WO1999065915A1 - Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel - Google Patents

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WO1999065915A1
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hydrogen sulfate
clopidogrel hydrogen
clopidogrel
crystalline polymorph
hydroacetonic
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André Bousquet
Bertrand Castro
Jean Saint-Germain
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Sanofi Synthelabo SA
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    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions

Definitions

  • the present invention relates to a new polymorph of clopidogrel hydrogen sulfate or (+) - (S) - ⁇ - (2-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridinyl- hydrogen sulfate 5-methyl acetate and a process for its preparation. More particularly, the invention relates to the preparation of this polymorph called Form 2 and to the isolation of this compound in this new crystalline form, as well as to the pharmaceutical compositions containing it.
  • Clopidogrel hydrogen sulfate is an antithrombotic agent which was first described in EP 281459.
  • the synthetic process claimed in this patent allows the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate which will be called Form 1. It has now been discovered that clopidogrel hydrogen sulfate can exist in different polymorphic crystalline forms which differ from each other by their stability, by their physical properties, by their spectral characteristics and by their process of preparation. Thus one of these new polymorphic forms forms the subject of the present invention, it is described in the present application and will be named Form 2.
  • Patent EP 281459 describes enantiomers of tetrahydrothienopyridine derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
  • EP 281459 specifically claims clopidogrel hydrogen sulfate, that is to say the dextrorotatory isomer, which has excellent anti-platelet aggregation activity while the levorotatory isomer is less active and less well tolerated.
  • Patent EP 281459 filed ten years ago makes no reference to the existence of specific polymorphic forms of clopidogrel hydrogen sulfate.
  • EP 281459 allows the preparation of the hydrogen sulfate of the polymorph of clopidogrel Form 1.
  • EP 281459 also does not suggest the existence of different polymorphic forms of clopidogrel or of the hydrogen sulfate of clopidogrel.
  • the dextrorotatory isomer of clopidogrel is prepared by salification of the racemic compound with an optically active acid such as 10-L-camphosulfonic acid in acetone followed by successive recrystallizations of the salt up to obtaining a product with constant rotary power, then liberation of the dextrorotatory isomer from its salt by a base.
  • the synthesis methods described in the prior art only allow the synthesis of clopidogrel hydrogen sulfate Form 1.
  • the present invention relates to the polymorphic form called Form 2 of clopidogrel hydrogen sulfate, which like Form 1 of this compound is useful as a drug for the prophylaxis and treatment of thrombosis by acting as an antiplatelet agent.
  • Form 2 of clopidogrel hydrogen sulfate which like Form 1 of this compound is useful as a drug for the prophylaxis and treatment of thrombosis by acting as an antiplatelet agent.
  • the polymorphic Form 2 of clopidogrel hydrogen sulfate is therefore used as active ingredient for the preparation of a medicament, in combination with at least one pharmaceutically acceptable excipient, in the same indications as Form 1.
  • Form 2 a new, very stable crystalline form having a well defined structure, hereinafter referred to as Form 2. More particularly, it has been found that the new crystalline form of clopidogrel hydrogen sulfate, Form 2 is at least as stable as the Form 1 described and that it does not transform spontaneously in Form 1 previously known. In addition, the powder obtained from Form 2 is more compact and much less electrostatic than that obtained from Form 1 and can therefore be more easily subjected to any treatment under the usual conditions of pharmaceutical technique and in particular galenic industrial. It has also been found that Form 2 has a lower solubility than Form 1 resulting from its greater thermodynamic stability.
  • FIG. 6 shows the spatial conformation of clopidogrel Form 2 hydrogen sulfate
  • FIG. 7 shows the stacking of Clopidogrel Form 2 hydrogen molecules in the crystal mesh. It has been found from crystallographic data that the crystal structure of Form 1 contains two free cations in the crystal of clopidogrel and two free bisulfate anions. The two free cations are of similar conformation. According to the crystallographic data of Form 2, it was found that it contains a free cation in the crystal - anion bisulfate pair.
  • the arrangement of the anions is very different from one to the other of the two crystal structures.
  • the crystal structure of Form 2, of orthorhombic type is less dense (1, 462 g / cm 3 ) than the crystal structure of Form 1, of monoclinic type, (1, 505 g / cm 3 ).
  • the present invention relates to a process for the preparation of Form 2 of clopidogrel hydrogen sulfate, characterized in that:
  • camphosulfonate (a) methyl (+) - (S) - ⁇ - (2-chlorophenyl) -4,5,6,7- tetrahydrothieno [3,2-c] pyridinyl-5-acetate camphosulfonate is dissolved in an organic solvent, (b) the camphosulfonic acid is extracted with an alkaline aqueous solution of potassium carbonate and washed with water,
  • the present invention relates to a process for the preparation of (+) - (S) clopidogrel hydrogen sulfate Form 2, characterized in that: the hydroacetonic mother liquors resulting from the crystallization of Form 1 of the (+) - (S ) clopidogrel hydrogen sulfate will eventually release crystals of clopidogrel Form 2 after 3 to 6 months.
  • hydroacetonic mother liquors resulting from the crystallization of Form 1 of (+) - (S) clopidogrel hydrogen sulphate contain 0.3 to 1% water. They contain up to about 10% clopidogrel hydrogen sulfate, this amount being calculated from the amount of camphosulfonate (+) - (S) - ⁇ - (2-chlorophenyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] methyl pyridinyl-5-acetate used during the transformation into hydrogen sulphate.
  • the present invention relates to another process for the preparation of Form 2 of clopidogrel hydrogen sulfate, characterized in that:
  • camphosulfonate (a) methyl (+) - (S) - ⁇ - (2-chlorophenyl) -4,5,6,7- tetrahydrothieno [3,2-c] pyridinyl-5-acetate camphosulfonate is dissolved in an organic solvent, (b) the camphosulfonic acid is extracted with an alkaline aqueous solution of potassium carbonate and washed with water,
  • the subject of the present invention is Form 2 of clopidogrel hydrogen sulfate, characterized by the X-ray diffraction profile of the powder given in TABLE I.
  • Form 2 is also characterized by a melting point, determined by differential enthalpy analysis (DSC), of 176 ° C and by characteristic absorptions in the infrared and in the near infrared.
  • DSC differential enthalpy analysis
  • d is the inter-reticular distance and I / Io represents the relative intensity, expressed as a percentage of the most intense line.
  • DSC Differential enthalpy analysis
  • Form 2 has characteristic absorptions at 2551 cm “1 , 1497 cm “ 1 , 1189 cm “1 and 1029 cm “ 1 which are absent from Form 1.
  • the particular structure of the powder in Form 2 was highlighted by an analysis of the single crystal by X-ray diffraction of the powder using an MSC-Rigaka AFC6S diffractometer and the SHELXS-90 and SHELXS-93 software on a SG IRIS Indigo workstation.
  • the position of CH hydrogens was generated at a distance of 0.95A.
  • the crystallographic data in particular the interplanar distances (a, b, c) the angles ( ⁇ , ⁇ , ⁇ ) and the volume of each unit cell, are indicated in TABLE V.
  • the angles are in degrees.
  • the estimated standard deviations to the last decimal place are in parentheses.
  • the angles are in degrees.
  • the estimated standard deviations to the last decimal place are in parentheses.
  • the Form 1 crystals are in the form of irregular plates, while the Form 2 crystals are in the form of agglomerates. Thanks to its low electrostaticity compared to that of Form 1, it is therefore particularly suitable for the manufacture of pharmaceutical compositions for the treatment of all diseases in which an antithrombotic is indicated.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient, Form 2 of clopidogrel hydrogen sulfate, characterized by the X-ray diffraction profile of the powder illustrated in TABLE I.
  • Form 2 of clopidogrel hydrogen sulphate according to the present invention is formulated in oral pharmaceutical compositions containing 75 mg of active principle per dosage unit, in mixture with at least one pharmaceutical excipient.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical vehicle, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose or other suitable materials or they can be treated so that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined quantity of active principle.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
  • Water dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or correctors taste. If it is desired to formulate the active principle for rectal administration, use is made of suppositories which are prepared with binders which melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • aqueous suspensions for parenteral administration, aqueous suspensions, saline solutions or sterile injectable solutions are used.
  • the active principle can also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more carriers or additives.
  • clopidogrel camphosulfonate prepared as indicated above 50 g are introduced into a 250 ml reactor under nitrogen. 100 ml of dichloromethane are added and the reaction mixture is stirred for 10 minutes. Then a solution of 9.1 g of potassium carbonate in solution in 70 ml of deionized water is introduced. The organic phase is drawn off and the aqueous phase is washed several times with dichloromethane. The organic phases are combined and concentrated in vacuo. 229 ml of acetone are added to the concentrate and filtered through a frit of 0.1 ⁇ to 0.22 ⁇ .
  • the acetone solution containing the base is loaded into a reactor under nitrogen and then 7.4 g of an 80% sulfuric acid solution are added at 20 ° C., then the mixture is heated to reflux; crystallization begins and reflux is maintained for 2 hours.
  • the solvent is distilled, cooled to a temperature of 0 to -5 ° C. and the crystals are separated by filtration through B ⁇ chner to obtain, after drying 21.4 g of Form 2 of clopidogrel hydrogen sulfate; Mp 176 + 3 ° C.
  • the resulting hydroacetonic mother liquors at a temperature below 40 ° C, finally release after 3 to 6 months crystals of clopidogrel hydrogen sulfate Form 2; M 176 ⁇ 3 ° C.
  • the resulting hydroacetonic mother liquors at a temperature below 40 ° C, finally release after 3 to 6 months crystals of clopidogrel hydrogen sulfate Form 2; M 176 ⁇ 3 ° C.

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Abstract

Nouveau polymorphe orthorhombique de l'hydrogénosulfate de clopidogrel ou hydrogénosulfate de (+)-(S)- alpha -( 2-chlorophényl) -4,5,6,7- tétrahydrothiéno [3,2-c] pyridinyl-5- acétate de méthyle et un procédé pour sa préparation.

Description

Forme polymorphe de l'hydrogénosulfate de clopidogrel
La présente invention concerne un nouveau polymorphe de l'hydrogénosulfate de clopidogrel ou hydrogénosulfate de (+)-(S)-α-(2-chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-c]pyridinyl-5-acétate de méthyle et un procédé pour sa préparation. Plus particulièrement, l'invention se rapporte à la préparation de ce polymorphe appelé Forme 2 et à l'isolement de ce composé sous cette nouvelle forme cristalline, ainsi qu'aux compositions pharmaceutiques la contenant.
L'hydrogénosulfate de clopidogrel est un antithrombotique qui a été décrit pour la première fois dans EP 281459. Le procédé de synthèse revendiqué dans ce brevet permet la préparation de l'hydrogénosulfate de clopidogrel que l'on appellera Forme 1. Il a maintenant été découvert que l'hydrogénosulfate de clopidogrel peut exister sous différentes formes cristallines polymorphes qui diffèrent les unes des autres par leur stabilité, par leurs propriétés physiques, par leurs caractéristiques spectrales et par leur procédé de préparation. Ainsi une de ces nouvelles formes polymorphes fait l'objet de la présente invention, elle est décrite dans la présente demande et sera nommée Forme 2. La présente invention concerne également un procédé pour la préparation de l'hydrogénosulfate de clopidogrel sous sa forme polymorphe 2. Le brevet EP 281459 décrit des énantiomères de dérivés de tétrahydrothiénopyridines et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. EP 281459 revendique spécifiquement l'hydrogénosulfate de clopidogrel, c'est-à-dire l'isomère dextrogyre, qui possède une excellente activité antiagrégante plaquettaire alors que l'isomère lévogyre est moins actif et moins bien toléré. Le brevet EP 281459 déposé il y a dix ans ne fait aucune référence à l'existence de formes polymorphiques spécifiques de l'hydrogénosulfate de clopidogrel. La synthèse décrite dans EP 281459 permet la préparation l'hydrogénosulfate du polymorphe du clopidogrel Forme 1. EP 281459 ne suggère pas non plus l'existence de différentes formes polymorphes du clopidogrel ou de l'hydrogénosulfate de clopidogrel. Selon tous les enseignements des documents ci-dessus, l'isomère dextrogyre du clopidogrel est préparé par salification du composé racémique par un acide optiquement actif comme l'acide 10-L-camphosulfonique dans l'acétone suivie de recristallisations successives du sel jusqu'à l'obtention d'un produit à pouvoir rotatoire constant, puis libération de l'isomère dextrogyre de son sel par une base. L'hydrogénosulfate de clopidogrel est ensuite obtenu de façon classique par dissolution de la dite base dans l'acétone refroidie dans la glace et ajout d'acide sulfurique concentré jusqu'à précipitation. Le précipité ainsi obtenu est alors isolé par filtration, lavé et secne pour fournir l'hydrogénosulfate de clopidogrel sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est 184°C et le pouvoir rotatoire +55,1 ° (c = 1 ,891 / CH3OH).
Les procédés de synthèse décrits dans l'art antérieur permettent uniquement la synthèse de l'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 1. Ainsi la présente invention concerne la forme polymorphe nommée Forme 2 de l'hydrogénosulfate de clopidogrel, qui comme la Forme 1 de ce composé est utile en tant que médicament pour la prophylaxie et le traitement de la thrombose en agissant comme antiagrégant plaquettaire. En ce qui concerne l'utilisation du clopidogrel et de ses sels, on pourra se référer à Drugs of the Future 1993, 18, 2, 107-112. La Forme 2 polymorphe de l'hydrogénosulfate de clopidogrel est donc utilisée en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament, en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, dans les mêmes indications que la Forme 1. Il a été maintenant trouvé que si l'on cristallise l'hydrogénosulfate de clopidogrel dans un solvant, on peut obtenir soit la forme cristalline correspondant à celle du produit obtenu selon EP 281459 cités ci-dessus, Forme 1 , soit une forme cristalline nouvelle, très stable, ayant une structure bien définie, ci-après désignée Forme 2. Plus particulièrement, il a été trouvé que la nouvelle forme cristalline de l'hydrogénosulfate de clopidogrel, Forme 2 est au moins aussi stable que la Forme 1 décrite et qu'elle ne se transforme pas spontanément dans la Forme 1 précédemment connue. De plus, la poudre obtenue à partir de la Forme 2 est plus compacte et beaucoup moins électrostatique que celle obtenue à partir de la Forme 1 et peut donc être plus aisément soumise à tout traitement dans les conditions usuelles de technique pharmaceutique et en particulier de galénique industrielle. Il a par ailleurs été constaté que la Forme 2 présente une plus faible solubilité que la Forme 1 résultant de sa plus grande stabilité thermodynamique.
La différence entre la nouvelle forme cristalline de l'hydrogénosulfate de clopidogrel selon la présente invention, Forme 2 et la Forme 1 , ressort de l'examen des Figures 1 à 4, alors que les Figures 5 à 7 font état de la structure dans les cristaux de la Forme 2. Les figures 1 à 7 sont caractérisées comme suit :
- la Figure 1 donne le diffractogramme de poudre des rayons X de l'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 1 ;
- la Figure 2 montre le diffractogramme de poudre des rayons X de l'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2 ; - la Figure 3 montre le spectre infrarouge de la Forme 2 ;
- la Figure 4 montre le spectre infrarouge de la Forme 1 ; - la Figure 5 montre la formule développée de l'hydrogénosulfate de clopidogrel avec la numérotation des atomes sous la Forme cristalline 2 ;
- la Figure 6 montre la conformation spatiale de l'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2 - la Figure 7 montre l'empilement des molécules de l'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2 dans la maille du cristal. Il a été constaté d'après les données cristallographiques, que la structure cristalline de la Forme 1 contient deux cations libres dans le cristal du clopidogrel et deux anions bisulfate libres. Les deux cations libres sont de conformation similaire. Selon les données cristallographiques de la Forme 2, il a été constaté qu'elle contient un cation libre dans le cristal - anion bisulfate pair.
Dans les deux formes, les cations sont protonés de manière axiale et l'atome d'azote est de configuration R ; la conformation des cations dans la Forme 2 est différente de celle observée dans la Forme 1. Dans l'arrangement moléculaire des deux formes cristallines, aucun site n'est occupé par des molécules de solvant.
L'arrangement des anions est très différent de l'une à l'autre des deux structures cristallines. La structure cristalline de la Forme 2, de type orthorhombique, est moins dense (1 ,462 g / cm3) que la structure cristalline de la Forme 1 , de type monoclinique, (1 ,505 g / cm3).
Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de la Forme 2 de l'hydrogénosulfate de clopidogrel caractérisé en ce que :
(a) on met en solution du camphosulfonate de (+)-(S)-α-(2-chlorophényl)-4,5,6,7- tétrahydrothiéno[3,2-c]pyridinyl-5-acétate de méthyle dans un solvant organique, (b) on extrait l'acide camphosulfonique par une solution aqueuse alcaline de carbonate de potassium et on lave à l'eau,
(c) on concentre la phase organique sous vide et on reprend le résidu de concentration dans l'acétone,
(d) on ajoute de l'acide sulfurique à 80%, (e) on chauffe à reflux, le produit cristallise, on refroidit, on filtre et on lave les cristaux qui sont ensuite séchés sous pression réduite, pour fournir l'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 1 , (f) les eaux-mères hydroacétoniques résultantes, finissent par relarguer au bout de 3 à 6 mois des cristaux d'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2. Ainsi, la présente invention concerne un procédé pour la préparation du (+)-(S) hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2, caractérisé en ce que : les eaux-mères hydroacétoniques résultantes de la cristallisation de la Forme 1 du (+)-(S) hydrogénosulfate de clopidogrel finissent par relarguer au bout de 3 à 6 mois des cristaux d'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2.
Les eaux-mères hydroacétoniques résultantes de la cristallisation de la Forme 1 du (+)-(S) hydrogénosulfate de clopidogrel contiennent de 0,3 à 1 % d'eau. Elles contiennent jusqu'à environ 10 % d'hydrogénosulfate de clopidogrel, cette quantité étant calculée à partir de la quantité du camphosulfonate (+)-(S)-α-(2- chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydrothiéno[3,2-c]pyridinyl-5-acétate de méthyle utilisée au cours de la transformation en hydrogénosulfate.
Ces eaux-mères hydroacétoniques relarguent lentement, au bout d'une durée de trois à six mois, à une température inférieure à 40°C, l'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un autre procédé pour la préparation de la Forme 2 de l'hydrogénosulfate du clopidogrel caractérisé en ce que :
(a) on met en solution du camphosulfonate de (+)-(S)-α-(2-chlorophényl)-4,5,6,7- tétrahydrothiéno[3,2-c]pyridinyl-5-acétate de méthyle dans un solvant organique, (b) on extrait l'acide camphosulfonique par une solution aqueuse alcaline de carbonate de potassium et on lave à l'eau,
(c) on concentre la phase organique sous vide et on reprend le résidu de concentration dans l'acétone,
(d) on ajoute de l'acide sulfurique à 96 % à 20°C et on amorce avec de l'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2,
(e) le produit cristallise, on refroidit, on filtre et on lave les cristaux qui sont ensuite séchés sous pression réduite, pour fournir l'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2. Une autre alternative consiste à soumettre la suspension cristalline à un cisaillement mécanique à l'aide d'un dispositif de cisaillement. Ce dispositif peut atteindre une vitesse de rotation d'environ 10 000 à 15 000 tours par minutes. Des dispositifs pourvus de ces caractéristiques sont par exemple de type Turrax® commercialisés par IKA-Werke (DE). Ces dispositifs sont par ailleurs adaptés au traitement de quantités industrielles. Le principe est d'obtenir par broyage de fines particules à partir d'une solution de base ne contenant qu'une fraction de l'acide sulfurique total. La portion restante sera alors coulée lentement pour favoriser la croissance cristalline. Des essais ont été réalisés en partant de 10% de l'acide sulfurique nécessaire versé au départ. Ainsi, la présente invention a pour objet la Forme 2 de l'hydrogénosulfate de clopidogrel caractérisée par le profil de diffraction des rayons X de la poudre donné dans le TABLEAU I.
Plus particulièrement, la Forme 2 est aussi caractérisée par un point de fusion, déterminé par analyse enthalpique différentielle (DSC), de 176°C et par des absorptions caractéristiques dans l'infrarouge et dans le proche infrarouge. Certaines propriétés physiques et le comportement de la nouvelle forme cristalline de l'hydrogénosulfate de clopidogrel selon la présente invention sont complètement différentes de ceux de la Forme 1 comme il a été démontré en examinant les deux formes selon les méthodes et les techniques classiques.
' Le profil de diffraction des rayons X de la poudre (angle de diffraction) a été établi avec un diffractomètre Siemens D500TT. Les diffractogrammes de poudre caractéristiques entre 2 et 40° en 2Θ de Bragg (2 thêta, deg., pour CuKα, λ=1 ,542 À) sont présentés sur la Figure 1 pour la Forme 1 et sur la Figure 2 pour la Forme 2. Les raies significatives de la Figure 1 sont consignées dans le TABLEAU E, alors que celles de la Figure 2 sont rassemblées dans le TABLEAU I.
Dans les TABLEAUX I et H, d est la distance interréticulaire et I/Io représente l'intensité relative, exprimée en pourcentage de la raie la plus intense.
TABLEAU I : Forme 2
Raies significatives de la Figure 2.
Figure imgf000007_0001
TABLEAU II : Forme 1
Raies significatives de la Figure 1
Figure imgf000008_0001
L'analyse enthalpique différentielle (DSC) des Formes 1 et 2 a été réalisée comparativement en utilisant un appareil DSC7 Perkin Elmer, calibré par référence à l'indium. Pour l'analyse calorimétrique on a utilisé 2,899 mg de la Forme 1 ou 2,574 mg de la Forme 2, telle qu'obtenue à l'EXEMPLE 2, dans une coupelle en aluminium sertie et percée, dans une zone de température de 40 à 230°C à une vitesse de chauffage de 10°C/minute. Le point de fusion et l'enthalpie de fusion sont indiqués dans le TABLEAU m. Le point de fusion correspond à la température caractéristique de la fusion obtenue par DSC. Cette valeur peut être définie également comme étant la température correspondant à l'intersection entre la ligne de base et la tangente à la montée du pic de fusions observées par DSC.
TABLEAU III
Point de fusion et enthalpie
Figure imgf000008_0002
La différence entre la nouvelle Forme 2 et la Forme 1 de l'hydrogénosulfate de clopidogrel a été également mise en évidence par spectroscopie infrarouge. Les spectres IR à Transformée de Fourier (FTIR) ont été obtenus avec un spectromètre
Perkin Elmer système 2000 de résolution 4 cm"1 de 4000 cm'1 à 400 cm"1. Les échantillons se présentent sous forme de pastille de KBr à 0,3 % en Forme 1 ou en Forme 2. La pastille a été comprimée sous 10 tonnes pendant 2 minutes. Chaque échantillon a été examiné après 4 accumulations.
La comparaison de raies caractéristiques, en termes de longueur d'onde (en cm"1) et d'intensité (en pourcentage de transmittance) est illustrée dans le TABLEAU IV.
TABLEAU IV
Spectre infra-rouge
Figure imgf000009_0001
II ressort du TABLEAU IV que la Forme 2 présente des absorptions caractéristiques à 2551 cm"1, 1497 cm"1 , 1189 cm"1 et 1029 cm"1 qui sont absentes de la Forme 1.
La structure particulière de la poudre de la Forme 2 a été mise en évidence par une analyse du mono-cristal par diffraction des rayons X de la poudre en utilisant un diffractomètre MSC-Rigaka AFC6S et les logiciels SHELXS-90 et SHELXS-93 sur une station de travail SG IRIS Indigo. La position des hydrogènes C-H a été générée à une distance de 0,95À. Les données cristallographiques, notamment les distances interplanaires (a,b,c) les angles (α,β,γ) et le volume de chaque cellule unitaire, sont indiqués dans le TABLEAU V.
TABLEAU V
Données cristallographiques et établissement de la structure de la Forme 2
Figure imgf000010_0001
Les coordonnées atomiques de la Forme 2 sont données dans le TABLEAU VI, la longueur des liaisons dans le TABLEAU Vu, les angles entre les liaisons dans le TABLEAU vm et les angles de torsion caractéristiques dans le TABLEAU IX.
TABLEAU VI
Paramètres de position de la Forme 2
Figure imgf000011_0001
TABLEAU VII
Distances intramoleculaires dans la Forme 2
Figure imgf000012_0001
Les distances sont en Angstroms. Les écart types estimés sur la décimale sont entre parenthèses. TABLEAU VIII
Angles entre les liaisons intramoleculaires impliquant des atomes non hydrogène
Figure imgf000013_0001
TABLEAU VIII (suite)
Angles entre les liaisons intramoleculaires impliquant des atomes non hydrogène
Figure imgf000014_0001
Les angles sont en degrés. Les écarts types estimés sur la dernière décimale sont entre parenthèses.
TABLEAU IX Angles de conformation et torsion caractéristique
Figure imgf000014_0002
TABLEAU IX (suite)
Angles de conformation et torsion caractéristique
Figure imgf000015_0001
Les angles sont en degrés. Les écarts type estimés sur la dernière décimale sont entre parenthèses.
Le signe est positif si, en regardant de l'atome 2 à l'atome 3, par un mouvement dans le sens horaire l'atome 1 se superpose sur l'atome 4. L'étude cristailographique aux rayons X, notamment les données cristallographiques du TABLEAU I, les coordonnées atomiques du TABLEAU VI, la longueur des liaisons du TABLEAU VU, les angles entre les liaisons du TABLEAU vm et les angles de torsion caractéristiques du TABLEAU IX prouvent la structure proposée et illustrée sur les Figures 5 et 6. L'examen au microscope a révélé que les cristaux de la nouvelle Forme 2 sont morphologiquement différents de ceux de la Forme 1.
Les cristaux de la Forme 1 se présentent sous forme de plaques irrégulières, tandis que les cristaux de la Forme 2 se présentent sous forme d'agglomérats. Grâce à sa faible électrostaticité par rapport à celle de la Forme 1 , elle est donc particulièrement adaptée à la fabrication de compositions pharmaceutiques pour le traitement de toutes les maladies dans lesquelles un antithrombotique est indiqué. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif, la Forme 2 de l'hydrogénosulfate de clopidogrel caractérisée par le profil de diffraction des rayons X de la poudre illustré dans le TABLEAU I.
De préférence, la Forme 2 de l'hydrogénosulfate de clopidogrel selon la présente invention est formulée dans des compositions pharmaceutiques par voie orale contenant 75 mg de principe actif par unité de dosage, en mélange avec au moins un excipient pharmaceutique. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Si on souhaite formuler le principe actif pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines ou des solutions stériles et injectables.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Les EXEMPLES suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Préparation du camphosulfonate de (+)-(S)-α-(2-chlorophényl)-4,5,6,7- tétrahydrothiéno [3,2-c]pyridinyl-5-acétate de méthyle.
Dans un réacteur agité, on charge 400 kg de chlorhydrate de l'α-(2-chlorophényl)- 4,5,6,7-tétrahydrothiéno[3,2-c]pyridinyl-5-acétate de méthyle racémique et 1840 kg de dichlorométhane. On ajoute ensuite lentement 1200 kg d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 8%. Après décantation, la phase organique est concentrée sous vide. Le résidu de concentration est dilué avec 1000 litres d'acétone. On ajoute à 20-25°C une solution de 154 kg d'acide 1 R-10 camphosulfonique dans 620 litres d'acétone. On refroidit et cristallise le camphosulfonate de l'α-(2-chlorophényl)-4,5,6,7- tétrahydrothiéno[3,2-c]pyridinyl-5-acétate de méthyle en amorçant si nécessaire. Lorsque la cristallisation est abondante, on chauffe à reflux puis on refroidit à 25°C. Les cristaux sont ensuite filtrés et lavés à l'acétone puis séchés sous pression réduite. On obtient ainsi 196 kg de camphosulfonate de (+)-(S)-α-(2-chlorophényl)-4,5,6,7- tétrahydrothiéno[3,2-c]pyridinyl-5-acétate de méthyle soit un rendement de 33%.
Préparation de l'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2 EXEMPLE 1 A
Dans un réacteur de 250 ml, sous azote, on introduit 50 g de camphosulfonate de clopidogrel préparé comme indiqué ci-dessus. On ajoute 100 ml de dichlorométhane et le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes. Puis on introduit une solution de 9,1 g de carbonate de potassium en solution dans 70 ml d'eau désionisée. On soutire la phase organique et lave plusieurs fois la phase aqueuse au dichlorométhane. On rassemble les phases organiques et les concentre sous vide. On ajoute 229 ml d'acétone sur le concentrât et on filtre sur fritte de 0,1 μ à 0,22 μ. On charge la solution acétonique contenant la base dans un réacteur sous azote et on additionne alors 7,4 g d'une solution d'acide sulfurique à 80 %, à 20°C, puis on chauffe le mélange jusqu'au reflux ; la cristallisation débute et on maintient le reflux pendant 2 heures. On distille le solvant, refroidi à une température de 0 à -5°C et sépare les cristaux par filtration sur Bϋchner pour obtenir après séchage 21 ,4 g de la Forme 2 d'hydrogénosulfate de clopidogrel ; F = 176 + 3°C.
EXEMPLE 1 B
Dans un réacteur de 6000 litres, sous azote, on introduit 1200 kg de camphosulfonate de clopidogrel préparé comme indiqué ci-dessus. On ajoute 2345 litres de dichlorométhane et le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à 1 heure. Puis on introduit une solution de 214,5 kg de carbonate de potassium en solution dans 1827 litres d'eau désionisée. On soutire la phase organique et lave plusieurs fois la phase aqueuse au dichlorométhane. On rassemble les phases organiques et les concentre sous vide. On ajoute de l'acétone sur le concentrât et on filtre sur filtre à cartouche de 0,1 μ à 1 μ. On charge la solution acétonique (3033 litres) contenant la base dans un réacteur sous azote et on additionne alors 264,8 kg d'une solution d'acide sulfurique à 80 % , à 20°C.
On distille le solvant, refroidi à une température de 0 à -5°C et sépare les cristaux par filtration sur Bϋchner pour obtenir après séchage 779,1 kg de la Forme 1 d'hydrogénosulfate de clopidogrel ; F = 184 ± 3°C. Les eaux-mères hydroacétoniques résultantes à une température inférieure à 40°C, finissent par relarguer au bout de 3 à 6 mois des cristaux d'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2 ; F = 176 ± 3°C.
EXEMPLE 1 C
Dans un réacteur de 6000 litres, sous azote, on introduit 1200 kg de camphosulfonate de clopidogrel préparé comme indiqué ci-dessus. On ajoute 2345 litres de dichlorométhane et le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à 1 heure.
Puis on introduit une solution de 214,5 kg de carbonate de potassium en solution dans
1827 litres d'eau désionisée. On soutire la phase organique et lave plusieurs fois la phase aqueuse au dichlorométhane. On rassemble les phases organiques et les concentre sous vide. On ajoute de l'acétone sur le concentrât et on filtre sur filtre à cartouche de 0,1 μ à 1 μ. On charge la solution acétonique (3033 litres) contenant la base dans un réacteur sous azote et on additionne alors 264,8 kg d'une solution d'acide sulfurique à 96 % , à 20°C.
On distille le solvant, refroidi à une température de 0 à -5°C et sépare les cristaux par filtration sur Bϋchner pour obtenir après séchage 785,3 kg de la Forme 1 d'hydrogénosulfate de clopidogrel ; F = 184 + 3°C. Les eaux-mères hydroacétoniques résultantes à une température inférieure à 40°C, finissent par relarguer au bout de 3 à 6 mois des cristaux d'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2 ; F = 176 ± 3°C.
EXEMPLE 2
Dans un réacteur on charge 909 litres de dichlorométhane et 450 kg de camphosulfonate de (+)-(S)-α-(2-chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydrothiéno[3,2-c]pyridinyl- 5-acétate de méthyle. On extrait l'acide camphosulfonique par une solution aqueuse de 80 kg de carbonate de potassium dans 680 litres d'eau. La phase organique est ensuite lavée à l'eau. Le dichlorométhane est concentré et le résidu de concentration est repris par 1140 litres d'acétone. On ajoute alors à 20°C, 100 kg d'acide sulfurique à 96 %. On amorce avec 0,3 kg de l'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2 obtenu selon l'EXEMPLE 1 B OU 1 C. L'hydrogénosulfate de clopidogrel cristallise. On filtre puis lavé à l'acétone et on sèche sous pression réduite. On obtient 310 kg d'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2 soit un rendement de 90,9 % ; F = 176 ± 3°C.
EXEMPLE 3
Dans un réacteur on charge 909 litres de dichlorométhane et 450 kg de camphosulfonate de (+)-(S)-α-(2-chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydrothiéno[3,2-c]pyridinyl- 5-acétate de méthyle. On extrait l'acide camphosulfonique par une solution aqueuse de 80 kg de carbonate de potassium dans 680 litres d'eau. La phase organique est ensuite lavée à l'eau. Le dichlorométhane est concentré et le résidu de concentration est repris par 1296 litres d'acétone. La température est stabilisée à 20°C et le Turrax® est mis en fonctionnement. On ajoute alors 10 % de la quantité d'acide sulfurique à 94-96 % (8,3 kg) en quelques minutes. On amorce avec 0,012 kg d'hydrogénosulfonate de clopidogrel Forme 2 obtenu selon l'EXEMPLE 1 B ou1 C. L'hydrogénosulfonate de clopidogrel cristallise. On laisse le mélange réactionnel sous l'action du Turrax® pendant 45 minutes. On fait couler alors les 90 % d'acide sulfurique à 94-96 % restant (74,6 kg) en environ 2 heures, tout en continuant à faire fonctionner le Turrax®. On arrête le Turrax® 30 mn après la fin d'ajout d'acide et on agite pendant 30 minutes à 20°C. On filtre, lave à l'acétone et on sèche sous pression réduite. On obtient 310 kg d'hydrogénosulfonate de clopidogrel Forme 2, soit un rendement de 90,9 % ; F = 176 ± 3 °C

Claims

REVENDICATIONS
1. Polymorphe cristallin (+)-(S) de l'hydrogénosulfate de clopidogrel (Forme 2) dont le diffractogramme de poudre des rayons X montre les pics caractéristiques suivants exprimés en distances interplanaires à approximativement 4,11 ; 6,86 ; 3,60 ; 5,01 ;
3,74 ; 6,49 ; 5,66 A.
2. Polymorphe cristallin (+)-(S) de l'hydrogénosulfate de clopidogrel (Forme 2) dont le spectre infrarouge présente des absorptions caractéristiques exprimées en cm"1 à : 2551 , 1497, 1189 et 1029, avec des pourcentages de transmittance respectifs d'environ : 43 ; 63,7 ; 18 ; 33,2
3. Polymorphe cristallin (+)-(S) de l'hydrogénosulfate de clopidogrel (Forme 2) ayant un point de fusion de 176 ± 3°C.
4. Polymorphe cristallin de l'hydrogénosulfate de clopidogrel (Forme 2) caractérisé par le diffractogramme de poudre des rayons X selon la figure 2.
5. Polymorphe cristallin de l'hydrogénosulfate de clopidogrel (Forme 2) caractérisé par un spectre infrarouge selon la figure 3.
6. Polymorphe cristallin de l'hydrogénosulfate de clopidogrel (Forme 2) caractérisé par le diffractogramme de poudre des rayons X selon la revendication 1 et un spectre infrarouge selon la revendication 2.
7. Procédé pour la préparation du (+)-(S) hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2, selon les revendications 1 , 2 et 3, caractérisé en ce que : l'on relargue les eaux-mères hydroacétoniques résultantes de la cristallisation de la Forme 1 du (+)-(S) hydrogénosulfate de clopidogrel pour obtenir au bout de 3 à 6 mois des cristaux d'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2.
8. Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que les eaux-mères hydroacétoniques résultantes de la cristallisation de la Forme 1 du (+)-(S) hydrogénosulfate de clopidogrel contiennent de 0,3 à 1 % d'eau.
9. Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que les eaux-mères hydroacétoniques résultantes de la cristallisation de la Forme 1 du (+)-(S) hydrogénosulfate de clopidogrel contiennent jusqu'à environ 10 % d'hydrogénosulfate de clopidogrel, cette quantité étant calculée à partir de la quantité du camphosulfonate (+)-(S)- -(2-chlorophényl)-4,5,6,7-tétrahydrothiéno
[3,2-c]pyridinyl-5-acétate de méthyle utilisée au cours de la transformation en hydrogénosulfate.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 9 caractérisé en ce que les eaux-mères hydroacétoniques résultantes de la cristallisation de la Forme 1 du
(+)-(S) hydrogénosulfate de clopidogrel relarguent lentement, au bout d'une durée de trois à six mois, à une température inférieure à 40°C, l'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2.
11. Procédé pour la préparation de l'hydrogénosulfate du clopidogrel Forme 2 dans lequel :
(a) on met en solution du camphosulfonate de (+)-(S)- -(2-chlorophényl)-4,5,6,7- tétrahydrothiéno[3,2-c]pyridinyl-5-acétate de méthyle dans un solvant organique, (b) on extrait l'acide camphosulfonique par une solution aqueuse alcaline de carbonate de potassium et on lave à l'eau,
(c) on concentre la phase organique sous pression réduite et on reprend le résidu de concentration dans l'acétone, caractérisé en ce que on ajoute de l'acide sulfurique à 94-96 % et on amorce avec de l'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2, on cristallise le produit, on refroidit, on filtre et on lave les cristaux qui sont ensuite séchés sous pression réduite, pour fournir l'hydrogénosulfate de clopidogrel Forme 2.
12. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif, le polymorphe Forme 2 de l'hydrogénosulfate de clopidogrel selon la revendication 1 en association avec au moins un excipient pharmaceutique.
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