WO1999044998A1 - Neue unsymmetrisch substituierte carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als gemischte eta/etb-rezeptorantagonisten - Google Patents

Neue unsymmetrisch substituierte carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung als gemischte eta/etb-rezeptorantagonisten Download PDF

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Definitions

  • New asymmetrically substituted carboxylic acid derivatives their preparation and use as mixed ET A / ET B receptor antagonists
  • the present invention relates to new carboxylic acid derivatives, their preparation and use.
  • Endothelin is a 21 amino acid peptide that is synthesized and released by vascular endothelium. Endothelin exists in three isoforms, ET-1, ET-2 and ET-3. In the following, "endothelin” or “ET” denotes one or all isoforms of endochelin. Endothelin is a potent vasoconstrictor and has a strong effect on vascular tone. This vasoconstriction is known to be caused by the binding of endothelin to its receptor (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 2-11, 440-444, 1988 and Biochem. Biophys. Res. Commun., 151, 868-875, 1988).
  • endothelin causes persistent vascular contraction in peripheral, renal, and cerebral blood vessels, which can lead to disease.
  • endothelin is involved in a number of diseases. These include: hypertension, acute myocardial infarction, pulmonary hypertension, Raynaud's syndrome, cerebral vasospasm, stroke, benign prostatic hypertrophy, atherosclerosis and asthma (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 2-61, 2868 (1990), Nature 341, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 32_2, 205 (1989), N. Engl. J. Med.
  • ET A and ET B receptor At least two endothelin receptor subtypes, ET A and ET B receptor, are currently described in the literature (Nature 348, 730 (1990), Nature ü, 732 (1990)). Therefore substances that inhibit the binding of endothelin to both receptors and antagonize physiological effects of endothelin should be valuable pharmaceuticals.
  • the object of the present invention was to provide so-called mixed endothelin receptor antagonists.
  • Mixed endothelin receptor antagonists bind to the E A and ET B receptors with approximately the same affinity. There is approximately the same affinity for the receptors if the quotient of the affinities ET A : ET B is greater than 0.05, preferably greater than 0.1, and less than 20, preferably less than 10.
  • the invention relates to carboxylic acid derivatives of the formula I.
  • Hydrogen the cation of an alkali metal, the cation of an alkaline earth metal, a physiologically acceptable organic ammonium ion such as C 1 -C 4 alkyl ammonium or the ammonium ion;
  • R 7 may furthermore be a phenyl radical which one to five halogen atoms and / or can carry one to three of the following radicals: nitro, cyano, C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, hydroxy, C ⁇ -C 4 - Alkoxy, mercapto, C 1 -C 4 -alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 ;
  • a 5-membered heteroaromatic linked via a nitrogen atom such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl and triazolyl, which can carry one or two halogen atoms, or one or two C 1 -C 4 -alkyl or one or two CC 4 -alkoxy groups.
  • C ⁇ -C 4 alkyl C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C ⁇ -C 4 -haloalkyl, where these radicals a C ⁇ -C 4 alkoxy, C ⁇ ⁇ C 4 alkylthio and / or a phenyl radical as mentioned under c) can wear;
  • R 13 and R 14 may be the same or different and have the following meaning:
  • Hydrogen, -CC 8 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 alkenyl, C 3 -C 8 alkynyl, benzyl, phenyl, the one to five halogen atoms and / or one to three of the following Residues can carry: nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, -C-C 4 haloalkyl, hydroxy, C ⁇ -C 4 alkoxy, mercapto, C ⁇ -C 4 alkylthio, amino, NH (C ⁇ -C 4 - Alkyl), N (-CC 4 -alkyl) 2 ,
  • R 13 and R 14 together form a C 4 -C 7 alkylene chain which is closed to form a ring and which
  • alkylene group can be replaced by oxygen, sulfur or nitrogen
  • R 2 is hydrogen, hydroxy, NH 2 , H (-CC 4 alkyl), N (-C-C 4 alkyl) 2 , halogen, -C-alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C -Alkinyl, -CC 4 -hydroxyalkyl, -C-C-haloalkyl, -C-C 4 alkoxy, C x -C 4 -haloalkoxy or -C-C 4 alkylthio, or CR 2 is with
  • Z is nitrogen or CR 10, wherein R 4 haloalkyl or C ⁇ -C 4 alkyl 10 is hydrogen, halogen, hydroxy, C ⁇ -C or CR 10 together with CR 2 or CR 3 a 5- or 6-membered alkylene or
  • Alkenylene ring which can be substituted by one or two -CC alkyl groups and in each case one or 5 several methylene groups can be replaced by oxygen, sulfur, -NH or N (-CC alkyl).
  • At least one of the ring members X, Y or Z is nitrogen.
  • R 3 is hydrogen, hydroxyl, NH 2 , H (C 1 -C 4 alkyl), N (C 1 -C alkyl) 2 , halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, -C-C 4 -haloalkyl, -C-C 4 -alkoxy, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy, C ⁇ -C 4 -hydroxyalkyl, C ⁇ -C 4 -alkylthio, or CR 3 is with CR 10 as above indicated linked to a 5- or 6-membered ring.
  • R 4 Ci-Q-alkyl, C 2 -C 4 alkenyl or C 2 -C 4 alkynyl, which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, cyano, hydroxy, mercapto, C 1 -C 4 alkoxy , Phenoxy, carboxy, Cx ⁇ -haloalkoxy, -C-C-alkylthio, amino, NH (-C-C 4 alkyl), N (-C-C 4 alkyl) 2 or alkylcarbonyl.
  • R 5 phenyl or naphthyl, which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, mercapto, C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C alkenyl, C 1 -C 4 -hydroxyalkyl , C 2 -C alkynyl, -C-C 4 haloalkyl, C !
  • -C 4 -alkoxy phenoxy, carboxy, -C-C 4 -haloalkoxy, -C-C-alkylthio, amino, NH (-C-C-alkyl), N (-C-C 4 -alkyl) 2 or phenyl, the one or can be substituted several times, for example one to three times by halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C ! -C 4 alkoxy, -C -C haloalkoxy or C 1 -C 4 alkylthio; or
  • Phenyl or naphthyl which is ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an SO 2 , NH or N-alkyl group with R 4 ;
  • R 6 is C 3 -C 8 -cycloalkyl, where these radicals in each case may be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, nitro, cyano, C 4 -alkoxy, C 4 alkyl, C -C 2 -alkenyl, C 2 -C alkynyl, C 3 -C 6 alkenyloxy, CC oxy 6 alkynyl, C ⁇ -C 4 alkylthio, C ⁇ -C4-haloalkoxy, C ⁇ -C-Alkylcar-carbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, C 3 -C 8 alkylcarbonylalkyl,
  • Phenyl or naphthyl each of which can carry one or more of the following radicals: halogen, R 15 , nitro, mercapto, carboxy, cyano, hydroxy, amino, C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, C 3 -C 6 -alkenyloxy, -C-C 4 haloalkyl, C 3 -C 6 -alkynyloxy, C ⁇ -C 4 -alkylcarbonyl, C ⁇ -C 4 -alkoxycarbonyl, C ⁇ -C-alkoxy, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy, phenoxy, -C-alkylthio, NH (-C-C 4 alkyl), N (-C 4 -alkyl) 2; Dioxomethylene, dioxoethylene or phenyl, which can be substituted one or more times, for example one to three times by
  • a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: -CC 4 alkyl, C 2 - C 4 alkenyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 haloalkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, phenyl or phenoxy, the phenyl radicals in turn having one to five halogen atoms and / or one to can carry three of the following radicals: -CC alkyl,
  • R 15 C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C alkoxy, which carry one of the following radicals: hydroxy, carboxy, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C ⁇ -C 4 alkyl) 2 , carboxamide or CON (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
  • Q is a spacer that corresponds in length to a C 2 -C chain.
  • the function of Q is to produce a defined distance between the groups R 6 and W in the compounds of the formula I. The distance should correspond to the length of a C 2 -C 4 alkyl chain.
  • radicals for example with C 2 -C alkyl, C 3 -C 4 alkenyl, C 3 -C 4 alkynyl, -S-CH 2 -CH 2 -, -0-CH 2 -CH 2 -, -N-CO-CH 2 -, -CO-N-CH 2 -CH 2 -, -CO-N (C 1 -C 4 alkyl) -CH 2 -CH 2 -, S0 2 -N (-C-alkyl) -CH 2 -CH 2 -, S0 2 -NH-CH 2 -CH 2 -, where these radicals can be substituted one or more times by: halogen, hydroxy, mercapto, Cx- C ⁇ alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C alkynyl, carboxy, nitro, cyano, C 1 -C alkoxy, C 3 -C 6 alkenyl
  • C ⁇ -C4-haloalkoxy C ⁇ -C 4 alkylcarbonyl, C ⁇ -C 4 alkoxy carbonyl, C 3 -C 8 -Alkylcarbonylalkyl, NH (C ⁇ -C alkyl), N (C ⁇ -C alkyl) 2, phenyl which may be mono- or polysubstituted, for example mono- to trisubstituted by halogen, nitro, cyano, C 4 -alkyl, C haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 -haloalkoxy or -C-C-alkylthio;
  • the spacer Q is part of a 5-7 membered ring, heterocyclic or carbocyclic, to which R 6 is fused.
  • An alkali metal is e.g. Lithium, sodium, potassium;
  • alkaline earth metal is e.g. Calcium, magnesium, barium;
  • C 3 -C 8 cycloalkyl is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl;
  • -C-C 4 haloalkyl can be linear or branched, such as
  • C 1 -C 4 -Halogenalkoxy can be linear or branched such as difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoroethoxy, 2, 2-difluoroethoxy, 1, 1, 2, 2-tetrafluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy , 2-chloro-l, 1, 2-trifluoroethoxy, 2-fluoroethoxy or pentafluoroethoxy;
  • C 1 -C 4 -alkyl can be linear or branched, such as methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-butyl or 2-butyl;
  • C 2 -C -Alkenyl can be linear or branched, such as, for example, ethenyl, 1-propen-3-yl, 1-propen-2-yl, 1-propen-1-yl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl or 2-butenyl;
  • C 2 -C 4 alkynyl can be linear or branched, such as, for example, ethynyl, 1-propyn-1-yl, 1-propyn-3-yl, 1-butyn-4-yl or 2-butyn-4-yl;
  • C ⁇ ⁇ C 4 alkoxy can be linear or branched such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1, 1-dimethylethoxy; 8th
  • C 3 -C 6 alkenyloxy can be linear or branched, for example allyloxy, 2-buten-1-yloxy or 3-buten-2-yloxy;
  • C ⁇ -C 4 -hydroxyalkyl can be linear or branched, such as hydroxymethyl, l-hydroxyether-2-yl,
  • C 3 -C 6 alkynyloxy can be linear or branched, such as 2-propyn-1-yloxy, 2-butyn-1-yloxy or 3-butyn-2-yloxy;
  • C 1 -C 4 -Alkylthio can be linear or branched such as, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, 1-methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio or 1, 1-dimethylethylthio;
  • C 1 -C 4 -alkylcarbonyl can be linear or branched, such as acetyl, ethylcarbonyl or 2-propylcarbonyl;
  • C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl can be linear or branched, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl or n-butoxycarbonyl;
  • C 3 -C 8 -alkylcarbonylalkyl can be linear or branched, for example 2-oxo-prop-1-yl, 3-0xo-but-1-yl or 3-oxo-but-2-yl
  • C ! -C 8 alkyl can be linear or branched such as -CC 4 alkyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl;
  • Halogen is e.g. Fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • the invention further relates to those compounds from which the compounds of the formula I can be released (so-called prodrugs).
  • prodrugs in which the release takes place under conditions such as those in certain body compartments, e.g. in the stomach, intestines, bloodstream, liver, predominate.
  • the compounds and also the intermediates for their preparation, such as II, III and IV, can have one or more asymmetrically substituted carbon atoms.
  • Such compounds can exist as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof. Preference is given to using an enantiomerically pure or diastereomerically pure compound as the active ingredient.
  • the invention further relates to the use of the abovementioned carboxylic acid derivatives for the production of medicaments, in particular for the production of inhibitors for ET A and ET B receptors.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable as mixed antagonists as defined at the outset.
  • Compounds of general formula III are either known or can e.g. can be synthesized by reducing the corresponding carboxylic acids or their esters, or by other generally known methods.
  • enantiomerically pure compounds of the formula IV can be obtained by carrying out a classic racemate resolution with suitable enantiomerically pure bases with racemic or diastereomeric compounds of the formula IV.
  • suitable bases are e.g. 4-chlorophenylethylamine and the bases mentioned in WO 96/11914.
  • R 11 is halogen or R 1 -S0 2 -, where R 12 can be C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl or phenyl. Furthermore, at least one of the ring members X or Y or z is nitrogen.
  • the reaction preferably takes place in an inert solvent or diluent with the addition of a suitable base, ie a base which brings about a deprotonation of the intermediate IV, in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • solvents or diluents are aliphatic, alicyclic and aromatic hydrocarbons, each of which may optionally be chlorinated, such as, for example, hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl chloride and Trichlorethylene, ethers such as diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert.
  • chlorinated such as, for example, hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl chloride and Trichlorethylene, ethers such as diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert.
  • nitriles such as, for example, acetonitrile and propionitrile
  • acid amides such as, for example, dirnethylformamide, dirnethylacetamide and N-methylpyrrolidone
  • sulfoxides and sulfones such as, for example, dimethyl sulfoxide and sulfolane.
  • an alkali or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride, a carbonate such as alkali metal carbonate, e.g. Sodium or potassium carbonate, an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, an organometallic compound such as butyllithium or an alkali amide such as lithium diisopropylamide or lithium amide.
  • Compounds of the formula I can also be prepared by starting from the corresponding carboxylic acids, ie compounds of the formula I in which R 1 is COOH, and converting them first in the usual manner into an activated form such as an acid halide, an anhydride or Imidazolide transferred and then reacted with a corresponding Hydroxy1 compound H ⁇ R 7 .
  • This reaction can be carried out in the usual solvents 11 and often requires the addition of a base, the above being considered.
  • These two steps can also be simplified, for example, by allowing the carboxylic acid to act on the hydroxyl compound in the presence of a water-releasing agent such as a carbodiimide.
  • compounds of the formula I can also be prepared by starting from the salts of the corresponding carboxylic acids, ie from compounds of the formula I in which R 1 is a COR group and R is OM, where M is an alkali metal cation or the equivalent of one Alkaline earth metal cation can be.
  • These salts can be reacted with many compounds of the formula RA, where A is a customary nucleofugic leaving group, for example halogen such as chlorine, bromine, iodine or aryl- or alkylsulfonyl optionally substituted by halogen, alkyl or haloalkyl, such as toluenesulfonyl and methylsulfonyl or one other equivalent leaving group.
  • A is a customary nucleofugic leaving group, for example halogen such as chlorine, bromine, iodine or aryl- or alkylsulfonyl optionally substituted by halogen, alkyl or hal
  • carboxylic acid derivatives of the general formula I - both as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof - are preferred, in which the substituents have the following meaning:
  • R 2 is hydrogen, hydroxy, halogen, N (C ⁇ -C4 alkyl) 2, C ⁇ -C 4 -alkyl, C alkoxy, C ⁇ -C-alkylthio, C ⁇ -C4 haloalkyl, C ⁇ -C 4 - Haloalkoxy, or CR 2 is linked to CR 10 to a 5- or 6-membered ring as indicated below;
  • At least one of the ring members X, Y or Z is nitrogen.
  • R 3 is hydrogen, hydroxy, halogen, N (C 1 -C 4 alkyl) 2, C ⁇ -C alkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C alkylthio, C ⁇ -C haloalkyl; -C-C 4 haloalkoxy, or CR 3 is linked to CR 10 as stated above to form a 5- or 6-membered ring;
  • R 4 -C 4 alkyl or C 2 -C 4 alkenyl which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, cyano, hydroxy, mercapto, -C 4 alkoxy, phenoxy, carboxy, C ⁇ - C 4 -haloalkoxy, -C-alkylthio, amino, NH (-C-C 4 alkyl), N (-C-alkyl) 2 or C 1 -C alkylcarbonyl.
  • R 5 phenyl or naphthyl, which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, mercapto, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C alkenyl, C 1 -C 4 hydroxyalkyl, C 1 -C 4 -haloalkyl, -C-C 4 -haiogenalkoxy, -C-C-alkoxy, phenoxy, carboxy, C ⁇ -C 4 -alkylthio, amino,
  • NH C 1 -C 4 alkyl
  • N C ⁇ -C4 alkyl
  • phenyl which may be mono- or polysubstituted, for example mono- to trisubstituted by halogen, nitro, cyano, alkyl C , C ⁇ -C haloalkyl, C ⁇ ⁇ C 4 -alkoxy, C 4 -haloalkoxy or C ⁇ -C 4 alkylthio; or
  • R 6 is C 3 -C 8 cycloalkyl, where these radicals can each be mono- or polysubstituted by: halogen, hydroxy, mercapto, carboxy, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, C 3 -C 6 -alkenyloxy, C 3 -C 6 -alkynyl-oxy, -C-C 4 -alkylthio, -C-C 4 -haloalkoxy, -C-C 4 -Alkylcarbonyl, -CC 4 alkoxy-carbonyl, NH (-CC 4 alkyl), N (-C-alkyl) 2 or phenyl, which can be substituted one or more times, for example one to three times by halogen , Nitro, cyano, -CC alkyl, 13
  • Phenyl or naphthyl each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, ris,
  • a five- or six-membered heteroaromac containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: -C 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 - Haloalkyl, C 1 -C 4 alkoxy, trifluoromethoxy, C 1 -C 4 alkyl thio, phenyl or phenoxy, where the phenyl radicals in turn can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: C 1 -C 4 alkyl , -C-C 4 -haloalkyl, -C-C 4 alkoxy, -C-C-haloalkoxy and / or C 1. -C 4 alkylth.io;
  • R 15 is methyl, ethyl, methoxy or ethoxy, which carry one of the following radicals: hydroxy, carboxy, amino, NH (-CC 4 alkyl), N (-C-alkyl) 2 , carboxamide or C0N (-C-C 4 alkyl) 2 ;
  • the one C ⁇ C ⁇ -C-C may be or polysubstituted, for example mono- to trisubstituted by halogen, cyano, -C-alkyl, 4 haloalkyl, 4 alkoxy, CC 4 -haloalkoxy or C ⁇ -C -alkylthio 14 or Q together with R 6 forms the following ring systems: indan-2-yl, indan-3-yl, 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphth-2-yl, 1, 2, 3, 4-tetrahydronaphth-3-yl , where the phenyl rings can each be substituted by: halogen, hydroxy, mercapto,
  • R 2 trifluoromethyl, -CC 4 -alkyl, Cx-Cj-alkoxy, -C-C 4 alkylthio, or CR 2 is linked to CR 10 as stated below to form a 5- or 6-membered ring;
  • At least one of the ring members X, Y or Z is nitrogen
  • R3 trifluoromethyl, -CC 4 -alkyl, dC 4 -alkoxy, -C-C-alkylthio, or CR 3 is linked to CR 10 as stated above to form a 5- or 6-membered ring;
  • R 4 -CC alkyl which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, C ! -C 4 - lkoxy, -C-C 4 halo alkoxy.
  • R 5 is phenyl or naphthyl which may be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, mercapto, amino, C ⁇ -C4 ⁇ alkyl, C ⁇ -C4 halo-alkyl, C 1 -C -Halogenalkoxy, -CC 4 alkoxy, phenoxy, -C-alkyl thio, NH (-C 4 -alkyl), N (-C 4 -alkyl) 2 or phenyl, which can be substituted one or more times can, for example, one to three times 15 by halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl,
  • Phenyl or naphthyl which is ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an SO 2 , NH or N-alkyl group with R 4 ;
  • R 6 cyclohexyl, which can be mono- or polysubstituted by: C 1 -C alkoxy, C 1 -C 4 -alkyl, halogen or phenyl, which can be mono- or polysubstituted, for example one to three times by halogen, C 1 -C C-alkyl, -CC 4 alkoxy;
  • R 15 methoxy or ethoxy, which carry one of the following radicals: hydroxy, carboxy, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (-C-C 4 -alkyl) 2 , carboxamide or CON (-C-C-alkyl ) 2 ;
  • Phenyl which can be mono- or polysubstituted, for example one to three times by halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, or Cx- alkylthio
  • the compounds of the present invention offer new therapeutic potential for the treatment of hypertension, pulmonary hypertension, myocardial infarction, chronic heart failure, angina pectoris, arrhythmia, acute / chronic kidney failure, renal failure, cerebral vasospasm, cerebral ischemia, subarachnoid hemorrhage, migraine, asthma, asthma endotoxic shock, endotoxin-induced organ failure, intravascular coagulation, restenosis after angioplasty and by-pass surgery, benign prostate hyperplasia, ischemic and intoxication-related kidney failure or hypertension, metastasis and growth of mesenchymal tumors, contrast agent-induced kidney failure, pancreatitis gastrointestinal ulcers.
  • the compounds according to the invention partly show. also antagonistic effect on the neurokinin receptor.
  • NR R owns.
  • the invention further relates to combination preparations of endothelin receptor antagonists of the formula I and inhibitors of the renin-angiotensin system.
  • Inhibitors of the renin-angiotensin system are renin inhibitors, angiotensin II antagonists and, above all, angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • Another object of the invention are combination preparations from ß-blockers and the above. Endothelin receptor antagonists and from mixed ACE-neutral endopeptidase (NEP) inhibitors and the above Endothelin receptor antagonists.
  • NEP mixed ACE-neutral endopeptidase
  • the combination preparations can be presented in a single galenic form or in spatially separated forms.
  • the administration can be carried out simultaneously or at different times.
  • the dosage in the combination can be up to the maximum amount of the respective single dose. However, it is also possible to use lower doses than with the individual therapy. 17
  • the ET A or ET B receptor-expressing CHO cells were in DMEM NUT MIX F ⁇ 2 medium (Gibco, No. 21331-020) with 10% fetal calf serum (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022 ), 1 mM glutamine (Gibco No. 25030-024), 100 U / ml penicillin and 100 ⁇ g / ml streptomycin (Sigma No. P-0781). After 48 hours
  • the cells were washed with PBS and incubated with 0.05% trypsin-containing PBS for 5 minutes at 37 ° C. The mixture was then neutralized with medium and the cells were collected by centrifugation at 300 x g.
  • the cells were adjusted to a concentration of 10 8 cells / ml buffer (50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4) and then disintegrated by ultrasound (Branson Sonifier 250, 40-70 seconds / constant output 20).
  • the membranes were incubated in incubation buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 5 mM MnCl, 40 mg / ml bacitracin and 0.2% BSA)
  • test animals were given the test compounds i.v. 30 min before the ETI administration. injected (1 ml / kg). To determine the ET antagonistic properties, the blood pressure changes in the test animals were compared with those in the control animals.
  • big endothelin (20 ⁇ g / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) or ETI (0.3 ⁇ g / kg, Appl. Vol. 0.5 ml / kg) is given intravenously. Blood pressure and heart rate are continuously recorded over 30 minutes. The significant and persistent changes in blood pressure are calculated as the area under the curve (AUC).
  • AUC area under the curve
  • the AUC of the substance-treated animals is compared with the AUC of the control animals.
  • the compounds according to the invention can be administered in the usual way orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intraperitoneally). It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the daily dose of active substance is between approximately 0.5 and 50 mg / kg body weight when administered orally and between approximately 0.1 and 10 mg / kg body weight when administered parenterally.
  • the new compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms in solid or liquid form, for example as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, coated tablets, 19
  • Suppositories, solutions, ointments, creams or sprays are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et al. : Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).
  • the administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90% by weight.
  • the alkaline phase was adjusted to pH 2 with 2N HCl and then extracted with ether.
  • the combined organic phases were dried over MgSO 4 , filtered, then the solvent was distilled off and the residue (1.25 g of yellow foam) was stirred in diisopropyl ether (1.1 g of product, diasteromerically pure).

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Abstract

Es werden Carbonsäurederivate (I), in der R<1>-R<6>, Q, W, X, Y und Z die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen, sowie deren Herstellung beschrieben. Die neuen Verbindungen eignen sich zur Bekämpfung von Krankheiten.

Description

Neue unsymmetrisch substituierte Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als gemischte ETA/ETB-Rezeptorantagonisten
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäurederivate, deren Herstellung und Verwendung.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Isoformen von Endochelin. Endothelin ist ein potenter Vasokon- striktor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332 , 411-415, 1988; FEBS Letters, 2-11, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res. Commun. , 151, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten involviert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokard- infarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vaso- spasmen, Schlaganfall, benigne Prostatahypertrophie, Athero- sklerose und Asthma (J. Vascular Med. Biology 2 , 207 (1990), J. Am. Med. Association 2-61, 2868 (1990), Nature 341, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 32_2, 205 (1989), N. Engl . J. Med. 3_2_8, 1732 (1993), Nephron 66. 373 (1994), Stroke 25., 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 21, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996)).
Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348, 730 (1990), Nature ü, 732 (1990)). Daher sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an beide Rezeptoren inhibieren und physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren wertvolle Pharmaka darstellen.
In WO 95/26716 wurde bereits die Verbindung XX als Endothelin- rezeptorantagonist beschrieben. XX
Figure imgf000004_0001
Im Gegensatz dazu bestand in der vorliegenden Erfindung die Aufgabe sogenannte gemischte Endothelinrezeptorantagonisten bereitzustellen. Gemischte Endothelinrezeptorantagonisten binden mit ungefähr gleicher Affinität an den E A- und den ETB-Rezeptor. Ungefähr gleiche Affinität zu den Rezeptoren besteht, wenn der Quotient der Affinitäten ETA:ETB größer 0,05, bevorzugt größer 0,1, und kleiner 20, bevorzugt kleiner 10, ist.
In DE 196364046.3 wurden bereits Carbonsäurederivate beschrieben, die mit hoher Affinität an den ETA-Rezeptor, und an den ETB- Rezeptor binden. Ein Kennzeichen dieser Verbindungen ist z.B. die symmetrische Substitution mit zwei Phenylringen am ß-Zentrum. Völlig überraschend fanden wir nun, daß auch bei einer unsymmetrische Substitution am ß-Zentrum (z.B. Methyl/Phenyl) gemischte Rezeptorantagonisten erhalten werden können.
Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I
H
-Q— - C →y H 2
RJ y
wobei die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 Tetrazol oder eine Gruppe
R
ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie Cι-C-Alkylammonium oder das Ammoniumion; 3
C3-C8-Cycloalkyl, Ci-Cg-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio, A ino, Carboxy, NH(C1-C4-Alkyl) , N(C1-C4-Alkyl ) 2 ;
eine C3-C6-Alkenyl - oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
R7 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2 ;
b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero- aromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei Cι-C4-Alkyl oder eins bis zwei C-C4-Alkoxygruppen tragen kann.
c) eine Gruppe
—0-(CH2)~S-R8
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R8 für
Cι-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z.B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Cx-Cj-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl , Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, Carboxy, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl )2.
d) ein Rest
O
" 9
—N—S—R
H ö worin R9 bedeutet: 4
Cι-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, wobei diese Reste einen Cι-C4-Alkoxy-, Cι~C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
Phenyl , gegebenenfalls substituiert, insbesondere wie vorstehend genannt,
e) eine Gruppe
13
R
/
"N
14
wobei R13 und R14 gleich oder verschieden sein können und folgende Bedeutung haben:
Wasserstoff, Cι-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, Benzyl, Phenyl, das ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl , Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2 ,
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlossene C4-C7-Alkylenkette, die durch
Cι-C4-Alkyl substituiert und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ersetzt sein kann wie -(CH2)4-, -(CH2.5-. -(CH2)6-, -(CH2)2-0-(CH2)2-, -(CH2)7-, -CH2-S-(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2-, - (CH2 ) 2-N- (CH2 ) 2-;
R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, H(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2, Halogen, Cι-C-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C-Alkinyl, Cι-C4-Hydroxyalkyl , Cι-C-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cx-C4-Halogenalkoxy oder Cι-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit
CR10 wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft.
X Stickstoff oder Methin.
Y Stickstoff oder Methin.
Z Stickstoff oder CR10, worin R10 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cι-C4-Halogenalkyl oder Cι-C4-Alkyl bedeutet oder CR10 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder
Alkenylenring bildet, der durch eine oder zwei Cι-C-Alkyl- gruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine oder 5 mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder N(Cι-C-Alkyl) ersetzt sein können.
Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff.
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, H(C1-C4-Alkyl) , N(C1-C-Alkyl)2, Halogen, Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl , C2-C4-Alkinyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Hydroxyalkyl, Cι-C4-Alkylthio, oder CR3 ist mit CR10 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft.
R4 Ci-Q-Alkyl, C2-C4-Alkenyl oder C2-C4-Alkinyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Cι-C4-Alkoxy, Phenoxy, Carboxy, Cx^-Halogenalkoxy, Cι-C-Alkylthio, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2 oder Alkylcarbonyl .
Cι-C4-Alkyl, C2-C-Alkenyl oder C2-C-Alkinyl, das über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylen- gruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S02-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe mit R5 verbunden ist;
R5 Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Cι-C4-Alkyl, C2-C-Alkenyl, Cι-C4-Hydroxy- alkyl, C2-C-Alkinyl, Cι-C4-Halogenalkyl, C!-C4-Alkoxy, Phenoxy, Carboxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C-Alkylthio, Amino, NH(Cι-C-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl , Cι-C-Halogenalkyl, C!-C4-Alkoxy, Cι-C-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, das orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S02-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe mit R4 verbunden ist;
C3-C8-Cycloalkyl.
R6 C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkyl, C2-C -Alkenyl, C2-C-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C-C6-Alkinyl- oxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C-Alkylcar-bonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Alkylcarbonylalkyl,
NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2, oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch 6
Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl , Cι-C4-Alkoxy, Cι-C-Halogenalkoxy oder Cι-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils einen oder mehrere der folgenden Reste tragen können: Halogen, R15, Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, Cι-C4-Alkyl, C2-C-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, Cι-C4-Halogenalkyl, C3-C6-Alkinyloxy, Cι-C4-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl , Cι-C-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cι-C-Alkylthio, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2; Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C-Alkoxy, Cι-C4-Halogen- alkoxy oder Cι-C4-Alkylthio mit der Maßgabe, daß, falls R6 ein unsubstituierter Phenylrest ist, R2 und R3 nicht gleichzeitig OCH3 bedeuten dürfen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauer- Stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Cι-C-Halogenalkyl, Cι-C-Alkoxy, Cι-C4-Halogen- alkoxy, Cι-C-Alkylthio, Phenyl oder Phenoxy wobei die Phenyl- reste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Cι-C-Alkyl,
Cι-C4-Halogenalkyl, Cι~C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy und/oder Cι-C4-Alkylthio;
R15 Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C-Alkoxy, die einen der fol- genden Reste tragen: Hydroxy, Carboxy, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2, Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2;
W Schwefel oder Sauerstoff;
Q ein Spacer, der in seiner Länge einer C2-C Kette entspricht. Die Funktion von Q ist, in den Verbindungen der Formel I einen definierten Abstand zwischen den Gruppen R6 und W herzustellen. Der Abstand soll der Länge einer C2-C4-Alkylkette entsprechen. Dies kann mit einer Vielzahl von chemischen Resten erreicht werden, beispielsweise mit C2-C-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, C3-C4-Alkinyl, -S-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-, -N-CO-CH2-, -CO-N-CH2-CH2-, -CO-N(C1-C4-Alkyl ) -CH2-CH2-, S02-N(Cι-C-Alkyl)-CH2-CH2-, S02-NH-CH2-CH2-, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cx-C^-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C -Alkinyl, Carboxy, Nitro, Cyano, Cι-C-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Cι-C-Alkylthio, 7
Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxy- carbonyl, C3-C8-Alkylcarbonylalkyl, NH(Cι-C-Alkyl) , N(Cι-C-Alkyl)2, Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy oder Cι-C-Alkylthio;
oder der Spacer Q ist Teil eines 5-7 gliedrigen Ringes, hetero- oder carbocyclisch, an den R6 annelliert ist.
Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z.B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z.B. Calcium, Magnesium, Barium;
C3-C8-Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl;
Cι-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B.
Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2, 2-Difluorethyl, 2 , 2 , 2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2 , 2-difluorethyl, 2, 2-Dichlor-2-fluorethyl, 2, 2, 2-Trichlorethyl oder Pentafluor- ethyl;
Cι-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor- ethoxy, 2 , 2-Difluorethoxy, 1, 1, 2 , 2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri- fluorethoxy, 2-Chlor-l, 1, 2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
Cι-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-l-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C2-C-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Ethenyl, l-Propen-3-yl, l-Propen-2-yl, 1-Propen-l-yl, 2-Methyl-l-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Ethinyl, 1-Propin-l-yl, l-Propin-3-yl, l-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl;
Cι~C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1, 1-Dimethylethoxy; 8
C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Allyl- oxy, 2-Buten-l-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
Cχ-C4-Hydroxyalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Hydroxymethyl, l-Hydroxyether-2-yl,
C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. 2-Propin-l-yloxy, 2-Butin-l-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;
Cι-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methyl- thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1, 1-Dimethylethyl- thio;
Cι-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
Cι-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl , n-Propoxycarbonyl, i-Propoxy- carbonyl oder n-Butoxycarbonyl ;
C3-C8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z.B. 2-Oxo-prop-l-yl, 3-0xo-but-l-yl oder 3-Oxo-but-2-yl
C!-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Cι-C4-Alkyl, Pentyl , Hexyl , Heptyl oder Octyl ;
Halogen ist z.B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs) .
Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körper- kompartimenten, z.B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherrschen .
Die Verbindungen und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Her- Stellung, wie z.B. II, III und IV, können ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo- mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen Verbindung als Wirkstoff. 9
Die Herstellung solcher Verbindungen ist in den Beispielen beschrieben.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben genannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für ETA und ETB Rezeptoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders als gemischte Antagonisten, wie sie eingangs definiert wurden .
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen W Schwefel oder Sauerstoff ist, kann - auch in enantiomerenreiner Form - wie in WO 96/11914 oder DE 19636046.3 beschrieben, erfolgen.
Verbindungen der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt oder können z.B. durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren bzw deren Ester, oder durch andere allgemein bekannte Methoden synthetisiert werden.
O - R1 . 6 H
+ R—Q- -H R Q— - •C—OH
II III IV R-
Weiterhin kann man enantiomerenreine Verbindungen der Formel IV erhalten, indem man mit racemischen bzw. diastereomeren Verbindungen der Formel IV eine klassische Racematspaltung mit geeigneten enantiomerenreinen Basen durchführt. Als solche Basen eignen sich z.B. 4-Chlorphenylethylamin und die Basen, die in WO 96/11914 genannt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Substituenten die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel IV, in denen die Substituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt.
2
R
11 W
IV ,τ x^
3
R 10
In Formel V bedeutet R11 Halogen oder R1-S02-, wobei R12 Cι-C4-Alkyl, Cι-C-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann. Ferner ist mindestens eines der Ringglieder X oder Y oder z Stickstoff. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d.h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes IV bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Verbindungen des Typs I mit R1 = COOH lassen sich weiterhin direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt IV, in dem R1 COOH bedeutet, mit zwei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungsmittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlen- Wasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetra- chlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Beispiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert . -Butylether, Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Beispiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel Dirnethylformamid, Dirnethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.
Verbindungen der Formel V sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden.
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium- hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali- metallcarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkalioder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alkaliamid wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamid dienen.
Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zunächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure- halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxy1Verbindung HÖR7 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen 11 und erfordert oft die Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispielsweise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxylverbindung einwirken läßt.
Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch hergestellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbonsäuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen R1 für eine Gruppe COR und R für OM stehen, wobei M ein Alkalimetallkation oder das Equivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R-A zur Reaktion bringen, wobei A eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z.B. Toluolsulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R-A mit einem reaktionsfähigen Substituenten A sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen.
In einigen Fällen ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen I die Anwendung allgemein bekannter Schutzgruppentechniken erforderlich. Soll beispielsweise R6 = 4-Hydroxyphenyl bedeuten, so kann die Hydroxygruppe zunächst als Benzylether geschützt sein, der dann auf einer geeigneten Stufe in der Reaktionssequenz gespalten wird.
Verbindungen der Formel I in denen R1 Tetrazol bedeutet, können wie in WO 96/11914 beschrieben, hergestellt werden.
Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, N(Cι-C4-Alkyl)2, Cι-C4-Alkyl, Cι-C-Alkoxy, Cι-C-Alkylthio, Cι-C4-Halogenalkyl , Cι-C4-Halogenalkoxy, oder CR2 ist mit CR10 wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
X Stickstoff oder Methin; 12
Y Stickstoff oder Methin;
Z Stickstoff oder CR10, worin R10 Wasserstoff, Halogen,
Cι-C4-Halogenalkyl oder Cι-C4-Alkyl bedeutet oder CR10 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder
Alkenylenring bildet, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann wie -CH2-CH2-0-, -CH2-CH2-CH2-0-, -CH=CH-0-, -CH=CH-CH20-, -CH(CH3)-CH(CH3)-0-, -CH=C(CH3) -0-, -C (CH3 ) =C (CH3 ) -0- , oder -C(CH3)=C(CH3)-S;
Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff.
R3 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, N(C1-C4-Alkyl)2, Cι-C-Alkyl , Cι-C4-Alkoxy, Cι-C-Alkylthio, Cι-C-Halogenalkyl; Cι-C4-Halogenalkoxy, oder CR3 ist mit CR10 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 Cι-C4-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Cι-C4-Alkoxy, Phenoxy, Carboxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C-Alkylthio, Amino, NH (Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C-Alkyl)2 oder C1-C-Alkylcarbonyl .
R5 Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Cι-C-Alkyl, C2-C-Alkenyl, C1-C4-Hydroxyalkyl , Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Haiogenalkoxy, Cι-C-Alkoxy, Phenoxy, Carboxy, Cι-C4-Alkylthio, Amino,
NH(C1-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl) 2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C-Alkyl, Cι-C-Halogenalkyl, Cι~C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy oder Cι-C4-Alkylthio; oder
C3-C8-Cycloalkyl.
R6 C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyl- oxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxy-carbonyl, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C-Alkyl) 2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C-Alkyl, 13
Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C-Halogenalkoxy oder Cι-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Ris,
Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, Ci-C^-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, Cι-C4~Halogen- alkyl, C3-C6-Alkinyloxy, Cι-C-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxy- carbonyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cι-C-Alkylthio, NH(Cι-C-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2, Dioxo- methylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy oder Cι-C-Alkylthio, mit der Maßgabe, falls R6 ein unsubstituierter Phenylring ist, dann muß CR10 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5-gliedrigen Alkylenring bilden, worin eine oder zwei Methylengruppen durch 0 oder S ersetzt sein kann;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromac, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, Cι-C4-Alkyl- thio, Phenyl oder Phenoxy, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C-Halogenalkoxy und/oder C1.-C4-Alkylth.io;
R15 Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy, die einen der folgenden Reste tragen: Hydroxy, Carboxy, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C-Alkyl)2, Carboxamid oder C0N(Cι-C4-Alkyl)2;
W Schwefel oder Sauerstoff;
Q C-C3-Alkyl, C3-Alkenyl , -S-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Cχ-C-Alkyl, C!-C4-Alkoxy, Cι-C-Alkylthio, Cι-C-Halogenalkoxy, Cι-C-Alkoxycarbonyl , NH (Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cyano, Cι,-C-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, C-C4-Halogenalkoxy oder Cι-C-Alkylthio 14 oder Q bildet zusammen mit R6 folgende Ringsysteme: Indan-2-yl, Indan-3-yl, 1, 2, 3 , 4-Tetrahydronaphth-2-yl, 1, 2, 3 , 4-Tetrahydronaphth-3-yl, wobei die Phenylringe jeweils substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cι-C-Alkoxy, Cι-C4-Alkyl,
C2-C-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyl- oxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C-Halogenalkoxy, Cx^-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, Amino, NH (Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C-Alkyl)2 oder Phenyl .
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Trifluormethyl, Cι-C4-Alkyl , Cx-Cj-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR10 wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
Z Stickstoff oder CR10, worin R10 Wasserstoff, Fluor oder Methyl bedeutet oder CR10 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann wie -CH2-CH2-0-, -CH2-CH2-CH2-0-, -CH=CH-0-, -CH=CH-CH20-, -CH(CH3)-CH(CH3)-0-, -CH=C (CH3 ) -0-, -C(CH3)=C(CH3)-0-, oder -C (CH3) =C (CH3) -S;
Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff
R3 Trifluormethyl, Cι-C4-Alkyl, d-C4-Alkoxy, Cι-C-Alkylthio, oder CR3 ist mit CR10 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 Cι-C-Alkyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, C!-C4- lkoxy, Cι-C4-Halogen- alkoxy.
R5 Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Amino, Cι-C4~Alkyl, Cι-C4-Halogen- alkyl, C1-C-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkoxy, Phenoxy, Cι-C-Alkyl- thio, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl )2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach 15 durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C-Alkyl , Cι-C4-Halogenalkyl,
Ci-C-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy oder Ci- -Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, das orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S02-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe mit R4 verbunden ist;
Cyclohexyl .
R6 Cyclohexyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch: C1-C-Alkoxy, Cι~C-Alkyl, Halogen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cι-C-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, R15, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Acetyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl , Cι-C4-Alkoxy, Phenoxy, Cι~C4-Alkylthio, NH (Cι-C-Alkyl) , N(Cι-C-Alkyl)2, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, oder Cι-C4-Alkylthio, mit der Maßgabe, falls Q = -CH2-CH2- und W = 0 ist, dann muß der Phenylring mindestens einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten haben;
R15 Methoxy oder Ethoxy, die einen der folgenden Reste tragen: Hydroxy, Carboxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl )2, Carboxamid oder CON(Cι-C-Alkyl)2;
W Schwefel oder Sauerstoff;
Q C2-C3-Alkyl, -S-CH2-CH2-, -0-CH2-CH2-, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, oder
Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cι-C-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, oder Cx- -Alkylthio
oder Q bildet zusammen mit Rδ folgende Ringsysteme:
Indan-2-yl, Indan-3-yl, 1, 2 , 3 , 4-Tetrahydronaphth-2-yl, 1, 2 , 3 , 4-Tetrahydronaphth-3-yl, wobei die Phenylringe jeweils substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, Cι-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, C-C-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C!-C4-Alkyl- thio, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C-Alkoxycarbonyl , NH (C1-C4-Alkyl ) , N (Cι-C4-Alkyl ) 2 oder Phenyl . 16
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmonalem Hochdruck, Myokardinfarkt, chronischer Herzinsuffizienz, Angina Pectoris, Arrhythmie, akutem/chronischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz, zerebralen vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angio- plastie und by-pass Operation, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Kontrastmittel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen überraschenderweise z.T. auch antagonistische Wirkung gegenüber dem Neurokinin- rezeptor .
Insbesondere trifft dies für Verbindungen der Formel I zu, bei denen R1 die Bedeutung
O
< 13 14
NR R besitzt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin- Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und vor allem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) -Hemmer.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate aus ß-Blockern und den o.g. Endothelinrezeptorantagonisten sowie aus gemischten ACE-Neutrale Endopeptidase (NEP) -Hemmern und den o.g. Endothelinrezeptorantagonisten.
Die Kombinationspräparate können in einer einzelnen galenischen Form oder auch in räumlich getrennten Formen dargereicht werden. Die Verabreichung kann gleichzeitig oder zeitlich abgestuft vorgenommen werden.
Die Dosierung bei der Kombination kann bis zu der Höchstmenge der jeweiligen Einzeldosis erfolgen. Jedoch ist es auch möglich ge- ringere Dosen als bei der jeweiligen Einzeltherapie einzusetzen. 17
Diese Kombinationspräparate eigenen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
5 Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Versuchen zeigen:
RezeptorbindungsStudien
10 Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB- Rezeptor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.
Membranpräparation
15 Die ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX Fι2-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10 % fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin (Sigma Nr P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden
20 die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05 % trypsin-haltiger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 x g gesammelt.
25 Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzentration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris-HCl Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall desintegriert (Branson Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant Output 20).
30 Bindungstests
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl , 40 mg/ml Bacitracin und 0,2 % BSA) in einer Konzentration von
35 50 μg Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM 125J-ETι (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM 125J-ET3 (ETB-Rezeptortest) in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10-7 M ETi bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration
40 über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron- Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2 % BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeitsszintillationszähler quantifiziert.
45 18
Testung der ET-Antagonisten in vivo:
Männliche 250 - 300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali- siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheteri- siert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 μg/kg ET-1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit- räum anhält.
Den Testtieren wurde 30 min vor der ETl Gabe die TestVerbindungen i.v. injiziert (1 ml/kg) . Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen.
p.o. - Testung der gemischten ETA- und ETB-Antagonisten:
Männliche 250-350g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Janvier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applikation von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert .
Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 μg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ETl (0.3 μg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuierlich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und langanhaltenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagoniscischen
Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra- peritoneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, 19
Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ- reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al . : Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Synthesebeispiele
Beispiel 1
2-Hydroxy-3- (2- ( 4-chlorphenyl ) -ethoxy) -3-phenyl-buttersäure- methylester (Diastereomer I, verm. 2s, 3r)
Zu einem Gemisch aus 5 g (26 mmol) trans 2 , 3-Epoxy-3-phenyl- buttersäuremethylester und 4.0 g (26 mmol) 2- (4-Chlorphenyl) - ethanol wurden bei Raumtemperatur 8 Tropfen Bortrifluoridetherat gegeben und 2,5 Stunden bei 30-35°C gerührt (als Lösungsmittel kann optional Chloroform verwendet werden) . Zur Vervollständigung der Reaktion wurden dann nochmals 3 Tropfen Bortrifluoridetherat zugegeben und eine weitere Stunde bei 30-35°C gerührt. Das Gemisch wurde schließlich in Ether aufgenommen drei mal mit 2N NaOH extrahiert, die organische Phase über MgS04 getrocknet, filtriert und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Rückstand: 8,7 g gelbliches Öl, das direkt weiter umgesetzt wurde.
Beispiel 2
2-Hydroxy-3- (2- ( 4-chlorphenyl ) -ethoxy) -3 -phenylbuttersäure (Diastereomer I , verm. 2s , 3r)
In 50 ml Dioxan wurden 8,7 g (2s, 3r) 2-Hydroxy-3- (2- (4-chlor- phenyl ) -ethoxy) -3-phenylbuttersäuremethylester (Rohprodukt aus Beispiel 1) gelöst mit 75 ml IM NaOH versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert, mit Essigester extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 7,0 g Öl isoliert, welches direkt weiter eingesetzt wurde. (Diastereo- merengemisch (2s,3r/2s,3s 8o:20). 20
Beispiel 3
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)- 3- (2- (4-chlorphenyl) -ethoxy) - 3-phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s, 3r)
In 10 ml DMF wurden unter Stickstoff 0,28 g NaH (9 mmol, 80% in Weißöl) vorgelegt, 1 g 2-Hydroxy-3- (2- (4-chlorphenyl) -ethoxy)-3- phenylbuttersäure (Rohprodukt aus Beispiel 2) gelöst in 5 ml DMF zugetropft und nach 10 Minuten 640 mg 2-Chlor-4, 6-dimethyl- pyrimidin zugegeben. Dann wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser versetzt und mit 2N HC1 auf pH 2 gebracht. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden drei mal mit 2N NaOH ausgeschüttelt und die organische Phase verworfen. Die alkalische Phase wurde mit 2N HC1 auf pH 2 gebracht und dann mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgS04 getrocknet, filtriert, dann das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand (1,1 g gelber Schaum) chromatographisch (Methylenchlorid/Methanol 9:1) gereinigt. Zwei Fraktionen: 187 mg Gemisch aus zwei Diastereomeren (2s,3r/2s,3s 84:16); 400 mg Gemisch aus zwei Diastereomeren (2s,3r/2s,3s 75:25).
ESI-MS: M+ = 440
Beispiel 4
2-Hydroxy-3- (2- (4-chlorphenyl) -ethoxy) -3-phenyl-buttersäure- methylester (Diastereomer II, verm. 2s, 3s)
Zu einem Gemisch aus 5 g (26 mmol) eis 2 , 3-Epoxy-3-phenyl-butter- säuremethylester und 4.0 g (26 mmol) 2- (4-Chlorphenyl) -ethanol wurden bei Raumtemperatur 8 Tropfen Bortrifluoridetherat gegeben und 2,5 Stunden bei 30-35°C gerührt (als Lösungsmittel kann optional Chloroform verwendet werden) . Zur Vervollständigung der Reaktion wurden dann nochmals 9 Tropfen Bortrifluoridetherat gegeben und 3 Stunden bei 30-35°C gerührt. Das Gemisch wurde schließlich in Ether aufgenommen drei mal mit 2N NaOH extrahiert, die organische Phase über MgS04 getrocknet, filtriert und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Rückstand: 8,1 g gelbliches Öl, das direkt weiter umgesetzt wurde. 21
Beispiel 5
2-Hydroxy-3- (2- (4-chlorphenyl) -ethoxy)- 3-phenylbuttersäure (Diastereomer II, verm. 2s, 3s)
In 50 ml Dioxan wurden 8,1 g (2s, 3r) 2-Hydroxy-3- (2- (4-chlor- phenyl ) -ethoxy) -3-phenylbuttersäuremethylester (Rohprodukt aus Beispiel 1) gelöst mit 69 ml IM NaOH versetzt und vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert, mit Essigester extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 5,8 g Öl isoliert (Diastereomerengemisch (2s,3s/2s,3r 87:13). Dieses Rohprodukt wurde in wenig Diisopropylether über Nacht aufgerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, vom Lösungsmittel befreit (2,3 g weißer Feststoff, diastereomerenrein Smp. 94-95°C) und in Beispiel 6 weiter umgesetzt.
Beispiel 6
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) - 3- (2- (4-chlorphenyl) -ethoxy) - 3-phenylbuttersäure (Diastereomer II, verm. 2s, 3s)
In 10 ml DMF wurden unter Stickstoff 0,28 g NaH (9 mmol, 80% in Weißöl) vorgelegt, 1 g 2-Hydroxy-3- (2- (4-chlorphenyl) -ethoxy) -3- phenylbuttersäure (3 mmol aus Beispiel 5) gelöst in 5 ml DMF zugetropft und nach 10 Minuten 640 mg 2-Chlor-4, 6-dimethyl- pyrimidin zugegeben. Dann wurde über Nacht bei Raumtemperatur ge- rührt. Das Gemisch wurde mit Wasser versetzt und mit 2N HC1 auf pH 2 gebracht. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden drei mal mit 2N NaOH ausgeschüttelt und die organische Phase verworfen. Die alkalische Phase wurde mit 2N HCl auf pH 2 eingestellt und dann mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgS04 getrocknet, filtriert, dann das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand (1,25 g gelber Schaum) in Diisopropylether ausgerührt (1,1 g Produkt, diasteromerenrein) .
IH-NMR (270 MHz, DMSO): 12,5-13,0 ppm (IH, br) ; 7,15-7,4 (9H, m) ; 6,85 (IH, s); 5,15 (IH, s) ; 3,50-3,65 (IH, m) ; 3,2-3,4 (IH, m) ; 2,7-2,85 (2H, m) , 2,25 (6H, s); 1,65 (3H, s).
ESI-MS: M+ = 440 22
Die folgenden Verbindungen wurden analog zu den oben genannten Beispielen hergestellt
Beispiel 7
2- (4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3- (2- (4-methylphenyl) - ethoxy) -3-phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s, 3r)
IH-NMR (200 MHz, CDCl3): 7,0-7,5 ppm (9 H, m) ; 6,25 (1 H, s); 5,3 (1 H, s); 3,9 (3 H, d) ; 3,65-3,8 (IH, m) ; 3,4-3,6 (IH, m) ; 2,8 3,0 (2H, m) 2,3 (3H, s), 1,8 (3H, m) .
Beispiel 8
2- (4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy) -3- (2- (4-methylphenyl) - ethoxy) -3-phenylbuttersäure (Diastereomer II, verm. 2s, 3s)
IH-NMR (250 MHz, CDCI3): 7,0-7,5 ppm (9 H, m) ; 6,1 (1 H, s) ; 5,5 (1 H, s); 3,9 (3 H, d) ; 3,65-3,8 (IH, m) ; 3,4-3,6 (IH, m) ; 2,8 3,0 (2H, m) 2,3 (3H, s), 2,2 (6H, s); 1,8 (3H, m) .
Beispiel 9
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) - 3- (2- (4-methylphenyl) - ethoxy) -3-phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s, 3r)
IH-NMR (200 MHz, DMSO): 12-13,5 ppm (IH, br) ; 7,0-7,3 (9H, m) ; 6,8 (IH, s); 5,3 (IH, s); 3,4-3,7 (2H, m) ; 2,7-2,9 (2H, m) ; 2,25 (6H, s); 2,2 (3H, s) ; 1,7 (3H, s) .
ESI-MS: M+ = 420
Beispiel 10
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)- 3- (3-phenylpropoxy) -3-phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s, 3r)
IH-NMR (200 MHz, DMSO): 12-13,5 ppm (IH, br) ; 7,1-7,4 (9H, m) ; 6,8 (IH, s); 5,3 (IH, s); 3,2-3,6 (2H, m) ; 2,5-2,7 (2H, m) ; 2,25 (6H, s); 1,7 (3H, s) ; 1,7-1,9 (2H, m) .
ESI-MS: M+ = 420 23
Beispiel 11
2- (4 , 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) - 3- (2- (naphth-2-yl ) -ethoxy) -3- phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s, 3r)
IH-NMR (250 MHz, DMSO): 12-13,5 ppm (IH, br) ; 7,7-7,9 (4H, m) ; 7,1-7,5 (8H, m) ; 6,9 (IH, s); 5,3 (IH, s ) ; 3,6-3,8 (IH, m) ; 3,4-3,6 (IH, m) ; 2,9-3,1 (2H, m) ; 2,3 (6H, s); 1,7 (3H, s).
ESI-MS: M+ = 456
Beispiel 12
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) - 3- (3- (4-chlorphenyl)- propoxy) -3-phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s, 3r)
IH-NMR (270 MHz, DMSO): 12,5-13,0 ppm (IH, br) ; 7,15-7,5 (9H, m) ; 6,9 (IH, s); 5,2 (IH, s); 3,3-3,5 (IH, m) ; 3,1-3,3 (IH, m) ; 2,55-2,7 (2H, m) ; 2,3 (6H, s) ; 1,7 (3H, s); 1,65-1,9 (2H, m) .
ESI-MS: M+ = 454
Beispiel 13
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) - 3- (2- (4-fluorphenyl) -ethoxy) - 3-phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s, 3r)
IH-NMR (200 MHz, DMSO): 12,0-13,0 ppm (IH, br) ; 7,0-7,4 (9H, m) ; 6,8 (IH, S); 5,2 (IH, s); 3,5-3,7 (IH, m) ; 3,3-3,5 (IH, m) ; 2,7-2,85 (2H, m) ; 2,3 (6H, s) ; 1,7 (3H, s) .
ESI-MS: M+ = 424
Beispiel 14
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)- 3- (2- (4-fluorphenyl) -ethoxy) - 3-phenylbuttersäure (Diastereomer II, verm. 2s, 3s)
IH-NMR (200 MHz, DMSO): 12,5-13,0 ppm (IH, br) ; 7,0-7,4 (9H, m) ; 6,8 (IH, s); 5,1 (IH, s ) ; 3,5-3,7 (IH, m) ; 3,2-3,4 (IH, m) ; 2,7-2,85 (2H, m) ; 2,3 (6H, s) ; 1,65 (3H, s) .
ESI-MS: M+ = 424 24
Beispiel 15
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) - 3- (2- (4-methoxyphenyl)- ethoxy) -3-phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s, 3r)
IH-NMR (200 MHz, DMSO): 12,0-13,0 ppm (IH, br) ; 7,2-7,4 (5H, m) ; 7,1 (2H, d) ; 6,9 (IH, s) ; 6,75 (2H, d) ; 5,2 (IH, s); 3,7 (3H, s); 3,4-3,6 (IH, m) ; 3,2-3,4 (IH, m) ; 2,7-2,85 (2H, m) ; 2,3 (6H, s ) ; 1,7 (3H, s).
ESI-MS: M+ = 436
Beispiel 16
2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy) - 3- (3- (4-methoxyphenyl ) - propoxy) -3 -phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s, 3r)
Smp: 153-156°C ESI-MS: M+ = 450
Analog oder wie im allgemeinen Teil beschrieben lassen sich die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen.
Tabelle 1 sβ sβ
*s v©
∞
R— -Q— - -C.-J/ H 2
R R y
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W
1-1 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- Phenyl OMe Me CH N N s
1-2 COOMe Phenyl Methyl - CH2-CH2- Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-3 COOH 4-Br-Phenyl Methyl - CH2-CH2- Phenyl OMe OMe CH N N 0
1-4 COOH Phenyl Methyl - CH2-C(CH3)2- Phenyl OMe Me CH N N 0
Ul
1-5 COOH 4-Cl-Phenyl CF3 - CH2-CH2- CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-6 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 3 ,4-Di-OMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-7 COOH Phenyl Metliyl - CH2-CH2- 3,4-Di-Cl-Phenyl Me Me CH N N 0
1-8 COOH Phenyl EÜiyl - CH2-CH2- Phenyl Me Me N N CH 0
1-9 COOH Phenyl Metliyl - CH2-CH2- Phenyl Ethyl Me N N N 0
1-10 COOH Phenyl Methyl - CH=CH- CH2- Phenyl Ethyl Me CH N N 0
I— 11 COOH Phenyl Bulyl - CH=CH- CH2- Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-12 COOH Phenyl Methyl - CH=CH- CH2- Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-13 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N s
1-14 COOEt Phenyl Methyl - CH2-CH2- Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0 π
Figure imgf000027_0001
1-15 COOH 4-Et-Phenyl CF3 - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me CH N N 0 p. sO o
00
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W
1-16 COOH 4-Et-Phenyl Ethyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me N N N 0
*-.
1-17 COOMe Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0 ve
1-18 COOEt Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me CH N N s
1-19 Tetrazol Phenyl Metliyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-20 COOH Phenyl Methyl - C(CH3)2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-21 COOH Phenyl Ethyl - CH2- C(CH3)2- 4-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-22 COOH 4-Cl-Phenyl CF3 - CH2-CH2- CH2- 4-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-23 COOH 4-Cl-Phenyl Metliyl - CH2-CH2- CH2— 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-24 COOH 4-Br-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe OMe CH N N 0
1-25 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe Me N N N 0
1-26 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me N N CH 0
-sj
1-27 COOH Phenyl Metliyl - CH=CH- CH2- Phenyl Me Me CH N N 0 σ-
1-28 COOH Phenyl Metliyl - CH=CH- CH2- Phenyl Me Me N N N 0
1-29 COOH Phenyl Metliyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Ethyl Me N N N 0
1-30 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N s
1-31 COOH 4-Et-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-32 COOH 4-Et-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-33 COOEt Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-34 COOH Phenyl Propyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N s
1-35 COOMe Phenyl Methyl - C(CH3)2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phcnyl OMe Me N N CH s
1-36 COOH Phenyl Metliyl - C(CH3)2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
O
1-37 COOH 4-Br-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N 0 H
M
1-38 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl — CH2— CH2— CH2— 4-OMe-Phenyl Me Me N N *Ü
Figure imgf000028_0001
N 0 v© vo o
0 o0
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W
1-39 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0 sβ sβ
1-40 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,4-Di-Me-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-41 COOH Phenyl Ethyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl SMe Me CH N N 0 sβ s
1-42 COOH Phenyl Metliyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me N N CH 0
1-43 COOH Phenyl Metliyl - CH=CH- CH2- Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-44 COOH Phenyl Butyl - CH=CH- CH2- Phenyl OMe Me CH N N 0
1^.5 COOH Phenyl Metliyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N s
1-46 COOBzl Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-47 COOH 4-Et-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-48 COOH 4-Et-Phenyl CF3 - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-49 COOH 4-F-Phenyl Ethyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0 t
1-50 COOH Phenyl Methyl - C(CH3)2-CH2- 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-51 COOH Phenyl Ethyl - CH2-CH2- 3-Me-4-Et-Phenyl OMe CF3 CH N N 0
1-52 COOH Phenyl Metliyl - CH2-CH2- 3-Me-4-Et-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-53 COOH 4-F-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-Br-Phenyl Me Me N N N 0
1-54 COOH 4-Cl-Phenyl Butyl - CH2-CH2- CH2- 4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-55 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-56 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-Br-Phαιyl Me Me N N CH 0
1-57 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3-Br-Phenyl Ethyl Me CH N N s
1-58 COOH Phenyl CF3 - CH2-CH2- 2-Me-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N 0
1-59 COOH Phenyl Ethyl - CH=CH- CH2- 4-Me-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-60 COOH Phenyl Methyl - CH=CH- CH2- 4-Mc-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0 O
H
1-61 COOH
Figure imgf000029_0001
4-F-Phenyl Metliyl - CH2-CH2- 3-Me-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0 P.
• sβv vβ
Kl o 00
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W
1-62 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3-Me-4-SMe-Phenyl CF3 Me CH N N 0
-
1-63 COOH 4-Et-Phenyl Ethyl - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0 sO-- sβ
00
1-64 COOH 4-Et-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-65 Tetrazol Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Me OMe CH N N 0
1-66 COOH 3-OMe-Phenyl Butyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-67 COOH Phenyl Methyl -0- CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-68 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-ιι-Propoxy-Phenyl Me Me CH N N 0
1-69 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-n-Propoxy-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-70 COOH Phenyl CF3 - CH2-CH2- 4-n-Butoxy-Phenyl Me Me CH N N 0
1-71 COOH Phenyl Ethyl - CH2-CH2- 4-n-Butoxy-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-72 COOH Phenyl Methyl -0- CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me CH N CH 0
1-73 COOH Phenyl Meüiyl -0- CH2-CH2- l Me CH N N s tυ
4-SMe-Ph ιyl Ethy 00
1-74 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 2-Me-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-75 COOH Phenyl Meüiyl — CH2— CH2— CH2— 2-Me-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-76 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 2-Me-4-SMe-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-77 COOH Phenyl Meüiyl - C(CH3)2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-78 COOMe Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OEt-3-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-79 COOH Phenyl Meüiyl - CH=CH- CH2- 4-Me-Phenyl Me Me N N N 0
1-80 COOH Phenyl Methyl - CH=CH- CH2- 4-Me-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-81 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-(Di-Me-Aιnino)-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-82 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-83 COOH 4-Et-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0 O
H
1-84
Figure imgf000030_0001
COOH 4-Et-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0 M s
^ vβ o-.
K> o
OS
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W
1-85 COOH 3-OMe-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OEt-3-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O sβ SO
1-86 COOH Phenyl Meüiyl -0- CH2-CH2- 4-OEt-3-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0 *- sβ
1-87 COOH Phenyl Methyl -S- CH2-CH2- 3-OMe-4-Cl-Phenyl Me Me CH N N 0 sβ
00
1-88 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3-OMe-4-Cl-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-89 COOH 3-Me-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3-OMe-4-Cl-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-90 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 2-Me-Phenyl Me Me CH N N 0
1-91 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 2-Me-Phenyl Me Me N N N 0
1-92 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OEt-3-OMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N s
1-93 COOMe Phenyl Butyl - CH2-CH2- 4-iPr-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-94 COOH 2-Me-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-F-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-95 COOH Phenyl Meüiyl - CH=CH- CH2- 4-Me-Phenyl OMe Me CH N N 0 )
1-96 COOH Phenyl Meüiyl - CH=CH- CH2- 4-Me-Phenyl Me Me CH N N 0 so
1-97 COOH 2-Me-Phenyl CF3 - CH2-CH2- 4-iPr-Phenyl Me Me CH N N 0
1-98 COOH Phenyl Meüiyl -O- CH2-CH2- Phenyl Me Me N N N 0
1-99 COOH 4~Et-Phenyl Butyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-100 COOH 4-Et-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3 ,4-Di-OMc-Phenyl Me Me N N N 0
I— 101 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-{Di-Me-Aιnino)-Plιenyl Me Me N N N 0
1-102 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-(Di-Me-Aιnino)-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-103 COOH 2-Me-Phenyl CF3 - CH2-CH2- 4-Cl-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-104 COOH 4-F-Phenyl Meüiyl ~ CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-105 COOH Phenyl Butyl - C(CH3)2-CH2- 3-Cl-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-106 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 2-Me-Phenyl CF3 Me CH N N 0 "0 o
Figure imgf000031_0001
1-107 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 2-Me-Phenyl OMe Me CH N N 0 H Ό so β ts- o
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W
1-108 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3 ,4-Methylendioxyphenyl Me Me N N CH 0 vβ ve
1-109 COOMe Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,4-Methylendioxyphenyl OMe Me CH N N O sβ
1-110 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,4-Methylendioxyphenyl Me Me CH N N s sβ
I— 111 COOH Phenyl Methyl - CH=CH- CH2- 4-iPr-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-112 COOH Phenyl Butyl - CH=CH- CH2- 4-Me-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-113 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4-Di-Me-Phenyl Me Me CH N N 0
1-114 COOH Phenyl Meüiyl -0- CH2-CH2- 3,4-Di-Me-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-115 COOH 4-Et-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-116 COOH 4-Et-Phenyl CF3 - CH2-CH2- 3 ,4-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-117 COOProp Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3 ,4-Methylendioxyphenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-118 COOH Phenyl Butyl - CH2-CH2- 3,4-Di-Me-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0 ω
1-119 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-(Di-Me-Amino)-Phenyl OMe Me CH N N 0 o
1-120 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-(Di-Me-Anιino)-Phenyl Me Me CH N N 0
1-121 COOH 4-F-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-122 COOH Phenyl CF3 - CH2-CH2- CH2- 3-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-123 COOH Phenyl Meüiyl — CH2-CH2— CH2- 3-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-124 COOH Phenyl Butyl -S- CH2-CH2- 4-Me-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-125 COOH Phenyl Meüiyl - CH(OH)-CH2- 4-Me-Phenyl Me Me CH N N 0
1-126 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3-OMe-4-Me-Phenyl Me Me CH N N 0
1-127 COOH Phenyl Methyl - CH=CH- CH2- 4-iPr-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-128 COOH Phenyl CF3 - CH=CH- CH2- 4-iPr-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-129 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl Ethyl Me N N CH 0 *0 o
Figure imgf000032_0001
1-130 COOH Phenyl Butyl - CH2-CH2- 3-OMe-4-Me-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0 sβ vβ ts- o
00
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W
1-131 COOH 4-Et-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me N N N 0 sβ s©
1-132 COOH 4-Et-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0 sβ sβ
1-133 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N s
1-134 COOButyl Phenyl CF3 - CH2-CH2- 4-Et-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-135 COOH 4-I-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Et-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-136 COOH Phenyl Butyl - CH(OH)-CH2- 4-Et-Phenyl Me Me CH N N 0
1-137 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 2-OMe-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-138 COOH Phenyl Methyl — CH2""~Cr--2 — CH.2" 3-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-139 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3-OMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-140 COOH Phenyl CF3 - CH2-CH2- 2-OMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-141 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3-OMe-4-Et-Phenyl Me Me N N N 0 ω
1-142 COOH Phenyl Butyl - CH2-CH2- 4-Et-Phenyl Ethyl Me N N N 0 H
1-143 COOH Phenyl Meüiyl - CH=CH- CH2- 4-Cl-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-144 COOH Phenyl Meüiyl - CH=CH- CH2- 4-Cl-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-145 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OEt-3-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-146 COOH Phenyl CF3 - CH2-CH2- 4-OEt-3-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-147 COOH 4-Et-Phenyl Butyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-148 COOH 4-Et-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-149 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3-OMe-4-Et-Phenyl OMe 0- CH=CH-C N N 0
1-150 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3-OMe-4-Et-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-151 COOH 4—Me-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- Cyclohexyl CF3 Me CH N N 0
1-152 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- Cyclohexyl OMe EÜiyl CH N N 0 n
H
Figure imgf000033_0001
1-153 COOMe Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- Cyclohexyl OMe Me CH N N 0 w
-0 sβ vβ
© l o 00
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W
1-154 COOH Phenyl CF3 — CH2-CH2- CH2— 3-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N 0 v© sO
1-155 -≥
COOH Phenyl Butyl - CH2-CH2- CH2- 3-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-156 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- Cyclohexyl Me Me CH N CH 0
1-157 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- Cyclohexyl Me Me N N CH 0
1-158 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- Cyclohexyl Ethyl Me CH N N 0
1-159 COOH Phenyl Meüiyl - CH=CH- CH2- 4-Cl-Phenyl Me Me CH N N 0
1-160 COOH Phenyl Methyl - CH=CH- CH2- 4-Cl-Phenyl Me Me N N N 0
1-161 COOH Phenyl Meüiyl — G-C12- Cr 2~ 2-OMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-162 COOH Phenyl CF3 - CH2-CH2- 2-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-163 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 2-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-164 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 2-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0 u>
1-165 COOH 4-Et-Phenyl Methyl - CH2-CH2- Cyclohexyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-166 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- Cyclohexyl OMe 0- CH2-CH2-C N N s
1-167 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-168 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OEt-3-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-169 COOH Plicnyl CF3 - CH2-CH2- 3-Me-4-Cl-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-170 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-OEt-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-171 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-OEl-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-172 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Cl-Phenyl OMe Me CH N N s
1-173 COOH 3-Me-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Cl-Phenyl Me Me CH N N 0
1-174 COOH Phenyl Meüiyl -0- CH2-CH2- 4-Cl-Phenyl Ethyl Me N N N 0
1-175 COOH Phenyl Meüiyl - CH=CH- CH2- 4-Cl-Phenyl CF3 Me CH N N 0 O
Figure imgf000034_0001
1-176 COOH Phenyl CF3 - CH=CH- CH2- 4-Cl-Phenyl OMe Me CH N N 0 s© s© o 00
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W
1-177 COOH Phenyl Propyl - CH2-CH2- 2-Me-4-Cl-Phenyl SMe Me CH N N 0 so
1-178 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- Cyclohexyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-179 COOH 4- CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3-OMc-Phenyl Me Me CH N N 0
1-180 COOH 4- CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-181 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- Cyclohexyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-182 COOBzl Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Cl-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-183 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 2-Me-4-Cl-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-184 COOH Phenyl Methyl - CH(OH)-CH2- Naphth-2-yl CF3 Me CH N N 0
1-185 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 2-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-186 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-OEt-Phenyl Me Me CH N N 0
1-187 COOH Phenyl -CH2-CH2-CF3 - CH2-CH2- CH2- 4-OEt-Phenyl Me Me N N N 0 ω
1-188 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 2-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0 ω
1-189 COOH 2-Me-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- NaphÜι-2-yl OMe Me CH N N 0
1-190 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- Naphth-2-yl Me Me CH N N s
1-191 COOH Phenyl Methyl - CH=CH- CH2- 4-Cl-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-192 COOH Phenyl Meüiyl - CH=CH- CH2- 4-iPr-Phenyl Me Me CH N N 0
1-193 COOH Phenyl -CH2-CH2-CF3 - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-194 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-195 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-196 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-197 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- Naphth-2-yl Me Me N N CH 0
1-198 COOH Phenyl CF3 - CH2-CH2- l-Me-Naphth-2-yl Ethyl Me CH N N 0 o 13
1-199 COOH
Figure imgf000035_0001
Phenyl Propyl - CH2-CH2- l-Me-Naphth-2-yl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0 Pi "Ö sβ
;β o ts. o 00
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y
1-200 COOMe Phenyl sβ
Meüiyl - CH2-CH2- Naphth-2-yl OMe 0- CH2-CH2-C N N O β
1-201 COOEt Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OEt-Phenyl CF3 Me CH N N 0 \ s©o
1-202 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-OEt-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-203 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-OEt-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-204 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- Cyclohexyl Me Me N N N 0
1-205 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- Cyclohexyl Ethyl Me CH N N 0
1-206 Tetra zol Phenyl -CH2-CH2-CF3 - CH2-CH2- 4-OEt-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-207 COOH Phenyl Meüiyl - CH=CH- CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-208 COOH Phenyl Methyl - CH=CH- CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-209 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OH-Phenyl Me Me CH N N 0
1-210 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OH-Phenyl Ethyl Me N N CH 0
1-211 COOH 4-CF3-Phenyl CF3 - CH2-CH2- 3,4-Di-OMc-Phenyl Me Me N N N 0
1-212 COOH 4-CF3-Phenyl Propyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-213 COOH Phenyl Butyl - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-214 COOH Phenyl CH2-0-CH2-C - CH2-CH2- 2-OMe-Phαιyl CF3 Me CH N N 0 H3
1-215 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OEt-Phenyl EÜiyl Me CH N N s
1-216 COOH Phenyl Methyl - C(CH3)2-CH2- 4-OEt-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-217 COOH Phenyl -CH2-CH2-CF3 - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-218 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-Cl-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-219 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-Cl-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-220 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me N N N 0 n
1-221
Figure imgf000036_0001
COOH Phenyl Meüiyl - O-CH2-CH2- 4-OEt-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0 ä s© s© o
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W
1-222 COOH 4-Br-Phenyl CF3 - CH2-CH2- 3 , 5-Di-OMe-Phenyl CF3 Me N N CH 0
1-223 COOH Phenyl Methyl - CH=CH- CH2- 3 ,4-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-224 COOH Phenyl Methyl - CH=CH- CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-225 COOH 4-I-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,5-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-226 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,5-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N CH 0
1-227 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-228 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-229 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,5-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me N N N 0
1-230 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- Cyclohexyl OMe Me CH N N 0
1-231 COOH Phenyl CH2-0-CH2-
- CH -CH2- Cyclohexyl Me Me CH N N 0 CH3
1-232 COOH Phaiyl Meüiyl - CH(OH)-CH2- 3,5-Di~OMc-Phenyl Ethyl Me CH N N 0 ω 1/1
1-233 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,5-Di-OMe-4-Cl-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-234 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-Cl-Phenyl Me Me N N N 0
1-235 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 4-Cl-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-236 COOMe Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,5-Di-OMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-237 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-238 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-239 COOH Phenyl Methyl - CH=CH- CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-240 COOH Phenyl Methyl - CH=CH- CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-241 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 2-Me-3-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-242 COOH Phenyl CH2-0-CH2-
- CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl OMe Me N N N 0
Figure imgf000037_0001
CH3 n H
M -0 so v©
Kl o
00
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W
1-243 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0 sβ
1-244 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-245 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe OMe CH N N 0
1-246 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-247 COOH Phenyl CF3 - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Me Me CH N CH 0
1-248 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Me Me N N CH 0
1-249 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3-OMe-Ph ιyl Ethyl Me CH N N s
1-250 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-Cl-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-251 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-Cl-Phenyl Me Me CH N N 0
1-252 COOH 4-F-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-253 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH(CH3)- 3-OMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-254 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- Cyclohexyl CF3 Me CH N N 0 r.
1-255 COOH Phenyl Butyl ~ CH=CH- CH2- 4-OMe-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-256 COOH Phenyl Methyl - CH=CH- CH2- 4-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-257 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- Cyclohexyl OMe OMe CH N N 0
1-258 Tetrazol Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 2-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-259 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-260 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-261 COOH Phenyl CH2-0-CH2- - CH(2-OMe- 2-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0 CH3 Phenyl)-CH2-
1-262 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 2-0Me-4-Br-Phenyl Me Mc CH N N 0
1-263 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3-OMe-Phcnyl Me Me CH N N 0 o
Figure imgf000038_0001
1-264 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Me Me N N N 0 s© s©
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W
1-265 COOH Phenyl Meüiyl N CH 0 s©
- CH2-CH2- 2-OMe-Phenyl Me Me N SO
1-266 COOH Phenyl CF3 - CH2-CH2- CH2- 4-Et-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0 V©
1-267 COOH Phenyl CH N N 0 00
Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-Cl-Phenyl CF3 Me
1-268 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 2-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N s
1-269 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-270 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-271 COOH Phenyl Methyl - CH=CH- CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-272 COOH Phenyl Meüiyl - CH=CH- CH2- 4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-273 COOH 4-Br-Phenyl CH2-0-CH2- CH3 - CH2-CH2- 2-OMe-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-274 COOH Phenyl Meüiyl - CH(OH)-CH2- 2-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-275 COOH 4-Et-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-276 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-277 COOH - CH(4-0Me-
4-Cl-Phenyl Meüiyl 4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0 Phenyl)-CH2-
1-278 COOH 4-Cl-Phenyl CF3 - CH2-CH2- 3-Me-4-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-279 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,4-Methylendioxyphenyl Me Me CH N N 0
1-280 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3 ,4-Methylendioxyphenyl Me Me N N N 0
1-281 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Ethyl Me N N N 0
1-282 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-Et-Phenyl EÜiyl Me CH N N 0
1-283 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 4-Et-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-284 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Et-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
O
1-285
Figure imgf000039_0001
COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-Et-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0 H
■0 o s© o
(-) e 00
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W
CH2-0-CH2- SO
1-286 COOH 4-Cl-Phenyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N CH3 s s© s©
1-287 COOH Phenyl Methyl - CH=CH- CH2- 4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-288 COOH Phenyl Meüiyl - CH=CH- CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-289 COOH 3,4-Di-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-290 COOEt 4-Cl-Phenyl Methyl - CH(OH)-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-291 COOH 4-Et-Phenyl Meüiyl — CH2—CH2— 4-Me-Phenyl Me Me N N N 0
1-292 COOH 4-Et-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-293 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-294 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
CH2-0-CH2-
1-295 COOH 4-Cl-Phenyl - CH2-CH2- 34-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N CH 0 CH3 ω
1-296 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - C(CH3)2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me N N N 0 00
1-297 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-298 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-Et-Phenyl Me Me CH M N 0
1-299 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-Et-Phenyl Me Me N N N 0
1-300 COOH Phenyl CF3 - CH2-CH2- 3 ,4,5-Tri-OMe-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-301 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me N N N 0
1-302 COOH 3,4-Di-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-303 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-304 COOH Phenyl Propyl - CH=CH- CH2- 4-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-305 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3-Me-4-Et-Phenyl OMe Me CH N N 0 o
1-306 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3-Me-4-Et-Phenyl SMe Me CH N N 0 H
Figure imgf000040_0001
1-307 COOH 4-Et-Plιenyl CF3 - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl OMe Me CH N N 0 SO s© o
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W
1-308 COOH 4-Et-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl Me Me CH N N 0
4≥
1-309 COOH 4~C1-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-iPr-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N O β
1-310 COOH 4~C1-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- ,4-Methylendioxyphenyl OMe Me CH N N 0 00
1-311 COOH 4~C1-Phenyl Butyl - CH2-CH2- 4-Br-Phenyl Me Me N N N 0
1-312 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-Et-Phenyl Me Me N N N 0
1-313 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Et-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-314 COOH Phenyl CF3 - CH2-CH2- CH2- 4-Et-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-315 COOH Phenyl Meüiyl — CH2— CH2— CH2— 4-Et-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-316 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Br-Phenyl Ethyl Me N N N 0
1-317 COOH - CH(4-Br-Phαιyl>-
4-Cl-Phenyl Meüiyl 4-Br-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0 CH2-
1-318 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH(OH)-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N 0 ω so
1-319 COOH Phenyl Propyl - CH2-CH2- CH2- 3 ,4,5-Tri-OMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-320 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-321 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,5-Di-OMe-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-322 COOH Phenyl CF3 - CH2-CH2- 3,5-Di-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-323 COOH 4-Et-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-324 COOH 4-Et-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-325 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - C(CH3)2-CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me CH N CH 0
1-326 COOH 4-Cl-Phenyl Butyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me N N N s
1-327 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,4,5-Tri-OMe-Phcnyl Me Me CH N N 0
1-328 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl Me Me N N N 0 -*3
Figure imgf000041_0001
1-329 COOH n
4-Cl-Phenyl CF3 - O-CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0 H w
13
o 00
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W
1-330 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-Me-Phenyl Ethyl Me CH N N 0 se
1-331 COOH Phenyl Propyl - CH2-CH2- CH2- 4-Me-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0 s© s©
1-332 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe 0- CH=CH-C N N 0 00
1-333 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH(OH)-CH2- 4-OEt-3-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-334 COOH 4-Cl-Phenyl CF3 - CH(4-SMe- 4-SMe-Phenyl Me Me CH N N 0 Phenyl)-CH2-
1-335 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- - CH2- 3 ,4,5-Tri-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-336 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3,4,5-Tri-OMe-Pheιιyl Me Me CH N N 0
1-337 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-iPr-Phenyl Me Me N N N 0
1-338 COOH 4-Cl-Phenyl Butyl - CH2-CH2- 4-iPr-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-339 COOH 4-Me-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-340 COOH 4-Me-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3 ,4-Di-OMe-Phenyl Me Me N N N 0 o
1-341 COOH 3,4-Di-Cl-Phenyl CF3 - CH2-CH2- 4-OEt-3-OMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-342 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Et-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-343 COOH Phenyl Propyl - CH2-CH2- 4-Et-Phenyl Me Me CH N N 0
1-344 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OEt-3-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N s
1-345 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH(4-Me-Phenyl)-
4-Me-Phenyl OMe Me CH N N 0 CH2-
1-346 COOH Phenyl CF3 ~ CH2-CH2- CH2- 4-Me-Phenyl Me Me CH N N 0
1-347 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-Me-Phenyl Me Me N N N 0
1-348 COOMe 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Mc-Phenyl Me Me CH N CH 0
1-349 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,5 -Di-OMe -Phenyl Me Me N N N 0
1-350 COOH -0
Phenyl Butyl - CH2-CH2- 3,5-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
H n
1-351 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 2-Cl-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
Figure imgf000042_0001
o 00
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W
1-352 COOH Phenyl e CH N N 0 so
Meüiyl — CH2— CH2— CH2— 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl CF3 M SO
1-353 COOH 4-Cl-Phenyl CF3 - CH(OH)-CH2- 4-Me-Phenyl Me Me N N N 0 Sβ SO
1-354 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,4-Di-Me-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-355 COOH 4-Me-Phenyl Propyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe 0- CH2 -CH2-C N N 0
1-356 COOH 4-Me-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-357 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- ,4,5-Tri-OMe-Phenyl OMe OMe CH N N 0
1-358 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-359 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl OMe O- CH2 -CH2-C N N s
1-360 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-Et-Phenyl OMe Me CH N N s
1-361 COOH 4-Cl-Phenyl Butyl - CH2-CH2- 4-Et-Phenyl Me Me CH N CH 0
1-362 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 4-Me-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-363 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-Me-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-364 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-Et-Phenyl Ethyl Me _j N N N 0
1-365 COOH 4-Cl-Phenyl CF3 - CH2-CH2- 4-iPr-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-366 COOH 4-Cl-Phenyl Ethyl - CH2-CH2- 4-iPr-Phenyl Me Me CH N N 0
1-367 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 2-Cl-Phenyl Me Me N N N 0
1-368 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 2-Cl-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-369 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Et-Phenyl SMe Me CH N N 0
1-370 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl OMe O- CH2- -CH2-C N N 0
1-371 COOH 4-Me-Phenyl Ethyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-372 COOH 4-Me-Phenyl CF3 - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl EUiyl Me CH N N 0
T3
1-373 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-Et-Phenyl CF3 Me CH N N 0 O H
1-374 COOH
Figure imgf000043_0001
4-Cl-Phenyl Meüiyl - C(CH3)2-CH2- 4-Et-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0 M 13 o o
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W o
1-375 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Cl-Phenyl OMe Me CH N N s so
*
1-376 COOH 4-Cl-Phenyl *--
Meüiyl - CH2-CH2- l-Me-NaphÜι-2-yl OMe Me CH N N 0 s© so 00
1-377 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,5-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-378 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3,4-Methylendioxyphenyl Ethyl Me CH N N 0
1-379 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3,4-Methylendioxyphenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-380 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,5-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-381 COOH 4-Cl-Phenyl Butyl - CH(4-OEt-Phenyl)- 4-OEt-Phenyl OMe Me CH N N 0 CH2-
1-382 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH(OH)-CH2- 4-OEt-Phenyl Me Me CH N N 0
1-383 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 2-Cl-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-384 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 2-Cl-Phenyl Me Me CH N N 0
1-385 COOH Phenyl CF3 - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-386 COOH Phenyl EÜiyl - CH2-CH2- 3 ,4,5-Tri-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-387 COOH 4-Me-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-388 COOH 4-Me-Phenyl Metiiyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-389 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OEt-Phenyl Ethyl Me N N CH 0
1-390 COOH 3,4-Di-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,5-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N ' 0
1-391 COOH 4-Cl-Phenyl Ethyl - CH2-CH2- 3,5-Di-OMe-4-Cl-Phenyl Me Me CH N N 0
1-392 COOH 4-Cl-Phenyl CF3 - CH2-CH2- 3,5-Di-OMe-Phenyl Me Me N N CH 0
1-393 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OEt-3-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-394 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3,4-Methylendioxyphenyl Me Me CH N N 0
1-395 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 3 ,4-MethyIendioxyphenyl Me Me N N N 0
O
1-396 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OEt-3-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0 H
Figure imgf000044_0001
* SO*a SO
© 00
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W
1-397 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - C(CH3)2-CH2- 3-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N O
1-398 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4— Me-P enyl Ethyl Me CH N N 0 β
1-399 COOH 4-Me-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-Me-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1^100 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 2-Cl-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-401 COOH Phenyl Butyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-402 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - C(CH3)2-CH2- 3-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-403 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-404 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-405 COOH 4-Et-Phenyl CF3 - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N s
1-406 COOH 4-Et-Phenyl Ethyl - CH2-CH2- 3-Me-4-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-407 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OEt-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-408 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,5-Di-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N 0 ω
1-409 COOH 4-Et-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3-Me-4-OMe-Phenyl Me Me N N CH 0
1-410 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3 ,4-Methylendioxyphenyl CF3 Me CH N N 0
1-411 COOH Phenyl Ethyl - CH2-CH2- CH2- 3,4-Methylendioxyphenyl OMe Me CH N N 0
1-412 COOH 4-Et-Phenyl CF3 - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH CH N 0
1-413 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-414 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-415 COOH 4-Me-Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 4-Me-Phenyl Me Me CH N N 0
1-416 COOH 4-Me-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-Me-Phenyl Me Me N N N 0
1-417 COOH 4-Et-Phenyl Mctiiyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl SMc Me CH N N 0
1-418 COOMe 4-El-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0 O
H
1-419 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl Me Me CH N N 0 W
Figure imgf000045_0001
-0 so
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W
1-420 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl Me Me N N N 0
1-421 COOH 4-Et-Phenyl Butyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me N N N s *s
1-422 COOH 4-Et-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3 ,4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH CH N 0
1-423 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OEt-3-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-Λ2A COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OEt-3-OMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-425 COOH 4-Et-Phenyl CF3 - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe 0- CH=CH-C N N 0
1-426 COOH Phenyl EÜiyl - CH2-CH2- CH2- 4-SMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-427 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-SMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-428 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl Me Me CH N N 0
1-429 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl Me Me N N N 0
1-430 COOH 4-Et-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl OMe CF3 CH N N 0
1-431 COOH 4-Me-Phenyl Ethyl - CH2-CH2- CH2- 4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-432 COOH 4-Me-Phenyl CF3 - CH2-CH2- CH2- 4-SMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-433 COOH 4-Et-Phenyl Methyl - CH(3-OMe- 3-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0 Phenyl)-CH2-
1-434 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- Naphtiι-2-yl Me Me CH N N 0
1^135 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-436 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl OMe Me CH N N 0
1^437 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- NaphÜι-2-yl Me Me N N N 0
1-438 COOH 4-Et-Phenyl Methyl - CH(OH)-CH2- 3-OMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-439 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OEt-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-440 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OEt-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
O
Figure imgf000046_0001
1-441 COOH 4-Et-Phenyl Methyl ~ CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Me Me CH N CH 0 H
13 so
o 00
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W
1-442 COOH Phenyl -CH2-CH2-CF3 - CH2-CH2- CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-443 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-444 COOH 4-Et-Phenyl Meüiyl - C(CH3)2-CH2- 3-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1^445 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-446 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-447 COOH 4— Me-Phenyl CF3 — CH2— CH2- CH2— 3,4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1^448 COOH 4-Me-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1^149 COOH 4-Et-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N s
1^150 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 2-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-451 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-452 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-453 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 2-OMe-Phenyl Me Me N N N 0 01
1-454 COOBzl 4-Et-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-455 COOH 4-Et-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Ethyl Me CH CH N 0
1-456 COOH 4-Et-Phenyl CH2-0-CH2- - CH2-CH2- 4-Me-Phαιyl OMe Me N N N 0 CH3
1-457 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-458 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 4-S Me-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-459 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-460 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OEt-3-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1^461 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me N CH N 0
1-462 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl CF3 Me CH N N 0 o
H
Figure imgf000047_0001
1-463 COOH 4—Me-Phenyl -CH2-CH2-CF3 - CH2-CH2- CH2- 3,4-Di-OMe-Pheny] OMe Me CH N N 0 M -0 so
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W so
1-464 COOH 4-Me-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0 so
*s
1—465 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl OMe Me CH N N 0 sβ
SO 00
1-466 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - C(CH3)2-CH2- 4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-467 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-468 COOH 4-CF3-Phenyl CF3 - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-469 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH CH N 0
1-470 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Cl-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-471 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- NaphÜι-2-yl OMe Me CH N N 0
1-472 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N s
1-473 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OEt-Phenyl Me Me CH N N 0
1-474 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 3,4-Di-OMe-Phcnyl Ethyl Me CH N N 0
1-475 COOH Phenyl Meüiyl — CH2— CH2— CH2— 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0 σ.
1-476 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OEt-Phenyl Me Me N N N 0
1-477 COOH CH2-0-CH2-
4-CF3-Phenyl CH3 - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Ethyl Me N N N 0
1-478 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 2-Me-3-OMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-479 COOH 4-Me-PhenyI Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-480 COOH 4-Me-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-481 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe OMe CH N N 0
1-482 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-483 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-484 COOH 4-CF3-Phenyl -CH2-CH2-CF3 - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0 o
H
1-485 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3-Me-4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N 0 M so so
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W
1-486 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N O
*-
1-487 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 2-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-488 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl - CH2-CH2- Cyclohexyl OMe Me CH N N 0
1-489 COOH 4-CF3-Phenyl CF3 - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl Me Me CH N N s
1-490 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1^.91 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 3 ,4-Di-OMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-492 COOH 4-Me-Phenyl Methyl - CH2-CH2- Cyclohexyl OMe Me CH N N 0
1^193 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-494 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-495 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-Me-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-496 COOH 4-Me-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-497 COOH 4-Me-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me CH N N s
1-498 COOH Phenyl CH2-0-CH2- - CH2-CH2- 3 ,4-Methylendioxyphenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0 CH3
1-499 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- Phenyl OMe Me CH N N 0
1-500 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- Phenyl Me Me CH N N 0
1-501 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,4-Methylendioxyphenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-502 COOH 4-Me-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me N CH N 0
1-503 COOH 4-Me-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N s
1-504 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-Cl-Phenyl Me Me N N N 0
1-505 COOH 4-Cl-Phenyl -CH2-CH2-CF3 - CH2-CH2- 4-Cl-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-506 COOH Phenyl Meüiyl - CH -CH2— CH2- 3,4-Di-OMe-PhenyI CF3 Me CH N N 0 n H
Figure imgf000049_0001
1-507 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0 so so
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W
1-508 COOH 4-Me-Phenyl SO
Methyl - CH2-CH2- Cyclopentyl OMe Me CH N N 0 SO
J≥
1-509 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OEt-Phenyl CF3 Me CH N N 0 SO SS
1-510 COOH Phenyl CF3 CH N N 0 00
- CH2-CH2- 4-OEt-Phenyl OMe Me
1-511 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-Me-Phenyl Me Me N N N 0
1-512 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-Me-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-513 COOH 4-Me-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N s
1-514 COOH 4-Me-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Ethyl Mc N N N 0
1-515 COOH 4-Me-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-516 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-517 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-518 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N 0 2- 00
1-519 COOH CH2-0-CH
4-Me-Phenyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Ethyl Me CH CH N 0 CH3
1-520 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-521 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-522 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-OMe-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-523 COOH Phenyl Methyl — Cri2— Cri2— Cri2~~ 4-OMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-524 COOMe 4-Me-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-525 COOMe Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-526 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- Phenyl OMe Me CH N N s
1-527 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-SMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
*<3
1-528 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-SMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0 o
H
Figure imgf000050_0001
1-529 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N 0 "0 so so
© 00
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W g
1-530 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me CH N N 0 •fe -≥.
1-531 COOH 4-Me-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4—Me-Phenyl Me Me N N N 0
1-532 COOH 4-Me-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-533 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-F-Phenyl Me Me CH N N 0
1-534 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3 ,4-Methylendioxyphenyl Me Me N N N 0
1-535 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4— Methylendioxyphenyl Ethyl Me CH N N 0
1-536 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- Phenyl Me Me N N CH 0
1-537 COOH 4-Br-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-538 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-539 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-540 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-Cl-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-541 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-Cl-Phenyl Me Me CH N N 0 -s
1-542 COOH 4-F-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-543 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 3-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-544 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-545 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- Naphth-2-yl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-546 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- NaphÜι-2-yl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-547 COOH 4-Me-Phcnyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-548 COOH 4-Me-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl Me Me CH N N 0
1-549 COOMe Phenyl Meüiyl - CH(Phenyl)-CH2- Phenyl CF3 Me CH N N 0 CH2-
1-550 COOH 4-F-Phenyl Meüiyl - CH(Plιenyl)-CH2- Phenyl OMe Me CH N N 0 o CH2- H
Figure imgf000051_0001
1-551 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W so
1-552 COOH Phenyl Meüiyl — CH2— CH2— 4-OMe-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0 o (Phenyl)-CH2- SO
1-553 COOH Phenyl Meüiyl - CH Phenyl Me Me CH CH N 0 SO CH2- 00
1-554 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-555 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-556 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-557 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-558 COOH Phenyl - CH(Phenyl)-CH2-
Meüiyl Phenyl OMe Me N N N 0 CH2-
1-559 COOH 4~CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-560 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
- CH(Phenyl)-CH2-
1-561 COOH Phenyl Meüiyl Phenyl Ethyl Me N N N 0 m CH2- o
1-562 COOMe Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-563 COOH 4-Me-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl EÜiyl Me CH N N 0
1-564 COOH 4-Me-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-565 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl Etiiyl Me CH N N 0
1-566 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3 ,4,5-Tri-OMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-567 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N s
1-568 COOH Phenyl — CH2— CH2— CF3 - CH2-CH2- 3 ,4—Methylendioxyphenyl OMe Me CH N N 0
1-569 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4-Methylendioxyphenyl Me Me CH N N 0
1-570 COOH Phenyl - CH(Phenyl)-CH2-
Meüiyl Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0 *0 CH2- r>
1-571 COOH
Figure imgf000052_0001
Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N 0 ps
13 so so o
00
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W so
1-572 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me CH N CH 0 o
1-573 COOH Phenyl CF3 - CH2-CH2- CH2- 4-OMe-Phenyl Ethyl Me N N N O
1-574 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Et-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-575 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3 ,4-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-576 COOH 4-CF3-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-577 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-Et-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-578 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3-Cl-4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-579 COOH 4-Me-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-580 COOH 4-Me-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-581 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- Naphth-2-yl Me Me N N N 0
1-582 COOH - CH(Phenyl)-CH2-
Phenyl Meüiyl Phenyl Me Me N N N 0 CH2- υi
1-583 COOH Phenyl CH2-0-CH2-C
- CH2-CH2- Naphth-2-yl Ethyl Me CH N N 0 H3
1-584 COOH 4-F-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-OMe-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N 0
1-585 COOH 4-F-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-586 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-587 COOH Phenyl Butyl - CH(Phenyl)-CH2- Phenyl Ethyl Me CH N N 0 CH2-
1-588 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-589 COOH 4-F-Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 3 ,4-Di-OMc-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-590 COOH 4-Cl-Phenyl — CH2— CH2— CF3 - CH2-CH2- 3,5-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-591 COOH 4-Et-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-Me-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0 o
H
1-592 COOH
Figure imgf000053_0001
4- CF3-Phenyl Meüiyl — CH2— CH2— CH2— 4-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0 "V
©
©
00
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W so
1-593 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,5-Di-OMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0 SO
4
S---- O-
1-594 COOH Phenyl - CH(OH)-CH(OH)-
Meüiyl 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0 SO CH2- 00
1-595 COOH 4-Me-Phenyl CF3 - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-596 COOH 4-Me-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-597 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N N s
1-598 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me N CH N 0
1-599 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-600 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3 ,4,5-Tri-OMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-601 COOEt Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-602 COOH Phenyl Meüiyl - CH(Phenyl)-CH2- Phenyl OMe Me CH N N 0 CH2- υi to
1-603 COOH Phenyl Meüiyl - CH(Phenyl)-CH2- Phenyl Me Me CH N N 0 CH2-
1-604 COOH Phenyl CH2-0-CH2-C H3 - CH2-CH2- 4-iPr-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-605 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3 ,4-Methylendioxyphenyl CF3 Me CH N N 0
1-606 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N s
1-607 COOH 4-Et-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-SMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-608 COOH 4-Et-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-Me-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-609 COOH 4-Br-Phenyl Propyl - CH2-CH2- CH2- 4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-610 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-Et-Phenyl Me Me CH N N 0
1-611 COOH 4—Me-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Me Me N N N 0 o !H
Figure imgf000054_0001
1-612 COOH 4-Me-Phenyl -CH2-CH2-CF3 - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0 M so
SO
©
Kol
OO
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W o
1-613 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-Et-Phenyl Me Me N N N 0 o
≤:
1-614 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-SMe-Phenyl Ethyl Me N CH N 0 so
SO 00
1-615 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- NaphÜι-2-yl OMe Me CH N N 0
1-616 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- Naphth-2-yl Me Me CH N N 0
1-617 COOH Phenyl CF3 - CH(OH)-CH(OH)- 4-SMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0 CH2-
1-618 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-619 COOH Phenyl Meüiyl - CH(Phenyl)-CH2- Phenyl CF3 Me CH N N 0 CH2-
1-620 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-Me-Phenyl Me Me N N CH 0
1-621 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe OMe CH N N 0
1-622 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0 υi
1-623 COOH 4-Et-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me CH N N 0 ω
1-624 COOH 4-Et-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-SMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-625 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 4-Me-Phenyl CF3 Me CH N N s
1-626 COOH 4-Cl-Phenyl CH2-0-CH2- CH3 - CH2-CH2- 3,5-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-627 COOH 4-Me-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-628 COOH 4— Me-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3-OMe-Phcnyl Me Me CH N N 0
1-629 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,5-Di-OMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-630 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 4-Me-Phenyl OMe Me N N N 0
1-631 COOH Phenyl CF3 - CH(OH)-CH(OH)- 4-Me-PhenyI Me Me CH N N 0 CH2- n
Figure imgf000055_0001
1-632 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-Et-Phenyl Ethyl Me CH N N 0 H
*U so
SO o
©
00
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W o
1-633 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-Et-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0 SO
*-
1-634 COOH 4-F-Phenyl -CH2-CH2-CF3 - CH2-CH2- CH2- 4-Me-Phenyl Me Me N N N 0 ©
SO 00
1-635 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-636 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- Phenyl Me Me N N N 0
1-637 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-638 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-639 COOH 4-F-Phenyl CF3 - CH2-CH2- CH2- 4-Me-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-640 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-iPr-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-641 COOH 4-Et-Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 3-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-642 COOH 4-Et-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2— CH2— 3-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-643 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-iPr-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-644 COOH 4-F-Phenyl Meüiyl — CH2— CH2— CH2— 4-Me-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-645 COOH 4-Me-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-646 COOH 4-Me-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-647 COOH 4-F-Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 4-Et-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-648 COOH CH2-0-CH2-
4-Cl-Phenyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0 CH3
1-649 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2— CH2- 4-Et-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-650 COOMe Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 4-Et-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-651 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Cl-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-652 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-Me-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-653 COOH 4-Cl-Phenyl Butyl — C 2— Cr 2~" Cri2— 4-Et-Phenyl OMe Me CH N N 0 o
H
1-654 COOH
Figure imgf000056_0001
Phenyl Methyl - CH2-CH2- Naphth-2-yl CF3 Me CH N N 0 M •0 so
SO
© ts-
©
00
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W
SO
1-655 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH - 3,4-Di-Cl-Phenyl Me Me N N N 0 SO
1-656 COOH 4-F-Phenyl 4-s
-CH2-CH2-CF3 - CH2-CH2- CH2- 4-Cl-Phenyl Ethyl Me CH N N O SO © OO
1-657 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-658 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-659 COOH 4-Et-Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-660 COOH 4-Et-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-661 COOH Phenyl CF3 - CH2-CH2- CH2- 4-Cl-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N s
1-662 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OEt-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-663 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,5-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-664 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3-OMe-Phenyl Ethyl Me N CH N 0
1-665 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 3-OMe-Phenyl OMe Me N N N 0 in
1-666 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-Me-Phenyl OMe Me CH N N 0 ui
1-667 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-Me-Phenyl Me Me N N N 0
1-668 COOH Phenyl Meüiyl — CH-2- ■ C 2-" CrΪ2~ 2,3-Di-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-669 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-670 COOH 4-Cl-Phenyl CH2-0-CH2- CH3 - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-671 COOH 3,4-Di-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-672 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-iPr-Phenyl Me Me CH N N 0
1-673 COOH 4-Et-Phenyl Meüiyl — CH2— CH2— CH2— 3,4-Di-OMe-Plιenyl Me Me CH N N 0
1-674 COOH 4-Et-Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-675 COOH Phenyl Propyl - CH2-CH2- 4-iPr-Phenyl Me Me N N N 0 n
Figure imgf000057_0001
1-676 COOH 3,4-Di-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
SO o > s
OO
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W
SO
1-677 COOH 3,4-Di-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0 so
1-678 COOH 4-Cl-Phenyl -CH2-CH2-CF3 - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl Me Me N N N 0 so so 00
1-679 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-680 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 3,4— Methylendioxyphenyl Me Me CH N N 0
1-681 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 3,4-Methylendioxyphenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-682 COOH 3,4-Di-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 4-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0
1-683 COOH Phenyl CF3 - CH2-CH2- 4-Cl-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-684 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-Cl-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0
1-685 COOH - CH(OH)-CH(OH)-
Phenyl Methyl 2-Cl-Phenyl OMe Me CH N N 0 CH2-
1-686 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 2-Cl-Phenyl Me Me CH CH N 0
1-687 COOH 4-Et-Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 4-OMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0 in
1-688 COOH 4-Et-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-689 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- Phenyl Me Me N N N 0
1-690 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-691 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 2-Cl-Phenyl Me Me N N N s
1-692 COOH CH2-0-CH2-
4-Cl-Phenyl - CH2-CH2- 4-OEt-Phenyl Me Me N N N 0 CH3
1-693 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OEt-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-694 COOH 4-Cl~Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-iPr-Phenyl EÜiyl Me CH N N 0
1-695 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3,4-Methylendioxyphenyl OMe Me CH N N 0
1-696 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 2-Cl-Phenyl Ethyl Me CH N N s o
1-697 COOMe Phenyl Methyl — CH2— CH2— CH2— 2-Cl-Phenyl OMe CH2- CH2-CH2-C N N 0 H M
Figure imgf000058_0001
1-698 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH - 3 ,5-Di-OMe-4-Cl-Phenyl OMe Me CH N N 0 SO SO
© 00
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W so
1-699 COOH 4-Cl-Phenyl -CH2-CH2-CF3 - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0 so
Ji.
1-700 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0 SO s©
1-701 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3-OMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-702 COOH 4-Et-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-703 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3,5-Di-OMe-4-Cl-Phenyl Me Me CH N N 0
1-704 COOH Phenyl CF3 - CH2-CH2- 4-iPr-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-705 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-iPr-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-706 COOH Phenyl Meüiyl - CH=CH- CH2- 4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N s
1-707 COOMe Phenyl Meüiyl - CH=CH- CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-708 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 4-OEt, 3-OMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-709 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-iPr-Phenyl Me Me N N N 0 υi
1-710 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-711 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Me-Phenyl Me Me CH N N 0
1-712 COOH Phenyl Meüiyl - CH=CH- CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me N CH N 0
1-713 COOH Phenyl CH2-0-CH2- CH3 - CH2-CH2- 4-Cl-Phenyl Me Me CH N N 0
1-714 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-Cl-Phenyl Me Me N N N 0
1-715 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3-OMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-716 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-717 COOH Phenyl Meüiyl - CH=CH- CH2- 3-Cl-4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-718 COOH Phenyl Methyl - CH=CH- CH - 3-Cl-4-OMe-Phenyl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-719 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- Phenyl OMe Me CH N N 0 " 3 O
Figure imgf000059_0001
1-720 H
COOH Phenyl -CH2-CH2-CF3 - CH2-CH2- Phenyl Me Me CH N N 0 M ■0 so so © ks. o
Nr. R1 R5 R4 Q R* R2 R3 Z X Y W
1-721 COOH 4-F-Phenyl Methyl OMe Me CH N N O so
-CH=CH-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl
1-722 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl -CH2-CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N 0 *- o
1-723 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl -CH2-CH2-CH2- 4-OEt, 3-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-724 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-OEt-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-725 COOH 4-Cl-Phenyl CF3 - CH2-CH2- 4-OEt-Phenyl Me Me CH N N 0
1-726 COOMe Phenyl Meüiyl -CH=CH-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-727 COOH Phenyl Meüiyl -CH=CH-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me N CH N 0
1-728 COOH Phenyl Meüiyl -CH=CH-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe 0-CH2-CH2-C N N s
1-729 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-730 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl -CH2-CH-CH2- 3-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-731 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl -CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-732 COOH in
4-Cl-Phenyl Meüiyl -CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N 0 α>
1-733 COOH Phenyl Methyl -CH=CH-CH2- Cyclohexyl OMe Me CH N N 0
1-734 COOH Phenyl CH2-0-CH2- -CH2-CH2- 4-OEt-3-OMe-Phenyl OMe CH3 CH2-CH2-CH2-C N N 0
1-735 COOH Phenyl Meüiyl -CH2-CH2- 4-OEt-3~OMe-Phenyl OMe 0-CH2-CH2-C N N 0
1-736 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl -CH2-CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-737 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl -CH2-CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-738 COOH Phenyl Methyl -CH=CH-CH- Cyclohexyl Me Me CH N N 0
1-739 COOH Phenyl Methyl -CH=CH-CH2- 4-Me-Phenyl Me Me N N N s
1-740 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl -CH2-CH2- 3 , 4-M et hy 1 endi oxypheny 1 Ethyl Me CH N N 0
1-741 COOH 4-Cl-Phenyl CH2-O-CH2- -CH2-CH2- 3 ,4-Methylendioxyphenyl OMe CH3 O-CH2-CH2-C N N 0
Figure imgf000060_0001
H W so so κ>
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W s© SO
1-742 COOH Phenyl - C(Phenyl)=CH-
Meüiyl Phenyl OMe Me CH N N 0 CH2- SO s©
1-743 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3,5-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N 0 OO
1-744 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3,5-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0
1-745 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Cl-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-746 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- 4-Cl-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-747 COOH 4-F-Phenyl Methyl - CH=CH- CH2- Phenyl Me Me CH N N 0
1-748 COOH 4-F-Phenyl CH2-0-CH2- CH3 - CH=CH- CH2- Phenyl Me Me N N N 0
1-749 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OEt-3-OMe-Phenyl Me Me N N N 0
1-750 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N 0
1-751 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me CH N N 0 in
1-752 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OEt-3-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0 so
1-753 COOH Phenyl Methyl - C(Phenyl)=CH- Phenyl Ethyl Me CH N N 0 CH2-
1-754 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- Naphth-2-yl Ethyl Me CH N N 0
1-755 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- NaphÜι-2-yl OMe O- CH2-CH2-C N N 0
1-756 COOH Phenyl CH2-0-CH2- CH3 - CH=CH- CH2- Phenyl OMe 0- CH2-CH2-C N N s
1-757 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-OEt-Phenyl Me Me CH N N 0
1-758 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl — CH2-CH2— CH2- 4-OEt-Phenyl Ethyl Me CH N N 0
1-759 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 4-OEt-Phenyl CF3 Me CH N N 0
1-760 COOH Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 4-OEt-Phenyl OMe Me CH N N 0 n "0
Figure imgf000061_0001
1-761 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me CH N N 0 H
W "0 so so
© J
© 00
Nr. R1 R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W s©
1-762 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl N 0 so
- CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me N N
*
1-763 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N 0 SO- SO 00
1-764 COOH 4-Cl-Phenyl Meüiyl - CH2-CH2- CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe 0- CH -CH2-C N N 0
Figure imgf000062_0001
1-765 COOH Phenyl Methyl - CH2-CH2- CH2- 4-OEt-Phenyl Me Me CH N N 0
σ. o
n
H w so
SO
K»
©
00
61
Beispiel 17
Gemäß dem oben beschriebenen Bindungstest wurden für die nach- folgend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungsdaten gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Rezeptorbindungsdaten (R—Werte)
Beispiel ETA [nM] ETB [nM]
3 20 70
6 95 780
7 35 70
8 72 580
9 36 75
10 700 1000
11 95 100
12 90 850
13 350 930
14 100 145
15 45 140
Figure imgf000063_0001
16 40 230

Claims

62Patentansprüche
1. Carbonsäurederivate der Formel I
R2
R4
Hi //?~" Wi
R—Q—W- -c—O— <(
R5 R1 X= .3 R wobei die Substituenten folgende Bedeutung besitzen:
R1 Tetrazol oder eine Gruppe
O sy
R
a) ein Rest OR7, worin R7 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls oder ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, Cι-C8-Alkyl,
CH2-Phenyl gegebenenfalls substituiert,
C3-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe gegebenenfalls substituiert oder
Phenyl gegebenenfalls substituiert.
b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat . 63 c) eine Gruppe
—0~(CH2)— S—R
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen kann und R8 für
Cι-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C3-Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht.
d) ein Rest
0
I I
9
N— S - -R
Figure imgf000065_0001
H " worin R9 bedeutet :
Cι-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl , C3-C8-Cyclo- alkyl, wobei diese Reste einen Cι-C4-Alkoxy-, Cι-C-Alkyl- thio- und/oder einen Phenylrest tragen können;
Phenyl, gegebenenfalls substituiert.
e) ein Rest
13
R
/
—N 14
R
wobei R13 und R14 gleich oder verschieden sein können und folgende Bedeutung haben:
Wasserstoff, Cι-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl ,
C3-C8-Alkinyl, Benzyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert,
oder R13 und R14 bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlossene, gegebenenfalls substituierte
C4-C7-Alkylenkette, die ein Heteroatom enthalten kann. 64
R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(Cι-C-Alkyl) ,
N(C1-C4-Alkyl)2, Halogen, Cι-C4-Alkyl, C2-C-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR10 wie unten angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
X Stickstoff oder Methin;
Y Stickstoff oder Methin;
Z Stickstoff oder CR10, worin Rio Wasserstoff, Halogen,
Hydroxy, Cι-C4-Halogenalkyl oder Cι-C4-Alkyl bedeutet oder CR10 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring bildet, der gegebenenfalls substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(Cι-C4-Alkyl) , ersetzt sein können;
R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2 , NH (Cι-C4-Alkyl) ,
N(Cι-C4-Alkyl)2, Halogen, Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Cι-C4-Hydroxyalkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cι-C-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylthio; oder CR3 ist mit CR10 wie oben angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R4 Cι-C4-Alkyl,C2-C4-Alkenyl, C2-C-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert;
R5 Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert, oder
Phenyl oder Naphthyl, das orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S0-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe mit R4 verbunden ist
C3-Cg-Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert;
R6 gegebenenfalls substituiertes C3-C8-Cycloalkyl;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils einen oder mehrere der folgenden Reste tragen können: Halogen, R15, Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C-Alkinyl, C3-Ce-Alkenyloxy, Cι-C-Halogenalkyl, C3-C6-Alkinyloxy, Cι-C-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, Cι-C4~Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, d-C4-Alkylthio, NH (C1-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2, 65
Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z.B. ein- bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C-Alkyl, Ci-Cj-Halogen- alkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C-Halogenalkoxy oder Cι-C4-Alkyl- thio mit der Maßgabe, daß, falls R6 ein unsubstituierter
Phenylrest ist, R2 und R3 nicht gleichzeitig OCH3 bedeuten dürfen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefeloder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Cι-C4-Alkyl, C2-C-Alkenyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkyl hio, Phenyl oder Phenoxy wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy und/oder Cι-C4-Alkylthio;
R15 Cι-C4-Alkyl, Cι-C-Alkylthio, Cι-C-Alkoxy, die einen der folgenden Reste tragen: Hydroxy, Carboxy, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl)2, Carboxamid oder CON(C1-C4-Alkyl)2;
W Schwefel oder Sauerstoff;
Q ein Spacer, der in seiner Länge einer C-C-Kette entspricht,
sowie die physiologisch verträglichen Salze, und die enantiomerenreinen sowie diastereoisomerenreinen Formen.
2. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen, parenteralen und intraperitonealen Anwendung, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen, mindestens ein Carbonsäurederivat I gemäß Anspruch 1.
3. Verwendung der Carbonsäurederivate gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.
4. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1 als Endo- thelin-Rezeptorantagonisten.
5. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Endothelinspiegel auftreten. 66
6. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt , Atherosklerose, Arrhythmie, Angina Pectoris, Restenose, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, akutem/chronischen Nieren-
5 versagen, Niereninsuffizienz, zerebraler Ischämie, Asthma, benigne Prostatahyperplasie und Prostatakrebs.
7. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß /Anspruch 1 in Kombination mit Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems,
10 gemischten ACE/Neutrale Endopeptidase (NEP) -Hemmern, ß-Blockern.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel IV
15
*.-
R— Q" w» H
-OH IV I worin die Reste R1, R4, R5, R6, Q und W die in Anspruch 1 2" angegebene Bedeutung haben, als Ausgangsmaterial zur Synthese von gemischten ETA/ETB-Rezeptorantagonisten.
9. Ein strukturelles Fragment der Formel
25
H
-Q—W- -c- .o- -
worin die Reste R1, R4, R5, R6, Q und W die in Anspruch 1 JU angegebene Bedeutung haben, als strukturelles Element m einem gemischten ETA/ETB-Rezeptorantagonisten.
35
40
45
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