WO1999041231A1 - Amidino derivatives and drugs containing the same as the active ingredient - Google Patents

Amidino derivatives and drugs containing the same as the active ingredient Download PDF

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    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Definitions

  • the present invention relates to amidino derivatives and drugs containing the derivatives as active ingredients.
  • the present invention relates to an amidino derivative represented by the general formula (I), a non-toxic salt thereof, a hydrate thereof, a method for producing the same, and a blood coagulation factor VIIa containing the compound as an active ingredient. Related to inhibitors.
  • the blood coagulation reaction is one of the host defense reactions triggered in response to the stimulation of endotoxins and other foreign substances as well as vascular damage.
  • This reaction in a membrane-like platelets or damaged endothelial cells collecting coagulated in position Kizugaibu consists cascade mechanism which proceeds in the presence of a C a 2 +.
  • the blood coagulation system consists of eight serine protease precursors (plasma prekallikrein, factor ⁇ , factor XI, factor VII, factor IX, factor X, prothrombin, protein C) and five protein cofactors (polymer quinino And fibrin protein fibrinogen, tissue factor, ⁇ factor, factor V, protein S).
  • the cascade of the blood coagulation system is shown below.
  • X Blood clotting cascades are broadly divided into intrinsic and extrinsic systems. Endogenous systems operate on highly negatively charged heterogeneous surfaces. However, the contribution of endogenous coagulation to hemostasis has not yet been established because the substance that forms a different surface in vivo is not clear. On the other hand, the extrinsic system starts when tissue factor exposed due to rupture of blood vessels or stimulation of endotoxin forms a complex with blood coagulation factor Vila (hereinafter abbreviated as FVIIa). This complex joins the endogenous system at the stage of activating factor X and factor K.
  • FVIIa blood coagulation factor Vila
  • Tissue factor (T F) is found to exist in vivo even under normal conditions.
  • monophalin which is known as an anticoagulant, also inhibits the production of multifactors and the production of protein C and protein S.
  • thrombin inhibitors such as heparin is The problem is that these drugs are prone to bleeding in the clinic, since they cause excessive coagulation inhibition due to the downstream portion and do not suppress coagulation factor consumption leading to thrombin generation.
  • FVIIa inhibitors can mainly inhibit the extrinsic coagulation pathway while retaining the function of the intrinsic coagulation pathway .
  • FVIIa inhibitors unlike existing thrombin inhibitors, retain intrinsic clotting pathways and therefore remain resistant to hemorrhage. Therefore, reduction of bleeding which is a side effect is expected.
  • the FVIIa inhibitor suppresses extrinsic coagulation activity, it is considered to be useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for pathological conditions associated with thrombus formation associated with the extrinsic coagulation mechanism.
  • possible indications are generalized intravascular coagulation Group, coronary artery thrombosis (acute myocardial infarction, unstable angina, etc.), cerebral infarction, cerebral embolism, transient cerebral ischemic attack, disease associated with cerebrovascular disease, disease in pulmonary vascular disease (pulmonary Pulmonary embolism), deep vein thrombosis, peripheral arterial occlusion, thrombosis after vascular prosthesis and valve replacement, diseases associated with postoperative thrombosis, reocclusion and reocclusion after coronary artery bypass surgery Stenosis, percutaneous transluminal coronary angioplasty (PT CA) percutaneous transluminal coronary angioplasty (7) This is Ran occlusion after percutaneous transluminal coronary recan
  • a A is — BY 1 AY2A (in the group, ⁇ 1 ⁇ and ⁇ 2 ⁇ are each independently 0H, C 1-8 alkoxy.),
  • One C0 ⁇ R 3A in the group , R 3 A represents a hydrogen atom, C 1-8 alkyl.
  • ZA represents (CH 2) mA CONR8A (CH 2) mA C SNR8A (CH 2) mA S0 2 NR8A (CH 2) mA C0 2 (CH 2) mA C SO (CH 2) mA S0 2 0, R 8 A represents a hydrogen atom, C 18 alkyl, mA represents 06,
  • R 1A is (CH2) P A reel (PA represents 0 2, and aryl represents phenyl, naphthyl, biphenyl, and 13 (CH 2 ) wA C ⁇ 2 R 8 A
  • AlB to A4B may optionally contain up to two heteroatoms selected from the group of O S and N to form a saturated or unsaturated, possible substituted 6-membered ring
  • D 1 B to D 4 B optionally form a substituted aromatic 6-membered ring which may contain up to two nitrogen atoms, wherein D 1 B-D 4 B is CR ll B or N And
  • RB is a group of R 7 B, or at least one substituent selected from QB—c14 alkyl, QB—C24 alkenyl, and QB—c24 alkynyl;
  • R * B is H, QB—ci-6 alkyl, Ar B or Het B;
  • Q B is H, C3 ⁇ 6 cycloalkyl H et B or A r B,
  • R6B is WB (CR'B 2 ) qB -ZB- (CR'BRI OB) r B -UB- (C
  • R7B is — C0R8B, one PO (OR'B) 2 and T et B ,
  • R8B one OR'B, - NR 'B R " B, is one NR'B_ ⁇ _R'B,
  • R l OB is H, CI ⁇ 4 alkyl or a NR 'B R "B,
  • 1 18 is ⁇ 38— (: 0-6 alkyl
  • R'B, R "B is H, C l ⁇ 6 alkyl, C. 3 to 7 cycloalkyl one C 0 to 4 ⁇ alkyl or A r B - a C 0 to 4 alkyl,
  • YB is absent, S or 0,
  • Z B is Ri (CH 2) t B, He t B, A r B or C. 3 to 7 cycloalkyl der,
  • n B is 0-3
  • r B is 0-2
  • s B is 0-2, 3 means 0-2.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof is described as having an inhibitory activity on the GPnb-ma receptor (however, the explanation of each group has been described where necessary).
  • WO 9300095 and W0941 2478 also describe that similar compounds have GP Pnb-Ilia receptor inhibitory activity.
  • E is phenyl, 2— pyrid Le, 4 one or pyridyl
  • Rb c is c (0) R c or Gc
  • Gc is H, OG lc, SG lc, NG lc G 2 c , etc.
  • G ics are G 2 c is H, C 1-6 alkyl
  • R c is H, OH, C 1-6 alkoxy, etc .
  • R 7 c is H, OH, CI-16 alkyl, C l —6 alkylcarbonyl, C 16 alkoxy, C 1-4 alkoxycarbonyl, etc .
  • R 8 c and R 9 c are H, C 16 alkyl, (CH
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having a blood coagulation factor VIIa inhibitory effect, and as a result, have found that the compound of the present invention represented by the general formula (I) achieves the object. Was completed.
  • the present invention is a.
  • Rl and R 2 are each independently
  • -COO- (C l ⁇ 4 alkyl) represents an phenylene Le group (provided that when R l represents a group other than a hydrogen atom, R 2 represents a hydrogen atom, a group R 2 is other than hydrogen atoms
  • R 1 represents a hydrogen atom.
  • the E2 ring is
  • the E4 ring is
  • R 4 and R 5 are each independently
  • R 8 is a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group,-(C 1-4 alkyl) one phenyl group, or one (C 1-4 alkyl) 10- (C 1-4 represents an alkyl) group.
  • One (C1-4 alkyl) — C00R9 group (where R9 is a hydrogen atom, a C1-8 alkyl group, one (C1-4 alkyl) one phenyl group, or one (C1-4 alkyl) 1— represents a (C 1-4 alkyl) group.
  • p and q each independently represent 0 or an integer of 1 to 2; p + q is 1 or 2;
  • R 6 and R 7 are each independently
  • J 1 is (1) — CONR i S— group (wherein, R 18 represents a hydrogen atom or a c 1-4 alkyl group),
  • R 1 9 represents a hydrogen atom or a C 1 to 4 alkyl Le group.
  • OR 2 4 group (wherein, R 24 is a hydrogen atom, C l ⁇ 4 alkyl group, - COO- (C l ⁇ 4 alkyl) one phenyl group, C 2 to 5 ⁇ Sill group or a (C, l-4 alkyl) represents a monophenyl group.),
  • NR25 R26 group (in the group, R25 is a hydrogen atom or C 1-4 R 26 represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, one COO— (C 1-4 alkyl) one phenyl group, an imino (C 1-4 alkyl) group, or a C 1-4 alkoxycarbonyl Represents a group. ),
  • R 27 represents a hydrogen atom, a c 1-4 alkyl group or a (C 1-4 alkyl) monophenyl group
  • R 28 and R 29 are each independently: (i) a hydrogen atom, (ii) a C 1-4 alkyl group, (m) a hydroxyl group, or (iv) a hydroxyl group, or represents C. 1 to 4 alkyl group substituted with one group selected either Fuweniru group or NR 2 5 R 26 groups, et al., or, they bond R 2 8 group and R 2 9 group Together with the nitrogen atom to form a 5- to 6-membered, nitrogen-containing, saturated heterocycle.
  • n an integer of 1 to 3
  • n an integer of 1 to 3
  • Two R 6 groups may be taken together with two adjacent carbon atoms on the E 4 ring to form a 5- to 6-membered unsaturated carbocyclic ring or a 5- to 6-membered saturated heterocyclic ring ( The ring formed may be substituted with 1-3 R 4 and R 6 groups.)
  • CONR37 represents an R38 group (wherein, R37 and R38 each independently represent a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group). ),
  • R 3 5 represents represents) a hydrogen atom or a c 1 to 4 alkyl Le group.. )
  • a blood coagulation factor VIIa inhibitor comprising a compound represented by the general formula (I) as an active ingredient
  • the alkyl group, the alkoxy group, and the alkylene group include those having a straight chain and those having a branched chain.
  • isomers in double bonds, rings and fused rings are included unless otherwise indicated.
  • R 3 R 1 2, R 1 7, R 1 8, R 1 9, R 2 0, R 2 1, R22, R 23, R2 4, R2 5, R 26, R 27 , represented by R28, R 29, R 30, R 3 1, R 33, R 34, R35, R36, R37, R38
  • R28 one represented by R29 (C 1 ⁇ 4 alkyl) over 011 ⁇ 1-4 alkyl group in the group, represented by R 17-(C 1-4 alkyl) 1 0_ (C 1-4 alkyl) 1 0— C 1-4 in the (C 1-4 alkyl) group alkyl group, one represented by J 1 (C l ⁇ 4 ⁇ alkyl) Single NR22- c 1 ⁇ 4 alkyl groups in the radicals, one represented by J 1 (C l ⁇ 4 alkyl) - NR 2 3 CO- group C1-4 alkyl group in J, one in J2 group C in an S (0) r- (C1-4 alkyl) group;!
  • a C 1-4 alkoxy group in a C 1-4 alkoxycarbonyl group represented by RR 2 , a C 1-4 alkoxy carbonyl group represented by RR 2 The C 1-4 alkoxy group in the alkoxy group and the C 1-4 alkoxy group in the C 1-4 alkoxycarbonyl group which is a substituent of the 5- to 7-membered saturated hetero ring represented by J 2 are defined as Toxic, ethoxy, propoxy, butoxy and isomers thereof.
  • R 1 C 2 ⁇ 4 alkenyl groups C. 2 to 4 alkenylcarbonyl O alkoxycarbonyl group represented by R 2, R 4, one represented by R 5 (C 2 to 4 alkenyl le) in one COOR 1 0 group
  • the C2-4 alkenyl group includes ethenyl, propenyl, butenyl and isomers thereof.
  • the halogen atom represented by R 6 and R 7 is a fluorine, chlorine, bromine and iodine atom.
  • the trihalomethyl in the J 2 group is a halogen group, that is, a methyl group substituted with three fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
  • the C 3-7 cycloalkyl group as a substituent in the J 2 group is a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group.
  • C 5-7 cycloalkyl represented by J 2 is cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • the C 2-5 acyl group represented by R 17 and R 24 is acetyl, propionyl, butyryl, valeryl and isomers thereof.
  • Examples of the 5- to 7-membered unsaturated carbocycle represented by E1, E2, and E3 include cyclopentadiene, benzene, and cycloheptatriene.
  • the 5- to 7-membered saturated carbocycle represented by E3 includes cyclopentane, cyclohexane, and cycloheptane.
  • the 5- to 6-membered unsaturated carbocycle represented by E4 and the 5- to 6-membered unsaturated carbocycle formed by two R6 groups include cyclopentadiene and benzene.
  • 5- to 7-membered unsaturated or saturated heterologous represented by El, E2, E3 Ring, the heterocyclic ring saturated J 2 groups of 5 to 7-membered, oxygen atom, a 5 to 7-membered 1 comprising two heteroatom was or sulfur atom and Z is selected from nitrogen atom not Represents a saturated or saturated heterocycle.
  • 5- to 7-membered unsaturated or saturated heterocycles containing 1-2 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen or nitrogen are pyrroline, pyrrolidine, imidazoline , Imidazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, piperidine, piperazine, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, hexahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, hexahydropyridazine, hexahydroazepine, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran , Tetrahydropyran, dihydrothiophene, tetrahydrothiophene, dihydrothiaine (dihydrothiopyran), tetrahydrothiaine (tetrahydrothiopyran), dihydrooxazole, tetrahydroxazoyl, dihydroiso Xazol,
  • the 5-6 membered unsaturated heterocyclic ring represented by E 4 represents one of an oxygen atom, unsaturated heterocyclic ring of 5-6 membered containing a sulfur atom or a nitrogen atom.
  • E 4 represents one of an oxygen atom, unsaturated heterocyclic ring of 5-6 membered containing a sulfur atom or a nitrogen atom.
  • furan, thiophene, pyrrole, pyridine for example, furan, thiophene, pyrrole, pyridine.
  • the 5- to 6-membered saturated hetero ring represented by J 2 represents a 5- to 6-membered saturated hetero ring containing 1 to 2 hetero atoms selected from an oxygen atom and / or a nitrogen atom.
  • oxolane, oxane, pyrrolidine, piberidine, dioxolane, dioxane, imidazolidine, virazolidine, piperazine And morpholine for example, oxolane, oxane, pyrrolidine, piberidine, dioxolane, dioxane, imidazolidine, virazolidine, piperazine And morpholine.
  • Nitrogen-containing representing R 1 S and heterocyclic J 2 is a nitrogen containing saturated representing connexion such together with the nitrogen atom to which they are attached, and R 2 8 and R 2 9 are summer together with the nitrogen atom to which they are attached
  • a saturated heterocycle is a 5- to 6-membered saturated heterocycle containing one nitrogen atom, two nitrogen atoms, one nitrogen atom and one oxygen atom, or one nitrogen atom and one sulfur atom.
  • a 5- to 6-membered saturated hetero ring formed by two R 6 groups is a 5- to 6-membered member containing 1 to 2 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and / or a nitrogen atom.
  • the ring represented by ⁇ 3), ⁇ 3 rings Is not present, that is, when only two rings represent a ring, and when both two rings and three rings represent a ring, respectively.
  • Specific rings include benzene, naphthalene, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, indane, benzofuran, 2,3-dihydrobenzofuran, benzimidazole, 1,3-dioxindan, benzothiophene, pyridine,, Pyrimidine, isoquinoline, thiophene and furan are mentioned, and benzene, pyridine, thiophene and furan are preferred.
  • Zen, naphthalene, 2,3-dihydrobenzofuran, 1,3-dioxine dan, pyridine, furan, and thiophene are preferred, and benzene, pyridine, furan, and thiophene are particularly preferred.
  • R 4 and R 5 groups arbitrarily is, more preferably COOR8 group.
  • one R 4 group is bonded to the ortho position on the E 4 ring.
  • all the groups represented by R 6 groups have a favorable force, and that at least one R 6 group is a J 1 -J 2 group.
  • all groups represented by R 7 groups are preferable, but at least one R 7 group is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, a nitro group, a NR 15 R 16 group, an OR 17 group, It is preferably one (Cl-4 alkyl) one OR17 group.
  • all groups represented by the group A are preferable, but one CH 2 —0— group, one NR 30 CO— group, and one NR31 CHR32— group are more preferable.
  • More preferred compounds include those represented by the general formula (Ia):
  • Specific compounds include the compounds described in Tables 1 to 27 below, their non-toxic salts, their hydrates, and the compounds described in Examples.
  • the specific compounds shown below include isomers generated by the presence of asymmetric carbon, that is, R-form, S-form, and RS-form.
  • the present invention includes all non-toxic salts.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding salt by a known method.
  • the salt is preferably a non-toxic, water-soluble salt.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (potassium, sodium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts, and pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium).
  • Triethylamine methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, dicyclohexylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) amine, lysine, arginine, N —Methyl-D-glucamine).
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is converted into a corresponding acid addition salt by a known method.
  • the acid addition salts are preferably non-toxic and water-soluble.
  • Suitable acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate Such as, fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, gluconate Organic acid salts.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a salt thereof can be converted into a hydrate by a known method.
  • A is one NR30CO— group
  • R1, R2 and R3 do not represent a hydroxyl group-containing group
  • R4 and R5 group represents CONR 1 2 R 1 3 other than groups groups, and does not represent a group containing an COO H group, P (0) (0H) 2 group
  • P (0) (0H) 2 group Contact Yopi tetrazo one rule 5 I group
  • the groups R 6 and R ⁇ do not represent a group containing an amino group
  • the hydroxyl group may be a protected hydroxyl group
  • the ring E 4 is a compound which does not represent pyrrole, furan and thiophene, Formula (I-I-A-1):
  • R 1- 1, R2 - 1 and R 3- 1 each R l represents the same meaning as R 2 and R 3, include a hydroxyl group in the group represented by R 1 R 2 and R 3
  • the hydroxyl group contained in the group represented by the corresponding R1-1, R2-1 and R3-1 shall represent a protected hydroxyl group
  • R 4-1 has the same meanings as non CONR 12R 1 3 groups of the groups represented by R 4, one C00H group group represented by R 4, P (0) ( OH) 2 group and Tetorazoru 5 - if it contains I group, one CO OH groups contained in the groups represented by R 4 one 1 corresponding, P (0) (OH) 2 group and tetrazolium Ichiru - 5-I le groups are protected one C00H groups, and represents the P (0) (OH) 2 group Oyo Pi tetrazo Ichiru one 5- I le group, R 5 - 1 is C0NR 12 R 1 3 of the groups represented by R 5 It represents the same meaning as non-group table via R 5 If it contains one C OOH group, P (0) (OH) 2 group and tetrazole one 5-I le groups groups, corresponding to R 5 - is included in the groups represented by 1 - COOH group, P ( 0) (OH) 2 and tetrazole-5-yl shall mean the protected mono-CO 0H
  • R 6- 1 and R 7- 1 is respectively the same meanings as R 6 and R 7, which contains a hydroxyl group and an amino group in the group represented Te R 6 and R 7 Niyotsu, corresponding R 6 - 1 and R 7 - 1 hydroxyl group Oyo Pi amino groups contained in the groups represented Te Niyotsu is intended to represent a hydroxyl group or a protected hydroxyl group and protected amino group,
  • A1 represents one NR30CO— group
  • E4 a ring represents the same meaning as E 4 ring, in group E 4 ring represents, pyro - Le, off the run and Chiofen does not represent, and other symbols to Table Wa as defined above.
  • the compound of the present invention represented by the general formula ( ⁇ ):
  • Kaka R 6 can be prepared Ri by the subjecting a compound represented by the ⁇ Mi de reactions - are protected 1 and R 7- 1 In the case of a compound containing a hydroxyl group, it can be produced by subsequently subjecting the compound to a deprotection reaction.
  • the amidation reaction is known, for example,
  • a method using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is prepared in an organic solvent (form: chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, ethyl acetate, etc.) or in the absence of a solvent using an acid halide (oxalyl chloride). , Thionyl chloride, etc.) at ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, and the resulting acid halide is reacted with an amine in the presence of a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.). The reaction is carried out at 0 to 40 ° C in an organic solvent (e.g., chloroform, methylene chloride, ethyl ether, tetrahydrofuran).
  • an organic solvent e.g., chloroform, methylene chloride, ethyl ether, te
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is mixed with an organic solvent (chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a tertiary amine (pyridine, triethylamine).
  • an organic solvent chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • pyridine triethylamine
  • reaction at ° C The reaction is carried out by reacting the mixed acid anhydride with the corresponding amine at 0 to 40 ° C in an organic solvent (such as chloroform, methylene chloride, getyl ether, and tetrahydrofuran).
  • organic solvent such as chloroform, methylene chloride, getyl ether, and tetrahydrofuran.
  • Condensing agent (1,3-dicyclohexylcarpoimide (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 2-chloro-1-methylpyridin
  • DCC dicyclohexylcarpoimide
  • EDC 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide
  • CDI 2-chloro-1-methylpyridin
  • a method using a mixture of dinidium iodine and 1,1,1-carbonyldiimidazole (CDI) is, for example, a method in which a carboxylic acid and an amine are mixed with an organic solvent (cloform form, methylene chloride, dimethylformamide).
  • Tertiary amines pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridin, etc.
  • the reaction is carried out at 0 to 40 ° C with or without hydroxybenzotriazole (HoBt).
  • Deprotection reactions of hydroxyl groups include, for example, deprotection reactions under acidic conditions and hydrogenolysis reactions.
  • the deprotection reaction under acidic conditions is performed, for example, in an organic solvent (methylene chloride, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.) or without a solvent in an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trimethylsilyl iodide, etc.). ) Or in an inorganic acid (such as hydrochloric acid) or a mixture thereof (such as acetic acid hydrobromide) at a temperature of 0 to 90 ° C.
  • organic solvent methylene chloride, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.
  • an organic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trimethylsilyl iodide, etc.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid
  • a mixture thereof such as acetic acid hydrobromide
  • a catalyst for example, a catalyst (palladium carbon, palladium, palladium hydroxide, palladium acetate, etc.) is used in an organic solvent (tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, ethyl acetate, methanol, ethanol, etc.) in a hydrogen atmosphere.
  • Palladium black, platinum black, nickel, Raney nickel, etc. at 0 to 80 ° C under normal pressure or under pressure.
  • (a-2) A is —NR 30 CO— and R 1, R 2 and R 3 are Not represent a group containing a hydroxyl group, and R 4 and R 5 groups represents a group other than CONR 12R 1 3 group, and one C OOH group, P (0) (OH) 2 group and Te bets Razoru - 5- not represent a group containing an I group, and R 6 and R 7 groups does not represent a group containing a hydroxyl group and an amino group, compound E 4 ring pyrrole, furan or a Chiofuwen, i.e. formula (I—A— 2):
  • the compound can be produced by subjecting the compound to a condensation reaction.
  • the condensation reaction is known.
  • a base triethylamine, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.
  • the compound represented by the general formula (IX) is carried out by reacting the salt with an organic solvent (methanol, ethanol, acetonitrile, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide, etc.) or in the absence of a solvent at 0 ° C. to reflux temperature.
  • an organic solvent methanol, ethanol, acetonitrile, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide, etc.
  • a compound which does not represent a group containing a 5-yl group, R 6 and R 7 do not represent a group containing an amino group, and a hydroxyl group may be a protected hydroxyl group, that is, a compound represented by the general formula (I-B):
  • a compound having a hydroxyl group protected by R 6 — 1 and R 7 _ 1 which can be produced by reacting a compound represented by In this case, the compound can be produced by subsequently subjecting it to a deprotection reaction.
  • a sulfonic acid is reacted with an acid halide (oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.) in an organic solvent (eg, chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, ethyl acetate) or without a solvent.
  • an acid halide oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.
  • organic solvent eg, chloroform, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, ethyl acetate
  • the reaction is carried out at a temperature of from 20 ° C to reflux temperature, and the resulting acid halide is reacted with an amine in the presence of a tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.) in the presence of an amine and an organic solvent.
  • the reaction is carried out at 0 to 40 °
  • the deprotection reaction is known and is carried out, for example, in the same manner as described above.
  • A is a group of —0—CH 2 —, —S—CH 2 — and —NR 31 CHR 32 — 1 —;
  • R 2 and R 3 do not represent hydroxyl-containing groups, and R 4 and R 5 represent groups other than CONR 12 R 13; and one COOH group, P (0) (OH) 2 group and R 4 and R 7 do not represent groups containing a hydroxyl or amino group, the ring E 4 represents pyrrole, furan and dithiophene.
  • R32-1 group (In the group, R32-1 is hydrogen atom, cyano group, COOR 36-1 group
  • R36-1 represents a C1-4 alkyl group.
  • R 3 9 represents a halogen atom, a methanesulfonyl O alkoxy group, or p- toluene sulfonyl O alkoxy group, the same meanings as the other symbols the to I Table.
  • R40 represents —OH group, —SH group, or —NHR31 group, and other symbols have the same meanings as described above.). Can be.
  • the above-mentioned alkylation reaction is known, and examples thereof include inert organic solvents (eg, tetrahydrofuran (THF), dimethyl ether, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, pentane, hexane, benzene, toluene, and dimethylform).
  • inert organic solvents eg, tetrahydrofuran (THF), dimethyl ether, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, pentane, hexane, benzene, toluene, and dimethylform.
  • THF tetrahydrofuran
  • dimethyl ether methylene chloride
  • chloroform carbon tetrachloride
  • pentane hexane
  • benzene toluene
  • dimethylform amide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • HMPA hexamethylpho
  • the compound can also be produced by pinna method.
  • the pinner method is known. For example, a reaction is carried out at 0 to 50 ° C using hydrochloric acid in an organic solvent (ethanol, methylene chloride, etc.), and then the organic solvent (meta- W 9/41231 in ethanol, ethanol, etc.) at 0-50 ° C using ammonia gas
  • A is one group of —0—CH 2 —, —S—CH 2 —, and —NR 31 CHR 32— 1, and R 1 ,
  • R 2 and R 3 do not represent hydroxyl-containing groups
  • R 4 and R 5 represent groups other than C ON R 12 R 13, and —C 00H group
  • P (0) ( 0H) 2 group and tetrazole Ichiru -? 5 _ I le group not represent groups containing, or one of R 6 and R groups does not represent a group containing a hydroxyl group and an amino group
  • A3 represents one 0-CH 2 —, one S—CH 2 —, and —NR 31 CHR 32 —1—, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound has the general formula (XI-b):
  • the condensation reaction is known, and is carried out, for example, in the same manner as described above.
  • (d-1) of the general formula (I) compound of the present invention represented by, A is a vinylene group, Echiniren group, one CH 2 _0- group, - CH 2 - NR33- group, and - CH 2 one S- group And R 3 does not represent a hydroxyl-containing group, and R 4 and R 5 represent groups other than C ON R 12 R 13 , and — C 00H group, P ( 0) does not represent a group containing (OH) 2 and a tetrazole-5-yl group, and R 6 and R 7 do not represent a group containing a hydroxyl group or an amino group, and A represents a vinylene group or an ethynylene
  • the ring E 4 is a compound that does not represent pyrrole, furan and thiophene, that is, a compound of the general formula (I—D—1):
  • a 4 represents a vinylene group, an ethynylene group, — CH 2 —0— group, one CH 2 —N R33 group, or one CH 2 —S— group
  • the E 4c ring is the same as the E4 ring meaning
  • a 4 is a vinylene group or an ethinylene group
  • pyrrole, furan and thiophene are not represented, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (vm):
  • the compound can be produced by subjecting the compound to a condensation reaction.
  • a compound represented by the general formula ( ⁇ ) can be prepared by adding a compound represented by the general formula (IX) in the presence or absence of a base (triethylamine, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, or the like). ) Or a salt thereof and an organic solvent (methanol, ethanol, acetonitrile, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide, etc.) or without solvent at o ° c to reflux temperature. This is performed by reacting with.
  • a base triethylamine, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, or the like.
  • an organic solvent methanol, ethanol, acetonitrile, methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide, etc.
  • A is a vinylene group or ethynylene group, and R 3 does not represent a hydroxyl group-containing group, and R 4 and R 5
  • the groups represent groups other than CONRl 2 RI 3 groups, and one CO OH group, P (0) (OH) 2 does not represent a group containing a tetrazol-5-yl group, and R 6 and R 7 do not represent a group containing a hydroxyl group and a diamino group.
  • a 4 -2 vinylene group, or a Echiniren group, and other symbols represent the same meanings as described above is a compound represented by the general formula (XI- c):
  • R 1 has the same meaning as described above.
  • A is an ethylene group, or One R l, R 2 and R 3 groups does not represent a group containing a hydroxyl group, and R 4 and R5 groups represents CONR 12 R 13 other than group group and - COOH group, P (0) (0H) 2 group and tetrazo not represent a group containing one rule 5 I group, or one of R 6 and R 7 groups Is a compound that does not represent a group containing a hydroxyl group and an amino group, that is, a compound of the general formula (1-E):
  • a 5 represents an ethylene group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I-D-1) A 4 can be produced by subjecting a compound represented by a vinylene group or an ethynylene group or a compound represented by (I-D-2) to a reduction reaction.
  • the above-mentioned reduction reaction is known.
  • an organic solvent tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, ethyl acetate, methanol, ethanol, etc.
  • a catalyst palladium carbon, hydrogen, radium, palladium hydroxide
  • Palladium acetate, palladium black, platinum black, nickel, Raney nickel, etc. at 0 to 80 ° C under normal pressure or pressure.
  • R 4 and R 5 is a group other than 1 2 R 1 3 group CONR, R l, R 2 and R3 groups represents a group containing a hydroxyl group or, R4 and R 5 groups one C00H group, P (0) (OH) force represents a group containing 2 group and Te Torazo one rule 5 I le group, R 6 and R 7 groups are hydroxyl And a compound representing a group containing an amino group, that is, a compound represented by the general formula (IF):
  • R l-2, R 2-2, R 3-2, R 6-3 and R 7-3 groups have the same meanings as R l, R 2, R 3, R 6 and R 7, respectively.
  • R4-2 and R5-2 have the same meanings as those of the groups represented by R4 and R5 other than the CONR12R13 group, but R1-2, R2-2 , R 3-2, R 4-2, R 5-2, R6-3 and R 7-3, at least one of which is a hydroxyl group, — a COOH group, an amino group, P (0) (OH) 2
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I-A-1) represents a group or a tetrazole-1-yl group or a group containing the group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • Alkali hydrolysis reactions are known, for example, in organic solvents (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), alkaline earth
  • the reaction is performed at a temperature of 0 to 40 ° C. using a hydroxide of a similar metal (eg, calcium hydroxide) or a carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate) or an aqueous solution thereof or a mixture thereof.
  • a hydroxide of a similar metal eg, calcium hydroxide
  • a carbonate eg, sodium carbonate, potassium carbonate
  • the deprotection reaction under acidic conditions is performed, for example, in an organic solvent (methylene chloride, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.) or in the absence of a solvent in the presence of an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, iodine). Trimethylsilyl, etc.), or an inorganic acid (hydrochloric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromoacetic acid, etc.) at a temperature of 0 to 90 ° C.
  • an organic solvent methylene chloride, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.
  • an organic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, iodine
  • Trimethylsilyl, etc. Trimethylsilyl, etc.
  • an inorganic acid hydroochloric acid, etc.
  • the hydrogenolysis reaction is known.
  • an organic solvent tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, ethyl acetate, methanol, ethanol, etc.
  • a catalyst palladium carbon, hydrogen, radium, palladium hydroxide
  • the reaction is carried out at 0 to 80 ° C under normal pressure or under pressure using palladium acetate, palladium black, platinum black, nickel, Raney nickel or the like.
  • R 4 — 3 and R 5-3 groups each independently represent a CONR l SR i S group, and Rl_2, R 2_2, R 3-2, R6-3 and R 7-3
  • the groups have the same meanings as R1, R2, R3, R6 and R7, respectively, at least one of which has a hydroxyl group, a C00H group or an amino group, or a group containing them And the other symbols have the same meanings as described above.
  • at least one group represented by R 4 or R 5 is one of the following: A compound representing a C00H group or a group containing the same, and a compound represented by the general formula (X): NHR 12 R 13 (X)
  • the compound can be produced by subjecting the compound to an amidation reaction.
  • amidation reaction is known and can be carried out, for example, in the same manner as described above.
  • carboxyl-protecting groups include t-butyl and benzyl
  • hydroxyl-protecting groups include t-butyl, benzyl, and t-butyldimethylsilyl.
  • a trimethylsilyl group but are not particularly limited as long as they can be easily and selectively eliminated.
  • Example_Pharmaceuticals described in TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991 are used.
  • Examples of the protecting group for an amino group include a benzyloxyl propyl group and a t-butoxycarpenyl group, but other groups are not particularly limited as long as they can be easily and selectively eliminated.
  • Examples of the protecting group for the hydroxyl-containing xylamine include a t-butyl group and a benzyl group, but other groups are not particularly limited as long as they can be easily and selectively eliminated. For example, 1 C (CH 3 ) 2 — ⁇ CH 3 or the like is used. By properly using these protecting groups, the desired compound of the present invention can be easily produced.
  • the compounds represented by (X), (XI-a), (XI-b), (XI-c) and (XII) are known compounds per se, or known methods, or described in Examples. It can be manufactured by the method of (1). For example, the compounds represented by the general formulas (II), (V-1), (V-2), (VI), (vm), (XI) and (XII) can be obtained by a method represented by the following reaction process. Can be manufactured.
  • T f trifluoromethanesulfonyl group
  • R 42 a general protecting group for an amino group
  • R 43 a general hydroxyl-protecting group
  • T f 20 trifluoromethanesulfonic acid anhydride
  • A4- 1 - CH 2 - 0_ group, _CH 2 - NR33 one group, - C H 2 - S- group, A6: _NR30CO- group, - 0_CH 2 - group, - S- CH 2 - group,
  • FVIIa (AD I # 407, final concentration 10 nM), tissue factor (AD I # 4500, final concentration 10 nM) and calcium chloride were added to a 10% DMS 0 solution (101) of the compound of the present invention.
  • Buffer solution (65 1) was added and preincubated at 37 ° C for 10 minutes.
  • 2 mM HD-Ile-Pro-Arg-pNA (Chromogenix S-2288) (25 ⁇ 1) was added (total volume 1001), and the absorbance at 405 nm was measured over time. Measurements were made to determine the initial velocity.
  • PT prothrombin time
  • APTT activated partial activated thromboplastin time
  • the measurement was performed by the following method.
  • a human reference plasma (verify reference plasma, Organon Technica) and a 10% DMSO solution of the present compound were prepared at a ratio of 9: 1.
  • the blood coagulation time was measured with a fully automatic coagulation analyzer (Sysmex CA5000).
  • the concentration of the compound of the present invention (PT doubling concentration, PTCT2) which prolonged the coagulation time of the control by two times was determined.
  • Blood coagulation time was measured using a fully automatic coagulation measuring device (Sysmex CA5000) using the plasma prepared above, Delta APTT (Dade) and 20 mM calcium chloride.
  • APTTCT2 The compound concentration
  • PTCT2 T-doubling concentration
  • the toxicity of the compound of the present invention is very low, and it can be determined that the compound is sufficiently safe for use as a medicament.
  • the amidino derivatives represented by the general formula (I), their non-toxic salts, and their hydrates have an effect of inhibiting blood coagulation factor Vila, and thus have a generalized intravascular coagulation syndrome, coronary artery Thrombosis (acute myocardial infarction, unstable angina, etc.), cerebral infarction, cerebral embolism, transient ischemic attack, disease associated with cerebrovascular disease, disease in pulmonary vascular disease (pulmonary infarction, pulmonary embolism) ), Deep vein thrombosis, peripheral arterial occlusion, thrombosis after vascular prosthesis and valve replacement, diseases associated with postoperative thrombus formation, reocclusion and restenosis after coronary artery bypass surgery, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty or P ⁇ , and R (percutaneous transluminal coronary recanalization) after reocclusion and restenosis, thrombus formation during extracorporeal circulation, glomerulonephritis
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but it is usually from 1 mg to 100 mg per adult per dose, once to several times a day. It is administered orally, or parenterally (preferably intravenously) once or several times daily, in the range of 0.1 mg to 100 mg per adult per dose, or It is continuously administered intravenously for 1 to 24 hours a day.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required outside the range.
  • Solid tablets for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, Granules and the like are included.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more of the active substances may be used as such or as excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidone, magnesium metasilicate, etc.), disintegrants (calcium fiber glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), stabilizers, solubilizers (glutamic acid, aspartic acid, etc.) It is mixed and formulated into a product according to the usual method.
  • excipients lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • binders hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidone, magnesium metasilicate, etc.
  • disintegrants calcium fiber glycolate, etc.
  • lubricants magnesium stearate, etc.
  • solubilizers glycolutamic acid, aspartic acid, etc.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions / emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (such as purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffer and the like.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections which are used by dissolving or suspending in a solvent before use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and a combination thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizer (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. Is also good. They are manufactured and prepared by sterilization or aseptic procedures in the final step. Ma Alternatively, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be produced and used before dissolving in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • compositions for parenteral administration include topical solutions, ointments, salves, inhalants, sprays, suppositories and vaginal preparations containing one or more active substances and prescribed in a conventional manner. Pessaries etc. are included.
  • Sprays may contain a buffering agent other than commonly used diluents, such as sodium bisulfite, which provides isotonicity with stabilizers, such as sodium chloride, sodium citrate, or citric acid. It may be contained.
  • a buffering agent other than commonly used diluents, such as sodium bisulfite, which provides isotonicity with stabilizers, such as sodium chloride, sodium citrate, or citric acid. It may be contained.
  • Methods for producing spraying agents are described in detail, for example, in U.S. Patent Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • the solvent in kakkoko shown in TLC at the point of separation by chromatography indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the ⁇ ! Ratio.
  • Trifluoromethylsulfonyloxy-5-methylbenzoic acid / benzyl ester was prepared by the same procedure as in Reference Example 4 ⁇ Reference Example 5, 2,1-benzyloxycarbonyl 2,4'-methyl-2-biphenyl Isopropylethylamine (488 ⁇ l) was added to a solution of carboxylic acid (880 mg) in methylene chloride (8 ml), cooled to 0 ° C, and methoxymethyl chloride (21 2) 1) was added and the mixture was stirred for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with black hole form. The extract was washed successively with 1N hydrochloric acid and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give the title compound (993 mg) having the following physical data.
  • the compound (340 mg) produced in Example 3 was dissolved in 90% trifluoroacetic acid aqueous solution (3 ml) and stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was concentrated, and the residue was azeotropically distilled with toluene, and then crystallized with a methanol-ether mixed solution.
  • the crystals were dissolved in a small amount of methanol, methanesulfonic acid (531) was added, and then ethyl acetate was added, followed by stirring for 14 hours.
  • the reaction mixture solution was filtered to obtain the compound of the present invention (182 mg) having the following physical data.
  • Example 5 By subjecting the compound produced in Example 5 to the same operation as in Example 2, a compound of the present invention having the following physical properties was obtained.
  • Reference Example 3 The compound produced in Reference Example 3 or a derivative corresponding thereto was used in Reference Example 4 (2-formylphenylboronic acid or a derivative corresponding thereto).
  • Reference Example 5 Example 1 (4-amidinoamine) Phosphorus or a derivative corresponding thereto was used.).
  • ⁇ ⁇ : ⁇ : 8 ⁇ : ⁇ ( ⁇ ⁇ : ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ) 9 ⁇ J ⁇ : 31

Landscapes

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Description

明 細 書
アミジノ誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤 技術分野
本発明は、 一般式 （I ) で示されるアミジノ誘導体、 それらの非毒性塩お よびそれらの水和物、 それらの製造方法、 およびその化合物を有効成分と し て含有する血液凝固第 VII a因子阻害剤に関する。
さらに詳しくは一般式 （I )
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示されるアミジノ誘 導体、 それらの非毒性塩およびそれらの水和物、 それらの製造方法、 および その化合物を有効成分として含有する血液凝固第 VII a因子阻害剤に関する。 背景技術
血液凝固反応は、 血管の損傷はもとより、 内毒素やその他の異物の刺激に 応答して惹起される生体防御反応の 1つである。 この反応は、 傷外部位で凝 集する血小板あるいは損傷内皮細胞の膜状において、 C a 2 +の存在下で進行 するカスケード機構からなる。 血液凝固系は、 8種のセリンプロテアーゼ前 駆体 （血漿プレカリクレイン、 ΧΠ因子、 XI因子、 VII因子、 IX因子、 X因子、 プロ トロンビン、 プロテイン C ) と 5種のプロテインコファクター （高分子 キニノ一ゲン、 組織因子、 νιπ因子、 V因子、 プロテイン S ) および繊維状夕 ンパクフィプリノ一ゲンから構成される。 凝固カスケ一ド反応で生成した «—トロンビンは内皮細胞に情報を与えつつ不溶性フィプリンゲルを形成す る。 以下に血液凝固系のカスケードを示す。
Figure imgf000004_0002
^ Λ
Figure imgf000004_0001
X 血液凝固カスケ一ドは、 内因系と外因系の 2つに大別される。 内因系は、 強 く負電荷をおびた異種表面で作動する。 しかし、 生体内での異種表面となる 物質が明白でないため、 内因系凝固の止血への寄与はいまだ確立されていな レ。 一方、外因系は血管の破綻や内毒素の刺激により露出された組織因子が、 血液凝固第 Vil a因子 （以下、 FVII aと略す。 ） と複合体を形成することによ り始まる。 この複合体は、 第 X因子および第 K因子を活性化する段階で内因 系と合流する。
一般には以下に示す理由により、 外因系凝固反応の方が生理的凝固あるい は病態時の凝固亢進に関し重要であると言われている。
1 ) 組織因子 （T F ) は正常状態においても生体内でその存在が認められる。
2 ) 血管内皮細胞、 単球などではェンドトキシンなどの刺激により T Fの発 現が誘導される。
3 ) 動脈硬化症のブラ一ク中の泡沫細胞においても T Fの発現が認められ、 局所的な凝固の活性化に関与していると考えられている。
また、 抗凝固薬として知られているヮ一フアリンは多因子の産生やプロテ イン C、 プロテイン Sの産生をも阻害し、 へパリ ン等のトロンビン阻害剤の 作用点は、 凝固カスケ一ドの下流部分であるため過剰の凝固抑制が起こるこ と、 トロンビン生成に至る凝固因子の消費は抑制しないことから、 これらの 薬剤は臨床において出血傾向があることが問題となっている。
一方、 FVII aは凝固カスケードにおいて、 外因系の最上流に位置するので、 FVII a阻害剤は内因系凝固経路の機能を残したまま、 主として外因系凝固経 路を阻害することができると考えられる。
このことから、 FVII a阻害剤は既存のトロンビン阻害剤とは異なり、 内因 系凝固経路が残つているため、 出血に対する抵抗性が残つていると考えられ る。 よって、 副作用である出血性の軽減が期待される。
FVII a阻害剤は外因系凝固活性を抑制することから、 外因系凝固機構が関 与する血栓形成に伴う病態の予防および Zまたは治療剤として有用であると 考えられる。 例えば、 適応が考えられる疾患としては、 汎発性血管内凝固症 候群、 冠動脈血栓症 （急性心筋梗塞、 不安定狭心症等） 、 脳梗塞、 脳塞栓、 一過性脳虚血発作、 脳血管障害に伴う疾病、 肺血管障害における疾病 （肺梗 塞、 肺塞栓等） 、 深部静脈血栓症、 末捎動脈閉塞症、 人工血管術後および人 ェ弁置換後の血栓形成症、 術後における血栓形成を伴う疾病、 冠動脈バイパ ス手術後の再閉塞および再狭窄、 経皮経管冠動脈形成術 （P T CA ： percutaneous transluminal coronary angioplasty) ま 7こは 励脈血栓'溶解療法 ( Ρ 丄、し R： percutaneous transluminal coronary recanalizauon) 後の冉閉塞ねよ 再狭窄、 体外循環時の血栓形成、 糸球体腎炎など、 凝固活性の亢進を伴う各 種血管障害が挙げられる。
( 1 ) W096 2 0689号明細書には、 一般式 （A)
R1A_ZA_CHR2A― AA (A)
(式中、 AAは— BY 1 AY2A (基中、 Υ 1 Αおよび γ 2 Αはそれぞれ独立 して、 一 0H、 C 1〜 8アルコキシを表わす。 ） 、 一 C0〇R 3 A (基中、 R 3 Aは水素原子、 C 1〜8アルキルを表わす。 ） を表わし、
R2Aは
(CH2)PA一 X
Figure imgf000006_0001
(基中、 pAは 0〜2を表わし、 qAは 0〜 4を表わし、 XAは C (ΝΗ) NHR 1 4 Α (基中、 R 1 4八は水素原子、 C 1〜 4アルキルを表わす。 ） を 表わし、 ZAは （CH2) mACONR8A (CH2) mAC SNR8A (CH2) mAS02NR8A （CH2) mAC02 （CH2) mAC SO (CH2) mAS020を表わし、 R8 Aは水素原子、 C 1 8アルキルを表わし、 mA は 0 6を表わし、
R 1Aは （CH2) P Aァリール （P Aは 0 2を表わし、 ァリ一ルはフエ二 ル、 ナフチル、 ビフエニルを表わし、 1 3個の (CH 2) wAC〇 2 R8 A
(C H 2) WA C〇NR 8AR 9 Aで置換されていてもよく、 WAは 0 5を 表わし、 R 8 Aおよび R 9 Aは水素原子、 C 1 8アルキル基を表わす。 ） で 示されるボラン酸誘導体がトロンビン、 FX a FVII a阻害活性を有してい ることが記載されている （ただし、 各基の説明は必要な部分を記載した。 ） 。
(2) WO 942 92 73号明細書には、 一般式 （B)
Figure imgf000007_0001
(式中、 AlBないし A4Bは、 所望により、 0 Sおよび Nの群から選択さ れる 2個までのヘテロ原子を含有してもよレ 、 飽和または不飽和の、 可能な 置換 6員環を形成し、
D 1 Bないし D 4 Bは、 所望により、 2個までの窒素原子を含有してもよレ 可能な置換芳香族 6員環を形成し、 D 1 B一 D 4 Bは CR l l Bまたは Nであ り、
RBは R 7 Bの群、 または QB— c 1 4アルキル、 QB— C 2 4アルケニ ル、 QB— c 2 4アルキニルより選択される少なくとも 1個の置換基であ り、 R*Bは H、 QB— c i〜6アルキル、 A r Bまたは H e t Bであり、
QBは H、 C3〜6シクロアルキル H e t Bまたは A r Bであり、
R6Bは WB一 (CR'B2) qB-ZB- (CR'BRI OB) r B-UB- (C
R'B2) SB— VB—であり、
R7Bは— C0R8B、 一 PO (OR'B) 2および T e t Bであり、
R8Bは一 OR'B、 — NR'BR"B、 一NR'B〇R'Bであり、
R l O Bは H、 C I〜4アルキルまたは一 NR'BR"Bであり、
1 18は<38—（： 0〜6アルキル一であり、
R'B、 R"Bは H、 C l〜6アルキル、 C 3〜 7シクロアルキル一 C 0〜 4ァ ルキルまたは A rB— C 0〜 4アルキルであり、
UBおよび VBは存在しないか、 または CONR'B、 R'BCO, S (0) n BNR'B、 NR'B S (0) nB、 NR'BCR'B2、 CR'B 2NR'B、 CR'B2 〇、 0CR'B 2、 C≡Cまたは CR'B = CR'Bであり、
は
Figure imgf000008_0001
であり、
YBは不在、 Sまたは 0であり、
ZBは （CH2) t B、 He t B、 A r Bまたは C 3〜 7シクロアルキルであ り、
n Bは 0〜 3であり、
qBは 0〜3であり、
r Bは 0〜2であり、
s Bは 0〜2であり、 3は0〜2を意味する。 ） で示される化合物またはその医薬上許容される 塩が、 G Pnb -maレセプターの阻害活性を有していることが記載されてい る （ただし、 各基の説明は必要な部分を記載した。 ） 。
また、 WO 93000 95号および W094 1 2478号明細書でも類似 の化合物が G Pnb— Iliaレセプターの阻害活性を有していることが記載さ れている。
(3) WO 9 73 09 71号明細書には、 一般式 （C)
Figure imgf000009_0001
D
(式中、 Dcは CN、 C ( = NR 7 c) NR8 C R 9 C、 NHC ( = NR 7 c ) NR8 C R9 C、 NR S C CH (=NR 7 c) 等； E。はフエニル、 2—ピリジ ル、 4一ピリジル等； Ra cは単結合または CH = CH ； Rb cは c (0) R cあるいは Gc ； Gcは H、 O G l c、 S G l c、 NG l c G 2 c等； G i cは H、 C 1一 6アルキル等； G2 cは H、 C 1— 6アルキル； R cは H、 OH、 C 1— 6アルコキシ等； R7 cは H、 OH、 C I一 6アルキル、 C l—6アル キルカルボニル、 C 1一 6アルコキシ、 C 1— 4アルコキシカルボニル等； R8 cぉょびR 9 cはH、 C 1 一 6アルキル、 （CH2) n—フエニル ； X c は CHCH (R 1 c) 、 N等； Z cは （CH2) n、 C (=0) 等； p cは l から 4の整数； Acはベンジル、 C 3— 1 0の炭素環、 5— 1 0員のへテロ 環； B eは H、 C 1— 6アルキル、 ベンジル、 C 3— 1 0の炭素環、 5— 1 0員のへテロ環等を表わす。 ） で示される化合物が、 FX a阻害作用を有す ることが記述されている。 発明の開示
本発明者らは、 血液凝固第 VII a因子阻害作用を有する化合物を見出すべく 鋭意研究を行なった結果、 一般式 （I) で示される本発明化合物が目的を達 成することを見出し、 本発明を完成した。
本発明は、
( 1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000010_0001
(式中、 Rlおよび R 2はそれぞれ独立して、
1 ) 水素原子、
2) 水酸基、
3) C 1〜 4アルコキシカルボニル基、
4) C 2〜4アルケニルォキシカルボニル基、
5) C 1〜4アルコキシカルボニルォキシ基、 または
6) -COO- (C l〜4アルキル） 一フエ二ル基を表わし （ただし、 R l が水素原子以外の基を表わすとき、 R2は水素原子を表わし、 R2が水素原子 以外の基を表わすとき、 R 1は水素原子を表わす。 ） 、
は
1) 水素原子、
2) C 1〜 4アルキル基、
3) 水酸基、
4) 一 0— (C l〜4アルキル） 一フエニル基、 または 5) ハロゲン原子を表わし、
E 1環は
1) 5〜 7員の不飽和炭素環、 または
2) 5〜 7員の不飽和へテロ環を表わし、
E2環は
1) 5〜 7員の不飽和炭素環、 または
2) 5〜 7員の不飽和へテロ環を表わし、
E3環は
1) 存在しないか、
2) 5〜 7員の不飽和または飽和の炭素環、 または
3) 5〜 7員の不飽和または飽和のへテロ環を表わし、
E4環は、
1) 5〜 6員の不飽和炭素環、 または
2) 5〜 6員の不飽和へテロ環を表わし、
R 4および R 5はそれぞれ独立して、
1) 一 CO OR 8基 （基中、 R 8は水素原子、 C 1〜 8アルキル基、 ― (C l〜4アルキル） 一フエニル基、 または一 （C l〜4アルキル） 一 0— (C 1〜 4アルキル） 基を表わす。 ） 、
2 ) 一 （C l〜4アルキル） — C00R9基 （基中、 R9は水素原子、 C l〜8アルキル基、 一 （C l〜4アルキル） 一フエニル基、 または 一 (C 1〜4アルキル） 一0— (C 1〜4アルキル） 基を表わす。 ） 、
3) 一 （C2〜4アルケニル） — COORiO基 （基中、 R10は水素原子、 C l〜8アルキル基、 ― (C l〜4アルキル） 一フエニル基、 または 一 （C l〜4アルキル） —0— (C l〜4アルキル） 基を表わす。 ） 、 4 ) 一 0— (C l〜4アルキル） — C00R11基 （基中、 R 11は水素原子、 C l〜8アルキル基、 一 （C l〜4アルキル） 一フエニル基、 または ― (Cl〜4アルキル） — 0— （C l〜4アルキル） 基を表わす。 ） 、 5 ) — C ONR 1 2 R 1 3基 （基中、 R 1 2は水素原子または C 1〜 4 アルキル基を表わし、 R 13は水酸基、 —0— (C l〜 4アルキル） 一 フエニル基またはシァノ基を表わす。 ） 、
6) -P (0) (0R 14) 2基 （基中、 R 1 4は水素原子、 C 1〜4アルキ ル基、 または一 （C l〜4アルキル） 一フエ二ル基を表わす。 ） 、 また は
7) C 1〜8のアルキル基が置換しているか、 またはしていないテトラゾー ルー 5—ィル基を表わし、
pおよび qはそれぞれ独立して、 0または 1〜 2の整数を表わすが、 p+ q は 1または 2であり、
R 6および R 7はそれぞれ独立して、
1 ) 水素原子、
2) C 1〜 8アルキル基、
3) ニトロ基、
4) シァノ基、
5) ハロゲン原子、
6) - (C l〜4アルキル） 一0— (C l〜4アルキル） 一フエニル基、
7) — NR 1 5 R 16基（基中、 R 15および R 16はそれぞれ独立して水素原 子または C 1〜 8アルキル基を表わす。 ） 、
8) —OR1 7基 （基中、 R 1 7は水素原子、 C 1〜8アルキル基、 CF3基、
C 2〜5ァシル基、 一 （C l〜4アルキル） 一フエニル基、 一 （C 1〜 4アルキル） — 0H基、 ― （C l〜4アルキル） 一 0— (C l〜4アル キル） 基、 または一 （C l〜4アルキル） 一 0— (C l〜4アルキル） 一 0— （C l〜4アルキル） 基を表わす。 ） 、
9 ) — (C l〜4アルキル） 一OR I ?基 （基中、 R I ?は前記と同じ意味を 表わす。 ） 、 または
1 0) — J 1— J 2基 （基中、 J 1は (1) — CONR i S—基 （基中、 R 18は水素原子または c 1〜4アルキ ル基を表わす。 ） 、
(2) — NR 19C0—基 （基中、 R 19は水素原子または C 1〜4アルキ ル基を表わす。 ） 、
(3) 一 SO2NR20—基 （基中、 R20は水素原子または c 1〜4アル キル基を表わす。 ） 、
(4) _NR21 S02—基 （基中、 1^2 1は水素原子またはじ 1〜4ァル キル基を表わす。 ） 、
(5) - (C 1〜4アルキル） 一 NR22一基 （基中、 R22は水素原子ま たは C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） 、
(6) —CO—基、 または
(7) ― (C 1〜 4アルキル） —NR 23 CO—基 （基中、 R 23は水素原 . 子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） を表わし、
J 2は
(1) 以下の （ i ) 〜 （X) から選択される 1〜 3個の基で置換されてい てもよい C 1〜 1 5アルキル基：
( i ) - (C l〜4アルキル） 一OR 2 4基で置換されているカヽ されていない C 3〜 7シクロアルキル基、
(ii) フヱニル基、
(iii) 5〜 7員の飽和へテロ環（前記へテロ環はカルボキシル基、 ま たは C 1〜4アルコキシカルボニル基で置換されていても よ い。 ) 、
(iv) OR24基 （基中、 R 24は水素原子、 C l〜4アルキル基、 — COO— (C l〜4アルキル） 一フエニル基、 C 2〜5ァ シル基、 または一 （C l〜4アルキル） 一フエ二ル基を表わ す。 ） 、
(v) NR25 R 26基 （基中、 R25は水素原子または C 1〜4ァ ルキル基を表わし、 R 2 6は水素原子、 C l〜4アルキル基、 一 COO— （C l〜4アルキル） 一フエニル基、 ィミノ （C 1〜4アルキル） 基、 または C 1〜 4アルコキシカルボニル 基を表わす。 ） 、
(vi) -S (0) r— (C 1〜4アルキル） 基 （基中、 rは 0〜2を 表わす。 ） 、
(vii) 一 COO R 27基 （基中、 R 27は水素原子、 c 1〜4アルキ ル基または一 （C 1〜4アルキル） 一フヱ二ル基を表わす。 ) 、
(viii) — CONR 28 R 29基 （基中、 R 28および R 29は、 それ ぞれ独立して、 （i)水素原子、 （ii)C 1〜4アルキル基、 （m)水酸 基、 あるいは (iv)水酸基、 フヱニル基または NR2 5 R26基か ら選ばれる基 1個で置換された C 1〜 4アルキル基を表わす か、 あるいは R 2 8基と R 2 9基はそれらが結合する窒素原子 と一緒になつて、 5〜6員の窒素含有飽和へテロ環を表わ す。 ） 、
(ix) ハロゲン原子、
(X) トリハロメチル基、
(2) C 2〜8アルケニル基、
(3) C 1〜4アルキル基、 —COOR27基 （R27基は前記と同じ意味 を表わす。 ） 、 — （C 1〜4アルキル） —OR 24基 （R 24基は前 記と同じ意味を表わす。 ） から選ばれる基 1〜3個で置換されてい るカヽ またはされていない C 5〜 7シクロアルキル基、
(4) —NR2 5 R 2 6基 （R 2 5および R 2 6基は前記と同じ意味を表わ す。 ） 、 または
(5) C l〜4アルキル基、 ォキソ基、 ィミノ （C l〜4アルキル） 基か ら選ばれる基 1〜 3個で置換されているか、 またはされていない 5 〜 6員の飽和へテロ環を表わすか、 または、 R i 8基と J 2基がそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基または一 CO OR2 7基（R 2 7 基は前記と同じ意味を表わす。 ） から選ばれる基 1〜3個で置換されてい るか、 またはされていない窒素含有飽和へテロ環を表わし、
mは 1〜3の整数を表わし、
nは 1〜3の整数を表わし、
2つの R 6基は E 4環上の隣り合う炭素原子 2個と一緒になつて、 5〜6員の 不飽和炭素環、 または 5〜6員の飽和へテロ環を形成してもよく （形成され た環は 1〜3個の R4基および R6基で置換されてもよい。 ) 、
Aは
1) エチレン基、
2) ビニレン基、
3) ェチニレン基、
4) 一 0 - CH2—基、 5) 一 CH2—0 -基、
6) — NR30CO—基 （基中、 R30は水素原子または C 1〜4アルキル基 を表わす。 ） 、
7) —NR31 CHR32—基 （基中、 R31は水素原子または c 1〜4アル キル基を表わし、 R 3 2は水素原子、 シァノ基、 C00R3 6基 （基中、 R 3 6は水素原子または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） 、 または
CONR37 R 38基 （基中、 R 37および R 38はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） を表わす。 ） 、
8) _CH2— NR33一基 （基中、 R 33は水素原子または c 1〜4アルキ ル基を表わす。 ） 、
9 ) — S— CH2 -基、
1 0) _CH2— S—基、 1 1) _S02NR 34—基 （基中、 R 34は水素原子または c 1〜4アルキ ル基を表わす。 ） 、 または
12) — NR35S02—基 （基中、 R 3 5は水素原子または c 1〜4アルキ ル基を表わす。 ） を表わす。 ）
で示されるアミジノ誘導体、 それらの非毒性塩、 またはそれらの水和物、
(2) 一般式 （I) で示される化合物を有効成分として含有する血液凝固第 VII a因子阻害剤、 および
(3) 一般式 （I) で示される化合物の製造方法に関する。 発明の詳細な説明
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよ ぴ分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異性体
(E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 «、 /?体、 ェナンチォマ一、 ジァステレオマ一） 、 旋光性を有する光学活性 体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極性体、 低 極性体） 、 平衡化合物、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 す ベて本発明に含まれる。
一般式 （I) 中、 R3、 R 1 2、 R 1 7、 R 1 8、 R 1 9、 R2 0、 R2 1、 R22、 R 23、 R2 4、 R2 5、 R 26、 R 27、 R28、 R 29、 R 30、 R 3 1、 R 33、 R 34、 R35、 R36、 R37、 R38によって表わされる
C I〜 4アルキル基、 R 1 R 2、 R 2 4、 R 2 6によって表わされる -COO- (C l〜4アルキル） 一フエニル基中の C 1〜 4アルキル基、 R3、 R 13によって表わされる一 0— （C l〜4アルキル） 一フエ二ル基中 の C l〜4アルキル基、 R8、 R 9、 R10、 Rl l、 R 1 4、 R 17、 R 27、 R 28、 R29によって表わされる一 （C l〜4アルキル） 一フエニル基中の C l〜4アルキル基、 R 8、 R 9、 R10、 Rl l、 R 17によって表わされる - (C l〜4アルキル） 一〇一 （C l〜4アルキル） 基中の C l〜4アルキ ル基、 R4、 R 5によって表わされる一 （C l〜4アルキル） 一 COOR9基 中の C 1〜 4アルキル基、 R4、 R 5によって表わされる一〇一 （C 1〜4ァ ルキル） 一 COOR 1 1基中の C 1〜4アルキル基、 R6、 R7によって表わ される一 （C l〜4アルキル） 一0— (C l〜4アルキル） 一フエ二ル基中 の C l〜4アルキル基、 R 1 ? R28、 R29によって表わされる一 （C 1 〜 4アルキル） ー011基中の〇 1〜 4アルキル基、 R 17によって表わされる - (C l〜4アルキル） 一 0_ (C l〜4アルキル） 一 0— (C l〜4アル キル) 基中の C 1〜4アルキル基、 J 1によって表わされる一 （C l〜4ァ ルキル） 一 NR22—基中の c 1〜 4アルキル基、 J 1によって表わされる一 (C l〜4アルキル） — NR23 CO—基中の C 1〜4アルキル基、 J 2基中 の一 S (0) r - (C 1〜4アルキル） 基中の C；!〜 4アルキル基、 J 2基中 の C l〜4アルキル基、 J 2基中の一 （C l〜4アルキル） 一 R24基中の c 1〜4アルキル基、 J 2基中および R26基によって表わされるィミノ （c 1 〜 4アルキル） 基中の C 1〜4アルキル基、 R6、 R 7によって表わされる一 (C l〜4アルキル） — 0 R 1 7基中の C 1〜4アルキル基、 R28、 R 29 によって表わされる一 （Cl〜4アルキル） 一NR25 R26基中の c 1〜4 アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル基およびこれらの異性 体基である。
R6、 R7、 R8、 R9、 R 10λ R l l、 R l 5、 R l 6、 】 2によって表 わされる C 1〜 8アルキル基、 窒素含有飽和へテロ環の置換基および R 4、 R 5によって表わされるテトラゾール環の置換基としての C 1〜8アルキル とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびこれらの異性体基である。
R R 2によって表わされる C 1〜 4アルコキシカルボニル基中の C 1〜 4アルコキシ基、 R R 2によって表わされる C 1〜 4アルコキシカルボ二 ルォキシ基中の C 1〜 4アルコキシ基、 および J 2によって表わされる 5〜 7員の飽和へテロ環の置換基である C 1〜 4アルコキシカルボニル基中の C 1〜4アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブトキシ基お よびこれらの異性体基である。
R 1、 R 2によって表わされる C 2〜 4アルケニルォキシカルボニル基中の C 2〜4アルケニル基、 R4、 R 5によって表わされる一 （C 2〜4アルケニ ル） 一 COOR 1 0基中の C 2〜 4アルケニル基とは、 ェテニル、 プロぺニル、 ブテ二ル基およびこれらの異性体基である。
R6、 R7によって表わされるハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素およ びヨウ素原子である。
J 2基中のトリハロメチルとは、 ハロゲン原子、 つまりフッ素、 塩素、 臭 素またはヨウ素原子 3個で置換されたメチル基である。
J 2基中の置換基としての C 3〜 7シクロアルキル基とは、 シクロプロピ ル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルおよびシクロへプチル 基である。
J 2によって表わされる C 5〜7シクロアルキル基とは、 シクロペンチル、 シクロへキシルおよびシクロへプチル基である。
R 17、 R 24によって表わされる C 2〜 5ァシル基とは、 ァセチル、 プロ ピオニル、 プチリル、 バレリル基およびこれらの異性体基である。
E l、 E2、 E 3によって表わされる 5〜 7員の不飽和炭素環とは、 シクロ ペンタジェン、 ベンゼン、 シクロヘプタトリエン等が挙げられる。
E 3によって表わされる 5〜 7員の飽和炭素環とは、 シクロペンタン、 シ クロへキサン、 シクロヘプタンが挙げられる。
E 4によって表わされる 5〜 6員の不飽和炭素環、および 2つの R 6基によ つて形成される 5〜 6員の不飽和炭素環とは、 シクロペンタジェン、 ベンゼ ンが挙げられる。
E l、 E2、 E 3によって表わされる 5〜 7員の不飽和または飽和のへテロ 環、 J 2基中 5 〜 7員の飽和へテロ環とは、 酸素原子、 硫黄原子および Zま たは窒素原子から選択される 1〜 2個のへテロ原子を含む 5〜 7員の不飽和 または飽和のへテロ環を表わす。 例えば、 酸素原子、 硫黄原子およびノまた は窒素原子から選択される 1〜 2個のへテロ原子を含む 5〜 7員の不飽和ま たは飽和のへテロ環としては、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミ ダゾリジン、 ピラゾリン、 ピラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テトラ ヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 へキサヒドロピリミジン、 テ トラヒドロピリダジン、 へキサヒドロピリダジン、 へキサヒドロアゼピン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラ ン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチアイン （ジ ヒドロチォピラン） 、 テトラヒドロチアイン （テ トラヒドロチォピラン） 、 ジヒドロォキサゾール、 テトラヒドロォキサゾ一ル、 ジヒドロイソォキサゾ ール、 テトラヒドロイソォキサゾ一ル、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロ チアゾール、 ジヒドロイソチアゾール、 テトライソチアゾ一ル、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロ一ル、 イミダゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジ ン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 ォキサゼピン、 チォフェン、 チアイン （チォピラン） 、 チェピン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾ一ル、 チアゾ一ル、 イソチアゾ一ル、 ォキサジァゾール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジ ァゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジ ァゼピン等が挙げられる。
E 4によって表わされる 5〜 6員の不飽和へテロ環とは、 1個の酸素原子、 硫黄原子または窒素原子を含む 5〜 6員の不飽和へテロ環を表わす。例えば、 フラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 ピリジンが挙げられる。
J 2によって表わされる 5〜 6員の飽和へテロ環とは、 酸素原子および または窒素原子から選択される 1〜 2個のへテロ原子を含む 5〜 6員の飽和 ヘテロ環を表わす。 例えば、 ォキソラン、 ォキサン、 ピロリジン、 ピベリジ ン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 イミダゾリジン、 ビラゾリジン、 ピペラジ ン、 モルホリンが挙げられる。
R 1 Sと J 2がそれらが結合する窒素原子と一緒になつて表わす窒素含有飽 和へテロ環、 および R 2 8と R 2 9がそれらが結合する窒素原子と一緒になつ て表わす窒素含有飽和へテロ環とは、 窒素原子 1個、 窒素原子 2個、 窒素原 子 1個および酸素原子 1個、 または窒素原子 1個および硫黄原子 1個を含有 する 5〜 6員の飽和へテロ環を表わす。 例えば、 ピロリジン、 ピぺリジン、 イミダゾリジン、 ビラゾリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリ ン が挙げられる。
2つの R 6基によって形成される 5〜 6員の飽和へテロ環とは、 酸素原子、 硫黄原子および/または窒素原子から選択される 1〜 2個のへテロ原子を含 む 5〜 6員の飽和へテロ環を表わす。 例えば、 ォキソラン、 ォキサン、 ピロ リジン、 ピぺリジン、 チオラン、 チアン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 イ ミ ダゾリジン、 ピラゾリジン、 ジチオラン、 ジチアン、 ピぺラジン、 ォキサチ アン、 モルホリン、 チオモルホリンが挙げられる。
、
一般式 （I ) 中、 Ε3 )によって表わされる環としては、 Ε 3環
Figure imgf000020_0001
が存在しない場合、すなわち Ε 2環のみ環を表わすとき、および Ε 2環およぴ Ε 3環の両方が、 それぞれ環を表わすときがある。 具体的な環として、 ベン ゼン、 ナフタレン、 1， 2， 3， 4 —テトラヒ ドロナフタレン、 インダン、 ベンゾフラン、 2， 3—ジヒドロべンゾフラン、 ベンゾィミダゾ一ル、 1， 3—ジォキサインダン、 ベンゾチォフェン、 ピリジン、 、 ピリ ミジン、 イソ キノリン、 チォフェン、 フランが'挙げられ、 ベンゼン、 ピリジン、 チォフエ ン、 フランが好ましい。 -般式 （I) 中、 によって表わされる環としては、 ベン
Figure imgf000021_0001
ゼン、 ナフタレン、 2, 3—ジヒドロべンゾフラン、 1， 3—ジォキサイン ダン、 ピリジン、 フラン、 チォフェンが、好ましく、 ベンゼン、 ピリジン、 フ ラン、 チオフヱンが特に好ましい。
一般式 （ I ) 中、 R 4および R 5基が表わす基はすべて好ま しいが、 COOR8基がより好ましい。
また、 特に 1個の R4基は、 E 4環上のオルト位に結合するのが好ましい。 一般式 （I ) 中、 R 6基が表わす基はすべて好ましい力、 少なくとも 1個 の R 6基は一 J 1一 J 2基であることがより好ましい。 一般式 （I) 中、 R 7基が表わす基はすべて好ましいが、 少なくとも 1個 の R 7基は水素原子、 C 1〜 4アルキル基、 ニトロ基、 NR 1 5R 1 6基、 OR 17基、 一 （C l〜4アルキル） 一 OR 17基であることが好ましい。 一般式 （I) 中、 A基が表わす基はすべて好ましいが、 一 CH2— 0—基、 一 NR 30 CO—基、 一 NR31 CHR32—基がより好ましい。
一般式 （I) で示される化合物のうち、
Figure imgf000021_0002
で示される化合物と
Figure imgf000022_0001
で示される化合物、 および
Figure imgf000022_0002
で示される化合物と
Figure imgf000022_0003
で示される化合物は、 等価の関係である。
一般式 （I) で示される化合物のうち、 好ましい化合物としては- -般式 (1 - 1) ：
Figure imgf000023_0001
(式中、 Aaは一 CH2— 0—基、 一 NR30CO—基 （基中、 R30は前記 と同じ意味を表わす。 ） 、 一 NR31 CHR32—基 （基中、 R31および R 3 2は前記と同じ意味を表わす。 ） を表わし、 p pおよび q qはそれぞれ独立 して、 0〜1を表わすが、 p p + q qは 0または 1であり、 その他の記号は 前記と同じ意味を表わす。 ただし、 E2環の Aa基および E4環への置換位置 はオルト位であり、 E 4環の E 2環および必須である 1個の R4の置換位置は オルト位である。 ） で示される化合物が挙げられる。
より好ましい化合物としては、 一般式 （I a) ：
Figure imgf000023_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （l b) ：
Figure imgf000024_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （ I c ) ：
Figure imgf000024_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I d) :
Figure imgf000024_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （ I e ) ：
Figure imgf000025_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 般式 （I :
Figure imgf000025_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I g) ：
Figure imgf000025_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （I h) ：
Figure imgf000026_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一般式 （ I i ) ：
Figure imgf000026_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 その非毒性塩、 またはそれらの水和物が挙げられる。
具体的な化合物としては、 以下の表 1〜表 2 7に記載の化合物、 それらの 非毒性塩、 それらの水和物および実施例に記載した化合物が挙げられる。 な お、 以下に示す具体的な化合物は、 不斉炭素の存在によって生じる異性体、 すなわち、 R体、 S体、 および R S体も含むものとする。
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本発明においてはすべての非毒性塩を包含する。
例えば、 一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する 塩に変換される。 塩は、 毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な塩と しては、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アルカリ土類金属 (カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的に許容され る有機アミン （テ トラメチルアンモニゥム、 トリェチルァミ ン、 メチルアミ ン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 ベ ンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジ エタノールァミ ン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） ァミ ン、 リジン、 アルギニ ン、 N—メチル一D—グルカミン等） の塩が挙げられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 公知の方法で相当する酸付加塩 に変換される。 酸付加塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な酸 付加塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のよう な無機酸塩、 または酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シュ ゥ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスル ホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン 酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 グルコン酸塩のような有機酸塩が 挙げられる。
また、 一般式 （I ) で示される本発明化合物またはその塩は、 公知の方法 により、 水和物に変換することもできる。
[本発明化合物の製造方法]
(a- 1) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 Aが一 NR30CO—基 であり、 かつ R l、 R2および R3基は水酸基を含有する基を表わさず、 かつ R 4および R 5基は CONR 1 2 R 1 3基以外の基を表わし、 かつ一 COO H 基、 P (0) (0H) 2基おょぴテトラゾ一ルー 5—ィル基を含有する基を 表わさず、 かつ R6および R?基はアミノ基を含有する基を表わさず、水酸基 は保護された水酸基であってもよく、 E 4環はピロ一ル、 フランおよぴチォ フヱンは表わさない化合物、 すなわち一般式 （I一 A— 1) ：
Figure imgf000055_0001
(式中、 R 1— 1、 R2 - 1および R 3— 1はそれぞれ R l、 R 2および R 3と 同じ意味を表わすが、 R 1 R 2および R 3によって表わされる基に水酸基が 含まれる場合、 相当する R 1— 1、 R 2— 1および R 3— 1によって表わされる 基に含まれる水酸基は保護された水酸基を表わすものとし、
R 4— 1は R4で示される基のうちの CONR 12R 1 3基以外と同じ意味を 表わすが、 R4によって表わされる基に一C00H基、 P (0) (OH) 2基 およびテトラゾールー 5—ィル基が含まれる場合、相当する R 4一 1によって 表わされる基に含まれる一 CO OH基、 P (0) (OH) 2基およびテトラ ゾ一ル— 5—ィル基は保護された一 C00H基、 P (0) (OH) 2基およ ぴテトラゾ一ル一 5—ィル基を表わすものとし、 R 5— 1は R 5で示される基 のうちの C0NR 12 R 13基以外と同じ意味を表わすが、 R 5によって表わ される基に一 C OOH基、 P (0) (OH) 2基およびテトラゾール一 5— ィル基が含まれる場合、 相当する R5— 1によって表わされる基に含まれる — COOH基、 P (0) (OH) 2基およびテトラゾ一ル— 5—ィル基は保 護された一 CO 0H基、 P (0) (OH) 2基およびテトラゾール一5—ィ ル基を表わすものとし、
R 6— 1および R 7— 1はそれぞれ R 6および R 7と同じ意味を表わすが、 R 6 および R 7によつて表わされる基に水酸基およびアミノ基が含まれる場合、 相当する R 6— 1および R 7— 1によつて表わされる基に含まれる水酸基およ ぴァミノ基は、 水酸基または保護された水酸基および保護されたアミノ基を 表わすものとし、
A1は一NR30CO—基を表わし、
E4 a環は E4環と同じ意味を表わすが、 E4環が表わす基中、 ピロ—ル、 フ ランおよびチォフェンは表わさず、 その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される本発明化合物は、 一般式 （Π) ：
Figure imgf000056_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と 般式 （ΠΙ) ：
Figure imgf000057_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をァ ミ ド化反応に付すことによ り製造することができるカヽ R 6— 1および R 7- 1に保護された水酸基を含む化合物の場合は、引き続いて脱保護反応に 付すことにより製造することができる。
前記アミ ド化反応は公知であり、 例えば
(1) 酸ハライドを用いる方法、
(2) 混合酸無水物を用いる方法、
(3) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ口 ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチ ル等） 中または無溶媒で、 酸ハライ ド （ォキザリルクロリ ド、 チォニルクロ リ ド等） と— 20°C〜還流温度で反応させ、 得られた酸ハライ ドを三級アミ ン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリ ジン等） の存在下、 ァミンと有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェ チルェ一テル、 テトラヒドロフラン等） 中、 0〜40°Cで反応させることに より行なわれる。
(2) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ 口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン等） 中ま たは無溶媒で、 三級アミン （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリ ン、 ジメチルァミノピリジン、 N—メチルモルホリン等） の存在下、 酸ハラ ィ ド (ピノ 口イルクロリ ド、 トシルクロリ ド、 メシルクロリ ド、 クロロギ酸 ェチル、 クロロギ酸イソブチル等） と、 一 20〜40°Cで反応させ、 得られ た混合酸無水物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルェ一テ ル、 テトラヒドロフラン等） 中、 相当するァミンと 0〜 40°Cで反応させる ことにより行なわれる。
(3) 縮合剤 （1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミ ド （DCC) 、 1— ェチル一3— [3 - (ジメチルァミノ） プロピル] カルボジイミ ド （EDC) 、 2—クロ口一 1一メチルピリジニゥムヨウ素、 1， 1， 一カルボニルジイミ ダゾール （CD I) 等） を混合して用いる方法は、 例えば、 カルボン酸とァ ミンを、 有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 または無溶媒で三級アミン (ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジ ン等） を用いるかまたは用いないで、 縮合剤を用い、 1ーヒドロキシベンゾ トリァゾール （HoB t) を用いるか用いないで、 0〜40°Cで反応させる ことにより行なわれる。
これら （1) 、 （2) および （3) の反応は、 いずれも不活性ガス （アル ゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。
水酸基の脱保護反応は公知であり、 例えば、 酸性条件下での脱保護反応や 加水素分解反応がある。
酸性条件下での脱保護反応は、 例えば有機溶媒 （塩化メチレン、 クロロホ ルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソール等） 中または無溶媒で、 有機酸 (酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 ヨウ化トリメチルシリル等）、 または無機酸 （塩酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素酢酸等） 中、 0 〜90°Cの温度で行なわれる。
加水素分解反応は、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 酢酸ェチル、 メタノール、 エタノール等） 中、 水素雰囲 気下、 触媒 （パラジウム炭素、 パラジウム、 水酸化パラジウム、 酢酸パラジ ゥム、 パラジウム黒、 白金黒、 ニッケル、 ラネーニッケル等） を用いて、 常 圧または加圧下、 0〜80°Cで反応させることにより行なわれる。
(a-2) Aが— NR30CO—基であり、 かつ R 1、 R 2および R 3基は 水酸基を含有する基を表わさず、 かつ R4および R 5基は CONR 12R 1 3 基以外の基を表わし、 かつ一 C OOH基、 P (0) (OH) 2基およびテ ト ラゾール— 5—ィル基を含有する基を表わさず、かつ R 6および R 7基は水酸 基およびアミノ基を含有する基を表わさず、 E4環がピロール、 フランまた はチオフヱンである化合物、 すなわち一般式 （I—A— 2) ：
Figure imgf000059_0001
(式中、 E 4b環はピロール、 フランまたはチォフェンを表わし、 R6— 2お よび R 7—2はそれぞれ R 6および R 7と同じ意味を表わすが、 R6および R 7によって表わされる基に水酸基およびァミノ基が含まれる場合、 相当す る R 6— 2および R 7— 2によって表わされる基に含まれる水酸基おょぴァミ ノ基は、 保護された水酸基および保護されたアミノ基を表わし、 その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （XI— a) ：
Figure imgf000059_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と 般式 （IX) ： H2N— R1 (IX)
(式中、 R lは前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を縮合反応に 付すことにより、 製造することができる。
前記縮合反応は公知であり、 例えば、 塩基 （トリエチルァミン、 水素化ナ トリウム、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド等） の存在下また は非存在下、 一般式 （IX) で示される化合物またはその塩と有機溶媒 （メタ ノール、 エタノール、 ァセトニトリル、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド等） 中または無溶媒 で、 0 °c〜還流温度で反応させることにより行なわれる。
(b) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 Aがー S02NR34一基お よび一 NR3 5 S02—基であり、 かつ R i、 R2および R3基は水酸基を含 有する基を表わさず、 かつ R 4および R 5基は C 0 N R 12 R 13基以外の基 を表わし、 かつ一 COOH基、 P (〇） (OH) 2基およびテトラゾ一ルー
5—ィル基を含有する基を表わさず、かつ R 6および R 7基はアミノ基を含有 する基を表わさず、 水酸基は保護された水酸基であってもよい化合物、 すな わち一般式 （I—B) ：
Figure imgf000060_0001
(式中、 A2は一 S02NR34—基または一 NR 35 s 02—基を表わし その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される本発明化合物は、 -般式 （IV— 1 ) ：
Figure imgf000061_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と 一般式 （V— 1 ) ：
Figure imgf000061_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応させるか、 一般式 （IV— 2 ) ：
Figure imgf000061_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （V— 2 ) ：
Figure imgf000062_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応させることにより製造することができるカヽ R 6— 1および R 7_ 1に保護 された水酸基を含む化合物の場合は、 引き続いて脱保護反応に付すことによ り製造することができる。
上記反応は公知であり、 例えば、 スルホン酸を有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル等） 中 または無溶媒で、 酸ハライ ド （ォキザリルクロリ ド、 チォニルクロリ ド等） と一 2 0°C〜還流温度で反応させ、 得られた酸ハライ ドを三級アミン （ピリ ジン、 トリェチルァミ ン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下、 ァミンと有機溶媒 （クロ口ホルム、 塩化メチレン、 ジェチルエー テル、 テトラヒドロフラン等） 中、 0〜40°Cで反応させることにより行な われる。
脱保護反応は公知であり、 例えば、 前記と同じ方法で行なわれる。
(c - 1) 一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 Aがー 0— C H 2—、 —S— CH2—および— NR31 CHR32— 1—基であり、 かつ R l、
R 2および R 3基は水酸基を含有する基を表わさず、 かつ R 4および R 5基は CONR 12 R 13基以外の基を表わし、 かつ一 COOH基、 P (0) (OH) 2基およびテトラゾ一ルー 5—ィル基を含有する基を表わさず、かつ R 6およ び R 7基は水酸基およびアミノ基を含有する基を表わさず、 E 4環はピロール、 フランおよぴチォフェンは表わさない化合物、 すなわち一般式 （I — C— 1) ：
Figure imgf000063_0001
(式中、 A3は一 0— C H2—、 一 S— CH 2 —または一 NR 3 l C H
R32 - 1一基 （基中、 R 32— 1は水素原子、 シァノ基、 COOR 36— 1基
(基中、 R36 - 1は C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、 または
CONR37— 1 R38— 1基 （基中、 R37 - 1および R38— 1はそれぞれ独 立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基を表わすが、 同時に水素原子は 表わさない。 ） を表わす。 ） を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表 わす。 ） で示される本発明化合物は、 一般式 （VI) ：
Figure imgf000063_0002
(式中、 R 3 9はハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基、 または p—トル エンスルホニルォキシ基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される化合物と、 一般式 （νπ) ：
Figure imgf000064_0001
(式中、 R40は— OH基、 一 SH基、 または一 NHR31基を表わし、 その 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をアルキル化反応 に付すことにより、 製造することができる。
前記アルキル化反応は公知であり、 例えば、 不活性有機溶媒 （テトロヒ ド 口フラン （THF) 、 ジェチルエーテル、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四 塩化炭素、 ペンタン、 へキサン、 ベンゼン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 ジメチルスルホキシド （DM SO) 、 へキサメチルホスファ アミ ド （HMPA) 等） 中、 塩基 （水素ィ匕ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリ ェチルァミン、 ピリジン、 ヨウィヒナトリウム、 炭酸セシウム等） の存在下、
0〜 80°Cで行なわれる。
また、 A3が—NR31 CH2—基の場合、 一般式 （XII) ：
Figure imgf000064_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をピ ンナ一法に付すことによつても、 製造することができる。
ピンナ一法は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （エタノール、 塩化メチレン 等） 中、 塩酸を用いて、 0〜50°Cで反応させ、 引き続いて有機溶媒 （メタ W 9/41231 ノール、 エタノール等） 中、 アンモニアガスを用いて 0〜 50 °Cで行なわれ る o
(c -2) 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Aがー 0— CH 2 ―、 —S— CH2—および— NR 31 CHR 32— 1一基であり、 かつ R 1、
R 2および R 3基は水酸基を含有する基を表わさず、 かつ R 4および R 5基は C ON R 1 2 R 1 3基以外の基を表わし、 かつ— C 00H基、 P (0) (0H) 2基およびテトラゾ一ル— 5 _ィル基を含有する基を表わさず、 か つ R6および R?基は水酸基およびアミノ基を含有する基を表わさず、 E4環 がピロール、 フランまたはチォフェンである化合物、 すなわち
一般式 （ I— C一 2 ) ：
Figure imgf000065_0001
(式中、 A3は一 0— CH2—、 一 S— CH2—および — N.R3 1 CHR32— 1—基であり、 その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される化合物は、 一般式 （XI— b) ：
(
(Xl-b)
(R5-1)c
, /D7-2 (式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と 般式 （IX) ：
H2N— R1 (IX)
(式中、 Riは前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を縮合反応に 付すことにより、 製造することができる。
縮合反応は公知であり、 例えば、 前記と同様の方法で行なわれる。
(d— 1) 一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Aがビニレン基、 ェチニレン基、 一 CH2_0—基、 — CH2— NR33—基、 および— CH 2 一 S—基であり、 かつ R 3基は水酸基を含有する基を表わさず、かつ R 4およ び R 5基は C ON R 1 2 R 1 3基以外の基を表わし、 かつ— C 00H基、 P (0) (OH) 2基およびテトラゾールー 5—ィル基を含有する基を表わさ ず、かつ R 6および R 7基は水酸基おょぴァミノ基を含有する基を表わさず、 Aがビニレン基またはェチニレン基の場合は E 4環はピロ一ル、 フランおよ びチオフヱンは表わさない化合物、 すなわち一般式 （I— D— 1) ：
Figure imgf000066_0001
(式中、 A 4はビニレン基、 ェチニレン基、 — CH2— 0—基、 一 CH2— N R33一基、 または一 CH 2— S—基を表わし、 E 4 c環は E4環と同じ意味 を表わすが、 A 4がビニレン基またはェチニレン基の場合は、 ピロール、 フ ランおよびチォフェンは表わさず、 その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される本発明化合物は、 一般式 （vm) ：
Figure imgf000067_0001
(式中、 R4 1は一 0_基または— S—基を表わし、その他の記号は前記と同 じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （IX)
H2N— R1 (IX)
(式中、 R 1は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を縮合反応に 付すことにより、 製造することができる。
上記反応は公知であり、例えば、一般式（νιπ)で示される化合物を塩基（ト リエチルアミン、 水素化ナトリウム、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムェ トキシド等） の存在下または非存在下、 一般式 （IX) で示される化合物また はその塩と有機溶媒 （メタノール、 エタノール、 ァセトニトリル、 塩化メチ レン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 トルエン、 ジメチルホルム アミ ド等） 中または無溶媒で、 o°c〜還流温度で反応させることにより行な われる。
(d— 2) —般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 Aがビニレン基、 ェチニレン基であり、 かつ R 3基は水酸基を含有する基を表わさず、かつ R4 および R 5基は CONRl 2 R I 3基以外の基を表わし、 かつ一 CO OH基、 P (0) (OH) 2基およびテトラゾ一ル— 5—ィル基を含有する基を表わ さず、かつ R 6および R 7基は水酸基およぴァミノ基を含有する基を表わさず、
E 4環がピロール、 フランおよぴチォフェンである化合物、 すなわち一般式 ( I一 D— 2) ：
Figure imgf000068_0001
(式中、 A4 -2はビニレン基、 ェチニレン基を表わし、 その他の記号は前記 と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （XI— c) ：
Figure imgf000068_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 般式 （IX) ：
H2N— R1 (IX)
(式中、 R 1は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を縮合反応【： 付すことにより、 製造することができる。
縮合反応は公知であり、 例えば、 前記の方法と同様にして行なわれる。 (e) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 Aがエチレン基であり、 か つ R l、 R 2および R 3基は水酸基を含有する基を表わさず、 かつ R 4および R5基は CONR 12 R 13基以外の基を表わし、 かつ— COOH基、 P (0) (0H) 2基およびテトラゾ一ルー 5—ィル基を含有する基を表わさず、 か つ R 6および R 7基は水酸基およぴァミノ基を含有する基を表わさない化合 物、 すなわち一般式 （1— E) ：
Figure imgf000069_0001
(式中、 A 5はエチレン基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わ す。 ） で示される本発明化合物は、 一般式 （I— D— 1) で示される化合物 のうち、 A4がビニレン基またはェチニレン基で示される化合物、 または （I -D-2) で示される化合物を還元反応に付すことにより、 製造することが できる。
上記還元反応は、 公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テル、 酢酸ェチル、 メ タノール、 エタノール等） 中、 水素雰囲気下、 触媒 （パラジウム炭素、 ノ、'ラジウム、 水酸化パラジウム、 酢酸パラジウム、 パラジウム黒、 白金黒、 ニッケル、 ラネーニッケル等） を 用いて、 常圧または加圧下、 0〜80°Cで反応させることにより行なわれる。
(f ) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 R 4および R 5が CONR 1 2 R 13基以外の基であり、 R l、 R2および R3基は水酸基を含有する基を 表わすか、 R4および R 5基は一 C00H基、 P (0) (OH) 2基およびテ トラゾ一ルー 5—ィル基を含有する基を表わす力、 R 6および R 7基は水酸基 およびアミノ基を含有する基を表わす化合物、 すなわち一般式 （I一 F) ：
Figure imgf000070_0001
(式中、 R l— 2、 R 2— 2、 R 3— 2、 R 6 - 3および R 7— 3基はそれぞれ R l、 R 2、 R 3、 R 6および R 7と同じ意味を表わし、 R 4— 2および R 5— 2はそれぞれ R 4および R 5で示される基のうちの C ON R 1 2 R 1 3 基以外と同じ意味を表わすが、 R 1— 2、 R 2— 2、 R 3— 2、 R 4— 2、 R 5 - 2、 R6— 3および R 7— 3基のうち少なくとも 1個の基が水酸基、 — COOH基、 アミノ基、 P (0) (OH) 2基またはテトラゾ一ル一 5— ィル基、 またはそれらを含有する基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意 味を表わす。 ） で示される本発明化合物は、 一般式 （I— A— 1) 、 一般式 (I -A-2) 、 一般式 （I— B) 、 一般式 （I — C— 1) 、 一般式 （I 一 C— 2) 、 一般式 （I— D— 1) 、 一般式 （I— D— 2) 、 または一般式 （I 一 E) で示される化合物をアルカリ加水分解における脱保護反応、 酸条件下 における脱保護反応および/または加水素分解反応に付すことにより製造す ることができる。
アルカリ加水分解反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （メタノール、 テ トラヒドロフラン、 ジォキサン等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 （水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属の水酸 化物 （水酸化カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム 等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて 0〜40°Cの温度 で行なわれる。 酸性条件下での脱保護反応は、 例えば有機溶媒 （塩化メチレン、 クロロホ ルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソ一ル等） 中または無溶媒で、 有機酸 (酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 ヨウ化トリメチルシリル等）、 または無機酸 （塩酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素酢酸等） 中、 0 〜90 °Cの温度で行なわれる。
加水素分解反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 酢酸ェチル、 メタノール、 エタノール等） 中、 水素雰囲気下、 触媒 （パラジウム炭素、 ノ、"ラジウム、 水酸化パラジウム、 酢酸パラジウム、 パラジウム黒、 白金黒、 ニッケル、 ラネ一ニッケル等） を 用いて、 常圧または加圧下、 0〜80°Cで反応させることにより行なわれる。
( g ) 一般式 （ I ) で示される化合物のうち、 R 4および R 5が CONR 12 R 13基である化合物、 すなわち一般式 （I— G) ：
Figure imgf000071_0001
(式中、 R4— 3および R 5— 3基はそれぞれ独立して、 CONR l SR i S基 を表わし、 Rl_ 2、 R 2 _ 2、 R 3— 2、 R6— 3および R 7— 3基はそれぞれ R l、 R 2、 R 3、 R 6および R 7と同じ意味を表わすが、 それらのうち少な くとも 1個の基が水酸基、 一C00H基またはアミノ基、 またはそれらを含 有する基を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される 本発明化合物は、 一般式 （I一 F) で示される化合物のうち、 R4または R5 で少なくとも 1個の基が一 C00H基、 またはそれを含有する基を表わす化 合物と、 一般式 （X) ： NHR12R13 (X)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をァ ミ ド化反応に付すことにより、 製造することができる。
アミ ド化反応は公知であり、 例えば、 前記と同様の方法で行なうことがで Ό
当業者には容易に理解できることであるが、 カルボキシル基の保護基と し ては t 一ブチル基、 ベンジル基等、 水酸基の保護基としては t —ブチル基、 ベンジル基、 t—ブチルジメチルシリル基、 トリメチルシリル基等力挙げら れるが、 それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定さ れなレ 。 例 _ ίま、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991に記載されたものが用いられる。ァミノ基の保護基としては、 ベン ジルォキシ力ルポニル基、 t —ブトキシカルポ二ル基が挙げられるが、 それ 以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。 ヒ ド 口キシルアミンの保護基としては t—ブチル基およびべンジル基が挙げられ るが、 それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定され ない。 例えば一 C ( C H 3 ) 2—〇C H 3等が用いられる。 またこれらの保護 基を使い分けることにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造される。 一般式 （II) 、 （ΠΙ) 、 （IV— 1 ) 、 （IV— 2 ) 、 （V— 1 ) 、 （V— 2 ) 、 (VI) 、 (νπ) 、 (vm) 、 (IX) 、 ( X ) 、 （XI— a ) 、 (XI- b ) 、 (XI 一 c ) および （XII) で示される化合物は、 それ自身公知化合物であるか、 ま たは公知の方法、 または実施例記載の方法によつて製造することができる。 例えば、 一般式 （II) 、 （V— 1 ) 、 （V— 2 ) 、 （VI) 、 （vm) 、 (XI) および （XII) で示される化合物は以下の反応工程式によって示される方法に より、 製造することができる。
各反応工程式中の記号は以下の意味を表わし、 その他の記号は前記と同じ 意味を表わす。 L : OT f 、 ハロゲン原子、
T f ： トリフルォロメタンスルホニル基、
M： -B (0H) 2、 -S n (C l〜4アルキル） 3、
R 42 ；一般的なァミノ基の保護基、
R 43 ；一般的な水酸基の保護基、
T f 20 ： トリフルォロメ夕ンスルホン酸 ·無水物、
HC (SMe) 3 ： トリス （メチルチオ） メタン、
NB S ： N—プロモスクシンイミ ド、
TMS CN : トリメチルシリルシアニド、
HC 1 a q ：塩酸水溶液、
M s C 1 ： メタンスルホニルク口リ ド、
T s C 1 ： p -トルエンスルホニルクロリ ド、
A4- 1 ： — CH2— 0_基、 _CH2— NR33一基、 — CH2 - S—基、 A6 ： _NR30CO—基、 — 0_CH2—基、 — S— CH2—基、
— NR31 CHR32— 1—基、 ビニレン基、 またはェチニレン基、
N a S H ：硫化水素ナトリウム、
Me l : ヨウ化メチル、
Me 0H ： メタノール。
反応工程式 1
Figure imgf000074_0001
力
Figure imgf000074_0002
酸化反応
Figure imgf000074_0003
反応工程式 2 力ップリ
Figure imgf000075_0001
脱保護反応
Figure imgf000075_0002
反応工程式 3
Figure imgf000076_0001
(V-2-1) (V-2-2)
1)加水分解
)保護反応 ， Tf O
Figure imgf000076_0002
(V-2-3)
Figure imgf000076_0003
Figure imgf000076_0004
反応工程式 4一 1
(Π-3)
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0002
MsCほたは ハロゲン化
TsCI
Figure imgf000077_0003
反応工程式 4一 2
Figure imgf000078_0001
( 4'1)p
( 5-1)c (XII)
(R7"2)n
Figure imgf000079_0001
8ん
Figure imgf000080_0001
HOzHN ΊΟΗ
(
Figure imgf000080_0002
f/XDd l£nW66 OW 反応工程式 5— 3
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000082_0001
)22--
反応工程式 7 -
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000083_0003
反応工程式 7— 2
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0002
Figure imgf000084_0003
HCI
Figure imgf000084_0004
反応工程式 7— 3
Figure imgf000085_0001
酸化反応
Figure imgf000085_0002
ァミ ド化
Figure imgf000085_0003
反応工程式 7— 4
Figure imgf000086_0001
(XI-3)
1) NaSH/MgCI2
2) Mel
Figure imgf000086_0002
(XI)
W 9/41231 9/0 各反応工程式中の出発原料はそれ自体公知であるか、 または公知の方法に より製造することができる。
各反応工程式中の反応はすべて公知の方法により行なうことができる。 また、 本発明における他の出発物質および各試薬は、 それ自体公知である かま は公知の方法により製造することができる。
[本発明化合物の薬理活性]
(1) F a阻害活性
本発明化合物の 1 0%DMS 0溶液 （ 10 1 ) に、 FVIIa (AD I # 40 7、 終濃度 1 0 nM) 、 組織因子 （AD I # 4500、 終濃度 1 0 nM) お よび塩化カルシウムを含む緩衝液 （65 1) を加え、 1 0分間、 3 7°Cで プレインキュベーションした。 この調製した酵素溶液に、 2 mMの H-D-Ile- Pro-Arg-pNA (Chromogenix S-2288) ( 25 ^ 1 ) を添加し （総容量 1 00 1 )、 経時的に、 405 nmの吸光度を測定して初速度を求めた。 上記本発明化合 物溶液の代わりに 10<¾DMSOを添加したものをコントロールとし、 初速 度を' 50%低下させる化合物濃度 （I C5 ()) を求め、 阻害作用の指標とした ( なお、 塩化カルシウムおよび S-2288の終濃度は、 2 mMおよび 0.5mMとし、 緩衝液には、 0.2% P E G6000および 1 50 mM塩化ナトリウムを含む 50m Mのトリス塩酸緩衝液 （pH7.5) を用いた。 結果を表 28に示す。
表 28
Figure imgf000087_0001
(2) プロトロンビン時間 （PT) および活¾1化部分トロンボプラスチン時 間 （APTT) 測定による血液凝固抑制活性 PT値は、 組織因子を添加し外因系による凝固活性値を意味し、 ΑΡΤΤ は、 陰電荷荷電物質を添加し内因系による凝固活性値を意味する。
測定は以下の方法で行なつた。
まず、 ヒ ト正常血漿 （verify reference plasma、 オルガノンテク二力） と本発 明化合物の 10 %DM S 0溶液を 9 ： 1の割合で調製した。
(a) PT測定
上記で調製した血漿およびトロンボプラスチン C (Dade社） を用いて、 全自 動凝固測定装置 （Sysmex CA5000) で血液凝固時間を測定した。
本発明化合物を添加せず溶媒のみ加えた場合をコントロールとし、 コン ト ロールの凝固時間を 2倍に延長する本発明化合物濃度 （PT倍化濃度、 P T CT 2) を求めた。
(b) APTT測定
上記で調製した血漿、 デ一タフアイ APTT (Dade社） および 20 mMの 塩化カルシウムを用いて、全自動凝固測定装置 （Sysmex CA5000) で血液凝固 時間を測定した。
本発明化合物を添加せず溶媒のみ加えた場合をコントロールとし、 コン ト ロールの凝固時間を 2倍に延長する化合物濃度 （APTTCT2) および？ T倍化濃度 （PTCT 2 ) での APTTの延長率 （％) を求めた結果、 本発 明化合物は P T倍化濃度において、 APTTの延長は有意ではなかつた。 産業上の利用の可能性
[毒性]
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医薬として使用するために 十分安全であると判断できる。
[効果] 一般式 （I ) で示されるアミジノ誘導体、 それらの非毒性塩およびそれら の水和物は、 血液凝固第 Vil a因子を阻害する作用を有しているため、 汎発性 血管内凝固症候群、 冠動脈血栓症 （急性心筋梗塞、 不安定狭心症等） 、 脳梗 塞、 脳塞栓、 一過性脳虚血発作、 脳血管障害に伴う疾病、 肺血管障害におけ る疾病 （肺梗塞、 肺塞栓等） 、 深部静脈血栓症、 末梢動脈閉塞症、 人工血管 術後およぴ人工弁置換後の血栓形成症、 術後における血栓形成を伴う疾病、 冠動脈バイパス手術後の再閉塞および再狭窄、 P T C A ( percutaneous transluminal coronary angioplastyノ または P 丄、 し R (percutaneous transluminal coronary recanalization) 後の再閉塞および再狭窄、 体外循環時の血栓形成、 糸 球体腎炎など、 凝固活性の亢進を伴う各種血管障害等の予防および/または 治療剤として有用であると考えられる。
[医薬品への適用]
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その非毒性の塩、 またはその水和 物を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非 経口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 1 m gから lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につき、 0. 1 m gから 100m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 （好ましくは、 静脈 内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投 与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用 液剤および、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等として用いられる。 経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 （ラク トース、 マンニ トール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビニルピロリ ドン、 メ タケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 （繊 維素グリコール酸カルシウム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れ 。
経口投与のための内服用液剤は、 薬剤的に許容される水剤、 懸濁剤 ·乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ —ル、 ポリエチレングリ コール、 エタノールのよ うなアルコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助 剤 （グルタミ ン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 80 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、 調製される。 ま た無菌の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無 菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 ス プレー剤、 坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムの ような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリウム、 クェ ン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 ス プレー剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2，868，691号および同第 3,095,355号 に詳しく記載されている。
発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所おょぴ T L Cに示されるカツコ内の 溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は^!比を表わす。
N M Rの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示 している。 参者例 1
2—トリフルォロメチルスルホニルォキシ一 5—ホルミル安息香酸 'ベンジ ルエステル
Figure imgf000092_0001
アルゴンガス雰囲気下、 室温で、 2—ヒドロキシー 5—ホルミル安息香酸 (5.g ) のジメチルホルムアミ ド （8 0m l ) 溶液に炭酸水素カリウム (3.3 g) および臭化べンジル （3.9m l ) を順次加え、 14時間室温で撹拌 した。 反応混合溶液を水 （150m l ) に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得 られた残留物 （5.9g) の塩化メチレン （25m l ) 溶液に、 アルゴンガス 雰囲気下、 0。(：でピリジン （9.3m 1 ) およびトリフルォロメ タンスルホン 酸 ·無水物 （7.7m l ) を順次カ卩え、 30分間撹拌した。 反応混合溶液を水 (60m l) にカロえ、 酢酸ェチル （150m l ) で抽出した。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製 し、 下記物性値を有する標題化合物 (6.23 g ) を得た。
T L C ： R f 0.33 (へキサン ：酢酸ェチル = 5 ： 1 ) ；
NMR(CDCl3)： δ 10.1(1H, s), 8.57(1H， d, J=2.2Hz)， 8.16(1H, dd, J=2.2,
8.4Hz), 7.52-7.38(6H, m), 5.45(2H, s)。 参者例2
3—ベンジルォキシカルボニルー 4一トリフルォロメチルスルホニルォキシ 安息香酸
Figure imgf000093_0001
参考例 1で製造した化合物 (l.86g) の tーブタノール一ァセトニトリル 一水 （27mし 6 : 1 : 2) の混合溶液に 2—メチル一 2—ブテン （2.3 m l) 、 リン酸二水素ナ トリウム （690mg) および亜塩素酸ナトリウム (l.9g) を順次加え、 20分間室温で撹拌した。 反応混合溶液を氷水に加え、 酢酸ェチル （60m 1 X 2回） で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残留物 （1.94g) は未 精製のまま、 次の反応に用いた。
TLC ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール：水 =9 ： 1 ： 0.1)。 参者例 3
2—トリフルォロメチルスルホニルォキシー 5— （ （2， 2—ジメチルプロ ピル） 力ルバモイル） 安息香酸 'ベンジルエステル
Figure imgf000094_0001
アルゴンガス雰囲気下 0 °Cで、 参考例 2で製造した化合物 （ 808 m g ) の塩化メチレン （8m l ) 溶液に、 塩化ォキサリル （0.21m l ) およぴジメ チルホルムアミ ド （1滴） を加え、 0°Cで 3分間撹拌した後、 1時間室温で 撹拌した。 反応混合溶液を濃縮した。 残留物をトルエン （5m l X2回） で 共沸した。 残留物を塩化メチレン （8m l) に溶解し、 0°Cに冷却し、 トリ ェチルァミ ン （0.5m l ) および 2， 2—ジメチルプロピルアミン （0.24m 1) を加え、 0°Cで 5分間撹拌した後、 10分間室温で撹拌した。 反応混合 溶液を氷水 (30m l ) に加え、 酢酸ェチル （3 Om l X 2回） で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク口マトグラフィ 一 （へキサン ：酢酸ェチル = 5 : 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （857mg) を得た。 NMR(CDCh)： δ 8.39(1H, d, J=2.6Hz), 8.08(1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.50-
7.37(6H, m), 6.16(1H, brs), 5.44(2H, s), 3.28(2H, d, J=6.4Hz), 0.98(9H, s)。 参考例 4
2， 一ホルミル一 4— ( (2, 2—ジメチルプロピル） 一 2 —ビフエ二ルカルボン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000095_0001
アルゴンガス雰囲気下室温で、 参考例 3で製造した化合物 （84 7mg) のジメチルホルムアミ ド （7m l ) 溶液に、 2—ホルミルフエニルボロン酸
(2 6 9 mg) 、 リ ン酸三カリウム （569mg) およびテ トラキス （ト リ フエニルホスフィン） パラジウム （0) (62mg) を順次加え、 1 00 °C で 3 0分間撹拌した。 反応混合溶液を氷水 (30m l ) に加え、 酢酸ェチル
(3 0m 1 X 2回） で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラ フィー （へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標 題化合物 （77 Omg) を得た。
TLC ： R f 0.27 (へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 1) ；
NMR(CDC13) ·* $ 9.76(1H, s)， 8.41(1H, d， J=1.8Hz)， 8.02(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.87(1H, dd, J=1.6, 7.8Hz), 7.57-7.25(6H, m), 7.20-7.16(1H, m), 7.10- 7.05(2H, m)， 6.27(1H, brs), 5.04(2H， s), 3.32(2H, d, J=6.2, Hz), 1.01(9H， s)。 参考例 5
2， 一ベンジルォキシカルボニル一 4， 一 （ （2， 2—ジメチルプロピル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸
Figure imgf000096_0001
参考例 4で製造した化合物を参考例 2と同様の操作に付すことにより、 下 記物性値を有する標題化合物を得た。
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 9 ： 1 ： 0.1)。 実施例 1
2， 一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4— ( (2， 2—ジメチル プロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 'ベンジルエステル
Figure imgf000096_0002
参考例 5で製造した化合物 （740mg) のジメチルホルムアミ ド （7 m 1 ) 溶液にジシクロへキシルカルポジイミ ド （5 13 mg) 、 ピリジン （ 7 m l ) および 4—アミジノア二リン （345 mg) を順次加え、 室温でー晚 撹拌した。 反応混合溶液をろ過し、 ろ液を濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール ：水 = 9 ： 1 ： 0.1→ 8 : 2 :0.1) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （ 835 mg) を得た。
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.1) ； NMR(CD3OD)： δ 8.32(1H， d, J=2.0Hz), 7.97(1H, dd, J=2.0, 7.6Hz), 7.70-
7.52(7H, m), 7.43(1H, d, J=7.6Hz), 7.30-7.26(4H, m), 7.18-7.13(2H, m), 5.13(2H, s), 3.20(2H, s), 0.95(9H， s)。 実施例 2
2， 一 （4—アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一 4一 ( (2， 2 - プロピル） 力ルバモイル） _ 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メタンスルホン酸 j
Figure imgf000097_0001
• CH3SO3H
アルゴンガス雰囲気下室温で、 実施例 1で製造した化合物 （8 1 4mg) のメタノール （1 5m 1 ) 溶液に、 1 0%パラジウム炭素 （8 Omg) を加 えた後、 水素置換を行ない、 室温で 20分間撹拌した。 反応混合溶液をセライ トでろ過した。 ろ液に 1 N—メタンスルホン酸のメタノール溶液 （1.45m 1 ) を加え、 濃縮した。 残留物にエーテルを加え、 結晶化し、 下記物性値を 有する本発明化合物 （82 Omg) を得た。
T L C ： R f 0.19 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.1) ； NMR(d6-DMSO)： 8 10.6(1H, s), 9.18(2H, brs), 8.91(2H， brs), 8.56(1H， t,
J=6.6Hz)， 8.31(1H, d， J=1.8Hz), 7.99(1H, dd, J=1.8, 8.2Hz), 7.74-7.69(5H, m), 7.59-7.53(2H, m), 7.33(1H， d， J=8.0Hz), 7.31-7.26(1H, m), 3.12(2H, d， J=6.6Hz), 2.38(3H, s)， 0.90(9H, s)。 参者例 6
2， 一ベンジルォキシカルボニル一 4， 一メチルー 2—ビフエ二ルカルボン 酸 · メ トキシメチルエステル
Figure imgf000098_0001
2 トリフルォロメチルスルホニルォキシ一 5—メチル安息香酸 ·ベンジ ルエステルを参考例 4→参考例 5と同様の操作に付して製造した 2， 一ベン ジルォキシカルボ二ルー 4 ' —メチルー 2—ビフエ二ルカルボン酸 （8 8 0 mg) の塩化メチレン （ 8 m l ) 溶液にイソプロピルェチルァミ ン （4 8 8 μ 1 ) を加えた後、 0°Cに冷却し、 メ トキシメチルクロリ ド （2 1 2〃 1 ) を加えて 30分間攬拌した。 反応混合溶液に水を加えて、 クロ口ホルムで抽出 した。 抽出液を 1 N—塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （9 9 3 mg) を得 た。
T L C ： R f 0.41 (へキサン ：酢酸ェチル = 8 ： 2 ) ；
NMR(CDC13)： 8 7.98(1H, dd, J=8.0, 1.5Hz)， 7.86(1H, s)， 7.52-7.05(10H, m)， 5.18(1H， d, J=6.0Hz)， 5.12(1H, d， J=6.0Hz), 5.04(2H, s)， 3.22(3H, s), 2.43(3H, s)。 実施例 3
2 ' 一 （4—アミジノフエ二， 4 ' —メチルー 2—ビフ工 二ルカルボン酸 . メ トキシメチルエステル
Figure imgf000099_0001
参考例 6で製造した化合物を実施例 2 (ただし、 塩にする操作は行なわな かった） 実施例 1と同様の操作に付すことによ り、 下記物性値を本発明化 合物を得た。
TLC ： R f 0.51 (クロ口ホルム ：メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1)。
実施例 4
2 ' （4—アミジノフエ二 4， 一メチル一 2—ビフ 二ルカルボン酸 ·メタンスルホン酸塩
Figure imgf000099_0002
実施例 3で製造した化合物 （340mg) を 9 0%トリフルォロ酢酸水溶 液 （3m l) に溶解し、 2時間室温で撹拌した。 反応混合溶液を濃縮し、 残 留物をトルエンで共沸後、 メタノール一エーテル混合溶液で結晶化した。 結 晶物を少量のメタノールに溶解し、 メタンスルホン酸 （53 1 ) を加えた 後、 酢酸ェチルを加え、 1 4時間撹拌した。 反応混合溶液をろ過し、 下記物 性値を有する本発明化合物 （1 82mg) を得た。
TLC ： R f 0.16 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1) ； N M R (d6-DMSO)： δ 13.2-12.2(1H, broad), 10.40(1H, s), 9.14(2H, brs), 8.87(2H, brs), 7.80(1H， d, J=8Hz)， 7.74(2H, d, J=9Hz), 7.67(2H, d, J=9Hz), 7.49(1H, td, J=8Hz, 2Hz), 7.47(1H， s)， 7.43-7.33(2H, m)， 7.20(1H， d, J=8Hz, 2Hz), 7.13(1H, d, J=8Hz), 2.43(3H, s), 2.35(3H, s)。 参考例 7
2— （3—メ トキシメ トキシカルボ二ルナフタレン一 2—ィル） 安息香酸 ベンジルエステル
H 3レヽ
3 ヽ 0
Figure imgf000100_0001
2—トリフルォロメチルスルホニルォキシ一 3 —ナフタレンカルボン酸 · メ トキシメチルエステルを参考例 4→参考例 5と同様の操作に付して製造し た 2— （3— （メ トキシメ トキシカルボニル） ナフタレン一 2—ィル） 安息 香酸 （4 1 O m g ) のジメチルホルムアミ ド （5 m l ) 溶液に、 臭化べンジ ル （ 1 6 0 1 ) および炭酸力リウム （ 2 0 2 m g ) を加え、 室温で 2 2時 間撹拌した。 反応混合溶液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水 および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー （へキサン ：酢酸ェチル = 8 ： 2 ) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （4 9 8 m g ) を得た。 T L C ： R f 0.53 (へキサン ：酢酸ェチル = 7 ： 3 ) ；
NM R (CDCl3)： δ 8.54(1H, s), 8. 10(1H, dd, J=8.0, 1.5Hz)， 7.94(1H， d, J=8.0Hz)， 7.80(1H， d, J=8.0Hz), 7.64-7.53(4H, m), 7.46(1H， td, J=8.0, 1.5Hz), 7.32(1H, dd, J=8.0, 1.5Hz)， 7.17-7.01(3H, m), 6.95-6.90(2H, m), 5.24(1H, d, J=6.0Hz), 5.18(1H, d, J=6.0Hz), 5.05(1H, d, J=12Hz), 4.95(1H, d, J=12Hz), 3.26(3H, s)。 参者例 8
3— （2—ベンジルォキシカルボユルフェニル） 一2—ナフタレンカルボン 酸
Figure imgf000101_0001
参考例 7で製造した化合物 （490mg) のジォキサン （7m l ) 溶液に 1 N—塩酸 （2.3m l ) を力!]え、 50 °Cで 5.5時間撹拌した。 反応混合溶液に 水を力！]え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をへキサンで結晶化し、 下記物†生値 を有する標題化合物 (423mg) を得た。
TLC ： R f 0.16 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
NM R(CDCl3)： S 8.51(1H， s)， 8.08(1H， dd, J=8.0, 1.5Hz)， 7.91(1H, d, J=8.0Hz), 7.78(1H, d, J=8.0Hz), 7.65-7.42(5H, m), 7.28(1H, dd, J=8.0, 1.5Hz), 7.16-6.90(5H， m), 5.05(1H， d, J=12Hz), 4.95(1H， d， J=12Hz)0
実施例 5
2— （3— （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） ナフタレン一 2—ィル） 安息香酸 'ベンジルエステル W
Figure imgf000102_0001
参考例 8で製造した化合物を実施例 1と同様の操作に付すことにより、 下 記物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C ： R f 0.62 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NM R (CD^OD)： δ 8.18(1H， s), 8.10-7.82(3H, m), 7.78-7.52(8H, m)， 7.46(1H， dd, J=8Hz, 2Hz), 7.41(1H， d, J=8Hz), 7.18-6.90(5H, m), 5.06(2H, s)Q 実施例 6
2 - ( 3— ( 4 —アミジノフヱ' ナフタレン一 2—ィル） 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000102_0002
実施例 5で製造した化合物を実施例 2と同様の操作に付すことにより、 下 記物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C ： R f 0.64 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 ： 3 ： 0.3) ；
N M R (d6-DMSO) ： δ 12.4-12.9(1H, broad), 10.67(1H, s), 9.20(2H, s)，
8.98(2H, s), 8.28(1H, s)， 8. 16-7.92(2H, m), 7.87(1H, d, J=8Hz), 7.79(1H， s)， 7.77(4H, s)， 7.70-7.50(3H, m), 7.44(1H, t， J=8Hz), 7.34(1H, d, J=8Hz), 2.36(3H, s)。 室協例 7〜 掄例 7 (1 1 5)
参考例 3で製造した化合物またはそれに相当する誘導体を、 参考例 4 ( 2 —ホルミルフヱニルボロン酸またはそれに相当する誘導体を用いた。 ） →参 考例 5—実施例 1 (4—アミジノア二リンまたはそれに相当する誘導体を用 いた。 ） と同様の操作に付すことにより、 以下の化合物を得た。
2 ' ― (4—アミジノフエ二ルカルパ'モイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン 酸 · t—ブチルエステル
Figure imgf000103_0001
T L C ： R f 0.27 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ； NMR(CD3OD)： 8 7.66-7.81(2H, m), 7.69(2H, d, J=9.2Hz), 7.50-7.60(2H, m), 7.57(2H, d， J=9.2Hz), 7.48(1H, dt, J=1.8, 7.6Hz)， 7.39(1H, dt, J=1.8, 7.6Hz), 7.22-7.27 (2H， m)， 1.34(9H, s)。 実施例 7 (1)
2 ' ― (4一アミジノフェニルカルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン 酸 'ベンジルエステル
Figure imgf000104_0001
T L C ： R f 0.57 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR(CE OD) : δ 7.85(1H， dd, J=8Hz, 2Hz), 7.68-7.62(3H, m)， 7.57-
7.13(13H, m), 5.13(2H, s)。 実施例 7 (2)
3— （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4—ビフエ二ルカルボン酸 ベンジルエステル
Figure imgf000104_0002
TLC ： R f 0.54 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NMR(CD3OD)： δ 8.12(1H, d， J=8Hz), 7.91-7.68(8H, m)， 7.55- 7.40(3H， m),
7.38-7.28(2H, m), 7.26-7.16(3H, m), 5.28(2H, s)。 実施例 7 (3)
4 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 3—ビフエ二ルカルボン酸 ベンジルエステル
Figure imgf000105_0001
T L C ： R f 0.51 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR(CD3〇D)： δ 8.24(1H， d, J=2Hz), 7.96(1H, dt, J=8Hz， 2Hz), 7.91-
7.64(7H, m), 7.56-7.41(3H, m), 7.36-7.29(2H, m), 7.24-7.16(3H, m), 5.29(2H, s)。 実施例 7 (4)
3， 一 （4—アミジノフエ二ルカ 一 2—ビフ工■ ルカルボン 酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000105_0002
TLC ： R f 0.57 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1) ； N M R (CD3OD)： S 8.04(2H, d, J=9Hz), 7.97-7.80(3H, m), 7.85(2H， d,
J=9Hz), 7.64(1H, td, J=8Hz, 2Hz)， 7.55-7.43(4H, m), 7.24-7.18(3H, m)， 7.11- 7.06(2H, m), 5.09(2H, s)。 施例 7 (5)
2， 3—ジヒ ドロー 2, 2—ジメチル一 5— （2— （4—アミジノフエニル 力ルバモイル） フエニル） 一 6—ベンゾフランカルボン酸 'ベ
ル
Figure imgf000106_0001
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 20 : 2 : 1 ) ； N M R (CE OD) ： δ 7.72-7.39(7H， m)， 7.35-7.12(6H, m)， 7.08(1H, s),
7.07(1H, s)， 5.12(2H, s)， 3.02(2H, s)， 1.43(3H, brs), 1.38(3H, brs)。 塞掄例 7 (6)
2 ' - (4—アミジノフエ二ルカ — 3—ビフェニルカルボン 酸 ·ベンジルエステル
Hゥ N
Figure imgf000106_0002
TLC ： R f 0.61 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1) ； NMR(CD30D)： δ 8.17(1H, s)， 7.95(1H, d, J=8Hz), 7.76-7.46(10H， m),
7.45-7.30(5H, m), 5.30(2H, s)。 実施例 7 (7)
2， 一 （4—アミジノフエ二 一 2， 3—ビフエニルジカル ボン酸 ' ジべンジルエステル
Figure imgf000107_0001
TLC ： R f 0.65 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR(d6-DMSO)： δ 10.67(1H, s)， 9.50-8.95(3H, broad), 7.91(1H, dd, J=8Hz, 2Hz)， 7.82-7.68(5H, m), 7.68-7.46(4H, m), 7.45-7.30(5H, m)， 7.30-7.16(4H, m), 7.02-6.90(2H, m), 5.24(2H, s)， 5.00-4.65(2H, broad)。 荬掄例 7 (8)
2 ' 一 （4—アミジノフエ二 6—メチル一 2—ビフエ二 ルカルボン酸♦ベンジルエステル
Figure imgf000107_0002
TLC ： R f 0.61 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NMR(CD30D)： 8 7.72-7.62(4H， m), 7.58-7.45(4H, m), 7.42-7.22(7H, m)，
7.11-7.02(1H, m), 5.22(1H, d, J=llHz), 5.15(1H， d, J=llHz), 1.98(3H, s)。 実施例 7 (9)
2， - (4一アミジノフエ二 一 5—メ トキシー 2—ビフエ 二ルカルボン酸 ·ベンジルエステル 90ΐ ^^ "て厶、 λ— 一 c (--^ a^ J~- ) ― t z
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ZZ900/66df/I3d l£n 66 ΟΛ\ 酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000109_0001
TLC : R f 0.41 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NMR(CD30D)： S 8.01(2H, d, J=8.5Hz), 7.70(4H, s), 7.68- 7.50(6H， m)，
7.46-7.32(5H, m), 5.33(2H, s)。 宰施例 (1 2)
2' - (4一アミジノフエ二 一 6—メ トキシ一 2—ビフェ 二ルカルボン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000109_0002
T L C ： R f 0.34 (クロ口ホルム ： メタノール：水 =8 ： 2 ： 0.2) ；
NMR(CD^OD)： δ 7.67(2H, d, J=8.8Hz), 7.67(1H, m), 7.52(2H, d, J=8.8Hz),
7.38-7.50(4H, m), 7.28-7.34(3H, m), 7.04-7.20(4H, m)， 5.15(1H, d, J=l 2.0Hz), 5.08(1H, d, J=12.0Hz), 3.63(3H, s)。 宰掄例 7 (1 3)
2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4—ベンジルォキシ _ 2— 80ΐ
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ZZ900/66df/XDd l£Z /66 OAV ルカルボン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000111_0001
TLC : R f 0·44 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NMR(d6-DMSO)： δ 9.11(2H， s), 8.87(2H, s), 7.61(4H, t, J=8.0Hz), 7.52(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.45(1H， d, J=8.5Hz), 7.42(1H, t, J=8.0Hz), 7.38(1H, t, J=8.0Hz), 7.20-7.03(5H, m)， 7.01(1H， brs), 6.92(1H, d, J=7.5Hz), 6.91(1H, d, J=8.0Hz), 4.87(2H, s), 2.22(3H, s)。 卖施例 7 (1 6)
2 ' 一 (4一アミジノフエ二 4—メチル一 2—ビフエ二 ルカルボン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000111_0002
TLC ： R f 0.44 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NMR(d6-DMSO)： δ 9.15(2H, brs), 8.89(2H, s), 7.66(4H, brs), 7.60-7.47 (2H, m)， 7.45(1H, brt, J=8.0Hz), 7.31(1H, d, J=8.0Hz), 7.26-7.02(5H, m), 7.02- 6.90(2H, m), 4.93(2H, s), 2.26(3H, s)。 掄例 7 (ΐ 7)
2 ' 一 （4一アミジノフエ二 一 3—ベンジルォキシ一 2 ビフエ二ルカルボン酸 ·ベ:
Figure imgf000112_0001
T L C： R f 0.43 (クロ口ホルム ： メタノール：水 =8： 2： 0.2) ；
NMR(CD OD) : δ 7.67(1H, m)， 7.66(2H, d, J=8.8Hz), 7.45-7.56(2H, m)，
7.53(2H, d, J=8.8Hz), 7.13-7.39(12H, m), 7.09(1H, d, J=8.4Hz), 6.82(1H, d， J=6.8Hz), 5.15(2H, s)， 4.86(2H, s)。
宰掄例 7 (1 8)
2， 一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4 メチル一 5—クロ口 ― 2ービフエ二ルカルボン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000112_0002
T L C： R f 0.42 (クロ口ホルム ： メタノール =4： 1 ) ；
N M R (CDC13)： δ 9.29(1H, s)， 8.80(2H, s)， 8.59(2H, s)， 7.72(2H, d,
J=8.2Hz), 7.49(1H, s)， 7.40(2H, d, J=8.2Hz), 7.4-7.1(9H, m), 6.94(1H, d， J=8.2Hz), 5.10(2H, s)， 2.36(3H, s)。 '例 7 (1 9) ΐΐΐ
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Figure imgf000114_0001
宰掄例 7 (23)
3— (2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） フ ニル） _ 7—メ トキ シー 2—ナフタレンカルボン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000115_0001
T L C ： R f 0.48 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 0 ： 3 ： 0.2) ； NMR(d6-DMSO)： δ 10.53(1H, br.s), 9.08(3H, br.s), 8.33(1H, s)， 7.89(1H, d,
J=9.2Hz), 7.7-7.4(10H, m), 7.4-7.2(4H， m), 7.2-7.0(2H, m), 5.06(2H， br.s), 3.87(3H, s)0 奪掄例 7 (24)
3 - (2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） フエニル） 5—メ トキ シ一 2—ナフタレンカルボン酸'ベンジルエステル
Figure imgf000115_0002
TLC ： R f 0.42 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 0 ： 3 ： 0.2) ； NMR(d6-DMSO)： δ 10.56(1H, s), 9.06(3H, br.s), 8.38(1H, s)， 8.02(1H, s), 7.8-7.4(10H, m), 7.3-7.2(3H, m), 7.2- 7.0(3H， m), 5.07(2H, s), 3.94(3H， s)。 掄例 7 (25)
2 ' 一 （4—アミジノフエ二 2， 4—ビフエニルジカル ボン酸 · ジベンジルエステル
Figure imgf000116_0001
T L C： R f 0.45 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ；
NM.R(CD30D) ： δ 8.50(1H, d, J=1.8Hz), 8.18(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz),
7.67(2H, d, J=9.0Hz), 7.61(2H, d, J=9.0Hz), 7.10-7.54(15H， m), 5.37(2H, s)， 5.11(2H, s)。 拿掄例 7 (26)
2， - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4一ジメチルカルバモイル 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ·ベ：
CH3
Figure imgf000116_0002
T L C ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール：水 =8 : 2 : 0.2) ； NMR(CD30D)： δ 7.90(1H, d, J=1.8Hz), 7.50-7.70(8H, m), 7.42(1H, d, J=8.0Hz), 7.25-7.31(4H, m), 7.12-7.16(2H, m), 5.12(2H, s)， 3.09(3H， s), 2.92(3H, s)。 掄例 7 (2 7)
3— （2— （4一アミジノフヱ二 フエニル） 一 6—メ トキ シ一 2—ナフタレンカルボン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000117_0001
T L C ： R f 0.51 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 0 : 3 : 0.2)c 実施例 7 (28)
2 ' ― (4 _アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4—メチルカルバモイル一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ·ベンジルエステル
Hゥ N
Figure imgf000117_0002
T L C ： R f 0.24 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ；
N M R (CD3OD) ： δ 8.32(1H, d, J=1.8Hz), 7.96(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 9Π
( ΐ ： 2： 0 I =^S： , ： ν^^πα^) ΟΖ.Ό J S.： ΟΊΙ
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ZZ900/66df/lDd NM R (CD3〇D) : δ 8.32(1H, d, J=2.5Hz), 8. 19(1H， dd, J=8.5Hz, 2.5Hz),
8.01-7.96(1H, m), 7.71(2H, d, J=9.0Hz), 7.63(2H， d， J=9.0Hz), 7.60(1H, td, J=7.5Hz, 1.5Hz)， 7.48(1H， td, J=7.5Hz， 1.5Hz)， 7.44(1H， d， J=8.5Hz), 7.33(1H， dd, J=7.5Hz, 1.5Hz), 7.24-7.66(5H, m)， 5.06 and 5.04(2H, s)D 奪旆例 7 ( 3 3 )
2， 一 ( 4 _アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4— ( (ベンジルォキシカ ルボニルメチル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 'ベンジルェ ステル
Figure imgf000120_0001
T L C ： R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ；
N M R (CE OD) ： δ 8.37(1H, d， J=1.8Hz), 8.00(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz),
7.67(2H, d, J=9.2Hz), 7.66(1H, m), 7.59(2H， d, J=9.2Hz), 7.50-7.55(2H, m)， 7.44(1H， d, J=8.0Hz)， 7.25-7.37(9H, m), 7. 13-7. 18(2H, m)， 5.20(2H, s)， 5.14(2H, s)， 4.16(2H, s)。 拿淪例 7 ( 3 4 )
2 ' - ( 4—アミジノフエ二ルカルバモイル) ( ( 1一べンジルォキ シカルボニル一 2—フエニルェチル) - 2—ビフエ二ルカル ボン酸 .ベンジルエステル 6ΐΐ
0(ω ) 8 06卞 '(ω 'ΗΚ)0ΓΖτ89·ん '(^ 'HI 8·ん -96·ん § ： (αθεα3)Η Ν ： Π ： S ： 0 ΐ =魏S： , ： マ^ 4) 08Ό ί Η : 〇Ί丄
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邈
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'(ΖΗ8·ん '8Ί=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ)98·ん '(ζΗ8'Τ=ί 'Ρ 'ΗΙ)£Γ8 8： (αθ¾3) Η Η Ν ： ( Ο : S : 8 =氺： , 4 ： マ^ Ψαα 4 ·0 J Η ： 3 Ί 1
Figure imgf000121_0004
ZZ900/66df/13d l£ /66 Ο 施例 7 (3 6)
2 ' - (4—アミジノフエ二 一 4—フルオロー 2—ビフエ 二ルカルボン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000122_0001
TLC : R f 0.35 (クロ口ホルム ： メタノール：水 =8 ： 2 ： 0.2) ； NMR(CD3〇D) : δ 7.58-7.72(6H, m), 7.47-7.55(2H, m), 7.22-7.34(6H, m),
7.11-7.16(2H, m)， 5.12(2H, s)。 実施例 7 (3 7)
2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4—ベンジルカルバモイル 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000122_0002
T L C ： R f 0.22 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ； NMR(CD3OD)： δ 8.37(1H, d, J=1.8Hz), 8.00(1H, dd, J=1.8， 8.0Hz), 7.65-
7.69(3H, m), 7.59(2H, d, J=9.2Hz), 7.50-7.55(2H, m), 7.42(1H, d, J=8.0Hz), 7.24-7.34(9H, m), 7.13-7.17(2H, m), 5.13(2H, s), 4.56(2H, s)。 実施例 7 ( 3 S )
2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4 _フエネチルカルバモイ ルー 2—ビフエ二ルカルボン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000123_0001
TLC ： R f 0.55 (クロ口ホルム ： メタノール：水 =7 ： 3 : 0.3) ； NMR(CD3OD)： δ 8.28(1H, d， J=2.0Hz), 7.92(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.66-
7.70(3H, m), 7.59(2H, d, J=9.2Hz), 7.49-7.54(2H, m)， 7.41(1H， d, J=8.0Hz)， 7.13-7.30(11H, m), 5.13(2H, s)， 3.58(2H, t， J=7.0Hz), 2.89(2H, t, J=7.0Hz)。 実施例 7 (39)
2， - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4— ( ( 1 E) 一 2—メ ト キシカルボ二ルェテニル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000123_0002
T L C ： R f 0.32 (クロ口ホルム ： メタノール =4 ： 1 ) ；
NMR(CDC13+CD30D)： δ 7.97(1H, s), 7.8-7.5(6H, m)7.6-7.4(2H, m), 7.4- .2(7H， m), 7.11(1H, d, J=6.6Hz), 6.46(1H, d, J=16.2Hz), 5.24(2H, d, J=5.6Hz), 3.80(3H， s)。 ま脑 7 ( 4 0 )
2， 一 （4一アミジノフエ二 — 4一 （2—メ トキシェトキ シ） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000124_0001
T L C ： R f 0.62 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 0 ： 3 ： 0.2) ； N M R (d6-DMSO) ： δ 10.47(1H， br.s), 9. 11(3H, br.s), 7.8-7.4(3H, m)，
7.73(4H, like s)， 7.4-7.1(7H, m), 7.1-7.0(2H， m), 5.01(2H, s)， 4. 12(2H, t, J=4.4Hz), 3.64(2H, t， J=4.4Hz), 3.33(3H， s)。 輸例 7 ( 4 1 )
2 、 一 （4一アミジノフエ二
ル） 力ルバモイル） 一 2—ビフ
Hゥ N
Figure imgf000124_0002
Γ Π rmm
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'(ΖΗ0·8 '8Ί=£ 'ΡΡ 'Ηΐ)ん 6·ん '(ζΗ8'ΐ=Γ 'Ρ 'ΗΙ)θε·8 9 ： (αθ¾3) Η ΙΛΙ Μ
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ZZ900/66df/lDd 2， 一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4一トリフロメチルォキシ ― 2ービフエ二ルカルボン酸 ·ベ
Figure imgf000126_0001
TLC : R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 2 ： 0.1)
NM R(CD3OD)： δ 7.73-7.11(16H， m)， 5·11(2Η， s)。 掄例 7 (44)
2— （3— (4—アミジノフヱ二ルカルバモイル） ナフタレン一 2—ィル） —5— ( (1ーメ トキシカルボ二ルー 2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 安息香酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000126_0002
T L C ： R f 0.34 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ； NMR(CD30D)： δ 8.39(1H， d， J=1.8Hz), 8.21(1H, s), 8.00-8.07Γ2Η, m)， ζΖΙ
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T L C： R f 0.32 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.1) ；
N M R (CD3OD)： δ 7.76-7.42(9H, m), 7.30-7.14(7H, m), 5.12(2H, s)，
4.38(2H, s), 2.53-2.40(lH, m), 1.09(6H, d, J=6.8Hz)。
実施例 7 ( 4 7 )
2 - ( 3 - ( 4—アミジノフヱ二 ナフタレン一 2—ィル） - 5 - ( ( 2 —メチルプロピル） 力ルバモイル） 安息香酸 .ベンジルエステ ル
Figure imgf000128_0002
T L C： R f 0.35 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8： 2 ： 0.2) ；
NM R (CD30D)： δ 8.38(1H, d, J=2.0Hz), 8.22(1H, s)， 8.00- 8.06(2H， m)，
7.90(1H, m), 7.76(1H, s)， 7.71(4H， s), 7.62-7.69(3H, m), 7.53(1H, d, J=8.0Hz), 6.91-7.13(4H, m), 5.06(2H, s), 3.21(2H, d, J=7.0Hz), 1.94(1H, m), 0.97(6H, d， LZl
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2， 一 （4—アミジノフ — 4， 一メチル一4— ( ( 2 一 2ービフエ二ルカルボン酸 ·ベンジル エステル
Figure imgf000132_0001
T L C ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノール ：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ； NM.R(CD30D) ： δ 8.31(1H, d， J=1.8Hz), 7.95(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.67(2H, d, J=8.8Hz), 7.59(2H, d, J=8.8Hz)， 7.47(1H， m)， 7.39(1H, d, J=8.0Hz), 7.35(1H, m), 7.25-7.31(3H, m), 7.11-7.17(3H, m), 5.13(2H, s)， 3.18(2H, d, J=6.8Hz)， 2.46(3H, s)， 1.91(1H, m)， 0.95(6H， d， J=6.6Hz)。 旆例 7 (54)
2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4— ( (シクロへキシルメ チル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 'ベンジルエステル °(s 'Η6) ' I
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'(ui 'Ηζ) Γ乙- 8ΐ·ん 'Η ) 9Γん -6Γん '(ΖΗ0·8=ί 'Ρ 'Ηΐ) 'ん '( 'Hん) 0 ん
-69·ん '(ΖΗ0·8 '8'ΐ=ί 'PP 'ΗΪ)ん 6·乙 '(ΖΗ8Ί=Γ 'Ρ 'Hl)l£"8 8 ： (CIO ：)） Ν
： (Γ0 : Ζ : 8=^: 一 : 7 Ψαα ） 8ε·0 J Η ： 3 Τ X
Figure imgf000133_0006
900/66df/丄 :>d 室偷例 ( 5
2 ' - ( 4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4— ( ( 1—メチルプロピ ル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸'ベンジルエステル
Figure imgf000134_0001
T L C ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.1) ； NM R (CD3OD)： δ 8.31(1H， d， J=2.0Hz), 7.97(1H， dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.70-
7.50(7H， m), 7.42(1H, d, J=8.0Hz), 7.29-7.25(4H, m), 7.18-7. 13(2H, m)， 4.01(1H, sextet, J=6.6Hz)， 1.66-1.51(2H, m), 1.21(3H, d， J=6.6Hz), 0.94(3H, t, J=7.2Hz) o ま删 7 ( 5 7 )
2 ' - ( 4一アミジノフエ 一 4一 ( (テトラヒ ドロビラ ン一 4 - 2—ビフェニルカルボン酸 ·ベンジ ルエステル
(ΙΌ： 2 ： 8 = ^ マ 4) ·0 J Η： 3 Τ X
Figure imgf000135_0001
^ ^ ベ ) — _ (Λ( ^,^( cf --^ ^ - ― t z 01
(8 9) i wm
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'ΗΖ ·ん-ん ΐ ·ん '(ω 'Ηΐ7)εΓん _6Γ乙
'(ζΗΟ·8=ί 'Ρ 'Ηΐ) 'ん '(ω 'ΗΖ)ん 1 ·ん-ん ん '(ζΗ0·6=ί 'Ρ 'Η 09·ん 'H£)S9'ん -69·ん
'(ZHO <zH08=f 'PP Ήΐ)Δ6'Δ '(ζΗΟ =ί 'Ρ 'ΗΙ)Ι£·8 9 ： (αθ¾3)Η Vi
ί (I : S : 0 I =翘 S： 一 ：マ *αιΚ) 8 0 J Η ： 0 Ί X
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(09) z im ,
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'PP 'ΗΙ)98·ん
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'P 'HI Γ8 '(ΖΗ 8=ί 'Ρ 'ΗΙ)£ ·8 8 ： (αθεα ) Ν ί (I : Ζ : 0 ΐ =翊 4S : 4 ：マ^ Iん ·0 J Η ： ΟΊΧ
Figure imgf000136_0003
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Figure imgf000137_0001
T LC ： R f 0.43 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.1) ； NMR(CD3〇D)： δ 7.87(1H， brs), 7.71-7.41(9H, m), 7.31-7.26(4H, m), 7.15-
7.13(2H, m), 5.13(2H, s), 3.40-3.31(2H, m, each of rotamers), 3.30-3.05(2H, m, each of rotamers), 3.05(3H, s， each of rotamers), 2.89(3H, s, each of rotamers), 2.20-1.80(lH, m)， 0.98(3H, d, J=6.6Hz, each of rotamers), 0.65(3H, d, J=6.6Hz, each of rotamers)。 荬旆例 7 (6 1)
2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4一 （ （2—メチルー 1— (N—メチルー N—ベンジルォキシカルボニルアミノメチル） プロピル） 力 ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000137_0002
T L C ： R f 0.54 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 0 : 3 : 0.2) 9£l
~Τ ( ^ - ^Λί— ^ \ - Ζ - (^ 士、 ^ {Λ ^ πΐ ί-^
- Ζ ) ) — ー { ( ί^ ί-^ L^^i^- ζ - ί t - ) ― t z
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Ή9)Ζ.6 Ό-ΐΟ'ΐ
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900/66dfAL d l£t! 66 OAV
Figure imgf000141_0001
T L C ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ；
N M R (CD3OD) ： δ 8.32(1H, d， J=2.0Hz), 7.96(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz),
7.67(2H, d, J=8.4Hz), 7.59(2H, d, J=8.4Hz), 7.50-7.55(2H, m), 7.41(1H, d, J=8.0Hz), 7.25-7.29(4H, m), 7.13-7.18(3H， m), 5.14(2H, s)， 3.29(2H, d, J=6.8Hz), 2.21(1H, m)， 1.56-1.79(6H， m), 1.27- 1.31(2H, m)。 窭掄 11 7 ( 6 7 )
2， 一 （4—アミジノフヱ二ルカルバモイル） _ 4 _ ( (シクロブチルメチ ル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 'ベンジルエステル
Figure imgf000141_0002
T L C ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ； N M R (CD3OD) ： δ 8.31(1H, d, J=2.0Hz), 7.95(1H， dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.67(2H, d, J=9.2Hz), 7.59(2H, d, J=9.2Hz), 7.49-7.54(2H, m), 7.41(1H， d, J=8.0Hz), 7.24-7.29(4H, m), 7.13-7.17(3H， m), 5.13(2H, s)， 3.39(2H, d, J=7.0Hz), 2.61(1H, m), 1.76-2.11(6H, m)c 害施例 7 (a $)
2， 一 （4—アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一 4— ( (2—メチルプロピ ル） スルファモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 'ベンジルエステル
Figure imgf000142_0001
Τ L C ： R f 0.43 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.1) ；
N M R (CE OD) ： δ 8.30(1H, d， J=1.5Hz), 7.91(1H, d， J=7.5Hz), 7.65-
7.60(5H, m)， 7.60-7.50(3H, m), 7.30-7.20(4H, m), 7.20-7.10(2H, m)， 5.12(2H, s), 2.63(2H, d, J=6.6Hz), 1.70-1.60(1H, m), 0.83(6H, d, J=6.6Hz)。 例 7 (69)
2 ' ― (4—アミジノフエ二， — 5—クロロー 2—ビフ工一 ルカルボン酸 ' メ トキシメチルエステル
Figure imgf000142_0002
TLC ： R f 0.55 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1)。 mm ( 0)
3 - (2— （4—アミジノフヱ二 フエニル） 一 2 _ナフタ レンカルボン酸 · メ トキシメチルエステル
Figure imgf000143_0001
T L C ： R f 0.46 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1) ； NMR(d6-DMSO)： δ 10.56(1H， s)， 9.2-8.9(3H, s), 8.50(1H， s), 8.12(1H, d,
J=7.0Hz), 7.97(1H， d, J=7.0Hz), 7.83(1H, s), 7.8-7.4(10H, m)， 5.16(2H, br), 3.18(3H, s)。 施例 7 (7 1)
2 ' ― (3—アミジノフェニルカ 一 2—ビフエ二ルカルボン 酸 · t—ブチルエステル
Figure imgf000143_0002
T L C ： R f 0.39 (クロ口ホルム ： メタノール：水 =8 : 2 : 0.2) ；
NMR(CD3OD)： δ 8.07(1H, s), 7.81(1H, dd, J=1.6, 7.8Hz), 7.73(1H, m)，
7.50-7.58(2H, m), 7.44-7.50(3H, m), 7.36-7.41(2H, m), 7.23-7.28(2H, m)， 1.32(9H, s)0 実施例 7 (72)
2- (2 - (4一アミジノフ 二ルカルバモイル） フヱニル） ケィ皮酸 - t
—ブチルエステル
Figure imgf000144_0001
TLC ： R f 0.43 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR(CD3〇D)： δ 7.76-7.30(13H, m), 6.28(1H, d， J=16Hz), 1.43(9H, s)。
実施例 7 (73)
2 ' - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） ビフエ二ル一 2—ィルォキシ 酢酸 · t—ブチルエステル
Figure imgf000144_0002
TLC ： R f 0.52 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； N M R (CD3OD) ： δ 7.75-7.43(8H， m), 7.33-7.21(2H, m), 7.01(1H, td,
J=8.0Hz， l.OHz), 6.84(1H， d, J=8.0Hz), 4.47(2H, s), 1.40(9H, s)。
3 - (2 - (4—アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一4—メチルフエ二 一 2一ナフタレンカルボン酸 · メ トキシメチルエステル
Figure imgf000145_0001
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7.7(3
3.91( 奪掄
3 - ル）
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(6 z)
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'PP 'HI)ん 8 ·ん '(ZHO 'ΖΗΟ·ん =ί 'PP 'ΗΙ)96·乙 'ΗΙ)Μ7·8 $ ： (aoto)H MN ： (ΐ ： S ： 0 I =邈 4S： 一 , ：マ S9O J Η ： Oil
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L^^^n - - (^^士、 ^ て厶 ,^ 一 ） -Z) - 2
(8 ) iimrn
(s
ZZ900/66df/X3d TLC： R f 0.71 (クロ口ホルム ： メタノ一ル：水 = 1 0 : 3 : 0.2)。 ま施例 7 (80)
2 - (3— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一5—メ トキシナフタ レ ン一 2—ィル） 安息香酸 · メ トキシメチルエステル
Figure imgf000148_0001
TLC : R f 0.54 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 0 ： 3 ： 0.2) ； NMR(d6-DMSO)： δ 10·80(1Η, s)， 9.3-9.1(3H, br), 8.44(1H, s)， 7.88(1H, dd,
J=1.4， 7.4Hz), 7.79(4H， s)， 7.7-7.3(6H, m)， 7.10(1H, m), 5.07(2H, br.s), 4.03(3H, s), 3.03(3H, s)Q 掄例 7 (8 1)
2， 一 （4—アミジノフエ： — 4—二トロ一 2—ビフェ一 ルカルボン酸. メ トキシメチルエステル
Hゥ N
Figure imgf000148_0002
T L C： R f 0.46 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1) ； NM R(CD30D)： δ 8.71(1H, d， J=2.5Hz), 8.41(1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz)，
7.81-7.52(8H, m), 7.37(1H， dd, J=8.0Hz, 1.5Hz)， 5.23(2H, s), 3.22(3H, s)。 LPl
°(s ε) Γε '(s ¾ζ) rs ' 'Η∑:)ςε·ん -οε·ん ' ε)ΐ9·ん
-Ζξ-L '(ui 'Ηΐ)89·乙 '(s '諭 ん '(zH0T=r 'Ρ 'ΗΪ)88·ん 8 ： (aO¾D) Ν ： (ΓΟ： Ζ ： 8 =氺： ^— , ：マ^^ ΠΕΚ) 6ΓΟ J Η ： 01 X
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( ； ^士 Μί ^ τ乙 , 一 ί - 、
Figure imgf000149_0002
°(s Ήε)66 '(s ε)π·ε '(s )ors '( 11) ' -08'ん
'(psojq Ήε)6·8-ε·6 '(PBOJq 'Ηΐ)8·6-Γ0Ι '(sjq 'Ηΐ)6 Όΐ § ： (OSWd-9P)H
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Λ(^ -ΤΛ(-^ ^ ^ ·邈 ' m厶^一 z- (-=^Λ( Λ(^ ^- t - ( 士、 ί て乙 :、 t 一 ） 一 « Z
Figure imgf000149_0004
ZZ900/66df/XDd 室協例 7 (84)
2 ' ― (4—アミジノフエ二 - 2 -ビフエ二ルカルボン 酸 · メチルエステル '塩酸塩
Figure imgf000150_0001
T L C ： R f 0.45 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； N M R (d6-DMSO) ： δ 10.52(1H, s), 9.29(2H, brs), 9.12(2H, brs), 7.82-
7.25(12H, m), 3.51(3H, s)。 室掄例 7 (85)
2， 一 （4一アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一 4一 （ （2—メチルプロピ ル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 'ェチルエステル · メタン スルホン酸塩
Figure imgf000150_0002
T L C ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール：水 =8 : 2 : 0.2) ； NMR(d6-DMSO)： δ 10.56(1H, s)， 9.15(2H, s), 8.85(2H, s), 8.66(1H, br.t,
J=6.2Hz), 8.24(1H, d, J=2.0Hz), 8.03(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.74(4H, s), 7.70(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.61(1H, dt, J=2.0, 8.0Hz), 7.55(1H， dt, J=2.0, 6Π
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1 Ή£)30"ΐ '(zW/.=f 'b 'Η3)ΐΐ '(ZW8 '8 =f 'PP 'Ηΐ)8£·ん '(^ 'Hん) 6 ん
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'PP 'Ηΐ)ん Γ8 $ ： (αθε03)ΗΗΝ
： (ΓΟ : S ： 8 =氺： 一 , 4 ：マ ίψαα 4) 6Γ0 J Η ： 011
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- T^a- 2 -n ^ -- g - ( ί^士、 ττ厶 、 ^ — ） 一 ( ζ
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'(ui 'H W 'ん '( 'ΗΪ7)ΐς·/τ6 ん '( Ήε 9·ん - 9 / 9 ： (ao¾D)H N 01 ： (τ ： S ： 0 ΐ =邈 4S： 一 , ： マ^ *αα4 0 J Η： ΟΊΧ
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- ^^y- ζ - ί-=^ 7i ( ^士、 ^ τ乙 、 ー ―
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1 'Η£)ΐ6Ό Ήΐ)98Ί 'Η£)% Ί 'Η )0ΐ Έ
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'Ρ 'ΗΙ) '乙 '(ΖΗ0·8
Zr900/66df/13d l£ZIf/66 O 宰^例 7 (88)
2 ' 一 (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 4一 （N—メチルー N · ( t—ブトキシカルボニル） アミノメチル） ― 2—ビフエ二ルカルボン酸 ぺ
Figure imgf000152_0001
T L C ： R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ； NMR(CD3OD)： § 7.76(1H, br.s), 7.62-7.68(3H, m), 7.40-7.56(5H, m), 7.27-
7.33(5H, m), 7.14-7.19(2H, m), 5.13(2H, s)， 4.44(2H, br.s), 2.73(3H， br.s), 1.36(9H, br.s)0 施例 7 (89)
2 ' - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4—エトキシカルボニルメ トキシ一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000152_0002
TLC ： R f 0.63 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 0 ： 3 ： 0.2) NM R(d6-DMSO)： S 10.51(1H, s)， 9.14(3H, br.s), 7.9-7.6(5H, m), 7.6 - 7·4(2Η， m), 7.4-7.1(7H, m), 7.1-7.0(2H, m), 5.01(2H, s), 4.84(2H, s), 4.13(2H， q, J=7.0Hz), 1.16(3H, t, J=7.0Hz)o 淪例 7 (90)
2 ' ― (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4一 ( ( 1—メ トキシカル ボニル一 2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン 酸 'ベンジルエステル
Figure imgf000153_0001
T L C ： R f 0.41 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ； NMR(CD3OD)： § 8.34(1H, d, J=1.8Hz), 8.00(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.59-
7.71(5H, m), 7.50-7.55(2H, m), 7.43(1H, d, J=7.8Hz), 7.26-7.29(4H, m), 7.13- 7.18(2H， m), 5.13(2H, s), 4.47(1H， d, J=6.8Hz), 3.74(3H, s)， 2.25(1H, m)， 1.02(3H， d, J=7.0Hz), 1.00(3H, d, J=7.0Hz)。 .m 7 (9 i)
2 ' 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4一 （2— （メ トキシメ ト キシ） エトキシ） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 'ベンジルエステル
Figure imgf000154_0001
T L C ： R f 0.53 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 0 : 3 : 0.2) ； N M R (d6- DMSO)： 8 10.47(1H， s)， 9.12(3H, br.s), 7.8- 7.6(4H， m)， 7.7- .5(1H, m), 7.6-7.4(2H, m), 7.3-7.1(7H, m), 7.1-6.9(2H, m), 5.01(2H, s)， 4.59(2H, s), 4.2-4.0(2H, m), 3.8-3.7(2H, m), 3.24(3H, s)。
¾掄例 7 (92)
3 - (2— （4—アミジノフエ二 フエニル） 一 5—メ トキ シメ トキシ一 2—ナフタレンカルボン酸 ·ベ
Hゥ N
Figure imgf000154_0002
TLC : R f 0.74 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 0 ： 3 ： 0.2) ； NMR(d6-DMSO)： δ 10.64(1H, s)， 9.11(3H, br.s), 8.42(1H, s), 8.06(1H, s), 7.8-7.6(6H, m), 7.6-7.4(4H， m), 7.3-7.1(4H, m), 7.2-7.0(2H, m)， 5.38(2H, s)， 5.08(2H, s)， 3.33(3H, s)。 掄例 7 (93)
3— (2 - (4—アミジノフ フエニル） 一 8—メ トキ /1:22豪 OAV .
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ZZ900/66df/lDd mi e O/W 荬旆例 7 (1 06)
2， - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4一 ( (1， 2—ジメチル プロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' ベンジルエステル
Figure imgf000163_0001
T L C ： R f 0.45 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.1) ； NMR(CD3OD)： δ 8.31(1H， d, J=1.8Hz)， 7.96(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.70-
7.50(8H, m), 7.41(1H, d, J=8.0Hz), 7.29-7.26(3H, m), 7.18-7.13(2H, m), 5.14(2H, s), 3.91(1H， m)， 1.80(1H, sextet, J=6.6Hz), 1.18(3H, d， J=6.6Hz), 0.95(6H, d, J=6.6Hz)。 審旆例 7 (1 07)
2 ' 一 （4一アミジノフエ ( ( (1 S) - 1ーヒ ドロキシメチル一 2ーメ 一 2—ビフエ二ルカ ルボン酸 · メチルエステル
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∑r90O/66df/lDd \ZZ\ l66 OW 7.24-7.28(4H, m), 7.13-7.16(2H, m), 5.12(2H, s), 3.35-3.41(2H, m), 1.50- 1.55(2H, m), 0.97(9H， s)。 旆例 7 (1 09)
2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4— ( ( (1 R) 一 1ーヒ ドロキシメチルー 2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカ ルボン酸 · メチルエステル
Figure imgf000165_0001
TLC ： R f 0.49 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1) ； NMR(d6-DMSO)： δ 10.63(1H， br.s), 9.3-8.8(3H, br)， 8.24(1H, d, J=1.5Hz),
8.22(1H, d, J=8.0Hz), 8.06(1H, dd, J=1.5, 8.0Hz), 7.75(4H, likes), 7.68(1H, dd, J=1.5, 8.0Hz), 7.60(1H, dt, J=1.5， 8.0Hz), 7.54(1H， dt, J=1.5, 8.0Hz), 7.40(1H， d, J=8.0Hz), 7.32(1H, dd, J=1.5, 8.0Hz), 4.61(1H, t, J=7.8Hz), 3.81(1H, m), 3.54(3H， s)， 3.6-3.4(2H, m)， 1.90(1H, like sextet, J=6.8Hz), 0.90(3H, d, J=6.8Hz), 0.86(3H, d, J=6.8Hz)。 実施'例 7 (1 1 0)
2 ' ― (4—アミジノフエ： 一 4一 （ （ （1 S) - 1ーメ トキシカルボニル一 2—メチルプロピル） — 2—ビフエニル カルボン酸 ·ベンジルエステル 9\
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ZZ900/66Jf/13d 7.50(7H， m), 7.43(1H， d， J=8.1Hz)， 7.29-7.25(4H, m), 7.16-7.13(2H, m)， 5.12(2H, s)， 4.46(1H， d, J=6.9Hz)， 3.73(3H, s)， 2.24(1H, sextet, J=6.9Hz), 1.01(6H, dd, J=5.1， 6.9Hz)。 宰 例 7 (1 1 2)
2 ' 一 （4—アミジノフエ二ルカ (3—メチルブトキ シ） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 -ベ
Figure imgf000167_0001
T L C ： R f 0.51 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.1) ； NMR(CD3OD)： δ 7.69-7.41(7H, m), 7.34-7.04(9H, m), 5.12(2H, s)， 4.01(2H, t, J=6.6Hz)， 1.88-1.59(3H, m), 0.94(6H, d, J=6.6Hz)0 実施例 7 (1 1 3)
2 - (3— （4—アミジノフヱ二 ピリジン一 4—ィル） 5 - ( (2—メチルプロピル） 安息香酸 ·ベ
Figure imgf000168_0001
TLC ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR(CD3OD)： δ 8·77(1Η， s), 8.63(1H, dd, J=5.0Hz), 8.43(1H, d, J=2.0Hz),
8.04(1H, dd, J=8.0Hz, 2.0Hz), 7.70(4H, s), 7.43(1H, d, J=8.0Hz), 7.38(1H, d， J=5.0Hz), 7.30-7.12(5H, m)， 5.11(2H, s)， 3.19(2H, d, J=7.0Hz), 2.02-1.81(1H, m), 0.95(6H, d, J=6.5Hz)。 荬旆例 7 (1 1 4)
2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモィル） 一 4， 一メ トキシ一 4 _ ( (1， 2， 2—トリメチルプロピル） 力ルバモイル） 一2—ビフヱ二ルカ ルボン酸 ·ベンジルエステル
Hゥ N
Figure imgf000168_0002
T L C ： R f 0.67 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NMR(CD3OD)： $ 8.77(1H, d， J=2.5Hz), 8.25(1H, d， J=2.0Hz), 8.18(1H, dd, L91
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ZZ900/66d£/∑Dd 荬旆例 8
2 - (3— (4—アミジノフ ナフタレン一 2—ィル） —5—メチル安息香酸 ·ベ
Figure imgf000170_0001
T L C ： R f 0.20 (クロ口ホルム ： メタノール = 4 ： 1 ) ；
NMR(CD3OD)： δ 8.16(1H, s)， 8.1-8.0(1H, m), 7.9-7.8(1Η, m), 7.7-7.6(8H, m)， 7.39(1H, dd, J=6.6, 1.8Hz), 7.29(1H， d， J=7.6Hz), 7.2-7.0(3H, m), 6.94(2H, dd, J=7.6, 1.0Hz), 5.06(2H, s), 2.39(3H, s)。 実 例 8 (1)
2 - (2 - (4一アミ フエ ナフタレン一 1一ィル） 安息香酸 ·ベ
Figure imgf000170_0002
TLC ： R f 0.75 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1) ； NMR(CD3OD)： 8 8.03-7.92(3H, m), 7.69-7.46(8H, m), 7.42-7.10(6H, m),
6.93-6.89(2H， m), 5.02(1H, d, J=12Hz)， 4.95(1H， d, J=12Hz)。 o
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| Υ 0 άへ a α：<
iL8 (LΗΐ)εs- 7.58(7H， m)， 7.39(1H， d, J=2.5Hz), 7.32(1H, d, J=8.0Hz), 7.16-6.87(6H, m), 5.05(2H, s), 3.96(2H, t, J=7.9Hz), 1.79(2H, sextet, J=7.0Hz), 1.03(3H, t, J=7.0Hz)o 施.例 8 (4)
2 ' 一 （4一アミジノフエ二 一 4， 一クロ口一 2—ビフ 二ルカルボン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000172_0001
TLC : R f 0.24 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ； NMR(CD3OD)： δ 7.90(1H, dd， J=1.6, 7.8Hz)， 7.67(2H， d, J=9.2Hz), 7.55-
7.61(3H, m), 7.39-7.52(3H, m), 7.28-7.33(4H, m)， 7.20(1H, d, J=7.8Hz), 7.14- 7.17(2H, m), 5.13(2H, s)。 実施例 8 (5)
2' - (4—アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一 4， 一 ( (E) —2—メ ト キシカルボ二ルェテニル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 'ベンジルエステル
ILl
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'P 'Ηΐ ·9 '(ΖΗΟ·8=ί ST 'Ρ 'Ηΐ)ΖΟ·ん '(ΖΗ0·6=ί 'Ρ 'ΗΖ)60·ん '(冚 'HSl l ·ん-乙 ん '(ΖΗΟ·6=ί 'P 'HZ 9·ん
'(ζΗΟ·8=ί 'Ρ Ήΐ) '(s Ήϋ ·8 '(pBOJq 'Ηΐ)00·6-08·6 9 ： (¾XD) Ν
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£SO J H ： Oil
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Figure imgf000173_0005
lZ900/66df/XDd I£Z /66 Ο J=12Hz), 1.53(9H， s)。 ま掄例 8 (7)
2 - (2 - (4—アミジノフエ ベンゾチォフェン一 3— ィル） 安息香酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000174_0001
T L C ： R f 0.72 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NMR(CD3OD)： δ 8.09(1H, dd, J=8.0, 1.5Hz)， 7.93(1H, d, J=8.0Hz)7.77-
7.58(4H, m), 7.56- 7.41 (4H， m), 7.34(1H， td, J=7.0Hz, 1.5Hz)， 7.26-7.08(3H, m), 6.97-6.90(2H, m), 5.02(1H, d, J=12Hz), 4.95(1H, d, J=12Hz)。 掄例 9〜実施例 9 (3 1)
参考例 5で製造した化合物またはそれに相当する誘導体を、 参考例 6→実 施例 2→実施例 1 と同様の操作に付すことにより、 以下の化合物を得た。 実施例 9
2 - (2， 3—ジヒ ドロ一 2， 2—ジメチルー 6— (4—アミジノフエニル ベンゾフラン一 5—ィル） 安息香酸 · メ トキシメチルエステ ル
Figure imgf000175_0001
T L C ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 2 0 : 2 : 1 ) ； NMR(CD30D)： 8 7.83(1H, d, J=8Hz), 7.69(2H, d, J=9Hz), 7.58(2H, d,
J=9Hz), 7.51(1H， t, J=8Hz), 7.38(1H， t， J=8Hz), 7.31(1H， d, J=8Hz)， 7.05(1H， s)， 6.95(1H, s), 5.28(2H, s), 3.30(3H, s)， 3.10(2H, s)， 1.50(6H, s)。 施例 9 (1)
2， 一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6' —メチルー 2—ビフ 二ルカルボン酸 . メ トキシメチルエステル
Figure imgf000175_0002
TLC ： R f 0.47 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1)。 旆例 9 (2)
2 ' ― (4一アミジノフエ二， 5 ' ーメチルー 2—ビフェ 二ルカルボン酸 ' メ トキシメチルエステル
Figure imgf000176_0001
TLC : R f 0.47 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 : 2 : 1)。 室掄例 9 (3)
2、 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4， 一イソプロピル一 2 ビフエ二ルカルボン酸 ' メ トキシメチルエステル
Figure imgf000176_0002
TLC ： R f 0.43 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1)。 ¾M!L9 (4)
2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4， 一 t—ブチル一2—ビ フエ二ルカルボン酸 . メ トキシメチルエステル
Figure imgf000177_0001
TLC : R f 0.41 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 施例 9 (5)
2， 一 （4—アミジノフエ二. 4 ' —ェチルー 2—ビフェ 二ルカルボン酸 ' メ トキシメチルエステル
Figure imgf000177_0002
T L C ： R f 0.13 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 9 : 1 : 0.1)c 旆例 9 (6)
2 ' 一 （4一アミジノフエ二， 4 ' ーメ トキシ一 2—ビフ ェニルカルボン酸 ' メ トキシメチルエステル
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000178_0002
TLC : R f 0.43 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1)。 実施例 9 (7)
2 - (5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 3— （4—アミジノフエ二ルカルバ モイル） ナフタレン一2—ィル） 安息香酸 ' メ トキシメチルエステル
Figure imgf000178_0003
TLC ： R f 0.25 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1)。 実施例 9 (8)
2 ' 一 （4—アミジノフエ二 — 4' ーシァノー 2—ビフェ 二ルカルボン酸 ' メ トキシメチルエステル
Figure imgf000179_0001
T L C ： R f 0.12 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1)。
M 9 (9)
2— (6— （4—アミジノフエ二 ィンダン一 5—ィル） 安 息香酸 ' メ トキシメチルエステル
Figure imgf000179_0002
T L C ： R f 0.24 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1)。 実施例 9 Q 0)
2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 5' —メ トキシ一 2—ビフ ェニルカルボン酸 · メ トキシメチルエステル
Figure imgf000179_0003
T L C ： R f 0.25 (クロ口ホルム ： メタノール：水二 8 : 2 : 0.2) ： ( ΐ ： = 一 , 4 ^ ： マ ^： £14) ·0 J Η ： 3 Ί
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'(zH0"6=r 'Ρ 'Ηζ)69·ん '(ΖΗ0'8 Υϊ=ί 'ΡΡ 'ΗΙ)68·ん 8 ： (QO¾D) Η ίΜ Ν
ZZ900/66df/X3d W
N M R (CDCI3) ： δ 9.46(1H， s)， 8.70(2H, s)， 8.58(2H, s), 7.72(2H, d, J=8.4Hz), 7.62(2H, d, J=8.8Hz), 7.44(2H, d, J=8.4Hz)， 7.4-7.2(2H, m)， 7.12(1H, s), 7.09(1H, d， J=8.6Hz)， 5.27(2H, d， J=3.6Hz), 3.32(3H, s), 2.30(3H, s)。 実施例 9 ( 1 3 )
2 ' 一 （4 —アミジノフエ二 - 4 ' ーメ トキシー 4—メチ ル一 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メ
Figure imgf000181_0001
T L C ： R f 0.34 (クロ口ホルム ： メタノール = 4 ： 1 ) ；
NM R (CDC13) ： δ 9.34(1H, s), 8.76(2H, brs), 8.55(2H, brs), 7.75(2H, d,
J=8.4Hz), 7.59(1H， d, J=1.4Hz), 7.43(2H, d, J=8.4Hz), 7.21(1H， d， J=8.4Hz), 7.20(1H, dd, J=7.8, 1.4Hz)， 7.09(1H, d, J=7.8Hz), 7.02(1H, d， J=8.4Hz), 6.93(1H， dd, J=8.4, 2.4Hz), 5.29(2H, d, J=6.2Hz), 3.81(3H， s)， 3.33(3H, s)， 2.36(3H, s)。 掄例 9 ( 1 4 )
2— （3— （4 _アミジノフエ二， 8—メ トキシナフタ レ ンー 2 _ィル） 安息香酸 ' メ トキシメチルエステル 0 、
Figure imgf000182_0001
T L C ： R f 0.52 (クロ口ホルム ： メタノール ：水 = 1 0 : 3 : 0.2) ； NMR(d6-DMSO) ： δ 10.79(1H, s)， 9.4-8.9(3H, br), 8.24(1H, s)， 7.97(1H, s)， 7.88(1H, dd, J=1.0, 7.6Hz)， 7.79(4H， like s), 7.7-7.3(5H, m), 7.10(1H, d, J=7.0Hz)， 5.08(2H, br.s), 3.97(3H, s)， 3.05(3H, s)。
宰施例 9 ( 1 5 )
2 ' - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） _ 4， 一ジ
ルー 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メ トキシメチルエステル
Figure imgf000182_0002
T L C ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール ：水 = 8 : 2 : 0.2) ； NM R(CD3〇D) : δ 7.96(1H, dd, J=1.6， 7.8Hz), 7.56-7.74(7H, m), 7.35-
7.51(3H, m), 5.25(2H, s)， 3.30(3H, s)， 3.16(3H， br.s), 3.13(3H, br.s)。
施例 9 ( 1 6 )
2 ' 一 （4—アミジノフエ 2， 4 ' —ビフェ ' ルジ力 ルボン酸 · ビス （メ
Figure imgf000183_0001
T L C : R f 0.27 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ； N M R (CD3OD) ： δ 8.33(1H, d, J=1.8Hz)， 8.24(1H, dd, J=1.8, 7.8Hz), 7.98(1H, dd, J=1.4， 7.8Hz), 7.73(2H, d， J=9.0Hz), 7.67(2H, d, J=9.0Hz), 7.62(1H, dt, J=1.4, 7.8Hz)， 7.48(1H, dt, J=1.4, 7.8Hz)， 7.47(1H, d， J=7.8Hz), 7.37(1H, dd, J=1.4, 7.8Hz)， 5.53(2H, s), 5.24(2H, s)， 3.57(3H, s)， 3.29(3H, s)。 掄例 9 ( 1 7 )
2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4 ' ーメチルカルバモイル 一 2ービフエ二ルカルボン酸 · メ トキシメチルエステル
Figure imgf000183_0002
T L C ： R f 0.20 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ；
N M R (CE OD) ： δ 8.15(1H, d， J=1.8Hz), 8.00(1H, dd, J=1.4， 8.0Hz),
7.96(1H, dd, J=1.4, 8.0Hz), 7.73(2H， d, J=9.0Hz), 7.67(2H, d, J=9.0Hz), 7.60(1H, dt, J=1.4, 8.0Hz), 7.47(1H, dt, J=1.4, 8.0Hz), 7.42(1H, d, J=8.0Hz)， 7.36(1H， dd, J=1.4, 8.0Hz), 5.23(2H, s), 3.26(3H, s), 2.98(3H, s)。 実施例 9 (1 8)
2， - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4， ーメチルァミノメチル - 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メ トキシメチルエステル
Figure imgf000184_0001
TLC : R f 0.26 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ； NM R(CD30D)： δ 7.90(1H, dd, J=1.8， 7.8Hz), 7.53-7.73(6H, m), 7.39- 7.48(2H, m), 7.33(1H, dd, J=1.8, 7.8Hz), 7.29(1H, d, J=7.8Hz), 5.26(2H, s), 4.56(2H, s)， 3.29(3H, s), 2.92(3H, s)， 1.50(9H, s)。 卖掄例 9 (1 9)
2 - ( 6 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 1, 2—
キシベンゼン一 5—ィル） 安息香酸 · メ トキシメチルエステル
Figure imgf000184_0002
TLC ： R f 0.53 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1) ； NMR(CD3〇D) : δ 7.86(1H, dd, J=8.0Hz, 1.5Hz), 7.68(2H, d, J=9.0Hz), 7.56(2H, d, J=9.0Hz), 7.54(1H, td, J=8.0Hz, 1.5Hz), 7.40(1H, td, J=8.0Hz, 1.5Hz)， 7.32(1H, dd, J=8.0Hz, 1.5Hz)， 7. 15(1H, s), 6.74(1H， s)， 6.09(2H, s)， 5.29(2H, s), 3.36(3H, s)。 寞旆例 9 ( 2 0 )
2， 一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4， 一 （2—メ トキシメ ト キシエトキシ） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メ トキシメチルエステル
Figure imgf000185_0001
T L C： R f 0.66 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 0 : 2 : 0.1) ； N M R (d6- DMSO)： δ 10.51(1H， s), 9.3-8.9(3H, br.d), 7.9-7.6(5H, m), 7.56(1H, dt, J=1.6, 7.4Hz), 7.42(1H, dt, J=1.6， 7.4Hz), 7.4-7. 1(4H, m), 5.11(2H, br.s), 4.65(2H, s)， 4.24(2H, t, J=5.0Hz), 3.83(2H, t， J=5.0Hz), 3.29(3H, s)， 3.16(3H, s)。 審旆例 9 ( 2 1 )
2， ― ( 4—アミジノフエ二 4 ' 一フルオロー 2—ビフ ェニルカルボン酸 · メ
,0. ヽ
Figure imgf000185_0002
T L C ： R f 0.29 (クロ口ホルム ： メタノール ：水 =8 : 2 : 0.2) ； N M R (CD3OD) ： δ 7.92(1H, dd, J=1.6, 7.8Hz)， 7.71(2H, d, J=9.2Hz), 7.63(2H, d, J=9.2Hz), 7.56(1H， m), 7.40-7.49(2H, m)， 7.30-7.37 (3H, m), 5.26(2H, s), 3.31(3H, s)。 室掄例 9 (2 2)
2 - (3 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一8—メ トキシメ トキシ ナフタレン一 2—ィル） 安息香酸 · メ トキシメチルエステル
Hゥ N
Figure imgf000186_0001
T L C ： R f 0.49 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 0 ： 3 ： 0.2)。 実施例 9 (23)
2 ' - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4' 一 （2—メ トキシェト キシ） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メ トキシメチルエステル
Figure imgf000186_0002
TLC : R f 0.70 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1) ； NM R(d6-DMSO)： δ 10.50(1H， s)， 9.3-8.9(3H, br), 7.81(1H, dd, J=1.4， 7.8Hz)， 7.74(4H， like s)， 7.56(1H， dt, J=1.4, 7.4Hz)， 7.42(1H, dt, J=1.4, 7.4Hz)， 7.35-7.10(4H, m), 5.11(2H， br.s), 4.21(2H, t, J=4.4Hz), 3.69(2H, t， J=4.4Hz)， 3.32(3H, s), 3.16(3H, s)。 実施例 9 (24)
2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4， 一トリフルォロメ トキ シ一 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メ トキシメチルエステル
Figure imgf000187_0001
TL C ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.1) ； N M R (CD3OD) ： 8 7.95(1H， dd, J=2.0, 7·4Ηζ)， 7.74-7.14(10Η, m),
5.25(2Η, s)， 3.29(3Η， s)。 輪例 9 (2 5)
2 - (3— (4 _アミジノフエ二ルカルバモイル） 一5— （2—メ トキシェ トキシ） ナフタレン一 2—ィル） 安息香酸 ' メ トキシメチルエステル
Figure imgf000187_0002
T L C ： R f 0.45 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 0 : 3 : 0.2) ； NMR(d6-DMSO)： $ 10.77(1H, s)， 9.3-9.0(3H, s)， 8.40(1H, s)， 8.0-7.7(6H， m), 7.7- 7.4(5H， m), 7.12(1H, m)， 5.09(2H， br.s), 4.35(2H, t, J=5.0Hz)， 3.83(2H, t， J=5.0Hz), 3.36(3H, s)， 3.06(3H, s)。 窭掄例 9 (26)
2 - (3— (4—アミジノフヱ二 一 5—メ トキシメ トキシ ナフタレン一 2—ィル） 安息香酸 ' メ トキシメチルエステル
Hゥ N
Figure imgf000188_0001
T L C ： R f 0.57 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 0 ： 3 ： 0.2) ；
NMR(d6-DMSO)： δ 10.81(1H, s), 9.3-9.0(3H, br), 8.44(1H， s)， 7.78(4H， like s)， 8.0-7.6(3H, m), 7.7-7.4(3H, m), 7.42(1H, br.d, J=7.8Hz), 7.22(1H, br.d, J=6.4Hz), 5.49(2H, s)， 5.09(2H, br.s), 3.49(3H, s), 3.05(3H, s)。 9 (2 7)
2 ' - (4 _アミジノフエ二 一 4， 一 （ （メ トキシカルボ ニルメチル） 力ルバモイル） 2—ビフエ二ルカルボン酸 . メ トキシメチル エステル
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000189_0002
T L C ： R f 0.21 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ； N M R (CD3OD) ： δ 8.20(1H, d， J=1.8Hz), 8.06(1H, dd， J=1.8, 7.8Hz),
7.97(1H, dd, J=1.8, 7.8Hz), 7.72(2H o, d, J=9.2Hz), 7.67(2H， d, J=9.2Hz), 7.61(1H, dt, J=1.8, 7.8Hz), 7.48(1H, dt, J=1.8， 7.8Hz), 7.44(1H， d, J=7.8Hz), 7.37(1H, dd, J=1.8， 7.8Hz), 5.23(2H, s)， 4.18(2H, s)， 3.77(3H, s)， 3.27(3H, s)c 実施例 9 ( 2 8 )
2， ― ( 4—アミジノフェニルカルバモイル） 一 4 ' ― ( ( 1 —メ トキシ力 ルポ二ルー 2—フエニルェチル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン 酸 · メ トキシメチルエステル
Figure imgf000189_0003
T L C ： R f 0.37 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ；
N M R (CE OD) ： δ 8.06(1H, d， J=1.6Hz)， 7.95(1H, dd, J=1.6， 7.6Hz),
7.94(1H, dd, J=1.6, 7.6Hz), 7.72(2H, d, J=9.0Hz), 7.66(2H, d， J=9.0Hz),
7.60(1H, dt, J=1.6, 7.6Hz)， 7.46(1H, dt, J=1.6, 7.6Hz), 7.39(1H, d, J=7.6Hz), .35(1H, dd, J=1.6， 7.6Hz), 7.20-7.29(5H, m)， 5.22(2H, s)， 4.92(1H, m), .75(3H， s)， 3.23(3H, s)， 3.09-3.39(2H, m)Q 例 9 (29)
2， 一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4， 一エトキシカルボニル メ トキシー 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メ トキシメチルエステル
Figure imgf000190_0001
T L C ： R f 0.50 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 0 : 3 : 0.2) ； NMR(d6-DMSO)： δ 10.51(1H， s), 9.3-8.9(3H, br), 7.9- 7.6(5H， m)， 7.57(1H, dt, J=1.4, 7.4Hz)， 7.42(1H, dt, J=1.4， 7.4Hz), 7.4-7.1(3H, m)， 7.12(1H, dd, J=2.6， 8.4Hz)， 5.11(2H, s)， 4.91(2H, s), 4.19(2H, q, J=7.4Hz), 3.14(3H, s)， 1.22(3H, t, J=7.4Hz)0 実施例 9 (30)
2 ' _ (4—アミジノフエ二 4， - ( (1—メ トキシカ ルボニルー 2—メチルプロピル) - 2—ビフエ二ルカルボン 酸 · メ トキシメチルエステル
Figure imgf000191_0001
T L C ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ；
N M R (CD3OD) ： δ 8. 18(1H, d， J=1.8Hz), 8.06(1H, dd, J=1.8, 7.8Hz)， .97(1H, dd, J-1.8, 7.8Hz), 7.73(2H, d， J=9.2Hz), 7.67(2H， d, J=9.2Hz), .61(1H， dt, J=1.8, 7.8Hz)， 7.48(1H, dt, J=1.8, 7.8Hz)， 7.43(1H, d, J=7.8Hz), .36(1H, dd, J=1.8， 7.8Hz), 5.25(2H, s), 4.56(1H， m), 3.78(3H, s)， 3.29(3H, s), 2.30(1H, m)， 1.06(3H， d, J=6.8Hz), 1.04(3H， d， J=6.8Hz)0 ま淪例 9 ( 3 1 )
2— ( 6— ( 4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 1—ベンジルォキシメ チルベンズイミダゾ一ルー 5—ィル） 安息香酸 ' メ トキシメチルエステルお よび 2— ( 5 - ( 4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 1—ベンジルォキ シメチルベンズイミダゾ一ルー 6—ィル） 安息香酸' メ トキシメチルエステ ルの混合物
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実施例 9 ( 3 0 ) で製造した化合物を実施例 4と同様の操作に付すことに より、 下記物†生値を有する本発明化合物を得た。
T L C ： R f 0.42 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 ： 3 ： 0.3) ；
N M R (CE OD) ： δ 8.17(1H, d, J=1.8Hz), 8.02(1H, dd， J=1.8, 7.8Hz)， .92(1H, dd, J=1.8, 7.8Hz), 7.71(2H, d， J=9.2Hz), 7.62(2H, d, J=9.2Hz), .54(1H, dt, J=1.8, 7.8Hz)， 7.44(1H, dt, J=1.8, 7.8Hz), 7.36(1H, d， J=7.8Hz), .28(1H, dd, J=1.8, 7.8Hz), 4.55(1H, d, J=6.4Hz), 3.77(3H, s)， 2.70(3H, s)， 2.29(1H, m), 1.06(3H, d, J=6.4Hz), 1.04(3H， d, J=6.4Hz)。
実施例 1 1
2， 一 （4—アミジノフエ二 一 4 ' ― ( ( 1—カルボキシ - 2—メチルプロピル） 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メ タ ンスルホン酸塩
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2— トリ フルォロメチルスルホニルォキシ一 5—べンジルォキシ安息香 酸 .ベンジルエステルを参考例 4—参考例 5—参考例 6—実施例 2 (ただし、 塩にする操作は行なわなかった。 ） と同様の操作に付すことにより製造した 2 ' —メ トキシメ トキシカルボニル一 4—ヒドロキシ一 2ービフエ二ルカル ボン酸 （ 606 m g ) を無水酢酸 （1 m l ) およびピリジン （2m l ) に溶 解し、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応混合溶液に水 （1 00m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽出した （ 2回） 。 抽出液を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を 有する標題化合物 (70 Omg) を得た。
T L C ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 9 ： 1 ： 0.1) ；
NMR(CDCl3)： 8 8.06(1H, dd， J=1.4, 7.6Hz)， 7.82(1H, d, J=2.8Hz), 7.55(1H， dt, J=1.4, 7.6Hz)， 7.44(1H， dt, J=1.4, 7.6Hz)， 7.19-7.36(3H, m), 5.24(1H, d, J=6.2Hz), 5.14(1H， d, J=6.2Hz), 3.22(3H, s), 2.33(3H, s)。 参者例 9 (1)
2 ' —メ トキシメ トキシカルボニル一 5—ァセトキシ 2ービフエ二ルカル ボン酸
Figure imgf000196_0001
2 — トリ フルォロメチルスルホニルォキシー 4—ベンジルォキシ安息香 酸 .ベンジルエステルを参考例 4→参考例 5—参考例 6→実施例 2 (ただし、 塩にする操作は行なわなかった。 ） と同様の操作に付すことにより製造した 2 ' —メ トキシメ トキシカルボニル一 5 —ヒ ドロキシ一 2—ビフエ二ルカル ボン酸を参考例 9と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する標題 化合物を得た。
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール = 2 0 ： 1 ) ；
NM R (CDCl3)： δ 8.11(1H, d, J=8.8Hz), 8.06(1H， dd, J=1.4, 7.6Hz)， 7.54(1H, dt, J=1.4, 7.6Hz)， 7.44(1H， dt, J=1.4, 7.6Hz), 7.23(1H, dd, J=1.4, 7.6Hz), 7.19(1H， dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.98(1H, d， J=2.2Hz), 5.22(1H, d, J=6.0Hz), 5.18(1H, d， J=6.0Hz), 3.24(3H, s)， 2.29(3H, s)。 参考例 1 0
2， 一ベンジルォキシカルボ二ルー 4 ' 一二トロ一 2 —ビフエ二ルカルポ'ン 酸 · メチルエステル
Figure imgf000196_0002
2 —トリフルォロメチルスルホニルォキシ一 5 —ニト口安息香酸 ·ベンジ ルエステルを参考例 4→参考例 5 と同様の操作に付すことによ り製造した 2 ' —ベンジルォキシカルボニル一 4 ' 一二トロー 2—ビフエ二ルカルボン 酸 （2.8 g) のエーテル一酢酸ェチル （ 1 ： 1、 4 0m l ) にジァゾメタン (3 0m l ) を加えた。 反応混合溶液に酢酸を加えて濃縮した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 5 ： 2) で精 製し、 下記物性値を有する標題化合物 （2.57 g) を得た。
T LC ： R f 0.51 (へキサン ：酢酸ェチル = 5 ： 2) ；
NMR(CDC13)： δ 8.89(1H, d, J=2.2Hz), 8.37(1H, dd, J=2.2, 8.4Hz)， 8.00(1H, dd, J=1.6， 7.6Hz)， 7.53(1H, dt, J=1.6, 1.6Hz), 7.43(1H, dt, J=1.6， 7.6Hz), 7.37(1H, d, J=8.4Hz), 7.27-7.32(3H, m), 7.12-7.16(3H, m), 5.09(2H, s)， 3.60(3H, s) o 参者例 1 1
2， 一べンジルォキシカルボ二ルー 4， 一ァミノ一 2—ビフエ二ルカルボン 酸
Figure imgf000197_0001
2—トリフルォロメチルスルホニルォキシ一 5—ニト口安息香酸 ·ベンジ ルエステルを参考例 4—参考例 5 と同様の操作に付すことによ り製造した 2 ' —ベンジルォキシカルボニル一 4 ' —ニトロ一 2—ビフエ二ルカルボン 酸 （2.08 g) の濃塩酸一エタノール （5 ： 3、 8 m l ) 溶液に、 塩化スズ (II) 二水和物 （3.7 g) のエタノール （5 m l ) 溶液を加え、 室温で 1時間 撹拌した。 反応混合溶液に 2 N—水酸化ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチ ル （2回） で抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホル ム ： メタノール：水 = 9 ： 1 ： 0.1→8 ： 2 ： 0.2) で精製し、 下記物性値を 有する標題化合物 （1.07 g) を得た。
TL C ： R f 0.57 (クロ口ホルム ： メタノール：水 =8 ： 2 ： 0.2) ； NMR(CDCh) : δ 7.86(1H, dd, J=1.8, 7.8Hz), 7.42(1H, dt, J=1.8， 7.8Hz)，
7.31(1H， dt, J=1.8, 7.8Hz), 7.24-7.27 (4H, m), 7.06-7.15(3H, m), 6.95(1H, d, J=7.8Hz), 6.77(1H, dd, J=1.8， 7.8Hz), 5.03(2H, s)。
参考例 1 2
2， ーメ トキシカルボ二ルー 4ーァミノ一 2—ビフエ二ルカルボン酸
Figure imgf000198_0001
参考例 1 0で製造した化合物 （2.5g) のメタノール一酢酸ェチル （4 ： 1、 1 0m l ) 混合溶液に、 20%P d(0H)2 (1 6 Omg) をカロえ、 水素 雰囲気下、 1時間撹拌した。 反応混合溶液をセライ トでろ過し、 ろ液を濃縮 した。 残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メ 夕 ノール：水 =9 ： 1 ： 0.1-7 ： 3 : 0.3) で精製し、 下記物性値を有する標 題化合物 （1.15 g) を得た。
T L C ： R f 0.24 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 9 ： 1 ： 0.1) ； 丽 R(CD3OD)： δ 7.82(1H， dd, J=1.4, 7.6Hz), 7.49(1H, dt, J=1.4, 7.6Hz)，
7.34(1H, dt, J=1.4, 7.6Hz), 7.27(1H, d, J=2.0Hz), 7.23(1H, dd, J=1.4, 7.6Hz), 6.89(1H, d， J=8.0Hz), 6.85(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 3.59(3H, s)。 参者例 1 3 2 ' ーメ トキシカルボニル一 4—ブロモ一 2—ビフエ二ルカルボン酸
Figure imgf000199_0001
参考例 1 2で製造した化合物 （ 55 0 m g) の 4 8%臭化水素水溶液 (2.7m 1 ) に硝酸ナト リウム （ 1 40mg) の水溶液 （1.4m 1 ) を 5〜 1 0°Cで加えた。 反応混合溶液に臭化銅 （1 6 Omg) を加え、 5 0°Cで 3 0 分間撹拌した。 反応混合溶液に水 （50m l ) を加え、 酢酸ェチル （2回） で抽出した。 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し た。 残留物をへキサンで洗浄し、 下記物性値を有する標題化合物 （ 585 m g) を得た。
T L C ： R f 0.63 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 9 ： 1 ： 0.1) ； NMR(CDC13)： S 8.16(1H, d, J=2.2Hz), 8.00(1H, dd， J=1.8, 7.4Hz), 7.67(1H， dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.54(1H, dt, J=1.8, 7.4Hz)， 7.44(1H， dt, J=1.8, 7.4Hz)， 7.16(1H， dd, J=1.8， 7.4Hz), 7.05(1H, d， J=8.4Hz), 3.67(3H, s)。 参者例 1 3 (1)
2 ' 一べンジルォキシカルボニル一 4 一ブロモー 2—ビフエ二ルカルポン 酸
Figure imgf000199_0002
参考例 1 1で製造した化合物を参考例 1 3と同様の操作に付すことにより、 下記物†生値を有する標題化合物を得た。
T L C ： R f 0.48 (クロ口ホルム ： メタノール ：水 = 9 ： 1 ： 0.1) ； NM R (CDC13) ： δ 8. 15(1H, d, J=2.2Hz), 7.96(1H, dd, J=1.6, 7.8Hz), 7.61(1H， dd, J=2.2, 8.2Hz), 7.48(1H, dt, J=1.6, 7.8Hz), 7.36(1H, dt, J=1.6， 7.8Hz)， 7.24- 7.27(3H, m), 7.08-7.13(3H, m), 7.03(1H， d， J=8.2Hz), 5.02(2H， s)。 窭施例 1 2〜実施例 1 2 ( 3 )
参考例 9〜参考例 9 ( 1 ) および参考例 1 3〜参考例 1 3 ( 1 ) で製造し た化合物を実施例 1と同様の操作に付すことにより、 以下の化合物を得た。 実施例 1 2
2， 一 （4 —アミジノフエ二ルカルバモイル） _ 4， 一ァセトキシ一 2 ビ フエ二ルカルボン酸 · メ トキシメチルエステル
Figure imgf000200_0001
T L C ： R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ；
N M R (CD3OD) ： δ 7.92(1H, dd, J=1.4, 7.6Hz)， 7.71(2H, d, J=9.0Hz),
7.62(2H, d, J=9.0Hz), 7.57(1H, dd, J=1.4， 7.6Hz)， 7.34-7.49(5H, m), 5.24(2H, br.s), 3.26(3H, s), 2.33(3H, s)。 実施例 1 2 ( 1 ) 66ΐ
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2 ' 一 （4—アミジノフエ二 — 4一ブロモ一2—ビフエ二 ルカルボン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000202_0001
T L C ： R f 0.25 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ； NMR(CD3OD)： 8 7.97(1H， d， J=2.2Hz), 7.60-7.73(6H, m)， 7.48-7.53(2H, m), 7.22-7.29(5H, m), 7.10-7.15(2H, m), 5.10(2H， s)。 実施例 1 3
2， - (4— (N2— t —ブトキシカルボニルアミジノ） フエ二ルカルバモ ィル） 一3' —メ トキシ一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' メチルエステル
Figure imgf000202_0002
2—トリフルォロメチルスルホニルォキシ _ 6—メ トキシ安息香酸 ·ベン ジルエステルを参考例 4→参考例 5—参考例 1 0—参考例 1 2 ~参考例 3 と 同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。 T L C ： R f 0.63 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 9 ： 1 ： 0.1) ； NMR(CDC13)： 8 8.81(1H, s)， 7.67-7.75(1Η, m), 7.68(2H， d, J=8.6Hz), 7.28- 7.46(4H, m), 7.33(2H, d， J=8.6Hz)， 6.99(1H, d, J=8.4Hz)， 6.69(1H, d， J=7.6Hz), 3.92(3H, s), 3.84(3H, s)， 1.53(9H， s)。 室 fe例 1 4〜宰施例 4 (2)
5 - (1， 3—ジォキソラン一 2—ィル） 一 2—トリフルォロメチルスル ホニルォキシ安息香酸 · メチルエステルを参考例 4—参考例 5→参考例 7→ 参考例 8→参考例 5—参考例 3 (2, 2—ジメチルプロピルァミ ンに相当す る誘導体を用いた。 ） —実施例 2—実施例 1と同様の操作に付すことによ り、 以下の化合物を得た。 mrn ι A
2 ' - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4一 （ （1ージメチルアミ ノメチル一 2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一2—ビフエ二ルカルボン 酸 . メチルエステル
Figure imgf000203_0001
TLC ： R f 0.28 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NMR(d6-DMSO)： δ 10.72(1H, s), 9.35-9.1(3H， br)， 8.73(1H, d， J=9.4Hz),
8.29(1H, s)， 8.19(1H, d, J=7.8Hz), 7.78(4H, likes), 7.71(1H, d, J=7.8Hz), 7.7- 7.5(2H， m), 7.42(1H, d, J=7.8Hz), 7.29(1H, d, J=7.8Hz), 4.21(1H, br), 3.54(3H， s)， 3.6-3.2(2H, br), 2.78(3H, s)， 2.77(3H, s), 1.84(1H, m), 0.92(3H, d, J=7.4Hz), 0.88(3H, d, J=7.4Hz)。 zoz
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Figure imgf000205_0001
TLC ： R f 0.49 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR(d6- DMSO)： δ 10.62(1H, br.s), 9.11(3H， s)， 8.25(1H, s), 8.21(1H, br),
8.06(1H， dd, J=1.5， 7.8Hz), 7.75(4H, likes), 7.69(1H, br.d, J=7.2Hz), 7.60(1H, dt, J=1.5， 7.2Hz), 7.54(1H， dt, J=1.5, 7.2Hz), 7.40(1H， d, J=7.8Hz), 7.31(1H, br.d, J=7.2Hz), 4.60(1H, br), 4.09(1H, br), 3.81(1H, m), 3.54(3H, s)， 3.51(1H， m), 1.91(1H, like sextet, J=6.6Hz)， 0.90(3H, d， J=7.0Hz), 0.87(3H, d, J=7.0Hz)o 参考例 1 4
2 - (6—べンジルォキシカルボニルベンゾフラン一 5—ィル） 安息香酸 メチルエステル
Figure imgf000205_0002
5 - トリ フルォロメチルスルホニルォキシ一 6—ベンゾフラン力ルボン 酸 .ベンジルエステルを参考例 4→参考例 5と同様の操作に付して製造した 化合物、 2— ( 6—ベンジルォキシカルボニルベンゾフラン一 5—ィル） 安 息香酸 （1.12g) のジメチルホルムアミ ド （1 2m l ) 溶液に、 ヨウ化メチ ル （205 1 ) および炭酸カリウム （455 m g) を加え、 室温で 14時間 撹拌した。 反応混合溶液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水お よび飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性 値を有する標題化合物 （1.16g) を得た。
TLC ： R f 049(へキサン ：酢酸ェチル =8 ： 2) ；
NMR(CDC13)： δ 8.24(1H, d， J=1.0Hz), 7.93(1H, dd, J-8.0, 1.5Hz)， 7.77(1H， d, J=2.0Hz), 7.49(1H, td, J=8.0, 1.5Hz)， 7.38(1H， s)， 7.37(1H, td, J=8.0, 1.5Hz), 7.32-7.14(6H, m)， 6.79(1H, dd, J=2.0, 1.0Hz), 5.09(2H, s), 3.55(3H, s)。 参者例 1 4 (1)
2 - (5一べンジルォキシカルボニルベンゾフラン一 6—ィル） 安息香酸 メチルエステル
Figure imgf000206_0001
2— （5—ベンジルォキシカルボニルベンゾフラン一 6—ィル） 安息香酸 を参考例 1 4と同様の操作に付して、 下記物性値を有する標題化合物を得た。 TLC ： R f 0.50 (へキサン ：酢酸ェチル =8 ： 2) ；
NM R (CDC13)： δ 8.35(1H， s)， 7.94(1H, dd, J=8.0, 1.5Hz), 7.68(1H, d,
J=2.0Hz), 7.50(1H, td, J=8.0, 1.5Hz), 7.37(1H, td, J=8.0, 1.5Hz), 7.33-7.13(7H, m), 6.85(1H, dd, J=2.0, 1.0Hz), 5.07(2H, s), 3.56(3H, s)。 荬旆例 1 5〜実施例 1 5 (1)
参考例 1 4〜参考例 1 4 (1) で製造した化合物を実施例 2—実施例 1 と 同様の操作に付すことにより、 以下の化合物を得た。 実施例 1 5
2 - ( 6 - ( 4 —アミジノフエ ベンゾフラ ン一 5—ィ ル） 安息香酸 · メチルエステル
Figure imgf000207_0001
T L C ： R f 0.60 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NM R (CD3OD)： δ 7.95(1H, d, J=2.0Hz)， 7.85(1H， d, J= l.OHz), 7.82(1H, dd，
J=8.0Hz, 1.5Hz), 7.70(2H, d， J=9.0Hz), 7.61(2H, d， J=9.0Hz), 7.54(1H， td, J=8.0Hz, 1.5Hz), 7.50(1H， s)， 7.40(1H, td, J=8.0Hz， 1.5Hz)， 7.37(1H, dd, J=8.0Hz, 1.5Hz), 6.94(1H, dd, J=2.0Hz, l.OHz), 3.67(3H， s)。
¾MI 1 5 ( 1 )
2 - ( 5— （4—アミジノフエ二 ベンゾフラ ン一 6—ィ ル） 安息香酸 · メチルエステル
Figure imgf000207_0002
T L C ： R f 0.60 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NM R (CD3OD)： δ 7.96(1H, s)， 7.90(1H, d, J=2.0Hz), 7.83(1H, dd, J=8.0Hz,
1.5Hz), 7.70(2H, d, J=9.0Hz), 7.61(2H, d， J=9.0Hz), 7.54(1H, td, J=8.0Hz, 1.5Hz)， 7.40(1H, td, J=8.0Hz， 1.5Hz), 7.40(1H， d， J= l.OHz), 7.38(1H, dd, f=8.0Hz, 1.5Hz), 7.00(1H, dd, J=2.0Hz, 1.0Hz), 3.67(3H, s)c 参者例 1 5
2 ' ーヒ ドロキシメチル一 4一 ( (2, 2—ジメチルプロピル）
ル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000208_0001
参考例 4で製造した化合物 （1.65g) をメタノール （20m l ) に溶解し、 — 50°Cで水素化ホウ素ナトリウム （1 74mg) をカロえ、 一 50°Cで 1 5 分間撹拌した。 反応混合溶液にアセトンを加え、 さらに酢酸ェチル （80 m
1 ) を加えて希釈し、 飽和食塩水 （40m 1 X 2回） で洗浄した。 有機層を 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物
(l.65g) を得た。
T L C ： R f 0.40 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1)。 参考例 1 6
2 ' ーブロモメチルー 4— ( ( 2， 2—ジメチルプロピル） 力ルバモイ ル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000209_0001
参考例 1 5で製造した化合物 （l.65g) を塩化メチレン （ 1 5m l ) に溶 解し、 0°Cで四臭化炭素 （2.55g) およびトリフエニルホスフィン （1.51 g) を力 [1え、 室温で 15分間撹拌した。 反応混合溶液に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （50m l ) を加え、 酢酸ェチル （50m 1 X 2回） で抽出した。 抽出液を飽和食塩水 （100m l) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸 ェチル =3 ： 1 ) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （1.45g) を得 た。
TLC ： R f 0.56 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)。 実施例 1 6
2， 一 （4— (N2—べンジルォキシカルボニルアミジノ） フユニルァミノ メチル） 一 4一 ( (2， 2—ジメチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフ ェニルカルボン酸 .ベンジルエステル
Figure imgf000210_0001
参考例 1 6で製造した化合物 （ 90 O mg) 、 炭酸カリ ゥム （3 0 1 m g) 、 ヨウ化ナト リウム （2 73 mg) および 4— (N2—ベンジルォキシ カルボニルアミ ジノ） ァニリ ン （ 58 7 m g ) をジメチルホルムアミ ド (20m l ) に溶解し、 室温で 65時間撹拌した。 反応混合溶液に酢酸ェチ ル （1 00m l ) を加え、 飽和食塩水 （5 Om 1 X 3回） で洗浄した。 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （クロ口ホルム ：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製した。 得ら れた固体をエーテルで洗浄し、 下記物性値を有する本発明化合物 （66 7 m g) を得た。
TLC ： R f 0.83 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1) ；
NMR(d6-DMSO)： 8 9.4- 8.4(2H, br), 8.57(1H, br), 8.37(1H, d， J=1.8Hz),
8.09(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.72(2H， d, J=9.0Hz), 7.49(1H, d, J=8.0Hz), 7.4- 7.2(11H， m), 7.2-7.1(2H, m)， 7.05(1H, d, J=8.0Hz), 6.57(1H, br), 6.41(2H, d, J=9.0Hz), 5.12(2H, s), 5.05(2H, s)， 3.98(2H, br.s), 3.12(2H, d, J=6.6Hz), 0.90(9H, s)。 荬掄例 1 7〜実施例 1 7 (1 0)
参考例 1 5で用いた出発原料に相当する誘導体を、 参考例 1 5→参考例 1 6→実施例 1 6と同様の操作に付すことにより、 以下の化合物を得た。 603 jmrrwm
)(ΖΗ8 =ί 'P '¥11)1 VP '(ZH8 ΐ=ί 'P 'Ηΐ)£0'5 '(s 'HZ SO'S '(?Η8 Ι=ί 'Ρ 'HINT'S '(ζΗ8·8=ί 'Ρ 'Η ·9 '(ui Ήε ) 8·9-0·8 '(^ 'Η ·8 ·6 8 ： (OS I-9P)H SI ： (I ： 9 = ^τ^ §： 4 ) 8ΐΌ J H： D Ί X
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lZ900/66df/XDd /66 Ο 様の操作に付すことによ り製造した 4' 一 ( (2—メチルプロピル） 力ルバ モイル） 一 2 ' —エ トキシカルボニル一 2—ビフエ二ルカルボン酸 （1.0 g) を 5 0°Cで酢酸ェチル （20m l ) に溶解後、 塩化チォニル （0.22m 1 ) を滴下し、 50°Cで 15分間撹拌した。 反応混合溶液を室温まで冷却し た後、 濃縮した。 4一 （N2— t—ブトキシカルボニルォキシアミ ジノ） ァ 二リンの塩化メチレン （ 1 0m l) 溶液に先に調製した酸塩化物の塩化メチ レン （1 0m l) 溶液およびトリェチルァミン （0.57m 1 ) を、 0。(：で加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合溶液に酢酸ェチル （1 50m l ) を加え、 飽和食塩水 （75m 1 X 2回） で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化 メチレン ： メタノール = 1 00 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する本発明 化合物 （1.56 g) を得た。
T L C ： R f 0.62 (クロ口ホルム ： メ夕ノール = 1 0 : 1)。 荬旆例 18 (1) 〜実施例 18 (1 0)
実施例 18で用いた出発原料に相当する誘導体を、 実施例 1 8と同様の操 作に付すことにより、 以下の化合物を得た。 実施例 18 (1)
2， 一 （4— (N2—エトキシカルボニルアミジノ） フエ二ルカルバモイ ル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 'ェチルエステル
Figure imgf000219_0001
T L C ： R f 0.66 (クロ口ホルム ： メタノール：水二 9 : 1 : 0.1) ； NMR(d6-DMSO)： δ 10.27(1H, s)， 9.3-8.7(2H, broad), 7.89(2H, d, J=9.0Hz),
7.77(1H, dd, J=7.5Hz, 1.5Hz), 7.70-7.48(6H, m), 7.42(1H， td, J=7.5Hz, 1.5Hz), 7.34-7.24(2H, m), 4.04(2H, q， J=7.0Hz), 3.96(2H, q， J=7.0Hz)， 1.20(3H, t, J=7.0Hz), 0.88(3H, t， J=7.0Hz)。 m i 8 (2)
2， 一 （4— (N2— t —ブトキシカルボニルォキシアミ ジノ） フエ二ルカ ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ·ェチルエステル
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T L C ： R f 0.46 (クロ口ホルム ：酢酸ェチル = 1 : 1 ) ；
NMR(CDC13)： δ 8.67(1H， brs), 7.82-7.76(2H, m), 7.53-7.35(6H, m)， 7.27-
7.22(3H, m)， 7.13-7.09(1H， m), 5.01(2H， brs), 4.30-4.22(2H, m)， 1.54(9H， s)， 1.20(3H, t, J=7.0Hz)。
実施例 1 8 (3)
2 ' 一 （4一 （N2— t一ブトキシカルボニルォキシアミ ジノ） フエ二ルカ ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ·ベンジルエステル laidas 'Ηϊ^δ'ΐ '(ΖΗ0·ん =1： Ί 'ΗΖ)80Τ '(ΖΗΓん =ί 'b 'Η 66·ε '(?ΗΓん =ί 'b 'Η 0 '(ΖΗ0·ん
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HCI
TLC ： R f 0.12 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； N M R (d6- DMSO) ： δ 13.2-12.2(1H, broad), 10.46(1H, s), 9.32(2H, s),
9.16(2H, s)， 7.84-7.77(3H, m)， 7.72-7.64(3H, m), 7.60- 7.37(4H， m), 7.28-
Figure imgf000227_0002
施例 1 9 (2)
3— (4—アミジノ エ二ルカルボン酸
Figure imgf000227_0003
TLC ： R f 0.31 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 6 ： 1 ： 1 ) ；
N M R (d6-DMSO + 1 drop of MeSC^H) ： δ 10.90(1H, s)， 9.20(2Η, s),
9.02(2Η, s)， 8.04-7.64(9Η, m)， 7.60-7.38(3Η, m)。
実施例 1 9 (3)
4— (4—アミジノフエ二 3ービフェ .ルカルボン酸 9ZZ
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T L C ： R f 0.27 (クロ口ホルム ： メタノール ：水 = 6 ： 4 ： 1 ) ； NMR(d6-DMSO)： S 14.0-12.0(1H, broad), 10.81(1H， brs), 9.24(2H, brs), 8.20(2H, brs), 7.84-7.24(11H, m)。 龍例 1 9 (8)
2' ― (4—アミジノフエ二 - 6—メチルー 2—ビフエ二 ルカルボン酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000230_0002
TLC ： R f 0.12 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； N M R (d6-DMSO)： 8 13.2-12.2(1H, broad), 10.42(1H, s)， 9.15(2H, brs),
8.91(2H， brs), 7.75-7.50(8H, m), 7.39(1H, d, J=8Hz), 7.30(1H, t, J=8Hz)， 7.10(1H， dd, J=8Hz, 2Hz), 2.35(3H, s)， 1.92(3H, s)。 卖旆例 1 9 (9)
2， - (4—アミジノフエ二. 5—メ トキシー 2—ビフェ 二ルカルボン酸 ' メタンスルホン酸塩 6ZZ
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Z;i900/66df/X3d /66 ΟίΑ 室施例 1 9 (1 1)
2 ' 一 （4一アミジノフエ二ルカ — 4—ビフエ二ルカルボン 酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000232_0001
• CH3SO3H
T L C ： R f 0.12 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR(d6-DMSO)： 8 12.97(1H, brs), 10.73(1H, s)， 9.18(2H, brs), 8.95(2H, brs), 7.91(2H， d, J=8.5Hz)， 7.80-7.50(10H, m), 2.34(3H, s)。 旆例 1 9 (1 2)
2 ' 一 （4_アミジノフエ二 一 6 _メ トキシー 2—ビフェ 二ルカルボン酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000232_0002
• CH3SO3H
T L C ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール ：水 = 7 ： 3 ： 0.3) ； NMR(d6-DMSO)： δ 10.34(1H, s)， 9.15(2H, s), 8.83(2H, s)， 7.73(4H, s)，
7.67(1H， m), 7.45-7.54(2H, m), 7.36-7.38(2H, m), 7.11-7.16(2H， m)， 3.56(3H, s)， 2.34(3H, s)。 卖施例 1 9 ( 1 3 )
2 ' 一 （4—アミジノフエ二 一 4ーヒ ドロキシー 2—ビフ ェニルカルボン酸 · メタンスルホン酸塩
Hク N
Figure imgf000233_0001
• CH3S03H
T L C ： R f 0.19 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 ： 3 ： 0.3) ； NM R (d6-DMSO)： δ 10.25(1H, s)， 9.76(1H， s)， 9.15(2H, s), 8.82(2H, s)，
7.74(2H, d, J=8.8Hz), 7.66(2H， d， J=8.8Hz), 7.60(1H, dd, J=2.0, 7.6Hz)， 7.50(1H, dt, J=2.0, 7.6Hz), 7.45(1H, dt, J=2.0, 7.6Hz), 7.21(1H, dd, J=2.0, 7.6Hz), 7.19(1H, d， J=2.4Hz), 7.03(1H, d, J=8.2Hz), 6.87(1H, dd, J=2.4, 8.2Hz), 2.35(3H, s)0 実施例 1 9 ( 1 4 )
2 ' 一 （4—アミジノフエ二 5—ヒ ドロキシー 2—ビフ ェニルカルボン酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000233_0002
CH3SO3H
T L C ： R f 0.19 (クロ口ホルム ： メタノール ：水 = 7 ： 3 ： 0.3) ； NM R (d6-DMSO)： δ 10.34(1H, s)， 10. 16(1H, s), 9.14(2H, s), 8.78(2H, s)， ΖίΖ
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2， 一 （4 _アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4， 一メチル一 4—メ トキ シー 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メ夕ンスルホン酸塩
Figure imgf000237_0001
T L C ： R f 0.24 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 =4 ： 1 ： 0.1) ； N M R (d6-DMSO) ： δ 13.4-12.0(1H, br)， 10.36(1H, s)， 9.14(2H, s),
8.83(2H, s)， 7.7-7.6(3H, m), 7.44(1H， s)， 7.4-7.2(2H, m), 7.2-7.0(4H, m), 3.78(3H, s)， 2.42(3H, s)， 2.37(3H, s)。 窭施例 1 9 (2 1)
2 - (2 - (4—アミジノフ i フエニル） 一 1—ナフタ レン力ルボン酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000237_0002
• CH3S03H
T L C ： R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 ： 3 ： 0.3) ； NMR(d6-DMSO)： δ 10.50(1H, br.s), 9.12(2H, s)， 8.83(2H, s), 7.93-8.00(3H, m), 7.58-7.79(9H, m), 7.42(1H， m)， 7.37(1H， d, J=8.4Hz), 2.35(3H, s)c 室掄例 1 9 (22)
2 ' - (4—アミジノフエ： ― 3—メチルー 2—ビフ ルカルボン酸 ·メタンスルホン酸塩
Hゥ N
Figure imgf000238_0001
• CH3S03H
T L C： R f 0.19 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 =4 ： 1 ： 0.1) ； N M R (d6-DMSO) ： δ 13.7-12.7(1H, br), 10.29(1H， s)， 9.16(2H, s)，
8.83(2H, s), 7.74(2H, d， J=8.8Hz), 7.59(2H, d， J=8.8Hz), 7.8-7.6(lH, m)， 7.6- 7.5(2H, m), 7.4-7.2(lH, m), 7.25(2H, d, J=7Hz), 7.03(1H， dd, J=7.4, 2Hz), 2.37(3H, s)， 2.34(3H, s)。 実施例 1 9 (23)
3 - (2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） フエニル） 一7—メ トキ シ一 2—ナフタレンカルボン酸 · メタンスルホン酸塩
Hゥ N
• CH3S03H
T L C ： R f 0.61 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 0.5) ；
NM R (d6-DMSO)： 3 12.84(1H, br.s), 10.40(1H, s)， 9.09(2H, br.s), 8.78(2H, br.s), 8.35(1H, s), 7.84(1H, d, J=9.4Hz), 7.7-7.4(9H， m), 7.34(1H， dd, J=7.2, 1.4Hz), 7.26(1H, dd, J=9.4, 2.4Hz), 3.87(3H, s)， 2.32(3H, s)。
龍例 1 9 ( 2 4 )
3 - ( 2 - ( 4 —アミジノフエ二ルカルバモイル） フエニル) —5—メ トキ シ一 2—ナフタレンカルボン酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000239_0001
T L C ： R f 0.29 (クロロホルム ： メタノール：水 = 1 0 ： 3 ： 0.2) ； NM R (d6-DMSO)： δ 12.88(1H, br.s), 10.49(1H, s)， 9. 10(2H, br.s), 8.79(2H, br.s), 8.40(1H, s)， 7.94(1H， s), 7.8-7.4(9H, m)， 7.34(1H, dd, J=2.0, 6.8Hz)， 7.07(1H, d, J=7.4Hz), 3.91(3H, s), 2.32(3H, s)。 淪例 1 9 ( 2 5 )
2 ' - ( 4—アミジノフエ二 2， 4—ビフエニルジカル ボン酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000240_0001
• CH3S03H
T L C ： R f 0.22 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 6 ： 4 ： 1 ) ； NM R (d6-DMSO)： δ 13.02(1H, br.s), 10.54(1H, s), 9.16(2H, s)， 8.89(2H， s)，
8.38(1H, d, J=2.0Hz)， 8.05(1H, dd, J=2.0, 7.8Hz), 7.74(4H, s), 7.73(1H, dd, J=2.6, 7.8Hz), 7.53-7.60(2H, m), 7.37(1H, d, J=7.8Hz), 7.29(1H, dd, J=2.6, 7.8Hz)， 2.38(3H, s)。 宰掄例 1 9 ( 2 6 )
2 ' 一 （4—アミジノフエ' ルカルバモイル） 一 4ージメチルカルバモイル 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メ夕ンスルホン酸塩
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• CH3SO3H
T L C ： R f 0.46 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 ： 3 ： 0.3) NMR(d6-DMSO)： δ 10.43(1H, s)， 9.16(2H, s)， 8.88(2H, s), 7.67-7.80(6H, m), 7.52-7.59(3H, m)， 7.31(2H, d， J=7.8Hz), 2.98(3H, br.s), 2.85(3H， br.s), 2.37(3H, s)。 実施例 1 9 (2 7)
3 - (2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） フ .ル） 一 6—メ トキ シー 2—ナフタレンカルボン酸 ' メタンスルホン酸塩
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TL C ： R f 0.51 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 0 ： 3 ： 0.2) ； NMR(d6-DMSO)： δ 13.0-12.0(1H, br), 11.5-10.5(1H, br), 9.05(2H, br.s),
8.85(2H, br.s), 8.29(1H, s)， 7.93(1H, d, J=8.8Hz), 7.7-7.5(5H, m)， 7.6 - 7.4(3H, m), 7.4-7.1(3H, m), 3.84(3H, s)， 2.30(3H, s)。 実施例 1 9 (28)
2 ' - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4—メチルカルバモイル 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メタンスルホン酸塩
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2 ' - (4—アミジノフエ二 — 3， 4—ジメ トキシー 2 ビフエ二ルカルボン酸 · メ夕ンスルホン酸塩
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• CH3so3H
TLC ： R f 0.16 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1) ； N M R (d6-DMSO)： δ 13.7-13.2(1H, broad), 10.30(1H, s)， 9.16(2H, brs),
8.89(2H, brs), 7.76(2H, d, J=9.0Hz), 7.69-7.62(3H, m), 7.58-7.46(2H, m), 7.33- 7.27(1H, m)， 7.07(1H， d, J=8.5Hz), 6.92(1H, d, J=8.5Hz), 3.79(3H, s), 3.77(3H, s), 2.35(3H， s)o 例〗 9 (3 1)
6— (2— （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） フヱニル） 一 1， 2—メ チレンジォキシベンゼン一 5—カルボン酸 · メタンスルホン酸塩
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• CH3S03H
TLC ： R f 0.22 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； Z Z
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2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4—トリフルォロメ トキシ - 2ービフエ二ルカルボン酸 · メタンスルホン酸塩
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• CH3S03H
T L C ： R f 0.25 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ； NMR(d6-DMSO)： δ 10.5(1H, s)， 9.15(2H, brs), 8.84(2H, brs), 7.74-7.69(6H, m)， 7.59-7.53(3H, m)， 7.38(1H, d, J=8.4Hz), 7.33-7.28(lH, m), 2.37(3H, s)。 実施例 1 9 (44)
2 - (3— (4—アミジノフヱ二ルカルバモイル） ナフタレン一 2—ィル） - 5 - ( ( 1—メ トキシカルボニル一 2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
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T L C ： R f 0.48 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ；
N M R (d6-DMSO) ： δ 10.78(1H, s), 9.18(2H, s), 8.89(1H, d, J=7.6Hz),
8.87(2H, s)， 8.40(1H， d, J=1.8Hz)， 8.33(1H, s), 8.01-8.14(3H, m)， 7.74-7.85(5H, m), 7.64-7.69(2H, m)， 7.46(1H, d, J=8.0Hz), 4.34(1H, t, J=7.6Hz)， 3.68(3H, s), 2.35(3H, s), 2.23(1H， m), 1.00(3H, d, J=7.0Hz), 0.96(3H, d, J=7.0Hz)。 実施例 1 9 ( 4 5 )
3 - ( 2— ( 4—アミジノフエ二 フエニル） 一 8— （2 メ トキシエトキシ） 一 2—ナフタ 酸 - メタンスルホン酸塩
Figure imgf000252_0002
• CH3SO3H
T L C ： R f 0.61 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NM R (d6-DMSO)： δ 13. 1-12.0(1H, br), 10.44(1H, s), 9.09(2H， brs), 8.80(2H,
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Figure imgf000254_0001
• CH3SO3H
T L C ： R f 0.74 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 : 3 : 0.3) ； NMR(d6-DMSO)： $ 10.76(1H, s)， 9.18(2H, s)， 8.86-8.93(3H, m), 8.68(1H, br.t, J=6.6Hz), 8.36(1H， s)， 8.32(1H, s), 8.00-8.14(3H, m), 7.79(4H, s), 7.63- 7.68(2H, m), 7.44(1H, d， J=8.0Hz), 3.11(2H, br.t, J=6.6Hz), 2.36(3H， s), 1.88(1H, m), 0.91(6H, d, J=6.6Hz)。 施例 1 9 (48)
2， 一 （ 4 _アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4， 一メ トキシ一 4一 ( (2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' メ タンスルホン酸塩
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ZZ900/66df/lDd l£Ilf/66 OAV J=7.0Hz)c 実施例 1 9 (52)
2， 一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4—ブチルカルバモイル一 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メ夕ンスルホン酸塩
Figure imgf000257_0001
• CH3S03H
TLC ： R f 0.26 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NMR(d6-DMSO)： δ 10.5(1H, s), 9.16(2H, brs), 8.85(2H， brs), 8.63(1H, t,
J=5.4Hz)， 8.30(1H, d， J=1.6Hz), 7.97(1H, dd， J=1.6, 8.2Hz), 7.73-7.68(5H, m)， 7.58-7.53(2H, m)， 7.35-7.26(2H, m), 3.32-3.22(2H, m), 1.55-1.24(4H, m), 2.36(3H, s), 0.90(3H, t, J=7.2Hz)0 室掄例 ΐ 9 (53)
2 ' ― (4—アミジノフエ二 ― 4， 一メチル一 4一 （ （ 2 —メチルプロピル） 力ルバモイル) 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メタンス ルホン酸塩
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ZZ900/66df/lDd \it\r> O NM R (d6-DMSO)： δ 10.5(1H, s)， 9.17(2H, brs), 8.91(2H, brs)， 7.73-7.40(9H, m), 7.31(2H, d， J=7.8Hz)， 3.30-2.94(2H, m, rotamers), 2.94(3H, s, each of rotamers), 2.84(3H, s, each of rotamers), 2.39(3H, s， each of rotamers), 2.38(3H, s， each of rotamers), 0.91(6H, d, J=6.6Hz, each of rotamers), 0.62(6H, m, each of rotamers) o 宰掄例 1 9 ( 6 1 )
2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4— ( ( 2—メチルー 1 — (メチルアミノメチル） プロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエニルカルボ ン酸 ' 2メタンスルホン酸塩
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• 2CH3S03H
T L C ： R f 0.36 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
N M R (d6-DMSO) ： δ 13.0-12.0(1H, br), 10.62(1H, s)， 9.18(2H, br.s), 8.96(2H, br.s), 8.49(1H, d， J=8.8Hz), 8.6-8.3(2H, br), 8.35(1H, d， J=1.4Hz), 8.03(1H, dd, J=1.4, 8.0Hz), 7.8-7.6(lH， m), 7.75(4H, like s)， 7.55(2H， m)， 7.35(1H, d, J=8.0Hz), 7.25(1H， dd, J=1.4, 6.8Hz), 4. 13(1H, m), 3.3-2.9(2H, br), 2.53(3H, br.t, J=5.0Hz), 2.36(6H, s)， 1.83(1H, m), 0.92(3H, d, J=6.4Hz), 0.88(3H， d， J=6.4Hz)0 荬施例 1 9 ( 6 2 ) 2 ' ― ( 4—アミジノフ 一 4 ( ( 2—ヒ ドロキシー 2—メチルプロピル） 力 2ービフェ ' ルカルボン酸 ' メタン スルホン酸塩
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T L C ： R f 0.10 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.1) ； NM R (d6-DMSO)： 8 10.5(1H， s)， 9. 16(2H, brs), 8.85(2H, brs), 8.47(1H, t,
J=5.8Hz), 8.32(1H, d, J=1.8Hz), 8.01(1H, dd, J=1.8， 8.0Hz), 7.74-7.69(5H, m), 7.59-7.53(2H, m), 7.35-7.26(2H, m), 3.26(2H, d, J=5.8Hz), 2.35(3H, s)， 1.11(6H, s)。
2 ' 一 （4—アミジノ 2—メチルフエ二ルカルバモイル） 一 4一 ( ( 2 - メチルプロピル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' メタンスル ホン酸塩
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ZZ900/66<ir/XDd 7.70(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.58(1H, dt, J=2.0, 8.0Hz), 7.53(1H, dt, J=2.0， 8.0Hz), 7.33(1H, d, J=8.0Hz), 7.28(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 3.15(2H, t, J=6.2Hz)， 2.35(3H, s)， 1.04(1H, m), 0.40-0.48(2H, m), 0.19-0.27(2H, m)。 掄例 1 9 ( 6 5 )
2， - ( 4—アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一 4— ( ( 1—
モイル一 2 —メチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン 酸 - メタンスルホン酸塩
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T L C ： R f 0.15 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； N M R (d6-DMSO) ： δ 9.07(4H, brs), 8.37(1H, d， J=8.0Hz), 8.06(1H, s),
7.98(1H, d, J=4.6Hz), 7.74-7.57(6H, m), 7.48-7.44(2H, m)， 7.07-7.02(lH, m), 6.98(1H, d, J=8.0Hz), 4. 15(1H， t, J=8.2Hz), 2.56(3H, d, J=4.4Hz), 2.32(3H, s)2.15-1.98(lH， m), 0.88-0.83(6H, m)。 旆例 1 9 ( 6 6 )
2 ' 一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4一 （ （シクロペンチルメ チル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' メタンスルホン酸塩 59Z
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ZI900/66df/13d /66 OAV
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• CH3SO3H
T L C ： R f 0.25 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； N M R (d6-DMSO) ： δ 13.2-12.4(1H, broad), 10.50(1H, s), 9.14(2H, s),
8.87(2H, s)， 7.90 - 7.40(9H， m), 7.40-7.26(2H, m)， 2.35(3H， s)。 施例 1 9 (70)
3— (2— （4一アミジノフエ二 フエニル） 一 2—ナフタ レンカルボン酸 . メタンスルホン酸塩
Figure imgf000269_0002
• CH3SO3H
T L C ： R f 0.52 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 0.5) ；
N M R (d6-DMSO) ： δ 10.44(1H, s)， 9.09(2H, br.s), 8.78(2H, br.s),
8.46(1H， s), 8.07(1H, d， J=8.0Hz), 7.92(1H， d, J=8.0Hz), 7.76(1H, s)， 7.8-7.5(9H, m)， 7.36(1H, d, J=8.0Hz)， 4.31(1H, br)， 2.35(3H, s)。 旆例 1 9 (7 1)
2 ' 一 （3—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン 酸 - メタンスルホン酸塩
Figure imgf000270_0001
• CH3SO3H
T L C ： R f 0.50 (クロ口ホルム ： メタノール：水 =7 : 3 : 0.3) ； NMR(d6-DMSO)： δ 10.37(1H, s), 9.27(2H, s)， 8.93(2H, s)， 8.05(1H, s), 7.83(1H， d, J=7.8Hz), 7.63- 7.67(2H， m)， 7.48-7.54(4H, m), 7.37-7.46(2H, m), 7.22-7.25(2H, m), 2.35(3H, s)。 ま漏 I 1 9 (72)
2 - (2 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） フエニル） ケィ皮酸 ' メ タンスルホン酸塩
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• CH3S03H
TLC : R f 0.17 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； N M R (d6-DMSO)： δ 12.6-12.0(1H, broad), 10.68(1H, s), 9.14(2H, brs), 8.86(2H, brs), 7.85-7.59(8H, m), 7.45-7.24(5H, m), 6.38(1H, d, J=16Hz), 2.34(3H, s)。 宰掄例 1 9 (73)
2， 一 （4一アミジノフエ二 ビフエニル一 2— ン 酢酸 · メタンスルホン酸塩
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• CH3SO3H
T L C ： R f 0.10 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； N M R (d6-DMSO)： δ 13.3-12.6(1H, broad), 10.42(1H, s), 9.15(2H, brs), 8.87(2H， brs), 7.75(4H， s)， 7.65-7.44(4H, m), 7.28-7.21(2H, m), 6.98(1H, t, J=8.0Hz), 6.84(1H, d, J=8.0Hz), 4.45(2H, s)， 2.35(3H， s)。 審旆例 1 9 (74)
3— (2— (4—アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一 4—メチルフエニル） ― 2—ナフ夕レンカルボン酸 · メ夕ンスルホン酸塩
Figure imgf000271_0002
TLC： R f 0.17 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 =4 : 1 : 0.1) ； N M R (d6-DMSO) ： δ 13.0-12.6(1H, br), 10.44(1H， s), 9.09(2H, s)，
8.74(2H, s), 8.45(1H, s)， 8.06(1H, d， J=6.4Hz)， 7.92(1H, d, J=8.8Hz), 7.8-7.5(5H, m)， 7.73(1H, s), 7.66(2H, s)， 7.40(1H, d, J=8.4Hz), 7.25(1H, d， J=8.0Hz), 2.46(3H, s), 2.33(3H, s)。 施例 1 9 (75) 1— (2 - (4—アミジノフヱ二 フエニル） 一2—ナフタ レンカルボン酸 ' メタンスルホン酸塩
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• CH3SO3H
T L C ： R f 0.14 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； N M R (d6-DMSO)： δ 13.3-12.7(1H, broad), 10.50(1H, s), 9.09(2H, brs),
8.81(2H, brs), 7.99-7.95(2H, m)， 7.91-7.81(2H, m), 7.67-7.51(7H, m), 7.42(1H， t, J=8.0Hz), 7.26-7.20(2H, m), 2.33(3H, s)。 施例 1 9 (76)
2 - (3 - (4一アミジノフヱ二 6—メ トキシナフタ レ ン一 2—ィル） 安息香酸♦ メタンスルホン酸塩
Figure imgf000272_0002
TLC : R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 0 ： 3 ： 0.2) ； N M R (d6-DMSO) ： δ 12.62(1H, br.s), 10.58(1H, br.s), 9.14(2H, br.s),
8.78(2H, br.s), 8.15(1H, s)， 7.91(1H, d, J=9.2Hz), 7.84(1H, d, J=7.8Hz), 7.74(4H, like s), 7.71(1H, s)， 7.6-7.2(5H, m), 3.91(3H, s), 2.31(3H, s)。 荬施例 1 9 ( 7 7)
3— （ 2— (4 —アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一 4 メ トキシフエ二 ル） 一 2—ナフタレンカルボン酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000273_0001
T L C : R f 0.20 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NMR(d6-DMSO)： δ 12.8(1H， brs), 10.46(1H, s)， 9.10(2H, brs), 8.82(2H, brs), 8.43(1H, s)， 8.08-8.03(lH, m), 7.94-7.88(lH, m), 7.74-7.52(7H, m), 7.28(1H, d， J=8.0Hz), 7.24(1H， d, J=3.0Hz), 7.15(1H, dd, J=8.0Hz, 3.0Hz), 3.89(3H, s)， 2.33(3H， s)。 宰施例 1 9 ( 7 8 )
3 - (2 - (4一アミジノフヱ二 4—プロポキシフエ二 ル） 一 2—ナフタレンカルボン酸 ' メ夕ンスルホン酸塩
Figure imgf000274_0001
Figure imgf000274_0002
T L C ： R f 0.18 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NM R (d6-DMSO)： δ 12.8(1H, brs), 10.45(1H， s)， 9. 10(2H, brs), 8.83(2H, brs), 8.43(1H, s), 8.08-8.02(lH, m)， 7.94-7.89(1H, m), 7.73(1H, s)， 7.67(4H, s), 7.62-7.56(2H, m), 7.26(1H, d, J=8.0Hz), 7.23(1H, d, J=2.5Hz), 7.14(1H， dd, J=8.0Hz， 2.5Hz), 4.06(2H, t, J=7.0Hz), 2.34(3H, s)， 1.79(2H, sextet, J=7.0Hz)， 1.03(3H, t， J=7.0Hz)。 実施例 1 9 ( 7 9 )
2 - ( 3 - ( 4一アミジノフエ二， 7—メ トキシナフタ レ ン一 2—ィル） 安息香酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000274_0003
T L C ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 0 ： 3 ： 0.2) ； N M R (d6-DMSO) ： 8 12.6-11.9(1H， br)， 10.57(1H, s)， 9. 15(2H, br.s),
8.82(2H, br.s), 8.20(1H, s)， 8.00(1H, d, J=8.8Hz), 7.85(1H, d, J=7.4Hz), 7.9- 7.6(5H， m), 7.55(1H, m), 7.5-7.3(2H, m)， 7.4-7.1(2H， m), 3.89(3H, m), £LZ
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I∑900/66df/X3d I€ZIf/66 OAV T L C ： R f 0.13 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； N M R (d6-DMSO) ： δ 13.5-12.8(1H, broad), 10.68(1H, s), 9. 15(2H, brs), 8.87(2H, brs), 8.56(1H, d, J=2.5Hz)， 8.37(1H, dd， J=8.0Hz, 2.5Hz)， 7.81- 7.70(5H, m)， 7.66-7.54(2H, m), 7.53(1H, d, J=8.0Hz), 7.34-7.29(lH, m), 2.35(3H, s)。 室ife例 1 9 ( 8 2 )
2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4—メチルスルホニルアミ ノ一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' メタンスルホン酸塩
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- CH3S03H
T L C ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノール ：水 = 7 ： 3 ： 0.3) ； NM R (d6-DMSO)： S 10.40(1H, s), 9.98(1H, s)， 9. 14(2H, brs), 8.89(2H, brs), 7.74(2H, d, J=9.0Hz), 7.67(2H, d, J=9.0Hz), 7.66-7.60(2H, m)， 7.58-7.43(2H, m)， 7.32(1H, dd, J=8.0Hz, 2.0Hz), 7.23(1H, dd, J=8.0Hz, 2.0Hz), 7.20(1H, d, J=8.0Hz)， 2.96(3H, s), 2.34(3H, s)。 実施例 1 9 ( 8 3 )
2 ' ― ( 4—アミジノフエ二 4一クロロー 2—ビフェ一 ルカルボン酸 · メタンスルホン酸塩 5LZ
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900/66df/丄:) d 2， ― ( 4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4一エトキシカルボニルメ トキシ一 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メタンスルホン酸塩
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T L C ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール ：水 = 1 0 ： 3 ： 0.2) ； N M R (d6-DMSO) ： δ 13.4-12.4(1H, br)， 10.67(1H, br.s), 9.21(2H， br.s),
9.05(2H, br.s), 7.8-7.5(5H, m), 7.6-7.4(2H, m), 7.3-7.0(4H, m), 4.82(2H， s), 4.14(2H, q, J=7.4Hz), 2.34(3H, s), 1.17(3H, t, J= 。 実施例 1 9 ( 8 8 )
2， 一 （4—アミジノフエ二 — 4— ( ( 1—メ トキシカル ポニルー 2 —メチルプロピル） 力 一 2—ビフエ二ルカルボン 酸 ' メタンスルホン酸塩
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• CH3SO3H
T L C ： R f 0.51 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 : 3 : 0.3) ；
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ル） アミノメチル） ビフエ二ルカルボン酸 ·ベンジルエステル · 2 メ タンスルホン酸塩
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• 2CH3S03H
T L C ： R f 0.37 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.1)c 掄例 1 9 ( 9 3 )
2 ' ― ( 4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4— ( ( 2—メ トキシカル ボニルェチル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' メタンスルホ ン酸塩
Figure imgf000282_0002
• CH3S03H
T L C ： R f 0.43 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 ： 3 ： 0.3) ；
N M R (d6-DMSO) ： S 13. 1-12.7(1H, broad), 10.54(1H, s)， 9. 15(2H, brs),
8.88(2H, brs), 8.75(1H, brt, J=5.5Hz), 8.28(1H, d, J=2.0Hz), 7.94(1H, dd, J=8.0Hz, 2.0Hz), 7.72(4H， s), 7.69(1H， dd, J=7.5Hz, 1.5Hz), 7.62-7.47(2H, m), 7.32(1H, d, J=8.0Hz), 7.27(1H, dd, J=7.5Hz, 1.5Hz), 3.59(3H, s)， 3.49(2H, q, 9iリ d
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• CH3S03H
T L C ： R f 0.27 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 4 : 1 : 0.1) ； NM R (d6-DMSO)： 8 12.6(1H， brs), 10.7(1H, s)， 9. 17(2H, s), 8.83(2H, s),
8.25(1H， s)， 8.15- 8.05(1H， m), 8.05-7.95(lH, m)， 7.77(5H, s)， 7.7-7.6(3H, m), 7.37(1H, dt， J=8.2， l.OHz), 7.22(1H, d, J=7.8Hz), 2.37(3H, s)， 2.33(3H, s)。
例 1 9 ( 9 9 )
2 - ( 2 - ( 4一アミジノフヱ. ナフタレン一 1一ィル） 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000286_0002
• CH3SO3H
T L C ： R f 0.20 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； N M R (d6-DMSO) ： δ 13.0-12.5(1H, broad), 10.40(1H, s), 9. 15(2H, brs),
8.87(2H， brs), 8.07(1H, d, J=8.0Hz), 8.05(1H, d, J=8.0Hz), 7.96(1H, dd, J=7.5Hz, 1.5Hz), 7.73(1H, d， J=8.0Hz), 7.72(2H, d, J=9.0Hz), 7.62(2H, d, J=9.z), 7.58- 7.42(4H, m)， 7.27(1H， dd, J=7.5Hz, 1.5Hz), 7.21(1H， d， J=8.0Hz), 2.33(3H, s)。 実施例 1 9 (1 00)
2— （3— （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） ナフタレン _ 2—ィル） 一 5—メ トキシ安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000287_0001
TLC ： R f 0.13 (クロ口ホルム ： メタノ一ル ：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NMR(d6-DMSO)： δ 12.7(1H, brs), 10.63(1H, s), 9.17(2H, brs), 8.91(2H, brs), 8.24(1H, s), 8.11-8.05(1H, m), 8.01-7.95(1H, m)， 7.77(4H， s)， 7.76(1H, s), 7.65-7.59(2H, m), 7.36(1H, d， J=2.5Hz)， 7.26(1H, d, J=8.5Hz), 7.14(1H, dd, J=8.5Hz, 2.5Hz), 3.81(3H, s), 2.35(3H, s)。 実施例 1 9 (1 0 1)
2— (3— （4—アミジノフヱ： ナフタレン一 2—ィル） 一 5—プロポキシ安息香酸 · メタンスルホン酸塩
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2， - (4一アミジノフエ二 - 3， 一ベンジルォキシ一 2
—ビフエ二ルカルボン酸 ·ベ トリフルォロ酢酸塩
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TLC ： R f 0.28 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR(d6-DMSO)： δ 10.53(1H, s), 9.36(2H, brs), 9.17(2H, brs), 7.84(1H, d,
J=8Hz), 7.74(2H, d, J=9Hz), 7.65(2H, d, J=9Hz)， 7.60-7.10(15H, m)， 6.86(1H, d, J=8Hz), 5.20(2H, s)， 5.09(2H, brs)0 施例 1 9 (1 06)
2— （2， 3—ジヒ ドロー 2， 2—ジメチル一 6— （4一アミジノフエニル 力ルバモイル） ベンゾフラン一 5—ィル） 安息香酸 ' トリフルォロ酢酸塩
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TLC ： R f 0.35 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) Μ£π
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実施例 1 9 (1 1 2)
2， 一 （4一アミジノフエ二， 一 4' ーメ トキシー 2—ビフ ェニルカルボン酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000294_0001
T L C ： R f 0.61 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 6 ： 4 ： 1 ) ；
N M R (d6-DMSO)： 8 13.2- 12.5(1H， broad), 10.51(1H, s)， 9.26(2H, brs),
9.05(2H, brs), 7.88(1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.85(2H, d, J=9Hz)， 7.77(2H, d， J=9Hz), 7.59(1H, td, J=8Hz， 1Hz), 7.49(1H， td, J=8Hz, 1Hz), 7.32(1H， dd, J=8Hz, IHz), 7.30(1H, d, J=2Hz)， 7.23(1H, d, J=8Hz), 7.21(1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 3.97(3H, s)， 2.49(3H, s)0 実施例 1 9 (1 1 3)
2— （5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 3— (4 _アミジノフエ二ルカルバ モイル） ナフタレン一 2—ィル） 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000294_0002
T L C ： R f 0.37 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 ： 3 ： 0.3) ； NMR(d6- DMSO)： δ 13.0-12.6(1H, broad), 10.32(1H, s)， 9.14(2H, brs), £6Z
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'PP 'Ηΐ)8ん '乙 '(sjq 'ΗΖ:)06·8 rZ90066irX3a T L C ： R f 0.29 (クロ口ホルム ： メタノール ：水 = 7 : 3 : 0.3) ；
N M R (d6-DMSO) ： δ 12.9-12.6(1H, broad), 10.32(1H, s)， 9. 14(2H, brs),
8.86(2H, brs), 7.79(1H, d, J=8Hz), 7.73(2H, d, J=9Hz), 7.65(2H, d, J=9Hz), 7.54-7.30(3H, m), 7.19(1H, d, J=7Hz), 7.08(1H, s)， 3.06-2.82(4H, m), 2.35(3H, s), 2.20-2.00(2H, m)。 宰掄例 1 9 ( 1 1 6 )
2 ' - ( 4一アミジノフエ二， 5， ーメ トキシー 2—ビフ ェニルカルボン酸 · メ夕ンスルホン酸塩
Hゥ N
Figure imgf000296_0001
- CH3S03H
T L C ： R f 0.37 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 ： 3 ： 0.3) ； NM R (d6-DMSO)： δ 10.23(1H, s)， 9.14(2H, s), 8.79(2H， s)， 7.81(1H, d,
J=7.4Hz), 7.72(2H, d, J=8.8Hz), 7.67(1H, d, J=7.4Hz)， 7.66(2H, d， J=8.8Hz), 7.51(1H, t, J=7.4Hz), 7.40(1H, t, J=7.4Hz), 7.23(1H, d， J=7.4Hz), 7.05(1H, dd, J=2.4, 7.4Hz), 6.76(1H, d， J=2.4Hz), 3.83(3H, s)， 2.33(3H, s)。 実施例 1 9 ( 1 1 7 )
2 ' - ( 4—アミジノフエ二 6， ーメ トキシー 2—ビフ ェニルカルボン酸 ' メタンスルホン酸塩 ζ6Ζ
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T L C ： R f 0.34 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 4 ： 1 ： 0.1) ； NMR(d6-DMSO)： $ 12.67(1H, s)， 10.40(1H, s)， 9.14(2H, s), 8.83(2H, s)，
7.74(2H, d, J=9.4Hz)， 7.68(2H， d， J=9.4Hz)， 7.60(1H, s)， 7.29(1H, dd, J=8.4， 2.0Hz), 7.18(1H, d, J=2.4Hz), 7.1-7.0(3H, m), 3.87(3H, s)， 2.36(3H, s)， 2.33(3H, s)。 赛 ¾例 1 9 (1 20)
2 - (3— （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一8—メ トキシナフタ レ ン一 2—ィル） 安息香酸 ' メタ 酸塩
Figure imgf000298_0002
T L C ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 0 : 3 : 0.2) ； N M R (d6-DMSO) ： S 13.0-12.0(1H, br), 10.65(1H, s)， 9.16(2H, br.s),
8.84(2H, br.s), 8.22(1H, s), 7.92(1H, s)， 7.85(1H, dd, J=1.4, 7.4Hz)， 7.75(4H, L6Z
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∑Z900/66df/XDd ιεπ^/66 Ο N M R (d6-DMSO) ： δ 13.0-12.5(1H, broad), 10.20(1H, s)， 9. 12(2H, brs),
8.84(2H, brs), 7.78(1H, dd, J-8.0Hz, 1.5Hz), 7.71(2H， d, J=9.0Hz), 7.61(2H, d, J=9.0Hz)， 7.48(1H, td, J=7.5Hz, 1.5Hz)， 7.37(1H， td, J=7.5Hz, 1.5Hz)， 7.23(1H, s), 7.21(1H, dd, J=7.5Hz, 1.5Hz), 6.80(1H, s)， 6.15(2H, s)， 2.34(3H, s)。 実施例 1 9 ( 1 2 6 )
2 ' 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4 ' 一 （2—ヒ ドロキシェ トキシ） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000302_0001
T L C ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 0 ： 3 ： 0.2) ； N M R (d6-DMSO) ： δ 13.0-11.8(1H, br), 10.39(1H, s)， 9. 13(2H, br.s),
8.80(2H, br.s), 7.8-7.6(5H, m)， 7.48(1H, dt, J=1.0, 7.2Hz), 7.37(1H, dt, J=1.0, 7.2Hz)， 7.3-7.0(4H, m), 4. 10(2H, t, J=4.4Hz), 3.76(2H, t, J=4.4Hz), 3.8-3.3(lH, br), 2.32(3H, s)0 奪掄例 ΐ 9 ( 1 2 7 )
2， 一 （4—アミジノフエ二. 4 ' 一フルオロー 2—ビフ ェニルカルボン酸 . メタンスルホン酸塩 ιοε
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• CH3SO3H
T L C ： R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； N M R (d6-DMSO) ： δ 13.2-11.6(1H， br), 10.39(1H, s), 9.13(2H, s)，
8.81(2H, s)， 7.8-7.6(5H， m)， 7.46(1H, dt, J=1.6, 7.4Hz)， 7.37(1H, dt, J=1.6, 7.4Hz), 7.25-7.10(4H, m)， 4.21(2H, t, J=4.6Hz), 3.70(2H, t, J=4.6Hz), 3.33(3H, s)， 2.33(3H, s)。 荬施例 1 9 ( 1 3 0 )
2 ' 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4 ' —トリフルォロメ トキ シ一 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000304_0002
T L C ： R f 0.29 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ； NM R (d6-DMSO)： δ 10.5(1H, s), 9.15(2H， brs), 8.83(2H, brs), 7.86(1H， dd,
J=1.4, 7.0Hz), 7.76-7.47(8H, m), 7.41(1H, d, J=8.6Hz), 7.29(1H, dd, J=1.4, 7.6Hz), 2.36(3H, s)。 εοε
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2 ' 一 （4一アミジノフエ二， 一 3' —メ トキシー 2—ビフ ェニルカルボン酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000311_0001
T L C ： R f 0.27 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 ： 3 ： 0.3) ； NMR(d6-DMSO)： δ 10.40(1H， br.s), 9.14(2H, s), 8.86(2H, s), 7.78(1H, dd,
J=1.8, 7.6Hz), 7.70(2H, d, J=8.8Hz), 7.61(2H， d， J=8.8Hz), 7.27-7.47 (4H, m), 7.13(1H, d, J=8.0Hz), 6.81(1H, d, J=7.6Hz), 3.84(3H, s)， 2.34(3H， s)。 実施例 1 9 (1 42)
2 ' - (4—アミジノフエ二 — 4一 ( ( 1ージメチルァミ ノメチルー 2—メチルプロピル) - 2—ビフエ二ルカルボン 酸 · 2メタンスルホン酸塩
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スルホン酸塩
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• CH3S03H
T L C ： R f 0.58 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NMR(d6- DMSO) ： δ 8·70(1Η， brt, J=6.0Hz), 8.80-8.40(4H, broad), 8.34 (1H, s)， 8.07(1H, d, J=8.0Hz), 7.54(2H, d, J=8.5Hz), 7.50(1H， d， J=8.0Hz), 7.40- 7.17(4H, m)， 7.06(1H, d, J=7.5Hz)， 6.52(2H, d, J=8.5Hz), 4.17-3.90(4H, m)， 3.11(2H, t, J=6.0Hz), 2.32(3H, s)， 1.93-1.79(1H, m), 0.91(3H, t， J=7.0Hz), 0.89(6H, d, J=7.0Hz)o 室ife例 1 9 (1 55)
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• CH3S03H
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N M R (d6-DMSO) ： δ 13.4-12.5(1H, br), 10.54(1H, s)， 9. 15(2H, br.s),
8.91(2H, br.s), 8.31(1H, d, J=1.4Hz), 8.19 d, J=8.8Hz), 7.99(1H， dd, J=1.4, 8.0Hz), 7.73(4H, like s), 7.8-7.5(lH, m)， 7.6-7.4(2H， m), 7.32(1H, d, J=8.0Hz), 7.3-7.2(lH, m), 5.2-3.6(lH, br), 3.81(1H, m), 3.6- 3.4(2H， m), 2.37(3H, s), 1.90(1H, like sextet, J=6.8Hz), 0.90(3H, d, J=6.8Hz), 0.86(3H， d， J=6.8Hz)。 窭旆例 1 9 ( 1 6 9 )
2 ' 一 （4—アミジノフエ二 — 4— ( ( 3 , 3—ジメチル ブチル） 力ルバモイル） 一 2 ビフエ二ルカルボン酸 · メ夕ンスルホン酸塩
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• CH3S03H
T L C ： R f 0.44 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NM R (d6-DMSO)： δ 12.83(1H, br.s), 10.53(1H， s)， 9.18(2H, s)， 8.92(2H, s),
8.61(1H, br.t, J=6.0Hz), 8.29(1H, d, J=1.8Hz), 7.95(1H， dd, J=1.8， 8.0Hz), ^ ·邈 ^
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Z900/66df/13d N M R (d6-DMSO)： δ 10.5(1H, s), 9.15(2H, brs), 8.85(1H, d, J=7.4Hz)， 8.83(2H, brs), 8.33(1H, d, J=1.8Hz), 8.01(1H, dd, J=1.8， 8.0Hz), 7.80-7.68(5H， m)， 7.59-7.50(2H, m), 7.33(1H, d, J=8.0Hz), 7.30-7.25(lH, m), 4.30(1H, t, J=7.8Hz)， 3.65(3H, s)， 2.33(3H, s), 2.33-2.10(1H, m)， 0.98-0.91(6H, m)。 室協例 1 9 (1 73)
2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4一 （3—メチルブトキ シ） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' メタンスルホン酸塩
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• CH3SO3H
T L C ： R f 0.26 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR(d6-DMSO)： 8 10.4(1H, s)， 9.14(2H, brs), 8.83(2H, brs), 7.76-7.60(5H, m)， 7.52-7.46(2H, m), 7.30-7.05(4H， m)， 4.01(2H， t, J=6.6Hz), 2.33(3H, s)， 1.85- 1.54(3H, m), 0.91(6H, d, J=6.6Hz)0 掄例 1 9 (1 74)
2 - (3 - (4一アミジノフユ二ルカルバモイル） ピリジン一 4—ィル） 一 5 - ( (2 _メチルプロピル） 力ルバモイル） 安息香酸 · メタンスルホン酸
J
• CH3SO3H
T L C ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 : 3 : 0.3) ； NMR(d6-DMSO)： δ 11.12(1H, s), 9.24(2H, brs), 9.10(1H, s), 9.03(2H, brs),
8.90(1H, d, J=5.5Hz), 8.76(1H, brt, J=5.5Hz), 8.42(1H， d, J=2.0Hz), 8.08(1H, dd, J=8.0Hz， 2.0Hz), 7.77(4H, s), 7.70(1H, d, J=5.5Hz), 7.40(1H, d, J=8.0Hz), 3.09(2H, t, J=6.0Hz), 2.38(3H, s), 1.95-1.75(1H, m), 0.88(6H, d, J=6.5Hz)D 実施例 1 9 (1 75)
2— (2 - (4 _アミジノフヱ二 ベンゾチォフェン一 3 ィル） 安息香酸 · メタンスルホン酸塩
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TLC ： R f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NMR(d6-DMSO)： δ 12.8(1H, brs), 10.03(1H, s)， 9.17(2H, brs), 8.89(2H, brs), 8.13(1H， d， J=8.0Hz), 7.99(1H, dd, J=7.5Hz, 1.5Hz)， 7.76(2H, d， J=9.0Hz), 7.69-7.48(5H, m), 7.45 - 7.36(2H， m), 7.23(1H, d， J=8.0Hz), 2.34(3H, s)。 宰偷例 Ί 9 ( 1 7 6 )
2， 一 （4 _アミジノフエノキシメチル） 一 4一 （ （2—メチルプロピル）
2—ビフエ二ルカルボン酸 · ェチルエステル
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T L C ： R f 0.56 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NM R (d6-DMSO)： δ 9. 15(2H, brs)， 8.92(2H, brs), 8.71(1H, brt, J=6.0Hz),
8.31(1H， d, J=2.0Hz), 8.04(1H， dd, J=8.0Hz, 2.0Hz), 7.74(2H, d, J=9.0Hz), 7.59- 7.53(1H, m), 7.44(1H， d, J=8.0Hz), 7.49-7.36(2H, m), 7. 17-7.12(1H, m)， 7.01(2H， d, J=9.0Hz), 4.92(1H, d, J=12Hz), 4.85(1H, d, J=12Hz), 3.98(2H, q, J=7.0Hz), 3.08(2H, t, J=6.0Hz), 1.97- 1.72(1H， m), 0.88(6H, d, J=7.0Hz), 0.84(3H, t, J=7.0Hz)。 室施例 1 9 ( 1 7 7 )
2 - ( 3— （4—アミジノフヱ二 — 5—メ トキシベンゾフ ラン一 2—ィル） 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
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• CH3SO3H
T L C ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； N M R (d6-DMSO) ： 8 13.0-12.2(1H, br), 10.45(1H, s), 10.31(1H， br.s),
9.09(2H, br.s), 8.75(2H, br.s), 8.35(1H, s), 7.91(1H， s)， 7.75-7.3(10H， m), 6.94(1H, d, J=7.4Hz), 2.31(3H, s)。 審施例 20 (5)
3— (2— （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） フエニル） 8—ヒ ドロ キシー 2—ナフタレンカルボン酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000342_0002
• CH3SO3H
TLC : R f 0.34 (クロ口ホルム ： メタノール：齚酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NM R(d6-DMSO)： δ 13.2-12.0(1H, br), 10.6-10.4(1H， br), 10.43(1H, s),
9.12(2H, brs), 8.85(2H, brs), 8.66(1H, s), 7.8-7.5(8H, m)， 7.5-7.3(3H, m)， 6.92(1H, d, J=6.4Hz)， 2.32(3H, s)。 実施例 20 (6) '(siq 'H Γ6 '(s
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ο
淪例 2 1 (1) 〜卖施例 2 1 (1 0)
実施例 1 9 ( 1 ) 、 実施例 1 9 (4 1) 、 実施例 1 9 (4 7) 〜実施例 1 9 (48) 、 実施例 6、 実施例 1 9 (1 00) 、 実施例 4、 実施例 1 9 ( 1 1 2) 、 実施例 1 9 (1 59) および実施例 1 9 (1) で製造した化合物を 実施例 2 1と同様の操作に付すことにより、 以下の化合物を得た。
ただし、 実施例 2 1 ( 1) においては、 0—ベンジルヒドロキシァミンの 代わりに N—メチル一0—ベンジルヒ ドロキシァミ ンを用い、 実施例 2 1 (1 0) においては、 0—ベンジルヒ ドロキシァミ ンの代わりにシァナミ ド を用いた。 荬施例 2 1 (1)
N—ベンジルォキシ一N—メチル一 2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモ ィル） 一 2—ビフエニルカルボキサミ ド
Figure imgf000353_0001
T L C ： R f 0.24 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 20 ： 2 ： 1 ) ； NMR(d6-DMSO)： δ 10.9-10.3(1H, broad), 9·17(3Η， brs), 7.76-7.00(17Η, m),
4.84(2Η, brs), 3.17(3Η, brs)。 実施例 2 1 (2)
N—ベンジルォキシ一 2， 一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4一 ( (2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエニルカルボキサミ ド ζςί
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T L C ： R f 0.48 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 0 : 3 : 0.2) ； NM R (d6-DMSO)： δ 11.21(1H, br), 9.11(3H, br), 8.29(1H, s), 8.11(1H, m), 7.95(1H， m), 7.8-7.5(7H， m)， 7.6-7.3(4H, m), 7.4-7.1(6H, m), 4.63(2H, s)。
2 1 ( 6 )
N—ベンジルォキシ一 2— ( 3 - ( 4—アミジノフエ二 ナ フタレン一 2—ィル） 一 5—メ トキシベンズカルボキサミ ド
Figure imgf000356_0002
T L C ： R f 0.39 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 0 : 3 : 0.2) ；
NM R (d6-DMSO)： 8 11.87(1H， s)， 11.04(1H, s)， 9.3-9.0(3H, s)， 8.27(1H, s),
8. 10(1H, m), 7.96(1H， m), 7.78(2H, d, J=9.4Hz), 7.8-7.5(4H, m), 7.5-7. 1(7H, m), 7.1-6.9(2H, m), 4.64(2H, s)， 3.77(3H, s)。 ま掄例 2 〗
N—ベンジルォキシー 2， 一 （4—アミジノフ 4 { a ^ K^p i ー ） 一 « Ζ -^ ^^ ί^ - -
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ZZ900/66df/X3d l£Ztf/66 O 実施例 22
N—ヒ ドロキシー 2， - (4一アミジノフエニル 2—ビフ ェニルカルボキサミ ド
Figure imgf000359_0001
T L C ： R f 0.14 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NMR(d6-DMSO)： δ 11.8-11.2(1H, broad), 11.21(1H, s), 9.7-8·7(4Η， broad), 7.77-7.60(3H, m), 7.60-7.30(7H, m)， 7.20- 7.04(2H， m)。 実施例 22 (1)
N—ヒ ドロキシ一N—メチル一 2， 一 （ 4一アミ ジノフエ二ルカルバモイ ル） 一 2—ビフエニルカルボキサミ ド ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000359_0002
TLC : R f 0.29 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1) ； NMR(d6-DMSO)： δ 10.41(1H, brs), 10.03(1H, brs), 9.10-8.55(4H, broad),
7.70(2H, d, J=7.0Hz), 7.67-7.65(lH, m), 7.53-7.47(5H, m), 7.37-7.32(2H， m), 7.31-7.28(1H, m)， 7.15-7.13(1H, m), 3.21(3H, s)， 2.37(3H, s)。 実施例 2 2 (2) 8S£
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∑l900/66<if/13d /66 ΟΛ\
• CH3SO3H
T L C ： R f 0.19 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ； NM R (d6-DMSO)： δ 11.49(1H, s)， 11.31(1H, s)， 9. 15(2H, s), 8.81(2H, s)，
8.62(1H, br.t, J=5.8Hz), 8.33(1H, s)， 8.13(1H, m), 8.06(1H, d, J=1.8Hz), 8.00(1H， m), 7.93(1H, dd, J=1.8, 8.0Hz), 7.61- 7.75(7H, m), 7.32(1H, d, J=8.0Hz), 3.08(2H, t, J=5.8Hz), 2.34(3H, s), 1.84(1H, m), 0.89(6H, d， J=6.6Hz)。 実施例 2 2 ( 4 )
N—ヒ ドロキシ一 2， - ( 4—アミジノフ 一 4， ーメ トキシー 4— ( ( 2—メチルプロピル） 2ービフエ二ルカ ルボキサミ ド♦ メタンスルホン酸塩
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T L C ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 : 3 : 0.3) 09ε
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• CH3S03H
T L C ： R f 0.26 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 0 : 3 : 0.2) ； NMR(d6-DMSO)： δ 11.46(1H, br.s), 11.33(1H, s)， 9.16(2H, br.s), 8.87(2H, br.s), 8.27(1H, s), 8.10(1H, t, J=4.4Hz), 7.96(1H， t, J=4.4Hz), 7.8-7.5(7H， m), 7.2-6.9(3H, m), 5.5-4.2(lH, br), 3.77(3H, s)， 2.35(3H, s)。 卖旆例 22 (7)
N—ヒ ドロキシー 2' - (4一アミジノフエニル 4， 一メ チルー 2—ビフエニルカルボキサミ ド ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000363_0002
T L C ： R f 0.29 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 1 0 ： 3 ： 0.2) ； NMR(d6-DMSO)： δ 11.46(1H, s), 11.17(1H， s)， 9.41(1H, br), 9.12(2H, br.s),
8.81(2H, br.s), 7.68(2H, d, J=8.8Hz), 7.51(2H, d, J=8.8Hz), 7.46(1H， s)， 7.5- 7.3(4H， m), 7.07(1H, m), 7.01(1H， d， J=7.8Hz), 2.40(3H, s), 2.31(3H, s)。 旆例 2 2 (8) 5
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寸寸 ¾ εδ寸 ¾ΙΗΐ) (OS ¾: s s -.
9ΗΙ)ς9 (H881:L寸)L¾£8 ZΗョ日ZH-.. - 寸ε)Η ¾s(Η1ί ( S)寸ΖΖョ 。.. 施例 23〜実施例 23 (1)
実施例 1 9 (8 1) および実施例 1 9 (72) で製造した化合物を参考例 1 2と同様の操作に付すことにより、 以下の化合物を得た。
実施例 2 3
2， 一 （4—アミジノフエ二 4一アミノー 2—ビフェ一 ルカルボン酸 · メ夕ンスルホン酸塩
Figure imgf000365_0001
T L C ： R f 0.11 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 : 3 : 0.3) ； NMR(d6-DMSO)： δ 10.19(1H， s)， 9.13(2H, brs), 8.88(2H, brs), 7.73(2H, d,
J=9.0Hz), 7.63(2H, d, J=9.0Hz), 7.57(1H， dd, J=7.0Hz, 1.5Hz), 7.51-7.36(2H, m), 7.16(1H， dd, J=7.0Hz, 1.5Hz), 6.98(1H, d, J=2.0Hz), 6.85(1H, d, J=8.0Hz), 6.62(1H, dd, J=8.0Hz, 2.0Hz), 2.35(3H, s)。 実施例 23 (1)
3 - ( 2， - (4—アミ ジノフエ二ルカルバモイル） ビフエ二ルー 2—ィ ル） プロパン酸 - メタンスルホン酸塩
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2 ' - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4， 一メチルカルポニルァ ミノー 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メ夕ンスルホン酸塩
Figure imgf000367_0001
TLC ： R f 0.10 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1) ； NMR(d6-DMSO)： δ 10.39(1H, s), 10.28(1H, s), 9.19(2H, brs), 8.96(2H， brs),
7.89(1H, d， J=2.0Hz), 7.80-7.60(6H, m), 7.49(1H, td, J=7.5Hz, 1.5Hz)， 7.37(1H， td, J=7.5Hz, 1.5Hz), 7.22(1H, dd， J=7.5Hz, 1.5Hz), 7.17(1H, d， J=8.0Hz), 2.35(3H, s), 2.09(3H, s)。 mm 24 (2)
2 ' ― (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4— ( (2—メチルプロピ ルカルボニル） ァミノ） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' メタンスルホン酸塩
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HeOSeHO ·
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ZZ900/66df/13d ΐεΠ /66 OAV 去した。 残留物に 0 °Cで塩化メチレン （2m l ) 、 メ タノール （0.5m l ) および 4N—塩酸一ジォキサン （2m l ) を加えた後、 室温で 1時間撹拌した c 反応混合溶液を濃縮し、 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー (塩化メチレン ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) で精製した。 精製物を メタノール （2 m l ) に溶解し、 4 N—塩酸一酢酸ェチル （0.16m l ) を加 えて濃縮した。 生じた塩酸塩をエーテルにて洗浄し、 下記物性値を有する本 発明化合物 （1 9 7mg) を得た。
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1) ； NMR(d6-DMSO)： δ 12.79(1H, br), 11.51(1H, s)， 11.19(1H, s), 11.2-11.0(1H, br), 9.4-8.7(3H, br), 7.7-7.4(8H, m), 7.45-7.35(2H, m), 7.2-7.0(2H, m)。 実施例 26
2 ' ― ( 4 - (N2— (2—プロぺニル） ォキシカルボニルアミジノ） フエ 二ルカルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸
Figure imgf000369_0001
実施例 1 9で製造した化合物 （3 00mg) を 2N—水酸化ナトリウム水 溶液およびテトラヒドロフランの混合溶液 （2 : 1、 1 5m l ) に溶解し、 ァリルォキシカルボニルクロリ ド （1 40 1 ) を加え、 室温で 3 0分間撹 拌した。 反応混合溶液に 2 N—塩酸 （1 0m l ) を加え、 生じた沈殿をろ取 し、 水で洗浄後、 乾燥した。 沈殿物をメタノールで結晶化し、 下記物性値を 有する本発明化合物 （47mg) を得た。
T L C ： R f 0.41 (クロ口ホルム ： メタノール：水 =8 ： 2 ： 0.2) ； NMR(d6-DMSO)： δ 10.32(1H, s)， 9.10(2H, br.s), 7.89(2H, d, J=8.8Hz)， 7.81(1H， dd， J=1.8, 7.8Hz)， 7.66(1H， m), 7.56(2H， d, J=8.8Hz), 7.46- 7.54(3H， m), 7.39(1H, dt, J=1.8, 7.8Hz), 7.21-7.25(2H, m), 5.96(1H, m)， 5.17-5.35(2H， m), 4.53-4.56(2H, m)。 m 27
2， 一 ( 1 - (4一 （N2—べンジルォキシカルボニルアミジノ） フエニル ァミノ） 一 1ーメ トキシカルボニルメチル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' t一ブチルエステル
Figure imgf000370_0001
2 ' 一 （ 1—メ トキシカルボニル一 1ーメチルスルホニルォキシメチル） — 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' t—ブチルエステル （3.36 g) および 4—
(N2—ベンジルォキシカルボニルアミ ジノ） ァニリ ン （5.38g) をジメチ ルホルムアミ ド （5m l ) に溶解し、 60°Cで 1 9時間撹拌後、 80°Cで 6 時間撹拌した。 反応混合溶液を室温まで冷却後、 水を加えて酢酸ェチルで抽 出した。 抽出液を水、 0.5N—塩酸、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液および 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （2.03 g) を得た。
T L C ： R f 0.53 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1)。 実 例 27 (1) 〜 例 27 (2) P TJP 2
2 ' 一 （ 1ーメ トキシカルボニル一 1ーメチルスルホニルォキシメチル） - 2 _ビフヱ二ルカルボン酸 · t—プチルエステルに相当する誘導体を実施 例 2 7と同様の操作に付すことにより、 以下の化合物を得た。 例 2 7 (1 )
2， 一 （ 1一 （4— (N2—ベンジルォキシカルボニルアミジノ） フヱニル ァミノ） 一 1—メチルカルバモイルメチル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' t—ブチルエステル
Figure imgf000371_0001
Τ L C ： R f 0.36 (クロ口ホルム ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
NMR(CDCl3)： d 10.0-9.0(2H, broad), 8.0-7.9(1Η, broad), 7.69-7.24(13H, m)， 7.15-7.04(2H, m), 6.43 and 6.23(2H， d， J=9.0Hz), 5.70(0.6H, d, J=2.0Hz), 5.52(0.4H， d， J=5.0Hz), 5.19(2H, s)， 4.89(0.4H， d， J=5.0Hz), 4.83(0.6H, d， J=2.0Hz), 2.92 and 2.63(3H, d, J=5.0Hz), 1.41(9H， s)。 鍾例 2 7 (2)
2， 一 （ 1— (4 - (N2—ベンジルォキシカルボニルアミジノ） フエニル ァミノ） 一 1ーシァノメチル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' t -ブチルェ ステル W 1
Figure imgf000372_0001
T L C ： R f 0.79 (クロ口ホルム ：酢酸ェチル = 7 : 3 ) ；
NMR(CDC13)： δ 7.97-7.09(15H, m), 6.47 and 6.36(2H, d, J=9.0Hz), 5.34-
5.11(3H， m), 4.60-4.34(lH, m), 1.37 and 1.22(9H, s)。 参考例 1 7
2 ' —ェチュル一 4— ( (2—メチルプロピル） 2—ビフ ェニルカルボン酸 . メチルエステル
Figure imgf000372_0002
(ブロモメチル） トリフエニルホスフォニゥムブロミ ド （2.78g) の無水 テトラヒ ドロフラン （2 0m l ) 溶液に、 一 78 °Cでカリウム · t—ブトキ シド （1.43 g) の無水テトラヒ ドロフラン （5 m l ) 溶液を加え、 3 0分間 撹拌後、 2' —ホルミル一4— ( (2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' メチルエステル （1.8g、 3—メ トキシカルボ ニル一 4—トリフルォロメチルスルホニルォキシ安息香酸を参考例 3 (2 , 2ージメチルプロピルァミンの代わりに 2—メチルプロピルァミンを用い た。 ） —参考例 4と同様の操作に付して製造した。 ） の無水テトラヒドロフ ラン （20m l ) 溶液を加え、 室温まで昇温後、 1 2分間撹拌した。 反応混 合溶液に水 （1 00m l ) を力!]え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （1.20 g) を得た。
T L C ： R f 0.37 (へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
NMR(CDCl3)： δ 8.32(1H, d, J=2.0Hz), 8.01(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.57(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.43(1H, d, J=8.0Hz), 7.42(1H, dt, J=2.0, 8.0Hz), 7.34(1H, dt,
J=2.0， 8.0Hz), 7.24(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 6.30(1H, br.t, J=6.0Hz), 3.67(3H, s),
3.33(2H, t, J=6.0Hz), 2.91(1H, s), 1.94(1H, m)， 1.01(6H, d, J=6.6Hz)。 参考例 1 8
2， 一 （4—シァノフエ二ルェチニル） 一 4— ( (2—メチルプロピル） 力 ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メチルエステル
Figure imgf000373_0001
参考例 1 7で製造した化合物 （1.07 g) および p—シァノブロモベンゼン (64 Omg) のジメチルホルムアミ ド一トリエチルアミン （5 ： 1、 6 m 1 ) 溶液に、 ジクロロビス （ト リフヱニルホスフィ ン） パラジウム （Π) (45mg) を加え、 9 0°Cで 3 0分間撹拌した。 反応混合溶液に水 （1 0 Om l ) を力 []え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲル ZL£
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2， 一 （4—アミジノフエ二ルェチニル） _ 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' メ チルエステル .塩酸塩
Figure imgf000375_0001
2， 一ホルミル一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' メチルエステルを参考例 1 7→参考例 1 8—実施例 2 8と同様の操作に付すことによ り、 下記物性値を 有する本発明化合物を得た。
T L C ： R f 0.41 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 2 0 ： 2 ： 1 ) ； NM R (d6-DMSO)： 8 9.30(4H, brs), 7.94(1H, dd, J=2.0， 8.0Hz), 7.79(2H, d, J=8.5Hz), 7.74-7.38(7H, m), 7.39(2H, d, J=8.5Hz), 3.52(3H, s)。 参考例 1 9
2， 一 ( ( I E ) - 2 - ( 4一アミジノフヱニル） ェテニル） 一 4— ( ( 2 —メチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' メチルェ ステル
Figure imgf000376_0001
カリウム . t —ブトキシド （1.64g) の無水へキサメチルホスホルアミ ド (3 0 m l ) 溶液に、 p— トル二 トニル （1.7g ) および 2 ' —ホルミル一 4 - ( (2 —メチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフヱ二ルカルボン 酸 ·ェチルエステル （2.58 g、 3—エトキシカルボニル一 4—トリフルォロ メチルスルホニルォキシ安息香酸を参考例 3 (2 , 2—ジメチルプロピルァ ミンの代わりに 2—メチルプロピルアミンを用いた。 ） —参考例 4と同様の 操作に付して製造した。 ） の無水へキサメチルホスホルアミ ド （3 m l ) を 加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応混合溶液に水 （1 0 0m l ) を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリ カゲルカラムクロマトグラ フィ一 (クロ口ホルム ： メタノール = 2 0 ： 1→クロ口ホルム ： メ タノー ル：水 = 9 ： 1 ： 0.1) で精製し、 下記物性値を有す る標題化合物 （0.96 g) を得た。
TL C ： R f 0.26 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 9 ： 1 ： 0.1) ；
NMR(CDC13)： S 8.40(1H, s)， 8.02(1H， d, J=8.0Hz), 7.71(1H, d, J=7.0Hz),
7.51(2H， d， J=8.4Hz), 7.42(1H, t, J=7.0Hz), 7.36(1H, t, J=7.0Hz), 7.29 - 7.34(3H， m), 7.16(1H, d, J=7.0Hz)， 6.95(1H， d， J=16.0Hz), 6.85(1H, d, J=16.0Hz), 6.37(1H, br, t, J=6.6Hz)， 3.32(2H, t, J=6.6Hz)， 1.94(1H, m), 1.01(6H, d， J=6.6Hz)。 6v〕90/6fcld i0 O
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2 ' —ホルミル一 2一ビフエ二ルカルボン酸 ' ェチルエステルを参考例 1 9→実施例 3 0と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する本発明 化合物を得た。
N M R (d6-DMSO) ： S 9.60(2H, brs), 9.20(2H, brs), 7.88(1H, dd, J=1.5,
8.0Hz), 7.84(1H, dd, J=1.5, 8.0Hz), 7.73(2H, d, J=8.5Hz), 7.60-7.40(2H, m), 7.46(2H, d, J=8.5Hz), 7.36(2H, brt, J=8.0Hz)， 7.30-7.14(2H, m), 7.24(1H, d, J=16.5Hz), 6.79(1H, d， J=16.5Hz), 3.58(3H, s)。 実旆例 3 2
2 - ( 6— （4 —アミジノフユ イソキノリ ン一 7—ィ ル） 安息香酸 · メチルエステル
Hゥ N
Figure imgf000378_0002
7— トリ フルォロメチルスルホニルォキシー 6 —イソキノリ ンカルボン 酸 'ベンジルエステルを参考例 4→参考例 5—参考例 1 0→参考例 1 2→実 施例 1と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する本発明化合物を 得た。
T L C ： R f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； N M R (CD3OD) ： δ 9.34(1H， s)， 8.56(1H， d， J=6.0Hz), 8.26(1H, s)， 8.04(1H, s)， 8.00(1H, d， J=6.0Hz), 7.93(1H, dd, J=7.5Hz， 1.5Hz), 7.73(4H, s)， 7.64(1H， td, J=7.5Hz， 1.5Hz)， 7.52-7.43(2H, m), 3.61(3H, s)。 宰掄例 3 3〜実施例 3 3 ( 7 )
実施例 2 7〜実施例 3 2で製造した化合物を実施例 1 9と同様の操作に付 すことにより、 下記の化合物を得た。 実施例 3 3
2 ' ― ( 1一 （4—アミ ジノフエニルァミノ） 一 1—メ トキシカルボニルメ チル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 · t 一ブチルエステル
Figure imgf000379_0001
Τ L C ： R f 0.48 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2
NM R (d6-DMSO)： δ 7.92- 7.83(1H， m), 7.72-7. 10(9H， m), 6.49-6.39(2H, m),
4.97(0.4H, d, J=9.0Hz), 4.75(0.6H, d, J=7.5Hz), 3.57(3H, s), 1.69(3H， s), 1.11(5.4H, s), 1.02(3.6H, s)。 旆例 3 3 ( 1 )
2， - ( 1 - ( 4一アミ ジノフエニルァミノ） 一 1ーメチルカルバモイルメ チル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' t—ブチルエステル
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ZZ900/66df/XDd 1£ZI 66 O
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HCI
T L C ： R f 0.28 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 : 2 ; 1 ) ； N M R (CE OD)： δ 7.86-7.11(10H, m), 6.61(2H, d， J=8.0Hz), 5.50 and
5.43(1H, s)。 実施例 3 5
2 ' - (1一 （4一アミ ジノフエニルァミノ） 1一
2—ビフエ二ルカルボン酸 '塩酸塩
Figure imgf000385_0002
HCI
実施例 34で製造した化合物を実施例 1 9と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C ： R f 0.09 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1) ； NMR(d6-DMSO)： δ 13.8-11.6(1H, broad), 8.81 and 8.87(2H, brs), 8.70(2H, brs), 7.95-7.86(lH, m), 7.65-7.30(7H, m), 7.25-7.11(2H, m), 6.48 and 6.45(2H, d, J=8.5Hz), 4.83 and 4.65(1H, s)。 宰掄例 3 6〜実施例 3 6 ( 1)
実施例 33 (3) および実施例 33 (4) で製造した化合物を実施例 2 と 同様の操作に付すことにより、 以下の化合物を得た。 删 3 6
2 ' 一 (2 (4一アミ ジノフエニル） ェチル） 一4— ( (2—メチルプロ ピル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000386_0001
• CH3S03H
TLC ： R f 0.46 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 ： 3 ： 0.3) ； NMR(d6-DMSO)： δ 12.83(1H, s), 9.19(2H, s), 9.02(2H, s)， 8.71(1H, br.t,
J=6.8Hz), 8.35(1H, d， J=2.0Hz), 8.03(1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.64(2H, d, J=8.0Hz), 7.16-7.31(6H， m)， 7.06(1H, d, J=8.0Hz), 3.12(2H, t, J=6.8Hz), 2.61- 2.77(4H， m), 2.33(3H, s)， 1.88(1H, m), 0.92(6H, d, J=7.0Hz)。 実施例 3 6 (1)
2 ' 一 （2— （4一アミ ジノフエニル） ェチル） 一2—ビフエ二ルカルボン 酸 -酢酸塩
Figure imgf000386_0002
· CH3COOH
TLC ： R f 0.42 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) NMR(CDCl3)： δ 11.6-9.80(2H, m), 9.80-8.00(1Η, m)， 7.79(1H， dd, J=2.0, 7.5Hz)， 7.59(2H, d, J=8.0Hz), 7.40- 7.30(2H， m), 7.22-7.10(5H, m)， 7.10-7.00(2H, m), 1.84(3H, s)。 参考例 2 0
4一 （2， ーメ トキシカルボ二ルビフエ二ルー 2 —ィルォキシメチル） フエ 二ルメチルチオィミデート · ヨウ素酸塩
Figure imgf000387_0001
実施例 1 6 (参考例 1 6で製造した化合物の代わりに 4—シァノベンジル プロミ ドを用い、 4—アミジノア二リンの代わり に 2—ブロモフエノールを 用いた。 ） →参考例 4→参考例 5→参考例 1 4と同様の操作を行なって製造 した、 2， - (4—シァノベンジルォキシ） 一 2 —ビフエ二ルカルボン酸♦ メチルエステル （2.14g) をジメチルホルムアミ ド （4 0 m l ) に溶解し、 塩化マグネシウム · 6水和物 （1.39m g) および硫化水素ナトリウム （6 2 9 m g) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合溶液を酢酸ェチル （ 1 0 0 m l ) で希釈し、 飽和食塩水 （5 0 m l X 2回） で洗浄した。 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィ 一 （へキサン ：酢酸ェチル = 3 : 1 ) で精製し、 チォアミ ド体 (2.74 g) を得た。 チオアミ ド体 （2.74g) をアセトン （5 0 m l ) に溶解 し、 ヨウ化メチル （1.94m l ) を室温で加え、 1時間還流した。 反応混合溶 液を濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （3.42g) を得た。
T L C ： R f 0.69 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NMR(CDCh)： δ 8.01(2H, d, J=8.5Hz), 7·94(1Η, dd, J=1.5， 7.5Hz), 7.58(1H， dt, J=1.5， 7.5Hz)， 7.44(1H, dt, J=1.5, 7.5Hz)， 7.38(2H, d， J=8.5Hz), 7.4-7.25(5H, m), 7.09(1H， dt, J=1.5, 7.5Hz)， 6.90(1H, br.d, J=7.5Hz), 5.07(2H, s)， 3.60(3H, s), 3.13(3H, s)。 実施例 3 7
2， 一 （4—アミジノベンジルォキシ） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' メチ ルエステル
Figure imgf000388_0001
参考例 20で製造した化合物 （3.23g) および酢酸アンモニゥム （95 9 mg) をエタノール （5 Om l ) に溶解し、 1時間還流した。 反応混合溶液 を室温まで冷却後、 濃縮した。 残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラ フィ一 (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 0 ： 1→クロ口ホルム ： メ タノー ル：水 = 1 0 ： 2 ： 0.1) で精製し、 下記物性値を有する本発明化合物 （2.15 g) を得た。
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホル： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 1 ： 0.2) ； NMR(d6-DMSO)： δ 9.4-8.83(4H, br), 7.80(1H, dd, J=1.0, 8.0Hz), 7.73(2H, d， J=8.4Hz), 7.63(1H, dt, J=1.0, 8.0Hz), 7.48(1H, dt, J=1.0, 8.0Hz), 7.42(2H, d， J=8.4Hz), 7.4-7.25(2H, m), 7.21(1H， dd, J=1.0, 8.0Hz), 7.1-7.0(2H, m), 5.15(2H, s)， 3.52(3H, s)。 実施例 38
2 ' ― (4—アミジノベンジルォキシ） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 - メ タ ンスルホン酸塩
Figure imgf000389_0001
• CH3SO3H
実施例 3 7で製造した化合物を実施例 1 9と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C ： R f 0.60 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NMR(d6-DMSO)： δ 12.46(1H, br.s), 9.24(2H, s)， 8.91(2H, s), 7.82(1H, dd,
J=1.0, 7.5Hz)， 7.72(2H, d， J=8.4Hz)， 7.58(1H, dt, J=1.0, 7.5Hz)， 7.5-7.4(lH, m), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 7.35-7.25(2H, m), 7.18(1H, dd, J=1.0, 7.5Hz), 7.05- 6.95(2H， m), 5.15(2H, s), 2.31(3H, s)。 参考例 2 1
2， 一 （テトラゾ一ル一 5—ィル） 2—ビフエ二ルカルボン酸 ·ベンジル エステル
Figure imgf000389_0002
2， 一シァノ一 2—ビフエ二ルカルボン酸 'ベンジルエステル （560 m g) を トルエン （1 Om l ) に溶解し、 アジドト リメチルチン （8 1 0 m g) を加え、 1 2時間還流した。 反応混合溶液を濃縮した。 残留物に 5%フ ツイ匕カリウム水溶液 (4 m l ) を加え、 ろ過した。 ろ液を酢酸ェチルで希釈 し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮し た。 残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ ー （へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1→クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1 ) で精製し、 下記物性値を 有する標題化合物 （ 545 mg) を得た。
T L C ： R f 0.08 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 )。
参者例 22
2， 一 （トリフエニルメチルテトラゾ一ルー 5—ィル） 一 2—ビフエ二ルカ ルボン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000390_0001
参考例 2 1で製造した化合物 （545 mg) を塩化メチレン （1 0m l ) に溶解し、 トリェチルァミン （2.74m 1 ) およびトリチルクロリ ド （54 9 mg) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合溶液をクロ口ホルム （5 0 m l ) で希釈し、 水 （5 Om l) で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン ：酢酸ェチル =8 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （7 13 mg) を得た。
TLC ： R f 0.71 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1)。
実施例 3 9
2 ' 一 （4 _アミジノフエ二 2 — (テトラゾ一ル一 5 - ィル） ビフエニル . メタンスルホン酸
Figure imgf000391_0001
参考例 2 2で製造した化合物を実施例 1 1—実施例 1—実施例 2と同様の 操作に付すことにより、 下記物性値を有する本発明化合物を得た。
T L C ： R f 0.35 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NM R (d6-DMSO)： δ 10.32(1H, s)， 9. 14(2H, s), 8.80(2H, s), 7.71(2H, d,
J=9.0Hz), 7.7-7.45(6H, m), 7.63(2H, d， J=9.0Hz), 7.42(1H, dd, J=1.2, 7.5Hz)， 7.24(1H, dd, J=1.2, 7.5Hz), 4.2-3.5(lH, br), 2.32(3H, s)。 参者例 2 3
4 ' —ベンジルォキシカルボニルァミノ一 2 ' —メ ル ボニル一 4—ヒ ドロキシメチル一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ·ベ
テル
/00622
Figure imgf000392_0001
5—ベンジルォキシカルボニルァミノサリチル酸を用いて、 参考例 6—参 考例 1 (ベンジル化の反応は行なっていない。 ） —参考例 4→参考例 5→参 考例 7と同様に操作して得られた、 4' —ベンジルォキシカルボニルァミ ノ — 2， ーメ トキシメチルォキシカルボ二ルー 4― tーブチルジフエニルシリ ルォキシメチル一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ·ベンジルエステル （777 m g ) の無水テトラヒ ドロフラン （1 0m l ) 溶液に、 1.0 Mテトラブチルァン モニゥムフルオラィ ドの無水テトラヒドロフラン （1.0 m 1 ) 溶液を加え、室 温で 2時間撹拌した。 反応溶液に水 （1 00m l ) を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃 縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチルこ 2 ： 3) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （3 70mg) を得た。 TLC ： R f 0.29 (n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
N MR (200MHz, CDCI3)： δ 8.02 (d, J=2.0Hz, 1H)， 7.81 (d, J=2.0Hz, 1H)， 7.65 (dd, J=8.0,2.0Hz, 1H)， 7.54 (dd, J=8.0,2.0Hz, 1H)， 7.45-7.38 (m， 5H), 7.28-7.07 (m, 7H), 6.78 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.16 (d, J=6.0Hz， 1H)， 5.10 (d， J=6.0Hz， 1H)， 5.04 (s, 2H), 4.76 (s， 2H), 3.21 (s, 3H)。 参考例 24 SI豪3 ο00/66¾71€Ι Ζ9 w 2ヽ I
寸
Figure imgf000393_0001
o
S
2 - (2—ホルミル一 6 —メ トキシ一 3—ピリジル） 一 5— ( ( 1 (S) - tーブチルジメチルシリルォキシメチル一 2， 2 —ジメチルプロピル） カル 安息香酸 ·ベ：
Figure imgf000394_0001
3 _トリブチルスズ一 2—ホルミル一 6—メ トキシピリジン （2.45 g) 、 および 2—トリフルォロメチルスルホニルォキシ _ 5— ( ( 1 (R) — t 一 ブチルジメチルシリルォキシメチル一 2， 2—ジメチルプロピル） カルバモ ィル） 安息香酸 'ベンジルエステル （相当する化合物を用いて、 参考例 1→ 参考例 2—参考例 3と同様に操作して製造した。 ） （2.36 g) のジメチルホ ルムアミ ド （ 1 5m l )溶液に、酸化銅 (II) ( 3 0 5 m g ) 、 ジクロ口ビス （ト リフエニルホスフィ ン） パラジウム (II) ( 1 3 4 mg) を加え、 1 1 0 で 1 時間撹拌した。 反応溶液を室温に戻し、 酢酸ェチルおよび水を加え、 不溶物 をろ過した。 ろ液を抽出し、 有機層を水で 2回、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル = 7 ： 3) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物
(2.02 g) を得た。
T L C ： R f 0.51 (へキサン ：酢酸ェチル = 7 ： 3) ；
NMR (300 MHz, CDCI3)： δ 9.78 (s， 1H)， 8.49 and 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 8.00 and 7.97 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, IH), 7.39 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.32-7.27 (m, 4H)， 7.19-7.12 (m, 2H), 6.87 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 6.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H)， 5.08 (s， 2H), 4.06-4.00 (m, IH), 4.03 (s， 3H), 3.91 (dd, J = 10.5, 3.3 Hz, 1H)， 3.76 (dd, J = 10.5, 4.5 Hz, IH), 1.04 (s, 9H)， 0.88 (s, 9H), 0.07 (s， 3H)， 0.04 (s, 3H)。 施例 4 0 〜4 0 ( 8 8 )
参考例 5で製造した化合物の代わりに、 相当する化合物を用いて参考例 1 —参考例 2—参考例 3—参考例 4または参考例 2 5→参考例 5と同様に操作 して得られた化合物を用いるか、 参考例 2 4で製造した化合物またはそれと 同様にして製造した化合物を用いて参考例 5—参考例 3—実施例 4と同様に 操作して得られた化合物を用い、 4—アミジノア二リンの代わりに相当する 化合物を用いて、 実施例 1と同様の操作をして以下の化合物を得た。 審施例 4 0 ( 1 )
2 - [ 4— ( 4一アミジノフエ二 — 3—ピリジル] 一 5— [ ( 1， 2， 2—トリメチルプロピル) 安息香酸 ·ベンジル エステル
Figure imgf000395_0001
T L C ： R f 0.27 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NM R (200MHz, CD3OD)： δ 8.64 (IH, d, J=5.0Hz), 8.50 (1H， s)， 8.39 (1H， d, J=2.0Hz), 8.00 (1H， dd, J=8.0Hz, 2.0Hz), 7.70 (4H， s), 7.61 (IH, d, J=5.0Hz)， 7.47 (IH, d, J=8.0Hz), 7.30-7.23 (3H, m), 7.23-7. 13 (2H, m), 5. 11 (2H， s)， 4.05 6£ oz ー S— K— 9— (^ 士)Mi ^ 乙 , ー f -z] -z
°(zHS'9=f 'P Ή9) 86Ό '(ui 'Ηΐ) 881"£0"3 '(s 'Η£) SI V9T '(ΖΗ0·ん
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W 'Ηΐ) ΡΟ'ξ '(
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'Ρ 'Ηϋ) 9 ん '(ζΗ0·6=ί 'Ρ 'Η3) 8·乙 '(ζΗ0Ζ 'ΖΗ0'8=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) εθ'8 '(ΖΗ0 =ί 'Ρ Ήΐ) ·8 9 ： (αθ¾Ί3 ^ΐ ΟΟί) ΗΗΝ
： ( I ： Ζ ： 0 I=^4S： ^ψαπ^) 6VQ J Η ： 0 Ί X 01
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( ·邈彔 [Λ( y士、 (^Ti n ^-^ ^- Z) ] - S - [Λ(
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°(s 'Η6) 960 '(ΖΗ0'/.=Γ 'Ρ Ήε) 9ΐ'ΐ '(ΖΗ0·乙 =ί 'b 'Ηΐ) l∑900/66df/13d /66 OAV S6£
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3 'ζΗΛίΟθε) ΗΙΙΝ ί ( ΐ ： Ζ ： 0 I =^ S '. ν^ψαα ISO J Η ： 01 X
Figure imgf000397_0003
ZZ900/66dfAL d /
T L C ： R f 0.39 (クロ口ホルム ： メタノール：水二 8 : 2 : 0.1) ； NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.21 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 7.88 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, IH), 7.67 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H)， 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.56- 7.46 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.28-7.24 (m, 4H)， 7.16-7.13 (m， 2H), 5.12 (s, 2H), 1.85 (q， J = 7.5 Hz, 2H), 1.38 (s， 6H)， 0.88 (t， J = 7.5 Hz, 3H)。
¾Mi 40 (5)
2， 一 （4—アミジノフエ二 4- [ (1 (S) - t—ブ チル一 2—メ トキシカルボ二 一 2—ビフエ二ルカ ルボン酸 ·ベンジルエステル
Hゥ N
Figure imgf000398_0001
T L C ： R f 0.37 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.1) ； NMR (200MHz, CD3OD): δ 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.92 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, IH), 7.70-7.49 (m, 7H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.29-7.25 (m, 4H), 7.18-7.15 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.39 (dd, J = 11.4， 3.2 Hz, 1H)， 3.56 (s, 3H), 2.72 (dd, J = 14.6, 3.2 Hz, IH), 2.53 (dd, J = 14.6, 11.4 Hz, IH), 0.97 (s， 9H)。
40 (6)
2， 一 （4—アミジノフエ二 -4 - (2, 2 ン ク口へキシルカルバモイル) 2ービフエ二ルカルボン酸 ·ベ
ル Hゥ N
Figure imgf000399_0001
T L C ： R f 0.75 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NM R (d6-DMSO) ： δ 10.65 (1H， s)， 9.3-8.8 (3H， br), 8.21 (1H， d, J = 1.5 Hz), 8.13 (1H， d, J = 9.0 Hz), 8.01 (IH, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.75 (4H， like s), 7.70 (IH, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.6-7.5 (2H, m), 7.38 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7.35-7.20 (4H， m), 7.10-7.00 (2H， m), 5.03 (2H, br.s), 3.79 (IH, m), 1.8-1.6 (1H， m)， 1.6-1.3 (4H， m), 1.4-1.2 (3H， m), 0.89 (3H， s)， 0.83 (3H， s)。 審施例 4 0 ( 7 )
2 ' 一 （4—アミジノフエ二 - 4 - ( 1一イソプロピル一 2—メチルプロピル力ルバモイル） ― 2—ビフエ二ルカルボン酸 ·ベンジル エステル
Hゥ N
Figure imgf000399_0002
i/66r/l〕dd2 OM■
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'へ 寸 , ~、 o 寸 o 寸 C 1
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o
6ε 9ε寸 s t pp 1L (Η)K ££ε90)I (f H/-- =-....
(H£) Ss 。 -
Λ wヽ屮^ U,H [ (2—メチルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸 'ベンジルエステル
Figure imgf000401_0001
T L C ： R f 0.62 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NMR (300 MHz, d6-DMSO)： δ 10.98 (s， 1H)， 9.4-9.0 (br, 3H), 8.76 (br.t, J = 6.6 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8.11 (dd, J = 7.8， 1.8 Hz, 1H)， 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.85-7.75 (m， 1H)， 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.68 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 7.39 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.3-7.15 (m, 3H), 7.15-7.05 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 1.87 (like septet, J= 6.6 Hz, 1H)， 0.90 (d， J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 40 (1 0)
2— [2— (4_アミジノフエ二 - 6ーメチルー 3—ピリ ジル] 一 5— [ (3—ヒ ドロキシメチル一 2, ジメチルプロピル） カル バモイル] 安息香酸 ·ベンジルエステル
ペ . w^
- s - [Λ( Γι - ε - 二 ー ） - Ζ] - Ζ
(I D 0 mm^ 01
°(H9 's) 96Ό '(Η£ 's) WZ '(Η '^) 0£'£ -££·£ '(HZ 's) £·£ '(HT ^UZl = ί 'Ρ) 86 '(HI Zl = f 'Ρ) '(HZ ） iO'L •60·ん '(Η£ 'ω) 9\'し-して'し '(HI 'ZH 0'8 = f 'Ρ) ii'L '(HI 'ΖΗ 0·8 = f 'Ρ) £VL '(Ηΐ 'ΖΗ 0·8 = Γ 'Ρ) 9 ん '(Η 0·6 = ί 'Ρ) 9L'L ΗΖ '^Η 0·6 = f 'Ρ) S8'ん '(Ηΐ
Ο'Ζ '0·8 = ί 'ΡΡ) )·8 '(Ηΐ 'ΖΗ 0 = ί 'Ρ) ·88： (aO¾D 00£) Η
： ( I : S : 0 I =翘 S : 一 , 4 ：マ ψαα 4) ί Η ： 311
Figure imgf000402_0001
∑3900/66df/XDd
Figure imgf000403_0001
T L C ： R f 0.77 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (d6 - DMSO)： δ 10.98 (IH, s), 9.3-8.8 (3H， br), 8.71 (IH, dd, J = 4.2， 1.2 Hz), 8.38 (IH, d, J = 1.2 Hz), 8.27 (1H， br.d, J = 9.0 Hz), 8.09 (1H， dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.8-7.75 (3H， m)， 7.69 (IH, dd, J = 7.8, 4.2 Hz), 7.38 (1H， d, J =7.8 Hz), 7.3-7.15 (3H， m), 7.15-7.05 (2H, m), 5.03 (2H， s)， 4.00 (1H， m), 1.10 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.92 (9H, s)。 実施例 40 (1 2)
2， ― (4一アミジノフ —4— [ (1 (R) ， 2, 2 —トリメチルプロピル） 力ルバモイル Ί 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ·ベン ジルエステル
Figure imgf000403_0002
TLC : R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール：水 =8 ： 2 ： 0.1) ； NMR (200MHz, CD3OD): δ 8.27 (d， J = 2.0 Hz, IH), 7.94 (dd, J = 8.2， 2.0 Hz, IH), 7.70-7.58 (m, 5H)， 7.55-7.49 (m， 2H)， 7.42 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.29-7.25 (m, 4H), 7.17-7.12 (m, 2H), 5.12 (s， 2H)， 4.10-3.99 (m, 1H)， 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H),
Figure imgf000404_0001
卖淪例 40 (1 3)
2 ' ― (4一アミジノフエ 一 4一 [ (1 (S) ， 2, 2 ートリメチルプロピル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 'ベン ジルエステル
Hゥ N
Figure imgf000404_0002
T L C ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.1) ； NMR (200MHz, CD3OD): δ 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.94 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H)， 7.70-7.58 (m， 5H)， 7.55-7.49 (m, 2H)， 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H)， 7.29-7.25 (m, 4H)， 7.17-7.12 (m, 2H), 5.13 (s， 2H)， 4.10-3.99 (m, IH), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H),
Figure imgf000404_0003
実施例 4 0 (1 4)
2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メチルー 3—ピリ ジル， 一5— [ (2， 2—ジメチルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸 'ベ £0
^ · n'^ {Λί \ α ί-ί^·^- Ζ) ] - 9 - [ (
- ε - ^ ^ 4 9 τ厶 , ^ 一 ） - Ζ] - Ζ
(s i) ο ½ ¾ Οΐ
°(Η6 's) 66Ό '(Η£ 's)
WZ '(Η3 's) ςΓε '(HI 'ZH ZI = Γ 'Ρ) 86 '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ1 = £ 'Ρ) '(Η ' PO'L
-60·ん '(Η£ 'ui) 9Γん _8Γん '(Ηΐ ¾Η 0·8 = f 'Ρ) ii'L '(Ηΐ ¾Η 8·ん = ί 'Ρ) iP'L '(Ηΐ
'ΖΗ 8·ん = ί 'Ρ) ςς-L '(HI 'ZH 0'6 = f 'Ρ) 9LL 'ΟΚ '^Η 0'6 = f 'Ρ) S8'ん '(Ηΐ '^Η οτ 'ο·8 = r 'ΡΡ) εο"8 '(ΗΙ 'ΖΗ οτ = r 'ρ) κ·8 s： (αο αコ 'ZHW οοε) ΗΙ^
： ( ΐ : S ： 0 I =邈 ： 一 4 ：マ^ *αιΚ) 9S J Η ： D Ί 1
Figure imgf000405_0001
iI900/66cIf/X3d ιεζ /66 OM
Figure imgf000406_0001
TLC ： R f 0.58 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (300 MHz, CD3OD)： δ 8.51 (d， J = 2.0 Hz, IH), 8.02 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, IH), 7.83 (d， J = 9.0 Hz, 2H)， 7.77 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H)， 7.28-7.16 (m, 3H)， 7.10-7.04 (m, 2H)， 6.98 (d, J = 8.4 Hz, IH), 5.07 (brd, J = 12 Hz, IH), 4.98 (brd, J = 12 Hz, 1H)， 4.06 (s， 3H)， 3.23 (d， J = 6.8 Hz, 2H), 2.03-1.88 (m, IH), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 実施例 40 (1 6)
2 ' - (4—アミジノフエ二 —4— ( 1—メ トキシカルボ ニルシクロペンチルカルバモイル) 2ービフエ二ルカルボン酸 ·ベンジル エステル
Hゥ N
Figure imgf000407_0001
TLC : R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノール：水 =8 ： 2 ： 0.1) ； NMR (200MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.97 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, IH), 7.70-7.62 (m, 5H)， 7.55-7.48 (m， 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.28-7.22 (m， 4H)， 7.17-7.12 (m, 2H)， 5.12 (s, 2H), 3.68 (s, 3H)， 2.36-2.21 (m, 2H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 4H)0 実施例 40 (1 7)
2— [4— (4一アミ フエ二ルカルバモイル） 一3—ピリジル] _5— [ (1 (S) ーヒ ドロキシメチル一 2—メチルプロピル） 力ルバモイル] 安 息香酸 'ベンジルエステル
Hゥ N
Figure imgf000407_0002
T L C ： R f 0.22 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1) ； NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.63 (d， J = 5.1 Hz, 1H)， 8.50 (d, J = 1.0 Hz， 1H)， 8.45 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.06 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, IH), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.60 (dd, J = 5. 1, 1.0 Hz, IH), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.30-7.26 (m, 3H)， 7.20-7.16 (m, 2H), 5.14 (brd, J = 12 Hz, 1H)， 5.09 (brd, J = 12 Hz, 1H)， 3.91 (ddd, J = 6.9， 6.6， 4.2 Hz, 1H)， 3.73 (dd, J = 11.4， 4.2 Hz, 1H)， 3.65 (dd, J = 11.4， 6.6 Hz, 1H)， 2.05-1.94 (m, IH), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H)， 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 糊例 4 0 ( 1 8 )
2 - [ 2 - ( 4 一アミジノフエ二- 6—メチルー 3—ピリ ジル] —5 — [ ( 1 ( S ) —ヒ ドロキシメチル一 2 メチルプロピル) カル バモィル 1 安息香酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000408_0001
T L C ： R f 0.43 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NM R (300 MHz, CD3OD)： δ 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 8.05 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, IH), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.55 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.28-7.16 (m, 3H)， 7.10- 7.03 (m, 2H)， 5.04 (brd, J = 12 Hz, 1H)， 4.98 (brd, J = 12 Hz, IH), 3.96 (ddd, J = 6.9, 6.6, 4.2 Hz, IH), 3.76 (dd, J = 11.4， 4.2 Hz, 1H)， 3.70 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H)， 2.64 (s, 3H)， 2.09-1.93 (m, IH), 1.03 (d， J = 6.6 Hz, 3H)， 1.00 (d, J = 6.9 Hz, LOP
0Z
^ (-=^ 7{ - Ζ - [^ 士
Figure imgf000409_0001
一 ） 一 ( Ζ
(0 ζ) 0
°(Η£ 'ΖΗ 9·9 = ί 'Ρ) 88Ό '(Η£ '^Η 9·9 = ί 'Ρ) Ζ6Ό '(Ηΐ 'ΖΗ 9·9 = ί ' 3 s 35m) ST
06·ΐ '(Η 'ΖΗ ς-ς = ί ) £ς '(ΗΪ ε8'ε '(ΗΪ Η ς-ς = r D w Χηζ '«) ζο
'(Η 'ω) Ο'ί-ξΙ 'L '(Η£ ） τ' L-ί·し '(Ηΐ 'ΖΗ 0·8 = Γ 'Ρ) 8£·ん '(HI 'ΖΗ V O"8 = r ' Ρ) 89·ん '(ΗΤ '^) UL- 'L '(ΙΚ 'ΖΗ 0·6 = ί'Ρ)しじし '(ΗΖ ¾0'6 = 1 'Ρ) WL '(Ηΐ
'ZH Τ τ '0'8 = ί 'ΡΡ) £1 ·8 '(Ηΐ 9'6 = ί 'Ρ) 8Γ8 '(Ηΐ 'ΖΗ \'Ζ = [ 'Ρ) ·8 '(ΗΙ
'ZH VZ = Γ 'ΡΡ) ΐ /8 '(Η£ '^) 8·8-£·6 '(HI 's)ん 6Όΐ 9： (OSWa-9p) 腿 0ϊ ： ( I : S ： 0 ΐ =邈 i： 一, ：マ^ £8'0 J Η： 311
Figure imgf000409_0002
[Λ( ^>^ t(. {Λ(^\ α (^ ^- Z - (-^ ^^^η (S) I) ] g - ( Γι - ε - ( 士、 τ乙 ,^ ^ 一 ） - ζ] - ζ
(6 i) o -
°(H£
^900/66df/XDJ ιεζ /66 ΟΛ
Figure imgf000410_0001
T L C ： R f 0.49 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.1) ；
NMR (200MHz, CDCI3)： δ 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.95 (dd, J = 8.0， 2.0 Hz, 1H), 7.70-7.58 (m, 5H)， 7.55-7.49 (m, 2H)， 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.30-7.22 (m, 4H), 7.17-7.12 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 1.21 (s， 6H)。 掄例 40 (2 1)
2 - [2 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メチル一3—ピリ ジル] — 5— [ (1 (S) —メ トキシカルボ二ルー 2—メチルプロピル） 力 ルバモィル] 安息香酸 'ベンジルエステル
Hゥ N
Figure imgf000410_0002
°(H£ 'ZH 69 = f 'Ρ) 00· I
'(H£ 'ZH 9'9 = Γ 'P) Z0'\ '(Ηΐ 'ω) 6ΐ - ΐ£ '(Η£ 's) P i '(HI ¾H Q'L = f 'P) 0Ζ
Lv '(HI 'ZH z\=i 'pjq) θΐ 's '(HI H zi = f 'pjq) w -ς '(HZ: ) W ·Δ-0Γん '(Ηε
'ω) Γん -θε· '(Ηΐ 'ZH 0·8 = f 'Ρ) 6VL '(Ηΐ ¾Η O'S = f 'Ρ) 09·ん '(HZ 'ZH 0'6 = Γ 'Ρ) L9'L '(HZ 'ZH 0'6 = Γ 'Ρ) ILL '(HI 'ZH O'Z '0·8 = f 'ΡΡ) 90·8 '(Ηΐ 'ZH οτ = Γ 'Ρ) t S '(Ηΐ 's) I 8 '(ΗΤ 'ZH O'S = Γ 'Ρ) W8 8 ： (αθ¾ϋ 'ΖΗΝ 00£) ΗΜΜ ： ( ΐ : S : 0 I =邈 S： 一 , ： マ 'αιΚ) £9Ό J Η ： 3 Ί 1
Figure imgf000411_0001
[Λί y^ ^( C { ί^ ^ ί-^ ^ - Ζ - ( ~^ ί -{ (S) I) ]
- g - [ (α ^ - ε - ( ^士、 丁厶 , ^ ^ 一 ） 一 ] — 2 01
(z z) 0 W¾
。(Η£ 'ΖΗ 9"9 = Γ'Ρ) WT
'(Ηε 'ΖΗ ε·9 = ί 'ρ) 90 ΐ '(ΗΪ ' ) £ζτ-ρ£τ '(Ηε ) wz '(HE 'S) 9じ ι '(ΗΪ 'ΖΗ
69 = r 'ρ) ζς- '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ\ =[ 'pjq) 86 '(Η1 'ΖΗ ζι = ί 'pjq) ΡΟ'ξ '(Η '冚) 90·乙 -0ΐ·ん '(Η£ ) 9Vし- 9 し '(HI 'ZH 0·8 = f 'Ρ) ££·乙 '(HI 0·8 = £ 'Ρ) £P'L '(HI
'ZH 0'8 = f 'P) 9 ん HZ 'ZH 06 = f 'P) 9じし Z 'ΖΗ 0·6 = ί 'Ρ) £Π '(HI 'ΖΗ θτ '0'8 = f 'ΡΡ) ?0'8 '(Ηΐ 'ΖΗ 0て = f 'Ρ) ' 8 9 ： (αθ¾ΙΖ) 'zf Οθε) HHN ： ( I ： 5 ： 0 I =邈 ： 一, ： マ *aci4) Iん Ό : Ί丄
Z∑900/66df/X3d ICZI 66 O 掄例 40 (23 )
2 ' 一 （4—アミジノ一 3—べ シフエ二ルカルバモイル） 一 4— (2—メチルプロピル力ルバモイル) 2—ビフエ二ルカルボン酸 ·ベンジ ルエステル
Hゥ N
Figure imgf000412_0001
T L C： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール：水 =8 ： 2 ： 0.2) ； NMR (200 MHz, CD3OD)： δ 8.34 (d， J = 2.0 Hz, IH), 7.98 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, IH), 7.67 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, IH), 7.55-7.24 (m, 14H), 7.17-7.12 (m， 2H), 7.01 (dd, J = 8.0,2.0 Hz, 1H)， 5.12 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.18 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.91 (m, IH), 0.95 (d， J = 6.6 Hz, 6H)0 実施例 40 (24)
2， ― (4—アミジノ一 3—べ 4 (1， 2, 2 _トリメチルプロ - 2ービフエニルカルボ ン酸 .ベンジルエステル W
Figure imgf000413_0001
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール ：水 = 8 : 2 : 0.2) ； NM R (300 MHz, CD3OD)： δ 8.31 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8. 17 (br.d, J = 9.0 Hz,
1H)， 7.95 (dd, J = 8.0,2.0 Hz, IH), 7.66 (dd, J = 8.0,2.0 Hz, IH), 7.58 (d, J = 2.0Hz, IH), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.43-7.31 (m， 5H)， 7.29- 7.24 (m, 4H)， 7.15-7.12 (m, 2H)， 7.02 (d, J = 8.0 Hz, IH), 5.10 (s， 4H)，
4.06 (m, IH), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (s， 9H)。 実施例 4 0 ( 2 5 )
2， 一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4— ( 1， 3—ジメチルブ ― 2—ビフエ二ルカルボン酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000413_0002
ZIP 邈暴、羣' ¾ [ 士 V { ί^ ^ Λί-^ ϊ^ ~ Ζ -^Ψ^ ^- (S) I ) ]
Figure imgf000414_0001
°(Η£ ' £6Ό
'(Η£ 's) &0 ΐ '(HS ） ·ΐ-08·ΐ '(ΗΙ ' )86·ΐ.80 '(HI ¾8'^ = 1 'b) LY '(Η 's) Π "S '(HZ 'ui) Zl ' 81 'L '" ΖΖ· ' L '(Ηΐ 8· = ί 'Ρ) IVL '(HI '^Η 8'ΐ '0·9 = Γ 'Ρϊ) 0 ん '(HI 'ΖΗ 8'ΐ '09 = f '!¾) ίξ.し '(HS 8S'ん -0Γん '(HI ςι 8Ί '8·乙 = r 'ΡΡ) £6'L '(Ηΐ ¾H 8 = f 'Ρ) 8 ·8 § ： (dO^CD 'ζΗΗ00£) HHN ： ( ΐ ： 2 ： 0 ΐ =翊¾ ： 一, 4 ： マ ψαα ） OSO J Η ： 0 Τ 1
Figure imgf000414_0002
Οΐ · S ^^ ^二て乙、 λ_ Ζ α ^ ^ - (Η) Τ
—^^ 、一 ζ 'ζ) — ー て厶 , ー ） ― , Ζ
( 9 Ζ ) 0 M ^
。(Η9 'ΖΗ 99 = Γ 'Ρ) £6Ό '(Η£ Η 9·9 = f 'Ρ) 6ΓΙ '(Ηΐ '^ ςπ '(Η3 '^) ·ΐ- ΟΖ ΐ '(Ηΐ ' ) iff ΗΖ 's) £Γς ΕΖ ' ) ΐ·ん-ん Γ乙 '(Η£ ¾Ι) ん '(Ηΐ
'ΖΗ Γ8 = Γ 'Ρ) ΐ 乙 '(Η3 ' . L \ΗΖ '叫 6 Ζ9·ん m '叫 S9'ん—69'ん '(Ηΐ '^Η ο Τ8 = r 'ΡΡ) ςβ'し '(ΗΪ 'ΖΗ οτ = r 'ρ) oe'8 $ ： (αο¾ο 'ΖΗ Μ οοε) η
ί (ΓΟ : S : 8 =氺： τ邈 S： マ^ Ψαα ） 0£Ό J Η ： 3 Ί i
ZZ900/66df/X3d 1 /66 Ο ぺ
Figure imgf000415_0001
T L C ： R f 0.73 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.40 (1H， br.s), 9.10 (3H， br.s), 8.97 (1H， br.s, J = 7.5 Hz), 8.71 (1H， dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.43 (1H， d， J = 1.5 Hz), 8.14 (1H， dd， J = 8.0， 1.5 Hz), 7.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.8-7.7 (1H， m), 7.69 (1H, dd, J = 7.5, 4.5 Hz), 7.41 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7.4-7.3 (5H， m), 7.25-7.15 (3H, m), 7.15-7.05 (2H, m)， 5.20 (1H， d, J = 12.6 Hz), 5.14 (1H， d, J = 12.6 Hz), 5.03 (2H, s)， 4.37 (1H, t, J = 7.5 Hz), 2.23 (1H, m), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H， d, J = 6.6 Hz)o 荬施例 40 (28)
2— [3— (4—アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一 2—フリル] —5— (2 —メチルプロピル力ルバモイル） 安息香酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000416_0001
T L C ： R f 0.61 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR(300 MHz, DMS( d6)： S 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 8.04 (dd, J =8.0， 2.0 Hz, 1H)， 7.85 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 9.3 Hz, 2H)， 7.70 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.60 (d， J = 2.1 Hz, IH), 7.27 (s, 5H), 7.02 (d， J = 2.1 Hz, 1H)， 5.15 (s, 2H)， 3.21 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.01-1.87 (m, IH), 0.97 (d， J = 6.6 Hz, 6H)。
旆例 40 (29)
2— [2— （4—アミジノフエ二 - 3一チェニル] ― 5
(2一メチルプロピル力ルバモイル) 安息香酸 'ベンジルエステル
Figure imgf000416_0002
TLC ： R f 0.71 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 8.35 (d， J = 1.8 Hz, IH), 8.01 (dd, J = 8.0, 1.8 0Z ·邈 ^ て厶、？ ι— z― - ε—く、 ^^ ί^- (s) ΐ ) — ー τ厶 , 一 ） 一
( I £) 0 ^
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's) ςς·\ '(HE 's) OL'£ X 's) er？ ^VL-LYL '(HE 'ω) ι- τι '(HI
'ZH 8·乙 = f 'P) ZVL '(IK ' ） 05'L-£^L ΧΉΖ '冚） 8 ん- '(Η£ '冚） 99·乙- 89·乙 '(Η乙 'ZH ΟΤ '6·9 = Γ 'ΡΡ) 96·ん '(HI 'ΖΗ ΟΤ = f 'Ρ) £'8 §： (OO^CD 'ζ顧 00£) 難
： (ΓΟ : S ： 8 =氺： τ翊 S : γ ψαπ 4) Ot^O J H ： 3 T
01
Figure imgf000417_0001
Η ー ΐ -Λ(— ^
Λί^^^ I ) ] 一 一 --r e ^ - ) ― 4 Z
(0 o \ ^
。(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) 960 '(Ηΐ ) 98· ΐ -00て '(ΗΖ 'ΖΗ 69 = ί 'Ρ) 0Ζ'£ '(Η3 's) ζγς '(ΗΪ 'ΖΗ 0'ί = Γ 'Ρ) 90·乙 '(Η£ '^) L\'L-6Z'L '(HI 'ZH 0·8 = ί 'Ρ) 6YL '(ΗΖ 'ΖΗ 06 = Γ 'Ρ) 09·ん '(Ηΐ 'ΖΗ 0·£ = Γ 'Ρ) L9'L '(¾： Η 0'6 = Γ 'Ρ) 0LL '(Ηΐ Η
ZZ900/66df/IDd[ ιεζ /66 ΟΛ 91P
Figure imgf000418_0001
Λ( ^ ~Γ ( ^ -邈彔冒
- g - ίι - ε - ( 士、 ^ ^ 厶 , ^ ー ） -Ζ] - ζ
(Ζ 2) 0 11 1* 01
°(H£ 'ZH 09 = Γ 'Ρ)ん 8Ό '(He £'9 = ί 'Ρ) Ζ6'0 '(Η£ '^) 0 I 8·ΐ '(HI '冚） ς·ρ ΗΖ 's) ςο·ς Xnz ' w's Xm '^) εο·ん-ん ο·乙 '(Η9 '^) -乙
- £'L '(HI 'ZH Γ8 = r 'P) WL '(Ηΐ 'ω) ζς'し '(HI 'ui) 6 ん '(H 'ω) 6 ん- 8 ん '(Ηΐ 'ΖΗ ΐ·Ζ 'ΐ·8 = ί 'ΡΡ)ん 0·8 '(Ηΐ Η ΥΖ =ί 'Ρ) 6Γ8 '(Ηΐ '^)ん 8·8 '(Ηΐ 'ΖΗ ς·し = r 'ρ) το 6 '(HI 'jq) ·6 '(HI 'S) WOT S ： (9pOSMa 'ZHW ooe) η
(ΓΟ： 2 ： 8 =氺： τ翊 S： マ/ ψαα 4 O 'O J Η： 3 Τ
Figure imgf000418_0002
3Z900/66df/IDd ιεζ /66 ΟΛ\ T L C ： R f 0.80 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (d6-DMSO)： 8 10.98 (br.s, 1H), 9.11 (br.s, 3H)， 8.71 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H)， 8.65 (t, J = 6.3 Hz, 1H)， 8.42 (d, J= 1.5 Hz, 1H)， 8.11 (dd, J =8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.85-7.75 (m, 1H)， 7.68 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H)， 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.25-7.15 (m, 3H), 7.15- 7.05 (m， 2H)， 5.03 (s， 2H)， 3.14 (d, J = 6.3 Hz, 2H)， 0.91 (s， 9H)。 実施例 40 (33)
2— [2 - (4—アミジノフエ二 メ トキシー 3—ピ リジル] —5— (2， 2—ジメチルプロ 安息香酸 ·ベン
Figure imgf000419_0001
TLC : R f 0.72 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 8.50 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.01 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, IH), 7.83 (d， J = 9.3 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.55 (d， J = 8.3 Hz, IH), 7.32 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.26-7.16 (m, 3H)， 7.10-7.05 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, IH), 5.07 (brd, J = 12 Hz, IH), 4.98 (brd, J = 12 Hz, IH), 4.06 (s， 3H), 3.25 (s, 2H)， 0.99 (s, 9H)。 宰ife例 4 0 ( 3 4 )
2， 一 （4 _アミジノフ —4一 （2， 2—
1 ( S ) ーシクロべ ― 2—ビフエ二ルカルボン酸 ·ベ
Hゥ N
Figure imgf000420_0001
T L C： R f 0.5 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NM R (300MHz, CD3OD) ： δ 8.28 (d， J = 1.8 Hz, IH), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, IH), 7.70-7.58 (m, 5H)， 7.53 (td, J = 6.0, 1.8 Hz, IH), 7.50 (td, J = 6.0, 1.8 Hz, IH), 7.41 (d， J = 7.8 Hz, IH), 7.30-7.22 (m, 4H), 7. 18-7. 12 (m, 2H), 5. 12 (s, 2H), 4.17 (q， J = 7.8 Hz, 1H)， 2.08-1.98 (m, IH), 1.80-1.52 (m, 5H), 1.05 (s, 3H), 0.93 (s， 3H)o
例 4 0 ( 3 5 )
2 - [ 3— （4—アミジノフヱ二 2—チェニル I 5 ( 2， 2—ジメチルプロ 安息香酸 ·ベ:
Hゥ N
Figure imgf000421_0001
T L C： R f 0.51 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR (300 MHz, d6-DMSO)： δ 10.38 (s, 1H)， 9.3-8.9 (br, 3H), 8.65 (br.t, J = 6.3 Hz, 1H)， 8.29 (d, J二 1.8 Hz, 1H)， 8.06 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, IH), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.73 (d, J = 5.4 Hz, 1H)， 7.68 (d, J = 5.4 Hz, IH), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.3-7.2 (m, 3H), 7.2-7.1 (m, 2H), 5.06 (s， 2H), 3.12 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H)。 種例 40 (36)
2— [2 - (4一アミジノフヱ 一 3一チェニル」
(2， 2—ジメチルプロ 安息香酸 'ベンジルエステル
Figure imgf000421_0002
TLC： R f 0.44 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) P T JP99/00622
NM R (200 MHz, d6_DMSO)： δ 10.29 (s， 1H)， 9.07 (br.s, 3H), 8.59 (br.t, J = 6.2 Hz, 1H)， 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8.06 (dd， J = 8.0， 1.8 Hz, IH), 7.85 (d, J = 5.2 Hz, 1H)， 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.71 (d， J = 9.6 Hz, 2H)， 7.47 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.3-7.2 (m, 3H), 7.2-7. 1 (m, 2H)， 7. 15 (d， J = 5.2 Hz, 1H)， 5.08 (s， 2H), 3. 11 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 0.89 (s， 9H)。 実施例 4 0 ( 3 7 )
2 - [ 4一 （4一アミジノフエ二 — 3—ピリジル」 一 5 - ( 2， 2—ジメチルプロピル力ルバモイル) 安息香酸 'ベンジルエステル
Hゥ N
Figure imgf000422_0001
T L C： R f 0.60 (クロ口ホルム ：酢酸ェチル：水 = 7 ： 3 ： 0.3) ； NM R (200 MHz, DMSO-d6)： $ 10.94 (brs, 1H)， 9.24 (br, 2H)， 9.02 (br, 2H)， 8.76 (d, J = 4.4 Hz, IH), 8.16-8.57 (m, 2H)， 8.35 (s, IH), 8.10 (d, J = 7.4 Hz, IH), 7.77 (s， 3H), 7.69 (d, J = 4.4 Hz, IH), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.28 (m, 3H), 7. 13 (m, 2H), 5.07 (s， 2H)， 4.11 (d, J = 5.0 Hz, IH), 3. 17 (d, J = 4.8 Hz, 2H)，
Figure imgf000422_0002
実施例 4 0 ( 3 8 )
2 - [ 2 - ( 4一べンジルォキシカルボニルアミ フエ二，
— 5—メチルー 3—チェニル] 一 5 _ ( 2， 2—ジメチルプロピルカルバモ ィル） 安息香酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000423_0001
T L C ： R f 0.62 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1 ) ；
NM R (300MHz, CDCI3)： δ 10.0-9.20 (br, IH), 8.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.95 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, IH), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.60 (s， 1H)， 7.45-7.40 (m, 3H)， 7.40-7.25 (m, 7H)， 7.25-7. 15 (m, 3H), 6.53 (s, IH), 6.60-6.00 (br, 1H)， 6.28 (br.t, J = 6.0 Hz, 1H)， 5.20 (s， 2H), 5. 18 (s， 2H), 3.30 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.47 (s，
Figure imgf000423_0002
実施例 4 0 ( 3 9 )
2 ' - ( 4 —アミジノフエ二 — 4， 一二トロ— 4— ( 2 , 2—ジメチルプロピル力ルバモイル) 2—ビフエ二ルカルボン酸 ·べンジ ルエステル
Figure imgf000424_0001
Figure imgf000425_0001
T L C ： R f 0.61 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (200 MHz, d6-DMSO)： δ 13.38 (br.s, 1H)， 9.09 (br.s, 3H)， 8.60 (t, J = 6.2 Hz, IH), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H)， 8.03 (dd, J = 8.0， 1.6 Hz, 1H)， 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.4-7.2 (m， 5H)， 6.42 (s, IH), 5.11 (s, 2H)， 3.13 (d， J = 6.2 Hz, 2H), 2.42 (s， 3H), 0.91 (s, 9H)0 実施例 40 (4 1)
2— [4— （4—アミジノフコ —2—メチル一ヒリミジ ン一 5—ィル] _ 5— (2, 2 ジメチルプロピル力ルバモイル）安息香酸 · ベ
Figure imgf000425_0002
T L C ： R f 0.71 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR (300 MHz, CD3OD)： δ 8.64 (s， IH), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.08 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, IH), 7.89 (d, J =9.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J =9.0 Hz, 2H)， 7.40 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.28-7.19 (m, 3H), 7.16-7.10 (m, 2H), 5.08 (brd, J = 12 Hz, IH), 5.02 (brd, J = 12 Hz, IH), 3.25 (s， 2H), 2.80 (s, 3H)， 0.99 (s, 9H)。 実施例 40 (42)
2 - [2 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メチル一3—ピリ ジル] —5— （1 (S) —モルホリノ力ルポニル一 3—メチルブチルカルバ モイル） 安息香酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000426_0001
T L C ： R f 0.53 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 1 ： 0.2) ； NMR (200 MHz, CD3OD) ： δ 8.54 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.07 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, IH), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.76 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H)， 7.43 (d， J = 8.2 Hz, IH), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H)， 7.25-7.15 (m, 3H)， 7.20- 7.10 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 12.0， 4.8 Hz, IH), 5.01 (liked, 2H)， 3.9-3.6 (m, 6H), 3.60-3.40 (m, 2H)， 2.64 (s, 3H)， 1.90-1.70 (m， 2H), 1.70-1.50 (m, IH), 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 3H)， 1.00 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 -^ ~Τ ( ^ · ( 士 ,
'Z -^-^^^^i (S) I ) - 9 - [Λ(ά d - S - Ψ 4 一 9一 ΓΤ厶 ^ ^ 一 ） - Z] - Z
°(H6 's) ZO'l '(H£ 's) WZ \U£ 's) £ Z
¾ι) ος -ζί '(HI 'ZH O f 6 = r 'ΡΡ) OZ' RZ 'ΖΗ ζτ = r 'p) IO'S '( ' )
WT乙- 60·乙 '(Η£ ) 9Γん -9Γん '(Ηΐ 0'8 = f 'Ρ) ££'L '(HI H 0·8 = ί 'Ρ) £Ρ'ί '(Ηΐ 'ΖΗ 0'8 = ί 'Ρ) 9 ん '(Η∑; 'ΖΗ 9·8 = Γ 'Ρ) 9じし Ήί ¾Η 9·8 = f 'Ρ) £8·ん '(Ηΐ 0ΐ 'ΖΗ 8'ΐ 'Γ8 = f 'ΡΡ) £0'8 '(Ηΐ '^Η 8'ΐ = f 'Ρ) 0S"8 §： (dOS D ' WQQl) H N
： (ΐ'Ο Z 2 =氺 マ Ψ ad 4) OSO J H ： 311
Figure imgf000427_0001
Λί^Λ(^ ΐΐ (-ίτ ^ー Ζ Ζ -Λί-^^^ ^ (S) I ) - S - [Λ( ίι - ε—^^ ー 9 - r T乙 , ^ 一 ） - Z] - Z
(£ t) o m
ZZ900/66dT/lDd
Figure imgf000428_0001
T L C ： R f 0.45 (クロ口ホルム ： メタノ一ル：水二 8 : 2 : 0.1) ； NMR (200MHz, CD3OD): δ 8.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H)， 7.84 (d， J = 9.6 Hz, 2H), 7.76 (d， J = 9.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.32 (d， J = 8.2 Hz, 1H), 7.26-7.14 (m, 3H), 7.11-7.06 (m, 2H)， 6.99 (d， J = 8.6 Hz, 1H), 5.03 (d， J = 8.8 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H)， 3.68 (dd, J= 10.4， 4.2 Hz, 1H)， 3.61-3.51 (m, 1H)， 3.34 (s， 3H), 1.02 (s， 9H)。 実施例 40 (45)
2 - [2 - (4一アミジノフヱ- - 6—メチルー 3—ヒリ ジル] — 5— (2, 2—ジメチルプ '。口ピルォキシカルボニル） 安息香酸 ·ベ ンジルエステル
Figure imgf000429_0001
T L C : R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール ：水 = 9 ： 1 ： 0 . 1) ； NM R (200 MHz, CD3OD)： δ 8.72 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.23 (dd, J = 8.2， 2.0 Hz, IH), 7.87 (dt, J = 9.2， 2.0 Hz, 2H)， 7.78 (dt, J = 9.2， 2.0 H， 2H)， 7.56 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.26-7.16 (m, 3H)， 7.10-7.06 (m, 2H), 4.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H)， 4.94 (d， J = 11.2 Hz, 1H)， 4.08 (s， 2H), 2.66 (s, 3H)， 1.07 (s, 9H)0 実施例 4 0 ( 4 6 )
2— [ 2— （4 _アミジノー 3—フルオロフェニ 一 6ーメ チル一 3—ピリジル] 一 5— ( 2 , 2—ジメチルプロ
息香酸 ·ベンジルエステル
Hゥ N
Figure imgf000430_0001
T L C ： R f 0.37 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.1) ； NMR (300MHz, d6-DMSO): δ 9.22 (br s， 3H), 8.63 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8.09 (dd, J =7.8, 1.8 Hz, 1H)， 7.82 (dd, J = 13.5, 1.8 Hz, 1H)， 7.72-7.60 (m, 3H)， 7.52 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.28-7.20 (m， 3H)， 7.12-7.08 (m, 2H), 5.03 (s, 2H)， 3.13 (d, J = 6.3 Hz, 2H)， 2.64 (s, 3H)， 0.91 (s, 9H)。 実施例 40 (47)
4— [2 - (4—アミジノフヱ二 6—メチル一 3—ピリ ジル] イソフタル酸 · ジべンジルエステル
Figure imgf000430_0002
Figure imgf000431_0001
Figure imgf000432_0001
TLC ： R f 0.64 (クロロホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.40 (d， J = 1.8 Hz, IH), 7.92 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, IH), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.54 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.29 (d， J = 8.0 Hz, IH), 7.25-7.16 (m, 3H), 7.10-7.04 (m, 2H)， 5.04 (brd, J = 12 Hz, 1H)， 4.97 (brd, J= 12 Hz, 1H),2.64 (s, 3H), 2.00 (s， 2H), 1.51 (s, 6H)， 1.05 (s, 9H)。 実施例 40 (50)
2 - [2 - (4—アミジノフヱ 5—メチルー 3—ピリ ジル] — 5— (2, 2 - 安息香酸 .ベンジ ルエステル
Figure imgf000433_0001
T L C ： R f 0.29 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ； NMR (200MHz, CD3CD)： δ 8.54 (d， J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H)，
8.05 (dd, J = 8.0,2.0 Hz, 1H)， 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.34 (d， J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 3H), 7.11-7.06 (m， 2H), 5.03 (s, 2H)， 3.27 (s， 2H), 2.41 (s, 3H), 1.00 (s， 9H)。 荬掄例 40 (5 1)
2 - [2 - (4—アミジノフヱ二 一 6—メ トキシー 3—ピ リジル] 一 5_ [ [5 - (1—メチルェチル) 一 2， 2—ジメチルジォキサ ン一 5—ィル] 力ルバモィル] 安息香酸 ·ベ
Figure imgf000433_0002
OCH, ん 6Ί '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ\ = [ 'Ρ·κΟ ΖΟ'ξ '(Η1 'ΖΗ ε·9 '9·6 = ί 'ΡΡ) ξΡ'ξ '(Ηΐ 'ΖΗ = ί 'Ρ) 66'9 '(ΗΖ 'ω) ςο-L-Ol 'L '(Η£ ' ) 91 ' 9て · L '(Ηΐ 0·8 = Γ 'Ρ) ££'L '(Ηΐ '^Η ·8
= r 'ρ) ς ん '(Η 'ΖΗ ο·6 = r 'Ρ)しじし m Η O*6 = r 'ρ) es'. '(HI ¾H Ό'8 =
Γ 'ΡΡ)ん 0·8 '(HI 's) OS'8 '(Ηΐ O = f 'Ρ) $： (aO^CD 'ΖΗΙΛ[ 00£) N ： ( ΐ : S ： 0 ΐ =邈 §： 一, ： マ^ *aa ） 98Ό J H ： 311
Figure imgf000434_0001
- Ζ - (- 4^^^Λ(-^ ( t ^^i -r- ) ― (S) ΐ] - S - [ (ά
(Z ) o \m 01
°(H9
'ZH L = f 'Ρ) ΖΟ '(He 's) ίί '(Η£ 'S) W\ '(HI 'ω) 05 '3 '(Η 's) 90 '(Η3
'ΖΗ οτι = [ 'ρ)ん ο·ΐ7 '(Η3 'ΖΗ οτι = r 'ρ) £Ζ '(Η3 'ΖΗ = r 'Ρ) ζο'ξ '(ΗΪ 'ΖΗ
Ζ 8 = f 'Ρ) 00·ん '(Ηΐ Η 17·8 = f 'Ρ) LQ'L '(Ηΐ ¾Η ん = f 'Ρ) LQ'L '(Η£ 'ω) ΟΓん -iZ'L '(Ηΐ 'ΖΗ ΐ '8 = Γ 'Ρ) ΐε·ん '(Ηΐ 'ΖΗ Γ8 = f 'Ρ) ·乙 '(Η '^) 'ん ん '(Ηΐ 'ΖΗ 8·ΐ '8"Ζ. = f 'ΡΡ) 86·乙 '(Ηΐ 'ζΗ8·ΐ = f 'Ρ) ·8 8： (OO^CD 'mVi 00£) ΗΙΛΙΝ ： ( I ： S ： 0 ΐ =翊 S： 一 ^ ： マ *da ） SZ, J H ： 3 T 1
ZZ900/66df/13d l£Zlf/66 OM (brd, J = 12 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 4.06 (s, 3H)， 2.07-1.87 (m, 2H)， 1.83-1.68 (m， 1H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.01 (d, J =
Figure imgf000435_0001
室ife例 4 0 ( 5 3 )
2 - [ 2— （4 —アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシー 3—ピ リジル] — 5— [ ( 1 ( S ) —N—ベンジルォキシカルバモイル） 一 3—メ 安息香酸 'ベンジルエステル
Hゥ N
Figure imgf000435_0002
T L C： R f 0.58 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8： 2 ： 0.2) ；
NM R (300 Hz, DMSO-d6)： δ 10.55 (s, 1H)， 9.10 (br, 3H), 8.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H)， 8.45 (dd, J = 8.1， 1.5 Hz, 1H), 7.90 (d， J = 9.0 Hz, 2H)， 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.39-7.34 (m, 5H)， 7.27-7. 19 (m， 3H), 7.12- 7.06 (m, 3H)， 5.05 (s， 2H)， 4.80 (s, 2H), 4.43 (m, 1H)， 4.08 (s， 3H), 1.80-1.60 (m， 2H)， 1.49 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 3H)， 0.87 (d， J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 4 0 ( 5 4 ) 2 - [2 - (4一アミジノフエ二 一 6—メ トキシー 3—ピ リジル] 一 5 _ (2, 2—ジメチルプロピル力ルバモイル） 一4—メチル安 息香酸 ·ベンジルエステル
Hゥ N
Figure imgf000436_0001
T L C： R f 0.47 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ； NMR (200 MHz, CD3OD)： 8 8.05 (s， 1H)， 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d， J = 9.0 Hz, 2H)， 7.52 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.26-7.17 (m, 3H), 7.12 (s， 1H)， 7.09- 7.04 (m, 2H)， 6.98 (d, J = 8.4 Hz, IH), 5.04 (d， J = 12.0 Hz, 1H)， 4.95 (d， J = 12.0 Hz, IH), 4.06 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 2.46 (s， 3H)， 1.01 (s， 9H)。
¾MI 40 (55)
4— [2— (4—アミジノフエ二' 6—メ トキシ一 3—ピ リジル] イソフタル酸 · ジべンジルエステル
Figure imgf000437_0001
TLC ： R f 0.17 (クロ口ホルム ： メタノール ：水 =9 : 1 : 0. 1) ； NMR (200 MHz, CD3OD)： δ 8.07 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.23 (dd, J = 8.0， 1.8
Hz, 1H)， 7.84 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.50-7.32 (m， 5H)， 7.26-7.14 (m, 3H), 7.09-7.04 (m, 2H)， 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 5.42 (s， 2H), 5.05 (m, 1H)， 5.00 (m, IH), 4.07 (s， 3H)。
¾施例 40 (56)
2— [2— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピ リジル] 一 5 _ (1 (S) —ヒ ドロキシメチルー 3—メチルブチルカルバモ ィル） 一 4—メチル安息香酸 'ベンジルエステル
Figure imgf000438_0001
T L C ： R f 0.58 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NM R (300MHz, CD3OD): δ 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8.03 (dd, J = 8.0， 1.8 Hz, 1H)， 7.83 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d， J = 9.0 Hz, 2H)， 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.31 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.25-7.16 (m, 3H), 7. 12-7.05 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 5.07 (brd, J = 12 Hz, 1H), 4.98 (brd, J = 12 Hz, 1Η),4.32-4.22 (m, 1H)， 4.06 (s, 3H)， 3.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.65-1.40 (m, 2H)， 0.98 (d， J = 6.6 Hz, 6H)o 実施例 4 0 ( 5 7 )
2— [ 2— ( 4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシ一 3—ピ リジル] —5— [ ( 4， 4ージメチルォキソラン一 3 ( S ) 一ィル） 力ルバ モイル， — 4—メチル安息香酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000439_0001
T L C ： R f 0.70 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NM R (300MHz, CD3OD): δ 8.50 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H)， 7.83 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.33 (d， J = 8.0 Hz, IH), 7.24-7.17 (m, 3H)， 7.12-7.05 (m, 2H)， 6.99 (d, J = 8.4 Hz, IH), 5.07 (brd, J = 12 Hz, 1H)， 4.98 (brd, J = 12 Hz, 1H),4.48 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 1H)， 4.23 (dd, J = 9.3, 7.5 Hz, 1H)， 4.06 (s， 3H), 3.77 (dd, J = 9.3， 5.4 Hz, IH), 3.64 (d, J = 8.4 Hz, IH), 3.59 (d, J = 8.4 Hz, IH), 1.21 (s， 3H), 1.08 (s， 3H)。 龍例 4 0 ( 5 8 )
2 - [ 2 - ( 4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシー 3—ピ リジル] —5— ( 1 ( R ) , 2 , 2 _トリメチルプロピル力ルバモイル） 安 息香酸 ·ベ
8
士、 ^ ( (-^ >^α. ζ 'ζ- (H) ΐ) ] — s— [ ( Γι
一 9一 τ厶 , 一 ） - Ζ] — Ζ
(6 s) 0 wm^ 01
。(H6 's) 00" I '(H£ 'ZH 0·ん = ί 'Ρ) ΟΓΐ '(Η£ 's) 90 '(HI 'ZH O'Z, = Γ 'b) 01 ' '(HI Zl = f ' -iq) 86 '(HI Zl = ί 'Ρ^) LO'i '(Ηΐ 'ΖΗ
17·8 = Γ 'Ρ) 66·9 ΚΖ 'm) 90·ん -0Γん '(Η£ '^) 9VL'SZ'L '(Ηΐ 'ZH 08 = ί 'Ρ) li'L
'(Ηΐ 'ΖΗャ ·8 = f 'Ρ) ξξ'ί '(HZ 'ΖΗ 0·6 = f 'Ρ)しじし UZ '^Η 0·6 = ί 'Ρ) £8·ん '(ΗΤ
'ΖΗ 8·ΐ Ό'8 = f 'ΡΡ) 66·乙 '(Ηΐ 'ΖΗ 8·Ι = f 'Ρ) 9Υ 9： (aoto 'zHW00e) ΗΜΝ ： ( ΐ ： 2 ： 0 ΐ =翊 §： ί- ί ^ i^ マ^ *a a 59Ό J H ： 0 Ί 1
Figure imgf000440_0001
Zr900/66df/lDd I€ZIf/66 ΟΛ\
Figure imgf000441_0001
T L C ： R f 0.70 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dd， J = 8.0， 1.8 Hz, 1H)， 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.26-7.16 (m, 3H)， 7.10-7.05 (m, 2H), 6.98 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 5.07 (brd, J = 12 Hz, 1H)， 4.98 (brd, J = 12 Hz, 1H), 4.21 (brt, J = 7.0 Hz, 1H)， 4.06 (s, 3H)， 2.15-2.03 (m， 1H)， 1.84-1.54 (m, 5H), 1.09 (s， 3H), 0.98 (s, 3H)。 荬施例 40 (60)
2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） ー6—メ トキシ一 3—ピ リジル] —5— [ (1 (S) 一メチルアミノメチルー 3—メチルブチル） 力 ルバモイル] 安息香酸 ·ベンジルエステル · 2塩酸塩
Figure imgf000442_0001
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR (300 MHz, CD3OD)： δ 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8.12 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H)， 7.78 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.55 (d， J = 8.4 Hz, IH), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.24-7.18 (m, 3H)， 7.10-7.05 (m， 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 5.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.54 (m, 1H)， 4.07 (s， 3H), 2.76 (s， 3H)， 1.80-1.64 (m, 2H), 1.40 (m, 1H)， 1.01 (d， J = 6.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H)0 実施例 40 (6 1)
2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシ一 3—ピ リジル] 一 5— [ (4, 4一ジメチルー 2—ォキソォキソラン一 3 (S) 一 ィル） 力ルバモイル] 安息香酸 'ベンジルエステル
Figure imgf000443_0001
OCH,
T L C ： R f 0.70 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NM R (300MHz, CD3OD): δ 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8.09 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz,
1H)， 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.28-7.17 (m, 3H), 7. 10-7.04 (m, 2H)， 6.99 (d, J = 8.4 Hz, IH), 5.07 (brd, J = 12 Hz, 1H)， 5.00 (s， 1H)， 4.99 (brd, J = 12 Hz, IH), 4. 19 (d, J = 9.0 Hz, IH), 4.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H)， 1.27 (s， 3H), 1.12 (s， 3H)。 実施例 4 0 ( 6 2 )
2— [ 2— （4—アミジノフエ二 - 3一チェニル] — 5— [ ( 1 ( S ) —ァセチルォキシメチル一 2 2一ジメチルプロピル） 力ルバ モイル] 安息香酸 'ベンジルエステル
Figure imgf000443_0002
dr〕/66 O
m
C
Figure imgf000444_0001
o
89 ¾：)Ϊ9Γ ΐε sΖΓΖ.) 6Γ寸 Δ Sョ =.. 6.99 (d, J = 8.7 Hz, IH), 5. 18 (s， 2H), 5.01 (d, J = 17. 1 Hz, 2H), 4.80 (m, 1H)， 4.67 (s， 1H)， 4.45-4.30 (m, 2Hxl/2, each of rotamers), 4.06 (s， 3H), 3.80-3.70 (m, 2Hxl/2, each of rotamers), 3.31-3.20 (m， 2Hxl/2, each of rotamers), 3. 10-3.00 (m, 2Hxl/2, each of rotamers), 2.40 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 2Hxl/2, each of rotamers), 2.20-2.10 (m, 2H l/2, each of rotamers), 1.62 (s, 3H), 1.62-1.50 (m, 2H)。 淪例 4 0 ( 6 4 )
2— [ 2 - ( 4一アミジノフエ二 一 6—メ トキシー 3—ピ リジル] —5— [ 1 ( S ) ― [N—メチル一 N ( 1一イミノエチル） ァミ ノメチル] 一 3—メチルブチル] 安息香酸 'ベ 酢酸塩
Hゥ N
Figure imgf000445_0001
T L C： R f 0.25 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NM R (300 MHz, CD3OD)： δ 8.52 and 8.49 (s, 1H)， 8.04 (m， IH), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.26-7.06 (m, 5H)， 7.00 (d, J = 8.4 Hz, IH), 5.08 (d， J = 12.6 Hz, 1H)， 4.97 (d, J = 12.6 Hz, 1H)， 4.50 (m, 1H)， 4.07 (s, 3H)， 3.64 (d, J = 6.9 Hz, 2H)， 3.21 (s, 3H), 2.35 and 2.32 (s， 3H), 1.99 (s， 3H)， 1.90-1.62 (m, 2H), 1.41 (m, IH), 0.99 (m， 6H)。 Λί^ ~Τ (^^ '邈^、畢' ¾ [ (
Figure imgf000446_0001
τ厶 ,^ t 一 ） - z] - z
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。(H6 's) WO '(Η£ 'ΖΗΟ·乙 =ί 'Ρ) SI '(Ηΐ '^) ξΟ HZ 's) OI'S UZ 's) £Ζ·ξ '(Η9 ） WL-Z L '(HZ, ' ) ΐε·ん—Κ·乙 '(HZ 'zH06=f 'Ρ) Οΐ 09·ん '(HZ 'zH06=f 'Ρ) L9'L '(HI ¾0 Z=f 'P) WL '(Ηΐ H0 ' 0'8=ί 'ΡΡ) 06·ん '(HI 'ζΗ9·6=ί 'P'jq) SI '8 '(Ηΐ
Figure imgf000446_0002
'Ρ) ·8 § ： (¾ΧΙコ 'ZHH003) ΗΜΝ
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V ·邈ぺ、 で乙、 λ— Ζ― Ζ ' Ζ ' (Η) I ) 一 ー, ^ (-^ 1ί く、 ψ 1 ^一 （ ー τ厶 , ^ 一 ） 一 ( Ζ
( S 9 ) 0 f 1 漏
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Hゥ N
Figure imgf000447_0001
T L C ： R f 0.48 (クロロホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 : 1 : 0.2) ； NM R (300 MHz, CD3OD)： δ 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0， 2.0 Hz, 1H)， 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.3-7.1 (m, 3H), 7.15-7.05 (m, 2H), 7.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H)， 5.09 (d, J = 11.7 Hz, 1H)， 4.99 (d, J = 11.7 Hz, 1H)， 4.44 (s, 2H), 4.07 (s, 3H)， 0.90 (s, 9H)o 実施例 40 (6 7)
2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピ リジル] —5— [ [1— (1—イミノエチル） 一4— (2—メチルプロピル） ピぺリジン一 4—ィル] 力ルバモイル] 安息香酸 'ベンジルエステル
Figure imgf000448_0001
OCH,
TLC ： R f 0.87 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.01 (dd, J = 8.1， 1.8 Hz, IH), 7.83 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.78 (d， J = 9.3 Hz, 2H), 7.53 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.33 (d， J = 8.1 Hz, IH), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.08-7.05 (m， 2H)， 6.99 (d， J = 8.7 Hz, IH), 5.02 (d, J = 18.6 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H)， 3.96-3.84 (m, 2H)， 3.59-3.37 (m, 2H), 2.73-2.62 (m, 2H)， 2.34 (s, 3H), 1.86-1.73 (m， 5H), 0.98 (d， J = 6.0 Hz, 6H)0 実施例 40 (68)
3 - [2 - (4一アミジノフエ二 一 6—メ トキシー 3—ピ リジル] — 6 _ [ ( 1 (R) ， 2， トリメチルプロピル） 力ルバモイル] — 2—ピリジン力ルボン酸 'ベ
Figure imgf000449_0001
OCH,
T L C ： R f 0.30 (クロロホルム ： メタノール ：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ； NM R (200 MHz, CD3OD): $ 8.29 (d， J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d， J = 8.0 Hz, 1H), .85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.61 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.28- 7. 17 (m, 3H), 7.09-7.04 (m， 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 5.20-4.94 (m， 2H)， 4.07 (s， 3H)， 4.06 (m, 1H)， 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H)， 1.00 (s， 9H)。 実施例 4 0 ( 6 9 )
2— [ 2— ( 4—アミジノフエ二 一 6—メ トキシー 3—ヒ リジル] — 5— ( t - 安息香酸 'ベンジルエステル
Figure imgf000449_0002
T L C： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸二 1 0 : 1 : 0.5) ； NMR (200 MHz, CD3OD)： δ 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.93 (dd, J = 8.4， 1.8 Hz, IH), 7.83 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.53 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.27 (d， J = 8.4 Hz, IH), 7.20-7.04 (m, 5H)， 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 5.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.06 (s， 3H)， 1.48 (s， 9H)D 掄例 4 0 (7 0)
2— [2 - (4一アミジノフヱ二 一 6—メ トキシー 3—ピ リジル] — 5— (2， 2， 2—トリクロ 安息香酸 - ぺ
Figure imgf000450_0001
T L C： R f 0.25 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 1 : 0.5) ； NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.57 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 8.08 (dd,J = 7.8, 1.8 Hz, 1H)， 7.83 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J =9.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.25-7.07 (m, 6H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, IH), 5.03 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 4.49 (s， 2H)， 4.07 (s， 3H)0 卖旆例 4 0 (7 1 )
2— [3— (4 -アミ フエ二 2一チェニル] — 6— ( t - 一 2 -ピリ 酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000451_0001
T L C ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノ一ル ：水 = 8 : 2 : 0.2) ； NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.74 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 5.4 Hz, 1H)， 7.52 (d， J = 5.4 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 3H)， 7.16-7.13 (m， 2H)， 5.13 (s, 2H), 1.48 (s， 9H)。 旆例 4 0 ( 7 2)
2 - [2 - (4—アミジノフヱ二 一 6—メ トキシー 3—ピ リジル] — 5— (2， 2 , 2—トリ 安息香酸 - ぺ
Figure imgf000451_0002
OCH, 。(H6 's)乙 6Ό '(Η 'ZH 9·9 = ί 'Ρ) £Vi '(Η£ 's) 60 ΐίΖ ' ςθ'ζ H£ '^ι) ς〇·ん -0Γ乙 '(Η£ 'ω) ςΐ·ん -ΟΓん '(Ηΐ 8·ん = ί 'Ρ) 8 ん '(Ηΐ ん' 8 = Γ 'Ρ) 69·厶 '(HI 'ΖΗ 8·ΐ '8·ん = f 'ΡΡ) 60 '8 '(HI H 8·ΐ = f 'Ρ) '(Ηΐ 9'9 = f T9'8 '(fK 's) 0ε·6 '(Η£ 's-jq) '(HI ' ） ?8Όΐ-?0'ΐΐ 8 ： (0SIAia-9p 'ZHW 00£) 觀
ί ( ΐ ： 2 ： 0 I =^S： ^ r^ '. マ ^da 4) 乙 SO J H ： 31 X
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01
( ^一 s— 、 - fl , 、 ー 2 ) ] - ζ] 一 ζ
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°(H£ 's)ん 0 '(Η3 'ΖΗ ε·6
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'ΖΗ 8 = ί 'Ρ) P9'L '(Η 'ZH 0'6 = Γ 'Ρ) 'L '(HZ ¾Η 0·6 = ί 'Ρ) £8·ん '(HI 'ΖΗ 8'1 'Γ8 = Γ 'ΡΡ) 90'8 '(Ηΐ '^Η 8·ΐ = f 'Ρ) 9 8 8 ： (αθ¾Ι 'ZHW 00£) H WN
i∑900/66df/IDd /66 OM 2— [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシ一 3—ピ リジル] — 5— [ [1 (S) - (2—ベンジルォキシカルボニルアミノエチ ル） 一3—メチルブチル] 力ルバモイル] 安息香酸 'ベンジルエステル
Figure imgf000453_0001
T L C ： R f 0.32 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ； NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.51 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 8.02 (dd, J = 8.0,2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1H)， 7.33-7.16 (m, 9H)， 7.09-7.06 (m, 2H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.15-5.00 (m, 4H)， 4.27 (m， 1H), 4.06 (s, 3H)， 3.34-3.07 (m, 2H)， 1.85-1.30 (m， 5H)， 0.95 (d, J= 6.3
40 (75)
2— [2— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシー 3—ピ リジル] —5— [ (2， 2—ジェチルブチルォキシ） 力ルバモイル] 安息香 酸 'ベンジルエステル
Figure imgf000454_0001
OCH
T L C ： R f 0.54 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ； NM R (200 MHz, CD3OD)： δ 8.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8.19 (d， J = 8.0, 1.8 Hz, IH), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H)， 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.28-7.18 (m， 3H)， 7.13-7.08 (m， 2H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H)， 5.09 (d, J = 12.0 Hz, IH), 4.97 (d, J = 12.0 Hz, IH), 4.16 (s， 2H), 4.08 (s， 3H), 1.43 (q, J = 7.6 Hz, 6H)， 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 9H)。 鍾例 4 0 ( 7 6 )
2 - [ 2 - ( 4一アミジノフエ二 一 6—メ トキシー 3—ピ リジル] 一 5 _ [ ( 2， 2—ジメチル— 3—ヒ ドロキシプロピル） カルバモ ィル] 安息香酸 *ベンジルエステル
231
Figure imgf000455_0001
T L C ： R f 0.29 (クロ口ホルム ： メタノ一ル：水二 8 : 2 : 0.1) ； NM R (200MHz, CD3OD): δ 8.51 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 8.03 (dd, J = 8.0， 2.0 Hz, 1H)， 7.84 (d， J = 9.2 Hz, 2H)， 7.76 (d， J = 9.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.23-7.17 (m, 3H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 5.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.06 (s， 3H)， 3.34-3.28 (m, 4H)， 0.96 (s, 6H)。
¾M14 0 ( 7 7 )
2— [ 2— （4一アミジノフエ二- 一 6—メ トキシー 3—ピ リジル] 一 5— [ ( 2， 2—ジェチルブチル） 力ルバモイル] 安息香酸 ·ベ
Figure imgf000455_0002
OCH T L C ： R f 0.56 (クロ口ホルム ： メタノール ：水 = 8 : 2 : 0.2) ； NM R (300 MHz, CD3OD)： δ 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.97 (dd, J = 8. 1， 1.8 Hz, IH), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.78 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.31 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.25-7.17 (m, 3H)， 7.09-7.07 (m， 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 5.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H)， 4.97 (d, J = 11.4 Hz, 1H)， 4.06 (s, 3H)， 3.35 (s, 2H)， 1.33 (q， J = 7.5 Hz, 6H), 0.88 (t， J = 7.5 Hz, 9H)。
実施例 4 0 ( 7 8 )
2— [ 2— （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシ一 3—ピ リジル] — 5— [ ( ( 1—ヒ ドロキシメチル） シクロブチルメチル） 力ルバ モィル] 安息香酸 ·ベンジルエステル
Hゥ N
Figure imgf000456_0001
T L C ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール ：水 = 8 ： 2 ： 0.1) ；
NM R (300MHz, CD3OD): δ 8.50 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.01 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, IH), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, IH), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.24-7.17 (m, 3H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 8.4， 1.8 Hz, IH), 5.02 (br d, J = 16.5 Hz, 2H)， 4.06 (s， 3H), 3.57 (s, 2H), 3.56 (s， 2H), 1.93-1.82 (m, 6H)。 ¾旆例 40 (79)
2— [2— （4一アミジノフエ二 一 6—メ トキシ一 3—ピ リジル] 一 5— [ (2—ェチルー 2—ヒ ドロキシメチルブチル） 力ルバモイ ル 1 安息香酸 'ベンジルエステル
Figure imgf000457_0001
OCH,
T L C ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.1) ；
NMR (300MHz, CD3OD): 8 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8.01 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.33 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.24-7.17 (m, 3H), 7.08-7.06 (m, 2H)， 6.99 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 5.02 (br d, J = 17.4 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.36 (s， 2H), 3.35 (s, 2H), 1.35 (septet, J = 7.5 Hz, 4H)， 0.90 (t， J = 7.5 Hz, 6H)。 龍例 40 (80)
2— [2— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシー 3—ピ リジル] — 5— [ ( (1—ヒドロキシメチル） シクロペンチルメチル） カル バモィル， 安息香酸 ·ベンジルエステル Hゥ N
Figure imgf000458_0001
TLC : R f 0.28 (クロ口ホルム ： メタノール ：水 =8 ： 2 ： 0.1) ；
NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8.02 (dd, J = 8.1， 1.8 Hz, 1H)， 7.83 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 9.3 Hz, 2H)， 7.54 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.33 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.25-7.16 (m, 3H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 5.02 (d， J = 16.8 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.44 (s， 2H), 3.39 (s, 2H), 1.80- 1.60 (m， 4H)， 1.60-1.40 (m, 2H)。 例 40 (8 1 )
2— [2— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシー 3—ピ リジル] 一 5— [ (2—プロピル一 2—ヒ ドロキシメチルペンチル） 力ルバ モイル Ί 安息香酸 'ベンジルエステル
Figure imgf000459_0001
OCH,
T L C ： R f 0.60 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.49 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 8.00 (dd,J = 8.1， 1.8 Hz, 1H)， 7.85-7.75 (m, 4H)， 7.55 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.23- 7.20 (m, 3H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 5.02 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 4.06 (s， 3H)， 3.60 (m, IH), 3.39-3.25 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 8H), 0.93 (t， J
Figure imgf000459_0002
実施例 40 (82)
2— [2— （4—アミジノフエ二 一 6—メ トキシー 3—ピ リジル] _ 5— [ (2 - (2—メ _ 2—ヒ ドロキシメチル一 4—メチルペンチル） 力ルバモイル] 安息香酸 ·ベ
Hゥ N
Figure imgf000460_0001
OCHつ
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール ：水 = 8 : 2 : 0.2) ； NMR (300 MHz, CD3OD)： δ 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H)， 8.00 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 7.34 (d, J= 8.1 Hz, 1H)， 7.24-7.20 (m, 3H)， 7.09-7.06 (m， 2H), 6.99 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 5.15-4.95 (m, 2H)， 4.07 (s, 3H)， 3.49 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.86- 1.76 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 4H)， 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 12H)。 実施例 40 (83)
2— [2 - (4一アミジノフエ 一 6—メ トキシ一 3—ヒ リジル] — 5— [ ( 1ーヒ ドロ 口ペンチル） 力ルバモイル] 安息香酸 'ベンジルエステル
Hゥ N
Figure imgf000461_0001
OCH,
T L C： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール：水- 8 : 2 : 0.2) ；
NMR (300 MHz, CD3OD)： $ 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H)， 7.98 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.25-7.17 (m, 3H)， 7.09-7.06 (m， 2H)， 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 5.15-4.90 (m, 2H), 4.60 (s， 3H)， 3.80 (s， 2H)， 2.18-2.01 (m, 2H)， 1.96-1.70 (m, 4H), 1.70-1.52 (m, 2H)。
実施例 4 0 (8 4)
2 - [2 - (4—アミジノフ — 6—メ トキシー 3—ヒ リジル] — 5— [ ( 1— (2 メチルプロピル） 一 1ーヒ ドロキシメチル一 3 - 安息香酸 ·ベ：
Λ -^ (S) Z— {Λ(-ίτ ^^^ Α - ) 一 （S) ΐ) ] _S— Γι i - £ -^^ i ^-9- ( ^^士 V ^ -丁乙 ^ έ 一 ） - Z] - Z
(58) 0 W 01
°(Η9 'ζΗ ε·9 = f 'Ρ) 86Ό '(Η9 'ΖΗ 0·9 = Γ 'Ρ) 66Ό '(Η9 'ω) 9Ζ ΐ-Ζ6·ΐ '(Η3 's) 08 '£ '(Η£ ） 90 '(Η2 'ω) 06'WS '(HI ¾Ηャ ·8 = f 'Ρ) 86 '9 '(Η∑; ' ) 90·乙- 60·ん '(Η£ '^) 8Γん- £Γん '(HI ¾8'Ζ, =f 'Ρ) 0£'L '(HI 'ΖΗ 8 = Γ 'Ρ) ££·乙 ΚΖ 'ΖΗ 0·6 = f 'Ρ) 8 ん UZ ' 0·6 = f 'Ρ) £8·ん '(Ηΐ 'ΖΗ ΐて ' 8·乙 = ί 'ΡΡ) £6'L '(Ηΐ 'ΖΗ VI = i 'Ρ)ひ ·8 8 ： (IO¾D '^HW 00£) ΗΙΛΙΝ
： (Γ0： Z ： 2 =氺： Λ(- ^ ^ ： マ ^ψαα 4) 8Γ0 J ： 0 Ί丄
Figure imgf000462_0001
Z900/66df/13d ιεζ /66 Ο
Figure imgf000463_0001
T L C ： R f 0.20 (クロ口ホルム ： メタノ一ル：酢酸 = 1 0 : 1 : 0.5) ； NMR (300 MHz, CD3OD)： S 8.52 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.04 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, IH), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.55 (d， J = 8.4 Hz, IH), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.30-7.03 (m, 5H)， 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 5.03 (d, J = 15.6 Hz, 2H)， 4.06 (s， 3H), 4.03 (m, 1H)， 3.78 (m, 2H), 1.80 (m, IH), 1.60 (m, 1H)， 1.23 (m, IH), 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 3H)， 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 卖施例 4 0 (8 6)
2— [2— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—エトキシー 3—ピ リジル] — 5— [ ( 1 (S) —イソプロピル一 3—ベンジルォキシカルボ二 ルァミノプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸 'ベンジルエステル
Figure imgf000464_0001
T L C ： R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 : 1 : 0.5) ； NMR (200 MHz, CD3OD)： δ 8.51 (d, J= 1.8 Hz, 1H)， 8.05 (m, IH), 7.81-7.77 (m, 4H)， 7.50 (d， J = 8.4 Hz, IH), 7.39-7.02 (m, 11H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, IH), 5.02 (m， 4H)， 4.46 (dd， J = 14.0, 7.4 Hz, 2H)， 3.95 (m, 1H)， 3.69 (m, IH), 3.10 (m, IH), 1.83 (m, 2H), 1.70 (m, 1H)， 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.97 (d， J = 7.0 Hz, 6H)。 旆例 40 (8 7)
2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—エトキシ一 3—ピ リジル] 一 5— [ (1 (S) — (2—べンジルォキシカルボニルアミノエチ ル） 一3—メチルブチル） 力ルバモイル] 安息香酸 'ベンジルエステル
Hゥ N
Figure imgf000465_0001
T L C： R f 0.27 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 =2 0 : 2 : 1) ； NMR (300 MHz, CD3OD)： $ 8.51 (d， J = 2.0 Hz, IH), 8.02 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, IH), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.53 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.36-7.16 (m, 9H), 7.10-7.05 (m, 2H)， 6.96 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 5.07 (brd, J = 12 Hz, 1H)， 5.05 (s, 2H)， 4.98 (brd, J = 12 Hz, 1H)， 4.52-4.42 (m, 2H)， 4.33- 4.20 (m, 1H)， 3.36-3.25 (m, IH), 3.20-3.05 (m, 1H)， 1.90-1.50 (m, 4H), 1.48 (t， J = 7.2 Hz, 3H), 1.42-1.30 (m, IH), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。 荬施例 40 (88)
2 - [2— （4一アミジノフヱ. ― 6ーェトキシ一 3—ヒ リジル] — 5— [ (1 (S) — (2—ベンジルォキシカルボニルァミノエチ ル） 一 2 (S) - 力ルバモイル] 安息香酸 'ベンジルエステ ル
Figure imgf000466_0001
o
¾M14_j QJ
2— [ 4 - ( 4一アミジノフエ二 3—ピリジル] 一 5— [ ( 1， 2， 2—トリメチルプロピル) 安息香酸 ' メタンス ルホン酸塩
Figure imgf000467_0001
T L C ： R f 0.35 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 ： 3 ： 0.3) ； NM R (d6-DMSO)： δ 11.05 (IH, s), 9.23 (2H， brs), 9.00 (2H, brs), 8.89 (1H， brd, J = 5.5 Hz), 8.70 (1H， s)， 8.38 (1H， d, J = 2.0 Hz), 8.25 (1H， d, J = 9.0 Hz), 8.03 (1H， dd， J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 7.92 (IH, d, J = 5.5 Hz), 7.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (IH, d, J = 8.0 Hz), 3.99 (IH, dq， J = 9.0 Hz, 7.0 Hz), 2.36 (3H, s)， 1.08 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.89 (9H, s)。
実施例 4 1 ( 2 )
2 - [ 2— （4 _アミジノフエ二 6ーメチル一 3—ピリ ジル] — 5— [ ( 2—メチルプロピル) 安息香酸 ' メタンス ルホン酸塩
Figure imgf000468_0001
CH3SO3H
T L C ： R f 0.13 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NM R (d6-DMSO)： δ 10.85 (IH, s), 9.21 (2H， brs), 8.96 (2H, brs), 8.71 (IH, brt, J = 5.5 Hz), 8.42 (IH, d, J = 2.0 Hz), 8.03 (1H， dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz), 7.92 (2H, d， J = 8.5 Hz), 7.78 (2H， d, J = 8.5 Hz), 7.64 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (IH, d， J = 8.0 Hz), 7.30 (1H， d, J = 8.0 Hz), 3.11 (2H, brt, J = 6.5 Hz), 2.67 (3H, s), 2.37 (3H， s), 1.94-1.80 (IH, m), 0.90 (6H， d, J = 6.5 Hz)。 4 1 ( 3 )
2 - [ 2 - ( 4—アミジノフヱ二 6ーメチルー 3—ピリ ジル] —5— [ ( 1， 2， 2 —トリ 力ルバモイル] 安息香 酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000469_0001
TLC ： R f 0.16 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR (d6-DMSO): δ 10.86 (IH, s)， 9.22 (2H, brs), 8.98 (2H, brs), 8.38 (IH, d, J = 1.5 Hz), 8.23 (IH, brd, J = 9.0 Hz), 8.02 (1H， dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.79 (2H, d， J = 8.5 Hz), 7.62 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H， d, J = 8.0 Hz), 7.29 (IH, d, J = 8.0 Hz), 4.01 (1H， dq, J = 9.0 Hz, 7.0 Hz), 2.67 (3H， s)， 2.38 (3H， s)， 1.10 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.92 (9H, s)。 輸例 4 1 (4)
2 ' ― (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4— (1, 1一
口ピル力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000469_0002
TLC ： R f 0.15 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (d6福 SO): δ 10.5 (IH, s), 9.15 (2H, br s), 8.84 (2H, br s), 8.20 (1H， d, J = 2.1 Hz), 7.90 (1H， dd, J = 2.1, 7.8 Hz), 7.81 (1H， s)， 7.72 (4H， s)， 7.72-7.67 (1H， m), 7.59-7.49 (2H, m), 7.28 (IH, d， J =8.1 Hz), 7.26-7.23 (1H， m), 2.33 (3H， s), 1.77 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.31 (6H， s)， 0.79 (3H， t, J = 7.5 Hz)。 m 4 i (5)
2， 一 (4—アミジノフエ二 -4- [ (1 (S) 一 t—ブ チルー 2—メ トキシカルボニルェチル) 一 2ービフエ二ルカ ルボン酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000470_0001
T L C ： R f 0.18 (クロ口ホルム ： メタノール ：水 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NMR (d6-DMSO): δ 10.6 (IH, s), 9.14 (2H, brs), 8.80 (2H, brs), 8.29 (IH, d, J = 9.3 Hz), 8.23 (IH, s)， 7.90 (IH, d， J = 8.8 Hz), 7.73-7.68 (5H， m), 7.60-7.48 (2H, m), 7.32-7.25 (2H， m), 4.28 (IH, t, J = 8.8 Hz), 3.51 (3H, s)， 2.72-2.40 (2H, m), 2.30 (3H, s), 0.89 (9H, s)。 施例 4 1 (6)
2， 一 （4—アミジノフエ二 一 4一 （ 2， 2—ジメチルシ 99/41231 P JP99/00622 クロへキシルカルバモイル） ― 2—ビフエ二ルカルボン酸 . メタンスルホン 酸塩
Hゥ N
Figure imgf000471_0001
TLC ： R f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (d6-DMSO)： δ 13.0-12.0 (1H, br)， 10.56 (1H, s)， 9.16 (2H， s)， 8.89 (2H， s)， 8.25 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.73 (4H， like s), 7.69 (1H， dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.5-7.45 (2H， m), 7.30 (1H， d, J= 8.0 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 3.81 (1H， m), 2.36 (3H, s)， 1.8-1.6 (1H， m), 1.7-1.3 (4H, m)， 1.4-1.2 (3H, m), 0.89 (3H, s)， 0.84 (3H， s)。 mm 4 i (7)
2 ' - (4一アミジノフエ二 一 4— ( 1—イソプロピル一 2—メチルプロピル力ルバモイル) ― 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' メタンス ルホン酸塩
Figure imgf000472_0001
CH SO.H
TLC ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.57 (1H， s), 9.15 (2H, s)， 8.81 (2H, s), 8.29 (IH, d, J = 2.0 Hz), 8.02 (IH, d, J = 10.0 Hz), 7.97 (1H， dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.74 (4H， s)， 7.71 (1H， dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.58 (IH, dt, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.54 (IH, dt, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.32 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (IH, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 3.67 (1H， dt, J = 7.2, 10.0 Hz), 2.33 (3H， s), 1.91 (2H， m), 0.87 (6H, d, J = 7.5 Hz), 0.85 (6H, d, J m 4 i (8)
2 ' 一 （4一アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一4— [ (4， 4—ジメチル ォキソラン一 3 (S) —ィル） 力ルバモイル] — 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000472_0002
I LP
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ZZ900/66Jf/X3d mi e Ο 施例 4 1 (1 0)
2 - [2 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メチルー 3—ピリ ジル] —5— [ (3—ヒ ドロキシメチル _ 2 , 2—ジメチルプロピル） カル バモイル] 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
Hゥ N
Figure imgf000474_0001
T L C ： R f 0.25 (クロロホルム ： メタノール：水 = 7 : 3 : 0.3) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.86 (s， IH), 9.22 (brs, 2H), 8.97 (brs, 2H), 8.66 (brt, J = 6.5 Hz, 1H)， 8.41 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 8.04 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, IH), 7.93 (d, J = 8.71Hz, 2H), 7.79 (d， J = 8.7 Hz, 2H)， 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 9.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 3.19(d, J =6.5 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.67 (s， 3H), 2.38 (s， 3H), 0.84 (s， 6H)。 ¾M14 1 (1 1)
2 - [2 - (4一アミジノフエ二 3—ピリジル] 一 5— [ ( 1， 2， 2—トリメチルプロピル) 安息香酸 ' メタンス ルホン酸塩 231
Figure imgf000475_0001
T L C ： R f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR (d6-DMSO): 8 11.00 (s， 1H)， 9.20 (br.s, 2H), 8.93 (br.s, 2H), 8.73 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 1H)， 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8.25 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H)， 7.95 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 6.5-5.0 (br, 1H)， 4.01 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H)。 施例 4 1 (1 2)
2， 一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4— [ (1 (R) , 2， 2 —トリメチルプロピル） 力ルバモイル] — 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' メタ ンスルホン酸塩
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rr900/66dT/13d ιεπ讓 O ジル] 一 5— [ ( 2 , 2—ジメチルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸 · メ 夕ンスルホン酸塩
Figure imgf000477_0001
T L C ： R f 0.15 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NM R (d6-DMSO)： δ 10.85 (s, IH), 9.22 (brs, 2H)， 8.97 (brs, 2H), 8.61 (brt, J = 6.5 Hz, 1H)， 8.42 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.04 (dd, J = 8.0， 2.0 Hz, 1H)， 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (d， J = 8.7 Hz, 2H)， 7.64 (d， J = 7.8 Hz, IH), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.30 (d, J = 8.0 Hz, IH), 3.13 (d， J = 6.5 Hz, 2H)， 2.67 (s， 3H), 2.37 (s, 3H)， 0.91 (s， 9H)o 荬旆例 4 1 ( 1 5 )
2 - [ 2 - ( 4一アミジノフエ二. - 6—メチルー 3—ピリ ジル] —5— [ ( 2， 2—ジメチルプロピル） 安息香酸
Hゥ N
Figure imgf000478_0001
T L C ： R f 0.49 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 13.6 (brs, 1H), 9.01 (brs, 4H)， 8.38 (brt, J = 6.3 Hz, 1H)， 8.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H)， 7.64 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (s， 4H)， 7.39 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 3.05 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.56 (s， 3H), 0.87 (s, 9H)。 施例 4 1 (1 6)
2 _ [2 _ (4—アミジノフ - 6ーメチル一 3—ヒリ ジル] — 5— [ (2, 2 - 口ピル） 力ルバモイル] 安息香酸 ' 2
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l^900/66df/13d l ltV66 OAV
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CH3SO3H
OCH,
T L C ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NM R (d6-DMSO)： δ 13.0-12.5 (broad, 1H)， 10.61 (s, 1H)， 9.21 (brs, 2H)， 8.92 (brs, 2H), 8.70 (brt, J = 6.0 Hz, 1H)， 8.41 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.02 (dd, J = 8.0， 1.8 Hz, IH), 7.90 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7. 12 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.09 (s, 3H)， 3.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H)， 2.34 (s, 3H)， 1.94-1.80 (m, 1H)， 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。 宰掄例 4 1 ( 1 8 )
2 ' 一 （4 —アミジノフエ二 — 4一 （ 1—メ トキシカルボ ニルシクロペンチルカルバ'モイル) 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' メタンス ルホン酸塩
Figure imgf000480_0002
1
TLC： R f 0.21 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (d6-DMSO): δ 10.6 (s， IH), 9.15 (brs, 2H)， 8.87 (s, IH), 8.83 (brs, 2H)， 8.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.97 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H)， 7.73-7.68 (m, 5H)， 7.63- 7.48 (m, 2H)， 7.32 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.30-7.24 (m, 1H)， 3.57 (s， 3H), 2.32 (s, 3H), 2.20-2.00 (m， 4H)， 1.80-1.60 (m， 4H)。 室施例 41 (19)
2— [4— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一3—ピリジル] —5— [ (1 (S) —ヒ ドロキシメチル一 2—メチルプロピル） 力ルバモイル] 安 息香酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000481_0001
T L C： R f 0.12 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7： 3 ： 0.3) ；
NMR (d6-DMSO)： § 11.04 (s, 1H), 9.23 (brs, 2H), 8.99 (brs, 2H), 8.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H)， 8.70 (s， IH), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.28 (d， J = 9.0 Hz, IH), 8.07 (dd, J = 8.0， 1.8 Hz, 1H)， 7.90 (d, J = 5.4 Hz, IH), 7.77 (d, J= 9.3 Hz, 2H)， 7.73 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.46 (d， J = 8.0 Hz, IH), 3.86-3.76 (m， 1H)， 3.56-3.45 (m, 2H), 2.36 (s， 3H)， 1.98-1.82 (m, 1H)， 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.9 Hz, 室掄例 4 1 (20)
2 - [2— （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メチル一3—ピリ ジル] 一 5— [ (1 (S) —ヒ ドロキシメチルー 2—メチルプロピル） カル バモイル 1 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000482_0001
T L C： R f 0.19 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 ： 3 ： 0.3) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.85 (s， 1H)， 9.22 (brs, 2H)， 8.97 (brs, 2H), 8.43 (d， J = 1.8 Hz, IH), 8.25 (d, J = 9.0 Hz, IH), 8.06 (dd, J = 8.0, 1.8 HZ, IH), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.55 (d， J = 8.0 Hz, IH), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 3.90-3.80 (m, 1H)， 3.58-3.48 (m, 2H), 2.67 (s， 3H)， 2.37 (s， 3H), 2.01-1.86 (m, 1H)， 0.92 (d， J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 例 4 1 (2 1)
2 - [2 - (4—アミジノフエ二ル力ルバモィル） 一 3—ピリジル] — 5— [ ( 1 (S) —ヒ ドロキシメチル—2—メチルプロピル） 力ルバモイル] 安 息香酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000483_0001
Ch S03H
T L C ： R f 0.45 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR (d6 - DMSO)： S 11.00 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 8.90 (s， 2H), 8.73 (dd, J = 4.5， 1.8 Hz, 1H)， 8.44 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.25 (br.d, J = 8.7 Hz, 1H)， 8.08 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H)， 7.95 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 7.80-7.65 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 4.80-4.20 (br, 2H), 3.86 (m, IH), 3.60-3.50 (m, 2H)， 2.34 (s, 3H), 1.94 (like sextet, J = 7.0 Hz, IH), 0.93 (d, J = 7.0 Hz, 3H)， 0.90
Figure imgf000483_0002
実施例 4 1 (22)
2， 一 （4一アミジノフエ —4— [ (2—メ トキシカル ボニル—2， 2 - 一 2—ビフエニルカルボ ン酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000483_0003
TLC : R f 0.25 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (300MHz, d6-DMSO)： δ 10.6 (s， IH), 9.15 (brs, 2H), 8.83 (br s, 2H), 8.61 (t， J = 6.3 Hz, 1H)， 8.25 (d, J = 1.5 Hz, IH), 7.92 (dd, J = 8.1, 1.5Hz， 1H)， 7.72-7.68 (m， 5H)， 7.65-7.50 (m, 2H)， 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.27 (dd, J = 7.2， 1.5 Hz, 1H)， 3.58 (s， 3H)， 3.42 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.31 (s， 3H), 1.13 (s， 6H)。 宰掄.例 4 1 (23)
2 - [2 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メチル一3—ピリ ジル] — 5— [ (1 (S) —メ トキシカルボニル一 2—メチルプロピル） 力 ルバモイル] 安息香酸
Figure imgf000484_0001
T L C ： R f 0.39 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (300 MHz, CD3OD)： δ 8.51 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.03 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H)， 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.61 (d， J = 8.3 Hz, IH), 7.52 (d, J= 8.3 Hz, IH), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 4.53 (d, J = 6.9 Hz, 1H)， 3.77 (s， 3H)， 2.70 (s， 3H), 2.37-2.21 (m， 1H)， 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.04 (d, J
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Λ
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∑:Z900/66cIf/I3d l ltV66 OW (Η9 'ΖΗ £·9 = f 'Ρ)
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ZZ90 /66dT/lDd KZU/66 OW 掄例 4 1 (28)
2， 一 （4—アミジノフ 一 4一 (2 , 2 - 1 (R) ーシクロべ モイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 - メ タンスルホン酸塩
Figure imgf000488_0001
T L C： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NMR (d6-DMSO)： δ 13.0-12.0 (br, 1H)， 10.54 (s, 1H)， 9.14 (s， 2H), 8.83 (s， 2H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 7.95 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1H)， 7.72 (m, 5H)， 7.55 (td, J = 7.8， 1.5 Hz, IH), 7.54 (td， J =7.8, 1.5 Hz, 1H)， 7.31 (d, J = 9.7 Hz, IH), 7.26 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, IH), 4.08 (q， J = 8.7 Hz, IH), 2.33 (s, 3H), 1.90 (m, IH), 1.74-1.40 (m, 5H)， 0.98 (s， 3H), 0.87 (s， 3H) 実施例 4 1 (29)
2— [2 - (4_アミジノフヱ二. — 3—ピリジル] — 5 - [ (1 (S) 一カルボキシ一2—メチルプロピル） 安息香酸 メ 5ンスルホン酸塩 31
Hゥ N
Figure imgf000489_0001
T L C ： R f 0.60 (酢酸ェチル ：酢酸：水 = 3 : 1 : 0.5) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 11.01 (s， IH), 9.20 (br.s, 2H), 8.95 (br.s, 2H), 8.80-8.70 (m, 2H), 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8.10 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, IH), 7.96 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.80-7.65 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 6.40-4.40 (br, 2H), 4.33 (t, J = 7.4 Hz, IH), 2.37 (s， 3H), 2.22 (like sextet, J = 7.4 Hz, IH), 0.99 (d, J = 7.4 Hz, 3H)， 0.98 (d, J = 7.4 Hz, 3H)。 実施例 4 1 (30)
2 - [3 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 2—フリル] 一 5 (2 —メチルプロピル力ルバモイル） 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000489_0002
CH3S03H 88t
。(H9 'ΖΗ ζ-9 = f 'Ρ) 68Ό '(HI '叫 8//Ϊ- 6·ΐ '(Η£ 's) Ο; ζνζ '(Η3 'ΖΗ^"9 = Γ 'wq) 60'ε '(m 'ZHO'S = r 'Ρ) \VL '(HI 'ΖΗΟ·8 = ΓΡ) WL m 'ZH ε ·6 = ί 'p) o / 乙 \uz ε ·6 = f 'Ρ) ς ん' (HI Η ο ·ς = f 'ρ) V^L '(HI
'ΖΗ Ο '0"8 = r 'ΡΡ) 00 '8 '(Ηΐ Η 0 = Γ 'Ρ) 0£·8 '(Ηΐ Η 0·9 = ί '^)ん 9·8 '(Η3 's^q)ん 8·8 '(HZ 's-iq) 81 '6 '(Ηΐ 's) 8ΐΌΐ '(HI 'sjq) β'Ζ\ S ： (0SWa-9p) Ν
： (£Ό : S : = ： ^— 4 ： マ^ ψαπ ） 9^0 J H ： 3 T ζΐ
HeOSeHO
Figure imgf000490_0001
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°(Η9 'ΖΗ ξ·9 = f 'Ρ) 06Ό '(HI ） 6ん ·ΐ 6·Ι '(Η£ ' ί£Τ UZ 'ζΗ 9 = ί 'wq) ΐΓ£ '(HI ¾ ΟΤ = Γ 'Ρ) (y L '(HI 'ζΗ0"8 = ί 'Ρ) 69· '(Η 'ΖΗ 8 = f 'Ρ) 6じし '(HI 'ZH 0 = f 'Ρ) 68'/. '(HS '^Ηん ·8 = ί 'Ρ) WL '(Ηΐ
¾0 Ό'8 = Γ 'ΡΡ) S0"8 '(Ηΐ 'ζΗΟΤ = Γ 'Ρ) Ζί^ '(Ηΐ ¾0'9 = £ 'w ) L^ '(HZ 'sjq) 68·8 '(Η » 0Γ6 '(Ηΐ 's) 6Γ0ΐ '(HI 'sjq)0-£I S ： (0SWa-9p) N
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H900/66Jf/X3J \ZZ\tm OW m 4j (3 2)
2 ' 一 （4—アミジノフエ 一 4— [ (1ーメ トキシカル ボニル一 1ーメ 2—ビフエ二ルカルボン酸
H
Figure imgf000491_0001
T L C R f 0.25 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 =2 0 : 2 : 1) ； NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (brs, IH), 10.56 (s, IH), 9.15 (s 2H)， 8.84 (s, 2H), 8.82 (s, IH), 8.31 (d J = 2.0 Hz, IH), 7.98 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H)， 7.74 (s 2H)， 7.67 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 1H)， 7.59 (dt, J = 7.2 2.0 Hz, 1H)， 7.53 (dt, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H)， 7.33 (d, J = 8.1Hz, 1H)， 7.28 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H)， 3.59 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)， 1.47 (s 6H)。 窭旆例 4 1 (33)
2 ' - (4—アミジノフエ 一 4 _ (1 (S) —カルボキ シー 3— 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' メタン スルホン酸塩
Figure imgf000492_0001
パ、 ^ ( ^ · η Λί-ί^ - Ζ 'Ζ) 一 S— 「 (i?i- £- ： 厶 , 一 - ζ] - Ζ
( ε) 1 1 οι
(Ηε 'ΖΗ 0'9 = ϊ 'Ρ) 880 '(Η£ 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) Ζ6Ό '(Η£ 'ω)
Figure imgf000492_0002
ί 'ΡΡ) βζ '(ΗΪ 'ΖΗ 8·ん = r 'Ρ) ςε'ί
'(HI 'ΖΗ 8·ΐ '9·9= ί ΊΡ) PS 'し '(HI Η V\ '8·乙 = f ¾P) i9'L '(HS ¾ 'OZ ん -ίじし '(HI 'ZH 8'ΐ '8·ん = Γ 'ΡΡ) 108 '(Ηΐ 8 = f 'Ρ) £S ΗΖ ' んん ·8 '(Ηΐ '^Η ^'8 = f 'Ρ)ΐ 8·8 UZ 's) Pl'6 '(HI 's) ς'ΟΙ '(Η 'Jq) 6LT\ § ： (OS顧- 9ρ) Ν
： ( I : t ： 9 =氺： ： マ 4) 9 0 J Η ： 3 Ί X
Figure imgf000492_0003
ZZ900/66df/lDd l£nW66 OW 16P
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'ZH Y% = f 'Ρ) ξ9'ί '(HZ 'ΖΗ 06 = f 'P) 'L '(HZ 0'6 = f 'P) 06·/· '(HI 81
'0·8 = f 'PP) 0'8 '(HI 'ΖΗ 8Ί = f 'P) ·8 '(Ηΐ H ε·9 = f q) 6 8 '(H乙 'sjq) 06'8 '(IK 'sjq) 6Γ6 '(HI 's) ΐ9Όΐ '(Ηΐ ： (OSWCI- 9ρ) Ν SI ί ( I ： 2 ： 0 ΐ ：
Figure imgf000493_0001
0V0 J a ： 01
Figure imgf000493_0002
邈ぺ ^Λ(
^ ^ - ^ 1'$ {Λ( y^^c ^ (7\α (-^ ~ Ζ 'Ζ) — S— [ ( 0ΐ
^- 9- ( 士、 ^ 厶 ,^ ^ ー ） - Ζ] - Ζ
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'(HZ; 'ZH 9'9 = r 'ρ) τ '(HI 'jq) οζ ε-06'ε '(HI 'ZH 8·ん = r 'p) 'L '(HZ; '^)
S9'ん -08·乙 '(HZ; 'ΖΗ0·6 = f 'Ρ) 9じし '(HZ ¾H 0'6 = f 'P) 6·ん '(HI 'zH8'l '8'ん= f 'PP) 90 '8 '(HI 'ZH 8Ί = f 'P) iV% '(HI ¾9'9= f q) ΐ9·8 '(HI '?H ΐて '8 = f 'ΡΡ) £/.'8 '(HZ; 's) 98 '8 '(IK ） 8Γ6 '(HI 's) 00"ΐΐ Q ： (OSWd-9p)
： ( ΐ ： 2 ： 0 ΐ ： " ： マ ^ αα ） ςί'Ο i ΟΊΙ i3900/66df/13J ieZIf 6 OM 旆例 4 1 (3 6)
2 ' - (4一アミジノフ —4一 （2， 2—ジメチルー 1 (.S) ーシクロぺ 2—ビフエ二ルカルボン酸 - メ 夕ンスルホン酸塩
Figure imgf000494_0001
T L C ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1) ； NM R (d6- DMSO)： δ 13.0-12.6 (br, IH), 10.54 (s, 1H)， 9.13 (s， 2H), 8.80 (s， 2H)， 8.27 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 7.95 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, IH), 7.72 (m, 4H)， 7.69 (dd, J = 6.9， 1.2 Hz, IH), 7.57 (td, J = 6.9， 1.2 Hz, 1H)， 7.52 (td, J = 6.9， 1.2 Hz, 1H)， 7.31 (d， J = 8.1 Hz, IH), 7.26 (dd, J = 6.9， 1.2 Hz, 1H)， 4.08 (q, J = 8.7 Hz, IH), 2.31 (s， 3H)， 1.90 (m， IH), 1.80-1.40 (m, 5H)， 0.97 (s, 3H)， 0.87 (s， 3H)o 室 例 4 1 (37)
2 - [3— （4一アミジノフ ― 2—チェニル] — 5— (2， 2—ジメチルプロ 安息香酸 ·メタンスルホン酸塩
Figure imgf000495_0001
• CH3SO3H
T L C ： R f 0.21 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NM R (d6-DMSO)： δ 13.2-12.6 (br, 1H)， 10.31 (s, IH), 9. 16 (s， 2H), 8.82 (s，
2H), 8.59 (br.t, J = 6.3 Hz, IH), 8.31 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.01 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H)， 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.73 (d, J = 5.4 Hz, IH), 7.64 (d, J = 5.4 Hz, IH), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 3.12 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 0.90 (s， 9H)o 実施例 4 1 ( 3 8 )
2— [ 2— （4—アミジノフエ二 - 3—チェニル] 一 5— ( 2， 2—ジメチルプロ 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000495_0002
CHgSO 3^H' T L C ： R f 0.21 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR (d6-DMSO)： δ 13.0-12.4 (br, IH), 10.18 (s， 1H)， 9.16 (s, 2H), 8.84 (s， 2H)， 8.57 (br.t, J = 6.6 Hz, 1H)， 8.30 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 8.01 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H)， 7.84 (d, J= 5.1 Hz, IH), 7.74 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.70 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.12 (d, J =5.1 Hz, 1H)， 3.12 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.32 (s， 3H), 0.90 (s， 9H)o 掄例 4 1 (39)
2— [4— (4—アミジノフエ二 一 3—ピリジル] — 5— (2, 2—ジメチルプロ 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000496_0001
T L C ： R f 0.60 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 : 3 : 0.3) ；
NMR (d6-DMSO)： S 10.96 (s, IH), 9.21 (s， 2H), 8.93 (s, 2H), 8.86(d, J= 5.1 Hz, 1H)， 8.66 (s, IH), 8.62 (t， J = 6.2 Hz, 1H)， 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8.06 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H)， 7.85 (d, J = 5.1 Hz, IH), 7.76 (s, 4H)， 7.46 (d， J =8.1 Hz, 1H)， 3.12 (d, J = 6.2 Hz, 1H)， 2.37 (s, 3H)， 0.91 (s, 9H)。
" ζ '邈く^^ 二 τ乙、 a— s
(z) 一 ー , ^ ー ， 一 厶 , ^ 一 ） 一 < Ζ
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ί ( I : S : 0 ΐ =邈 S : ,4 ： マ^ *απ4 Ι9·0 ί Η : 〇Ί1
Figure imgf000497_0001
m'^ η (-^^ - Z 'Ζ) - 5 - [
--r ^ ~- ) - Z] - Z
(o ) ΐ wm
ZZ900/66df/XDd ιεπ漏 ΟΛ\ Hゥ N
Figure imgf000498_0001
2CH SO H
T L C： R f 0.35 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 : 3 : 0.3) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.49 (s， 1H), 9.13 (s， 2H), 8.78 (s, 2H), 8.50 (br.t, J =
6.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.92 (dd, J =8.0,1.8 Hz, 1H), 7.71 (s， 4H)， 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.01 (m, 3H), 3.10 (d， J = 6.3 Hz, 2H)， 2.35 (s, 6H)，
Figure imgf000498_0002
荬旆例 4 1 (42)
2 - [2 - (4 _アミジノフエ二 5—メチル一 3—フリ ル] —5— (2， 2—ジメチルプロ 安息香酸 ' メタンス ルホン酸塩
Figure imgf000498_0003
Figure imgf000498_0004
OM、 ) ^ γ J 3Ί J.αα 6Γ0、
Figure imgf000499_0001
ο
〔, Ψ, u5ϊί^ r屮 Λ_Ν—、 モイル） 安息香酸 · メタンスルホン酸塩
Hゥ N
Figure imgf000500_0001
T L C： R f 0.78 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NM R (d6-DMSO)： δ 10.84 (s， 1H)， 9.20 (s, 2H), 8.93 (s， 2H), 8.90 (d， J = 8.1 Hz, IH), 8.46 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.08 (dd, J = 8. 1, 1.8 Hz, 1H)， 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, IH), 4.97 (m， 1H)， 4.46 (br, 1H)， 3.7-3.4 (m, 8H), 2.67 (s, 3H), 2.36 (s， 3H), 1.8-1.6 (m, 2H), 1.47 (m, IH), 0.91 (d， J = 6.6 Hz, 3H)，
Figure imgf000500_0002
実施例 4 1 ( 4 5 )
2 - [ 2 - ( 4一アミジノフヱ二 一 6—メチルー 3—ヒリ ジル] 一 5— ( 1 ( S ) —メ トキシメチルー 2， 2ージメチルプロピルカル バモイル） 安息香酸 · メタンスルホン酸塩
Hゥ N
Figure imgf000501_0001
CH3SO3H
T L C ： R f 0.45 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.8 (s, 1H)， 9.19 (br s, 2H), 8.84 (br s， 2H)， 8.41 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.27 (d, J = 9.3 Hz, IH), 8.04 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, IH), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.63 (d， J =7.8 Hz, 1H)， 7.56 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 4.10 (dt, J = 9.3， 3.3 Hz, 1H)， 3.70-3.40 (m, 2H), 3.23 (s, 3H)， 2.67 (s, 3H), 2.32 (s， 3H), 0.93 (s, 9H)。 宰掄例 4 1 (46)
2 - [2— (4—アミジノフエ二- 一 6—メ トキシー 3—ピ リジル] —5— (1 (S) —メ トキシメチル一 2， 2ージメチルプロピル力 ルバモイル） 安息香酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000502_0001
CH3SO3H
OCH,
T L C ： R f 0.48 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.6 (s， 1H)， 9.18 (br s， 2H), 8.80 (br s, 2H)， 8.40 (d, J = 2.1 Hz, IH), 8.26 (d， J = 9.3 Hz, IH), 8.02 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H)， 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.30 (d， J= 8.1 Hz, 1H)， 7.13 (d， J = 8.1 Hz, IH), 4.15-4.05 (m, IH), 4.09 (s， 3H), 3.59-3.46 (m, 2H)， 3.23 (s, 3H)， 2.30 (s, 3H)， 0.93 (s, 9H)。 例 4 1 (47)
2— [2 - (4—アミジノフ 一 6—メチル一 3—ヒリ ジル] —5— （2， 2 - 口ピルォキシカルボニル） 安息香酸 ' メ タンスルホン酸塩
Figure imgf000503_0001
T L C ： R f 0.28 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 2 0 : 2 : 1) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.86 (s, IH), 9.20 (s， 2H), 8.62 (brs, 2H), 8.54 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.17， (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H)， 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.79 (d， J = 8.7 Hz, 2H)， 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.65 (d， J = 8.4 Hz, IH), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 4.05 (s, 2H)， 2.70 (s, 3H), 2.37 (s， 3H), 1.04 (s, 9H)。 施例 4 1 (48)
2— [2 - (4—アミジノー 3—フルオロフェニ 6ーメ チル一 3—ピリジル] —5— （2， 2—ジメチルプロ
息香酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000503_0002
CHgSO
Figure imgf000504_0001
°(Εί 's) ς£τ '(Η£ 's) 89-Ζ:'(Ηΐ 'ΖΗ Γ8 = Γ 'Ρ)ャ ε·ん '(HI 'ZH 8·乙 = f 'Ρ) 9S'L '(Ηΐ Η 8·ん = f 'Ρ) WL '(HZ ' ん ·8 = f 'Ρ) LL '(HZ; 'ZHん ·8 =f 'Ρ) WL '(Ηΐ H 8Ί 'Γ8 = f 'ΡΡ)0Γ8 '(HI 'ΖΗ8·ΐ = f 'Ρ) 81-8 \ΗΖ 's) 06 '8 XUZ ' 0Γ6 '(Ηΐ 's) £8Όΐ § ： (OSWd-9p)
： (ΐ ： Ζ ： 0 ΐ -^ S -ΐίψαα^) ε·ο Η : 〇 Ί丄 ςι
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魏 ^Λί ^ ^ ^ · ( し Υ
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( 6 ） τ m 0ΐ
°(H6 's) Ϊ6Ό i/zmi 's) εε 9/zm£ ' 9ε '(He ' し9'て '(ΗΖ ε·9 = r 'Ρ) ere '(HI 'ΖΗ Γ8 = ί 'ρ) οε·ん '(HI 'ΖΗ 8 = r 'ρ) 9S 'ん '(HI ¾H 8·ん = r 'ρ) WL '(HI '^) O L
- 9'L '(Ηΐ 'ΖΗ VZ '0'6 = Γ 'ΡΡ) VL'L '(Ηΐ VI ΐ = Γ 'ΡΡ) ζ%' L '(ΗΙ '?Η ΐ '8'乙 = f 'ΡΡ) SO "8 '(HI 'ZH ΥΖ = ί 'Ρ) ' 8 '(HI £·9 = Γ D 09 "8
Figure imgf000504_0003
's ·¾) 01 ·6 X mZ 's Jq) LI ·6 '(HZ 's Jq) 0£"6 '(HI 's)0 1 9 ： (OS a-9p)
： (ΐ : Z ： 0 ΐ =邈 4fi： 一 ,4 ： マ ） t^'O J H ： 31 X
JZ900/66df/XDd 1 /66 OAV 2， 一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 5， ーァミノ一 4— (2， 2—ジメチルプロピル力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' 2メタ ンスルホン酸塩
Figure imgf000505_0001
T L C： R f 0.42 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 ： 3 ： 0.3) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.24 (s, IH), 9.10 (s， 2H), 8.80 (s， 2H)， 8.51 (br. t, J = 6.0 Hz, IH), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.94 (dd， J = 8.0,2.0 Hz, IH), 7.69 (s, 4H)， 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.91 (d， J = 8.0Hz, 1H)， 6.64 (s, 1H)， 3.10 (d， J = 6.0 Hz, 2H), 2.38 (s， 6H)， 0.89 (s, 9H)。 荬旆例 4 1 (5 1)
2 - [2— （4一アミジノフヱ二 6—メチルー 3 _ピリ ジル] 一 5— (1， 1， 3， 3—テ
酸 ' メタンスルホン酸塩
W
Figure imgf000506_0001
T L C ： R f 0.48 (クロ口ホルム ： メタノ一ル：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.84 (s, IH), 9.21 (brs, 2H), 8.94 (brs, 2H), 8.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.95 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H)， 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.89 (brs, IH), 7.79 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, IH), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, IH), 2.67 (s, 3H)， 2.36 (s， 3H)， 1.87 (s, 2H), 1.43 (s, 6H),
Figure imgf000506_0002
審施例 4 1 (52)
2— [2 - (4—アミジノフエ： 5—メチルー 3—ピリ ジル] —5— （2， 2—ジメチルプロ 安息香酸 ' メタン スルホン酸塩
Figure imgf000506_0003
T L C ： R f 0.50 (クロ口ホルム ： メタノ一ル：水 =7 : 3 : 0.3) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.93 (s， 1H)， 9.18 (s， 2H)， 8.88 (s， 2H), 8.60 (br.t, J = 6.2 Hz, IH), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 8.43 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.06 (dd, J = 8.0,2.0 Hz, 1H)， 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 3.14 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H)， 2.36 (s, 3H), 0.92 (s， 9H)o 荬旆例 4 1 (53)
2 - [2— （4 _アミジノフエ 一 6—メ トキシー 3—ピ リジル] 一 5— [ [5 - (1— 2, 2—ジメチルジォキサ ン— 5—ィル] 力ルバモィル] 安息香酸 ·塩酸塩
Figure imgf000507_0001
T L C ： R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NMR (d6-DMSO): δ 12.8-12.5 (br, IH), 9.24 (s, 2H), 9.07 (s, 2H), 8.33 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.03 (s, IH), 7.95 (dd, J =8.1, 1.8 Hz, 1H)， 7.88 (d， J = 8.7 Hz, 2H)， 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.62 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.27 (d, J= 8.1 Hz, 1H)， 7.10 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.14(d, J= 12.0 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.93 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.39 (m, 1H)， 1.33 (s， 3H)， 1.29 (s， 3H)， 0.93 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。 O 旆例 4 1 (54)
2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピ リジル] —5— [1 (S) — (4—エトキシカルボニルォキサゾール一 2— ィル） 一3—メチルプチル） 力ルバモイル] 安息香酸
Figure imgf000508_0001
T L C ： R f 0.57 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NMR (300 MHz, CD3OD)： δ 8.52 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.03 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, IH), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.59 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.06 (d， J = 8.0 Hz, IH), 5.45 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 1H)， 4.34 (q， J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H)， 2.07-1.87 (m， 2H)， 1.82-1.68 (m, IH), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H)0 旆例 4 1 (55)
2 - [2— （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピ リジル] 一 5 _ [ (1 (S) —N—ヒ ドロキシカルバモイル） 一 3—メチル プチルカルバモイル] 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩 L05
魏 ^ ^ -翘彔、筆'
Figure imgf000509_0001
- Ζ ' Ζ) 一 S— [ ( ά (ι ?i- £ -^^ i (^ 士 ^ て厶 , 一 ） - Ζ] - Ζ
(9 9) Γ ίϊ4
Οΐ
°(Η£ ' ΖΗ
£•9 = ί 'Ρ) 68 Ό '(Η£ 'ΖΗ 9·9 = ί 'Ρ) £6Ό '(Ηΐ '^) Ιξ'Ι '(Η '« 09·Ι-08·ΐ '(Η£ 's) 9ίτ '(Η£ 's) ΐΐ '(Ηΐ 'ω) 6V '(Ηΐ Γ8 = f 'Ρ) ZVL '(Ηΐ ' 8ん = f 'Ρ) Οί'ί '(Ηΐ 'ΖΗ Γ8 = ί 'Ρ) 59 'し '(Η 'ζΗΟ"6 =Γ 'Ρ)6ん'ん '(Η ¾ 06 = f 'Ρ) ΐ6·ん '(Ηΐ 'ΖΗ 8'ΐ '8·乙 = ί 'ΡΡ) 80.8 '(Ηΐ 'ΖΗ 8·ΐ = f 'Ρ) ^'8 '(Ηΐ 'ΖΗ 8·乙 = f 'Ρ) εん ·8 '(Η3 's) 98·8 ΗΖ '«) 0Γ6 '(Ηΐ 's) ΐ9Όΐ '(Ηΐ 's) LfOl § ： (OSWa-9p) HHN
： ( 0： Ζ ： 8 =氺： , 4 ： マ f^cia ^) 6£Ό J Η ： 01 X
Figure imgf000509_0002
Z:Z900/66df/XDd I£nW66 ΟΛΛ 80S
(ΐ : ΐ ： £=翊 §： 一 , ： マ Ψιια^) 0 0 J Η ： 3 Ί
Ή00
Figure imgf000510_0001
厶 ^ t ー ） - Z] - f 01
°(H6 's) 176Ό '(Η9 's) OVZ '(HZ ' 9'9 = Γ 'Ρ) ΐΐ·ε '(Η£ 's) ΐΐ '(HI 's) 60·ん '(HI 'ΖΗ0·8 = ί 'Ρ) II·ん '(Ηΐ 'zH08 = f 'Ρ) 6 ん '(Ηζ 'ζΗ0·6 = ί 'Ρ)08·ん '(HI 's)06'乙 ΚΖ ¾ 06 = ί 'Ρ) £6'L '(Ηΐ 'ΖΗ99 = Γ jq) g†/-8 '(HZ ' 06·8 '(HZ: 'S) ΙΓ6 '(HI 'S) 6 OI 9 ： (oswa-9p) HHN ： ( ΐ : S : 0 S =邈¾ : , ： マ *£ia ） OZ'O J H ： 0 T J,
Figure imgf000510_0002
i3900/66df/XDd ΐεΖΙί'/όό ΟΛ\ NMR (d6-DMSO)： δ 10.61 (s， IH), 9.18 (s， 2H), 8.75 (s, 2H)， 8.50 (d， J = 1.8 Hz, IH), 8.10 (dd, J = 8.0， 1.8 Hz, IH), 7.91 (d， J = 8.7 Hz, 2H)， 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.35 (d, J = 8. OHz, IH), 7.14 (d， J = 8.6 Hz, IH), 4.11 (s， 3H)， 2.32 (s， 3H)。 龍例 4 1 (58)
2 - [2 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピ リジル] 一 5— （1 (S) —ヒ ドロキシメチル一 3—メチルブチルカルバモ ィル） _4—メチル安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
Hゥ N
Figure imgf000511_0001
T L C ： R f 0.25 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1) ； NMR (d6-DMSO)： S 12.9-12.5 (broad, 1H)， 10.60 (s, 1H)， 9.19 (brs, 2H), 8.86 (brs, 2H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.25 (brd, J = 8.4 Hz, 1H)， 8.02 (dd, J = 8.0， 2.0 Hz, 1H)， 7.90 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.12 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.15-4.05 (m, 1H)， 4.09 (s， 3H), 3.47-3.32 (m, 2H), 2.32 (s， 3H)， 1.72-1.56 (m， IH), 1.55-1.30 (m, 2H)， 0.90 (d， J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 施例 4 1 (59)
2— [2 - (4一アミジノフエ. 6—メ トキシー 3—ピ ις
¾ (^ 士、 ^ ^ α · ίι 4 Z 'Z ' (H) ΐ) _S— [Λί^ d
- S - Ψ 一 9一 r τ ^ - - z] - Z
(09) I f mm
°(H£ 's) 96Ό '(H£ 's) 0Π '(H£ 'S) l£'Z '(HI H
= r 'ρ) 8ΐ/'ε '(HI 'ZH νς = f 'ρ) ε^ε '(HI 'ZH Ο·9 'Ο·6 = r 'ΡΡ) 69-e '(Ηε 's) eo't
'(HI 'UJ) ZVp-OVt '(HI 'ZH 8 = f 'P) Zl'L '(HI 'ZH 0'8 = f 'P) OZ'L '(Ηΐ 'ΖΗ 8 Οΐ = f 'Ρ) S9'ん HZ 'ZH 0·6 = f 'Ρ) 8ん'ん '(HZ 06 = Γ 'Ρ) 68·ん '(HI ' Ο'Ζ '0'8 = f 'ΡΡ) £0'8 '(Ηΐ 'ΖΗ 0 = f 'Ρ) ZV '(Ηΐ ¾Η 8 = f SS"8 UZ
'(Η 'sjq) 8Γ6 '(HI 's) ΐ9Όΐ '(Ηΐ 'pBOjq) 9· - 6·Ζΐ 9 : (OSWa-9p) Μ
： ( I ： 3 : ο τ =翊 4S : , 4 ： マ ' αα ） ςζ-ο J Η ： 3 Ί 1
Figure imgf000512_0001
Figure imgf000512_0002
一 [ 士 i y- (S) ε—べ 4 ^ ー ' ） ] - 9 - [ ί^
Zr900/66df/lDd mi O
Figure imgf000513_0001
CH3SO3H
OCH,
T L C ： R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR (d6-DMSO)： δ 12.9-12.5 (broad, IH), 10.61 (s， IH), 9.20 (brs, 2H), 8.90 (brs, 2H), 8.37 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.21 (brd, J = 9.0 Hz, 1H)， 8.00 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, IH), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.78 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.12 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.09 (s, 3H), 4.06- 3.96 (m, 1H)， 2.33 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H)， 0.92 (s， 9H)。 窭掄例 4 1 (6 1)
2— [2 - (4—アミジノフエ二 6—メ トキシー 3—ピ リジル] 一 5— [ (1 (R) _2， 2 口ペンチル） カルパ'モ ィル] 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000513_0002
TLC : R f 0.42 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (d6-DMSO)： δ 12.9-12.5 (broad, IH), 10.61 (s, IH), 9.20 (brs， 2H)， 8.89 (brs, 2H), 8.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8.22 (brd, J = 8.7 Hz, 1H)， 8.01 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, IH), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.29 (d， J = 8.0 Hz, IH), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.16-4.08 (m， 1H)， 4.09 (s， 3H)， 2.32 (s， 3H), 2.00-1.88 (m, IH), 1.83-1.42 (m, 5H)， 1.00 (s, 3H)，
Figure imgf000514_0001
旆例 4 1 (62)
2 - [ 2 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシー 3—ピ リジル] —5— [ (1 (S) —メチルアミノメチルー 3—メチルブチル） 力 ルバモイル] 安息香酸 ' 2メタンスルホン酸塩
Figure imgf000514_0002
TLC ： R f 0.17 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (d6-DMSO): δ 12.75 (br, 1H)， 10.62 (s， 1H)， 9.21 (s, 2H), 8.91 (s, 2H),
8.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 8.60-8.40 (br, 2H), 8.48 (d， J = 1.7 Hz, 1H)， 8.09 (dd. J = 8.0, 1.7 Hz, IH), 7.91 (d， J =9.0 Hz, 2H)， 7.81 (d, J =9.0 Hz, 2H), 7.63 (d， J = 8.7 Hz, IH), 7.34 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 4.43 (m， 1H)， 4.12 (s， 3H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.60 (t， J =5.4 Hz, 3H), 2.35 (s, 6H)， 1.71-1.52 (m, ^ -翊彔 ' [ 士 0Z 一 Ζ Ζ ~ (-^ ^^^^ (-^^ - (S) I) ]
二丁厶 t ー ） - Z - Z
ΓΓ9ΐ rr wm
°(Ηε 's) ΖΟΊ '(H 's) ςν\ ς\
'(Ηε 's) Ζ£Τ '(ΗΙ 'ΖΗ 06 = Γ 'Ρ) 80 '(Η£ 's) 01 '(HI Η 0·6 = f 'Ρ)9Ι ' '(HI 'ΖΗ 0·6 = f 'Ρ) 66Ί7 '(Ηΐ '¾ ^8 = Γ 'Ρ) iVL '(HI 'ZH 0·8 = ί 'Ρ) ££'L '(Ηΐ 'ΖΗ V
= f 'Ρ)し 9'し '(HZ: 'ΖΗ 0'6 = ί 'Ρ) 8 ん Yil 'ΖΗ 0·6 = f 'Ρ) 06·ん '(HI 'ZH 8'ΐ '0·8 = f 'ΡΡ) 60 '8 '(Ηΐ 'ΖΗ8Ί =ί 'Ρ) 0 8 '(HZ: ) 98'8 '(Ηΐ 0·6 = ί 50 '6
Figure imgf000515_0001
9' ΐ-6Τΐ 9 ： (OS I- 9ρ) ΗΗΝ 0ΐ ： (I : S : 0 I =邈¾ : 一 ,4 ：マ^ ψαα ） 9£·0 J Η ： 31 X
ΗΟΟ
Figure imgf000515_0002
^Λ( ^ ^ · [ ( y士、 {Λ( y 一 (s)
Figure imgf000515_0003
' ） ] — s—
(29) n w
。(H£ 'ΖΗ £·9 = f 'Ρ) Ζ6Ό U£ 'ZH £'9 = £ 'P) £6V '(Ηΐ '^) ££Ί '(HZ
H900/66df/X3d
Figure imgf000516_0001
• CH3SO3H
T L C ： R f 0.58 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NM R (d6-DMSO)： δ 12.8-12.0 (br, IH), 10.24 (s, IH), 9.17 (s， 2H)， 8.86 (s, 2H), 8.34 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 8.29 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.00 (dd, J = 8.4， 1.8 Hz, 1H)， 7.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H)， 7.74 (likes, 4H)， 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.11 (d， J = 5.1 Hz, 1H)， 4.34 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, 1H)， 4.13 (dd, J = 10.2, 1.6 Hz, IH), 4.06 (t, J = 10.2 Hz, 1H)， 2.33 (s, 3H)， 1.93 (s， 3H)， 0.94 (s, 9H)0 施例 4 1 (65)
2— [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピ リジル] — 5— [ [4—カルボキシ一 4— (2—メチル一 2—プロぺニル） ピぺリジル] カルボニル] 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000517_0001
CH3SO3H
OCH,
T L C ： R f 0.37 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.6 (s, 1H)， 9.19(brs, 2H), 8.85 (br s, 2H), 7.91-7.88 (m， 3H)， 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.58 (dd, J =8.1, 1.8 Hz, 1H)， 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.81 (s， 1H)， 4.72 (s, 1H)， 4.30-4.10 (m， 2Hxl/2, each of isomers), 4.09 (s， 3H), 3.60-3.40 (m, 2Hxl/2, each of isomers), 3.40-3.00 (m, 2H), 2.31 (s, 3H)， 2.30 (s, 2H)， 2.10-1.90 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.50-1.30 (m, 2H)。 施例 4 1 (66)
2— [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピ リジル] 一 5— [1 (S) - [N—メチルー N— (1—イミノエチル） アミ ノメチル] —3—メチルブチル] 安息香酸 ' 2メタンスルホン酸塩 Hゥ N
Figure imgf000518_0001
2CH SO H
OCH,
TLC： R f 0.42 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
NMR ( 0)： δ 8.13 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.60 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 7.13 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.73 (m, IH), 4.03 (s， 3H)， 3.62 and 3.57 (d, J = 7.5 Hz, IH), 3.21 and 3.14 (s， 3H)， 2.75 (s, 6H)， 2.25 and 2.18 (s, 3H), 1.76- 1.54 (m, 2H), 1.39 (m， IH), 0.92-0.85 (m， 6H)。 宰施例 4 1 (67)
2 ' ― (4一アミジノフエ 一 4， 一アミノー 4一 （ 1 (R) 2， 2—トリメチルプロ - 2—ビフエ二ルカルボン酸 · 2メタンスルホン酸塩
W
Hゥ N
Figure imgf000519_0001
T LC ： R f 0.52 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 : 3 : 0.3) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.55 (s， IH), 9.14 (s， 2H), 8.85 (s, 2H), 8.24 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 8.15 (br.d, J= 6.3 Hz, IH), 7.93 (dd, J = 8.0,2.0 Hz, IH), 7.74 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.29 (s， 1H)， 7.17 (s， 2H), 3.98 (m, 1H)， 2.37 (s， 6H)， 1.08 (d, J = 7.0 Hz, 3H)， 0.90 (s, 9H)。 卖施例 4 1 (68)
2 - [2 - (4一アミジノフエ二 一 6—メ トキシー 3—ヒ リジル] — 5— [ 1— (2， 2— 口ピル） テトラゾール一 5—ィ ル] 安息香酸 ·メタンスルホン酸塩
Hゥ N
Figure imgf000519_0002
T L C： R f 0.24 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 1 : 0.2) ； NM R (d6- DMSO)： δ 13.2-12.3 (br, 1H)， 10.62 (s， 1H)， 9. 19 (s, 2H), 8.88 (s, 2H), 8.27 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 7.99 (dd, J = 7.8， 1.8 Hz, 1H)， 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.74 (d， J = 8.4 Hz, IH), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.38 (s, 2H), 4.10 (s, 3H)， 2.32 (s， 3H)， 0.80 (s， 9H)。 宰掄例 4 1 ( 6 9 )
2 - [ 2 - ( 4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシー 3—ピ リジル] —5— [ [ 1— ( 1—イミノエチル） 一 4一 （2—メチルプロピル） ピぺリジン一 4—ィル] 力ルバモイル] 安息香酸 ' 2メタンスルホン酸塩
Hゥ N
Figure imgf000520_0001
T L C： R f 0.48 (醉酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
NM R (d6-DMSO)： $ 10.6 (s, 1H)， 9.20 (br s, 2H), 9.08 (br s， IH), 8.89 (br s , 2H), 8.53 (br s, 1H)， 8.36 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.08 (s, 1H)， 8.02 (dd, J = 8. 1, 1.8 Hz, IH), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 4.10 (s， 3H), 3.93-3.76 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H)， 2.61-2.44 (m, 2H)， 2.31 (s, 6H)， 2.26 (s， 3H), 1.74-1.49 (m, 5H)， 0.90 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。 宰施例 4 1 (70)
3— [2— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピ リジル] —6— [ (1 (R) ， 2， 2—トリメチルプロピル） 力ルバモイル] ― 2一ピリジンカルボン酸 · メ夕ンスルホン酸塩
Figure imgf000521_0001
T L C ： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 12.95 (br.s, IH), 10.65 (s 1H)， 9.20 (s， 2H)， 8.89 (s, 2H), 8.69 (d, J = 10.0 Hz, IH), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.94 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H )， 7.74 (d， J =8.0 Hz, 1H)， 7.19 (d, J = 8.0 Hz, IH ), 4.12 (s, 3H), 4.02 (dq, J = 10.0, 7.2 Hz, 1H)， 2.33 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H)。 m 4 i (7 i)
2 - [2 - (4一アミジノフ 一 6—メ トキシー 3—ヒ リジル] — 5— ( t - 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000522_0001
T L C ： R f 0.50 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.60 (s， 1H)， 9.20 (s, 2H)， 8.88 (s, 2H)， 8.32 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 8.00 (s, IH), 7.95 (dd， J = 7.8， 1.8 Hz, 1H)， 7.88 (d， J = 9.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J =8.4 Hz, 1H)， 7.26 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 4.09 (s， 3H)， 2.32 (s， 3H), 1.40 (s, 9H)。 実麵 4 1 (72)
2— [2— （4—アミジノフエ二 一 6—メ トキシー 3—ピ リジル] 一 5— (2， 2, 2—トリクロ 安息香酸 - メタンスルホン酸塩
Figure imgf000522_0002
TL C： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (d6-DMSO)： δ 12.81 (s, 1H)， 10.62 (s, IH), 9.56 (t, J = 6.4 Hz, IH), 9.20 (s, 2H), 8.86 (s, 2H), 8.49 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 8.04 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H)， 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.35 (d， J = 8.0 Hz, IH), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, IH), 4.42 (d， J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 (s,
Figure imgf000523_0001
宰旆例 4 1 (73)
2— [3 - （4一アミ フエ二 ― 2一チェニル] _ 6— (t一 2—ピリ ン酸 ' メタンスルホン酸
Hゥ N
Figure imgf000523_0002
T L C： R f 0.15 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0： 2： 1) ； NMR (d6-DMSO)： δ 13.05 (br.s, IH), 10.41 (s IH), 9.17 (s, 2H), 8.82 (s, 2H), 8.31 (s， 1H)， 8.19 (d, J =8.0 Hz, IH), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.84 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.82 (d， J= 5.4 Hz, 1H)， 7.75 (d， J = 9.0 H z, 2H)， 7.73 (d, J = 5.4 Hz, 1H)， 2.31 (s， 3H)， 1.44 (s, 9H)。 実施例 4 1 (74) 2— [2 - (4一アミジノフヱ二 6—メ トキシー 3—ピ リジル] —5— (2， 2， 2—トリ 安息香酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000524_0001
T L C ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ； NMR (d6-DMSO)： δ 12.79 (brs, 1H)， 10.62 (s, 1H)， 9.34 (t, J = 6.3 Hz, IH), 9.19 (s， 2H)， 8.81 (s, 2H)， 8.48 (d， J = 1.8 Hz, IH), 8.08 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H)， 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.78 (d， J = 8.7 Hz, 2H)， 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.36 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.14 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 4.22-4.10 (m, 2H), 4.11 (s, 3H),
Figure imgf000524_0002
宰施例 4 1 (75)
2 - [2 - [ ( 2—アミジノピリ ミジン一 5—ィル）
メ トキシ一 3—ピリジル] _5— （2， 2—ジメチルプロ
安息香酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000525_0001
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (d6-DMSO)： δ 13.0-12.6 (br, IH), 11.05 (s, IH), 9.59 (s， 2H), 9.35 (s， 2H), 9.29 (s， 2H), 8.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H)， 8.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H)， 8.04 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H)， 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H)， 7.18 (d, J = 8.7 Hz, IH), 4.11 (s, 3H)， 3.13 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 0.91 (s, 9H)。 実施例 4 1 (76)
2— [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3 ピ リジル] —5— [ [1 (S) - (2—アミノエチル） 一 3 - 力ルバモイル] 安息香酸 · 2メタンスルホン酸塩
Figure imgf000525_0002
Figure imgf000525_0003
°(Η6 'ΖΗ ·し = Γ 'ϊ) '(Η9 0Ζ
'2Η ん = ί 'b) 9ε·ΐ '(Ηε 's) εετ '(Η 's) οι '(H 's) ζι '(HI 'ΖΗん ·8 = r 'ρ) ς\-ί '(Ηΐ 'ΖΗ ΐ'8 = Γ 'Ρ) 017 'L '(Ηΐ '?Η/ 8 =f 'Ρ) 89·乙 '(Ηζ ¾0'6= Γ 'Ρ)08·乙
'ΖΗ0·6= Γ 'Ρ) WL '(Ηΐ 'ζΗ ΐ 'Γ8 = Γ 'ΡΡ) Π'8 '(Ηΐ = ί 'Ρ) 0 8
'(Η 's) 98·8 '(H 's) 0Γ6 '(H 's) 9Όΐ '(HI 'S) 98X1 § ： (OSWd-9p)
ί (£Ό： 8 ： Ζ =氺： ^―, ： マ^ ' an 4) 08·0 J ： 1丄 ςι
Figure imgf000526_0001
— ε—く、^ 4 ー 9— ( 士、 厶 , 一，） - ζ] — ζ 01
ΓΓ) I mm
°(Η£ 'ΖΗ 8·9 = f 'Ρ) 88Ό '(HE 'ΖΗ 8'9 = ί 'Ρ) 06Ό '(Ηΐ 'ω)ん Γΐ '(.U ' ) 09·ΐ- £8·Ι '(Η9 's) ί'Ζ \ΗΖ 8乙 - 06 '(Η£ 's) 0\'p
'(Ηΐ 'ω) ς ·ρ '( Ηΐ 'ΖΗ 1/'8 = Γ 'Ρ) εΐ·ん '(HI 'zH 0·8 = f 'Ρ) Zi'L '(HI H ·8 = Γ 'Ρ) WL '(Η£ 's--iq) 69 'し ΗΖ 'ΖΗ 0·6 = Γ 'Ρ) βじし '(Η3 ' 0·6 = Γ 'Ρ) 06·ん '(Ηΐ 'ΖΗ 0 '0·8 = f 'ΡΡ) WT8 '(Ηΐ '^Η 0 "3 = Γ 'Ρ)ひ ·8 '(Ηΐ Η 0·6 = ί 'Ρ) ΐ5'8 '(Ηζ 's) 06 ·8 '(HZ; 's) 6Γ6 '(Ηΐ s) Ζ9Ό\ '(Ηΐ 's q) 08 ΐ 9 ： (OS顧- 9ρ) ¾觀
： (ε·0： ε ： Z
Figure imgf000526_0002
4) ΔΐΌ J Η ： 311 rZ900/66df/XDd 宰 fife例 4 1 (78)
2 - [2— （4一アミジノフエ二 一 6—メ トキシー 3—ヒ リジル] —5— [ (2, 2—ジメチル一 3 ヒドロキシプロピル） カルパ、モ ィル] 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000527_0001
TLC ： R f 0.10 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.6 (s, 1H)， 9.19 (br s， 2H)， 8.82 (br s， 2H)， 8.62 (t， J = 5.8 Hz, IH), 8.40 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.02 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, IH), 7.90 (d， J = 9.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 9.2 H z， 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H)， 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 4.10 (s, 3H)， 3.19 (d， J = 6.2 Hz, 2H), 3.15 (s， 2H), 2.31 (s， 3H)， 0.85 (s， 6H)。 荬施例 4 1 (79)
2 - [2 （4一アミ フ — 6—メ トキシー 3—ヒ リジル] — 5— [ (2， 2一 力ルバモイル] 安息香酸 - メ タンスルホン酸塩
Figure imgf000528_0001
T L C ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； 画 R (d6 - DMSO)： δ 10.62 (s, IH), 9.21 (s, 2H)， 8.89 (s， 2H)， 8.36 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.24 (t， J = 6.6 Hz, IH), 7.99 (dd， J = 8.4， 1.8 Hz, 1H)， 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.80 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J =8.4 Hz, IH), 7.30 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 4.11 (s， 3H)， 3.18 (d, J =6.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H)， 1.24 (q, J = 7.5 Hz, 6H)， 0.81 (t， J = 7.5 Hz, 9H)。 旆例 4 1 (80)
2 - [2 - (4—アミジノフヱ二. 一 6—メ トキシー 3—ピ リジル] — 5— [ ( (1—ヒ ドロキシメチル） シクロブ、チルメチル) 力）レバ モイル] 安息香酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000529_0001
TLC ： R f 0.16 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.6 (s, 1H)， 9.17 (br s, 2H)， 8.77 (br s， 2H)， 8.66 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.41 (d， J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H)， 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.12 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 4.09 (s， 3H)， 3.41-3.36 (m, 4H)， 2.29 (s， 3H), 1.90- 1.70 (m, 6H)。 Mi例 41 (8 1)
2 - [2— (4—アミジノフエ二 一 6—メ トキシー 3—ヒ リジル] — 5— [ (2—ェチル _ 2—ヒドロキシメチルブチル） 力ルバモイ ル 1 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000530_0001
CH3SO3H
OCH,
T L C ： R f 0.24 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NM'R (d6-DMSO)： 8 10.6 (s， 1H)， 9.18 (br s, 2H)， 8.80 (br s， 2H), 8.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H)， 8.38 (d, J = 2.1 Hz, IH), 8.00 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, IH), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.77 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.31 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.10 (s, 3H), 3.20-3.18 (m, 4H)， 2.30 (s, 3H), 1.22 (septet, J = 6.6 Hz, 4H)， 0.81 (t, J = 6.6 Hz, 6H)0 施例 4 1 (82)
2 - [2 - (4—アミジノフエ二. 一 6—メ トキシー 3—ピ リジル] _5— [ ( (1—ヒ ドロキシメチル） シクロペンチルメチル） カル バモイル Ί 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
Hゥ N
Figure imgf000531_0001
CH3SO3H
OCH,
T L C ： R f 0.20 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR (300 MHz, d6-DMSO)： δ 10.6 (s， 1H)， 9.19 (brs, 2H), 8.84 (brs, 2H), 8.67 (t, J = 6.3 Hz, 1H)， 8.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H)， 8.02 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, IH), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.31 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.12 (d， J = 8.4 Hz, IH), 4.10 (s, 3H)， 3.36-3.22 (m, 4H)， 2.30 (s, 3H), 1.57-1.38 (m, 8H)。 荬掄例 4 1 (83)
2— [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシー 3—ピ リジル] — 5— [ ( 2—プロピル一 2—ヒ ドロキシメチルペンチル） 力ルバ モイル] 安息香酸 · メタンスルホン酸塩
9 31 0
Figure imgf000532_0001
T L C： R f 0.50 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR (300MHz, d6-DMSO)： 8 12.8-12.3 (brd, 1H), 10.61 (s， 1H), 9.19 (s， 2H), 8.83 (s, 2H)， 8.50 (t, J = 5.7 Hz, 1H)， 8.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dd， J = 8.1, 1.8 Hz, 1H)， 7.90 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 (d， J =8.7 Hz, 2 H)， 7.65 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.31 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.12 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 4.09 (s, 3H)， 3.21- 3.18 (m，4H)， 2.31 (s, 3H), 1.18-1.02 (m, 8H)， 0.86 (t， J = 6.6 Hz, 6H)。 施例 4 1 (84)
2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピ リジル] 一 5— [ (2— (2—メチルプロピル） 一 2—ヒ ドロキシメチルー 4—メチルペンチル） 力ルバモイル] 安息香酸 . メタンスルホン酸塩
W
Figure imgf000533_0001
T L C ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (300 MHz, DMSOd6)： δ 12.74 (br, 1H)， 10.62 (s， 1H)， 9.19 (s, 2H), 8.12 (s, 2H)， 8.42 (m, 1H)， 8.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.97 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, IH), 7.91 (d， J = 9.0 Hz, 2H)， 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4Hz, 1H)， 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.13 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 4.77 (br, 1H)， 4.11 (s， 3H), 2.32 (s, 3H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 4H), 0.92 (d, J 6.9 Hz，6H)。 旆例 4 1 (85)
2 - [2 - (4一アミジノフエ二 一 6—メ トキシー 3—ヒ リジル] — 5— [ (1—ヒ ドロキシ 口ペンチル) カルパ'モイル] 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
Hゥ N
Figure imgf000534_0001
CH SO.H
TLC： R f 0.23 (クロロホルム ： メタノ一ル：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 10.61 (s， 1H)， 9.20 (s, 2H), 8.87 (s， 2H), 8.36 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.99 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H)， 7.98 (s， IH), 7.91 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.13 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 4.10 (s， 3H)， 3.61 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.80-1.62 (m, 4H)， 1.62-1.54 (m, 2H)。 実施例 4 1 (86)
2— [2— （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピ リジル] 一 5— [ ( 1 - (2—メチルプロピル） 一 1—ヒ ドロキシメチル一
3ーメチルブチル） 力ルバモイル] 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
Hゥ N
Figure imgf000535_0001
T L C ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (300 MHz, DMSO-d6)： δ 10.59 (s， 1H)， 9.16 (s， 2H), 8.77 (s， 2H)， 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H)， 7.90 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, IH), 7.89 (d, J= 8.7 Hz, 2H)， 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.46 (s， IH), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, IH), 4.08 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.87 (dd, J = 13.8, 5.7 Hz, 2H), 1.80-1.68 (m， 2H)， 1.59 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 2H)， 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.88 (dd, J = 6.3 Hz, 6H)。 実施例 4 1 (8 7)
2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピ リジル] —5— [ (1 (S) ― (ヒドロキシメチル） 一2 (S) ーメチルブ チル） 力ルバモイル] 安息香酸 · メタンスルホン酸塩
、 / Κ （ Π。厶 , 一 ε— ！！ ： ^— (S) ΐ ) ] - 9 - [Λ(^ Γι - ε - ^ τ- 9 - ( 士、 ^ て乙 , ^ ー ） - ζ] - ζ
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Figure imgf000536_0001
ri900/66df/IDd ΐεΖ /66 Ο
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- £- ^ ,-Ζ) - (S) ΐ ) ] - 9- [Λ( Γι
8 - ^ τ- 9 - (^ 士、 ^ τ厶 , 、 ^ ー ） - - 2
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'(Ηε 'ΖΗ0'9 = Γ 'Ρ)^6Ό '(Η£ ¾6'9 =f Ί) ·ΐ '(H ^)0ί -ζ6 '(Η9 ^)££'Ζ
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'ZH 6·9 '8·6Ι = Γ 'ΡΡ) 61 'L '(HI Γ8 = Γ 'Ρ) Ζί'ί '(HI S = f 'Ρ) ΐ9·ん '(Η 'P-tq)てじし '(Η3 'ΖΗ 0'6 = Γ 'Ρ) 'L '(Η3 Η 06 = ί 'Ρ) 88· '(HI 'ΖΗ 8'Τ 'ΐ·8
= r 'ΡΡ) Ρ0'8 '(Ηΐ 'ΖΗ 8'ΐ = f 'Ρ) ΪΡ'8 '(Ηΐ '^Ηん ·8 = ί 'Ρ) ·8 '(HZ 's) Ι6"8 '(ΗΖ
's) 6ΐ·6 '(Ηΐ 's) 85 Όΐ '(Ηΐ 'Ρ ) £ ΐ- 8 ΐ 8 ： (OSPMd, 'ζ腦 00£) 觀
ί ( I : S : S =氺：魏 : (-^-τΜ^) 09Ό ί Η ：
Figure imgf000537_0002
rZ900/66dT/lDd I£Z /66 OAV
Figure imgf000538_0001
2CH3SO3H
T L C ： R f 0.65 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
NMR (300 MHz, d6-DMSO)： 8 13.0-12.5 (broad, IH), 10.57 (s, 1H)， 9.20 (brs， 2H), 8.91 (brs, 2H), 8.51 (brd, J = 9.0Hz, IH), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.03 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H)， 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.82- 7.68 (broad, 3H), 7.62 (d， J = 8.4 Hz, IH), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 4.56 (brq, J = 7.0 Hz, 2H), 4.21-4.28 (m, IH), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.33 (s， 6H)， 1.88-1.57 (m， 4H)， 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34-1.22 (m, 1H)， 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 荬旆例 4 1 (90)
2 - [2— （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） ー6—エトキシー 3—ピ リジル] 一 5— [ (1 (S) - (2—アミノエチル） —2 (S) —メチルブ チル） 力ルバモイル] 安息香酸 . 2メタンスルホン酸塩 /66fcvlョ寸 o .
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CH3SO3H
TLC ： R f 0.41 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO): δ 10.6 (IH, s)， 9.15 (2H, brs), 8.80 (2H, brs), 8.28 (1H， d, J = 8.8 Hz), 8.26 (IH, s)， 7.92 (1H， d， J = 6.0 Hz), 7.73-7.68 (5H, m), 7.60-7.48 (2H, m), 7.33-7.25 (2H, m), 4.29 (IH, t, J = 8.8 Hz), 2.60-2.40 (2H, m)， 2.30 (3H， s), 0.89 (9H, s)。 窭施例 42 (2)
2 ' 一 （4一アミジノフユ — 4— ( 1一カルボキシシク 口ペンチルカルパ、モイル) 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メタンスルホン酸
J
Figure imgf000540_0002
TLC： R f 0.11 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR (d6-DMSO): § 10.5 (s， IH), 9.15 (brs, 2H), 8.83 (brs, 2H), 8.72 (s， IH), 8.29 (d, J = 1.8 Hz, IH), 7.96 (dd, J = 7.8， 1.8 Hz, IH), 7.73-7.68 (m, 5H)， 7.60- 7.50 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.28-7.24 (m, IH), 2.31 (s， 3H), 2.20-2.00 (m, 4H)， 1.80-1.60 (m, 4H)0 荬施例 4 2 (3)
2 ' - (4—アミジノフユ .ルカルバモイル） 一 4一 [ (2—カルボキシー 2， 2—ジメチルェチル） - 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メ タンスルホン酸塩
Hゥ N
Figure imgf000541_0001
T L C： R f 0.20 (クロロホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.5 (s, IH), 9.16 (brs, 2H), 8.87 (brs, 2H), 8.53 (t, J = 5.0 Hz, 1H)， 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.94 (dd, J = 8.4， 2.0 Hz, 1H)， 7.73-7.67 (m, 5H)， 7.58-7.52 (m, 2H)， 7.32 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.30-7.24 (m, 1H)， 3.43 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H)， 1.10 (s, 6H)。 種例 42 (4)
2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メチル一3—ピリ ジル 1 一 5— [ (1 (S) —カルボキシ一 2—メチルプロピル） 力ルバモイ ] 安息香酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000542_0001
TLC： R f 0.79 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMS0)： δ 13.0-12.4 (broad, 2H), 10.84 (s， 1H)， 9.17 (brs, 2H), 8.90 (brs, 2H), 8.72 (brd, J = 7.5 Hz, IH), 8.44 (brs, 1H)， 8.07 (brd, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.93 (brd, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (brd, J =8.4 Hz, 2H), 7.63 (brd, J =7.8 Hz, IH), 7.55 (brd, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.31 (d, J = 7.8 Hz, IH), 4.33 (brt, J = 7.5 Hz, 1H)， 2.67 (brs, 3H), 2.36 (brs, 3H)， 2.30-2.10 (m, 1H)， 0.98 (brs, 6H)。 掄例 42 (5)
2 - [4一 （4—アミジノフエ二 3—ピリジル] _ 5 _ [ ( 1 (S) 一カルボキシー 2 - 安息香酸 メタンスルホン酸塩
Figure imgf000543_0001
CH3SO3H
TLC ： R f 0.69 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 13.2-12.4 (broad, 2H), 10.86 (brs, 1H), 9.16 (brs, 2H)， 8.87 (brs, 2H), 8.80-8.68 (m, 2H), 8.52 (brs, 1H)， 8.39 (brs, 1H)， 8.05 (brd, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (s， 4H)， 7.70 (brd, J = 7.5 Hz, 1H)， 7.41 (brd, J = 7.5 Hz, 1H), 4.29 (brt, J = 7.0 Hz, 1H)， 2.34 (brs, 3H)， 2.30-2.10 (m, 1H)， 0.97 (brs, 6H)。 mm 42 (6)
2， _ (4—アミジノフエ二 — 4一 [ (1—カルボキシ一 1ーメ 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' メタンス ルホン酸塩
H
Figure imgf000543_0002
TLC ： R f 0.51 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 6 ： 2 ： 1 ) °(Η£ 'ΖΗ £·9 = f 'Ρ) Ρ6'0 '(Η£ οζ 'ΖΗ £·9 = Γ 'Ρ) £6Ό '(Η£ '^) Ζ9'\-ςθτ '(Η£ 's) ££Τ '(Η£ 's) 0Ϊ '(Ηΐ '^) 6Γ -8€·& '(Ηΐ = Γ 'Ρ) iVL '(HI Η 8 = Γ 'Ρ) i£'L '(HI ¾^'8= Γ 'Ρ) S9'L
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参考例 5で製造した化合物の代わりに相当する化合物を用いて、 実施例 1 と同様の操作をして以下の化合物を得た。 宰掄例 43 (1)
2， ― (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4— (2， 2—ジメチルシ クロペンチルカルバモイル） 一2—ビフエ二ルカルボン酸 · メチルエステル
Figure imgf000545_0001
T L C ： R f 0.42 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1) ； NMR (d6-DMSO): $ 10.63 (1H， br.s), 9.05 (3H, br.d), 8.25-8.15 (2H, m), 8.03 (IH, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.74 (4H, likes), 7.69 (1H， dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.60 (IH, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.54 (1H， dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.40 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (IH, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 4.09 (IH, q, J = 9.0 Hz), 3.54 (3H, s)， 1.92 (IH, m)， 1.8-1.5 (2H, m)， 1.6-1.4 (3H， m), 0.98 (3H, s), 0.87 (3H, s)。 施例 43 (2)
2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4— (3—メチルブチルカ ルボニル） 一 2—ビフエ二
Figure imgf000546_0001
T L C ： R f 0.64 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； N M R (300 MHz, d6-DMSO)： δ 10.67 (br.s, 1H)， 9.3-8.9 (br, 3H), 8.28 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 8.17 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H)， 7.75 (like s, 4H)， 7.71 (dd, J= 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.61 (dt, J = 1.8， 7.8 Hz, 1H)， 7.55 (dt, J = 1.8， 7.8Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.8， 7.8 Hz, 1H), 3.54 (s， 3H)， 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H)， 1.57 (like septet, J = 7.0 Hz, 1H)， 1.51 (q， J = 7.0 Hz, 2H), 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。 旆例 4 3 ( 3 )
2 ' - ( 4—アミジノフエ —4一 [ ( N—メチルー N— t—ブチルァミノ） ― 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メチルェ ステル
Figure imgf000547_0001
T L C ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ； NMR (200MHz, CD3OD): δ 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 7.94 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H)， 7.73-7.65 (m， 5H)， 7.61 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H)， 7.55 (dt, J = 8.0， 2.0 Hz, 1H)， 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H)， 3.69 (s, 3H)， 2.57 (s,
Figure imgf000547_0002
旆例 43 )
2—' [2— （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メチル一3—ピリ ジル] 一 5— [ (3—メチルー 2—ブテニル） 力ルバモイル] 安息香酸 'ベ
Figure imgf000547_0003
W 9/41231 P JP99/00622
T L C ： R f 0.8 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (300MHz, CD3OD): δ 8.51 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz,
1H)， 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.75 (d， J = 9.0 Hz, 2H)， 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.43 (d, J =7.8 Hz, 1H)， 7.31 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.25-7.17 (m， 3H), 7.05 (brt, J = 6.3 Hz, 1H)， 5.32 (brt, J = 7.2 Hz, IH), 5.00 (d， J = 6.0 Hz, 2H)， 4.00 (d， J = 7.2 Hz, 2H)， 2.64 (s, 3H)， 1.76 (s, 6H)。
実施例 43 (5)
2 ' ― (4一アミジノフエ 一 5， —ニトロ一 4— (2, 2ージメチルプロ 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ·ベンジ ルエステル
Figure imgf000548_0001
T L C ： R f 0.25 (クロ口ホルム ： メタノール：水 =8 ： 2 ： 0.2) ； NMR (200MHz, CD3OD)： S 8.44 (d， J=2.0Hz, IH), 8.21 (dd, J=8.0, 2.0Hz, IH), 8.08 (d, J=2.0Hz, 1H)， 8.02 (dd, J=8.0, 2.0Hz, IH), 7.78 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.72 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.66 (d, J=9.0Hz, 2H)， 7.47 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.26-7.21 (m, 3H)， 7.15-7.10 (m, 2H), 5.10 (s， 2H), 3.21 (s, 2H), 0.96 (s， 9H)。 実施例 43 (6)
3— [2— （4一アミジノフヱ二 一 6—メ トキシ一 3—ピ リジル] — 6— [ ( 1—イソプロピル一 2—メチルプロピル） 力ルバモイル] 一 2—ピリジンカルボン酸 · メチルエステル
Hゥ N
Figure imgf000549_0001
T L C： R f 0.28 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ；
NMR (200 MHz, CD3OD): δ 8.32 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, IH),
7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J =9.0 Hz, 2H)， 7.70 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.15 (d， J = 8.4 Hz, IH), 4.17 (s， 3H), 3.74 (t， J = 7.0 Hz, 1H)， 3.67 (s， 3H), 2.04 (m, 2H)， 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H)， 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 掄例 44 (1) 〜 44 (6)
実施例 43 (1) 〜4 3 (6) で製造した化合物を用いて、 実施例 1 1 と 同様の操作をして以下の化合物を得た。 実施例 44 (1)
2， 一 （4一アミジノフエ二 —4— (2, 2—ジ.
クロペンチルカルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メ夕ンスルホン 酸塩
Figure imgf000550_0001
T L C ： R f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NM R (d6-DMSO) : δ 12.6-11.8 (IH, br), 10.55 (1H， br.s), 9.14 (2H， br.s), 8.88 (2H, br.s), 8.27 (IH, d, J = 1.8 Hz), 8.19 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.96 (IH, dd, J = 1.8， 8. 1 Hz), 7.73 (4H， like s), 7.75-7.65 (IH， m), 7.6-7.5 (2H， m), 7.31 (IH, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (1H， dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 4.08 (1H， like q, J = 9.0 Hz), 2.36 (3H， s), 1.91 (1H， m), 1.8-1.6 (2H, m), 1.6-1.4 (3H， m), 0.97 (3H， s)， 0.87 (3H, s)。 輸例 4 4 ( 2 )
2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4— ( 3—メチルブチルカ ルボニル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ' メ夕ンスルホン酸塩
Hゥ N
Figure imgf000550_0002
T L C ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NM R (d6-DMSO): δ 12.90 (br.s, IH), 10.59 (s, 1H)， 9.13 (s, 2H)， 8.81 (s， 2H), 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8. 10 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H)， 7.8-7.65 (m, 5H)， 7.65- .5 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.28 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H)， 3.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.32 (s， 3H), 1.59 (like septet, J = 7.0 Hz, 1H)， 1.50 (q， J = 7.0 Hz, 2H), 0.89 (d， J = 7.0 Hz, 6H)。 掄例 4 4 ( 3 )
2， ― ( 4—アミジノフエ二 —4一 [ (N—メチル一 N— tーブチルァミノ） _ 2—ビフエ二ルカルボン酸 . 2メタン スルホン酸塩
Figure imgf000551_0001
T L C ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 : 3 : 0.3) ； NM R (d6-DMSO)： δ 10.65 (s， 1H)， 9.23 (s, 2H), 9.01 (s, 2H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.04 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, IH), 7.77 (s, 4H)， 7.74 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H)， 7.59 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, IH), 7.54 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H)， 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.26 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H)， 2.89 (s， 3H), 2.36 (s, 6H)， 1.29 (s, 9H)。 実施例 4 4 ( 4 )
2 - [ 2 - ( 4—アミジノフヱ二- - 6—メチルー 3—ピリ ジル] — 5 _ [ ( 3—メチル一 2—ブテニル） 力ルバモイル] 安息香酸 · メ 夕ンスルホン酸塩
Figure imgf000552_0001
T L C： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NM R (d6-DMSO)： δ 10.83 (s， IH), 9.20 (s， 2H)， 8.90 (s, 2H), 8.78 (t， J = 5.4 Hz, 1H)， 8.42 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 8.02, (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, IH), 7.92 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 7.78 (d， J = 8.7 Hz, 2H)， 7.63 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 5.25 (brt, J = 5.4 Hz, 1H)， 3.88 (t， J = 5.4 Hz, 2H)， 2.67 (s, 3H)， 2.33 (s, 3H), 1.69 (s, 6H)。 実施例 4 4 ( 5 )
2 ' 一 （4 —アミジノフエ二 —5 ' 一二トロー 4一 （2， 2—ジメチルプロ 2—ビフヱ二ルカルボン酸 ' メタン スルホン酸塩
Figure imgf000553_0001
CH3SO3H
T L C ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ； NM.R (d6-DMSO): δ 12.90 (br.s, 1H)， 10.84 (s， 1H)， 9.15 (s, 2H), 8.78 (s， 2H)， 8.59 (br.t, J = 6.3 Hz, 1H)， 8.40 (dd, J = 8.0,2.0 Hz, 1H), 8.39 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.0,2.0 Hz, 1H), 7.96 (d， J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 4H)， 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 3.12 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 0.91
旆例 44 (6)
3— [2— （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） _6—メ トキシー 3—ピ リジル] — 6— [ ( 1—イソプロピル _ 2—メチルプロピル） 力ルバモイル] 一 2—ピリジン力ルボン酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000553_0002
OCH, T L C ： R f 0.30 (クロ口ホルム ： メタノール：水 8 : 2 : 0.2) ； NM R (d6-DMSO)： S 12.95 (br.s, 1H)， 10.66 (s 1H), 9.18 (s, 2H)， 8.81 (s, 2H), 8.59 (d， J = 10.0 Hz, 1H)， 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H )， 7.76 (d， J = 8.0 Hz, 1H), 7. 19 (d， J = 8.0 Hz, 1H ), 4.13 (s, 3H)， 3.70 (dt, J = 10.0， 7.0 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (m, 2H)， 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 6H ), 0.89 (d, J = 6.0 Hz, 6H )0 参考例 2 6
2— [ 2— （4一アミジノフエ二 — 6—メ トキシ一 3—ヒ リジル] 一 5— [ ( 1 ( S ) - t - ブチルジメチルシリルォキシメチルー 2 , 2—ジメチルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸 ·ベ：
Figure imgf000554_0001
参考例 2 5で製造した化合物を用いて参考例 5 と同様にして得られた、 3 ― [ 4— ( 1 ( S ) — t —ブチルジメチルシリルォキシ一 2， 2—ジメチル プロピルカルパ'モイル) 一 2 _ベンジルォキシカルボニルフエニル] —6— メ トキシ一 2—ピリジンカルボン酸を用いて、 実施例 1と同様の操作をして 標題化合物を得た。 T L C ： R f 0.58 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 20 : 2 : 1 ) ； NMR (300 MHz, CD3OD)： δ 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.98 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H)， 7.83 (d， J = 9.3 Hz, 2H), 7.77 (d， J = 9.3 Hz, 2H), 7.56 (d， J = 8.4 Hz, IH), 7.32 (d， J = 8.0 Hz, IH), 7.28-7.16 (m, 3H)， 7.12-7.06 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, IH), 5.08 (brd, J = 12 Hz, 1H)， 4.99 (brd, J = 12 Hz, IH), 4.07 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H)， 3.95 (dd, J = 10.5， 3.9 Hz, IH), 3.74 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, IH), 1.03 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.08 (s， 3H), 0.07 (s, 3H)。 実施例 4 5
2 - [2 - (4—アミジノフエ二 — 6—メ トキシー 3—ヒ リジル] 一 5— [ (1 ( S) ーヒドロ —2， 2—ジメチルプロピ ル） 力ルバモイル] 安息香酸 'ベ
Figure imgf000555_0001
参考例 26で製造した化合物 (2.15 g) の酢酸 （9m l ) 水 （3m l ) 溶液を、 1 6時間室温で撹拌した。 反応溶液を濃縮し、 カラムクロマトグラ フィ （クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 ： 3 ： 0.3) で精製して、 以下の物 性値を有する標題化合物 （1.52 g) を得た。
TLC ： R f 0.32 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 =20 : 2 : 1) ； NMR (300MHz, CD3OD)： δ 8.52 (d， J = 2.0 Hz, IH), 8.04 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz,
1H)， 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d， J = 9.0 Hz, 2H)， 7.55 (d, J= 8.4 Hz, IH), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.28-7.16 (m, 3H), 7. 10-7.05 (m， 2H), 6.99 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 5.07 (brd, J = 12 Hz, 1H)， 4.98 (brd, J = 12 Hz, IH), 4.09 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, IH), 4.06 (s， 3H), 3.90 (dd, J = 10.4, 3.3 Hz, IH), 3.65 (dd, J = 10.4， 9.0 Hz, 1H)， 1.02 (s， 9H)o
実施例 4 6
2 - [ 2 - ( 4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシ一 3—ピ リジル] — 5— [ ( 1 ( S ) —ヒ ドロキシメチル一 2， 2—ジメチルプロピ ル） 力ルバモイル] 安息香酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000556_0001
実施例 4 5で製造した化合物 （1.51 g ) を用いて、 実施例 2と同様の操作 をして、 以下の物性値を有する標題化合物 （1.48 g ) を得た。
T L C ： R f 0.21 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NM R (d6-DMSO)： δ 13.0-12.4 (broad, 1H)， 10.61 (s, 1H)， 9.19 (brs, 2H), 8.88
(brs, 2H)， 8.41 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, IH), 8.03 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H)， 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, IH), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 4.09 (s, 3H)， 3.93 (td, J = 9.0, 3.5 Hz, IH), 3.67 (dd, J = 10.8, 3.5 Hz, 1H)， 3.50 (dd, J = 10.8, 9.0 Hz, 1H)， 2.33 (s， 3H), 0.92 (s, 9H)。 宰掄例 4 7 (1) 〜4 7 (3 2)
相当する化合物を用いて、 参考例 26→実施例 45→実施例 46と同様の 操作をして以下の化合物を得た。 実施例 4 7 (1)
2 ' - [ (2—アミジノ一 5—ピリジル） 力ルバモイル] _4， 一メ トキシ 一 4一 [ (1 (S) ーヒ ドロキシメチルー 2, 2—ジメチルプロピル） カル バモイル] ― 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メタンスルホン酸塩
Hゥ N
Figure imgf000557_0001
T L C： R f 0.42 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 ： 3 ： 0.3) ；
NMR (d6-DMSO + 2 drops of CD3OD)： δ 10.89 (s, 1H)， 9.38 (s, 2H), 9.07 (s, 2H)， 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 8.30-8.28 (m， 2H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, IH), 8.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H)， 7.98 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, IH), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.17 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H)， 3.90 (s， 3H), 3.67 (dd, J= 11.4， 3.0 Hz, IH), 3.48 (dd, J = 11.4， 9.3 Hz, 1H)， 2.35 (s， 3H), 0.91 (s， 9H)。 荬施例 4 7 (2) o
CO 82 Lヨffi85 N = ...
Figure imgf000558_0001
^iA ^D
柳 ¾〔^一,、
^Μ ^ ( ^ ^ ·邈暴、 ¾ [ 士、
' Z - (-^ ^^nA 7[- (s) I ) ] — S — [ ( ίι - ε - Α - 5 -
Figure imgf000559_0001
z) ] — ] - Z
01
°(H6 's) 06Ό '(H£ 's) 9£ '(Ηΐ ' 6 'Ο'ΐΐ = f 'ΡΡ) LVZ '(Ηΐ 'Ο Π = Γ 'ΡΡ) 99 ·£ '(Ηΐ '^Η £ ' 6 = ί 'Ρ 06 ·£ '(Ηΐ 0·8
= Γ 'Ρ) 9VL m 's 3¾) 9じ L '(HI 'ΖΗ ς'ξ= ί 'Ρ) £6'L '(Ηΐ 'zHS'l Ό'8= ί 'ΡΡ) ん 0·8 '(Ηΐ 'ζΗ 6 = ί 'Ρ) Αΐ'8 '(Ηΐ Η ΐ = f 'Ρ) 1^8 '(Ηΐ 's) ZL '(Ηΐ ¾55 = f 'Ρ) 06·8 '(HZ: 'sjq) 66·8 '(HZ 'sjq) ΖΓ6 '(Ηΐ 's) ςθ'ΐΐ 8 ： (0SWd-9p) N
： (ε·0： ε ： = ： ^— , 4 ： マ^^ αα 4) 8Γ0 J Η ： 31
Figure imgf000559_0002
∑:Z900/66df/13d izzi e O Hゥ N
Figure imgf000560_0001
CH3SO3H
T L C： R f 0.18 (クロ口ホルム ： メタノール：水 =7 : 3 : 0.3) ； NMR (d6-DMSO)： δ 11.38 (s, 1H)， 9.44 (brs, 2H), 9.23 (brs, 2H)， 8.94 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.90 (d, J = 5.0 Hz, IH), 8.70 (s, IH), 8.40 (d， J= 1.5 Hz, 1H)， 8.29 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H)， 8.23 (d, J = 9.0 Hz, IH), 8.16 (d, J= 9.0 Hz, 1H)， 8.08 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, IH), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H)， 7.47 (d， J = 8.0 Hz, IH), 3.90 (td, J = 9.0, 3.5 Hz, IH), 3.66 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, 1H)， 3.47 (dd, J = 11.0， 9.0 Hz, IH), 2.36 (s， 3H), 0.90 (s， 9H)。 卖旆例 4 7 (5)
2— [2— (4—アミジノフエ二 — 3—ピリジル] — 5— [ (1 (S) —ヒドロキシメチルー 2， ジメチルプロピル） 力ルバモイ ル] 安息香酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000561_0001
CH3SO 3,H'
T L C： R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR (d6-DMSO)： δ 11.00 (s， IH), 9.20 (s, 2H), 8.94 (s， 2H), 8.73 (dd, J = 4.5, 2.1 Hz, IH), 8.43 (d, J =2.1 Hz, IH), 8.15 (br.d, J = 9.0 Hz, 1H)， 8.08 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, IH), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.8-7.65 (m, 4H)， 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 5.4-4.6 (br, 2H), 3.94 (td, J = 9.0, 3.6 Hz, IH), 3.68 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, IH), 3.51 (dd, J = 11.1, 9.0 Hz, 1H)， 2.37 (s, 3H), 0.93 (s, 9H)0 実施例 4 7 (6)
2— [2— [ (2—アミジノ一 5—ピリジル） 力ルバモイル] 一 3—ピリジ ル] 一 5— [ (1 (S) —ヒ ドロキシメチル一 2， 2—ジメチルブ口ピル） 力ルバモイル] 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000562_0001
CH3SO3H
T L C ： R f 0.26 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NM R (d6-DMSO): δ 13.0-12.4 (br, IH), 11.34 (s， IH), 9.40 (br.s, 2H), 9.12 (d, J = 2.0 Hz, IH), 9.09 (br.s, 2H)， 8.76 (dd, J = 4.2, 2.1 Hz, IH), 8.49 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H)， 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H)， 8.15 (br.d, J = 9.3 Hz, 1H)， 8.09 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H)， 7.8-7.7 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, IH), 3.94 (td, J = 9.3, 3.3 Hz, 1H)， 3.9-3.7 (br, 1H)， 3.69 (dd, J = 10.8， 3.3 Hz, 1H)， 3.50 (dd, J = 10.8, 9.3 Hz, 1H)， 2.31 (s, 3H)， 0.93 (s, 9H)。 荬旆.例 4 7 ( 7 )
2— [ 2 - ( 4一アミジノフエ二， - 6—メチルー 3—ピリ ジル] — 5— [ ( 1 ( S ) —ヒドロキシメチルー 2， 2—ジメチルプロピル) 力ルバモイル] 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
Hゥ N
Figure imgf000563_0001
T L C： R f 0.09 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.85 (s, 1H)， 9.21 (brs, 2H), 8.94 (brs, 2H), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8.14(d, J =9.3 Hz, 1H)， 8.05 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H)， 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.56 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.30 (d, J = 8.0 Hz, IH), 3.93 (td, J = 9.3, 3.5 Hz, 1H)， 3.68 (dd, J = 11.0, 3.5 Hz, IH), 3.50 (dd, J = 11.0, 9.3 Hz, 1H)， 2.67 (s， 3H)， 2.36 (s， 3H), 0.93 (s， 9H)。 MI 47 (8)
2— [2— （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メチル一3—ピリ ジル] — 5— [ (1 (S) ーヒ ドロキシメチル一 3—メチルブチル） 力ルバ モイル] 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
Hゥ N
Figure imgf000564_0001
T L C ： R f 0.23 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.8 (s, 1H)， 9.21 (brs, 2H)， 8.93 (br s， 2H)， 8.42 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 8.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 8.05 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, IH), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.29 (d, J = 8.1 Hz, IH) 4.20-4.10 (m, 1H)， 3.47-3.33 (m, 2H), 2.67 (s， 3H), 2.36 (s, 3H)， 1.70-1.30 (m, 3H)， 0.91-0.87 (m, 6H)。 実施例 47 (9)
2— [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシ一 3 ヒ
、、 リジル] 一 4一メチル一5— [ ( 1 (S) —ヒ ドロキシメチルー 2， 2 メチルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
£9ζ
HeOSeHO
Figure imgf000565_0001
^ ψ ぺ · ^ ^
Figure imgf000565_0002
[- (S) I ) ] — S— [^二 T 一 z― て厶 , 一 ） - S] - Ζ 0ΐ
(0 ΐ ) n w
°(Η6 's) WO '(Η£ 's) ££τ '(Η£ 's) 8£ '(Ηΐ ' 0·6 = f ) 0^"£ '(Η£ 's) 60 '(Ηΐ 's) 80·乙 '(HI 0·8 = ί 'Ρ) 01 'し '(HI 'ΖΗ 0·8 = Γ 'Ρ) 8 ん '(ΗΖ 'ΖΗ 06 = f 'Ρ) 6LL '(Ηΐ 's) 68·ん '(Ηζ ' 0·6 = f 'Ρ) ΐ6·ん '(Ηΐ 'ΖΗ 0·6 = Γ 'Ρ) AO' 8 '(HZ: 's) 68·8 '(HZ 's) ΪΓ6 '(Ηΐ 's) 6£Όΐ S ： (OSWa-9p)
： ( 0 Ζ 2ニ マ ίψαα ） L£'0 J H ： 31
Figure imgf000565_0003
ZZ900/66JfAL <I l /66 O Ρ9ζ
( z ΐ ) L mm
Figure imgf000566_0001
。(Η6 's) Τ6Ό '(He 's) Z£T '(HI ' ^Vi '(HT 'W) ^'£-£9'£ '(Ηΐ 'ω) 99·ε '(ΗΤ ' ΐ6·£ '(Ηΐ 'ΖΗ 09 = Γ 'Ρ) WL '(Ηΐ 'ΖΗ 0'8 = ί 'Ρ) L '(Η 'ΖΗ 0'6 = ί 'Ρ) OLL '(Η3 0·6 = f 'Ρ) VUL '(Ηΐ O'S = Γ 'Ρ) P8'L '(HI
8'ΐ '0·8 = ί 'ΡΡ) Ζ0'8 '(Ηΐ 'ΖΗ 9·6 = Γ 'Ρ' ) 60·8 '(Ηΐ 'ΖΗ 8'ΐ = ί 'Ρ) 0£'8 '(Η 's)ん 8·8 '(HZ 's) 8Γ6 '(ΗΪ 's) 8ΐΌΐ '(Ηΐ ^Τΐ-ΟΈΐ $ ： (OSW。_9p) Ν ςι ： ( ΐ ： 5 ： 0 ΐ =翊 §： 一 ：マ ψαα ） ξ£-0 } ： 0 1
HEOS°HO
Figure imgf000566_0002
Figure imgf000566_0003
- (S) Τ) ] Οΐ — S _ [^ T 一 £― ^ ー ） - ζ] - Ζ
ΓΓΠ zrf wmrn
。(Η6 's) Ϊ6Ό '(Η£ 's) ££'Ζ '(ΗΙ 'ΖΗ 0'6 ' ΐΐ = Γ 'ΡΡ)
^ τ '(ΗΪ 'ζΗε'ε '& ι =r 'ΡΡ) 9·ε '(ΗΙ ' )06·ε '(ΗΙ 'ΖΗΟ·8 = Ρ) 8 ん '(ΗΪ
'ΖΗ 9'5 = £ 'Ρ) 9·乙 '(Ηΐ 'ΖΗ 9· = ί 'Ρ) ILL '(Η 'ΖΗ 0'6 = ί 'Ρ) 9 L ΐίΖ 'ΖΗ 0·6 = f 'Ρ) £8·ん '(HI 'ΖΗ Οτ '0·8 = ί 'ΡΡ) Τ0'8 '(Ηΐ 'ΖΗ £·6 = f 'ΡΆ) £Γ8 '(Ηΐ 'ΖΗ Ο'Ζ = £ 'Ρ) 0£·8 '(HZ 's) 68·8 '(HZ 's) 8Γ6 '(HI 's) Z£Vl S ： (OSWd-9p) M
： (Γ0 Ζ ： S =氺： ί~ ^ '·マ^ ψα a ） ΐε·0 J ： 0 Ί丄
ZZ900/66df/X3d 2 - [ 2 - ( 4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシー 3—ヒ リジル] 一 5— [ ( 1ーヒ ドロキシメチルー 1ーメ トキシカルボニル一 3— メチルブチル） 力ルバモイル] 安息香酸 ' メ夕ンスルホン酸塩
Figure imgf000567_0001
T L C： R f 0.54 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 ： 2 ： 0.2) ；
NMR (06-DMSO): δ 12.75 (br.s, IH), 10.61 (s， 1H)， 9.19 (s, 2H)， 8.86 (s, 2H)， 8.38 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 8.25 (s， IH), 8.00 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, IH), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7. 13 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 4.10 (s, 3H)， 3.82 (s， 2H)， 3.62 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)， 1.96 (dd, J = 13.6, 6.3 Hz, IH), 1.87 (dd, J = 13.6， 6.3 Hz, 1H)， 1.65 (m, IH), 0.87 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 5.7 Hz, 3H)。 淪例 4 7 ( 1 3 )
2 - [ 2— [N - ( 4一アミジノフ -ル） 一 N—メチルカルバモイル] ― 6—メ トキシー 3—ピリジル] — 5 ； ( 1 ( S ) —ヒ ドロキシメチル一 2， 2 - 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000568_0001
T L C ： R f 0.35 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR (CD3OD)： δ 8.48 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 8.01 (dd, J = 8.2， 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.54(d， J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H)， 3.83 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 11.6, 9.0Hz, 1H)， 3.28 (s, 3H)， 2.70 (s,3H), 1.02 (s， 9H)。 荬施例 47 (1 4)
2 - [2 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—エトキシ一 3—ピ リジル] —5— [ (1 (S) ーヒ ドロキシメチル一 2， 2—ジメチルプロピ ル） 力ルバモイル] 安息香酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000569_0001
OCH2CH3
T L C ： R f 0.38 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (d6-DMSO)： 10.6 (s, 1H)， 9.19 (br s， 2H), 8.87 (br s, 2H), 8.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H)， 8.11 (d, J = 9.3 Hz, IH), 8.03 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, IH), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.10 (d, J = 8.7 Hz, IH), 4.56 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (dt, J = 3.9, 9.3 Hz, IH), 3.68 (dd, J = 11.1， 3.9 Hz, IH), 3.53-3.34 (m, IH), 2.31 (s, 3H)， 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H)。 M 4 7 (1 5)
2 - [2— （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—イソプロピルォキ シ一 3—ピリジル] — 5— [ (1 (S) ーヒ ドロキシメチル一 2， 2—ジメ チルプロピル） 力ルバモイル， 安息香酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000570_0001
T L C ： R f 0.50 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.5 (s， IH), 9.19 (br s, 2H), 8.85 (br s， 2H), 8.40 (d， J =
2.1 Hz, 1H)， 8.11 (d, J = 9.6 Hz, IH), 8.03 (dd, J = 8.1， 2.1 Hz, IH), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.04 (d, J = 8.4 Hz, IH), 5.59 (quintet, J = 6.0 Hz, 1H)， 3.93 (dt, J = 3.9， 9.0 Hz, IH), 3.68 (dd, J = 11.1, 3.9 Hz, IH), 3.53-3.34 (m, IH)， 2.31 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H)， 0.92 (s， 9H)。 宰掄例 47 (16)
2— [2 - (4 _アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—クロ口一 3—ピリ ジル] 一 5— [ (1 (S) —ヒ ドロキシメチル一 2, 2—ジメチルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000571_0001
T L C： R f 0.40 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.86 (s, IH), 9.19 (s， 2H)， 8.89 (s， 2H), 8.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H)， 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H)， 8.07 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H)， 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.84 (d， J = 8.7 Hz, IH), 7.80 (J =8.7 Hz, 1H)， 7.75 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 3.93 (dt, J = 3.3, 9.0 Hz, 1H)， 3.67 (dd, J = 11.4， 3.3 Hz, IH), 3.45 (m, IH), 2.32 (s, 3H)， 0.92 (s, 9H)。 実施例 47 (1 7)
2— [2 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシー 3—ピ リジル] —5— [ (1 (S) - (2—ヒ ドロキシェチル） 一2, 2—ジメチ ルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸 · メタンスルホン酸塩
Hゥ N
Figure imgf000572_0001
TL'C : R f 0.71 (クロ口ホルム：酢酸ェチル：水 =3 ： 1 ： 1) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 12.70 (brs, IH), 10.62 (s， 1H)， 9.18 (s， 2H), 8.79 (s， 2H), 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8.13 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H)， 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.65 (d， J = 8.1 Hz, IH), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 4.35 (m, IH), 4.11 (s, 3H)， 3.94 (t， J = 10.8 Hz, IH), 3.42 (t, J = 9.9 Hz, IH), 2.31 (s, 3H)， 1.74 (m, IH), 1.65 (m, 1 H),
Figure imgf000572_0002
審脑 147 (1 8)
3 - [3 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一2—チェニル] — 6— [ (1 (S) ーヒ ドロキシメチル一 2， 2—ジメチルプロピル） 力ルバモイ ル] 一 2—ピリジンカルボン酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000573_0001
T L C ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.45 (s IH), 9.20 (s, 2H), 8.93 (s， 2H)， 8.50 (d, J = 10.2 Hz, 1H)， 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 8.09 (d， J = 8.0 Hz, IH), 7.86 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5.7 Hz, IH )， 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H )， 7.76 (d, J = 5.7 Hz, IH )， 3.89 (m, 1H)， 3.71 (dd, J = 11.4， 3.3 Hz, 1H)， 3.55 (dd, J = 11.4, 8.0 Hz, 1H)， 2.35 (s， 3H)， 0.94 (s， 9H)。 実施例 47 (1 9)
3— [2 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピ リジル] 一 6— [ (1 (S) —ヒ ドロキシメチル一 2, 2—ジメチルプロピ ル） 力ルバモイル] 一 2—ピリジンカルボン酸 ' メタンスルホン酸塩
Hつ N
Figure imgf000574_0001
CH3SO3H
OCH,
T L C ： R f 0.33 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ； NM R (d6-DMSO)： δ 12.95 (br.s, IH), 10.66 (s IH), 9.21 (s， 2H), 8.91 (s， 2H), 8.67 (d, J = 10.0 Hz, IH), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H )， 7.76 (d， J = 8.0 Hz, IH), 7. 19 (d, J = 8.0 Hz, IH )， 4. 12 (s, 3H), 3.93 (m, IH), 3.74 (dd, J = 11.0， 3.6 Hz, IH), 3.56 (dd, J = 11.0, 8.7 Hz, 1H)， 2.33 (s， 3H), 0.95 (s， 9H)。 ¾M!l 4 7 ( 2 0 )
2 - [ 2— （4—アミジノフ — 6—メ トキシー 3—ヒ リジル] 一 5— [ [ 1 ( S )
安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
Figure imgf000575_0001
OCH
T L C ： R f 0.16 (クロ口ホルム ： メタノール：水 =8 ： 2 ： 0.2) ； NMR (d6-DMSO)： δ 12.71 (br, 1H)， 10.60 (s, 1H)， 9.25 (s， 2H)， 9.01 (s, 2H)， 8.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H)， 8.08 (dd, J = 8.1, 2.1Hz, 1H), 7.97 (t, J = 5.7 Hz, 1H)， 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (d， J .= 8.4 Hz, 1H)， 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H)， 3.44-3.20 (m, 2H)， 3.18-3.04 (m, 2H)， 2.33 (s， 3H)， 1.75-1.62 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H)， 0.87 (d， J = 6.0 Hz, 3H)。 実施例 4 7 (2 1)
3— [2— (2—アミジノ一 5—ピリジルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピリジル] 一 6— [ (1 (S) —ヒドロキシメチル一 2， 2—ジメチル プロピル） 力ルバモイル， 一 2—ピリジンカルボン酸 ' メタンスルホン酸塩
^κ '邈彔軍 ( y^^(^ (^
^ - Z ' Z -Λ(-^ ^^nA v - (s) ΐ ) ] - 9 - ^- £
- ^ Α, (4 ^ - 9 - {Λ( y^^^( ^ - 17) -z] -z
01
。(H6 's) S6O '(H£ 's) Z£'Z '(HI ） 9£'ϊ '(HI 'ω)
9乙 ·£ '(HI in) Z6'£ '(H£ 's) iVP '(HI 8 =Γ 'Ρ) ZZ'L '(Ηΐ ¾Η ^'8= f 'ΡΆ) 8 / ん '(HI H 0'8 = f 'Ρ) 96·ん '(HI H 0·6 = Γ 'Ρ) ·8 '(Ηΐ Η 0·8 = f 'Ρ) LZS '(Ηΐ 'ΖΗ 0T Ό'6 = f 'ΡΡ) ·8 '(Ηΐ 'ΖΗ ΟΌΐ = f 'Ρ) 99 '8 '(Ηΐ 'ΖΗ 0 = ί 'Ρ)
'(HZ 's) V6 '(HZ 's) 0V6 '(HI s) Z6 \ '(HI 's'jq) ςβ'ΖΙ 9 : (0SWd-9p) ¾蘭
： (ΖΌ： Z ： 2 =氺： 一 , 4 ：マ^ α ） ΖΖΟ } ： D 1
Figure imgf000576_0001
ZZ900/66dr/13d ΐεΖ /66 OAV
Figure imgf000577_0001
2CH3SO3H
TLC ： R f 0.21 (クロ口ホルム ： メタノール ：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.6 (s， 1H)， 9.17 (brs, 2H)， 8.82 (brs, 2H)， 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H)， 8.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H)， 7.99 (dd, J = 8.1， 2.1 Hz, 1H)， 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.76 (d， J = 9.0 Hz, 2H)， 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d， J= 8.7 Hz, 1H)， 3.92 (dt, J = 3.6, 9.0 Hz, 1H)， 3.88-3.54 (m, 1H)， 3.49 (dd, J = 10.5， 9.0 Hz, 1H)， 3.17 (s, 6H)， 2.33 (s， 6H), 0.92 (s， 9H)。 実施例 47 (23 )
2 - [2 - (4一アミジノフエノキシカルボニル） 一6—メ トキシ一 3—ピ リジル] — 5— [ ( 1 (S) —ヒ ドロキシメチルー 2， 2—ジメチルプロピ ル） 力ルバモイル] 安息香酸 ' メタンスルホン酸塩
H N
CH3SO3H
OCH,
T L C ： R f 0.13 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NM R (d6-DMSO)： δ 13.01 (brs, 1H)， 9.30 (brs, 2H), 8.99 (brs, 2H), 8.40 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 8.12 (brd, J = 9.3 Hz, IH), 8.08 (brd, J = 8.0 Hz, IH), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (d， J = 8.4 Hz, IH), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7. 19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.60-4.30 (broad, IH), 3.99 (s, 3H), 3.90 (dt, J = 3.3, 9.3 Hz, IH), 3.66 (dd, J = 10.8, 3.3 Hz, IH), 3.47 (dd, J = 10.8， 9.3 Hz, 1H)， 2.30 (s, 3H), 0.90 (s, 9H)。 実施例 4 7 ( 2 4 )
2 - [ 2 - ( 4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—ブトキシ一 3—ピ リジル] 一 5— [ ( 1 ( S ) —ヒドロキシメチルー 2， 2—ジメチルプロピ ル） 力ルバモイル] 安息香酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000579_0001
T L C： R f 0.29 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.6 (s, 1H)， 9.18 (br s， 2H), 8.82 (br s, 2H), 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8.11 (d, J = 6.3 Hz, 1H)， 8.03 (dd, J = 8. 1, 6.3 Hz, 1H)， 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.63 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 4.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H)， 3.93 (dt, J = 3.3, 9.0 Hz, IH), 3.68 (dd, J = 3.3, 8.1 Hz, IH), 3.53-3.34 (m, IH), 2.30 (s, 3H)， 1.78 (quintet, J = 6.6 Hz, 2H), 1.49 (sextet, J = 6.6 Hz, 2H)， 0.97 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (s， 9H)。 ま倫例 4 7 ( 2 5 )
2 - [ 2 - ( 2—アミジノピリミジン一 5—ィル） 力ルバモイル一 6—メ ト キシー 3—ピリジル] 一 5 _ [ ( 1 ( S ) ーヒ ドロキシメチル一 2， 2—ジ メチルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000580_0001
CH3SO3H
T L C ： R f 0.24 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR (d6-DMSO)： δ 13.0-12.4 (br, IH), 11.05 (s， 1H)， 9.59 (s， 2H)， 9.35 (s, 2H), 9.32 (s, 2H), 8.41 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H),8.06 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H)， 7.69 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.18 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.11 (s, 3H)， 3.93 (dt, J = 3.3, 9.0 Hz, IH), 3.75-3.60 (m, 1H)， 3.65- 3.30 (m, 2H), 2.30 (s， 3H)， 0.92 (s， 9H)。 実施例 4 7 (26)
2— [2— （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—プロポキシ一3— ピリジル] —5— [ (1 (S) —ヒドロキシメチル一 2， 2—ジメチルプロ ピル） 力ルバモイル] 安息香酸 . メタンスルホン酸塩
Figure imgf000581_0001
CH3SO3H
T L C： R f 0.20 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR (d6-DMSO)： δ 10.6 (s， 1H)， 9.19 (br s， 2H), 8.86 (br s, 2H), 8.40 (d， J = 1.5 Hz, IH), 8.11 (d， J =9.3 Hz, 1H)， 8.03 (dd, J = 8.1， 1.5 Hz, 1H)， 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.10 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 4.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.93 (dt, J = 3.3， 9.3 Hz, IH), 3.68 (dd, J = 11.1, 3.3 Hz, IH), 3.51 (dd, J = 11.1, 9.3 Hz, 1H)， 2.31 (s， 3H)， 1.81 (sextet, J = 6.6 Hz, 2H)， 1.04 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (s， 9H)。 淪例 4 7 (27)
2— [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシー 3—ピ リジル] — 5_ [ (1 (S) ， 2—ビスヒ ドロキシメチルー 2—メチルプロ ピル） 力ルバモイル] 安息香酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000582_0001
CH3SO3H
T L C ： R f 0.60 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 0.5) ；
NMR (d6-DMSO): δ 12.71 (br.s, IH), 10.61 (s， IH), 9.18 (s， 2H), 8.82 (s, 2H)， 8.41 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 8.03 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, IH), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, IH), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 4.10 (s， 3H), 4.01 (m, IH), 3.70 (dd, J = 10.8, 3.3 Hz, IH), 3.57 (dd, J = 10.8, 9.0 Hz, IH), 3.80-3.20 (br, 2H)， 3.27 (d, J= 10.8 Hz, IH), 3.11 (d, J = 10.8 Hz, 1H)， 2.31 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)。 糊例 4 7 (28)
2 - [2 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—エトキシ一 3—ピ リジル] — 5_ [ (1 (S) ， 2—ビスヒ ドロキシメチル _ 2—メチルプロ ピル） 力ルバモイル] 安息香酸 · メ夕ンスルホン酸塩
Figure imgf000583_0001
Cf {Λ( 7{α Λ -^ Ζ ' ^^αΑ (S) ΐ ) ] - Ζ - Γι
(6 ζ) L mm^
°(He 's) 38Ό '(Η£ 's) ¾·0 '(Η£ 'ΖΗ 6'9 = ί ' ΙΡ '(Η£ 01
's) οε·ζ '(ΗΪ 'ΖΗ ο·π
Figure imgf000583_0002
'(Ηΐ 'ΖΗ0·6 'ΟΊΐ = Γ 'ΡΡ) ·ε '(ΗΤ 'ΖΗ9Έ 'Ο'ΐΐ = [ 'ΡΡ) 69 '£ '(Ηΐ 'ΖΗ0·6 '9·£ = f 'Ρ) WP ΗΖ 'zH6 '9 = f 'b)9i '(HI ¾ ^'8 = f 'Ρ) Οΐ 'ί '(ΗΙ Γ8 ί 'Ρ) ΐε·ん '(HI 'ΖΗ 17·8 = f 'Ρ) WL '(Η3 Η 0'6 = ί 'Ρ)しじし '(Η 0·6 = f 'Ρ) 68·ん '(Ηΐ 'ΖΗ8Ί 'Γ8 = f 'ΡΡ) 30 "8 '(Ηΐ 'ζΗ0·6 = ί 'Ρ) £Γ8 '(ΗΙ ¾ '1 = Γ 'Ρ) 0^'8 '(HZ 's) 1/8-8 ΗΖ 's) 6ΐ·6 '(Ηΐ 's) Z-SO1 '(Ηΐ ' ) ZLTl 8 ： (0SPMa-9p) ΗΜΝ
： (S ： t : ε =氺：翊 S : ^τ邈 S) 09' 0 J H： 3 T
Figure imgf000583_0003
ZZ900/66df/X3d l£Z /66 OAV
Figure imgf000584_0001
Figure imgf000584_0002
T L C ： R f 0.26 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 : 3 : 0.3) ； NMR (300MHz, DMSOd6)： δ 13.47 (br.s, 1H)， 10.66 (s 1H)， 9.24 (s， 2H), 8.99 (s, 2H), 8.58 (s, IH), 8.41 (s, IH), 8.32 (d, J = 10.0 Hz, IH), 7.91 (d， J = 9.0 Hz, 2H)， 7.81-7.78 (m, 3H)， 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H)， 4.12(s， 3H), 3.86 (m, 1H)， 3.63-3.60 (m, 2H), 2.32 (s, 3H)， 0.94 (s, 9H)。 実施例 47 (30)
2— [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシー 3—ピ リジル] —5— [ (1 (S) —ヒ ドロキシメチル一 2—メチルプロピル） 力 ルバモイル] 安息香酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000584_0003
£85
'ZH O'L = r ςς- '(HI H Ο·8 = r 'p) 60'/. '(HI ο·8 = r 'p) sz'L '(HI 'ZH 0'8
= f 'P) £9'L '(HZ 'ZH 0'6 = f 'P) LL'L '(HZ 0·6 = f 'P) 68·ん '(HI ' 0 Ό"8 oz = f 'ΡΡ) 00 "8 '(HI 'ΖΗ 0'6 = f 'Ρ^) 8Γ8 '(HI ' 07 = f 'Ρ) 6£"8 '(Η 's) 58 "8 '(HZ: 's) 61 '6 '(HI s)乙 ς'θΐ '(HI 's'jq) 89 ΐ 9 ： (9pOSW0 H )0£) N
： ( ： ε： L =^ ί- r ^ ^ y^^na^) SE J H ： o T i
Figure imgf000585_0001
魏 Ψ ( ^ ^ ·邈暴、 ¾ [ 士 C
- £ ' - (^^^^αΑ - (S) ΐ) ] 一 S— [ ( 一 ε— τ— 9— (^ 士、 ^ τ乙 ,^ ^ 一，） - Ζ] - Ζ
01
°(H£ 'ZH 6'9 = f 'Ρ) 06Ό '(Η 'ΖΗ 6·9 = f 'Ρ) Z6V '(Ηΐ '叫乙 8·ΐ-66·Ι '(Η£ ' Z£T ΗΖ LV£-^'£ '(Ηΐ '^) 08·ε-06Έ '(Η£ 's) 60'Ρ '(Ηΐ 'ΖΗ ·8 = f 'Ρ) ZVL '(Ηΐ 0·8 = Γ 'Ρ) 'し '(Ηΐ 'ΖΗャ ·8 = £ 'Ρ) S9'ん '(Η 'ΖΗん ·8 = f 'Ρ) LL'L UZ ん ·8 = f 'Ρ) 06' L '(HI ¾H O'Z '0·8 = f 'PP) WT8 '(HI 'zH 06 = f ΙΓ8 '(HI 'ZH O'Z = f 'P)ひ ·8 '(HZ: ' q) I8'8 '(HZ
'sjq) LV6 '(HI 's) Τ9Ό1 '(HI
Figure imgf000585_0002
g l"8 I S : (OSWd-9p 'ZHW 00£) H
： ( I : S : 0 I =邈 S : , ： マ 4) 60Ό J H ： 31 i
ZZ900/66df/X3d l£ZI 66 ΟΛΛ 2H), 4.12 (m, 1H)， 3.41-3.22 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.52 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H)。 窭施例 4 7 (3 2)
2— [2 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシー 3—ピ リジル] ー5— [ (1 (S) —ヒ ドロキシメチルー 3， 3—ジメチルブチル) 力ルバモイル] 安息香酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000586_0001
T L C ： R f 0.50 (クロ口ホルム ： メ夕ノール：水 = 7 : 3 : 0.3) ； NMR (300MHz, DMSOcl6)： 8 12.68 (br.s, 1H)， 10.57 (s 1H)， 9.19 (s, 2H)， 8.85 (s， 2H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H)， 8.28 (br.d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0,2.0 Hz, 1H)， 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12(m, 1H)， 3.41-3.22 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.52 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H)。 旆例 48 (1) 〜 48 (3)
相当する化合物を用いて参考例 26→実施例 4 5→実施例 1 1と同様の操 作をして以下の化合物を得た。 S8S
^ αΑ 7{- ( 二て厶 一 ） 一 « Ζ
( ζ ) 8 vmrnm
°(Η9 'ΖΗ 9"9 = Γ
'Ρ) 68Ό '(HI '^) 8·ΐ '(Η£ 's) '(HZ ε·9 = ί Ί) 60'£ '(Η 's) ξ9'Ρ '(HI '^Η 0·8 = Γ 'Ρ) £Z'L '(HI 'ΖΗ 0'8 = Γ 'Ρ) ΐ£·ん '(HI 'ΖΗ 0·8 = Γ 'Ρ) IS'i '(Ηΐ 's)て 9'L
U 's) ILL '(HI 'ZH OT '0·8 = f 'PP) S6'ん '(HI 0 = f 'Ρ) 0£"8 '(Ηΐ ε·9 01 = f TJq) W% '(HZ 's) ς/,'8 '(HZ: 's) £Γ6 '(Ηΐ 's) Όΐ $ ： (OSWCI - 9p) HMN
： (£Ό： £ ： L二氺 \ Λ(- ί ^≠ ： マ ίψαα ） OS'O J H ： 31 X
Figure imgf000587_0001
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ZZ900/66df/XDd I£ZIW66 OAV Hゥ N
Figure imgf000588_0001
CH3SO3H
T L C： R f 0.18 (クロ口ホルム ： メタノ一ル：水 = 8 : 2 : 0.2) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 10.57 (s， 1H)， 9.13 (s， 2H)， 8.79 (s， 2H)， 8.26 (d, J = 2.0 Hz, IH), 8.17 (d, J = 6.3 Hz, 1H)， 7.93 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H)， 7.73 (s, 4H), 7.63 (s, IH), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.29 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 5.42 (br.s, IH), 4.65 (s, 2H), 3.99 (m, IH), 2.33 (s， 3H)， 1.08 (d， J = 6.6
Figure imgf000588_0002
実施例 48 (3)
3 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4ーメ トキシフエニル] 一 6— [ (1 (S) —ヒ ドロキシメチル一 2, 2—ジメチルプロピル） カル バモイル] — 2—ピリジン力ルボン酸 · メタンスルホン酸塩
Hゥ N
Figure imgf000589_0001
T L C ： R f 0.27 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 8 : 2 : 0.2) ；
NMR(d6-DMSO)： δ 13.04 (br.s, IH), 10.82 (br.s IH), 9.14 (s, 2H), 8.81 (s, 2H)， 8.48 (br.d, J = 10.2 Hz, 1H)， 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.89 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.75 (s， 4H)， 7.33-7.17 (m, 3H), 4.62 (br.s, IH), 3.90 (s, 3H)， 3.85-3.40 (m， 3H), 2.31 (s， 3H), 0.92 (s， 9H)。 参考例 2 7
4— [ (2—トリフルォロメチルスルホニルォキシフエニル) カルボニルァ ミノ] フエニルニトリル
Figure imgf000589_0002
2— (4—シァノフエ二ルカルバモイル） フエノール （88 5 mg) のピ リジン溶液 （5 m l ) に、 0 °Cでトリフルォロメ タンスルホン酸 '無水物 (0.75 m l ) を滴下した。 混合溶液を 0°Cで 1時間撹拌した。 反応溶液を水 で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ （へキサン ： 酢酸ェチル =2 ： 1→1 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物
(1.25 g) を得た。
TLC ： R f 0.20 (へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) ；
NMR (200MHz, CDCI3)： δ 8.09 (br.s, 1H)， 7.92 (dd, J = 8.0， 1.5 Hz, 1H)， 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H)， 7.67 (d， J = 8.8 Hz, 2H), 7.70-7.60 (m， 1H)， 7.56 (dt, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H)， 7.42 (dd, J = 8.0， 1.5 Hz, 1H)。 実施例 49
2— [2 - (4一アミジノフコ ルカルバモイル） フエニル] 一 5— (2， 2ージメチルプロピル力ルバモイル) 3—フランカルボン酸 ·ェチルエス テル
Figure imgf000590_0001
参考例 2 7で製造した化合物を用いて参考例 4—参考例 8→参考例 5—参 考例 3—参考例 20と同様に操作して得られた、 4一 [2— [5— (2, 2 —ジメチルプロピル力ルバモイル） 一 3—ェ トキシカルボニル一 2—フリ ル] フエニルカルボニルァミノ] フエ二ルメチルチオイミデートを実施例 3 7と同様に操作して、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TL C ： R f 0.63 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (300 MHz, d6-DMSO)： δ 11.0-10.4 (br, 1H)， 10.4-9.6 (br, 3H), 8.19 (t, J = 6.6 Hz, 1H)， 7.85-7.75 (m, 2H), 7.75 (like s, 4H)， 7.7-7.65 (m, 2H)， 7.51 (s, 1H)， 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H)， 0.82 (s, 9H)。
¾施例 5 0
2 - [ 2 - ( 4一アミジノフエ二ルカルバモイル） フヱニル] — 5— （2， 2—ジメチルプロピル力ルバモィル) 一 3—フランカルボン酸 ' メタンスル ホン酸塩
Figure imgf000591_0001
実施例 4 9で製造した化合物を用いて、 実施例 1 1と同様に操作して以下 の物性値を有する標題化合物を得た。
T L C ： R f 0.31 (クロ口ホルム ： メタノール：酡酸 = 1 0 ： 2 ： 1 ) ； NM R (d6-DMSO)： δ 12.9-12.6 (br, 1H)， 10.80 (s, 1H), 9.17 (s， 2H), 8.85 (s， 2H), 8.15 (t, J = 6.6 Hz, 1H)， 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.77 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.8-7.7 (m， 2H), 7.7-7.6 (m, 2H)， 7.45 (s, 1H)， 2.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H)， 2.33 (s， 3H)， 0.81 (s, 9H)o 実施例 5 1
2— [ 2— （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシー 3—ピ リジル] —5— [ (3—ァミノ 1 (S) 一 t—ブチルプロピル） カルバモ ィル， 安息香酸 'ベンジルエステル 2 ¾nL¾5im
Figure imgf000592_0001
相当する化合物を用いて参考例 1—参考例 2—参考例 3—参考例 4—参考 例 5と同様にして製造した、 3— [4— (3— t—ブトキシカルボニルアミ ノ一 1 (R) — t—ブチルプロピル力ルバモイル） 一2—ベンジルォキシカ ルボニルフエニル] 一 6—メ トキシ一 2—ピリジンカルボン酸を用いて実施 例 1—参考例 8と同様の操作をして、 以下の物性値を有する標題化合物を得 た。
T L C ： R f 0.10 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) 。
実施例 5 2
2 - [2 - (4—アミジノフヱ二 — 6—メ トキシ _3—ヒ リジル] —5— [ (3 _アミノー 1 (S) 一 t一ブチルプロピル） カルパ'モ ィル] 安息香酸 · 2メタンスルホン酸塩
Figure imgf000593_0001
2CH3SO3H
OCH,
実施例 5 1で製造した化合物を用いて、 実施例 2と同様の操作をして、 以 下の物†生値を有する標題化合物を得た。
T L C： R f 0.60 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 12.75 (br, IH), 10.63 (s， IH), 9.19 (s, 2H), 8.84 (s, 2H), 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8.28 (d, J = 9.9 Hz, 1H)， 8.04 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, IH), 7.92 (d, J =9.3 Hz, 2H)， 7.79 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 7.71 (br, 2H)， 7.64 (d, J= 8.7 Hz, 1H)， 7.33 (d， J = 8.1 Hz, IH), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, IH), 4.11 (s, 3H), 3.96 (m, IH), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.32 (s， 6H)， 1.91 (m, 1H)， 1.77 (m, 1H)， 0.96 (s， 9H)。
実施例 53 (1) 〜53 (8)
実施例 40 (5 1) で製造した化合物を用いて、参考例 8→実施例 52 (メ タンスルホン酸への操作を行なわなかった。 ) と同様の操作を行なうカヽ あ るいは相当する化合物を用いて、 実施例 5 1→実施例 52と同様の操、作をし て以下の化合物を得た。
実施例 53 (1)
2— [2— （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシ一 3—ピ リジル] ー5— [ (1， 1—ビスヒ ドロキシメチル一 2—メチルプロピル） 安息香酸 ·塩酸塩 Hゥ N
Figure imgf000594_0001
T L C ： R f 0.50 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NM.R (d6-DMSO)： δ 12.0-11.4 (br， 1H)， 9.23 (s， 2H), 9.11 (s， 2H)， 8.18 (s， 1H)， 7.84-7.71 (m, 6H), 7.61 (s, 1H)， 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.03 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4.94 (d, J = 5.4 Hz, IH), 4.92 (d, J = 5.4 Ηζ,ΙΗ), 4.02 (s, 3H)， 3.74 (dd, J = 11.4, 5.4 Hz, 2H), 3.65 (dd, J= 11.4, 5.4 Hz, 2H), 2.41 (m, 1H)， 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。 実施例 53 (2)
2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3ーピ リジル] —5— [ (2—ァミノ一 2—ヒ ドロキシメチルー 3—メ
力ルバモイル] 安息香酸 '塩酸塩
Hゥ N
Figure imgf000595_0001
OCH,
T L C： R f 0.20 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NM R (d6-DMSO)： δ 12.9-12.5 (br, 1H)， 9.36 (s， 2H), 9.26 (s， 2H), 8.60-7.90 (br, 2H), 8.28 (s， 1H)， 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 6.99 (d, J = 8.4 Hz, IH), 5.55 (br, 1H)， 4.37 (s, 2H), 3.97 (s， 3H)， 3.64 (s, 2H), 2. 18 (dd, J = 7.2, 6.6 Hz, IH), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (d， J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 5 3 ( 3 )
2— [ 2 - ( 4一アミジノフヱ二 一 6—メ トキシー 3—ピ リジル] — 5— [ ( 4一 （2—メ 4ーピペリジノ） 力ルバ モイル] 安息香酸 ' 2メタ 酸塩
Ρ6ζ
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οτ
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ζο·ε-9θ·ε '(Ηζ 'ω) 9ΐ·ε-0Γε '(HE 'S)OI '(HI ん'8 = r 'ρ) ει·ん '(HI 'ΖΗ Z 8
= f 'Ρ) 0£·乙 '(HI 'ZH Z/8 = f 'Ρ) £9·ん '(HI 'ZH £ '6 = Γ 'P) 6じし '(Η 'ΖΗ £·6 = f 'Ρ) 06·ん '(ΗΪ 'ZH VZ 'ΐ'8 = Γ 'ΡΡ) 30-8 '(HI 's) 90'8 '(HI VZ = i 'P) 9£'8 '(tK 's iq) £ S HZ 's 68 '8 '(H 's Jq) 616 '(HI 's) 9ΌΙ $ ： (OSWa-9p) HHN
： ( ΐ : ΐ : £ =氺： S： τ翊 S) 0ん J Η ： Ί丄
Figure imgf000596_0001
3Z900/66df/lDd I£ZIf/66 OM
Figure imgf000597_0001
CF3COOH
T L C ： R f 0.50 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 3 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO)： δ 12.8-12.5 (br, 1H)， 10.61 (s, IH), 9.21 (s, 2H), 9.02 (s, 2H)， 8.84 (t, J = 5.7 Hz, IH), 8.44 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.07 (dd, J = 8.1， 1.8 Hz, IH), 7.93 (brd, J = 3.6 Hz, 2H), 7.91 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.79 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.33 (d, J =8.1 Hz, 1H)， 7.12 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 4.10 (s, 3H)， 3.5-3.3 (m, 3H)， 3.08 (m, 1H)， 2.34 (s, 3H)， 1.96 (m， 1H)， 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H)， 0.99 (d J = 6.6 Hz, 3H)。 施例 53 (5)
2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピ リジル] —5— [ (1 (S) 一 （4一アミノブチルカルバモイル） _3—メ チルブチル） 力ルバモイル] 安息香酸 . 2メタンスルホン酸塩 965
Figure imgf000598_0001
·翊暴、筆' ¾ 91 - ε-^Ψ 5^-9- 、！ sM ^二 厶 ^ 一 ） - Ζ] - Ζ
(9) ε 9 m
°(H£ 'ZH e'9 01
= f 'P) 060 '(H£ 'ZH £'9= f 'P) £6'0 '(HS ' ) ^·ΐ-09·ΐ '(HZ '^) 9·ΐ-08 ·ΐ '(Η9 's)ャ £ '(Ηζ 'ω) 9ん - 98 '(Η∑; ' ） Μ)·ε-Η·ε '(Η£ 's) ZVV '(HI '^) '(Ηΐ 'ZH 8 = f 'Ρ) WL '(Ηΐ 'ΖΗ Γ8 = f 'Ρ) I L '(Ηΐ V = f 'Ρ) 59·ん '(HZ 'jq) ILL '(IK 'ZH £'6 = ί 'Ρ) 08 'L ΉΖ £"6= f 'Ρ) WL '(Ηΐ L'S = [ ¾ 90 '8 '(Ηΐ 'ΖΗ 8'ΐ 'Γ8 = Γ 'ΡΡ) Οΐ ·8 '(Ηΐ 'ΖΗ 8 'ΐ =ί 'Ρ) ·8 '(Ηΐ '8 = ί 'Ρ) ΟΖ 8 ηΖ 's) 68 "8 '(Η 's) ΙΓ6 '(Ηΐ ' Ζ9ΌΙ '(Ηΐ ξίτΐ 9 ： (OS I- 9ρ) ΗΗΝ
： ( ΐ : " [ ： ε
Figure imgf000598_0002
9· 0 J Η： 011
Figure imgf000598_0003
ZZ900/66df/13d l /66 ΟΛ\
Figure imgf000599_0001
T L C ： R f 0.34 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
NM R (d6-DMSO)： δ 10.62 (s， 1H)， 9.19 (s， 2H), 9.00 (t, J = 6.3 Hz, IH), 8.81 (s， 2H), 8.48 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.08 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H)， 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.84-7.72 (m, 3H)， 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.64 (d., J = 8.4 Hz, IH), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7. 14 (d, J = 8.4 Hz, IH), 4. 12 (s, 3H), 3.26 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70-2.62 (m， 2H), 2.32 (s， 6H)， 1.00 (s， 6H)。 雄例 5 3 ( 7 )
2— [ 2 - ( 4—アミジノフヱ二 — 6—エトキシー 3—ヒ リジル] 一 5— [ ( 3—アミノー 1 ( S ) 一 t一ブチルプロピル） カルバモ ィル] 安息香酸 ' 2メタンスルホン酸塩
Figure imgf000600_0001
2CH3SO3H
OCH2CH3
T L C ： R f 0.60 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 3 ： 1 ) ；
NM R (d6-DMSO)： δ 12.8-12.3 (brd, 1H)， 10.58 (s, IH), 9.20 (s， 2H), 8.90 (s， 2H)， 8.39 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.27 (d， J = 9.9 Hz, 1H)， 8.02 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H)， 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.78 (d， J = 9.0 Hz, 2H)， 7.77 (s, 2H), 7.62 (d， J = 8.4 Hz, IH), 7.31 (d, J = 8. 1 Hz, IH), 7. 10 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 4.56 (dd, J = 12.9, 6.0 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 10.2 Hz, IH), 2.78 (m, 2H), 2.32 (s, 6H)， 1.90 (m, 1H)， 1.76 (m,lH), 1.41 (t， J = 6.0 Hz, 3H), 0.95 (s， 9H)0
¾ 5_3 ( 8 )
2— [ 2— （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—エトキシ一 3—ピ リジル] —5— [ ( 4—アミノー 1 ( S ) — t—ブチルブチル） 力ルバモイ ル 安息香酸 · 2メタンスルホン酸塩
665
Figure imgf000601_0001
· Λ Ψ、
^^ τ厶、 a一 z ( (^ α (^ (ι · - Ζ ' Ζ ' (H) υ ] 一 ー 二 τ厶 ^ 一 ） 一 ( Ζ -^^ Λ -Ν
01
。(Η6 's) £6Ό '(Η£ 'ΖΗ 6·9 = Γ Ί) Ϊ1/'Τ '(HI/ 'ui) 0Π-89Ί '(Η9 's) ΐ£ '(ΗΖ '^) 0ん ' 08 '(HI '叫 e8"£ '(Ηζ '^) 9S卞 '(HI 'ζΗ8·Δ =ί 'Ρ) Ol'L '(Ηΐ 'ΖΗ ·8= ί 'Ρ) 0 乙 '(Ηΐ 'ΖΗ ·8 =ί 'Ρ) WL '(Η 'PJq) 89·ん '(Η 'ΖΗ 0·6 = f 'Ρ) 6じし '(HZ 0·6 = Γ 'Ρ) 88·ん '(Ηΐ ¾Η 8·ΐ '8'Δ = Γ 'ΡΡ) WT8 '(Ηΐ 'ΖΗ9·6 =Γ 'Ρ) 9Γ8 '(Ηΐ 8'1 = Γ 'Ρ) ' 8 '(Η 's) 88 '8 ΥίΖ 's) 0Γ6 '(HI 's) 85ΌΤ '(HI 'PJQ) ε·Π-8·Π 9 :(0SPMa-9p 'ZH歸 OS) 謂 N
： ( ΐ : ε： £ =氺： :
Figure imgf000601_0002
09·0 J Η ：
Figure imgf000601_0003
t^900/66df/ID<I l£Zlf/66 OfA
Figure imgf000602_0001
Figure imgf000602_0002
実施例 4 1 (1 2) で製造した化合物のフリー体を用いて、 実施例 2 1— 実施例 2 2と同様の操作をして、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC ： R f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール：水 =7 ： 3 ： 0.3) ； NMR (d6-DMSO)： δ 11.52 (br, 1H)， 11.22 (s， 1H)， 9.15 (s， 2H), 8.91 (s, 2H), 8.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 1.5 Hz, 1H)， 7.89 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H)， 7.73-7.68, (m, 3H), 7.60-7.54 (m, 4H)， 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.12 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 2.38 (s, 3H)， 1.07 (d, J =6.6 Hz, 3H)， 0.89 (s， 9H)。
参考例 2 8
2 ' 一 （4一二トリルベンジルォキシ） 一4' —メチル一 4 [ (1 (S) 一 tーブチルジメチルシリルォキシメチルー 2 , 2— 口ピル) 力 ルボキサミ ド] 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 'ベンジルエステル
Figure imgf000603_0001
2 - (4一ホルミルベンジルォキシ） 一 4—メチルフエニルボロン酸、 およ び 2—トリフルォロメチルスルホニルォキシー 5— ( (1 (S) — t —ブチ ルジメチルシリルォキシメチル一 2， 2—ジメチルプロピル） 力ルバモイル） 安息香酸 'ベンジルエステルを用いて、 参考例 4と同様に操作して製造した 化合物 （1.10 g) のピリジン （20m l ) 溶液中、 ヒドロキシルァミン塩酸 塩 （220mg) 、 および無水酢酸 （0.75 m 1 ) を加えた。 混合物を 90 °C で、 1.5時間撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で二回洗 浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をカラムク 口マトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、 以下の物性 値を有する標題化合物 （1.05 g) を得た。
T L C ： R f 0.69 (へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) ；
NMR (200MHz, CDCI3)： δ 8.31 (d， J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz,
1H)， 7.50 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.3-7.2 (m, 3H)， 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.1-7.0 (m, 2H), 6.90 (br.d, J = 8.0Hz, 1H)， 6.7-6.5 (m, 1H)， 6.60 (br.s, 1H)， 5.06 (s， 2H), 4.83 (s， 2H), 4.04 (m, 1H)， 3.83 (dd, J = 10.6, 3.4 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H)， 1.04 (s, 9H)， 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 3H)， 0.03 ( s, 3H)。 実施例 55 (1) 〜55 (3) 参考例 28で製造したを用いて参考例 2 0→実施例 3 7→実施例 45→実 施例 38、 または相当する化合物を用いて参考例 4→参考例 28→参考例 2 0→実施例 3 7→実施例 38と同様に操作をして標題化合物を得た。 宰掄例 55 (1)
2， 一 （4—アミジノベンジルォキシ） 一 4一 （2—メチルプロピル力ルバ モイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000604_0001
T L C ： R f 0.29 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR (d6-DMSO)： δ 12.70 (1H, br.s), 9.24 (2H， br.s), 8.81 (2H， br.s), 8.66 (1H， br.t, J = 6.0 Hz), 8.29 (1H， br.s), 8.03 (1H， br.d, J = 7.0 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (1H， d, J =7.8 Hz), 7.32 (1H， br.t, J = 7.8 Hz), 7.21 (1H, br.d, J =7.8 Hz), 7.1-7.0 (2H， m), 5.15 (2H, s)， 3.10 (2H, t, J = 6.ひ Hz), 2.30 (3H, s), 1.85 (1H， like septet, J = 6.0 Hz), 0.89 (6H, d, J = 6.0 Hz)。 実施例 5 5 (2)
2 ' - (4—アミジノべ シ） -4 - (1 (S) ーヒ ドロキシメチ ル一 2， 2—ジメチルプロ ― 2ービフエ二ルカルボン酸 - メタンスルホン酸塩
Figure imgf000605_0001
CH3SO3H
T L C ： R f 0.29 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR (d6-DMSO)： δ 9.27 (s， 2H), 8.99 (s, 2H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, IH), 8.09 (d, J = 9.3 Hz, IH), 8.05 (dd, J = 1.5， 8.1 Hz, IH), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.32 (dt, J= 1.5, 7.5 Hz, 1H)， 7.20 (dd, J = 1.5， 7.5 Hz, 1H)， 7.1-7.0 (m, 2H)， 5.16 (s, 2H)， 4.1-3.6 (m， 2H), 3.92 (dt, J = 3.3， 9.3 Hz, 1H)， 3.67 (dd, J= 3.3, 11.4 Hz, IH), 3.49 (dd, J = 9.3, 11.4 Hz, IH), 2.34 (s, 3H), 0.92 (s, 9H)。 実施例 55 (3)
2 ' 一 （4—アミジノベンジルォキシ） 一4' メチルー 4 (1 (S) ヒ ドロキシメチル一 2, 2—ジメチルプロピ 一 2—ビフ 二ルカルボン酸 · メタンスルホン酸塩
t09
ςι
Figure imgf000606_0001
'翊べ^ 二て乙、λ— 2— ( 士、 Λ(7{ ^ - Ζ 'Ζ - (-^^^^ηΛ ~ ( S) ΐ ) 一 ー
^-τ^ (^ ^ ^ ί- ^ ί ^-^^^ Λ( ^ - c Ν ) ー ] - , Ζ
9 s
0ΐ
°(Η6 's) 160 '(Η£
's) ζίτ '(He 's) ίζτ '(ΗΪ 06 νπ = r 'ΡΡ) 8^ε '(ΗΙ 'ΖΗ 9·ε νπ = r 'ΡΡ) ん 9·ε '(HZ 'W) 9 £-0'Ρ '(Ηΐ 'ω) ΐ6 £ \ΗΖ Γς '(Ηΐ 'ΖΗ ん = ί 'Ρ) 98"9 '(Ηΐ 's) £6 "9 '(Ηΐ 'ΖΗ ξ-L = Γ 'Ρ) 80·乙 '(Ηΐ ΐ·8 = ί 'Ρ) 9 ん UZ 'ΖΗ 8 = Γ 'Ρ) SP'L '(HZ = f 'Ρ) ILL '(Ηΐ 8·ΐ 'Γ8 = f 'ΡΡ) £0·8 '(Ηΐ '?Η ε'6 = f 'Ρ) ん 0·8 '(Ηΐ 'ΖΗ 8·Ι = ί 'Ρ)ん Γ8 '(Η3 's) 96 "8 '(Η3 's)ん Γ6 9 ： (OSWCI- 9ρ) M
： ( ΐ ： Z ： 0 ΐ =^ S Λί- ： γ^ψα α ^) ΟΓΟ J Η ： 311
Figure imgf000606_0002
ZI900/66df/13d ΐεΐΐί'/όό O
Figure imgf000607_0001
CH3SO3H 相当する化合物を用いて参考例 4と同様の操作をして得られた、 2 ' —ホ ルミル一 4一 （ 1 ( R ) — tーブチルジメチルシリルォキシメチルー 2 , 2 —ジメチルプロピル力ルバモイル） —2—ビフエ二ルカルボン酸 ·ベンジル エステルを用いて、 参考例 1 5→参考例 1 6→実施例 1 6—実施例 4 5→実 施例 2と同様に操作をして、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
T L C ： R f 0.54 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
NMR (d6-DMSO)： 8 8.74 (2H, br s)， 8.36 (1H， d， J = 1.4 Hz), 8.31 (2H, br s), 8.12 (IH, d, J = 9.2 Hz), 8.07-8.04 (IH, m), 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.30-7.26 (4H， m), 7. 12-7.06 (IH, m), 6.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.07 (2H， br s), 3.98-3.86 (1H， m), 3.67 (IH, dd, J = 4.0, 11.2 Hz), 3.55-3.30 (2H, m), 2.30 (3H, s)， 0.91 (9H， s)。 参考例 2 9
2 - [ 2 - ( 4—シァノフエニルアミノメチル） 一 3—ピリジル] —5 ( 2 —メチルプロピル力ルバモイル） 安息香酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000608_0001
相当する化合物を用いて参考例 4と同様に操作して得られた、 2— (2— ホルミル一 3—ピリジル） 一5— (2—メチルプロピル力ルバモイル） 安息 香酸 'ベンジルエステル （674mg) と 4—シァノア二リ ン （382mg) をエタノール （3m l) および酢酸 （3m l) に溶解した。 混合溶液に、 0 °C に冷却で、 水素化シァノホウ素ナトリウム （153mg) をゆっく り加えた。 混合物を 30分間撹拌した後、 5 N水酸化ナトリウム水溶液で p H 8以上に し、 飽和炭酸水素ナトリウムを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェ チル = 2 ： 1→1 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （6 9 2 mg) を得た。
T L C ： R f 0.21 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR(CDCl3)： δ 8.55 (d， J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H)， 8.05 (dd, J =
8.1， 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H)， 7.4-7.3 (m, 3H), 7.3-7.2 (m, 4H)， 7.1-7.0 (m, 2H), 6.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 6.30 (br.t, J = 6.6 Hz, 1H)， 5.80 (br.t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.03 (s， 2H), 4.04 (dd, J = 15.6, 4.5 Hz, 1H)， 3.95 (dd, J = 15.6， 3.9 Hz, 1H)， 3.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.95 (like septet, J = 6.6 Hz, 1H)， 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.02 (d， J = 6.6 Hz, 3H)0 参者例 30
2 - [2— （4一 （ィミ ノ一エトキシメチル） フエニルアミノメチル） _ 3 一ピリジル] 一 5— (2—メチルプロピル力ルバモイル） 安息香酸 'ベンジ ルエステル ·塩酸塩
ハ
Figure imgf000609_0001
参考例 29で製造した化合物 （68 1 mg) をエタノール （7m l ) およ び塩化メチレン （7m l ) に溶解し、 一 20°Cで撹拌した。 内温が 1 8°C以 下になるように、 ゆつく りと塩酸ガスを 1時間吹き込んだ。 この溶液を密封 し、 5°Cで 2 7時間放置した。 反応溶液を濃縮して、 以下の物性値を有する 標題化合物 （643 mg) を得た。
T L C ： R f 0.61 (クロ口ホルム ： メタノール ：水 = 9 ： 1 ： 0.1) 実施例 57
2— [2— （4—アミジノフエニルアミノメチル） 一 3—ピリジル] —5— (2—メチルプロピル力ルバモイル） 安息香酸 ·ベンジルエステル
Figure imgf000610_0001
参考例 29で製造した化合物 （643 mg) をエタノール （2 5m l ) に 溶解し、 0°Cで撹拌した。 内温 20°C以下になるように、 ゆっく りとアンモ ニァガスを 1 5分間吹き込んだ。 反応溶液を密封し、 室温で 28時間放置し た。 反応溶液を濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1—クロ口ホルム ： メタノ一ル ：水 = 1 0 : 2 : 0.1) で 精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （307mg) を得た。
T L C ： R f 0.68 (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1) ； NMR(d6-DMSO)： 58.77 (t, J = 6.0 Hz, IH), 8.9-8.4 (br, 3H), 8.52 (dd, J = 4.8,
1.5 Hz, IH), 8.47 (d, J = 1.8 Hz, IH), 8.13 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H)， 7.53 (d， J = 9.0 Hz, 2H), 7.6-7.45 (m, 1H)， 7.46 (d, J =7.8 Hz, 1H)， 7.35-7.25 (m, 4H)， 7.2- 7.1 (m, 2H)， 6.98 (t， J = 5.4 Hz, 1H)， 6.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.07 (d， J = 14.4 Hz, 1H)， 5.04 (d, J = 14.4 Hz, IH), 4.2-4.0 (m, 2H)， 3.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H)， 1.87 (like septet, J = 6.6 Hz, IH), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H)， 0.90 (d， J = 6.6 Hz, 3H)0 実施.例 58
2 - [2— （4—アミジノフ ルアミノメチル） 一3—ピリジル] —5 (2—メチルプロ 安息香酸 · メタンスルホン酸塩
Figure imgf000611_0001
CH3SO3H 実施例 5 7で製造した化合物を用いて、 実施例 2と同様の操作をして標題 化合物を得た。
T L C ： R f 0.26 (クロ口ホルム： メタノール：酢酸 = 1 0 : 2 : 1 ) ； NMR(d6-DMSO)： 58.81 (br.s, 2H), 8..77 (t, J = 6.0 Hz, 1H)， 8.64 (dd, J = 5.1，
1.2Hz, 1H), 8.51 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.49 (br.s, 2H), 8.13(dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H)， 7.87 (br.d, 1H), 7.62 (br.t, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 16.5 Hz, 1H)， 4.22 (d， J = 16.5 Hz, 1H), 4.4-3.5 (br, 2H), 3.12 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.87 (like septet, J = 6.6 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H)， 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 施例 5 9 ( 1 ) 〜 5 9 ( 2)
相当する化合物を用いて参考例 2 9→参考例 3 0→実施例 5 7—実施例 5 8と同様の操作をして、 以下の化合物を得た。 実施例 5 9 ( 1 )
2 - [2 - (4一アミジノフエニルアミノメチル） 一6—メチルー 3 _ピリ ジル] — 5— (2—メチルプロピル力ルバモイル） 安息香酸 ' メタンスルホ ン酸塩 019
Figure imgf000612_0001
^ ^ ^Λί / ^ ^ '翊彔軍 ¾ ( f 士、 ー
-9- [Λ( Α^ - ε - ( ^ , ^ 丁 , 一 ） - ] - z
(z) 6 i ox
°(Η9 'ΖΗ 9·9 = f 'Ρ) 68Ό '(HI '^) 6ん ·ΐ-£6·ΐ '(HE 's) ςετ '(He 's) ZLZ '(HZ: 'ΖΗ Ο·9 = r q) π·ε '(HZ ' q) £· nz 'ΖΗ Ο·6 = r 'p) \ς·9 '(HI 'zH 0'8 = r 'ρ) ςρ '(HZ H O'6 = r 'ρ) ρςτ '(HI 'ZH ん = r W) WL
'(Ηΐ 'ZH ζ-L = f 'PW) 96·ん '(HI H S '0'8 = f 'ΡΡ) 0Γ8 '(HI 'ZH S! = f 'P) 0S-8 S '(HZ 'sjq) SS '(Ηΐ 'ΖΗ 0'9 = Γ q) 9 8 '(HZ 's-iq) 18'8 § ： (osna-9p) HHN
： (ε·ο： ε ： z =氺 マ/ ψαΕΐ ） 8 o j ： つ Ί丄
Figure imgf000612_0002
iZ900/66df/X3d 【 /66 ΟΛ\ T L C ： f 0.36 (クロ口ホルム ： メタノール：水 = 7 : 3 : 0.3) ； NM R (d6-DMSO)： 8 8.88 (brs, 2H), 8.83 (brt, J = 6.0 Hz, 1H)， 8.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H)， 8.71 (s， 1H)， 8.63 (brs, 2H), 8.59 (d， J = 1.8 Hz, IH), 8.22 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H)， 7.72 (d, J = 5.7 Hz, 1H)， 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.32 (brd, J = 18 Hz, IH), 4.14 (brd, J = 18 Hz, 1H)， 3.13 (brt, J = 6.0 Hz, 2H)， 2.35 (s， 3H), 1.95-1.81 (m, 1H)， 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 [製剤例]
製剤例 1
以下の各成分を常法によ り混合した後打錠して、 一錠中に 1 0 O m gの活性 成分を含有する錠剤 1 0 0錠を得た。
• 2— [ 2— （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシー 3— ピリジル] 一 5— [ ( 1 ( S ) ーヒ ドロキシメチル一 2 , 2—ジメチルプロ ピル） 力ルバモイル] 安息香酸 · メタンスルホン酸塩 …… 10.0 g
•線維素グリコール酸カルシウム （崩壊剤） …… 0.2 g
' ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） …… 0.1 g
'微結晶セルロース …… 9.7 g 製剤例 2
以下の各成分を常法によ り混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5 m 1ず つ、 アンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中、 2 O m gの 活性成分を含有するアンプル 1 0 0本を得た。
· 2— [ 2— （4—アミ ジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシ一 3— ピリジル] 一 5— [ ( 1 ( S ) ーヒドロキシメチル一 2， 2—ジメチルプロ ピル） 力ルバモイル] 安息香酸 · メタンスルホン酸塩 …' 2 g ' マンニッ ト 5 g
.蒸留水 …… 1000 m 1

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000615_0001
(式中、 Rlおよび R 2はそれぞれ独立して、
1 ) 水素原子、
2) 水酸基、
3) C 1〜4アルコキシカルボニル基、
4) C 2〜 4アルケニルォキシカルボニル基、
5) C 1〜4アルコキシカルボニルォキシ基、 または
6) -COO- (C l〜4アルキル） 一フエ二ル基を表わし （ただし、 R 1 が水素原子以外の基を表わすとき、 R 2は水素原子を表わし、 R 2が水素原子 以外の基を表わすとき、 R 1は水素原子を表わす。 ） 、
R 3は
1 ) 水素原子、
2) C 1〜 4アルキル基、
3) 水酸基、
4) -0- (C l〜4アルキル） 一フエニル基、 または
5 ) ハロゲン原子を表わし、
E 1環は
1) 5〜 7員の不飽和炭素環、 または
2) 5〜 7員の不飽和へテロ環を表わし、 E2環は
1) 5〜 7員の不飽和炭素環、 または
2) 5〜 7員の不飽和へテロ環を表わし、
E3環は
1) 存在しないか、
2) 5〜 7員の不飽和または飽和の炭素環、 または
3) 5〜7員の不飽和または飽和のへテロ環を表わし、
E 4環は、
1) 5〜 6員の不飽和炭素環、 または
2) 5〜 6員の不飽和へテロ環を表わし、
R 4および R 5はそれぞれ独立して、
1) — CO OR 8基 （基中、 R 8は水素原子、 C 1〜 8アルキル基、 一 （C l〜4アルキル） 一フヱニル基、 または一 （C l〜4アルキル） — 0— (C 1〜4アルキル） 基を表わす。 ） 、
2 ) - (C l〜4アルキル） — C00R9基 （基中、 R 9は水素原子、 C l〜8アルキル基、 一 （C l〜4アルキル） 一フエニル基、 または - (C l〜4アルキル） —0— (C l〜4アルキル） 基を表わす。 ） 、
3) - (C2〜4アルケニル） 一 COOR 10基 （基中、 RiOは水素原子、 C l〜8アルキル基、 一 (C l〜4アルキル） 一フエニル基、 または ― (C l〜4アルキル） —0— (C l〜4アルキル） 基を表わす。 ） 、
4) -0- (C l〜4アルキル） — C00R1 1基 （基中、 R 1 1は水素原子、 C l〜8アルキル基、 一 （C l〜4アルキル） 一フエニル基、 または - (C l〜4アルキル） —0— (C l〜4アルキル） 基を表わす。 ） 、
5) — C ONR 1 2 R 13基 （基中、 R 12は水素原子または C 1〜 4 アルキル基を表わし、 R13は水酸基、 — 0— （C l〜 4アルキル） ― フエニル基またはシァノ基を表わす。 ) 、
6) — P (0) (OR14) 2基 （基中、 R14は水素原子、 c 1〜4アルキ ル基、 または一 （C l〜4アルキル） 一フヱ二ル基を表わす。 ） 、 また は
7) C 1〜8のアルキル基が置換しているカヽ またはしていないテトラゾー ル一 5—ィル基を表わし、
pおよび Qはそれぞれ独立して、 0または 1〜 2の整数を表わすが、 p+ q は 1または 2であり、
R 6および R 7はそれぞれ独立して、
1 ) 水素原子、
2) C 1〜 8アルキル基、
3 ) ニト口基、
4) シァノ基、
5) ハロゲン原子、
6) - (C l〜4アルキル） 一 0— （C l〜4アルキル） 一フエニル基、
7) 一 NR 15 R 16基（基中、 R 15および R 16はそれぞれ独立して水素原 子または C 1〜8アルキル基を表わす。 ) 、
8) 一 OR 17基 （基中、 R 1 7は水素原子、 C 1〜8アルキル基、 CF 3基、 C 2〜5ァシル基、 ― (C l〜4アルキル） 一フエニル基、 一 （C 1〜 4アルキル） 一 OH基、 一 (C l〜4アルキル） 一0— (C l〜4アル キル） 基、 または一 （C l〜4アルキル） 一0— (C l〜4アルキル） 一 0_ (C l〜4アルキル） 基を表わす。 ） 、
9) ― (C l〜4アルキル） —OR I ?基 （基中、 R 17は前記と同じ意味を 表わす。 ） 、 または
1 0) — J 1— J 2基 （基中、 J 1は
( 1 ) — CONR 18—基 （基中、 R 18は水素原子または c 1〜4アルキ ル基を表わす。 ） 、
(2) 一 NR 19 CO—基 （基中、 R 1 9は水素原子または C 1〜4アルキ ル基を表わす。 ） 、 (3) — SO2NR20—基 （基中、 R20は水素原子または c 1〜4アル キル基を表わす。 ） 、
(4) — NR21 S02—基 （基中、 R21は水素原子または C 1〜4アル キル基を表わす。 ） 、
(5) - (C 1〜4アルキル） 一 NR22—基 （基中、 R22は水素原子ま たは C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、
(6) —CO—基、 または
(7) - (C 1〜4アルキル） — NR23 CO—基 （基中、 R23は水素原 子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） を表わし、
J 2は
(1) 以下の （ i ) 〜 (X ) から選択される 1〜 3個の基で置換されてい てもよい C 1〜 1 5アルキル基：
( i ) - (C l〜4アルキル） —OR 24基で置換されているか、 されていない C 3〜 7シクロアルキル基、
(ϋ) フヱニル基、
(iii) 5〜 7員の飽和へテロ環（前記へテロ環はカルボキシル基、 ま たは C 1〜4アルコキシカルボニル基で置換されていてもよ い。 ) 、
(iv) OR2 4基 （基中、 R24は水素原子、 C l〜4アルキル基、 -COO- (C l〜4アルキル） —フエニル基、 〇 2〜5ァ シル基、 または一 （C l〜4アルキル） 一フエ二ル基を表わ す。 ） 、
(V ) NR25 R26基 （基中、 R25は水素原子または C 1〜4ァ ルキル基を表わし、 R 2 6は水素原子、 C l〜4アルキル基、 -COO- (C l〜4アルキル） 一フエニル基、 ィミノ （C
1〜4アルキル） 基、 または C 1〜 4アルコキシカルボニル 基を表わす。 ） 、 (vi) 一 S (〇） r— (C 1〜 4アルキル） 基 （基中、 rは 0〜 2を 表わす。 ） 、
(vii) —COOR2 ?基 （基中、 R 27は水素原子、 C l〜4アルキ ル基または一 （C 1〜 4アルキル） 一フエ二ル基を表わす。 ) 、 (viii) — CONR 28R29基 （基中、 R28および R29は、 それ ぞれ独立して、 （i)水素原子、 （ii)C 1〜 4アルキル基、 （iii)水酸 基、 あるいは (iv)水酸基、 フヱニル基または NR 2 5 R2 6基か ら選ばれる基 1個で置換された C 1〜 4アルキル基を表わす カヽ あるいは R 2 8基と R 2 9基はそれらが結合する窒素原子 と一緒になつて、 5〜6員の窒素含有飽和へテロ環を表わ す。 ） 、
(ix) ハロゲン原子、
(X) トリハロメチル基、
(2) C 2〜8アルケニル基、
(3) C 1〜4アルキル基、 — COOR27基 （R 27基は前記と同じ意味 を表わす。 ） 、 一 （C 1〜4アルキル） 一 OR 24基 （R 24基は前 記と同じ意味を表わす。 ） から選ばれる基 1〜3個で置換されてい るカヽ またはされていない C 5〜7シクロアルキル基、
(4) — NR25R26基 （R 25および R 26基は前記と同じ意味を表わ す。 ） 、 または
(5) C l〜4アルキル基、 ォキソ基、 ィミノ （C l〜4アルキル） 基か ら選ばれる基 1〜 3個で置換されている力、、 またはされていない 5 〜 6員の飽和へテロ環を表わすか、
または、 R 18基と J 2基がそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 C 1〜8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基または一 C〇〇R2 7基（R2 7 基は前記と同じ意味を表わす。 ） から選ばれる基 1〜3個で置換されてい るカヽ またはされていない窒素含有飽和へテロ環を表わし、 mは 1〜 3の整数を表わし、
nは 1〜3の整数を表わし、
2つの R 6基は E 4環上の隣り合う炭素原子 2個と一緒になつて、 5〜6員の 不飽和炭素環、 または 5〜6員の飽和へテロ環を形成してもよく （形成され た環は 1〜3個の R4基および R6基で置換されてもよレ 。 ) 、
Aは
1) エチレン基、
2) ビニレン基、
3) ェチニレン基、
4) — 0— CH2—基、
5) — CH2 - 0 -基、
6) — NR30CO—基 （基中、 R30は水素原子または c 1〜4アルキル基 を表わす。 ） 、
7) — NR31 CHR32—基 （基中、 R 31は水素原子または C 1〜 4アル キル基を表わし、 R32は水素原子、 シァノ基、 COOR36基 （基中、
R 3 6は水素原子または C 1〜 4アルキル基を表わす。 ） 、 または CONR37R 38基 （基中、 R37および R38はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） を表わす。 ） 、
8) — CH2—NR33—基 （基中、 R33は水素原子または c丄〜4アルキ ル基を表わす。 ） 、
9) 一 S— CH2—基、
1 0) — CH2— S—基、
1 1) — S〇2NR34—基 （基中、 R34は水素原子または c 1〜4アルキ ル基を表わす。 ） 、 または
1 2) — NR35 S02—基 （基中、 R 35は水素原子または c 1〜4アルキ ル基を表わす。 ） を表わす。 ） で示されるアミジノ誘導体、 それらの非毒性塩、 またはそれらの水和物 c ヽ
2. 中、 E 3環が存在しない請求の範囲 1に記載の化合
Figure imgf000621_0001
物。
3. E3 ,中、 E 3環が 5〜 7員の不飽和または飽和の炭素環、
Figure imgf000621_0002
または 5〜 7員の不飽和または飽和のへテロ環である請求の範囲 1に記載の 化合物。
4. Aが、 一 CH2— 0—基、 一 NR30CO—基、 または -NR31 CHR32—基である請求の範囲 1に記載の化合物。
5. 一般式 （ I一 1 )
Figure imgf000621_0003
(式中、 R 1および R 2はそれぞれ独立して、
1) 水素原子、
2) 水酸基、 3) C 1〜 4アルコキシカルボニル基、
4 ) C 2〜 4アルケニルォキシカルボニル基、
5) C 1〜 4アルコキシカルボニルォキシ基、 または
6) -COO- (C l〜4アルキル） 一フエ二ル基を表わし （ただし、 R 1 が水素原子以外の基を表わすとき、 R 2は水素原子を表わし、 R 2が水素原子 以外の基を表わすとき、 R 1は水素原子を表わす。 ） 、
は
1 ) 水素原子、
2) C 1〜4アルキル基、
3) 水酸基、
4) 一 0— (C l〜4アルキル） 一フエニル基、 または
5) ハロゲン原子を表わし、
E 1環は
1) 5〜 7員の不飽和炭素環、 または
2) 5〜 7員の不飽和へテロ環を表わし、
E2環は
1) 5〜 7員の不飽和炭素環、 または
2) 5〜 7員の不飽和へテロ環を表わし、
E 4環は、
1) 5〜 6員の不飽和炭素環、 または
2) 5〜 6員の不飽和へテロ環を表わし、
R 4および R 5はそれぞれ独立して、
1 ) 一 C O OR 8基 （基中、 R 8は水素原子、 C 1〜 8アルキル基、 ― (C l〜4アルキル） 一フエニル基、 または一 （C l〜4アルキル） 一 0— （C 1〜 4アルキル） 基を表わす。 ） 、
2 ) ― (C l〜 4アルキル） 一 COOR 9基 （基中、 R 9は水素原子、 C l〜 8アルキル基、 一 （C l〜4アルキル） 一フエニル基、 または ― (C l〜4アルキル） —0— (C l〜4アルキル） 基を表わす。 ） 、 3) 一 （C 2〜4アルケニル） 一 COOR i O基 （基中、 R i Oは水素原子、 C l〜 8アルキル基、 一 （C l〜4アルキル） 一フエニル基、 または - (C 1〜4アルキル） — 0— （C 1〜4アルキル） 基を表わす。 ） 、 4) — 0— (C 1〜4アルキル） 一 C00R 1 1基 （基中、 R 1 1は水素原子、 C l〜 8アルキル基、 一 （C l〜4アルキル） 一フエニル基、 または ― (C l〜4アルキル） — 0— （C l〜4アルキル） 基を表わす。 ） 、 5 ) 一 C ONR l Z R i S基 （基中、 R 1 2は水素原子または C 1〜 4 アルキル基を表わし、 R 13は水酸基、 —0— (C l〜 4アルキル） ― フエニル基またはシァノ基を表わす。 ） 、
6) — P (0) (OR1 4) 2基 （基中、 R 1 4は水素原子、 C l〜4アルキ ル基、 または一 （C l〜4アルキル） 一フエ二ル基を表わす。 ） 、 また は
7) C 1〜8のアルキル基が置換しているか、 またはしていないテトラゾー ルー 5—ィル基を表わし、
p pおよび q qはそれぞれ独立して、 0または 1 を表わすが、 p p + q qは
0または 1であり、
R 6および R 7はそれぞれ独立して、
1 ) 水素原子、
2) C 1〜 8アルキル基、
3) ニトロ基、
4) シァノ基、
5) ハロゲン原子、
6) - (C l〜4アルキル） 一 0— （C l〜4アルキル） 一フエニル基、 7) — NR 15R 16基（基中、 R 15および R 16はそれぞれ独立して水素原 子または C 1〜 8アルキル基を表わす。 ） 、
8) -OR 17基 （基中、 R1 7は水素原子、 C 1〜8アルキル基、 CF3基、 C 2〜5ァシル基、 一 （C l〜4アルキル） 一フエニル基、 一 （C 1〜 4アルキル） — 0H基、 一 （C l〜4アルキル） —0— (C l〜4アル キル） 基、 または一 （C l〜4アルキル） 一 0— （C l〜4アルキル） -0- (C l〜4アルキル） 基を表わす。 ) 、
9) - (C l〜4アルキル） 一0R 17基 （基中、 R I ?は前記と同じ意味を 表わす。 ） 、 または
1 0) — J 1— J 2基 （基中、 J 1は
(1) —C0NR 18一基 （基中、 R 18は水素原子または C 1〜4アルキ ル基を表わす。 ） 、
(2) _NR 19 CO—基 （基中、 R 19は水素原子または C 1〜4アルキ ル基を表わす。 ） 、
(3) — SO2NR 20—基 （基中、 R 20は水素原子または c 1〜4アル キル基を表わす。 ） 、
(4) — NR2 1 S02—基 （基中、 R2 1は水素原子または C：!〜 4アル キル基を表わす。 ） 、
(5) ― (C 1〜4アルキル） — NR 22—基 （基中、 R 22は水素原子ま たは C 1〜4アルキル基を表わす。 ） 、
(6) 一 CO—基、 または
(7) 一 (C 1〜4アルキル） 一 NR 23 CO—基 （基中、 R23は水素原 子または C 1〜4アルキル基を表わす。 ） を表わし、
J 2は
(1) 以下の （ i ) 〜 （X) から選択される 1〜 3個の基で置換されてい てもよい C 1〜 1 5アルキル基：
( i ) 一 （C l〜4アルキル） 一OR2 4基で置換されているカヽ されていない C 3〜 7シクロアルキル基、
(ii フエ二ル基、 (iii) 5〜 7員の飽和へテロ環（前記へテロ環はカルボキシル基、 ま たは C 1〜4アルコキシカルボニル基で置換されていても よ い。 ) 、
(iv) OR2 4基 （基中、 R2 4は水素原子、 C l〜4アルキル基、 一 COO— (C l〜4アルキル） 一フエニル基、 。 2〜5ァ シル基、 または一 （C l 〜4アルキル） 一フエ二ル基を表わ す。 ） 、
(V) NR25 R26基 （基中、 R25は水素原子または C 1〜4ァ ルキル基を表わし、 R 2 6は水素原子、 C l〜4アルキル基、 一 C〇0— （C l〜4アルキル） 一フエニル基、 ィミノ （C
1〜4アルキル） 基、 または C 1〜 4アルコキシカルボニル 基を表わす。 ） 、
(vi) — S (〇） r— (C 1〜 4アルキル） 基 （基中、 rは 0〜 2を 表わす。 ） 、
(vii) — C00R2 7基 （基中、 R2 7は水素原子、 C 1〜4アルキ ル基または一 （C 1〜4アルキル） 一フエ二ル基を表わす。 ) 、
(viii) — CONR 28 R29基 （基中、 R 28および R 29は、 それ ぞれ独立して、 （り水素原子、 （ii)c 1〜4アルキル基、 （ )水酸 基、 あるいは (iv)水酸基、 フヱニル基または NR 2 5 R2 6基か ら選ばれる基 1個で置換された C 1〜 4アルキル基を表わす 力、、 あるいは NR28 R29基として 5〜 6員の窒素含有飽和 ヘテロ環を表わす。 ） 、
(ix) ハロゲン原子、
(X) トリハロメチル基、
(2) C 2〜 8アルケニル基、
(3) C 1〜4アルキル基、 一COOR 27基 （R27基は前記と同じ意味 を表わす。 ） 、 — （C 1〜4アルキル） —OR2 4基 （R 2 4基は前 記と同じ意味を表わす。 ） から選ばれる基 1〜3個で置換されてい る力 \ またはされていない C 5〜 7シクロアルキル基、
(4) 一 NR25 R 2 6基 （R 25および R 2 6基は前記と同じ意味を表わ す。 ） 、 または
(5) C l〜4アルキル基、 ォキソ基、 ィミノ （C l〜4アルキル） 基か ら選ばれる基 1〜 3個で置換されている力、 またはされていない 5 〜 6員の飽和へテロ環を表わすか、
または、 R 1 8基と J 2基がそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 C 1〜 8アルキル基、 C 2〜8アルケニル基または一 CO OR 27基 （R27 基は前記と同じ意味を表わす。 ） 力 ら選ばれる基 1〜3個で置換されてい るか、 またはされていない窒素含有飽和へテロ環を表わし、
mは 1〜 3の整数を表わし、
nは 1〜3の整数を表わし、
2つの R 6基は E 4環上の隣り合う炭素原子 2個と一緒になつて、 5〜6員の 不飽和の炭素環、 または 5〜.6員の飽和へテロ環を形成してもよく （形成さ れた環は 1〜 3個の R 4基および R 6基で置換されてもよい。 ） 、
A aは、
(1) — CH2 - 0 -基、
(2) 一 NR30CO—基、 または
(3) — NR31 CHR32—基を表わす。
ただし、 E 2環の A a基および E 4環への置換位置はオルト位であり、 E4環 の E 2環および必須である 1個の R 4の置換位置はオルト位である。 ) で示される請求の範囲 1に記載のアミジノ誘導体、 それらの非毒性塩、 また はそれらの水和物。
6. 少なくとも 1個の R 6基が、 一 J 1一 J 2基である請求の範囲 1に記載 の化合物。
7. 化合物が、
(1) 2， 一 （4—アミジノフエ — 4— ( (2, 2—ジメ チルプロピル） 力ルバモイル） 一2 ビフエ二ルカルボン酸、
(2) 2， 一 （4一アミジノフエ二. 一 4一
ィル一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(3) 2 ' 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4—メチルカルバモイ ルー 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(4) 2， 一 （4—アミジノフエ二 4
チル） 力ルバモイル） 一 2—ビフヱ二ルカルボン酸、
(5) 2 ' - (4—アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一4一 ( (1一カルボキ シ一 2—フエニルェチル） 力ルバモイル） _ 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(6) 2， 一 （ 4 _アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4一べンジルカルバモ ィル一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(7) 2' — （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4—フエネチルカルバ モイルー 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(8) 2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4— ( (2—メチルプ 口ピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(9) 2 ' - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） ー4， 一メ トキシ一 4— ( ( 1ーメ トキシカルボニル一 2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一2— ビフエ二ルカルボン酸、
(10) 2 ' 一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4' —メ トキシ一 4 _ ( (2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(11) 2 ' — (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4—イソプロピルカル バモイル一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(12) 2， 一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4— ( (3—メチルブ チル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(13) 2， - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4—ェチルカルバモイ ルー 2―ビフエ二ルカルボン酸、
(14) 2 ' ― (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4—ブチルカルバモイ ル一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(15) 2， 一（4—アミジノフエ二ルカルバモイル）一 4，一メチル一4一（（2 —メチルプロピル） カルパ'モイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(16) 2， 一 （4—アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一4— ( (シクロへキシ ルメチル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(17) 2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4一 ( (5— （tーブ トキシカルボニルァミノ） ペンチル） 力ルバモイル） 一2—ビフエニルカル ボン酸、
(18) 2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4— ( (1—メチルプ 口ピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(19) 2， 一 （4—アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一4— ( (テトラヒ ドロ ピラン一 4—ィルメチル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(20) 2， - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4一 ( (2—ヒ ドロキ シプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(21) 2 ' — (4一アミジノー 2—ヒ ドロキシフエ二ルカルバモイル） 一 4一 ( (2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフヱ二ルカルボン酸、
(22) 2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4— (N—メチル一 N - (2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(23) 2， 一 （4一アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一 4— ( (2—メチルー 1— (メチルアミノメチル） プロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカ ルボン酸、
(24) 2 ' - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） _4一 ( (2—ヒ ドロキ シー 2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(25) 2 ' ― (4—アミジノー 2—メチルフエ二ルカルバモイル） 一4— ( (2 —メチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(26) 2 ' 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4— ( (シクロプロピ ルメチル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(27) 2 ' ― (4一アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一 4— ( (1ーメチルカ ルパ'モイルー 2—メチルプロピル） 力ルバ'モイル） 一2—ビフエニルカルボ ン酸、
(28) 2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4— ( (シクロペンチ ルメチル） 力ルバモイル） _ 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(29) 2 ' - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4— ( (シクロブチル メチル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(30) 2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4 _ ( (1—メ トキシ カルボ二ルー 2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一2—ビフエニルカルボ ン酸、
(31) 2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4一 ( (2—メ トキシ カルボニルェチル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(32) 2 ' - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4一 ( (3—エトキシ カルボニルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(33) 2， 一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4— ( (1— t—ブト キシカルボニルピペリジン一 4—ィルメチル） 力ルバモイル） 一2—ビフエ 二ルカルボン酸
(34) 2， 一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4一 ( (2—メチルチ ォェチル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(35) 2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4— ( (2—メチルス ルフィニルェチル） 力ルバモイル） _ 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(36) 2 ' - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4一 （ （1ージメチル アミノメチルー 2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエニルカル ボン酸、
(37) 2 ' ― (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4— ( (1— (ピロリ ジン一 1—ィルメチル） 一 2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一2—ビフ ェニルカルボン酸、
(38) 2， ― ( 4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4一 （ （1—ヒ ドロキ シメチル一 2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン 酸、
(39) 2 ' 一 ( 4—アミジノフヱニルアミノメチル） 一4一 ( ( 2， 2—ジメ チルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(40) 2 ' - ( 4—アミジノフエニルアミノメチル） 一 4 ' —メ トキシ一 4一 ( ( 2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフヱ二ルカルボン酸、
(41) 2， - ( 4—アミジノフエニルアミノメチル） 一 4— ( ( 2—メチルプ 口ピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(42) 2， 一 （4—アミジノフエニルアミノメチル） 一 4— ( ( 2—メチルプ 口ピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(43) 2， 一 （4一 （N 2—ヒドロキシアミジノ） フエニルアミノメチル） 一 4— ( ( 2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフヱ二ルカルボン酸、
(44) 2， - ( 4 - (N 2—ヒドロキシアミジノ） フエ二ルカルバモイル） 一 4— ( ( 2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(45) 2—（4一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） ピリジン一 3—ィル） 一 5— （ （2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 安息香酸、
(46) 2 ' ― ( 4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4—プロピルカルバモ ィルー 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(47) 2 ' - ( 4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4— ( ( 3—ヒ ドロキ シ一 2， 2—ジメチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン 酸、
(48) 2， 一 （4 _アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4— ( ( 1， 2， 2 - トリメチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(49) 2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4—ペンチルカルバモ ィルー 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(50) 2 ' ― (4—アミジノフエ二ルカルノ モイル） 一4—へキシルカルパ、モ ィルー 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(51) 2 ' 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4— ( (1, 2—ジメ チルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(52) 2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4— ( ( ( 1 S) — 1 —ヒ ドロキシメチル一 2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一2—ビフエ二 ルカルボン酸、
(53) 2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4— ( (3， 3—ジメ チルブチル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(54) 2， 一 （4一アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一 4— ( ( (1 R) — 1 —ヒ ドロキシメチル一 2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一2—ビフエ二 ルカルボン酸、
(55) 2 ' ― (4—アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一 4— ( ( ( 1 S) 一 1 —メ トキシカルボニル一 2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一2—ビフエ 二ルカルボン酸、
(56) 2， 一 （4—アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一 4— ( ( (1 R) — 1 —メ トキシカルボニル一 2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一2—ビフエ 二ルカルボン酸、
(57) 2 - (3 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） ピリジン一 4—ィル） 一 5— ( (2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 安息香酸、
(58) 2 ' 一 （6—アミジノピリジン一 3—ィル） 一4一 ( (2—メチルプロ ピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(59) 2 ' ― (4 _アミジノフエ二ルカルバモイル） _4， 一メ トキシ一 4一 ( (1 , 2， 2—トリメチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカ ルボン酸、
(60) 2 ' - (4—アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一 4— ( ( ( 1 S) — 1 —ヒドロキシメチルー 2， 2—ジメチルプロピル） 力ルバモイル） 一ビフエ 二ルカルボン酸、
(61) 2 ' ― (6—アミジノピリジン一 3—ィルカルバモイル） 一 2— ( (1， 2， 2 _トリメチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(62) 2 ' ― (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4— ( (1—カルボキ シ一 2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(63) 2， - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4— ( (2—カルボキ シェチル） 力ルバモイル） 一 2—ビフヱ二ルカルボン酸、
(64) 2 ' 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4一 （ （3—カルボキ シプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(65) 2 ' ― (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4一 ( (5—アミノぺ ンチル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(66) 2， 一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4— ( (ピペリジン一
4—ィルメチル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(67) 2， - (6—アミジノピリジン一 3—ィルカルバモイル） 一 4— ( (2 —メチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(68) 2 ' ― (6—アミジノピリジン一 3—ィルカルバモイル） 一4' ーメ ト キシ一 4— ( (1， 2， 2—トリメチルプロピル） 力ルバモイル） 一2—ビ フエ二ルカルボン酸、
(69) N—ヒドロキシー 2， 一 （4 _アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4— ( (2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフヱニルカルボキサミ ド、
(70) N—ヒ ドロキシー 2' ― (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4， —メ トキシ一 4— ( (2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一2—ビフエ二 ルカルボキサミ ド、
(71) 2— [4一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一3—ピリジル] ―
5— [ ( 1， 2 , 2—トリメチルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(72) 2— [2— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メチルー 3— ピリジル】 一 5— [ (2—メチルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(73) 2 - [2 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メチルー 3— ピリジル] —5— [ (1， 2， 2—トリメチルプロピル） 力ルバモイル] 安 息香酸、
(74) 2 ' - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4— (1 , 1—ジメチ ルプロピル力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(75) 2 ' 一 （4—アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一4一 [ (1 (S) — t —ブチルー 2—メ トキシカルボニルェチル） 力ルバモイル] —2—ビフエ二 ルカルボン酸、
(76) 2 ' - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4一 （2， 2—ジメチ ルシクロへキシルカルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(77) 2 ' ― (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4— (1—イソプロピ ルー 2—メチルプロピル力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(78) 2 ' 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） _4一 [ (4， 4ージメ チルォキソラン _3 (S ) 一ィル） 力ルバモイル] —2—ビフエニルカルボ ン酸、
(79) 2 - [2 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一3—ピリジル] 一 5 - [ (2—メチルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(80) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） ― 6—メチルー 3― ピリジル] — 5— [ (3—ヒ ドロキシメチルー 2， 2—ジメチルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(81) 2 - [2 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一3—ピリジル] ― 5 - [ (1， 2, 2—トリメチルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(82) 2 ' - (4 _アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4一 [ (1 (R) ， 2， 2—トリメチルプロピル） 力ルバモイル] 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(83) 2， 一 （4—アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一4— [ (1 (S) ， 2， 2—トリメチルプロピル） 力ルバモイル] — 2—ビフエ二ルカルボン酸
(84) 2— [2— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メチルー 3— ピリジル] —5— [ (2， 2—ジメチルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(85) 2— [2— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシ一 3 —ピリジル] _5— [ (2—メチルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(86) 2 ' ― (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4— ( 1—メ トキシカ ルボニルシク口ペンチルカルパ'モイル) ― 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(87) 2 - [4— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一3—ピリジル] ― 5 - [ ( 1 (S) ーヒ ドロキシメチル _2—メチルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(88) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メチル一3— ピリジル] — 5— [ (1 (S) —ヒ ドロキシメチルー 2—メチルプロピ 力ルバモイル] 安息香酸、
(89) 2 - [2 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 3
5 - [ ( 1 (S) —ヒ ドロキシメチル一 2—メチルプロピル）
安息香酸、
(90) 2， - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4— [ (2—メ トキシ カルボニル一 2， 2—ジメチルェチル） 力ルバモイル] — 2—ビフエ二ルカ ルボン酸、
(91) 2 _ [2— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メチルー 3— ピリジル] — 5— [ (1 (S) —メ トキシカルボニル一 2—メチルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(92) 2— [4— （4—アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一3—ピリジル] 一 5 - [ (1 (S) —メ トキシカルボ二ルー 2—メチルプロピル） 力ルバモイ ル] 安息香酸、
(93) 2， 一 （4—アミジノー 3—ヒドロキシフエ二ルカルバモイル） 一 4— (2—メチルプロピル力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(94) 2 ' - ( 4—アミジノ一 3—ヒ ドロキシフエ二ルカルバモイル） 一 4— (1, 2， 2—トリメチルプロピル力ルバモイル） 一 2—ビフエニルカルボ ン酸、
(95) 2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4一 （1 , 3—ジメチ ルブチルカルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(96) 2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4一 （2， 2—ジメチ ルー 1 (R) —シクロペンチルカルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸
(97) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一3—ピリジル] 一 5— [ (1 (S) —カルボキシ _ 2—メチルプロピル） 力ルバモイル] 安息 香酸、
(98) 2 - [3 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一2—フリル] —5 - (2—メチルプロピル力ルバモイル） 安息香酸、
(99) 2 - [2 - (4—アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一3—チェニル] 一 5 - (2—メチルプロピル力ルバモイル） 安息香酸、
(100) 2， - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4— [ (1ーメ トキ シカルボ二ルー 1—メチルェチル） 力ルバモイル] —2—ビフエニルカルボ ン酸、
(101) 2 ' - (4—アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一 4— (1 (S) —力 ルボキシ一 3—メチルブチルカルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(102) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一3—ピリジル] —5— (2， 2—ジメチルプロピル力ルバモイル） 安息香酸、
(103) 2— [2— （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシー 3—ピリジル] —5— (2， 2—ジメチルプロピル力ルバモイル） 安息香酸、
(104) 2 ' 一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4— (2， 2—ジメ チル一 1 (S) —シクロペンチルカルバモイル） _ 2—ビフエ二ルカルボン 酸、
(105) 2— [3— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 2—チェニル] —5— (2， 2—ジメチルプロピル力ルバモイル） 安息香酸、
(106) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 3—チェニル] - 5 - (2, 2—ジメチルプロピル力ルバモイル） 安息香酸、
(107) 2— [4— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 3 - —5— (2, 2—ジメチルプロピル力ルバモイル） 安息香酸、
(108) 2 - [2— （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一5—メチル一 3 —チェニル] 一 5— (2, 2—ジメチルプロピル力ルバモイル） 安息香酸、
(109) 2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4， 一アミノー 4— (2， 2—ジメチルプロピル力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(110) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一5—メチル一 3 —フリル] —5— (2， 2—ジメチルプロピル力ルバモイル） 安息香酸、
(111) 2— [4一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一2—メチルーピ リミジン一 5—ィル] 一 5— (2， 2—ジメチルプロピル力ルバモイル） 安 息香酸、
(112) 2— [2— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メチルー 3 —ピリジル] —5— (1 (S) 一モルホリノカルボ二ルー 3—メチルプチル 力ルバモイル） 安息香酸、
(113) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メチル一 3 —ピリジル] 一 5_ (1 (S) —メ トキシメチル一 2， 2—ジメチルプロピ ルカルバモイル） 安息香酸、
(114) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピリジル] _5— （ 1 (S) —メ トキシメチル一 2， 2—ジメチルプロ ピル力ルバモイル） 安息香酸、
(115) 2 - [2 - (4一アミジノ一 3—フルオロフェニルカルバモイル） ― 6—メチル一3—ピリジル] —5— (2， 2—ジメチルプロピル力ルバモイ ル） 安息香酸、
(116) 2， - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一5' —アミノー 4一 (2, 2—ジメチルプロピル力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(117) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メチル一 3 —ピリジル] —5— （1， 1， 3， 3—テトラメチルブチルカルバモイル） 安息香酸、
(118) 2 - [2 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 5—メチル一 3 —ピリジル] — 5— （2， 2—ジメチルプロピル力ルバモイル） 安息香酸、
(119) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピリジル] —5— [ [5— （1—メチルェチル） 一2， 2—ジメチルジ ォキサン一 5—ィル] 力ルバモイル] 安息香酸、
(120) 2— [2— （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシー 3—ピリジル] 一 5— [ 1 (S) - (4—エトキシカルボニルォキサゾール 一 2—ィル） 一 3—メチルブチル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(121) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピリジル] —5— [ (1 (S) 一 N—ヒ ドロキシカルバモイル） 一 3— メチルプチルカルバモイル] 安息香酸、
(122) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシー 3—ピリジル] 一 5— (2, 2—ジメチルプロピル力ルバモイル） 一4ーメ チル安息香酸、
(123) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピリジル] ー5— （ 1 (S) —ヒ ドロキシメチル一 3—メチルブチルカ ルバモイル） —4一メチル安息香酸、
(124) 2— [2 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピリジル] 一 5— [ (4， 4—ジメチルォキソラン一 3 (S) —ィル） 力ルバモイル] 一 4—メチル安息香酸、
(125) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピリジル] —5— ( 1 (R) ， 2， 2—トリメチルプロピル力ルバモイ ル） 安息香酸、
(126) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシー 3—ピリジル] 一 5— [ (1 (R) —2， 2—ジメチルシクロペンチル） 力 ルバモイル] 安息香酸、
(127) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピリジル] 一 5— [ (1 (S) 一メチルアミ ノメチルー 3—メチルブチ ル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(128) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシー 3—ピリジル] —5— [ (4， 4—ジメチルー 2 _ォキソォキソラン一 3 (S) 一ィル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(129) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 3—チェニル] 一 5— [ (1 (S) —ァセチルォキシメチル一 2， 2—ジメチルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(130) 2 - [2— （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） _6—メ トキシー 3—ピリジル] 一 5— [ [4—カルボキシ一 4— (2—メチルー 2—プロぺ ニル） ピペリジル] カルボニル] 安息香酸、
(131) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシー 3—ピリジル] 一 5— [1 (S) — [N—メチル一 N— (1—イミノエチル） アミノメチル] 一 3—メチルプチル] 安息香酸、
(132) 2， - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4' —ァミノ一 4— (1 (R) ， 2, 2—ト リメチルプロピル力ルバモイル） 一2—ビフエニル カルボン酸、
(133) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシー 3—ピリジル] 一 5— [ [1— (1—イミノエチル） 一4— (2—メチルプ 口ピル） ピぺリジン一 4一ィル] 力ルバモイル] 安息香酸、
(134) 3 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3 _ピリジル] 一 6— [ (1 (R) ， 2， 2—ト リメチルプロピル） 力ルバ モイル] 一 2—ピリジンカルボン酸、
(135) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピリジル] 一 5— ( t—ブチルカルバモイル） 安息香酸、
(136) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシ一 3—ピリジル] —5— （2， 2， 2—トリクロロェチルカルバモイル） 安息 香酸、
(137) 2— [3— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 2—チェニル] - 6 - ( t—ブチルカルバモイル） 一 2—ピリジンカルボン酸、
(138) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ 3—ピリジル] — 5— （ 2， 2， 2—トリフルォロ： 安 息香酸、
(139) 2 - [2 - [ (2—アミジノピリ ミジン一 5—ィル） 力ルバモイル] — 6—メ トキシ一 3—ピリジル] —5— （2, 2—ジメチルプロピル力ルバ モイル） 安息香酸、
(140) 2 - [2 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピリジル] —5— [ [1 (S) - (2—アミ ノエチル） 一3—メチルブ チル] 力ルバモイル] 安息香酸、
(141) 2 - [2— （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピリジル] —5— [ (2， 2—ジメチル一 3—ヒドロキシプロピル） 力 ルバモイル] 安息香酸、
(142) 2 - [2 - (4一ア ミジノフエ二ルカルバモノ 6—メ トキシー 3—ピリジル] — 5— [ (2 , 2—ジェチルブチル） 安息香 酸、
(143) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピリジル] — 5— [ ( (1—ヒ ドロキシメチル） シクロブチルメチル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(144) 2 - [2— （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシー 3—ピリジル] — 5— [ ( 2—ェチル一 2—ヒ ドロキシメチルブチル） カル バモイル] 安息香酸、
(145) 2 - [2 - (4一アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシー 3—ピリジル] —5— [ ( (1—ヒドロキシメチル） シクロペンチルメチル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(146) 2— [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシ一 3—ピリジル] — 5— [ (2—プロピル一 2—ヒ ドロキシメチルペンチル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(147) 2 - [2 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピリジル] 一 5— [ (2— （2—メチルプロピル） 一 2—ヒ ドロキシメ チル一 4—メチルペンチル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(148) 2— [2— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシー 3—ピリジル] — 5— [ ( 1—ヒ ドロキシメチルシクロペンチル） カルバモ ィル] 安息香酸、
(149) 2— [2— （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシ一 3—ピリジル] —5— [ (1一 （2—メチルプロピル） 一 1ーヒ ドロキシメ チル一 3—メチルブチル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(150) 2— [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシ一 3—ピリジル] 一 5— [ (1 (S) — (ヒ ドロキシメチル） 一 2 (S) —メ チルブチル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(151) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—エトキシ一 3—ピリジル] — 5— [ (1 (S) —イソプロピル一 3—ァミノプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(152) 2 - [2 - (4 _アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—エトキシ一 3—ピリジル] —5— [ (1 (S) - (2—アミ ノエチル） 一 3—メチルブ チル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(153) 2— [2— （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—エトキシ一 3—ピリジル] —5— [ (1 (S) - (2—アミ ノエチル） 一 2 (S) ーメ チルブチル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(154) 2 ' 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4一 [ (1 (S) - カルボキシメチル一 2， 2—ジメチルプロピル） 力ルバモイル] —2—ビフ ェニルカルボン酸、
(155) 2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4一 （1—カルボキ シシクロペンチルカルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(156) 2 ' 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4— [ (2—カルボ キシ一 2, 2—ジメチルェチル） 力ルバモイル] —2—ビフエ二ルカルボン 酸、
(157) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メチルー 3 一ピリジル] 一 5— [ ( 1 (S) 一カルボキシ一 2—メチルプロピル） カル バモイル] 安息香酸、
(158) 2— [4— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一3—ピリジル] — 5— [ (1 (S) —カルボキシー 2—メチルプロピル） 力ルバモイル] 安 息香酸、
(159) 2 ' - (4一アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一 4— [ (1—カルボ キシ一 1—メチルェチル） 力ルバモイル] — 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(160) 2— [2— （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシー 3—ピリジル] 一 5— [ 1 (S) — （4—カルボキシォキサゾ一ルー 2—ィ ル） 一3—メチルブチル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(161) 2 ' ― (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4— (2， 2—ジメ チルシクロペンチルカルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(162) 2， 一 （4—アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一 4一 [ (N—メチル — N— t—ブチルァミノ） 力ルバモイル] — 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(163) 2— [2— （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メチルー 3 —ピリジル] 一 5— [ ( 3—メチル _ 2—ブテニル） 力ルバモイル] 安息香 酸、
(164) 2， 一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 5， 一ニトロー4一 (2， 2—ジメチルプロピル力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(165) 3— [2— （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシー
3—ピリジル] 一 6— [ ( 1—イソプロピル一 2—メチルプロピル） 力）レバ モイル] — 2—ピリジンカルボン酸、
(166) 2— [2— （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシー
3—ピリジル] —5— [ (1 (S) —ヒ ドロキシメチル一 2， 2—ジメチル プロピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(167) 2， 一 [ (2—アミジノ一 5—ピリジル） 力ルバモイル] 4， —メ トキシ一 4一 [ (1 (S) —ヒ ドロキシメチル一 2, 2 口ピル） 力ルバモイル] — 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(168) 2， 一 [ (2—アミジノ一 5—ピリジル） 力ルバモイル] -4 - [ (1 (S) —ヒドロキシメチルー 2， 2—ジメチルプロピル）
2ービフエ二ルカルボン酸、
(169) 2 - [4 - (4—アミジノフエ二 一 3 —ピリジル] —5— [ (1 (S) ーヒ ドロキシメチルー 2， 2 口ピル) カル バモイル] 安息香酸、
(170) 2 - [4— [ (2—アミジノ一 5— -3 - ピリジル] 一 5— [ (1 (S) ーヒ ドロキシメチル 2 , 2 -ジメチルプロ ピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(171) 2— [2— （4—アミジノフエ二 一 3
一 5— [ (1 (S) —ヒ ドロキシメチル一 2, 2—ジメチルプ口ヒル） 力ル バモイル] 安息香酸、
(172) 2 - [2— [ (2—アミジノ _ 5—ピリジル）
ピリジル] —5— [ (1 (S) —ヒ ドロキシメチルー 2， 2—ジメチルプロ ピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(173) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6 メチルー 3 —ピリジル] 一 5— [ ( 1 (S) —ヒ ドロキシメチル一 2， 2
口ピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(174) 2 - [2 - (4 _アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6 メチルー 3 一ピリジル] 一 5— [ ( 1 (S) ーヒ ドロキシメチル一 3—
力ルバモイル] 安息香酸、
(175) 2 - [2 - (4一アミジノフヱ二ルカルバモイル） 一 6ーメ トキシー 3—ピリジル] 一 4—メチル一5— [ (1 (S) —ヒ 一 2， 2—ジメチルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(176) 2— [3— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一2—チェニル] 一 5— [ (1 (S) ーヒ ドロキシメチル一 2， 2—ジメチルプロピル） カル バモイル] 安息香酸、
(177) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 3—チェニル] - 5 - [ (1 (S) —ヒ ドロキシメチルー 2， 2—ジメチルプロピル） カル バモイル] 安息香酸、
(178) 2 - [2 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシ一 3—ピリジル] 一 5— [ (1—ヒ ドロキシメチル一 1ーメ トキシカルボニル —3—メチルブチル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(179) 2 - [2 - [N- (4—アミジノフヱニル） 一N—メチルカルバモイ ル] 一 6—メ トキシ一 3—ピリジル] 一 5— [ ( 1 (S) —ヒ ドロキシメチ ル一2， 2—ジメチルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(180) 2 - [2— （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—エトキシ一 3—ピリジル] —5— [ (1 (S) —ヒ ドロキシメチル一 2， 2—ジメチル プロピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(181) 2 - [2 - (4 _アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—イソプロピ ルォキシ一 3—ピリジル] — 5— [ (1 (S) ーヒ ドロキシメチル一 2， 2 —ジメチルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(182) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—クロ口一 3 —ピリジル] —5— [ ( 1 (S) —ヒドロキシメチル一 2， 2—ジメチルプ 口ピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(183) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピリジル] —5— [ (1 (S) ― (2—ヒ ドロキシェチル） 一2， 2 - ジメチルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(184) 3— [3— （4 _アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 2—チェニル] — 6— [ (1 (S) —ヒ ドロキシメチルー 2， 2—ジメチルプロピル） カル バモイル] 一 2—ピリジンカルボン酸、
(185) 3 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシー 3—ピリジル] — 6 _ [ (1 (S) —ヒ ドロキシメチル一 2， 2—ジメチル プロピル） 力ルバモイル] — 2—ピリジンカルボン酸、
(186) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシ一 3—ピリジル] —5— [ [1 (S) 一 （2—ヒ ドロキシェチルカルバモイル） 一 3—メチルブチル] 力ルバモイル] 安息香酸、
(187) 3 - [2 - (2—アミジノー 5—ピリジルカルバモイル） 一6—メ ト キシ一 3—ピリジル] — 6— [ (1 (S) —ヒ ドロキシメチル一 2， 2—ジ メチルプロピル） 力ルバモイル] 一 2—ピリジンカルボン酸、
(188) 2— [2— （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—ジメチルァ ミノー 3—ピリジル] — 5— [ (1 (S) ーヒ ドロキシメチル一 2， 2—ジ メチルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(189) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—ブトキシ一 3—ピリジル] —5— [ (1 (S) —ヒドロキシメチル一 2, 2—ジメチル プロピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(190) 2 - [2 - (2—アミジノピリミジン一 5—ィル） 力ルバモイル一 6 ーメ トキシー 3—ピリジル] 一 5— [ ( 1 (S) ーヒ ドロキシメチル一 2， 2—ジメチルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(191) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6 _プロポキシ 一 3 _ピリジル] —5— [ (1 (S) ーヒ ドロキシメチル一2, 2—ジメチ ルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(192) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシー 3—ピリジル] 一 5— [ ( 1 (S) ， 2—ビスヒ ドロキシメチルー 2—メチ ルプロピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(193) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—エトキシ一 3—ピリジル] 一 5— [ ( 1 (S) , 2—ビスヒ ドロキシメチルー 2—メチ ルプロピル） 力ルバモイル 1 安息香酸、
(194) 5— [2— (4 _アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシー 3—ピリジル] — 2— [ (1 (S) ーヒ ドロキシメチルー 2, 2—ジメチル プロピル） 力ルバモイル] — 4一ピリジンカルボン酸、
(195) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシー 3—ピリジル] —5— [ (1 (S) ーヒドロキシメチル一 2—メチルプロピ ル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(196) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—エトキシ一 3—ピリジル] 一 5— [ (1 (S) —ヒ ドロキシメチル一 3， 3—ジメチル プチル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(197) 2— [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシー 3—ピリジル] 一 5— [ (1 (S) —ヒ ドロキシメチル _3， 3—ジメチル プチル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(198) 2 ' 一 （4—アミジノフエ二 - 4 ' —ヒ ドロキシメ チル一 4— (2—メチルプロピ - 2ービフエ二ルカルボン 酸、
(199) 2 ' ― (4—アミジノフ ヒ ドロキシメ チル一 4— (1， 2, 2—トリ
Figure imgf000645_0001
一 2—ビフヱ 二ルカルボン酸、
(200) 3— [2— (4—アミジノフエ二 一 4—メ トキシフ ヱニル] 一 6— [ (1 ( S) —ヒ ドロキシメチル 2 , 2—ジメチルプロピ ル） 力ルバモイル] — 2 _ピリジンカルボン酸、
(201) 2— [2— （4一アミジノフエ二 フエニル] — 5— (2， 2—ジメチルプロピル力ルバモイル） 一3 フランカルボン酸、
(202) 2 - [2 - (4一アミジノフエ二 一 6—メ トキシー 3—ピリジル] 一 5— [ ( 3—ァミノ _ 1 ( S ) t一ブチルプロピル) 力 ルバモイル] 安息香酸、
(203) 2 - [2— (4—アミジノフエ二 一 6—メ トキシー 3—ピリジル] 一 5— [ (1 1一ビスヒ ドロキシメチル - 2—メチルプロ ピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(204) 2 - [2 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシ— 3—ピリジル] 一 5— [ (4一 （2—メチルプロピル） 一4ーピペリジノ） 力ルバモイル〗 安息香酸、
(205) 2— [2— （4一アミジノフエ二. 6—メ トキシ 3—ピリジル] 一 5— [ ( 2—アミノー 3—
安息香酸 ' メタンスルホン酸、
(206) 2— [2— （4一アミジノフヱ二. 6—メ トキシ 3—ピリジル] —5— [ (1 (S) - (4ーァミ ノ
3—メチルプチル） 力ルバモイル] 安息香酸、
(207) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二 6—メ トキシ一 3—ピリジル] 一 5— [ (3—アミノー 2， 2—ジメチルプロピル） 力ルバ モイル] 安息香酸、
(208) 2 - [2 - (4 _アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—エトキシ一 3—ピリジル] —5— [ (3—アミノー 1 (S) — t—ブチルプロピル） 力 ルバモイル] 安息香酸、
(209) 2— [2— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—エトキシ一 3—ピリジル] —5— [ (4—ァミノ一 1 (S) — tーブチルブチル） カル バモイル] 安息香酸、
(210) N—ヒドロキシ一 2， - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4 - [ (1 ( ) , 2, 2—トリメチルプロピル） 力ルバモイル] —2—ビフ ェニルカルボキサミ ド、
(211) 2， 一 （4一アミジノベンジルォキシ） 一4一 （2—メチルプロピル 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(212) 2， 一 （4—アミジノベンジルォキシ） 一4— (1 (S) —ヒ ドロキ シメチルー 2, 2—ジメチルプロピル力ルバモイル） 一2—ビフエニルカル ボン酸、
(213) 2 ' 一 （ 4一アミジノベンジルォキシ） 一 4， 一メチル一 4一 （ 1 (S) —ヒ ドロキシメチルー 2， 2—ジメチルプロピル力ルバモイル） 一 2—ビフ ェニルカルボン酸、
(214) 2 ' 一 （4一アミジノフヱニルアミノメチル） ） 一4一 （1 (S) - ヒ ドロキシメチルー 2， 2—ジメチルプロピル力ルバモイル） 一2—ビフエ 二ルカルボン酸、
(215) 2 - [2 - (4—アミジノフエニルアミノメチル） 一3—ピリジル] - 5 - (2—メチルプロピル力ルバモイル） 安息香酸、
(216) 2 - [2 - (4—アミジノフエニルアミノメチル） 一6—メチル一 3 —ピリジル] 一 5— （2—メチルプロピル力ルバモイル） 安息香酸、
(217) 2— [4— (4—アミジノフエニルアミノメチル） 一3—ピリジル] - 5 - (2—メチルプロピル力ルバモイル） 安息香酸、
それらのメチルエステル、 ェチルエステル、 ベンジルエステル、 それらの非 毒性塩、 またはそれらの水和物塩である請求の範囲 1に記載の化合物。
8. 化合物が、
(1) 2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4， 一メチルー 2—ビ フエ二ルカルボン酸、
(2) 2 ' ― (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4， 一 ( (1—カルボ キシ一 2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(3) 2， 一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一2—ビフエニルカルボ ン酸、
(4) 2， 3—ジヒ ドロ一 2, 2—ジメチル一 5— (2 - (4一アミジノフエ 二ルカルバモイル） フエニル） 一 6—べンゾフランカルボン酸、
(5) 2， 一 (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一2， 3—ビフエニルジ カルボン酸
(6) 2' — （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メチルー 2—ビフ ェニルカルボン酸、 (7) 2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 5—メ トキシー 2—ビ フエ二ルカルボン酸、
(8) 2 ' — ( 4—アミジノフエ二 一 4ーメ トキシー 2—ビ フエ二ルカルボン酸、
(9) 2 ' — （4 _アミジノフエ二. 6—メ トキシ一 2—ビ フエ二ルカルボン酸、
(10) 2， 一 （4一アミジノフエ二 一 4ーヒ ドロキシー 2— ビフエ二ルカルボン酸、
(11) 2 ' 一 （4—アミジノフエ二 5—ヒ ドロキシー 2— ビフエ二ルカルボン酸、
(12) 2， ― ( 4—アミジノフエ二. 一 5—メチルー 2—ビフ ェニルカルボン酸、
(13) 2， 一 （4一アミジノフエ二 4ーメチルー 2—ビフ ェニルカルボン酸、
(14) 2 ' 一 （4—アミジノフエ二. 一 3—ヒ ドロキシー 2— ビフエ二ルカルボン酸、
(15) 2 ' 一 （4一アミジノフエ二 4 ' —メチルー 5—ク ロロ一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(16) 2 ' 一 （4 _アミジノフエ二 3 —メ トキシー 2 —ビ フエ二ルカルボン酸、
(17) 2 ' 一 （4 _アミジノフエ二. - 4， 一メチルー 4—メ トキシ一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(18) 2— （2— ( 4—アミジノフエ二 フエニル） 一 1 ーナ フタレンカルボン酸、
(19) 2， 一 （4—アミジノフエ二. 3—メチルー 2ービフ ェニルカルボン酸、
(20) 3— （2— ( 4—アミジノフエ二 フエニル） 一 7—メ トキシ一 2—ナフタレンカルボン酸、 (21) 3— ( 2— ( 4—アミジノフヱ二 フエニル） 一 5—メ トキシー 2—ナフタレンカルボン酸、
(22) 2， - ( 4一アミジノフエ二 一 2， 4ービフエニルジ カルボン酸、
(23) 3— （2— ( 4—アミジノフエ二 フエニル） 一 6—メ トキシ一 2—ナフタレンカルボン酸、
(24) 3— ( 2— ( 4—アミジノフエ二 フエニル） 一 8—メ トキシー 2—ナフタレンカルボン酸、
(25) 2 ' ― ( 4—アミジノフエ二 一 3， 4ージメ トキシー 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(26) 6— （2— ( 4—アミジノフエ二 フエニル） 一 1 , 2 —メチレンジォキシベンゼン一 5—カルボン酸、
(27) 2， - ( 4一アミジノフエ二 — 4， 一二トロー 2—ビ フエ二ルカルボン酸、
(28) 2 ' 一 （4一アミジノフエ二 一 2ービフエニルホスホ ン酸、
(29) 2 ' ― ( 4一アミジノフエ二 —4一フルオロー 2—ビ フエ二ルカルボン酸、
(30) 2 ' 一 （4一アミジノフエ二 — 4一 （2—メ トキシカ ルボニルェチル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(31) 2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイ - 4 - ( 2—メ トキシェ トキシ） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(32) 2， 一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4—トリフルォロメ ト キシー 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(33) 3— （2— ( 4—アミジノフエ二ルカルバモイル） フエニル） _ 8— ( 2 —メ トキシェトキシ） 一 2—ナフタレンカルボン酸、
(34) 2 ' - ( 4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4— ( (イソプロピル カルボニル） アミノメチル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、 (35) 2 ' ― (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4— ( (2—メチルプ 口ピル） スルファモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(36) 2 ' 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一5—クロ口一 2—ビフ ヱ二ルカルボン酸、
(37) 3 - (2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） フエニル） 一 2—ナ フタレンカルボン酸、
(38) 2 ' - (3—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一2—ビフエ二ルカルポ ン酸、
(39) 2 - (2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） フエニル） ケィ皮酸、 (40) 2， 一 （4—アミジノフエ二 ビフエニル一 2—ィルォ キシ鲊酸、
(41) 3— （ 2— （ 4—アミジノフエ二 4—メチルフエ二 ル） 一 2—ナフタレンカルボン酸、
(42) 1— (2— (4—アミジノフエ二 フエニル） 一 2—ナ フタレンカルボン酸、
(43) 3— (2— (4—アミジノフエ二 一 4ーメ ェ ニル） 一 2—ナフタレンカルボン酸、
(44) 3— (2— （4一アミジノフエ二 - 4—プロボキシフ ェニル） — 2—ナフタレンカルボン酸、
(45) 2， 一 （4一アミジノフエ二 4一二トロ一 2—ビフ ェニルカルボン酸、
(46) 2， 一 （4一アミジノフエ二 一 4—メチルスルホニル アミノー 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(47) 2 ' ― (4—アミジノフエ二 一 4—クロロー 2—ビフ ェニルカルボン酸、
(48) 2， - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） ビフエ二ル一 2—ィル酢 酸、 (49) 2 ' — （4一アミジノフヱ二. 5—ニトロ一 2—ビフ ェニルカルボン酸、
(50) 2 ' ― ( 4—アミジノフエ二， - 4—メチルァミノメチ ル一 2—ビフエ二ルカルボン酸 ·ベンジルエステル、
(51) 2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4—エトキシカルボ. ルメ トキシー 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(52) 2 ' 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイ 4一 ( 2 - (メ トキシ メ トキシ） エトキシ） 一ビフエ二ルカルボン酸、
(53) 3— （2— ( 4—アミジノフエ二. フエニル) 一 5—メ トキシメ トキシ一 2—ナフタレンカルボン酸、
(54) 3— （2— （4—アミジノフエ二， フエニル） 一 8—メ トキシメ トキシ一 2—ナフタレンカルボン酸、
(55) 2 ' - ( 4一アミジノフエ- 4 ' 一アミノー 2—ビ フエ二ルカルボン酸、
(56) 2， 一 （4—アミジノフエ. 4 ' 一クロ口一 2—ビ フエ二ルカルボン酸、
(57) 2 ' - ( 4 _アミジノフエ二， 4， 一 （2—メ トキシ カルボニルェチル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(58) 2 ' 一 （4—アミジノフエ二- 3 , —べ
— 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(59) 2 ' ― ( 4—アミジノフエ二， 6 ' ーメチルー 2—ビ フエ二ルカルボン酸、
(60) 2 ' 一 （4一アミジノフエ 5， ーメチルー 2—ビ フエ二ルカルボン酸、
(61) 2 ' ― ( 4—アミジノフエ二- 4 ' 一イソプロピル' 2—ビフエニルカルボン酸、
(62) 2 ' - ( 4一アミジノフエ二. — 4 ' 一 t —ブチルー 2 ービフエ二ルカルボン酸、 (63) 2 ' ― ( 4一アミジノフエ二 4， ーェチルー 2—ビ フエ二ルカルボン酸、
(64) 2， 一 （4一アミジノフエ二 4 ' ーメ トキシー 2— ビフエ二ルカルボン酸、
(65) 2， 一 （4一アミジノフエ二 4 ' ーシァノー 2—ビ フエ二ルカルボン酸、
(66) 2， - ( 4一アミジノフエ二 5 ' ーメ トキシー 2 ビフエ二ルカルボン酸、
(67) 2， 一 （4一アミジノフエ二 6 ' ーメ トキシ一 2— ビフエ二ルカルボン酸、
(68) 2， 一 （4一アミジノフエ二 5， 一クロロー 4—メ チルー 2ービフエ二ルカルボン酸、
(69) 2， 一 （4一アミジノフエ二 - 4 ' ーメ トキシー 4一 メチルー 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(70) 2 ' 一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4， 一ジメチルカルバ モイル一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(71) 2， - ( 4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 2 , 4 ' —ビフエニル ジカルボン酸、
(72) 2， 一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4， ーメチルカルバモ ィル _ 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(73) 2， 一 （4—アミジノフエ二 4 ' 一メチルアミノメ チル一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(74) 2， - ( 4一アミジノフエ二 4， 一 （2—ヒ ドロキ シェトキシ） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸
(75) 2， ― ( 4一アミジノフエ二 4 ' —フルオロー 2 ビフエ二ルカルボン酸、
(76) 2， 一 （4一アミジノフエ二 4， 2—メ トキシ エトキシ） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、 (77) 2 ' ― ( 4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4， 一トリフルォロメ トキシー 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(78) 2， ― ( 4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4， 一 （ （メ トキシカ ルボニルメチル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(79) 2， 一 （4—アミジノフエ二 4 ' ( ( 1ーメ トキ シカルボ二ルー 2—フエニルェチル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカル ボン酸、
(80) 2 ' - ( 4—アミジノフエ ― 4 ' —ェトキシカルボ ニルメ トキシービフエ二ルカルボン酸、
(81) 2， - ( 4—アミジノフエ二 4， 一ヒ ドロキシー 2
—ビフエ二ルカルボン酸、
(82) 2， 一 （4—アミジノフエ二 5 ' ーヒ ドロキシー 2 —ビフエ二ルカルボン酸、
(83) 2， 一 （4—アミジノフエ二 4， 一ブロモ一 2—ビ フエ二ルカルボン酸、
(84) 2， 一 （4—アミジノフエ二 4一ブロモ一 2—ビフ ェ二ルカルボン酸、
(85) 2， 一 （4一アミジノフエ二 3 ' ーメ トキシー 2 ビフエ二ルカルボン酸、
(86) 2， _ ( 4—アミジノフエニルァミノメチル） 一 2—ビフエニルカルボ ン酸、
(87) 2 ' - ( 4一アミジノフエニルアミノメチル） 一 4， 一メ トキシ一 2— ビフエ二ルカルボン酸、
(88) 2 ' - ( 4一 （N 2— t—ブトキシカルボニルォキシアミジノ） フエ二 ルカルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(89) 2， 一 （4— ( N 2—エトキシカルボニルアミジノ） フエ二ルカルバモ ィル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、 (90) 2 - (2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） ピリジン一 3—ィル） 安息香酸、
(91) 2， - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4— (3—メチルブト キシ） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(92) 2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4—メチルアミノメチ ル一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(93) 2 ' — (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4一カルボキシメ トキ シ一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(94) 2， 一 （4 _アミジノフエ二 4 ( 2—ヒ ドロキシ エトキシ） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(95) 3 _ (2— (4—アミジノフエ二 フ 'ル) 5—ヒ ドロキシー 2—ナフタレンカルボン酸、
(96) 3— (2— （4一アミジノフエ二 フエニル） 一 8—ヒ ドロキシ一 2—ナフタレンカルボン酸、
(97) 2 ' ― (4—アミジノフエ二. 4 - ( (2—メチルプ 口ピル） アミノメチル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(98) 2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一3 ヒ ドロキシ一 2 ービフエ二ルカルボン酸、
(99) 2， - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4， 一 （ （カルボキシ メチル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(100) 2， 一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4， 一 ( (1一カル ボキシ一 2 _フエニルェチル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(101) 2 ' - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4， 一カルボキシメ トキシ一 2—ビフエ二ルカルボン酸、 (102) 2 ' - (4一 （N 2—ヒ ドロキシアミジノ） フヱニルカルバモイル） ― 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(103) N—ヒ ドロキシ一 2' ― (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 2 —ビフエニルカルボキサミ ド (104) N—ヒ ドロキシ一 N—メチル一 2， 一 （4一アミジノフエ二ルカルバ モイル） 一 2—ビフエニルカルボキサミ ド、
(105) N—ヒ ドロキシ一 2， 一 （4—アミジノフエ二 4， —メチルー 2—ビフエニルカルボキサミ ド、
(106) N—ヒ ドロキシ一 2， 一 （4—アミジノフエ二 一 4， —メ トキシ一 2—ビフエ二ルカルボキサミ ド、
(107) N—ヒ ドロキシ一 2' - (4一 （N 2—エトキシカルボニルアミジノ） フエ二ルカルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルポキサミ ド
(108) 2， - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） _4一アミノー 2—ビ フエ二ルカルボン酸、
(109) 3 - (2 ' 一 （4一アミジノフヱ二， ビフエ二ルー 2 一ィル） プロパン酸、
(110) 2， - (4—アミジノフエ二. 一 4ーメチルカルボ二 ルァミノー 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(111) 2， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4' —メチルカルボ ニルァミノ一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(112) 2 ' - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） _4一 ( (2—メチル プロピルカルボニル） ァミノ） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(113) N—ヒ ドロキシー 2， 一 （4— (N 2—ヒ ドロキシアミジノ） フエ二 ルカルバモイル） 一 2—ビフエニルカルボキサミ ド、
(114) 2， _ (4一 （N2— （2—プロべニル） ォキシカルボニルアミジノ） フエ二ルカルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸
(115) 2 ' 一 (1— (4—アミジノフエニルァミノ） 一 1ーメ トキシカルボ 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(116) 2 (1— (4—アミジノフエニルァミノ） 一 1ーメチルカルバモ
- 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(117) 2， 一 （1一 （4—アミジノフエニルァミノ） 一 1ーシァノメチル） ― 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(118) 2， 一 （1— (4—アミジノフエニルァミノ） 一 1—カルボキシメチ ル） 一 2—ピフエ二ルカルボン酸、
(119) 2 ' — (4一アミジノベンジルォキシ） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、 (120) 2， 一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 2— (テトラゾ一ル
—5—ィル） ビフエ二ル · メタンスルホン酸
(121) 2— [2— （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メチル一 3 —ピリジル] —5— (2 , 2—ジメチルプロピルォキシカルボニル） 安息香 酸、
(122) 4 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メチル一 3 —ピリジル] イソフタル酸、
(123) 4 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピリジル] ィソフタル酸、
(124) 2 - [2— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピリジル] 一 5— [ 1— (2, 2—ジメチルプロピル） テトラゾ一ルー
5—ィル] 安息香酸、
(125) 2— [2— （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシ一 3—ピリジル] 一 5— [ (2, 2—ジェチルブチルォキシ） 力ルバモイル] 安息香酸、
(126) 2 ' - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 4— (3—メチルブ チルカルボニル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(127) 2 - [2 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一6—メ トキシ一 3—ピリジル] 一 5— [ ( 2—アミノー 2—ヒ ドロキシメチルー 3—メチル プチル） 力ルバモイル] 安息香酸、
それらのメチルエステル、 ェチルエステル、 ベンジルエステル、 それらの非 毒性塩、 またはそれらの水和物塩である請求の範囲 1に記載の化合物。
9. 化合物が、
(1) 3— （4—アミジノフエ二. 4—ビフエ二ルカルボン 酸、
(2) 4一 （4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一3—ビフエ二ルカルボン 酸、
(3) 3， 一 （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボ ン酸、
(4) 2 ' - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一3—ビフエ二ルカルボ ン酸、
(5) 2 ' - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一4ービフエニルカルボ ン酸、
(6) 2' - (4—アミジノフヱノキシメチル） 一4一 ( (2—メチルプロピ ル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(7) 2' - (4—アミジノフエ二ルチオメチル） 一4— ( (2—メチルプロ ピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフヱ二ルカルボン酸、
(8) 2' — （4—アミジノフエ二ルェチニル） 一 4一 （ （2—メチルプロピ ル） 力ルバモイル） _ 2—ビフヱ二ルカルボン酸、
(9) 2， 一 （4—アミジノフエ二ルェチ二ル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(10) 2， 一 （（1 E) — 2— (4—アミジノフヱニル） ェテニル） 一4— ( (2 —メチルプロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(11) 2 ' - ( ( 1 E) - 2 - (4—アミジノフエニル） ェテニル） 一2—ビ フエ二ルカルボン酸、
(12) 2， - (2 - (4一アミジノフヱニル） ェチル） 一4一 ( (2—メチル プロピル） 力ルバモイル） 一 2—ビフエ二ルカルボン酸、
(13) 2， - (2 - (4—アミジノフエニル） ェチル） 一 2—ビフエニルカル ボン酸、
(14) 2 - [2 - (4—アミジノフエノキシカルボニル） 一6—メ トキシ一 3 —ピリジル] _5— [ ( 1 (S) —ヒ ドロキシメチル一 2， 2—ジメチルプ 口ピル） 力ルバモイル] 安息香酸、
それらのメチルエステル、 ェチルエステル、 ベンジルエステル、 それらの非 毒性塩、 またはそれらの水和物塩である請求の範囲 1に記載の化合物。 1 0. 化合物が、
(1) 2 - (3— （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） ナフタレン一 2—ィ ル） 安息香酸、
(2) 2— （3— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） ナフタレン一 2—ィ ル） 一 5— ( ( 1ーメ トキシカルボ二ルー 2—メチルプロピル） 力ルバモイ ル） 安息香酸、
(3) 2— （3— （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） ナフタレン一 2—ィ ル） 一5— ( (2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 安息香酸、
(4) 2 - (3— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 6—メ トキシナフ タレン一 2—ィル） 安息香酸、
(5) 2 - (3 - (4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 7—メ トキシナフ タレン一 2—ィル） 安息香酸、
(6) 2— (3— （4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 5—メ トキシナフ タレン— 2—ィル） 安息香酸、
(7) 2— （3— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） ナフタレン一 2—ィ ル） —5—メチル安息香酸、
(8) 2 - (2 - (4 _アミジノフエ二ルカルバモイル） ナフタレン一 1—ィ ル） 安息香酸、
(9) 2 - (3 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） ナフタレン一 2—ィ ル） 一5—メ トキシ安息香酸、
(10) 2— （3— (4 _アミジノフエ二ルカルバモイル） ナフタレン一 2—ィ ル） _ 5—プロポキシ安息香酸、
(11) 2 - (2, 3—ジヒ ドロ _2， 2 _ジメチルー 6— (4—アミジノフエ 二ルカルバモイル） ベンゾフラン一 5—ィル） 安息香酸、 (12) 2 - (5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロ一 3— (4—アミジノフエ二ルカ ルバモイル） ナフタレン一 2—ィル） 安息香酸、
(13) 2—（6— (4—アミジノフヱ二 インダン一 5—ィル） 安息香酸、
(14) 2— （3— (4—アミジノフエ二 一 8—メ トキシナフ タレン一 2—ィル） 安息香酸、
(15) 2— （6— （4一アミジノフエ二 — 1， 2—メチレン ジォキシベンゼン一 5—ィル） 安息香酸、
(16) 2— （3— （4一アミジノフエ二 8—ヒ ドロキシナ フタレン一 2—ィル） 安息香酸、
(17) 2— （3— （4—アミジノフエ二 5— (2—メ トキ シエトキシ） ナフタレン一 2—ィル） 安息香酸、
(18) 2 - (3— （4—アミジノフヱ二 5—ヒ ドロキシナ フタレン一 2—ィル） 安息香酸、
(19) 2— (6— (4—アミジノフエ二 - 1—ベンジルォキ シメチルべンゾィミダゾ一ルー 5—ィル） 安息香酸、
(20) 2 - (5 - (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 1—ベンジルォキ シメチルべンゾィミダゾール— 6—ィル） 安息香酸、
(21) 2— （6— (4—アミジノフエ二 ベンゾフラン一 5— ィル） 安息香酸、
(22) 2— （5— (4—アミジノフエ二 ベンゾフラン一 6 ィル） 安息香酸、
(23) 2— （3— (4—アミジノフエニルアミノメチル） ナフタレン一 2—ィ ル） 安息香酸、
(24) 2— （3— (4—アミジノフエニルアミノメチル） ナフタレン一 2—ィ ル） 一 5— ( (2—メチルプロピル） 力ルバモイル） 安息香酸、
(25) 2 - ( 2— (4—アミジノフエ二ルカルバモイル） ベンゾチォフェン一 3—ィル） 安息香酸、 (26) 2— ( 3 - ( 4一アミジノフエ二ルカルバモイル） 一 5—メ トキシベン ゾフラン一 2—ィル） 安息香酸、
(27) 2— （6— ( 4—アミジノフエ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル 一 5—ィル） 安息香酸、
(28) N—ヒ ドロキシー 2— （3— ( 4—アミジノフエ二ルカルバモイル） ナ フタレン一 2—ィル） 一 5— （ （2—メチルプロピル） 力ルバモイル） ベン ズカルボキサミ ド、
(29) N—ヒ ドロキシ一 2— （3— ( 4—アミジノフエ二ルカルバモイル） ナ フタレン一 2—ィル） ベンズカルボキサミ ド、
(30) N—ヒ ドロキシ一 2— （3— ( 4—アミジノフエ二ルカルバモイル） ナ フタレン一 2—ィル） 一 5—メ トキシベンズカルボキサミ ド、
(31) 2— ( 6 - ( 4一アミジノフエ二ルカルバモイル） ィソキノリン一 7― ィル) 安息香酸、
それらのメチルエステル、 ェチルエステル、 ベンジルエステル、 それらの非 毒性塩、 またはそれらの水和物塩である請求の範囲 1に記載の化合物。
1 1 . 請求の範囲 1に記載の化合物を有効成分として含有する血液凝固 第 VII a因子阻害剤。
1 2 . 請求の範囲 1に記載の化合物を有効成分として含有する凝固活性の 亢進を伴う血管障害の予防および/または治療剤。
1 3 . 請求の範囲 1に記載の化合物を有効成分として含有する、 汎発性血 管内凝固症候群、 冠動脈血栓症 （急性心筋梗塞、 不安定狭心症） 、 脳梗塞、 脳塞栓、 一過性脳虚血発作、 脳血管障害に伴う疾病、 肺血管障害における疾 病 （肺梗塞、 肺塞栓） 、 深部静脈血栓症、 末梢動脈閉塞症、 人工血管術後お よび人工弁置換後の血栓形成症、 術後における血栓形成を伴う疾病、 冠動脈 バイパス手術後の再閉塞および再狭窄、 経皮経管冠動脈形成術 （percutaneous transluminal coronary angioplasty) または 7S S力脈血检、溶解療法 (percutaneous transluminal coronary recanalization) 後の再閉塞および再狭窄、 体外循環時の血 栓形成、 糸球体腎炎の予防および/または治療剤。
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