WO1999001430A1 - Procede de preparation d'un perhydroisoindole substitue - Google Patents

Procede de preparation d'un perhydroisoindole substitue Download PDF

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Claude Fugier
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    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a process for the industrial synthesis of a substituted perhydroisoindole of formula (I):
  • the compound of formula (I) and its addition salts have particularly advantageous pharmacological properties. It is a very powerful insulin secretor, which makes it useful in the treatment of non-insulin dependent diabetes.
  • the invention more specifically relates to a process for the preparation of the compound of formula (I) characterized in that the dimethylsuccinate is reacted with benzaldehyde in methanolic medium, to lead to the diacid of formula (H):
  • the preferred addition salt is the calcium salt.
  • the enantioselective reduction of the compound of formula (V) by the Rh / (S, S) BPPM complex provides an enantiomeric excess greater than 92%.
  • the complex / substrate molar ratio used in this step is from 1/2000 to 1/10000 and preferably from 1/2000 to 1/4000.
  • Rhodium Rh (S, S) BPPM complex is known in the literature as an enantiospecific hydrogenation catalyst.
  • the crystallization of the salt obtained is easily applicable on an industrial level and allows excellent enantiomeric and chemical purification of the expected product. On the other hand, it eliminates all traces of catalyst.
  • the amines A which can be used in this reaction step mention may be made of (R) -1-phenylethylamine, morpholine, N-methylmorpholine or cyclohexylamine.
  • the preferred amines are (R) -1-phenylethylamine and morpholine.
  • Stage D 2- (S) -Benzyl-4-oxo-4- (cis-perhydroisoindol-2-yl) -l- (R) -phenylethylamine butyrate
  • Stage E Bis-2- (S) -benzyl-4-oxo-4- (cis-perhydroisoindol-2-yl) dihydrate calcium butyrate
  • Stages A, B and C These stages are identical to stages A, B and C of Example I.
  • the hydrogenation is carried out as above.
  • 69 g of morpholine are added and concentrated in vacuo at a temperature below 25 ° C. to remove the methanol.
  • the concentrate is adjusted to a mass of 115 g by adding morpholine, then 250 ml of methylterti-butyl ether is added and the mixture is stirred for 20 h at ambient temperature.
  • the precipitated amine salt is filtered and washed with a methyltertiobutylether-morpholine mixture then with methyltertiobutylether. After drying, the expected product is obtained. Melting point: 1 10 ° C
  • Stage E Bis-2- (S) -benzyl-4-oxo-4- (cis-perhydroisoindol-2-yl) dihydrate calcium butyrate

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de synthèse industriel d'un perhydroisoindole substitué de formule (I) et de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Description

PROCEDE DE PREPARATION D'UN PERHYDROISOINDOLE SUBSTITUE
La présente invention concerne un procédé de synthèse industriel d'un perhydroisoindole substitué de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
et de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Le composé de formule (I) ainsi que ses sels d'addition possèdent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes. C'est un insulinosécréteur très puissant, ce qui le rend utile dans le traitement des diabètes non-insulino-dépendants.
Le composé de formule (I), sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le brevet européen EP 0 507 534. Toutefois, la préparation industrielle d'un dérivé tel que le dérivé de formule (I) nécessite une étude approfondie de toutes les étapes réactionnelles, du choix des matières premières, des réactifs et des solvants permettant d'obtenir les rendements optima.
Le procédé de synthèse du composé de formule (I) décrit dans le brevet EP 0 507 534 ne permet pas d'obtenir ce composé avec un rendement optimum. En effet, l'obtention de l'isomère intéressant par la voie de synthèse décrite ne permet pas d'accéder à la régiosélectivité souhaitée. Il est alors nécessaire de réaliser de nombreuses purifications pour obtenir cet isomère de "qualité pharmaceutique".
Compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé et de l'absence d'un procédé permettant son obtention avec un bon rendement, une pureté satisfaisante et, si possible, à partir de matières premières peu onéreuses et disponibles dans le commerce, des recherches plus approfondies ont été entreprises et ont abouti à la mise au point d'un nouveau procédé de synthèse particulièrement intéressant. L'invention a plus précisément pour objet un procédé de préparation du composé de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir le diméthylsuccinate avec le benzaldéhyde en milieu méthanolique, pour conduire au diacide de formule (H) :
Figure imgf000004_0001
qui, après chauffage dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane ou l'éther isopropylique en présence d'anhydride acétique, conduit à l'anhydride de formule (lu) :
Figure imgf000004_0002
que l'on fait réagir avec le perhydroisoindole de formule (IV) dans un solvant aprotique tel que le toluène, l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, le méthyltertiobutyléther ou le tétrahydrofurane, ou encore dans un mélange tétrahydrofurane/toluène,
Figure imgf000004_0003
pour conduire au composé de formule (V)
Figure imgf000004_0004
qui subit une hydrogénation catalytique en utilisant comme catalyseur d'hydrogénation asymétrique le complexe Rhodium / (2S,4S)-N-butoxycarbonyl-4-diphénylphosphino-2- diphénylphosphinométhylpyrrolidine ou Rh / (S, S) BPPM, en milieu méthanolique ou chlorométhylénique, suivie d'une salification en présence d'une aminé A pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure imgf000005_0001
H qui : en milieu basique en présence d'un sel minéral, conduit à un sel d'addition du composé de formule (I) que l'on transforme, si on le souhaite, en acide correspondant, ou, en milieu acide, conduit au composé de formule (I), que l'on transforme, si on le souhaite, en sel d'addition pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les sels de sodium, de calcium sous forme hydratée ou non.
Le sel d'addition préféré est le sel de calcium.
Ce procédé est particulièrement intéressant pour les raisons suivantes :
• L'ouverture de l'anhydride de formule (lu) par le perhydroisoindole de formule (IV) permet d'obtenir une très grande régiosélectivité. En effet, le composé de formule (V) est isolé avec une régiosélectivité supérieure à 99,5 %.
• La réduction énantiosélective du composé de formule (V) par le complexe Rh/(S,S)BPPM fournit un excès énantiomérique supérieur à 92 %. Le rapport molaire complexe/substrat utilisé dans cette étape est de 1/2000 à 1/10000 et de préférence de 1/2000 à 1/4000.
Le complexe de Rhodium Rh (S,S)BPPM est connu dans la littérature comme catalyseur d'hydrogénation énantiospécifique.
Cependant, dans le méthanol ou le chlorure de méthylène, solvants de réaction, l'acide de formule (I/a) a tendance à évoluer vers un mélange de régioisomères (I/a)/(I/b) :
Figure imgf000005_0002
(I/a) (I b) H
Une étude cinétique a permis de montrer que le pourcentage de régioisomère (I/b) augmente rapidement en fonction du temps et de la température. Or, il a été montré que lorsque le composé (I) est en présence d'une aminé A, la formation du composé de formule (I/b) est considérablement ralentie.
A titre d'exemple, à 65°C après 12 heures en solution dans le méthanol, le pourcentage de composé (I/b) est d'environ 9 % lorsque le composé est sous forme d'acide libre alors que celui- ci est d'environ 1 % lorsque le composé est sous forme de sel d'une aminé A. Ceci représente un avantage considérable dans la mise au point de ce procédé industriel.
D'autre part, la cristallisation du sel obtenu est facilement applicable au niveau industriel et permet une excellente purification énantiomérique et chimique du produit attendu. Elle permet d'autre part d'éliminer toute trace de catalyseur. Parmi les aminés A utilisables dans cette étape de réaction, on peut citer la (R)-l- phényléthylamine, la morpholine, la N-méthylmorpholine ou la cyclohexylamine. Les aminés préférées sont la (R)-l-phényléthylamine et la morpholine.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limite en aucune façon.
EXEMPLE 1 : Dihydrate de bis-2-(S)-benzyl-4-oxo-4-(cis-perhydroisoindol-2-yl)butyrate de calcium
Stade A : Acide benzylidène succinique
A 290 mmoles de méthylate de sodium dissoutes dans 80 ml de méthanol, on ajoute 700 mmoles de diméthylsuccinate puis 20 ml de méthanol. Le milieu est porté au reflux et 236 mmoles de benzaldéhyde sont ajoutées lentement puis 20 ml de méthanol. L'ensemble est maintenu sous agitation une heure au reflux et 100 ml de méthanol sont alors distillés. Au milieu réactionnel concentré, on ajoute 120 ml d'eau et 120 ml de soude ION. La distillation du méthanol est poursuivie. Le résidu est dilué par 150 ml d'eau. Après addition de dichlorométhane, le diacide précipite par addition lente d'acide chlorhydrique 12N. Le diacide est filtré, lavé par du dichlorométhane puis de l'eau. Après séchage, on obtient le produit attendu. Point de fusion : 199°C
Stade B : Anhydrique benzylidène succinique
291 mmoles du composé obtenu au stade précédent sont mis en suspension dans 180 ml d'éther isopropylique. 320 mmoles d'anhydride acétique sont ajoutées et la suspension portée au reflux 3 h 30. Après refroidissement à 4°C, filtration de l'anhydride formée, lavage par de l'éther isopropylique, on obtient le produit attendu. Point de fusion : 168°C
Stade C : Acide 2-[(cis-perhydroisoindol-2-yl)carbonylméthyl]-3-phénylacrylique
A 167 mmoles de l'anhydride obtenu au stade précédent en suspension dans 250 ml de toluène est ajoutée très lentement une solution de 175 mmoles de perhydroisoindoline dans 32 ml de toluène. L'ensemble est refroidi à -5°C. Le précipité de monoamide obtenu est filtré et lavé par du toluène glacé. Après séchage, on obtient le produit attendu. Point de fusion : 162°C
Stade D : 2-(S)-Benzyl-4-oxo-4-(cis-perhydroisoindol-2-yl)-butyrate de l-(R)-phényléthylamine
80 mmoles de l'amide obtenue au stade précédent sont dissoutes dans 75 ml de méthanol. 40 micromoles de (S,S)BPPM sont dissoutes dans 15 ml de méthanol, 20 micromoles de [Rh(COD)Cl]2 dans 15 ml de méthanol. Les solutions sont dégazées, chargées dans le réacteur d'hydrogénation puis hydrogénées à 20°C sous 5 bars. A la solution méthanolique d'hydrogénation, on ajoute 250 ml de toluène et à 5°C une solution de 82,5 mmoles de (R)l- phényléthylamine dans 100 ml de toluène. Le méthanol est chassé sous pression réduite à température ambiante et on ajoute 300 ml de toluène. Le précipité formé est filtré à 20°C et lavé par deux fois 20 ml de toluène. Après séchage, le sel brut obtenu est recristallisé dans de l'acétone, filtré et séché, et conduit au produit attendu .
Point de fusion : 144°C
Stade E : Dihydrate de bis-2-(S)-benzyl-4-oxo-4-(cis-perhydroisoindol-2-yl)butyrate de calcium
A 9 mmoles du sel de l-(R)-phényléthylamine précédemment purifié dissoutes dans 80 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 1.8 %, on ajoute 13 ml d'une solution aqueuse contenant 9 mmoles de chlorure de calcium dihydrate. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché, et conduit au produit attendu. Point de fusion : 214°C
[α]20 = + 32,4 (c = 5%, MeOH) 365
EXEMPLE 2 : Dihydrate de bis-2-(S)-benzyl-4-oxo-4-(cis-perhydroisoindol-2-yl)butyrate de calcium
Stades A, B et C : Ces stades sont identiques aux stades A, B et C de l'exemple I.
Stade D : 2-(S)-Benzyl-4-oxo-4-(cis-perhydroisoindol-2-yl)-butyrate de morpholine
L'hydrogénation est effectuée comme précédemment. A la solution méthanolique d'hydrogénation glacée, on ajoute 69 g de morpholine et concentre sous vide à une température inférieure à 25°C pour éliminer le méthanol. On ajuste le concentrât à une masse de 115 g par ajout de morpholine, puis ajoute 250 ml de méthyltertiobutyléther et agite pendant 20 h à l'ambiante.
Le sel d'aminé précipité est filtré et lavé par un mélange méthyltertiobutyléther-morpholine puis par du méthyltertiobutyléther. Après séchage, on obtient le produit attendu. Point de fusion : 1 10°C
Stade E : Dihydrate de bis-2-(S)-benzyl-4-oxo-4-(cis-perhydroisoindol-2-yl)butyrate de calcium
A 25 mmoles du sel de morpholine précédemment purifié dissoutes dans 75 ml d'éthanol et 30 ml d'eau, on ajoute 25 ml de soude IN puis 28 ml d'une solution aqueuse contenant 12,5 mmoles de chlorure de calcium dihydrate. Le précipité obtenu est filtré, lavé et séché, et conduit au produit attendu.
Point de fusion : 214°C
[α]20 = + 32,4 (c = 5%, MeOH) 365

Claims

REVENDICATIONS
1/ Procédé de préparation industrielle d'un perhydroisoindole substitué de formule (I)
Figure imgf000009_0001
et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on fait réagir le diméthylsuccinate avec le benzaldéhyde en milieu méthanolique, pour conduire au diacide de formule (H) :
Figure imgf000009_0002
qui, après chauffage en milieu aprotique en présence d'anhydride acétique, conduit à l'anhydride de formule (III) :
Figure imgf000009_0003
que l'on fait réagir avec la perhydroisoindole de formule (IV) dans un solvant aprotique
H
N-H (IV)
H pour conduire au composé de formule (V) :
Figure imgf000009_0004
qui subit une hydrogénation catalytique en utilisant comme catalyseur d'hydrogénation asymétrique le complexe Rhodium / (2S,4S)-N-butoxycarbonyl-4-diphénylphosphino-2- diphénylphosphinométhylpyrrolidine ou Rh / (S, S) BPPM, en milieu méthanolique ou chlorométhylénique, suivie d'une salification en présence d'une aminé A pour conduire au composé de formule (VI) :
Figure imgf000010_0001
qui : en milieu basique en présence d'un sel minéral, conduit à un sel d'addition du composé de formule (I) que l'on transforme, si on le souhaite, en acide correspondant, ou, en milieu acide, conduit au composé de formule (I), que l'on transforme, si on le souhaite, en sel d'addition pharmaceutiquement acceptable.
2/ Procédé de préparation selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'aminé A utilisée est la (R)-l -phényléthylamine.
3/ Procédé de préparation selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'aminé A est la morpholine.
4/ Procédé de préparation selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'aminé A est la N- méthylmorpholine.
5/ Procédé de préparation selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'aminé A est la cyclohexylamine.
6/ Procédé de préparation selon la revendication 1 du sel de calcium de l'acide bis-2-(S)-benzyl- 4-oxo-4-(cis-perhydroisoindol-2-yl)butyrique.
11 Procédé de préparation selon la revendication 1 du dihydrate de bis-2-(S)-benzyl-4-oxo-4-
(cis-perhydroisoindol-2-yl)butyrate de calcium.
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BR9810657-0A BR9810657A (pt) 1997-07-03 1998-07-01 "processo de preparação de um per-hidroisoindol substituìdo"
CA002295992A CA2295992C (fr) 1997-07-03 1998-07-01 Procede de preparation d'un perhydroisoindole substitue
HK00108117.1A HK1028610B (en) 1997-07-03 1998-07-01 Method for preparing a substituted perhydroisoindole
DK98935072T DK0994854T3 (da) 1997-07-03 1998-07-01 Fremgangsmåde til fremstilling af en substitueret perhydroisoindol
PL337728A PL190861B1 (pl) 1997-07-03 1998-07-01 Sposób przemysłowego wytwarzania podstawionego perhydroizoindolu
DE69808092T DE69808092T2 (de) 1997-07-03 1998-07-01 Verfahren zur herstellung eines substituiertes perhydroisoindols
NZ501835A NZ501835A (en) 1997-07-03 1998-07-01 Process for the preparation of a substituted perhydroisoindole
AT98935072T ATE224368T1 (de) 1997-07-03 1998-07-01 Verfahren zur herstellung eines substituiertes perhydroisoindols
EP98935072A EP0994854B1 (fr) 1997-07-03 1998-07-01 Procede de preparation d'un perhydroisoindole substitue
JP50653499A JP4056093B2 (ja) 1997-07-03 1998-07-01 ペルヒドロイソインドール置換体の製造方法
US09/446,848 US6133454A (en) 1997-07-03 1998-07-01 Method for preparing a substituted perhydroisoindole
EA200000094A EA002151B1 (ru) 1997-07-03 1998-07-01 Способ получения замещенного пергидроизоиндола
AU84450/98A AU734398B2 (en) 1997-07-03 1998-07-01 Process for the preparation of a substituted perhydroisoindole
NO19996577A NO313095B1 (no) 1997-07-03 1999-12-30 Fremgangsmåte ved fremstilling av perhydroisoindol

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2860231A1 (fr) * 2003-09-25 2005-04-01 Servier Lab Nouveau procede de preparation du cis-octahydro-isoindole
US9061031B2 (en) 2011-06-10 2015-06-23 Bluebird Bio, Inc. Gene therapy vectors for adrenoleukodystrophy and adrenomyeloneuropathy

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2793411B1 (fr) * 1999-05-11 2001-06-29 Synthelabo Utilisation de derives de l'acide succinique pour obtenir un medicament destine au traitement de l'inflammation
FR2834892B1 (fr) * 2002-01-23 2004-02-27 Servier Lab Composition pharmaceutique orodispersible de mitiglinide
US6684422B2 (en) * 2002-02-27 2004-02-03 Ginger Magnolia Toy retention blanket and system
KR100709528B1 (ko) * 2002-06-28 2007-04-20 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 혈당콘트롤용 의약조성물
CN1665499A (zh) * 2002-06-28 2005-09-07 橘生药品工业株式会社 用于预防或抑制糖尿病并发症发展的药物组合物
AU2003261708A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing indolopyrrolocarbazole derivative
US7230022B2 (en) * 2004-02-19 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted fused bicyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
CN1634885B (zh) * 2004-11-09 2011-05-04 北京乐力健生物科技有限公司 米格列奈晶型及其制备方法
CN1324010C (zh) * 2005-01-12 2007-07-04 江苏省药物研究所 一种米格列奈的制备方法
JP4918257B2 (ja) 2005-12-27 2012-04-18 キッセイ薬品工業株式会社 不斉還元方法
WO2009047797A2 (fr) * 2007-10-08 2009-04-16 Ind-Swift Laboratories Limited Procédé de préparation d'un dérivé du perhydroisoindole
CN102382033B (zh) * 2010-08-31 2013-04-03 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种光学活性米格列奈酯及米格列奈盐的制备方法
KR101327866B1 (ko) * 2011-10-27 2013-11-11 주식회사 메디켐코리아 미티글리나이드 칼슘염의 개선된 제조방법
ES2546362B1 (es) * 2012-06-22 2016-07-07 Laboratorios Lesvi, S. L. PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN DEL ÁCIDO (S) -2 BENCIL 4 - ((3aR, 7aS) -HEXAHIDRO-1H-ISOINDOL-2 (3H) IL) -4-OXOBUTANOICO Y SUS SALES
CN103450069B (zh) * 2013-06-24 2015-04-15 山西大同大学 一种米格列奈钙的制备方法
CN103709092B (zh) * 2013-11-04 2016-07-06 河北科技大学 米格列奈钙的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0507534A1 (fr) * 1991-03-30 1992-10-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés de l'acide succinique

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0507534A1 (fr) * 1991-03-30 1992-10-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés de l'acide succinique

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2860231A1 (fr) * 2003-09-25 2005-04-01 Servier Lab Nouveau procede de preparation du cis-octahydro-isoindole
WO2005030718A1 (fr) * 2003-09-25 2005-04-07 Les Laboratoires Servier Nouveau procede de preparation du cis-octahydro-isoindole
US9061031B2 (en) 2011-06-10 2015-06-23 Bluebird Bio, Inc. Gene therapy vectors for adrenoleukodystrophy and adrenomyeloneuropathy

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