WO1999010355A1 - Verfahren zur herstellung von phosphonsäurederivaten - Google Patents

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    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
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    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of derivatives of 2,3-dioxo- 1, 2,3,4-tetrahydroquinoxaline-1-alkylphosphonic acid.
  • the quinoxalinedione-1-alkylphosphonic acids suitable as medicaments are expediently produced by hydrolysis of the corresponding alkyl ester derivative in the last reaction step.
  • Quinoxalinedionephosphonic acids which additionally contain at least one halogenated alkyl substituent have proven to be particularly effective compounds.
  • a known hydrolysis method is the treatment of the ester with conc.
  • Hydrochloric acid is a disadvantage of this method, however, that partial saponification of the halogen on the alkyl radical takes place, which makes the undesired by-product the main product if the reaction time is long enough.
  • the partial saponification of the trifluoromethyl group leads to the formation of the corresponding carboxylic acid as an undesirable by-product (approx. 20%). Since the by-product has similar crystallization properties to the end product, it is not possible to separate the impurity by crystallization and the process can therefore not be used for large-scale synthesis.
  • the process according to the invention enables the products to be produced in very good yields and without complicated separation operations, since the formation of by-products is significantly reduced.
  • Another advantage of the process according to the invention is that the end product is obtained in an easily filterable, storage-stable form.
  • the invention relates to a method for producing a compound of the formula
  • R 2 is hydrogen, halogen, NO2, cyano, NR 6 R 7 , optionally substituted C6-12 aryl, optionally substituted 5- or 6-membered heteroaryl having 1-3 N, O or S atoms, C 6 alkyl, that with halogen, Cß. ⁇ - Ary 'or
  • Heteroaryl may be substituted
  • R6 and R 7 are the same or different and form hydrogen, C ⁇ _4-alkyl, phenyi or together with the nitrogen atom a 5-7-membered saturated heterocycle which may contain and be substituted by a further oxygen, sulfur or nitrogen atom or an unsaturated 5 form a membered heterocycle which can contain 1-3 N atoms and can be substituted,
  • R1, R 2 and Y have the above meaning and R 3 is Cj.ß-alkyl, with conc. Sulfuric acid hydrolyzed at elevated temperature.
  • the compounds of general formula I also include the possible tautomeric forms and, if a chiral center is present, include the racemates and enantiomers.
  • the substituents Rl and R 2 can be in any position, preferably in the 6- and / or 7-position.
  • Alkyl is in each case to be understood as a straight-chain or branched alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, with C 4 alkyl preferred.
  • the alkyl radical is halogenated, it can be present one to more times or perhalogenated.
  • Halogen is to be understood as fluorine, chlorine, bromine and iodine. Trifluoromethyl is to be regarded as preferred for R1. NR 6 R 7 is to be regarded as preferred for R 2 .
  • the aryl group has 6-12 carbon atoms such as naphthyl, biphenyl and especially phenyi.
  • Heteroaryl is to be understood as meaning in each case optionally substituted 5-ring heteroaromatics with 1 - 2 N, O or S atoms, such as Thiophene, furan, oxazole, thiazole or optionally substituted 6-ring heteroaromatic compounds with 1 to 3 N atoms such as pyridine, pyrimidine, triazine, quinoline, isoquinoline.
  • _4- alkyl are suitable as substituents of the aryl and heteroaryl radical, which occur one to three times.
  • Rß and R 7 form a saturated heterocycle together with the nitrogen atom, this means, for example, piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine, hexahydroazepine or piperazine.
  • the heterocycle can be substituted 1-3 times with C 1-4 alkyl or a phenyl, benzyl or benzoyl radical optionally substituted with halogen. Examples include N-methylpiperazine, 2,6-dimethylmorpholine, phenylpiperazine or 4- (4-fluorobenzoyl) piperidine.
  • R ⁇ and R 7 form an unsaturated heterocycle together with the nitrogen atom
  • examples include imidazole, pyrazole, pyrrole and triazole, which can be substituted one to two times by cyano, C-
  • alkylene groups are:
  • Methylene ethylene, 1- or 2-propylene, ethylethylene, trimethylene,
  • Tetramethylene, 1, 2-dimethylethylene Tetramethylene, 1, 2-dimethylethylene.
  • the hydrolysis of the compounds of formula II is generally in conc. aqueous sulfuric acid with a content of 50-90% by weight, preferably 60-70% by weight.
  • the reaction is favored if work is carried out at elevated temperature, for example in the temperature range from 50 to 120 ° C., preferably at 70 to 90 ° C.
  • the reaction is generally complete after 0.5 to 2 hours.
  • the invention also relates to the anhydrate crystal form of [3,4-dihydro-7- (4-morpholinyl) -2,3-dioxo-6-trifluoromethyl-1 (2H) -quinoxalinyl] methylphosphonic acid and the process for their manufacture.
  • the starting compounds of the formula II are known or can be prepared by known processes, for example the compounds of the formula II can be synthesized by the processes described in WO 9425469 or WO 9719066.

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Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschrieben.

Description

Verfahren zur Herstellung von Phosphonsäurederivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 2,3-Dioxo- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxaline-1 -alkylphosphonsäure.
Zahlreichen Publikationen (zum Beispiel C.F. Bigge et. ai. J. Med. Chem. 1995, 3720; J. Ohmori et al. J. Med. Chem. 1994, 467) ist zu entnehmen, daß Chinoxalindionderivate Affinität zu den AMPA-Rezeptoren besitzen und als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten des Zentralen Nervensystems geeignet sind. Durch besonders hohe Affinität zu den AMPA-Rezeptoren zeichnen sich Chinoxalindionderivate aus, die in 1 -Stellung mit einem Alkylenphosphonsäure-Rest substituiert sind. Hochwirksame und selektive Antagonisten des AM PA-Rezeptors sind beispielsweise in WO 9425469 beschrieben.
Die Herstellung der als Arzneimittel geeigneten Chinoxalindion-1- alkylphosphonsäuren erfolgt zweckmäßigerweise mittels Hydrolyse des entsprechenden Alkylesterderivates im letzten Reaktionsschritt. Als besonders gut wirksamke Verbindungen erwiesen sich solche Chinoxalindion- phosphonsäuren, die zusätzlich mindestens einen halogenierten Alkyl- Substituenten enthalten. Eine bekannte Hydrolysemethode stellt die Behandlung des Esters mit konz. Salzsäure dar. Nachteilig an dieser Methode ist jedoch, daß eine partielle Verseifung des Halogens am Alkylrest stattfindet, die bei genügend langer Reaktionszeit das unerwünschte Nebenprodukt zum Hauptprodukt macht. Beispielsweise führt die partielle Verseifung der Trifluormethylgruppe zur Bildung der entsprechenden Carbonsäure als unerwünschtem Nebenprodukt (ca. 20%). Da das Nebenprodukt ähnliche Kristallisationseigenschaften hat wie das Endprodukt, ist eine Abtrennung der Verunreinigung durch Kristallisation nicht möglich und das Verfahren somit nicht für die großtechnische Synthese einsetzbar.
Eine alternative Hydrolysemethode zur Herstellung der Phosphonsäure basiert auf der Behandlung mit Trimethylsilylbromid in Acetonitril. Diese Methode is! wegen des hohen Reagenzpreises, der sich anschließenden aufwendigen chromatographischen Reinigung und den nicht befriedigenden Ausbeuten ebenfalls für eine großtechnische Anwendung ungeeignet. Eine im Prinzip ebenfalls bekannte basische Hydrolyse des Esters ist wegen der Instabilität des Endproduktes in alkalischem Milieu nicht anwendbar.
Es stellte sich daher die Aufgabe, ein technisch anwendbares Verfahren zur Hydrolyse des Phosphonates zur Verfügung zu stellen, das die Bildung von Nebenprodukten vermeidet, so daß aufwendige Trennoperationen nicht erforderlich sind, sondern in guten Ausbeuten eine leichte Isolierung und Aufreinigung des Endproduktes ermöglicht wird.
Es wurde nun gefunden, daß überrraschenderweise der Phosphonsäureester mit konz. Schwefelsäure bei erhöhter Temperatur vollständig in die Phosphonsäure überführt wird, ohne daß zusätzlich vorhandene Halogenalkyl- Substituenten ebenfalls hydrolysiert werden. Die vollständige Unterdrückung der Hydrolyse beispielsweise einer Trifluormethylgruppe ist besonders überraschend, da das Erhitzen mit konz. Schwefelsäure als bevorzugte Methode zur Verseifung von Trifluormethylgruppen beschrieben ist (J. Fluor. Chem. 1990, 365).
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung der Produkte in sehr guten Ausbeuten und ohne aufwendige Trennoperationen, da die Bildung von Nebenprodukten deutlich herabgesetzt ist. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist darin zu sehen, daß das Endprodukt in einer leicht filtrierbaren lagerstabilen Form anfällt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
Figure imgf000004_0001
worin R"! mit Halogen substituiertes C<j_5-Alkyl,
R2 Wasserstoff, Halogen, NO2, Cyano, NR6R7, gegebenenfalls substituiertes C6-12-Aryl, gegebenenfalls substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1-3 N,- O- oder S-Atomen, Cι_6-Alkyl, das mit Halogen, Cß.^-Ary' oder
Heteroaryl substituiert sein kann,
Y geradkettiges oder verzweigtes Cι_5-Alkylen und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cι_4-Alkyl, Phenyi oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff,- Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-giedrigen Heterocyclus bilden, der 1-3 N-Atome enthalten und substituiert sein kann, bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000005_0001
worin R1 , R2 und Y die obige Bedeutung haben und R3 C-j.ß-Alkyl ist, mit konz. Schwefelsäure bei erhöhter Temperatur hydrolysiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, die Racemate und Enantiomeren.
Die Substituenten Rl und R2 können in beliebiger Position stehen, bevorzugt in 6- und/oder 7-Stellung. Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, wobei Cι_4-Alkylreste bevorzugt werden.
Ist der Alkylrest halogeniert, so kann dieser ein- bis mehrfach bzw. perhalogeniert vorliegen.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen. Als bevorzugt für Rl ist Trifluormethyl zu betrachten. Als bevorzugt für R2 ist NR6R7 zu betrachten.
Der Arylrest hat jeweils 6-12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyi. Unter Heteroaryl sind jeweils gegebenenfalls substituierte 5-Ring Heteroaromaten mit 1 - 2 N-, O- oder S- Atomen zu verstehen wie z.B. Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol oder gegebenenfalls substituierte 6-Ring-Heteroaromaten mit 1 - 3 N-Atomen wie Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin, Isochinolin.
Als Substituenten des Aryl- und Heteroaryl-Restes, die ein- bis dreifach auftreten, sind jeweils Halogen, Cι_4-Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl oder C<|_4- Alkyl geeignet.
Bilden Rß und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterocyclus, so ist beispielsweise Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Hexahydroazepin oder Piperazin gemeint. Der Heterocyclus kann 1-3-fach substituiert sein mit C-|_4-Alkyl oder einem gegebenenfalls mit Halogen substituierten Phenyi-, Benzyl- oder Benzoylrest. Beispielsweise seien genannt N-Methyl-piperazin, 2,6-Dimethylmorpholin, Phenylpiperazin oder 4-(4- Fluorbenzoyl)-piperidin.
Bilden R^ und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen ungesättigten Heterocyclus, so seien beispielsweise Imidazol, Pyrazol, Pyrrol und Triazol genannt, die ein- bis zweifach mit Cyano, C-|_4-Alkyl oder Phenyi substituiert sein können.
Als Alkylengruppe sei beispielsweise genannt:
Methylen, Ethylen, 1- oder 2-Propyien, Ethylethylen, Trimethylen,
Tetramethylen, 1 ,2-Dimethylethylen. Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel II wird im allgemeinen in konz. wässriger Schwefelsäure mit einem Gehalt von 50 - 90 Gew. %, vorzugsweise 60 - 70 Gew. %, vorgenommen. Begünstigt wird die Umsetzung, wenn bei erhöhter Temperatur, beispielsweise im Temperaturbereich von 50 - 120 °C, vorzugsweise bei 70 - 90°C, gearbeitet wird. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 0,5 bis 2 Stunden beendet.
Es hat sich als vorteilhafte Methode erwiesen, aus dem Reaktionsgemisch das Endprodukt durch Ausrühren mit Wasser zu fällen - gegebenenfalls nach schwachem .Abkühlen des Reaktionsgemisches. Man isoliert nach dem erfindungsgemäßen Verfahren überraschenderweise die lagerstabile Anhydrat- Form. Nach den bisher bekannten Verfahren (zum Beispiel WO 9425469) fiel die Monohydrat-Form des Produktes an, das auch unter verlängerten Trocknungsbedingungen den Wassergehalt nicht verringert. Erst bei Lagerung bildet sich langsam die stabile Anhydrat-Form des Produktes.
Diese Umwandlung führt zu einer unerwünschten Veränderung des Gehaltes zur Einwaage und einer damit verbundenen schwierigen Handhabung der Substanz im Hinblick auf die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung. Die Erfindung betrifft auch die Anhydrat-Kristallform der [3,4-Dihydro-7-(4- morpholinyl)-2,3-dioxo-6-trifluormethyl-1 (2H)-quinoxalinyl]-methyl-phosphon- säure sowie das Verfahren zu deren Herstellung.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise können die Verbindungen der Formel II nach den in WO 9425469 oder WO 9719066 beschriebenen Verfahren synthetisiert werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern. Beispiel 1
Anhvdrat-Kristallform der [3,4-Dihydro-7-(4-morpholinyl)-2,3-dioxo-6- trifluormethyl-1(2H)-chinoxalinyl]-methyl-phosphon-säure
129 ml Wasser werden in einem 2 I Dreihalskolben vorgelegt. Dazu werden 162 ml Schwefelsäure unter Wasserkühlung innherhalb von 10 Minuten zugetropft. Anschließend werden 123 g des Diethylphosphonsäureesters zur hergestellten 70%igen Schwefelsäure bei 80 °C unter Rühren zugefügt. Danach wird der Ansatz auf 65 °C gekühlt und bei der gleichen Temperatur mit 700 ml Wasser versetzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird 1 Stunde bei 15 °C gerührt und der weiße Niederschlag anschließend filtriert. Die erhaltenen Kristalle werden zweimal mit je 120 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50 °C getrocknet.
Es werden 106,9 weiße Kristalle erhalten. Wassergehalt (Karl-Fischer) 0.22%. Ausbeute: 98,2% der Theorie (korr.) Schmelzpunkt > 300 °C.

Claims

Patentansprüche
1.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
Figure imgf000009_0001
worin
R1 mit Halogen substituiertes C-|_6-Alkyl,
R2 Wasserstoff, Halogen, NO2, Cyano, NR6R7, gegebenenfalls substituiertes C6-12-Aryl. gegebenenfalls substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1-3 N,- O- oder S-Atomen, C-|_6-Alkyl, das mit Halogen, C6-12-Aryl oder Heteroaryl substituiert sein kann,
Y geradkettiges oder verzweigtes C<|_6-Alkylen und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C-j_4-Alkyl, Phenyi oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff,- Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten und substituiert sein kann oder einen ungesättigten 5-giedrigen Heterocyclus bilden, der 1-3 N-Atome enthalten und substituiert sein kann, bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000010_0001
worin R1, R2 und Y die obige Bedeutung haben und R3 C-j.g-Alkyl ist, mit konz. Schwefelsäure bei erhöhter Temperatur hydrolysiert.
2.) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R2 NR6R7 bedeutet.
3.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von 7-Morpholino-2,3- dioxo-6-trifluormethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline-1 -methyl-phosponsäure
4.) Anhydrat-Kristallform der 7-Morpholino-2,3-dioxo-6-trifluormethyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-quinoxaline-1-methyl-phosphonsäure
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