WO1999009193A1 - Hüllprotein-modifizierter baculovirus-vektor für die gentherapie - Google Patents

Hüllprotein-modifizierter baculovirus-vektor für die gentherapie Download PDF

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    • C12N2710/14143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector

Definitions

  • the invention relates to a coat protein-modified baculovirus vector for gene therapy; Areas of application are medicine, biotechnology and genetic engineering.
  • baculovirus vector that can transfer therapeutic genes highly specifically and effectively into liver cells.
  • Baculoviruses belong to a family of large DNA viruses, the host spectrum of which is naturally restricted to arthropods. Your genome (80kbp-200kpb) is packaged in flexible nucleocapsids that allow the insertion of large amounts of foreign DNA.
  • the decisive prerequisite for bacuioviral gene transfer in mammalian cells is the insertion of an expression cassette that is functional in mammalian cells. This created an important prerequisite for the therapy of genetic diseases of the liver.
  • the aim of this invention is the construction of a Baculoviru ⁇ vector which, by modifying the virus envelope, escapes inactivation by serum components and transfers therapeutic genes highly specifically and effectively in liver cells in vivo.
  • the therapeutic DNA sequence for the vector according to the invention is the cDNA of a gene which is defective in the disease to be treated, i.e. missing or changed by mutation. It is also possible to use part of a genomic sequence which spans a mutation in the target gene and can homologously recombine with it.
  • the first line serves as strong viral promoters, preferably the very early promoter of the Cyto arcadeieviru ⁇ (CMV). Cell-specific protorotors are also suitable.
  • the establishment sequence has the task of stabilizing the vector in the cell without integration into the genome. It is used particularly in cases where long-term expression is required.
  • Preferred establishment sequences according to the invention are viral core establishment sequences, such as the Ep ⁇ tein-Barr virus, or autonomous replication sequences from the mammalian genome.
  • the new vectors are produced in the following essential steps:
  • a novel vector for gene transfer is created which offers considerable advantages over the virus vectors developed so far (retroviruses, adenoviruses and unmodified baculoviruses). These include the stability in blood and serum, the liver specificity or free variation of the cell targeting, the almost unlimited possibility of incorporating foreign DNA, the infection of cells that are unable to divide, the lack of cytotoxicity and the simple generation of high-titre recombinant viruses.
  • the envelope protein-modified Baculoviru ⁇ vectors enable a desired gene to be introduced into the affected organ of a patient and to optimally design his way to the functional site.
  • the application of the vector can be local or systematic. A essential prerequisite for successful therapy of genetic and malignant diseases of humans is thereby created. The invention will be explained in more detail below by means of exemplary embodiments.
  • Insect cells manufactured. 10 ul of the viruses were with 90 ul
  • a sequence for an N-terminally modified baculovirus envelope protein (gp64) is cloned in a known manner in a recombination vector under the control of a baculoviral promoter.
  • the modification is achieved by inserting the DNA sequence for amino acids 1-320 of the complement protection protein "decay accelerating factor (DAF)" between the signal sequence and the sequence of the baculovirus protein gp64 at the DNA level.
  • DAF decay accelerating factor
  • This construct is either cloned into the recombination vector, which contains the therapeutic DNA sequences together with the promoter, or is stably integrated into the virus packaging cell.
  • the modified coat protein is inserted into the envelope of the baculovirus vector and thereby mediates:

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Abstract

A coat-protein-modified baculovirus vector for gene therapy is disclosed with applications in medicine, biotechnology and genetic engineering. The object of the invention is the construction of a baculovirus vector with a modified viral coat which makes it highly stable in blood, so that the vector can transfer and establish therapeutic genes of any size with high specificity and effectiveness into mammal cells. The vector should be useful for the gene therapy of humans. The disclosed vector consists of an insect virus, preferably a representative of the baculovirus family or a nuclear polyhedrosis virus, which contains modified virus coat proteins, a therapeutic DNA sequence, a promoter suitable for gene expression, and if required an establishing sequence.

Description

Hüllprotein-modifizierter Bac lovirus-Vektor für die
Gentherapie
Beschreibung
Die Erfindung betrifft einen Hüllprotein-modifizierten Baculovirus-Vektor für die Gentherapie; Anwendungsgebiete sind die Medizin, die Biotechnologie und die Gentechnik.
In den vergangenen Jahren sind zahlreiche Methoden und Vektoren für die Gentherapie entwickelt worden (Übersicht in Mulligan/1993/Science 260, 926). Dabei werden viele Vektoren, vor allem solche, die von Retroviren oder Adenoviren abgeleitet sind, favorisiert. Beide Virus-Vektortypen sind relativ breit anwendbar, wobei retrovirale Vektoren nur bei teilungsfähigen Zellen effektiv sind und Adenoviren auch bei ruhenden Zellen funktionieren. Beide Vektortypen sind zwar für die Genübertragung in Leberzellen (Hepatozyten) in vitro geeignet, können aber für eine in vivo Anwendung zur Gentherapie beim Menschen kaum in Betracht gezogen werden. Während für die Anwendung retroviraler Vektoren eine Leberteilresektion zur Stimulierung von Zellteilung (Regeneration) erforderlich wird, ist der adenovirale Gentransfer nicht sehr stabil (keine Integration in das Genom) .
Alternative Vektoren mit potentieller Anwendbarkeit für den Lebergentransfer basieren auf Liposomen oder auch auf Multikomponenten-Partikeln mit Proteindomänen, die spezifisch an bestimmte Rezeptoren der Leber (z.B. Asialoglykoprotein- Rezeptor) binden und durch deren Internalisierung in die Zelle aufgenommen werden können (Übersicht in: Versland et al/1992/ Seminars in Liver Diseaεe 12, 332). Ein wesentlicher Nachteil dieser Vektoren besteht in der Aufnahme über den endozytotisehen Weg der zu einer Degradation eines großen Teils der Vektoren und ihrer DNA in den Endosomen führt, so daß nur wenig funktionsfähige DNA den Zellkern erreichen kann.
Eine Lösung für dieses Problem wurde zwar für die in vitro Anwendung gefunden; diese ist aber nicht auf die Situation in vivo (am Patienten) anwendbar. Sie basiert auf der gleichzeitigen Infektion der Zielzellen mit Adenovirus, was zur Auflösung der Endosomen und Freisetzung von Vektor (DNA) führt (Curiel, D.T., Agrawal, S., Wagner, E. und Cotten, M./1991, PNAS 88, 8850-8854).
In DE 44 07 859 wurde ein Baculovirus-Vektor vorgeschlagen, der therapeutische Gene hochspezi isch und effektiv in Leberzellen transferieren kann. Baculoviren gehören zu einer Familie großer DNA-Viren, deren Wirtsspektrum natürlicherweise ausschließlich auf Arthropoden beschränkt ist. Ihr Genom ( 80kbp-200kpb) ist in flexible Nukleokapside verpackt, die die Insertion großer Mengen Fremd-DNA ermöglicht. Die entscheidende Voraussetzung für den bacuioviralen Gentranεfer in Säugerzellen ist die Insertion einer in Säugerzellen funktions ähigen Expressionskassette. Damit wurde eine wichtige Voraussetzung für eine Therapie genetischer Erkrankungen der Leber geschaffen.
Die Effektivität des Gentransfers in Hepatozyten durch Baculovirus-Vektoren wird allerdings durch Serumkomponenten reduziert (Sandig et al . , 1996; Hum. Gen. Ther. 7:1937-1945). Diese Reduktion des Gentransfers ist vermutlich auf die Inaktivierung des Bacuioviruε-Vektors durch das Komplement- system zurückzuführen und schrankt seinen therapeutischen Einsatz in vivo erheblich ein.
Ziel dieser Erfindung ist die Konstruktion eines Baculoviruε- Vektorε, der durch Modifikation der Virushülle der Inaktivierung durch Serumkomponenten entkommt und therapeutiεche Gene hochspezifiεch und effektiv in Leberzellen in vivo transferiert.
Die Erfindung wird gemäJ3 den Anεprüchen 1 und 12 realiεiert, die Unteranεprüche εind Vorzugεvarianten.
Die dieser Erfindung zugrunde liegenden Technologien zur Generation Hüllprotein-modifizierter Baculoviruε-Vektoren resultieren in einem breiten Spektrum neuartiger Vektoren, die durch Mutation und Selektion oder gezielte Modifizierung der Baculovirushülle (Insertion von Rezeptorliganden) auch eine Veränderung des Wirtsspektru ε zum spezifischen "Targeting" von Nicht-Leberzellen ermöglichen. Daε geεamte Spektrum an Baculovirus-Vektoren, daε im Rahmen dieser Erfindung generiert wurde, soll eine Lösung für die Vielfalt von Ansprüchen an einen Vektor für die Gentherapie darsteilen und für entsprechende Anwendungen am Menschen einsetzbar sein.
Alε therapeutische DNA-Sequenz für den erfindungεgemäßen Vektor wird die cDNA eines Gens verwendet, das bei der zu behandelnden Krankheit defekt iεt, d.h. fehlt oder durch Mutation verändert iεt. Man kann auch einen Teil einer genomiεchen Sequenz einsetzen, die eine Mutation im Zielgen überspannt und mit dieεer homolog rekombinieren kann. Alε Promotorεn dienen in erεter Linie εtarke virale Promotoren, vorzugεweiεe der εehr frühe Promoter deε Cyto egalieviruε (CMV). Ebenfalls in Betracht kommen zelityp- εpezifiεche Proraotoren.
Die Etablierungεεequenz hat die Aufgabe, für eine Stabilisierung deε Vektors in der Zelle ohne Integration in daε Genom zu εorgen. Sie wird beεonderε in den Fällen verwendet, wenn eine Langzeitexpresεion erforderlich iεt. Bevorzugte Etablierungεεequenzen gemäß der Erfindung sind virale Kernetablierungssequenzen, wie die deε Epεtein-Barr- Virus, oder autonome Replikationεεequenzen aus dem Säugergenom.
Die Herstellung der neuen Vektoren erfolgt in den folgenden weεentlichen Schritten:
I. Methode durch Mutageneεe und Selektion (Anεpruch 2, Auεführungεbeispiel 1):
- Mutageniεierung von Baculoviren durch Bromdesoxyuridin
- Inkubation der mutageniεierten Viren mit Serum
Iεolierung einzelner Viruεklone durch Plaque-aεsay auf Inεektenzellen
- Screening auf Serumrεεiεtenz und Infektionεεpektrum
II. Methode durch Inεertion modifizierter Hüllproteine (Anεpruch 3-6, Ausführungεbeiεpiel 2): Klonierung der Sequenz eineε N-terminal modifizierten Baculovirus-Hüllproteinε (gp64) unter Kontrolle eines baculoviralen Promoters in einem Rekombinationεvektor a)
- Integration deε Konεtrukts in den Rekombinationεvektor, der die therapeutischen DNA-Sequenz zusammen mit dem Promoter enthält
- ggf. Einfügung einer Etablierungεεequenz vor oder nach der Klonierung
- Tranεfektion deε erhaltenen Konεtruktε gemeinεam mit der DNA eineε Inεektenvirus in Inεektenzellen und
- Gewinnung deε in den Insektenzellen verpackten Vektorε auε dem Überstand der Insektenzellkultur . b)
Stabile Integration des Konεtruktε in die Viruεverpackungεzelle
- Gewinnung des Hüllprotein-modifizierten Baculovirus-Vektorε durch Vermehrung eineε unmodifizierten Vektorε mit therapeutiεcher Expreεεionεkaεεette in Inεektenzellen
Durch dieεe Erfindung wird ein neuartiger Vektor für den Gentranεfer geschaffen, der gegenüber den bisher entwickelten Virusvektoren (Retroviren, Adenoviren und unmodifizierte Baculoviren) erhebliche Vorteile bietet. Dazu gehören die Stabilität in Blut und Serum, die Leberεpezifität bzw. freie Variierung deε Zelltargetingε, die faεt unbegrenzte Möglichkeit, Fremd-DNA einzubauen, die Infektion nicht teilungεfähiger Zellen, die fehlende Cytotoxität und die einfache Generierung hochtitriger rekombinanter Viren. Die Hüllprotein-modifizierten Baculoviruε-Vektoren ermöglichen je nach Modifikation, ein gewünεchteε Gen in daε betroffene Organ eineε Patienten einzuführen und εeinen Weg zum Funktionεort optimal zu geεtalten. Die Applikation deε Vektors kann dabei lokal oder εyεtemisch erfolgen. Dadurch wird eine weεentliche Vorauεεetzung für eine erfolgreiche Therapie genetiεcher und maligner Erkrankungen deε Menεchen geεchaffen. Die Erfindung soll nachfolgend durch Ausführungsbeispiele näher erläutert werden.
Ausführungεbeispiel 1:
I. Methode durch Mutagenese und Selektion
Der Gentransfer durch Baculoviren wird durch Serum reduziert
(Stand der Technik).
Neue BaculoviruΞ-Vektoren wurden durch Mutagenisierung von
Baculoviren (10s pfu) durch Bromdesoxyuridin (50 μg/ml ) in
Insektenzellen hergestellt. 10 μl der Viren wurden mit 90 μl
Serum 30 min bei 37°C inkubiert. Einzelne Viruεklone wurden durch Plaque-assay auf Insektenzellen in bekannter Weise isoliert. Einzelene Virusplaques wurden bzgl . ihrer
Infektionsfähigkeit in Leberzellen nach erneuter
Serumbehandlung getestet. Das effektivste Virus erhielt den
Namen Baculo-Ser . Viren mit verändertem Wirtsspektrum wurden ebenfalls isoliert.
Stand der Technik
keine Inaktivierung
Inaktivierung
Figure imgf000007_0001
Plaque-assay auf Insektenzellen
Neue Baculovirus-Vektoren
mutagenisierte Baculoviren
+ Serum-rεsistente Baculoviren
Figure imgf000007_0002
Isolierung von Serum-resistenten und Zelltyp-spezifisch Baculovirus-Vektoren Ausführungεbeispiel 2:
Es wird eine Sequenz für ein N-terminal modifizierteε Baculoviruε-Hüllproteinε (gp64) unter Kontrolle eineε baculoviralen Promoterε in einem Rekombinationsvektor in bekannter Weise kloniert. Die Modifizierung wird durch Insertion der DNA-Sequenz für A inoεäuren 1-320 deε Komplement-Schutzproteinε "decay accelerating factor (DAF)" zwiεchen die Signalεequenz und die Sequenz des Baculoviruε- Hüllproteins gp64 auf DNA-ebene erreicht. Dieses Konstrukt wird entweder in den Rekombinationsvektor, der die therapeutischen DNA-Sequenzen zusammen mit dem Promoter enthält, kloniert oder stabil in die Virusverpackungεzelle integriert. Bei der Virusproduktion wird daε modifizierte Hüllprotein in die Külle deε Baculoviruε-Vektorε inseriert und vermittelt dadurch:
Serum-reεiεtenz durch Inεertion von Komplement- Schutzproteinen oder Glykoεyltranεferasen laut Anεpruch 3 und 5.
Zelltyp-spezifische Infektion außerhalb der bereitε nachgewiesenen Leberzellεpezifität durch Inεertion spezifischer Rezeptorliganden laut Anspruch 4.
Genetische Modifizierung des Baculovirus-Hüllproteins gp 64
Baculovirus Modifizierter Baculovirus odifikation s Hüllproteins
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
Serums chutz-
Serum-sensitiv Serum-resistent proteine
Neue Rezeptor^ Verändertes Leberzellspezifität liganden Zelltargeting

Claims

Patentansprüche
1. Vektor für die Gentherapie, bestehend aus -einem Baculovirus, welches die Komponenten
- modifizierte Viruε-Hüllproteine
- eine therapeutiεche DNA-Sequenz,
- einen Promoter für die Expreεεion in Säugerzellen,
- und ggf. eine Etablierungεεequenz enthält.
2. Vektor nach Anεpruch 1 dadurch gekennzeichnet, daJ3 die Modifizierung der Virus-Hüllproteine durch Mutation und Selektion auf Serumresiεtenz bzw. veränderteε Wirtεspektrum erfolgt.
3. Vektor nach Anεpruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Modifizierung der Viruε-Hüllproteine durch εpezifiεche Inεertion von Komplement-Schutzproteinen, vorzugsweiεe DAF (decay-accelerating factor, CD55), MCP (membrane cofactor protein, CD46), CD 59 (protectin) oder aus Kombinationen dieser, erfolgt.
4. Vektor nach Anεpruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Modifizierung der Hüllproteine durch einen εpezifiεchen Rezeptorliganden, vorzugsweiεe Heregulin, Steel Faktor, CD4 oder Transferrin erfolgt.
5. Vektor nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Modifizierung der Virus-Hüllproteine durch Veränderung des Glykosylierungεmuεterε erfolgt, vorzugεweiεe vermittelt durch Gykoεyltransferaεen.
6. Vektor nach Anspruch 1-5 dadurch gekennzeichnet, daJ3 die Modifizierung der Virus-Hüllproteine durch entεprechend eingebrachte DNA-Sequenzen in daε Viruεgenom vermittelt wird oder durch εtabileε Einbringen der notwendigen DNA-Sequenzen in die virusverpackende Zellinie erreicht wird.
7. Vektor nach Anspruch 1-6 dadurch gekennzeichnet, daß alε therapeutiεche DNA-Sequenz die cDNA des/der Gens/Gene verwendet werden, die bei der zu behandelten Krankheit defekt sind.
8. Vektor nach Anspruch 1-6 dadurch gekennzeichnet, daß alε therapeutische DNA-Sequenz die genomische DNA-Sequenz des/der Gens/Gene verwendet werden, die bei der zu behandelten Krankheit defekt sind.
9. Vektor nach Anspruch 1-6 dadurch gekennzeichnet, daj alε therapeutiεche DNA-Sequenz ein Teil einer genomischen Sequenz verwendet wird, die eine Mutation im Zielgen überεpannt und eine Korrektur des Gendefekts mittels homologer Rekombination bewirkt.
10. Vektor nach Anspruch 1-9 dadurch gekennzeichnet, daß alε Promoter für die Expression in Säugerzellen ein starker viraler oder ein zelltyp-spezifischer Promoter verwendet wird.
11. Vektor nach Anεpruch 1-10 dadurch gekennzeichnet, daß alε Etablierungεεequenz eine virale Kernetablierungεεequenz , wie die deε Epstein-Barr Virus, oder eine autonome Replikationssequenz verwendet wird.
12. Verfahren zur Herstellung des Vektors nach Anspruch 1-11, dadurch gekennzeichnet, daß die Hüllproteine von Baculovirus durch a) Mutation und Selektion auf Serumreεistenz bzw. verändertes Wirtsspektrum oder durch Insertion der für die Modifikation notwendigen DNA-Sequenzen in b) das Baculoviruε- Genom oder c) in die Vektor-produzierenden Inεektenzelle, verändert werden, die therapeutiεche DNA-Sequenz zusammen mit dem Promoter und ggf. einer Etablierungssequenz ebenfalls in daε Baculoviruεgenom inseriert und der Vektor aus dem Überεtand der Insektenzellkultur gewonnen wird.
13. Verfahren zur Anwendung des Vektors nach Anspruch 1 bis
12, dadurch gekennzeichnet, daß der Vektor konfektioniert und einem Patienten systemisch oder lokal zur Therapie der genetisch bedingten Erkrankung verabreicht wird.
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