WO1999035598A1 - Procede pour prevoir, identifier et decrire des molecules susceptibles de presenter un comportement recherche, notamment dans le domaine de la pharmacie et molecules obtenues par ce procede - Google Patents

Procede pour prevoir, identifier et decrire des molecules susceptibles de presenter un comportement recherche, notamment dans le domaine de la pharmacie et molecules obtenues par ce procede Download PDF

Info

Publication number
WO1999035598A1
WO1999035598A1 PCT/FR1998/002909 FR9802909W WO9935598A1 WO 1999035598 A1 WO1999035598 A1 WO 1999035598A1 FR 9802909 W FR9802909 W FR 9802909W WO 9935598 A1 WO9935598 A1 WO 9935598A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
molecules
desired behavior
descriptors
molecule
identifying
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR1998/002909
Other languages
English (en)
Inventor
Gérard Grassy
Michel Kaczorek
Roger Lahana
Abdelaziz Yasri
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synt EM SA
Original Assignee
Synt EM SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to CA002315364A priority Critical patent/CA2315364A1/fr
Priority to AT98964546T priority patent/ATE243337T1/de
Priority to EP98964546A priority patent/EP1044418B1/fr
Priority to DK98964546T priority patent/DK1044418T3/da
Priority to AU19722/99A priority patent/AU771430B2/en
Priority to IL13701398A priority patent/IL137013A0/xx
Application filed by Synt EM SA filed Critical Synt EM SA
Priority to JP2000527902A priority patent/JP2002501233A/ja
Priority to DE69815718T priority patent/DE69815718T2/de
Publication of WO1999035598A1 publication Critical patent/WO1999035598A1/fr
Priority to US09/359,181 priority patent/US7024311B1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B15/00—ICT specially adapted for analysing two-dimensional [2D] or three-dimensional [3D] molecular structures, e.g. structural or functional relations or structure alignment
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/30—Prediction of properties of chemical compounds, compositions or mixtures
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/60—In silico combinatorial chemistry
    • G16C20/64—Screening of libraries
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B35/00—ICT specially adapted for in silico combinatorial libraries of nucleic acids, proteins or peptides
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/50—Molecular design, e.g. of drugs
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
    • G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
    • G16C20/60—In silico combinatorial chemistry

Definitions

  • the invention relates to molecular modeling.
  • the present invention aims to remedy, at least in part, these drawbacks.
  • This object is achieved according to the invention which provides a method for predicting, identifying and describing molecules having a desired behavior, which method is based on the computer-aided design and the screening, also computer-assisted, of virtual combinatorial banks.
  • This process uses different topological, shape, chemical, physical descriptors, etc. in combination with a new analysis of molecular dynamics trajectories.
  • the term "behavior” means an "activity" in the biological or pharmacological sense, when the molecules relate to sectors of pharmaceutical application, or a "property" in the physico-chemical sense, when the molecules relate to sectors non-pharmaceutical applications, for example materials such as polymers.
  • the subject of the invention is a computer-assisted method for predicting, identifying and describing molecules having a desired behavior, in particular in the field of pharmacy, which method essentially comprises the successive steps consisting in:
  • the invention also relates to a molecule which was not previously known to exhibit a desired behavior characterized in that it occupies a conformational space identical to or very close to the conformational space of at least one reference molecule, the molecule of reference being known beforehand to present the desired behavior.
  • the notion of "very close” is assessed according to the set of conformational spaces corresponding to the molecules tested. For example, the 10% conformational spaces closest to the conformational space of the reference molecules will be considered as "very similar".
  • descriptors which can be all kinds of quantitative and / or semi-quantitative properties.
  • topological descriptors reflecting certain physicochemical properties such as, for example, the lipophilic character, or lipophilicity, which is expressed as logP, P being the partition coefficient of the compound considered between water and n-octanol, or molar refractivity.
  • numerical descriptors representing molecular forms.
  • QSAR Quantitative Structure Activity Relationships
  • the techniques conventionally used in quantitative structure-activity correlations are based on the assumption that if a molecule exhibits a given biological behavior, all the information necessary to characterize it is strongly based on its structure, that is to say its atoms, its bonds and its forms.
  • the Applicant uses a paradigm of information representation or variable mapping, non-linear, in which the activity is a non-linear function of structural, topological and molecular descriptors .
  • a set of descriptors for the active compounds is analyzed, as opposed to the inactive compounds, which allows the definition of filters to differentiate between the two classes of molecules [G. Grassy & al., J. Mol. Graphics, vol. 13, page 356 (1995)].
  • the set of filters describes the conditions of activity in vivo. In the case of in vitro tests, the set of filters describes the conditions of activity in vitro.
  • a filter is defined by the range of variation of a given descriptor for all known active compounds when compared to the range of variation of the same descriptor for all known inactive compounds. If the "active" range completely covers the “inactive” range, the filter is useless, which means that the variation of this particular descriptor has no relation to biological activity.
  • filters once established, can be used to screen virtual compounds generated during a combinatorial explosion, i.e. all the compounds obtained for example by connecting a list of substituents to parts predetermined from a structural nucleus called synthon.
  • synthon a structural nucleus
  • the most promising compounds, namely those which satisfy all the constraints defined by the filters, are then synthesized by chemical synthesis or by genetic engineering, or even by any other means, and tested in biological tests.
  • the inactive molecules that were predicted to be active contain unexplored features that are critical to activity. Such properties are used for the definition of additional filters and, after a few repetitions, the virtual screening process can be used for the exact identification of compounds having the desired properties.
  • a "learning base” is produced by determining the different physico-chemical, structural and molecular parameters making it possible to describe the active molecules and inactive molecules. These parameters are represented in the form of ranges of variations, or "constraints", depending on the activity classes. A set or set of constraints defines a filter.
  • the quality of the descriptors chosen is controlled in terms of variability, as well as the choice of descriptors to be used and the intercorrelation between the descriptors retained.
  • a combinatorial explosion is generated from the learning base and taking into account the useful variation conditions for each variable position. To do this, it is possible to use databases of substituents defined by their structure and the descriptors which result therefrom.
  • the combinatorial explosion can be generated using LEGION software from the company TRIPOS or another software designed by R.
  • Lahana COMBEX software which creates such an explosion from a dispatcher ("scaffold") or a sequence consensus, and a list of constraints on each of the substitution points.
  • a SQL command language (Standard Query Language) makes it possible to combine all kinds of conditions for selecting substitutes at will.
  • the enrichment in terms of molecular diversity can be verified using software designed by R. Lahana, the DIVERSER software which allows a quantitative evaluation of the molecular diversity presented by any chemistry library, even if the molecules which make up are highly flexible and if this library is purely virtual.
  • This software makes it possible to compare banks in terms of diversity, to characterize diversity "holes" in a bank, to rationally design minimum banks having maximum diversity.
  • Selection techniques can be for example hierarchical classification (clusters), partitions, uniform design (uniform design), random drawing, etc.
  • the "static" filters that is to say those which do not depend on the conformational variability of the molecules, describe the intervals of the structural, physicochemical, molecular values, to which the molecules must correspond in order to be active. Using these static filters, we deduce the molecules most likely to be active. These molecules are optionally synthesized and tested for the activity sought. In this step, you can use software designed by
  • G. Grassy the VARIMAP software which establishes static filters from descriptors obtained by TSAR which is software marketed by Oxford Molecular Group Oxford (United Kingdom) and whose initial authors are G. Grassy and R. Lahana.
  • This dynamic filtering can be carried out using software newly designed by G. Grassy, the MULTIDYN software which makes it possible, from molecular dynamics trajectories, to characterize the conformational spaces of any molecules. The bioactive conformations of the molecules in question are thus highlighted.
  • the molecules retained are then synthesized and tested. If the biological activity found does not meet or only partially meets the expected criteria, the steps of verification of the enrichment in terms of molecular diversity, static filtering, dynamic filtering, synthesis and tests are repeated. If we find that molecules meet the biological criteria set, the goal is achieved.
  • the method according to the invention therefore makes it possible to define new active molecules by an entirely rational process using at no time a hypothesis on their possible mechanism of action or on their possible receptor.
  • the method according to the invention has been successfully implemented in the fields of pharmaco-modulation of molecules in order to improve the performance of these molecules in vitro and especially in vivo.
  • the detailed example of implementation which follows serves to illustrate and better explain the invention.
  • peptide 2702.75-84 (peptide derived from HLA-B2702, amino acids 75 to 84) prolongs, in mice, survival after an allograft of the heart. (Transplantation, vol. 59, page 455 (1995).
  • the peptides tested included peptides of amino acid types D and L. Some peptides differed from peptide 2702.75-84 by up to six amino acid positions, others had a reverse sequence.
  • mice having received a heart allograft were carried out using peptides in the acetate form, more than 90% purified by high performance liquid chromatography (HPLC).
  • CBA mice receiving C57B1 / 6 hearts were treated daily with different doses of peptide after organ transplantation.
  • the peptides were dissolved in DMSO and diluted in PBS (final concentration of DMSO 10%) before intraperitoneal administration.
  • the animals were treated from the day of transplantation until the 9th day.
  • Transplant survival was monitored daily by direct palpation and rejection was defined as the end of palpable cardiac contractility. The statistical significance of prolongation of allo-graft survival was calculated using the Mann-hitney test.
  • topological descriptors listed above were used to calculate the static filters. Thirteen descriptors (in right hand writing), provided information on the characteristics of peptides having an immunomodulatory activity and were used to define constraints to screen a virtual combinatorial library. The other 14 descriptors were found to be cross-correlated and were excluded from the analysis. Using the COMBEX program (Syntrem, Nîmes, France), a combinatorial explosion was generated based on a consensus sequence RXXXRXXXXY, derived from the training set, after alignment of all active and inactive sequences. This sequence left 7 positions, the positions represented by "X”, to carry out mutations in order to create the library.
  • the static filters obtained by the ranges of variation of the descriptors retained were based on the set of constraints independent of the conformation defined using the learning set of active and inactive compounds. They were designed using VARIMAP software (Synt.em, Nîmes, France).
  • the flexibility of the peptides was analyzed using molecular dynamics (MD) simulations.
  • MD simulations of peptides solvated with periodic conditions were performed using the AMBER 4.1 software (Oxford Molecular Group, Oxford, United Kingdom). It used a duration of 1015 ps for each solvated peptide.
  • the dielectric constant has been set on the unit.
  • the system temperature was initially gradually increased from 10 to 300 K, over a period of 15 ps.
  • a constant temperature of 300 ⁇ 10 K was maintained by coupling to an outdoor bath with a relaxation time of 0.1 ps.
  • the temporal "step” chosen was 1 fs.
  • the calculation time was approximately 0.5 h per ps.
  • a 10 A "residue-based" cut was used for all unbound interactions.
  • the list of unbound pairs was updated every 10 fs and the coordinates were collected every ps during the trajectories, which gave a set of 1015 conformations for each trajectory. In all the trajectories, no constraint was applied to the atoms and no "parasitic term" was used in the expression of energy.
  • 3D-ACV 3D autocorrelation vector
  • An MD trajectory is the set of conformations adopted by a given molecule during the MD simulation. For each conformation, the corresponding 3D-ACV was calculated "on the fly” and stored. This multiple, time-dependent 3D-ACV is a descriptor of the dynamic behavior of said molecule.
  • the strategy according to the invention therefore made it possible to rationally design several bioactive compounds whose activity has proved to be greater than that of the active molecules of the learning base.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Theoretical Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Computing Systems (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Library & Information Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Evolutionary Biology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Telephone Function (AREA)
  • Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La présente invention concerne un procédé assisté par ordinateur pour prévoir, identifier et décrire des molécules ayant un comportement recherché, notamment dans le domaine de la pharmacie, mettant en oeuvre une étape de modélisation moléculaire, une étape de constitution d'une banque combinatoire et une étape de sélection des molécules potentiellement intéressantes, comportant une étape de filtration des molécules candidates par un filtre dynamique représentatif des contraintes de variations conformationnelles que doivent respecter les molécules pour présenter ladite activité.

Description

PROCÉDÉ POUR PRÉVOIR, IDENTIFIER ET DECRIRE DES MOLÉCULES
SUSCEPTIBLES DE PRÉSENTER UN COMPORTEMENT RECHERCHÉ,
NOTAMMENT DANS LE DOMAINE DE LA PHARMACIE ET MOLECULES OBTENUES
PAR CE PROCEDE.
L'invention concerne la modélisation moléculaire.
Elle a pour objet un nouveau procédé utilisant un certain nombre de molécules de départ, notamment mais non seulement par chimie combinatoire virtuelle, pour prévoir, identifier et décrire des molécules susceptibles de présenter un comportement recherché, notamment dans le domaine de la pharmacie.
On sait que la recherche de nouvelles molécules actives, notamment dans le domaine de la pharmacie, nécessite la synthèse d'un très grand nombre de molécules qu'il faudra ensuite tester in vitro ou in vivo. Dans le meilleur des cas, seul un très petit nombre de ces molécules se révélera actif.
Pour tenter de rationaliser la recherche de nouvelles molécules actives on a eu 1 ' idée de recourir à la modélisation moléculaire en utilisant des bases de données informatisées. Les résultats obtenus avec les techniques de ce type qui sont connues jusqu'à présent, ne sont pas toujours satisfaisants, en particulier en raison d'une définition insuffisante des paramètres et des critères d'activité.
La présente invention a pour but de remédier, au moins en partie, à ces inconvénients.
Ce but est atteint selon l'invention qui offre un procédé pour prévoir, identifier et décrire des molécules ayant un comportement recherché, lequel procédé est basé sur la conception assistée par ordinateur et le criblage, également assisté par ordinateur, de banques combinatoires virtuelles. Ce procédé utilise différents descripteurs topologiques, de forme, chimiques, physiques etc. en combinaison avec une nouvelle analyse des trajectoires de dynamique moléculaire. Le terme de "comportement" signifie une "activité" au sens biologique ou pharmacologique, lorsque les molécules concernent des secteurs d'application pharmaceutique, ou une "propriété" au sens physico-chimique, lorsque les molécules concernent des secteurs d'applications non pharmaceutiques, par exemple des matériaux tels que des polymères.
Plus précisément, l'invention a pour objet un procédé assisté par ordinateur pour prévoir, identifier et décrire des molécules ayant un comportement recherché, notamment dans le domaine de la pharmacie, lequel procédé comprend essentiellement les étapes successives consistant à :
1) réaliser une base d'apprentissage à partir d' structures moléculaires voisines connues composées d'une part de structures moléculaires actives connues pour présenter l'activité recherchée et d'autre part de structures moléculaires inactives connues pour être dépourvues de cette activité ou pour présenter une activité recherchée faible, en utilisant des descripteurs appropriés ; 2) générer une série de structures moléculaires, préférentiellement de structures moléculaires voisines, notamment par explosion combinatoire, à partir de la base d'apprentissage ;
3) effectuer un criblage des molécules ainsi générées sur la base de l'enrichissement, en termes de diversité moléculaire, apporté par chaque molécule vis-à-vis des descripteurs choisis ;
4) soumettre les molécules ainsi retenues à des filtres statiques représentatifs des contraintes de variations structurelles, physico-chimiques et moléculaires auxquelles doivent répondre les molécules pour être actives et, éventuellement, synthétiser et tester les molécules sélectionnées ;
5) soumettre les molécules les plus prometteuses ainsi sélectionnées à un filtre dynamique représentatif des contraintes de variation conformationnelle que doivent respecter les molécules pour être actives ;
6) synthétiser et tester les molécules ainsi sélectionnées ; 7) si le résultat escompté n'est pas obtenu, ou s'il n'est obtenu que partiellement, répéter les étapes 3) à 6) en modifiant les filtres. L ' invention concerne également une molécule qui n'était pas antérieurement connue pour présenter un comportement recherché caractérisé en ce qu'elle occupe un espace conformationnel identique ou très voisin de l'espace conformationnel d'une molécule de référence au moins, la molécule de référence étant préalablement connue pour présenter le comportement recherché. La notion de "très voisin" s'apprécie en fonction de l'ensemble des espaces conformationnels correspondant aux molécules testées. Seront par exemple considérés comme "très voisins" les 10% d'espaces conformationnels les plus proches de l'espace conformationnel des molécules de références .
Lorsque le procédé s ' appuie sur une pluralité de molécules de références, on considérera comme "très voisins" les espaces conformationnels des molécules de référence.
Pour réaliser une base d'apprentissage, on utilise des descripteurs variés qui peuvent être toutes sortes de propriétés quantitatives et/ou semi-quantitatives. Par exemple, comme cela est connu de l'homme du métier, à partir de la représentation graphique d'une molécule, en d'autres termes une représentation en deux dimensions, ou représentation 2D, d'un composé chimique, on peut déduire un ensemble de valeurs numériques appelées "descripteurs topologiques". On peut en outre utiliser des descripteurs reflétant certaines propriétés physico-chimiques comme par exemple le caractère lipophile, ou lipophilie, qui est exprimé en tant que logP, P étant le coefficient de partition du composé considéré entre l'eau et le n-octanol, ou la réfractivité molaire. On peut en outre utiliser des descripteurs numériques représentant des formes moléculaires . Les techniques classiquement utilisées dans les corrélations quantitatives de structure-activité (Quantitative Structure Activity Relationships : QSAR) sont basées sur l'hypothèse que si une molécule présente un comportement biologique donné, toutes les informations nécessaires pour la caractériser se fondent fortement sur sa structure, c'est-à-dire ses atomes, ses liaisons et ses formes. Contrairement au paradigme QSAR linéaire classique dans lequel l'activité biologique peut être exprimée sous la forme d'une combinaison linéaire de descripteurs pertinents, la Demanderesse utilise un paradigme de représentation d'informations ou mappage variable, non linéaire, dans lequel l'activité est une fonction non linéaire de descripteurs structuraux, topologiques et moléculaires .
Selon l'invention, on analyse un ensemble de descripteurs pour les composés actifs, en opposition aux composés inactifs, ce qui permet la définition de filtres pour faire la différence entre les deux classes de molécules [G. Grassy & al., J. Mol. Graphics, vol. 13, page 356 (1995)].
Si l'échantillon d'apprentissage correspond à des tests in vivo, le jeu de filtres décrit les conditions d'activité in vivo . Dans le cas des tests in vi tro, le jeu de filtres décrit les conditions d'activité in vitro.
Un filtre est défini par la plage de variation d'un descripteur donné pour tous les composés actifs connus lorsqu'on la compare à la plage de variation du même descripteur pour tous les composés inactifs connus. Si la plage "active" recouvre totalement la plage "inactive", le filtre ne sert à rien, ce qui revient à dire que la variation de ce descripteur particulier n'a pas de relation avec l'activité biologique.
Si la plage "active" ne recouvre pas totalement la plage "inactive", toute molécule présentant pour ce descripteur une valeur qui tombe dans une zone de la plage "active" qui ne recouvre pas la zone "inactive" aura une forte probabilité d'être active aussi.
Les aptitudes à la prédiction de ce type d'approche sont améliorées par l'utilisation de plusieurs filtres, préférentiellement 10 à 30, chacun représentant une manière différente de quantifier les propriétés structurelles et physico-chimiques d'une molécule.
Ces filtres, une fois établis, peuvent être utilisés pour cribler des composés virtuels générés pendant une explosion combinatoire, c'est-à-dire tous les composés obtenus par exemple en branchant une liste de substituants sur des parties prédéterminées d'un noyau structurel appelé synthon. Les composés les plus prometteurs, à savoir ceux qui satisfont à toutes les contraintes définies par les filtres, sont ensuite synthétisés par synthèse chimique ou par génie génétique, ou encore par tout autre moyen, et testés dans des essais biologiques .
Les molécules inactives que l'on avait prédites actives contiennent des caractéristiques inexplorées qui sont déterminantes pour l'activité. De telles propriétés sont utilisées pour la définition de filtres additionnels et, après quelques répétitions, le processus de criblage virtuel peut être utilisé pour l'identification exacte de composés présentant les propriétés recherchées .
En pratique, à partir des structures de départ dont l'activité peut être mesurée in vi tro et/ou in vivo, on réalise une "base d'apprentissage" en déterminant les différents paramètres physico-chimiques, structuraux et moléculaires permettant de décrire les molécules actives et les molécules inactives . Ces paramètres sont représentés sous forme de plages de variations, ou "contraintes", en fonction des classes d'activité. Un jeu ou ensemble de contraintes définit un filtre.
La qualité des descripteurs choisis est contrôlée en termes de variabilité, ainsi que le choix des descripteurs à utiliser et 1 ' intercorrélation entre les descripteurs retenus .
Ceci peut être réalisé en utilisant un logiciel conçu par R. Lahana, le logiciel ANODA (ANalysis Of DAta) qui associe à une chimiothèque une "carte de visite" simple en termes de descripteurs de base et d'analyse en composantes principales. Différentes techniques de sélection des descripteurs telles qu'analyses de variabilité, d' intercorrélation, de représentativité (régressions, réseaux de neurones, algorithmes génétiques) sont mises en oeuvre.
Une explosion combinatoire est générée à partir de la base d'apprentissage et en prenant en compte les conditions de variation utiles pour chaque position variable. Pour ce faire, il est possible d'utiliser des bases de données de substituants définis par leur structure et les descripteurs qui en découlent.
L'explosion combinatoire peut être générée en utilisant du logiciel LEGION de la société TRIPOS ou un autre logiciel conçu par R. Lahana, le logiciel COMBEX qui crée une telle explosion à partir d'un répartiteur ("scaffold") ou d'une séquence consensus, et d'une liste de contraintes sur chacun des points de substitution. Un langage de commande de type SQL (Standard Query Language) permet de combiner à volonté toutes sortes de conditions de sélection des substituants.
Pour chaque combinaison générée, il est possible de vérifier l'enrichissement en terme de diversité moléculaire apportée par la molécule créée vis-à-vis des descripteurs choisis. Si cet enrichissement est suffisant, la molécule est conservée, sinon elle est rejetée.
L'enrichissement en terme de diversité moléculaire peut être vérifié au moyen d'un logiciel conçu par R. Lahana, le logiciel DIVERSER qui permet d'effectuer une évaluation quantitative de la diversité moléculaire présentée par une chimiothèque quelconque, même si les molécules qui la composent sont hautement flexibles et si cette chimiothèque est purement virtuelle. Ce logiciel permet de comparer des banques en terme de diversité, de caractériser des "trous" de diversité dans une banque, de concevoir rationnellement des banques minimales ayant une diversité maximale. Les techniques de sélection peuvent être par exemple la classification hiérarchique (clusters) , des partitions, la conception uniforme (uniform design) , le tirage aléatoire, etc.
Les filtres "statiques", c'est-à-dire ceux qui ne dépendent pas de la variabilité conformationnelle des molécules, décrivent les intervalles des valeurs structurales, physicochimiques, moléculaires, auxquels les molécules doivent correspondre afin d'être actives. En utilisant ces filtres statiques, on déduit les molécules ayant le plus de chances d'être actives. Ces molécules sont éventuellement synthétisées et testées pour l'activité recherchée. Dans cette étape, on peut utiliser un logiciel conçu par
G. Grassy, le logiciel VARIMAP qui établit des filtres statiques à partir de descripteurs obtenus par TSAR qui est un logiciel commercialisé par Oxford Molecular Group Oxford (Royaume-Uni) et dont les auteurs initiaux sont G. Grassy et R. Lahana.
Les candidats les plus prometteurs sélectionnés au moyen des filtres statiques sont ensuite soumis à un filtre dynamique, c'est-à-dire représentatif des contraintes de variation conformationnelle que doivent respecter les molécules générées pour avoir des chances d'être actives, par comparaison avec celles de la base d'apprentissage.
Ce filtrage dynamique peut être effectuée au moyen d'un logiciel nouvellement conçu par G. Grassy, le logiciel MULTIDYN qui permet, à partir de trajectoires de dynamique moléculaire, de caractériser les espaces conformationnels de molécules quelconques . Les conformations bioactives des molécules en question sont ainsi mises en évidence.
Les molécules retenues sont ensuite synthétisées et testées . Si 1 ' activité biologique trouvée ne répond pas ou ne répond que partiellement aux critères attendus, les étapes de vérification de l'enrichissement en terme de diversité moléculaire, de filtrage statique, de filtrage dynamique, de synthèse et d'essais sont répétées. Si on trouve que des molécules répondent aux critères biologiques fixés, le but est atteint.
Le procédé selon l'invention permet donc de définir de nouvelles molécules actives par un processus entièrement rationel n'utilisant à aucun moment d'hypothèse sur leur mécanisme d'action possible ou sur leur récepteur éventuel.
Le procédé selon l'invention a été mis en oeuvre avec succès dans des domaines de pharmaco-modulation de molécules afin d'améliorer les performances de ces molécules in vi tro et surtout in vivo . L'exemple détaillé de mise en oeuvre qui suit sert à illustrer et mieux expliquer l'invention.
EXEMPLE Obtention de nouveaux composés immuno-modulateurs
On a récemment montré que le peptide 2702.75-84 (peptide dérivé du HLA-B2702, acides aminés 75 à 84) prolonge, chez la souris, la survie après une allo-greffe du coeur. (Transplantation, vol. 59, page 455 (1995).
L'administration du peptide 2702.75-84 à raison de 80 mg/kg/jour pendant 10 jours après la transplantation de coeurs B6 chez des receveurs CBA prolonge la survie à l' allo- greffe de coeur jusqu'à 11,4 2,6 (n=8) jours comparés à 8,2 1,2 jours chez les animaux témoins non traités (p<0,01). Aucun effet sur la survie à la greffe n'a été observé après une thérapie avec le peptide 2702.75-84 à des doses inférieures.
L'activité in vivo de plusieurs peptides (n=19) dérivés du peptide 2702.75-84 et d'autres séquences MHC/HLA a été évaluée de façon similaire. Les peptides testés comprenaient des peptides de types acides aminés D et L. Certains peptides différaient du peptide 2702.75-84 sur jusqu'à six positions d'acides aminés, d'autres avaient une séquence inversée.
Tous ces peptides dont les séquences sont représentées dans le tableau I qui suit, ont été synthétisés en utilisant la chimie F-moc/tBu puis testés.
Les études de réponse aux doses sur des souris ayant reçu une allo-greffe de coeur ont été effectuées en utilisant des peptides sous la forme acétate, purifiés à plus de 90% par chromatographie liquide haute performance (HPLC) .
La transplantation cardiaque hétérotrope abdominale a été effectuée comme décrit précédemment J. Thorac. Cardiovasc. Surg., vol. 7, page 225 (1969).
Des souris CBA receveuses de coeurs C57B1/6 ont été traitées quotidiennement avec différentes doses de peptide après la transplantation d'organe. Les peptides étaient dissous dans du DMSO et dilués dans du PBS (concentration finale en DMSO 10%) avant l'administration intrapéritonéale. Les animaux ont été traités à partir du jour de la transplantation jusqu'au 9ème jour. La survie à la greffe a été surveillée quotidiennement par palpation directe et le rejet a été défini comme la fin de la contractilité cardiaque palpable. La significance statistique de la prolongation de survie à 1 ' allo-greffe du coeur a été calculée en utilisant le test de Mann- hitney.
La thérapie des receveurs de coeur de souris allo-greffe avec Certains de ces peptides (n=9 ; en gras dans le tableau I qui suit) a permis une prolongation significative de la survie à la greffe, alors que les autres n'avaient pas d'effets significatifs .
Les structures des peptides utilisés et les résultats obtenus sont présentés dans le tableau I qui suit.
TABLEAU I
Figure imgf000012_0001
L'ensemble des 19 peptides a été utilisé comme base d'apprentissage pour définir la stratégie de conception rationelle.
Bien que cet ensemble de départ soit très petit, il a permis, comme le démontre la distinction initiale entre les composés actifs et les composés inactifs, une définition efficace des contraintes.
Initialement, 27 descripteurs indépendants de la conformation ont été calculés pour chaque peptide (voir le Tableau II ci-après) . Les descripteurs physico-chimiques et topologiques ont été générés par le logiciel TSAR V2.31 (Oxford Molecular Group, Oxford, Royaume-Uni) .
Ces 27 descripteurs comprenaient le moment dipolaire, calculé sur la base d'une conformation totalement développée de chaque peptide. L'analyse statistique a montré que 14 descripteurs étaient intercorrélés . Par conséquent, ils n'étaient pas utiles pour la définition de contraintes qui différencient entre les peptides actifs et les inactifs. Les 13 autres descripteurs, indépendants de la conformation, ont été utilisés pour construire un filtre statique pour le criblage d'une bibliothèque combinatoire virtuelle comme décrit plus loin.
TABLEAU II
Les 27 descripteurs topolocricrues et phvsicochimiques utilisés
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Les descripteurs topologiques listés ci-dessus ont été utilisés pour calculer les filtres statiques. Treize descripteurs (en écriture droite) , ont fourni des informations sur les caractéristiques des peptides ayant une activité immuno- modulatrice et ont été utilisés pour définir des contraintes pour cribler une bibliothèque combinatoire virtuelle. Les quatorze autres descripteurs se sont révélés être intercorrélés et ont été exclus de l'analyse. En utilisant le programme COMBEX (Syntrem, Nîmes, France), on a généré une explosion combinatoire basée sur une séquence consensus RXXXRXXXXY, dérivée de l'ensemble d'apprentissage, après alignement de toutes les séquences actives et inactives . Cette séquence a laissé 7 positions, les positions représentées par "X" , pour effectuer des mutations afin de créer la bibliothèque.
Toutes les molécules ont été générées en utilisant la convention SMILES puis converties en une structure 3D en utilisant le logiciel CORINA (Oxford Molecular Group, Oxford, Royaume-Uni) .
Initialement, des acides aminés tant naturels que non naturels étaient compris dans la base de données de substituants. Tous les acides aminés étaient décrits en termes de propriétés physico-chimiques (lipophilie, basicité, aromaticité, etc.) et également par des descripteurs topologiques (analyse de Kier, indice Balaban, etc.). En utilisant 35 acides aminés, cela conduisait à 357 combinaisons, soit 64 milliards de composés, ce qui était encore trop important pour la capacité de l'ordinateur utilisé.
Afin de diminuer ce nombre, quelques données supplémentaires telles que la distribution de la lipophilie, ont été prises en compte. En fait, la structure du composé "conducteur" (2702.75-84) présentait deux domaines lipophiles séparés par des résidus hydrophiles. Ceci suggérait qu'une telle distribution était importante pour l'activité. Afin de respecter cette distribution, la Demanderesse a décidé d'utiliser, pour chacune des 7 positions, la liste suivante d'acides aminés : V, I, T, W, L, nL (nL = norleucine) . Ainsi, le nombre des composés de la bibliothèque a été ramené à 67 combinaisons, soit 279 936 composés . Pour cribler la bibliothèque combinatoire virtuelle, on a calculé "au vol", pour chaque structure générée par le logiciel COMBEX, l'ensemble correspondant de propriétés. Ces propriétés ont été analysées en utilisant les filtres statiques et les filtres dynamiques prédéfinis, basés sur les contraintes et on n'a retenu que les composés satisfaisant à toutes les contraintes .
Les filtres statiques, obtenus par les plages de variation des descripteurs retenus étaient basés sur 1 ' ensemble de contraintes indépendantes de la conformation défini en utilisant l'ensemble d'apprentissage de composés actifs et inactifs. Ils ont été conçus en utilisant le logiciel VARIMAP (Synt.em, Nîmes, France) .
En criblant la bibliothèque de 279 936 composés avec ces filtres statiques, on a identifié 26 peptides qui satisfaisaient à toutes les contraintes. Parmi ceux-ci les peptides ont été étudiés du point de vue de leurs espaces conformationnels (filtre dynamique) et en particulier 5, appelés respectivement RDP1257, RDP1258, RDP1259, RDP1271 et RDP1277 ont été étudiés.
Le caractère flexible des peptides a été analysé en utilisant des simulations de dynamique moléculaire (MD) .
Les simulations MD des peptides solvatés avec des conditions périodiques ont été effectuées en utilisant le logiciel AMBER 4.1 (Oxford Molecular Group, Oxford, Royaume- Uni) . Il utilisait une durée de 1015 ps pour chaque peptide solvaté. La constante diélectrique été réglée sur l'unité. La température du système a été initialement portée progressivement de 10 à 300 K, sur une période de 15 ps . Pendant la simulation, on a maintenu une température constante de 300 ± 10 K en couplant à un bain extérieur avec une durée de relaxation de 0,1 ps . Le "pas" temporel choisi était de 1 fs . Le temps de calcul était approximativement de 0,5 h par ps . On a utilisé une coupure "basée sur les résidus" de 10 À pour toutes les interactions non liées. La liste des paires non liées était remise à jour toutes les 10 fs et les coordonnées étaient recueillies chaque ps pendant les trajectoires, ce qui a donné un ensemble de 1015 conformations pour chaque trajectoire. Dans toutes les trajectoires, aucune contrainte n'a été appliquée aux atomes et aucun "terme parasite" n'a été utilisé dans l'expression d'énergie.
Chaque conformation a été représentée par un descripteur de forme appelé le vecteur d'autocorrélation 3D ci-après "3D- ACV" [Eur. j. Med. Chem.- Chim. Theor. , vol. 19, page 61 (1984)]. Un ensemble de 3D-ACV a été calculé pour chaque série de conformations obtenues par dynamique moléculaire (MD) puis traité en utilisant les statistiques à plusieurs variables [Trends in QSAR and Molecular odelling 92 ESCOM Publishers, page 216 (1993)]. Ceci a été réalisé en trois étapes principales (i à iii) :
(i) Pour une conformation donnée de la molécule étudiée, ici un peptide, le descripteur 3D-ACV correspondant a été calculé comme suit. Les distances entre toutes les paires d'atomes ont été calculées. La distribution de ces distances était un vecteur dont chaque "boîte" (bin) était la somme de paires d'atomes dans une gamme spécifique de séparation interatomique, c'est-à-dire où deux atomes donnés étaient séparés par une distance comprise entre (r-1) et r Â. Dans ce travail, le pas était égal à 1 Â. Évidemment, la moindre modification de la conformation de ladite molécule aboutit à un changement de la distribution des distances interatomiques, donc à une modification du 3D-ACV. Par conséquent, ce descripteur est l'un des plus efficaces pour représenter les formes conformationnelles des molécules.
(ii) Une trajectoire MD est l'ensemble des conformations adoptées par une molécule donnée pendant la simulation MD. Pour chaque conformation, le 3D-ACV correspondant a été calculé "au vol" et mémorisé. Ce 3D-ACV multiple, fonction du temps est un descripteur du comportement dynamique de ladite molécule.
(iii) Pour la comparaison des 3D-ACV multiples représentant les trajectoires de l'ensemble de molécules analysé, on a appliqué une analyse de composants principaux (PCA) à chacun de ces 3D-ACV multiples. Cette transformation a réduit les dimensions de l'ensemble de données à un nombre plus faible (dans le cas présent, un espace 2D) et a aussi permis la projection de toutes les trajectoires de toutes les molécules sur un plan. Dans cet espace réduit, chaque molécule est représentée par un ensemble de points, c'est-à-dire ses conformations pendant toute la durée de la simulation MD, ce qui représente son espace conformationnel . Les molécules pouvaient ensuite être comparées l'une à l'autre en termes d'espaces conformationnels. Les analyses des trajectoires et des espaces conformationnels ont été calculés au moyen du logiciel MULTIDYN (Synt:em, Nîmes, France) .
Par utilisation d'un filtre dynamique pour cribler les peptides en termes d'espaces conformationnels, il est apparu que 4 de ces 5 peptides occupaient le même espace conformationnel ou un espace très similaire mais que l'un, le RDP1277, était différent de ce point de vue.
Ces 5 peptides ont été synthétisés et testés dans des essais biologiques de survie à 1 ' allo-greffe du coeur.
A une dose de 10 mg/kg/jour, tous ces peptides, sauf le RDP1277, étaient actifs in vivo. Aucune prolongation significative de survie à la greffe n'a été observée après la thérapie avec le RDP1277 (MST = 9,0 1,4). En revanche, la thérapie avec tous les autres peptides a permis une prolongation significative de la survie à la greffe, allant de 11 à 13 jours. Des essais supplémentaires avec le peptide RDP1258 à des doses de 1 à 10 mg/kg/jour ont révélé une efficacité accrue de la thérapie aux doses inférieures. A une dose de 1 mg/kg/jour, 30% des souris ayant reçu une allo-greffe de coeur et traitées par le RDP1258 on survécu pendant plus de 100 jours, alors que le peptide de référence, 2705.75-84, prolongeait la survie à 1 'allo-greffe de coeur après une thérapie à raison de 80 mg/kg/jour, tandis qu'aucun effet n'était observé aux doses inférieures. De plus, aucune survie de longue durée à la greffe n'a été induite par une thérapie utilisant ce peptide de référence.
La stratégie selon l'invention a donc bien permis de concevoir de façon rationnelle plusieurs composés bioactifs dont l'activité s'est révélée supérieure à celle des molécules actives de la base d'apprentissage.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé assisté par ordinateur pour prévoir, identifier et décrire des molécules ayant un comportement recherché, notamment dans le domaine de la pharmacie, mettant en oeuvre une étape de modélisation moléculaire, une étape de constitution d'une banque combinatoire et une étape de sélection des molécules potentiellement intéressantes, caractérisé en ce qu'il comporte une étape de filtration des molécules candidates par un filtre dynamique représentatif des contraintes de variations conformationnelles que doivent respecter les molécules pour présenter ladite activité ou par un filtre statique représentatif d'une pluralité de descripteurs .
2. Procédé assisté par ordinateur pour prévoir, identifier et décrire des molécules ayant un comportement recherché, notamment dans le domaine de la pharmacie, selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il comporte une étape préalable de filtrage statique pour réduire le nombre de molécules candidates et pour une étape ultérieure de filtration dynamique.
3. Procédé assisté par ordinateur pour prévoir, identifier et décrire des molécules ayant un comportement recherché, notamment dans le domaine de la pharmacie, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend essentiellement les étapes successives consistant à :
1) réaliser une base d'apprentissage à partir d'une famille de structures moléculaires connues composée d'une part de structures moléculaires actives présentant l'activité recherchée et d'autre part de structures moléculaires inactives connues dépourvues de cette activité, ou commme présentant une activité faible, en utilisant des descripteurs appropriés ;
2 ) générer une explosion combinatoire de molécules à partir de la base d'apprentissage ; 3) effectuer un criblage des molécules ainsi générées sur la base de l'enrichissement, en termes de diversité moléculaire, apporté par chaque molécule vis-à-vis des descripteurs choisis ;
4) soumettre les molécules ainsi retenues à des filtres statiques représentatifs des contraintes de variations structurelles, physico-chimiques et moléculaires auxquelles doivent répondre les molécules pour être actives et, éventuellement, synthétiser et tester les molécules sélectionnées ;
5) soumettre les molécules les plus prometteuses ainsi sélectionnées à un filtre dynamique représentatif des contraintes de variation conformationnelle que doivent respecter les molécules pour être actives ;
6) synthétiser et tester les molécules ainsi sélectionnées . 4. Procédé assisté par ordinateur pour prévoir, identifier et décrire des molécules ayant un comportement recherché, notamment dans le domaine de la pharmacie, selon la revendication 3, caractérisé en ce que, si le résultat escompté n'est pas obtenu, ou s'il n'est obtenu que partiellement, les étapes 3) à 6) sont répétées en modifiant les filtres.
5. Procédé assisté par ordinateur pour prévoir, identifier et décrire des molécules ayant un comportement recherché, notamment dans le domaine de la pharmacie, selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que le filtrage dynamique peut être effectuée au moyen d'un logiciel qui permet, à partir de trajectoires de dynamique moléculaire, de caractériser les espaces conformationnels de molécules quelconques .
6. Procédé assisté par ordinateur pour prévoir, identifier et décrire des molécules ayant un comportement recherché, notamment dans le domaine de la pharmacie, selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que, le filtrage dynamique met en oeuvre le descripteur de forme constitué par le vecteur d'autocorrélation 3D (3D-ACV) .
7. Procédé assisté par ordinateur pour prévoir, identifier et décrire des molécules ayant un comportement recherché, notamment dans le domaine de la pharmacie, selon la revendication 6, caractérisé en ce que le filtrage dynamique consiste à calculer un ensemble de 3D-ACV pour chaque série de conformations obtenues par dynamique moléculaire (MD) puis traité en utilisant les statistiques à plusieurs variables en trois étapes principales (i à iii) :
(i) Pour une conformation donnée de la molécule étudiée, on calcule le descripteur 3D-ACV correspondant par détermination des distances entre toutes les paires d'atomes et de la distribution de ces distances formant un vecteur dont chaque "boîte" (bin) est la somme de paires d'atomes dans une gamme spécifique de séparation interatomique,
(ii) On calculeet on mémorise pour chaque conformation, le 3D-ACV multiple correspondant "au vol" ;
(iii) On procède à une analyse de composants principaux (PCA) à chacun de ces 3D-ACV multiples.
8. Procédé assisté par ordinateur pour prévoir, identifier et décrire des molécules ayant un comportement recherché, notamment dans le domaine de la pharmacie, selon la revendication 5, caractérisé en ce que le filtre statique met en oeuvre des descripteurs physico-chimiques et topologiques dont une partie au moins est choisie parmi les descripteurs cités dans le tableau II .
9. Molécule ayant un comportement recherché , notamment dans le domaine de la pharmacie, conçue par le procédé conforme à l'une au moins des revendications précédentes.
10. Molécule qui n'était pas antérieurement connue pour présenter un comportement recherché, caractérisé en ce qu'elle occupe un espace conformationnel identique ou très voisin de l'espace conformationnel d'une molécule de référence au moins, la molécule de référence étant préalablement connue pour présenter le comportement recherché .
11. Molécule qui n'était pas antérieurement connue pour présenter un comportement recherché, caractérisé en ce qu'elle présente des plages de variation des descripteurs statiques identique ou très voisin des plages de variation des descripteurs statiques d'une molécule de référence au moins, la molécule de référence étant préalablement connue pour présenter le comportement recherché .
12. Molécule qui n'était pas antérieurement connue pour présenter un comportement recherché, selon la revendication 10 et 11 caractérisé en ce qu'elle occupe un espace conformationnel identique ou très voisin de l'espace conformationnel d'une molécule de référence au moins, la molécule de référence étant préalablement connue pour présenter le comportement recherché et en ce qu ' elle présente des plages de variation des descripteurs statiques identique ou très voisin des plages de variation des descripteurs statiques d'une molécule de référence au moins, la molécule de référence étant préalablement connue pour présenter le comportement recherché .
PCT/FR1998/002909 1997-12-30 1998-12-29 Procede pour prevoir, identifier et decrire des molecules susceptibles de presenter un comportement recherche, notamment dans le domaine de la pharmacie et molecules obtenues par ce procede Ceased WO1999035598A1 (fr)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT98964546T ATE243337T1 (de) 1997-12-30 1998-12-29 Verfahren zur vorhersage, identifizierung und beschreibung von molekülen die ein gewünschtes verhalten aufweisen, inbesondere im pharmazeutischen sektor und derart hergestellte moleküle
EP98964546A EP1044418B1 (fr) 1997-12-30 1998-12-29 Procede pour prevoir, identifier et decrire des molecules susceptibles de presenter un comportement recherche, notamment dans le domaine de la pharmacie et molecules obtenues par ce procede
DK98964546T DK1044418T3 (da) 1997-12-30 1998-12-29 Fremgangsmåde til tilvejebringelse, identificering og beskrivelse af molekyler, der er i stand til at udvise en ønsket opførsel, navnlig inden for det farmaceutiske område og molekyler opnået ved denne fremgangsmåde
AU19722/99A AU771430B2 (en) 1997-12-30 1998-12-29 Method for providing, identifying and describing molecules capable of having a required activity, in particular in pharmacology and molecules resulting from said method
IL13701398A IL137013A0 (en) 1997-12-30 1998-12-29 Method for providing, identifying and describing molecules capable of having a required activity, in particular in pharmacology, and molecules resulting from said method
CA002315364A CA2315364A1 (fr) 1997-12-30 1998-12-29 Procede pour prevoir, identifier et decrire des molecules susceptibles de presenter un comportement recherche, notamment dans le domaine de la pharmacie et molecules obtenues par ce procede
JP2000527902A JP2002501233A (ja) 1997-12-30 1998-12-29 特に薬学の分野で所望の作用を有することができる分子を構成、識別および記述するための方法と、この方法によって得られる分子
DE69815718T DE69815718T2 (de) 1997-12-30 1998-12-29 Verfahren zur vorhersage, identifizierung und beschreibung von molekülen die ein gewünschtes verhalten aufweisen, inbesondere im pharmazeutischen sektor und derart hergestellte moleküle
US09/359,181 US7024311B1 (en) 1997-12-30 1999-07-22 Computer-aided method for the provision, identification and description of molecules capable of exhibiting a desired behavior, more particularly in the pharmaceutical sector, and molecules obtained by said method

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR97/16706 1997-12-30
FR9716706A FR2773240B1 (fr) 1997-12-30 1997-12-30 Procede pour prevoir, identifier et decrire des molecules susceptibles de presenter un comportement recherche, notamment dans le domaine de la pharmacie et molecules obtenues par ce procede

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US09/359,181 Continuation-In-Part US7024311B1 (en) 1997-12-30 1999-07-22 Computer-aided method for the provision, identification and description of molecules capable of exhibiting a desired behavior, more particularly in the pharmaceutical sector, and molecules obtained by said method

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999035598A1 true WO1999035598A1 (fr) 1999-07-15

Family

ID=9515300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1998/002909 Ceased WO1999035598A1 (fr) 1997-12-30 1998-12-29 Procede pour prevoir, identifier et decrire des molecules susceptibles de presenter un comportement recherche, notamment dans le domaine de la pharmacie et molecules obtenues par ce procede

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7024311B1 (fr)
EP (1) EP1044418B1 (fr)
JP (1) JP2002501233A (fr)
AT (1) ATE243337T1 (fr)
AU (1) AU771430B2 (fr)
CA (1) CA2315364A1 (fr)
DE (1) DE69815718T2 (fr)
DK (1) DK1044418T3 (fr)
ES (1) ES2200405T3 (fr)
FR (1) FR2773240B1 (fr)
IL (1) IL137013A0 (fr)
PT (1) PT1044418E (fr)
WO (1) WO1999035598A1 (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1111533A3 (fr) * 1999-12-15 2006-06-07 Pfizer Products Inc. Arbres de régression logistiques pour l'analyse de médicaments

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1326183A1 (fr) * 2002-01-08 2003-07-09 Synt:Em S.A. Méthode de criblage 'in silico' de molécules
JP5512077B2 (ja) * 2006-11-22 2014-06-04 株式会社 資生堂 安全性評価方法、安全性評価システム及び安全性評価プログラム
KR102523472B1 (ko) 2016-08-01 2023-04-18 삼성전자주식회사 신규 물질의 구조 생성 방법 및 장치
JP2021081819A (ja) * 2019-11-15 2021-05-27 株式会社日立製作所 材料設計システム及び材料設計方法
CN112309508B (zh) * 2020-11-02 2024-11-15 苏州创腾软件有限公司 化合物的解析方法、装置、计算机设备和存储介质
JPWO2023171448A1 (fr) * 2022-03-11 2023-09-14

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997027559A1 (fr) * 1996-01-26 1997-07-31 Patterson David E Procede pour creer une bibliotheque moleculaire virtuelle et procede pour y faire des recherches, en utilisant des descripteurs valides de structure moleculaire

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5463564A (en) * 1994-09-16 1995-10-31 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. System and method of automatically generating chemical compounds with desired properties
US5784294A (en) * 1995-06-09 1998-07-21 International Business Machines Corporation System and method for comparative molecular moment analysis (CoMMA)
US6185506B1 (en) * 1996-01-26 2001-02-06 Tripos, Inc. Method for selecting an optimally diverse library of small molecules based on validated molecular structural descriptors
CN1216900C (zh) 1997-04-11 2005-08-31 桑斯塔特医学有限公司 用于调节免疫系统活性和抑制炎症的细胞调节性亲脂肽
US6182016B1 (en) * 1997-08-22 2001-01-30 Jie Liang Molecular classification for property prediction

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997027559A1 (fr) * 1996-01-26 1997-07-31 Patterson David E Procede pour creer une bibliotheque moleculaire virtuelle et procede pour y faire des recherches, en utilisant des descripteurs valides de structure moleculaire

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GRASSY ET AL: "statistical analysis and shape recognition : applications to md simulations, conformational analysis and structure-activity relationships", TRENDS QSAR MOL. MODELL. PROC.EUR.SYMP. STRUCT.-ACT.RELAT., 1992, pages 216 - 219, XP002078078 *
GRASSY G ET AL: "Structure-activity relationships of steroids with mineralocorticoid activity", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY.CHIMICA THERAPEUTICA, vol. 32, no. 11, November 1997 (1997-11-01), pages 869-879, XP004100670 *
YASRI ET AL: "rational choice of molecular dynamics simulation parameters through the use of the three-dimensional aurocorrelation method : application to calmodulin flexibility study", PROTEIN ENGINEERING., vol. 9, no. 11, November 1996 (1996-11-01), ENGLAND GB, pages 959 - 976, XP002078077 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1111533A3 (fr) * 1999-12-15 2006-06-07 Pfizer Products Inc. Arbres de régression logistiques pour l'analyse de médicaments

Also Published As

Publication number Publication date
DE69815718T2 (de) 2004-05-19
CA2315364A1 (fr) 1999-07-15
ES2200405T3 (es) 2004-03-01
IL137013A0 (en) 2001-06-14
DK1044418T3 (da) 2003-10-13
FR2773240A1 (fr) 1999-07-02
EP1044418B1 (fr) 2003-06-18
ATE243337T1 (de) 2003-07-15
DE69815718D1 (de) 2003-07-24
AU771430B2 (en) 2004-03-25
FR2773240B1 (fr) 2002-11-29
AU1972299A (en) 1999-07-26
US7024311B1 (en) 2006-04-04
JP2002501233A (ja) 2002-01-15
PT1044418E (pt) 2003-11-28
EP1044418A1 (fr) 2000-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Cruz et al. Aggregation and disaggregation of senile plaques in Alzheimer disease
Foe et al. Microtubules and mitotic cycle phase modulate spatiotemporal distributions of F-actin and myosin II in Drosophila syncytial blastoderm embryos.
US9001884B2 (en) Method and apparatus for acquisition, compression, and characterization of spatiotemporal signals
Sachse et al. The coding of odour‐intensity in the honeybee antennal lobe: local computation optimizes odour representation
EP3978595A1 (fr) Dispositif de traitement d&#39;informations, dispositif de criblage, procédé de traitement d&#39;informations, procédé de criblage, et programme
Turner et al. Multiscale and multimodal reconstruction of cortical structure and function
Ullah et al. PScL-HDeep: image-based prediction of protein subcellular location in human tissue using ensemble learning of handcrafted and deep learned features with two-layer feature selection
JP2013522800A (ja) ラベルフリー統合的薬理学を用いる分子薬理学的測定方法
EP1044418B1 (fr) Procede pour prevoir, identifier et decrire des molecules susceptibles de presenter un comportement recherche, notamment dans le domaine de la pharmacie et molecules obtenues par ce procede
Fukuda et al. In situ structural studies of tripeptidyl peptidase II (TPPII) reveal spatial association with proteasomes
KR20030059196A (ko) 분리된 아구조 분석을 수행하기 위한 컴퓨터 시스템의조작 방법
Murray et al. Amyloid β-protein: Experiment and theory on the 21− 30 fragment
Yan et al. Classification of Aurora kinase inhibitors by self-organizing map (SOM) and support vector machine (SVM)
Levy et al. Energy landscapes of conformationally constrained peptides
CN119479782A (zh) 一种靶向ythdf1蛋白的小分子抑制剂的虚拟筛选方法
Piskorz et al. How the choice of force-field affects the stability and self-assembly process of supramolecular CTA fibers
Muscat et al. Leveraging machine learning-guided molecular simulations coupled with experimental data to decipher membrane binding mechanisms of aminosterols
JP2003524831A (ja) 組み合わせ空間を探索するためのシステムおよび方法
Nge et al. Australian biogeography, climate-dependent diversification and phylogenomics of the spectacular Chamelaucieae tribe (Myrtaceae)
US20170156598A9 (en) System and Method For Determining Modified States of Health of Living Tissue
Koeppen et al. Ligand‐Based Virtual Screening
Young et al. Using expression information to discover new drug and vaccine targets in the malaria parasite Plasmodium falciparum
Baumketner et al. The thermodynamics of folding of a β hairpin peptide probed through replica exchange molecular dynamics simulations
Kriuchechnikova et al. Astrocyte morphology: complex or trivial?
Yongye et al. Integrating computational and mixture-based screening of combinatorial libraries

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 137013

Country of ref document: IL

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09359181

Country of ref document: US

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1998964546

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2315364

Country of ref document: CA

Ref country code: CA

Ref document number: 2315364

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 19722/99

Country of ref document: AU

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1998964546

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1998964546

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 19722/99

Country of ref document: AU