-CH (CHa) -CH 2 -,-(CH 2 ) 4- -(CH 2 ) ⁇ -etc. straight or branched chain alkylene.
  • a diester can also be formed.
  • the method is to react alcohols [12] in itaconic anhydride to obtain monoesters [13], and then use thionyl chloride to form acid chlorides [14], and then perform the reaction with pyrrolidone derivatives [10]
  • a method of reacting to obtain a diester can be partially hydrolyzed by a conventional method as required, and desired monoesters can also be obtained.
  • This method is a method of reacting itaconic acid [?] With alcohols [12] to obtain monoesters [13], followed by the same method as in b) to obtain diesters.
  • This method is a method of first synthesizing a diester [16], for example, in formic acid, heating the diester in the presence of p-toluenesulfonic acid to form a monoester [18], and then obtaining the diester in the same manner as in b).
  • ⁇ is preferably methyl, propyl, butyl, benzyl or benzyl
  • R 2 is preferably a hydrogen atom
  • A is-(CH 2 ) 2 -better.
  • Suitable compounds include the following compounds.
  • the above-mentioned novel itaconic acid derivative is suitable for use as a polymer composition, as shown in the following 3) and 4), especially as a foldable eye with a copolymer of an acrylic monomer ester
  • the raw material of the wafer is suitable.
  • the copolymer represented by the repeating unit is as follows
  • Suitable examples of the above-specified groups include R 3 is a hydrogen atom or a methyl group, and ⁇ is-(CHJ a ⁇ R 1 is a hydrogen atom, methyl, propyl, butyl, benzyl, or phenethyl R 2 is a hydrogen atom, A is _ (CH 2 ) 2- , R e is a hydrogen atom or a methyl group, and 1 ⁇ is a methyl group.
  • a copolymer a combination of these groups is suitable.
  • R 3 is methyl, is-(CH 2 ) 2- , R 1 is a hydrogen atom, methyl or phenethyl, R 2 is a hydrogen atom, A is-(CH 2 ) 2- , and 11 8 is methyl , Is a combination of methyl.
  • the monomer components are mixed, and a copolymer is prepared by using potassium persulfate, ammonium persulfate, benzophenone, or methacryl fluorenyloxyhydroxydibenzone as a polymerization initiator.
  • oxydiisobutyronitrile is the most versatile, but this method does not obtain satisfactory mechanical strength as a raw material of a foldable intraocular wafer that is the object of the present application.
  • the present inventors have also conducted in-depth research on polymerization initiators. As a result, they have also found that potassium persulfate, ammonium persodium acid, benzophenone, or methacryloyloxybenzyl bream is used as the polymerization initiator.
  • the obtained copolymer can satisfy the mechanical strength of the foldable intraocular wafer raw material.
  • the molecular weight (viscosity average molecular weight) of the copolymer of the present invention may be 10,000 or more.
  • the molecular weight of the copolymer does not have much influence on the characteristics of the copolymer. It is not an important solid, but it has an influence on the strength of the copolymer.
  • the molecular weight and strength are roughly linearly proportional to about 10,000 or less, but above 10,000 or more, the strength is also roughly at its maximum, close to a fixed value. Therefore, the required strength cannot be achieved below 10,000, and there is a problem in the strength as a foldable intraocular wafer.
  • a suitable molecular weight range for the copolymer is 10,000 to 100,000, and the molecular weight of the copolymer obtained as an example described later is also in this range.
  • composition of the present invention by appropriately selecting the ratio of each composition, the refractive index, tensile strength, recovery speed, etc. can be set as desired.
  • the ratio of [6] can make the recovery speed fast and increase the tensile strength, but it tends to decrease the refractive index.
  • a desired foldable intraocular wafer material can be obtained.
  • the appropriate component ratio is as described above. If the composition ratio is adjusted appropriately, the refractive index can be obtained from 1.4 to 1.6, the recovery speed is not too fast or too slow, that is, 3 to 6 seconds, and the tensile strength can be sufficiently durable.
  • the strength of the tweezer operation is the foldable intraocular chip above the actual insertion (expanded) l O p B i.
  • the intraocular wafer (I 0L) formed by the copolymer of the present invention does not leave any scratches even after operation using tweezers.
  • the recovery speed is controlled according to the surgeon's wishes as described above, so it can be set at 3-6 seconds (2 seconds).
  • the copolymer of the present invention is hydrophilic.
  • the hydrophilic foldable intraocular chip can be circulated and stored in a dry state. It can be expanded and inserted with distilled ice before use.
  • the degree of hydrophilicity can be estimated from the moisture content, but it affects the biocompatibility, softness, and the like of the foldable intraocular wafer.
  • the water content can be selected by selecting the ratio of each component. For example, increasing the ratio of component [3] and increasing the ratio of component [4] or [5] can increase the water content, and increasing the ratio of component [6] can reduce the water content.
  • the moisture content is preferably 25-50%.
  • the copolymer of the present invention may also undergo intermolecular cross-linking, and its strength and water absorption may be adjusted by cross-linking.
  • the cross-linking agent include diacrylate-based or bisacrylamide-based crosslinkers. Specific examples include ethylene glycol dimethacrylate, diethylene glycol dimethacrylate, or N,
  • ⁇ '-methylenebisacrylamide When a large amount of a cross-linking agent is used, the polymer becomes hard, the recovery speed becomes faster, and on the contrary, it becomes brittle. As the amount used, it is 0.01 to 2. 0, and preferably a ratio of 0.1 to 1. 0, relative to the weight of the polymer.
  • an ultraviolet absorbent may be appropriately contained.
  • a method of mixing an ultraviolet absorber a method generally used in practice
  • a method of chemically combining an ultraviolet absorber with a copolymer the ultraviolet absorbent itself also becomes a monomer component forming a copolymer.
  • This method can be used in the invention.
  • the ultraviolet absorber does not precipitate from the intraocular wafer (I0L).
  • the type of the ultraviolet absorber is not particularly limited as long as it can be used in an intraocular lens (I0L), but examples are exemplified by the use of benzophenazine and benzotriazole-based ultraviolet absorbers or Their acrylic derivatives, specifically, hydroxybenzyl ketone and hydroxyphenyl dibenzyl bream or their acrylic derivatives such as 4-methacryloxy-2-hydroxybenzophenone are suitable .
  • the copolymer of the present invention has free hydroxyl groups at the ends, so it can interact with polysaccharide
  • the compounds are covalently bonded, so that there is no problem of so-called coating peeling.
  • the covalent bond can be formed very easily, and it can be accomplished by, for example, treating with divinylsulfone.
  • polysaccharides heparin or hyaluronan or a salt thereof (sodium salt, potassium salt, etc.) is suitable.
  • the present invention provides some flexible raw materials for the intraocular wafer (I0L).
  • the soft intraocular wafer (I0L) when the operation is clamped with tweezers, the traces caused by the tweezers remain to be completely Recovery often takes time.
  • the copolymer of the present invention is excellent in resilience and can solve these problems.
  • the conventional silicone intraocular chip (I0L) chip Occurrence of turbidity often impairs transparency, and causes small degeneration or cracks in the surrounding area, which may cause some damage to the visual field.
  • the copolymer of the present invention no such turbidity was seen, transparency was maintained, and peripheral denaturation and cracking did not occur.
  • the copolymer of the present invention can easily obtain a foldable intraocular wafer that satisfies the shape used in practice. This forming can be performed by a known method.
  • the copolymer of the present invention is particularly suitable for a foldable intraocular wafer, but its sexual shield can also be applied. For soft-contact wafers.
  • Example 1
  • Boiling point 140 ⁇ 150'C / 0.2ffiBiHg
  • ⁇ -NR ( ⁇ , ppm, CDCl 8 ): 6.34 (B, lH), 5.76 (s, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.70 (B, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.48 (t , 2H), 3.35 (s, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.05 (ffl, 2H)
  • ⁇ -NR ( ⁇ , ppm, CDC1 8 ): 7.29-7.19 (ffl, 5H), 6.32 (s, 1H), 5.70 (e, 1H), 4.29 (ffl, 4H), 3.56 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.32 (8, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.01 (m, 2H)
  • ⁇ -NR ( ⁇ , ⁇ , CDC Is): 6.33 (s, lH), 5.75 (a, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.48 (t , 2H), 3.34 (s, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.04 (in, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.37 (in, 2H), 0.93 (t, 3H)
  • HEMA- PyEI-MMA HEMA-4- PyEI-A, HEMA-4-PEPyEI-MMA,
  • HE A-PyEI-MA HEMA-MPyEI-A
  • HEMA-4-MPyEI -MA HEMA-4-PEPyEI- A
  • HEA-PyEI-M A HEA- PyEI -MMA
  • HEA-4- PyEI-M A HEA-4-PEPyEI-M Ao
  • the above abbreviations indicate the following compounds (the same applies hereinafter).
  • Moisture content The sliced copolymer flakes were immersed in water (0'C, 2 days or more), after the water content reached an equilibrium state, the water adhering to the surface was wiped off, and the weight was measured as ⁇ . The sample was dehydrated at 60 ° C. for 48 hours under reduced pressure, and the weight in a dry state was measured as W 2 .
  • Refractive index Measured with an Abbe refractometer.
  • Tensile strength The YQ-Z-7 measuring device was used to measure at a tensile speed of 12 cm / fflin. The unit is expressed in pounds per square inch (pei), "wet” means the sheet is swelled with water to reach equilibrium, and “dry” means the sheet is in a dry state.
  • Example 6 In the operation of Example 6, 1.0% by weight of ethylene glycol dimethacrylate (EGMA) was added to the mixture before polymerization, and then the same operation as in Example was performed to obtain a crosslinked Copolymers and flakes made of them.
  • EGMA ethylene glycol dimethacrylate
  • Example 10 Synthesis of a UV-absorbing agent-containing copolymer and production of a sheet made of the same.
  • 0.8- 1. 53 ⁇ 4 (weight) of 4-methyl was added to the mixture before polymerization.
  • Acryloyloxy-2-benzophenone (MAHBP) was subjected to the same operation as in Example 6 to obtain a covalent bond-containing copolymer containing an ultraviolet absorber and a sheet composed of the copolymer.
  • MAHBP Acryloyloxy-2-benzophenone
  • the copolymer sheet prepared in Example 6 was immersed in an aqueous heparin solution (5%) for 24 hours, and then left in the air for 1 hour.
  • the sheet was immersed in a sodium carbonate buffer solution (pH11) containing diethyleneiodic acid (0.1%) for 2 hours, washed with a phosphate buffer solution, and then thoroughly washed with water.
  • Sheets can be made by covalently bonding heparin to a hydroxyl group.
  • the fluorene molecule contains a hydroxyl group, it can absorb water after forming a copolymer
  • the surface can be easily modified with polysaccharides, and is bound by covalent bonds so as not to detach;

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Description

用作聚合物成份的衣康酸衍生物 本发明在提供用作聚合物的构成成份之新颖的衣康酸衍生物的同时， 提供以该新颖的衣康酸衍生物作为构成成份的共聚物、 以及以该共聚物成 形的眼用晶片， 尤其能够折叠插入眼内的可折叠的眼内晶片 [以下简称为 '可折叠眼内晶片 （f o l dab l e I0L) ' ] 。
作为聚合物的构成成份， 丙烯酸系单体已有许多研究， 但是， 关于以 具有二个羧酸基的衣康酸衍生物作为单体而利用的研究并不多。 以本发明 的通式 [ 1]或【2]表示的作为聚合物成份有用的衣康酸衍生物， 具有吡咯烷 網基团是其结构特征， 但具有像这样的特征的衣康酸衍生物作为单体是文 献未知的化合物。 当然， 包含以该单体作为构成成份的聚合物也是文献未 知的。
Figure imgf000003_0001
本发明的主要目的在于创造以上述衣康酸衍生物作为构成成份的聚合 物，开发将该聚合物应用于眼用晶片，尤其是作为可折叠眼内晶片的原材料。
眼内晶片 （I0L)是代替白内障手术时摘除的水晶状体而插入的， 自 1949 年第一次用于移植以来， 关于其原材料已进行了种种研究。 手术方法也完 成了大的变革， 随着手术方法的进步， 对眼内晶片 （I0L) 要求的特性也发 生变化。 最近， 超声波乳化吸引术等也在普及， 用于已混浊的水晶体的摘 除等的切开创口可达到很小， 为此， 对插入的眼内晶片 （I0L) 要求的特性 也正在变化。 例如， 为了能做到从小的切开创口插入， 可以以折叠形状插 入，然后在囊内展开，是作为所谓的可折叠眼内晶片的特性。 为此关于眼内 晶片 （I0L)的原材料也已进行了种种研究。 作为眼内晶片 （I0L)的原材料， 以前广泛使用聚甲基丙烯酸甲酯、 硅树脂、 丙烯酰类树脂等， 而作为可折 叠眼内晶片的原材料则使用硅树脂和丙烯酰类树脂， 最近， 也正在使用甲 基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸甲酯等的共聚物等。 另外， 除了这些原材料 的研究之外， 为了防止紫外线对视网膜的影响， 常使用含有羟基二苯甲嗣 和羟笨基苯并三唑等紫外线吸收剂， 进而为提髙生物相容性、 防止细胞等 沉积为目的，在实际使用时，于眼内晶片 （I0L)表面涂敷肝素等多糖化类物。
本发明的衣康酸衍生物的特征是具有吡咯烷酮基团， 迄今还没有关于 由其构成的聚合物的报告。 为了参考， 兹将含有吡咯烷酮基团的单体作为 构成成份的聚合物， 尤其着眼于以应用于眼用晶片为目的的聚合物的技术 记述于下。 这些已有的技术是包含关于以具有吡咯烷酮基团丙烯酸系单体 作为构成成份的一部分的聚合物。 例如可列举甲基丙烯酰基氧乙基 - 2 - 吡 咯烷 和丙烯酸等的共聚物（日本专利公开第 28705 / 1992号公报）、 由丙烯 酸和吡咯烷酮以酰胺键形成的单体所形成的聚合物（日本专利公开第 4 3208 / 1990号公报） 、 在聚氧乙烯骨架上具有吡咯烷嗣基团的聚合物（曰本专利 公开第 8218 / 1990号公报）等， 尤其以三组份系共聚物而揭示的有乙烯基吡 咯烷網 、 甲基丙烯酸羟基乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物（日本专利公开 第 105250 / 1978号公报） 、 甲基丙烯酰氧乙基 - 2 -吡咯烷飼、 甲基丙烯酸烷 基酯和甲基丙烯酸氟化烷基酯的共聚物（日本专利公开第 150197 / 1993号公 报）等。 然而， 这些研究的主要目的是应用于软接触晶片上， 而不是以眼 内晶片 （IOL)的应用为目的，尤其是完全没有指出应用于本发明主要用途的 可折叠眼内晶片的可能性。
本发明是以眼用晶片， 更详细地说是以可折叠眼内晶片的原材料的开 发为主要目的， 但在研究可折叠眼内晶片材料时， 必须考虑折射率、 抗拉 强度、 复原速度等。 例如：
1)折射率过低， 眼内晶片 （I0L)的厚度就要增大， 折射率过高，周边部 的像差过于变大， 因此必须要有合适的折射率。 具体地说以 1. 4 - 1. 6 的范 围为宜。
2)可折叠眼内晶片是用镊子进行插入操作， 因此要具有耐此操作的抗 拉强度。 另外， 在用镊子操作后， 在眼内晶片 （I0L) 表面上不残留伤痕也 是重要因素。
3)可折叠眼内晶片插入囊内后必须复原到原来的形状。 复原速度也因 术者的希望、 能力而异， 但一般说来， 随复原速度变快， 对周围组织就产 生机械损伤的可能性。 另一方面， 随复原速度慢， 则在手术时间变长的同 时， 对周围組织以恶劣影响的可能也变大。 因此， 可折叠眼内晶片要求有 合适的复原速度。
进而， 也需要考虑容易成形。 考虑到这些因素， 虽有各种可折叠眼内 晶片正实际应用中， 但是期望开发更理想的原材料。
本发明人结合考虑上述问题， 研究了能够更适合于可折叠眼内晶片为 目的的原材料。 首先， 对具有 2 个羧基的能够合成各种衍生物的衣康酸进 行了研究。 成功地首先合成了具有吡咯烷酮基团的一系列新颖的衣康酸衍 生物。 如上所述， 因为该衣康酸具有 2个羧基，可据目的而能够制备出极有 用的各种衍生物。 然后将这些该衣康酸衍生物作为单体之一来使用， 进行 了各种聚合物的制备研究， 结果发现， 衣康酸衍生物能够作为适合单体使 用的同时， 所得到的聚合物， 尤其与丙烯酸羟烷基酯衍生物、 与丙烯酸烷 基酯衍生物的共聚物时能成为特别优良的可折叠眼内晶片的原材料。
本发明是由以下的四个构成组成的。
i)作为聚合物成份有用的以下述通式 [1]或【2]表示的新颖衣康酸衍生 物或其盐类；
Figure imgf000005_0001
(式中， R1表示氢原子、 低级烷基或低烷基笨基， 该低烷基笨基的苯 环可以用低烷基取代。 R2表示氢原子或低烷基。 A表示低亚烷基。 以下相 同。 ）
2)作为以通式 U]或【2]表示的新颖衣康酸衍生物的聚合物构成成份的 用途；
3)由以下述 [ 3]、 [4]或【5]和【6]表示的结构单元组成的共聚物；
Figure imgf000006_0001
(式中， R3表示氢原子或低 烷基， 表示低级亚烷基， 该亚烷基可 以用羟基取代， 并且在亚烷基链中也可以有氧原子。 ）
Figure imgf000006_0002
(式中， R1表示氢原子、 低级烷基或笨基低级烷基， 该笨基低级烷基 的笨环可以用低级烷基取代。 R2表示氢原子或低级烷基。 A表示低级亚烷 基。 以下相同。 ）
Figure imgf000007_0001
(式中， Re表示氢原子或低级烷基， 118表示低级烷基。 以下相同。 ） 4)以上述共聚物成形的眼用晶片， 尤其是可折叠眼内晶片。
在本发明中，所谓低级烷基表示具有 1-6个碳原子的甲基、 乙基、 丙基 异丙基、 丁基、 异丁基、 己基等直链或支链的烷基， 所谓低级亚烷基表示 具有 1-6个碳原子的- CH2-、 - (CH2) 2-、 - (CH2) a-、 - CH(CHa) -CH2-、 - (CH2) 4 - - (CH2) β-等直链或支链亚烷基。
以下分别详细地说明其结构。
1)在下述的 a) ~d)中表示以通式【1]或【2] 所表示的新颖衣康酸衍生物 的代表性的合成方法。
a)
Figure imgf000007_0002
该方法是由衣康酸酐 19]与吡咯烷酮衍生物 [10] 进行反应， 得到单酯
[11]的方法。 接着根据需要， 通过以硫酸二甲酯等通用的酯化剂作用， 也 可以形成二酯。
b)
Figure imgf000008_0001
[14〗 该方法是使醇类【12]在衣康酸酐中进行反应而得到单酯体 [13], 接着 利用亚硫酰氯等形成酰氯 [14]后， 再与吡咯烷酮衍生物【10]进行反应， 得 到双酯的方法。 这些双酯， 根据需要， 以常规方法进行部分水解， 也可以 得到所期望的单酯。
c)
Figure imgf000008_0002
1 [14〗 [10〗 该方法是使衣康酸 ίΐδ]与醇类 [12]反应， 得到单酯 [13], 接着与 b)的 同样方法， 可得到双酯类的方法。
d)
Figure imgf000009_0001
[18] [19]
Figure imgf000009_0002
该方法是先合成双酯【16], 例如在甲酸中， 在对甲苯磺酸的存在下加 热该双酯， 形成单酯 [18]， 接着与 b)的同样方法， 得到双酯的方法。
基于上述定义的合适基团的例子， 可举 ^以甲基、 丙基、 丁基、 笨甲 基或笨乙基为佳， 作为 R2以氢原子为佳，作为 A以- (CH2) 2-为佳。 另外作为 各基团的组合， 上述的组合是合适的。 作为合适的化合物尤其可举以下的 化合物。
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
2)上述的新颖衣康酸衍生物， 如在下述的 3)和 4)项中所示那样， 适合 作为聚合物的组成使用， 尤其是与丙烯酸系单体酯的共聚物作为可折叠眼 内晶片的原材料是合适的。
3)由以通式〖3]、 [4]或 [5]和 [6]表示的结构单元组成的共聚物的各个 重量构成比， [3]是 60-80、 [4】或 [5]是 10-30、 【6]是 5-20,更优选【3]是 65 -75, ]或 [5]是 15-25、 [6]是 5-15， 最优选 [3]是 70、 U]或 [δ]是 20、 【6] 是 10。
以重复单元表示的共聚物如下
Figure imgf000011_0001
上述规定的各基团的合适例子可举， R3是氢原子或甲基，! ^是- (CHJ a^ R1是氢原子、 甲基、 丙基、 丁基、 苯甲基或苯乙基， R2是氢原子， A是 _ (CH2) 2 -, Re是氢原子或甲基， 1^是甲基。 作为共聚物， 这些基团的组合 是合适的。 特别适合的是， R3是甲基， 是 - (CH2) 2 -, R1是氢原子、 甲基 或苯乙基， R2是氢原子， A是 - (CH2) 2 -, 118是甲基， 是甲基的组合。
将各单体成份混合， 使用过疏酸钾、 过硫酸铵、 二苯甲酮或甲基丙烯 跣基氧羟基二笨甲酮作为聚合引发剂， 制备共聚物。
通常， 作为用于制备共聚物的聚合引发剂，偶氧二异丁腈是最通用的， 但该方法作为是本申请目的的可折叠眼内晶片的原材料则得不到满意的机 械强度。 本发明人关于聚合引发剂也进行了深入研究， 结果同时发现， 以 过硫酸钾、 过疏酸铵、 二苯甲酮或甲基丙烯酰基氧二苯甲鲷作为聚合引发 所得的共聚物能满足可折叠眼内晶片原材料的机械强度。
另外， 作为本发明的共聚物的分子量（粘度平均分子量）在 1 万以上即 可。 通常共聚物的分子量对共聚物的特性无甚大影响， 不是重要的固素， 但对共聚物的强度有影响。 分子量和强度在约 1 万以下大致有直线的比例 关系， 但超过 1万以上， 强度也大致达到最大， 接近定值。 因此， 在 1万以 下达不到要求的强度， 在作为可折叠眼内晶片的强度上出现问题， 若达到
1万以上， 就几乎没有问题。 但是， 过髙的分子量， 作为可折叠眼内晶片 要求也无必要， 因此作为共聚物的合适分子量范围是 1万至 1 0万，作为以后 述的实施例得到的共聚物的分子量也在该范围内。
4 )按照本发明的组成， 通过适当选择各组成的比率， 可以根据期望设 定折射率、 抗拉强度、 复原速度等。
例如， 增加成份 [ 3]的比率， 对折射率和复原速度几乎不产生影响，但 是有少许降低抗拉强度的倾向。 增加成份 [4 ]或 [ 5]的比率，可提高折射率， 对复原速度几乎不产生影响， 但是有少许降低抗拉强度的倾向。 增加成份
[ 6 ] 的比率， 可使复原速度快和抗拉强度增加，但对折射率有变小的倾向。 通过巧妙地利用这些特性， 能够得到所期望的可折叠眼内晶片材料。 合适 的组份比率是如上所述，若适当调整组成的比率， 就能够得到折射率在 1. 4 - 1. 6 , 复原速度不过快也不过慢即 3 - 6秒，抗拉强度能充分耐用镊子操作的 强度即实际插入时（膨胀时） l O p B i 以上的可折叠眼内晶片。 另外， 本发明 的共聚物成形的眼内晶片 （I 0L) , 即使用镊子操作后也不残留伤痕。
再者， 复原速度， 如上所述也根据术者的希望进行控制， 所以可以设 定在 3 - 6秒（土 2秒）。
在商品化的可折叠眼内晶片中有疏水性的和亲水性的可折叠眼内晶片 两类， 根据各自的目的而使用， 本发明的共聚物是亲水性的。 亲水性可折 叠眼内晶片 ， 可以干燥状态流通、 保管，使用前可用蒸馏氷进行膨胀而插 入。 根据含水率可以推测亲水性的程度， 但对可折叠眼内晶片的生物相容 性、 柔软性等产生影响。 在本发明的情况下， 通过选择各成份的比率可以 选择含水率。 例如， 增加成份【3]的比率，及增加成份 [4 ]或 [ 5]的比率， 可 使含水率上升， 增加成份 [ 6 ]的比率， 可降低含水率。 作为含水率最好是 25 - 50%。
本发明的共聚物也可以进行分子间交联， 通过交联谋求调整其强度和 吸水率， 作为交联剂， 可举出双丙烯酸酯系或双丙烯跣胺系交联剂， 作为 具体的例子可举双甲基丙烯酸乙二醇酯、 双甲基丙烯酸二缩乙二醇酯或 N，
Ν' - 亚甲基双丙烯酰胺。 交联剂的使用量多， 聚合物就变硬， 复原速度变 快， 相反就变脆。 作为其使用量， 相对于聚合物重量是 0. 01 - 2. 0， 最好是 0. 1 - 1. 0的比率。
以防止对视网膜恶劣影响的目的，在眼内晶片 （I0L)中加入有紫外线吸 收剂的技术正在通用，但在本发明中，也可以适当含有紫外线吸收剂。 关于 其含有方法， 有混入紫外线吸收剂的方法（实际中通用的方法）和在共聚物 中化学结合紫外线吸收剂的方法（ 紫外线吸收剂本身也成为形成共聚物的 单体成份），但在本发明中可以利用这种方法。 尤其，在后者的情况下，在用 于眼内晶片 （I0L)时， 具有紫外线吸收剂不从眼内晶片 （I0L)析出的大优点。 作为紫外线吸收剂的种类，只要是能在眼内晶片 （I0L)中使用的， 就不作特 别限制， 但若举出例子， 可使用二苯甲嗣系和苯并三唑系的紫外线吸收剂 或者它们的丙烯酸衍生物，具体地说，羟基二笨甲酮和羟苯基二笨甲鲷或它 们的丙烯酸衍生物， 例如 4 -甲基丙烯酰氧基 - 2 -羟基二苯甲酮是合适的。
以提髙生物相容性、 防止细胞等沉积为目的， 最近正在使用在眼内晶 片 （I0L)表面涂敷多糖化物类的技术， 但本发明共聚物因为在末端有游离 羟基， 所以可以与多糖化合类进行共价键结合， 不产生所谓涂层剥离的问 题。 另外， 也能极容易地形成该共价键， 例如使用二乙烯砜进行处理就可 以完成。 作为多糖化物类的具体例子， 肝素或者透明盾酸或其盐（ 钠盐、 钾盐等）是合适的。
本发明提供可挠性的某些柔软的眼内晶片 （I0L)原材料， 但是， 在柔 软的眼内晶片 （I0L)的场合，用镊子夹住进行操作时，残留镊子所致的痕迹， 至完全复原往往需要时间。 但是， 本发明的共聚物， 复原性优良， 能够消 除这些问题。
再者， 在后天性的白内障等的治疗中也往往使用激光， 但装上眼内晶 片 （I0L)后， 在有必要使用激光治疗时， 以往的硅氧烷系眼内晶片 （I0L)的 晶片发生混浊， 往往损害透明性，并且周边也引起小的变性， 或产生龟裂， 也有视野发生某些损害的可能性。 但是， 在本发明的共聚物的情况下， 没 有看到像那样的混浊， 也能维持透明性， 并且也不发生周边的变性和龟裂。
本发明的共聚物能够容易得到满足实际中使用形状的可折叠眼内晶片。 这种成形可用公知的方法。
本发明的共聚物对可折叠眼内晶片是特别合适的， 但其性盾也能适用 于软接触晶片。 实施例 1
衣康酸 4- [2- (2-吡咯烷酮基 乙基]酯（PyEI)的合成
Figure imgf000014_0001
将衣康酸酑（2. Ig)和 1- (2-羟乙基） -2-吡咯烷酮（1ml)溶于氯仿（10ml) 中， 回流 36小时。 冷却反应液后， 过滤沉淀的固形物，用丙酮重结晶，得到 1.5g作为目的物的衣康酸 4- [2- (2-吡咯烷酮基乙基 -1-)〗酯（PyEI)。 熔点： 100- 102 'C , MS: 342
与实施例 1同样地进行， 可以得到以下的化合物。
- 衣康酸 4- (2-吡咯烷酮基甲基 酯
- 衣康酸 4- [3- (2-吡咯烷鲷丙基 -1)]酯 实施例 2
衣康酸 i-甲基 . 4-【2- (2-吡咯烷酮基乙基 -1-)]酯（MPyEI)的合成
0
H2C:C_C_OCH3 〇
CH2 -C-0 -CH2CH2-N^] 在 109b碳酸钾水溶液中溶解 PyEI (0.96g), 在搅拌下向该溶液中滴入疏 酸二甲酯（0.38ffll)。 在室温放置一夜后， 用乙酸乙酯萃取， 用水洗净有机 层， 用无水硫酸钠干燥后， 在减压下浓縮。 减压蒸馏所得到的油状物， 即 为标题化合物 (0.50g)。 沸点： 140-150'C/O.2脑 Hg
醒（δ , ρρπι, CDCL8)： 6.35(B, 1H) , 5.75 (s, 1H)， 4.25 (t, 2H) , 3.77(s, 3H), 3.57 (t, 2H) , 3.49 (t, 2H) , 3.35 (β, 2H) , 2.41 (t, 2H) , 2.06 (n, 2H) 与实施例 2同样地可以得到以下的化合物。
- 衣康酸 1-甲基 . 4- (2-吡咯烷酮基甲基 酯
- 衣康酸 1-甲基 . 4- ί3- (2-吡咯烷鲷基丙基 -1-)]酯
- 衣康酸卜乙基 · 4- [2- (2-吡咯烷網基乙基 -1-)〗酯
- 衣康酸 1-丙基 . 4-【2- (2-吡咯烷酮基乙基 -1- )]醏 实施例 3
衣康酸 4-甲基 · 1- ί2- (2-吡咯烷酮基乙基 -1-)]酯（4-MPyEI)的合成
Figure imgf000015_0001
在 60-70'C下搅拌反应 20分钟后，减压浓缩。 用苯和石油醚的混合液重结晶 得到的固形物， 为衣康酸 4-甲酯（93g,熔点 65-67'C)。
2)往上述得到的衣康酸 4-甲酯（32g)的乙醚（23ffll) 溶液中加入亚疏酰 氯（23nl),回流 15分钟。 将反应液减压浓缩后， 减压蒸馏得到的油状物，即 为 4-甲基衣康酰氯（29g,沸点 68- 69 'C/2-3fflfflHg)。
3)在冷却及激烈搅拌下，向 1- (2-羟乙基）-2-吡咯烷嗣 (12.9g) 和三乙 胺（10. lg)的苯（50ml)溶液中滴入 4-甲基衣康酰氯（16.3g)。 反应液在室温 放置一夜后， 滤出沉淀物。 用 30%盐酸、 饱和碳酸钠水溶液， 接着用饱和 食盐水洗涤滤液。 用无水疏酸钠干燥有机层后， 在减压下浓縮。 减压蒸镏 得到的油状物，得到 7.7g衣康酸 4-甲基 · 1-【2- (2-吡咯烷酮基乙基 -1-)]酯 (4-MPyEI) .
沸点： 140~150'C/0.2ffiBiHg
^-N R (δ , ppm, CDCl8)： 6.34 (B, lH) , 5.76 (s, 1H) , 4.31 (t, 2H) , 3.70(B, 2H) , 3.60 (t, 2H) , 3.48 (t, 2H) , 3.35 (s, 2H) , 2.39 (t, 2H) , 2.05 (ffl, 2H)
与实施例 3同样地进行可以得到以下的化合物。
- 衣康酸 4-甲基 · 1- (2-吡咯烷網基甲基 酯
• 衣康酸 4-甲基 ' 1-【3- (2-吡咯烷鲷基丙基 -1-)]酯 - 衣康酸 4-乙基 . 1-【2- (2-吡咯烷嗣基乙基 -i-)]酯
• 衣康酸 4-丙基 ' 1-【2- (2-吡咯烷 8¾乙基- 1-基）]酯 实施例 4
衣康酸 4- (2-苯乙基） . 1-【2- (2-吡咯烷網基乙基 -1- )〗酯（4-PEPyEI) 的合成
Figure imgf000016_0001
1)将衣康酸酐（11.2g)和 2-笨乙醇（12.2g)溶于笨（100ml)中，在 60'C下 搅拌 48小时。 反应液冷却后， 加入石油瞇， 然后过滤析出的固形物， 以苯 和石油醚的混合溶剂重结晶， 得到衣康酸 4- (2-苯乙基）酯（12.3g)。
2)往上面所得衣康酸 4- (2-苯乙基）酯（11.7g)的二氯甲烷（lOOffll)溶液 中加入亚疏酰氯（8.3g),在激烈搅拌下将反应液回流 6小时后， 减压浓缩得 到粗衣康酸 4-2-苯乙基酯。
3)在水冷却及搅拌下，向上面所得粗衣康酸 4- 2-苯乙基酯和 1- (2-羟乙 基） -2-吡咯烷酮（6.5g)的苯（lOOal)溶液中滴入三乙胺（5. lg) 的二氯甲烷 (20ffll)溶液。 在室温下搅拌反应一夜后， 过滤出沉淀物。 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法精制所得到的油状物， 得到 9.0g的衣康酸 4- (2-苯乙基） - 1- [2- (2-吡咯烷鲷基乙基 -1-)]酯 (4-PEPyEI)。
^-N R (δ , ppm, CDC18)： 7.29-7.19 (ffl, 5H) , 6.32 (s, 1H) , 5.70 (e， 1H), 4.29 (ffl, 4H), 3.56 (t, 2H) , 3.43 (t, 2H)， 3.32(8， 2H) , 2.93 (t, 2H)， 2.37 (t, 2H) , 2.01 (m, 2H)
与实施例 4同样地进行可以得到以下的化合物。
• 衣康酸 4- (2-苯乙基） · 1- (2-吡咯烷鲷基甲基 酯（4-PEPyMI) • 衣康酸 4- (2-苯乙基） · 1- ί3- (2-吡咯烷網基丙基 -1-)〗酯（4-PEPyPI) • 衣康酸 4-苯甲基 ' 1- [2- (2-吡咯烷基乙基 - 1-)]酯（PMPyMI)
'K-N R (δ , ppm, CDCl8)： 7.36 (m, 5H) s 8.34 (s, 1H) , 5.74 (s, 1H) , 5.14 (s, 2H) , 4.25 (ί, 2H) , 3.52 (t, 2H) , 3.40 (et, 4H) , 2.36 (t, 2H)， i.99 (ffl, 2H)
衣康酸 4- (3-苯丙基） · 1- ί2- (2-吡咯烷基基乙基 -1-)]酯（4-PPrPyMI) • 衣康酸 4- (l-丁基） · l- [2- (2-吡咯烷酮基乙基- 1-)]酯（4- BuPyEI)
^-N R ( δ， ρριπ, CDC Is)： 6.33 (s, lH) , 5.75 (a, 1H) , 4.31 (t, 2H) , 4.10 (t, 2H) , 3.60 (t, 2H), 3.48 (t, 2H) , 3.34 (s, 2H) , 2.39 (t, 2H) , 2.04 (in, 2H) , 1.61 (m, 2H) , 1.37 (in, 2H)， 0.93 (t, 3H)
• 衣康酸 4- (2-丙基） · l- [2- (2-吡咯烷基基乙基 -1-)]酯（4-PrPyEI)
^-NMR ( δ， ppni, CDC 18)： 6.30 (s, lH) , 5.71 (s, lH) , 4.99 (m, 1H) , 4.28 (t, 2H) , 3.57 (t, 2H)， 3.46 (t， 2H) , 3.28 (s, 2H)， 2.37 (t, 2H)， 2.04 (ffl, 2H) , 1.22 (d, 6H) 实施例 5
衣康酸 1-甲基 ' 4- [2- (2-吡咯烷酮基乙基 -1-)]酯（MPyEI)的其它合成 途径
1)往衣康酸（100g)的甲醇（200ffll)溶液中加入浓疏酸（10ml)， 回流 6小 时。 将反应液倒入水（500ml)中，用氯仿萃取。 用无水硫酸钠干燥有机层后， 减压蒸饱得到的油状物， 即为衣康酸二甲酯（85g, 60- 65'C/2脑 Hg)。
2)在甲酸（80al)中溶解上面所得的衣康酸二甲酯（20g),然后加入对甲 笨磺酸（10g) ,在 100'C下加热 10分钟。 将反应液倒入冰水（200ml)中， 用二 氯甲烷萃取。 用无水疏酸钠干燥有机层后， 减压蒸馏得到的油状物， 是为 衣康酸 1-甲酯（7.3g， 80-88'C/O. IfflfflHg)。
3)将上面所得衣康酸 1-甲酯（32g)溶解于乙醜（23ml)中，加入亚疏酰氯 (23ml) ,回流 15分钟。 减压浓缩反应液后，减压蒸馏得到的油状物 1-甲基 - 衣康酰氯（27g， 68- 69 "C/2-3mfflHg) ,
4)在激烈搅拌下， 边向 1- (2-羟乙基）-2-吡咯烷闞（12.9g) 和三乙胺 (10. lg)的苯（50ffll)溶液中滴入上面所得的 1-甲基衣康酰氯（16.3 )。 反应 液在室温放置一夜后， 过滤沉淀。 用 3¾盐酸、 饱和碳酸钠水溶液， 接着用 饱和食盐水洗涤滤液。 用无水硫酸钠干燥有机层后， 减压蒸饱得到 4g油状 物， 即为衣康酸 1-甲基 ' 4- [2- (2-吡咯烷鲷基乙基- 1-)]酯（MPyEI)。
物性与实施例 2得到的相同。 实施例 6
(共聚物的合成及由该共聚物构成的薄片的制作） 由甲基丙烯酸 2-羟乙基酯（HEMA)、 衣康酸 4- [2- (2-吡咯烷稱基乙基- 1-)]酯（PyEI)和甲基丙烯酸甲酯（删 A)组成的共聚物（HEMA-PyEI-MMA)的合 成及由该共聚物构成的薄片的制作：
以 70/20/10 (w/w)的比例混匀 HEMA、 PyEI和删 A， 再加入 0.2¾(重量）的 过疏酸钾和 109b (重量） 的氷， 将上迷混合物用调距板保持 0.5nim或 0. lnim的 间隔， 然后装上用夹子固定的 2块玻璃板（6caX 5cffl, 用硅氧烷系密封剂固 定处理过的玻璃板）之间， 在 60'C进行 22小时的自由基聚合， 在 90'C处理 2 小时后使聚合完全。 取出该薄片，浸入蒸馏水中以除去未反应的单体，即可 得所要求的共聚物薄片。 另外， 根据厚度要求调节 2块玻璃板的间隔。
与实施例 6同样， 操作可得到以下的共聚物和由其组成的薄片。
HEMA- PyEI-MMA, HEMA-4- PyEI - A, HEMA-4-PEPyEI-MMA,
HE A-PyEI-MA, HEMA-MPyEI - A, HEMA-4-MPyEI -MA, HEMA-4-PEPyEI- A, HEA-PyEI-M A, HEA- PyEI -MMA, HEA-4- PyEI-M A, HEA-4-PEPyEI-M Ao 上述的略语表示以下的化合物（以下相同）。
HEMA: 甲基丙烯酸 2-羟乙基酯
HEA: 丙烯酸 2-羟乙基酯
PyEI: 衣康酸 4- [2- (2-吡咯烷酮基乙基 -1-)]酯
MPyEI: 衣康酸 1-甲基 · 4- [2- (2-吡咯烷網 -1-基）乙基]酯
4- PyEI: 衣康酸 4-甲基 · 1- [2- (2-吡咯烷網基乙基 -1- )]癍
4-PEPyEI: 衣康酸 4- (2-笨乙基） · 1- [2- (2-吡咯烷鲷基乙基 -1-) ]酯 MA: 甲基丙烯酸甲酯
MA; 丙烯酸甲癍
这些聚合物及其薄片也可以使用下述实施例 7的方法制作。
关于利用实施例 6 的方法制成的共聚物薄片的代表例的物理化学性盾 示于表 1中。 表 1
共聚物 含水率 折射率 抗拉强度 复原速度
% 湿 干
HE A-PyEI-MMA 30 1.46 118.7 - 满意
表 1所示的物理化学性质是按下测定的。
含水率： 将切成圆片状的共聚物薄片浸入水中 （0'C, 2天以上），使含水 量达到平衡状态后，擦去附着在表面上的水，计量重量，作为 ^。 在减压下 于 60'C将试料脱水处理 48小时，计量干燥状态的重量，作为 W2。
计算（Wi- WJ /W^ 算出含水率。
折射率： 用 Abbe折射计进行测定。
抗拉强度： 使用 YQ-Z-7测定装置， 以 12cm/fflin的拉伸速度进行测定。 单位以磅 /平方英寸（pei)表示， ，湿' 表示用水使薄片膨胀而达到平衡的 状态， '干'表示薄片的干燥状态。
复原速度： 将用水膨胀而达到平衡的薄片切成 3.0X 3.0cm的大小， 用 小钳子折叠后，测定至恢复原状的时间。 合适的时间是 3- 6秒（± 2秒）， 理 想的时间，为 3 - 6秒的范围，即为 '满意'。 实施例 7
(利用光聚合的合成共聚物（HEMA-PyEI-删 A)及由该共聚物所构成的薄 片的制作）
以 70/20/10 (w/w)的比例混合 HEMA, PyEI和 MMA, 再添加 2.0¾ (重量）的 二苯甲鋼（或者 4-甲基丙烯酰氧基 -2-二苯甲鲷）和 0.4¾(重量） 的甲基丙烯 酸 N，N-二甲氨基乙基酯混合均匀， 将上述混合物用调距板保持且 0.5脑 或 O. lfflm的间隔， 加至用夹子固定的 2块玻璃板 （6cmX 5cm, 用硅氧烷系密封 剂及用有机硅试剂处理）之间， 用 80w的氷银灯进行 48小时紫外线照射以进 行光聚合。 从玻璃板中取下该薄片， 浸入蒸饱水中除去未反应的单体， 得 到作为目的的共聚物薄片。 根据所须厚度可选择 2块玻璃板之间的间隔。 实施例 8
(交联共聚物的合成及由其构成的薄片的制作）
在实施例 6的操作中， 向聚合前的混合物中， 加入 1. 0% (重量） 的双甲 基丙烯酸乙二醇酯（EGMA)，再进行与实施例相同的操作，可得到交联的共聚 物及由其构成的薄片。
作为交联剂，代替 EGMA的除了象双甲基丙烯酸二縮乙二醇酯（DEGMA)那 样的双甲基丙烯酸酯以外，还可以使用象 N, N' -亚甲基双丙烯酰胺那样的双 丙烯酕胺，另外，也可根据要求改变交联剂的含量。 实施例 9
(含有紫外线吸收剂的共聚物的合成及由其构成的薄片的制作） 在实施例 6的操作中，向聚合前的混合物中， 加入 0. 8- 1. 5¾ (重量）的 4 - 甲基丙烯酰氧基 - 2 -二苯甲酮（MAHBP)，再进行与实施例 6相同的操作， 即可 得到以共价键形式结合的含有紫外线吸收剂的共聚物及由其构成的薄片。 实施例 10
(用多糖化物类对薄片表面的修饰）
将实施例 6制成的共聚物薄片浸入肝素水溶液（5%)中 24小时后，在空气 中放置 1小时。 将该薄片在 40 'C的含有二乙烯碘酸（0. 1%)的碳酸钠緩冲液 (pHl l)中浸溃 2小时后，用磷酸緩冲液洗净，接着用水充分洗净，可以制成肝 素与羟基共价键结合的薄片。
作为多糖化物类，用透明质酸钠代替肝素也能得到同样的薄片。 提供以该新颖衣^酸衍生物作为组成的共聚物而成形的眼用晶片， 尤其是 可折叠眼内晶片的优良原材料。 内晶片原材料的优点汇总在下面。 ' ' '
1)从折叠状态显示迅速的复原性；
2)令人满意的折射率；
3)物理强度（抗拉强度）优良；
4)通过改变各单体的构成比率，可以达到所期望的性质；
5)使用镊子操作，也不残留伤痕，不损伤镜面表面； )经受激光处理也不导致混浊，能够維持透明性；
)经受激光处理也不引起变性和龟裂；
)因为在髙分子含有羟基，所以在形成共聚物后能够吸水；
)表面能够容易用多糖化物进行修饰，而且以共价键结合，从而不脱离；0)能够容易进行交联。

Claims

权 利 要 求
1. 以下述通式 [1]或 [2]表示的衣康酸衍生物或其盐类:
Figure imgf000022_0001
0
H,C=C-C
CH2
Figure imgf000022_0002
式中， R1表示氢原子、 低级烷基或苯基低级烷基， 该苯基低级烷基的 苯环可以用低级烷基取代； Ra表示氢原子或低级烷基； A表示亚烷基。
2. 根据权利要求 1所述的化合物，其中， R1是氢原子、 甲基、 丙基、 丁 基、 苯甲基或笨乙基。
3. 根据权利要求 1所述的化合物，其中， R2是氢原子。
4. 根据权利要求 1所述的化合物，其中， A是- (CH2) 2-。
5. 根据权利要求 1所述的化合物，其中， R1是氢原子、 甲基、 丙基、 丁 基、 苯甲基或笨乙基， R2是氢原子， A是 - (CH2) 2-。
6. 作为以下述通式 [1]或【2] 所表示的衣康酸衍生物的聚合物构成成 份的用途：
Figure imgf000023_0001
式中， R1表示氢原子、 低级烷基或笨基低级烷基， 该苯基低级烷基的 苯环可以用低级烷基取代； R2表示氢原子或低级烷基； A表示低级亚烷基。
7. 以下述 [3]、 【4]或 [5]和 [6]表示的构成单元组成的、 各个构成重 量比【3]是 60- 80、 ]或【5]是 10-30、 [6]是 δ- 20的共聚物：
Figure imgf000023_0002
式中，R8表示氢原子或低级烷基； 表示低级亚烷基，该亚烷基可以用 羟基取代，或者在亚烷基链中也可以有氧原子； 式中， R1表示氢原子、 低级烷基或笨基低级烷基，该苯基低级烷基的 苯环可以用低级烷基取代； R2表示氢原子或低级烷基； A表示低级亚烷基;
Figure imgf000024_0001
式中， Re表示氢原子或低级烷基; 表示低级烷基。
8. 根据权利要求 7所述的共聚物，其中，分子量是 1万至 10万。
9. 根据权利要求 7所述的共聚物，其中， 是氢原子或甲基 ,R4是 -((¾)2- <
10.根据权利要求 7所述的共聚物， 其中， R1是氢原子、 甲基、 丙基、 丁基、 苯甲基或笨乙基， 是氢原子， A是 - (CH2) 2-。
11.根据权利要求 7所述的共聚物，其中， R2是氢原子或甲基， 是甲基。
12.根据权利要求 7所述的共聚物， 其中， R3是氢原子或甲基， R4是 - (CH2) 2 -, R1是氢原子、 甲基、 丙基、 丁基、 笨甲基或苯乙基， R2是氢原 子， A是 - (CH2) 2-， Re是氢原子或甲基、 118是甲基。
13.根据权利要求 7所述的共聚物，其中，构成重量比是 [3]是 65- 75, 【4] 或 [5]是 15-25, [6]是 5-15。
14.根据权利要求 7所述共聚物，其中，用双丙烯酸酯系或双丙烯酰胺系 交联剂进行交联。
15.根据权利要求 14所述的共聚物，其中含有紫外线吸收剂。
16.根据权利要求 7、 14或 15所述的共聚物，其中，用多糖化物类进行表 面修饰。
17.用权利要求 7、 14、 15或 16记栽的共聚物成形的眼用晶片。
18.用权利要求 7、 14, 15或 16记栽的共聚物成形的可折叠眼内晶片。
19.用权利要求 7或 14记栽的共聚物成形的、 该共聚物含有紫外线吸收 剂、 进而表面可以多糖化物类进行表面修饰的可折叠眼内晶片。
20.使以下述 [7]、 [1]或 [2]和【8] 所表示的单体进行共聚合而得到的 共聚物：
Figure imgf000025_0001
式中， R3表示氢原子或低级烷基； 表示低级亚烷基， 该亚烷基可以 用羟基取代，并且在亚烷链中也可以具有氧原子；
Figure imgf000025_0002
式中， R1表示氢原子、 低级烷基或苯基低级烷基， 该苯基低级烷基的 苯环可用低级烷基取代； R2表示氢原子或低级烷基； A表示低级亚烷基；
Figure imgf000025_0003
式中， R。表示氢原子或低级烷基； 表示低级烷基。
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