RS49870B - Polimorfni oblik klopidogrel vodonik sulfata - Google Patents
Polimorfni oblik klopidogrel vodonik sulfataInfo
- Publication number
- RS49870B RS49870B YUP-777/00A YU77700A RS49870B RS 49870 B RS49870 B RS 49870B YU 77700 A YU77700 A YU 77700A RS 49870 B RS49870 B RS 49870B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- hydrogen sulfate
- clopidogrel hydrogen
- polymorph
- clopidogrel
- acetone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Kristalni (+) - (8) polimorf klopidogrel vodonik sulfata (Oblik 2), naznačen time, što rentgenski difraktogram njegovog praška pokazuje sledeće karakteristične vrhove izražene u vidu medjuravanskih rastojanja na približno 4,11; 6,86; 3,60; 5,01; 3,74; 6,49; 5,66 A
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na novi polimorf klopiđogrel vodonik sulfata ili metil (+) - (S) - a -(2-hlorofenil)-4,5,67-tetrahidrotieno[3,2-c] piridinil-5-acetat vodonik sulfata i na postupak za njegovo pripremanje. Detaljnije, pronalazak se odnosi na pripremanje ovog polimorfa nazvanog Oblik 2 i na izdvajanje ovog jedinjenja u novom kristalnom obliku, kao i na farmaceutske preparate sa njegovim sadržajem.
Klopiđogrel vodonik sulfat je jedan antitrombotik, opisan po prvi put u EP 281459. Postupak sinteze objavljen u ovom patentu omogućava pripremu klopiđogrel vodonik sulfata, koji će se nazivati Oblik 1. Sada je otkriveno da klopiđogrel vodonik sulfat može postojati u različitim polimorfnim kristalnim oblicima, koji se medjusobno razlikuju po svojoj stabilnosti, po svojim fizič-kim osobinama, i po svojim posebnim spektralnim karakteristikama kao i po postupku za pripremanje.
Tako, jedan od ovih novih polimorfnih oblika je predmet ovog pronalaska; isti je opsian u ovoj primeni i nazivaće se Oblik 2.
Ovaj pronalzakse takodje odnosi na postupak za pripremanje klopiđogrel vodonik sulfata u njegovom polimorfnom Obliku 2.
Patent EP 281459 opisuje enantiomere derivata tetrahidrotienopiridina i njhovih farmaceutski prihvatljivih soli. EP 281459 posebno zahteva zaštitu za klipodogrel vodonik sulfat, tj. desnorotacioni izomer, koji poseduje izvrsne osobine aktivnosti protiv agregacije plakova, dok je levorotacioni
izomer slabije aktivan i lošije se podnosi.
Patent EP 281459, podnet pre deset godina, ne poziva se na postojanje specifičnih polimorfnih oblika klopiđogrel vodonik sulfata. Sinteza opisana u EP 281459 omogućava pripremanje Oblika 1 polimorfnog klopiđogrel vodonik sulfata. EP 281459 ne sugeriše postojanje različitih polimorfnih oblika klopidogrela niti klopiđogrel vodonik sulfata.
Prema svim saznanjima iz gornjih dokumenata, desnorotacioni izomer klopidogrela priprema se salifikacijom racematskog jedinjenja pomoću jedne optički aktivne kiseline, kao 10-L-kamforsulfonske kiseline u acetonu, a zatim sa više rekristilizacija soli, dok se ne dobije proizvod sa konstantnom optič-kom rotacijom, posle čega sledi oslobadjanje desnorotacionog izomera iz njegove soli pomoću baze. Klopiđogrel vodonik sulfat se zatim dobija na uobičajeni način rastvaranjem pomenute baze u acetonu uz hladjenje na ledu i dodavanjem koncentrovane sumporne kiseline dok se ne dogodi taloženje. Tako dobijeni talog se zatim izdvaja filtriranjem, pere se i suši i dobija se klopiđogrel vodonik sulfat u obliku belih kristala, tačke topljenja (t.t.) 184°C, čija je optička rotacija +55,1 ° (c = 1.891/CH30H).
Postupci sinteze opisani u prethodnom stanju tehnike dozvoljavaju sintezu samo klopiđogrel vodonik sulfata Oblika 1.
Tako se ovaj pronalazak odnosi na poliformni oblik, nazvan Oblik 2 klopiđo-grel vodonik sulfata, koji je kao i Oblik 1 ovog jedinjenja koristan kao lek za profilaksu i tretman tromboze, delujući kao inhibitor stvaranja pločica (plakova). Što se tiče upotrebe klopidogrela i njegovih soli, referenca se može nači u Drugsof the Future,18, 2,107-112.Polimorfni Oblik 2 klopiđogrel vodonik sulfata se stoga koristi kao aktivni sastojak za pripremanje leka, u kombinaciji sa bar jednim farmaceutski prihvatljivim dodatkom, po istim in-dikacijama kao i Oblik 1.
Sada je otkriveno da ako se klopiđogrel vodonik sulfat izkristališe iz rastvarača, može se dobiti bilo kristalni oblik koji odgovara onom proizvoda dobijenog prema EP 281459, navedenom gore, Obliku 1, ili kao novi, vrlo stabilan kristalni oblik sa dobro definisanom strukturom, označenim u daljem kao Oblik 2. Još detaljnije, pronadjen je novi kristalni oblik klopiđogrel vodonik sulfata. Oblik 2 je najmanje isto toliko stabilan kao opisani Oblik 1 i ne pretvara se spontano u prethodno poznati Oblik 1. Dalje, prašak dobijen is Oblika 2 je kompaktniji i mnogo manje elektrostatičan od onog, dobijenog od Oblika 1 i stoga može da se lakše primeni kod bilo kakvog tretmana pod uo-bičajenim uslovima farmaceutske tehnologije i posebno industrijske ga-lenske tehnologije.
šta više, zapaženo je da Oblik 2 pokazuje manju rastvorljivost od Oblika 1, usled svoje veće termođinamičke stabilnosti.
Razlika izmedju novog kristalnog oblika klopiđogrel vodonik sulfata prema ovom pronalasku, Oblika 2 i Oblika 1, jasna je po proučavanju SI.1 do 4, dok SI.5 do 7 prikazuju strukturu kristala Oblika 2.
SI.1 do 7 naznačene su kako sledi:
51.1 prikazuje rentgenski difraktogram praška klopiđogrel vodonika sulfata Oblika 1;
51.2 prikazuje rentgenski difraktogram praška klopiđogrel vodonik sulfata Oblika 2;
51.3 prikazuje infracrveni spektar Oblika 2 ;
51.4 prikazuje infracrveni spektar Oblika 1 ;
51.5 prikazuje strukturnu formulu klopiđogrel vodonik sulfata sa označavanjem atoma kristalnog Oblika 2 brojevima ;
51.6 prikazuje prostornu konfiguraciju klopiđogrel vodonik sulfata Oblika 2 ; 51.7 prikazuje slog molekula klopiđogrel vodonik sulfata Oblika 2 u kristalnoj mreži.
Iz kristalografskih podataka zapaženo je da kristalna struktura Oblika 1 sadrži dva slobodna katjona u kristalu klopidogrela i dva slobodna blsulfatna anjona. Oba slobodna katjona su slične strukture.
Prema kristalografskim podacima za Oblik 2, zapaženo je da sadrži slobodni katjon u paru kristal - bisulfatni anjon,
U oba oblika, katjoni su aksijalno protonisani i atom azota je R konfiguracije ; konfiguracija katjona Oblika 2 različita je od one zapažene kod Oblika 1.
U rasporedu molekula oba kristalna oblika, nijedna pozicija nije zauseta molekulima rastvarača.
Raspored anjona je veoma različit kod jedne, u odnosu na drugu kristalnu strukturu. Kristalna struktura Oblika 2, ortorombičnog tipa, je redja (1,462 g/cm<3>) od one Oblika 1, monokliničkog tipa (1,505 g/cm<3>).
Prema još jednom vidu ovog pronalaska je postupak za pripremanje klo-piđogrel vodonik sulfata Oblika 2, naznačen time što se : (a) metil (+) - (S) - a - (2-hlorofenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c3piridinil-5-acetat kamforsulfonata rastvara u jednom organskom rastvaraču, (b) kamforsulfonska kiselina ekstrahuje vodenim rastvorom baze kalijum karbonata i opere vodom ; (c) organska faza zgušnjava u vakuumu i zgusnuti ostatak se prebacuje u aceton,
(d) dodaje 80 %-na sumporna kiselina,
(e) smeša zagreva na refluksu, proizvod izkristališe, smeša ohladi, profiltrira, pa kristali peru i osuše pod sniženim pritiskom i dobija klopi-đogrel vodonik sulfat Oblika 1 , (f) dobijene vodeno-acetonske izvorne tečnosti posle toga ispuštaju, posle 1 do 6 meseci, kristale klopiđogrel vodonik sulfata Oblika 2.
Tako se ovaj pronalzak odnosi i na postupak pripremanja (+) - (S) - klopiđogrel vodonik sulfata Oblika 2, naznačen time što : Vodeno-acetonske i izvorne tečnosti, dobijene kristalizacijom (+) - (S) - klopiđogrel vodonik sulfata Oblika 1 ispuštaju, posle 3 do 6 meseci, kristale klopiđogrel vodonik sulfata Oblika 2.
Izvorne vodeno-acetonske tečnosti dobijene kristalizacijom (+) - (S) - klopiđogrel vodonik sulfata Oblika 1, sadrže od 0,3 do 1 % vode.
One sadrže i do oko 10 % klopiđogrel vodonik sulfata, pri čemu je ova količina sračunata u odnosu na količinu metil (+) - (S) - a - (2-hlorofenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil-5-acetatkamforsulfata, korišćenog prilikom pretvaranja u vodonik sulfat.
Ove vodeno-acetonske izvorne tečnosti ispuštaju lagano, u toku tri do šest meseci, na temperaturi nižoj od 40°C, klopiđogrel vodonik sulfat Oblika 2.
Prema još jednom od njegovih vidova, ovaj pronalazak se odnosi i na drugi postupak za pripremanje klopiđogrel vodonik sulfata Oblika 2, naznačen time što se: (a) metil (+) - (S) - a-(2-hlorofenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil-5-acetat kamforsulfonata rastvara u organskom rastvaraču, (b) kamforsulfonska kiselina se ekstrahuje vodeno alkalnim rastvorom kalijum karbonata i opere vodom, (c) organska faza se zgušnjava pod vakuumom i zgusnuti ostatak prebacuje u aceton,
(đ) dodaje 96 %-na sumporna kiseline na 20°C i smeša zaseje klopiđogrel vodonik sulfatom Oblika 2, (e) proizvod kristališe, smeša se ohladi, profiltrira i kristali operu, a zatim osuše pod sniženim pritiskom i dobija se klopiđogrel vodonik sulfat Oblika 2.
Još jedna alternativa se sastoji u podvrgavanju kristalne suspenzije meha-ničkom šišanju pomoću naprave za takvo šišanje. Ova naparava može dostići broj obrtaja od oko 10.000 do 15.000 o/minut. Uredjaji ovih karak-teristika su, na pr., tipa Turrax™ koje prodaje IKA-Werke (Nemačka).Ove naprave su, šta više, sposobne za obradu industrijskih količina.
Princip se sastoji u tome da se brušenjem dobiju fine čestice iz baznog rastvora, sa sadržajem samo dela ukupne sumporne kiseline. Ostatak će se zatim lagano sipati sa ciljem podržavanja rasta kristala. Probe su vršene počinjući sa 10 % potrebne sumporne kiseline, ulivene na početku.
Tako je predmet ovog pronalaska klopiđogrel vodonik sulfat Oblika 2, naznačen rentgenskim profilom difrakcije praška, datim u TABELI I.
Još bliže, Oblik 2 je naznačen i tačkom topljenja (t.t.) određjenom diferen-cijalnom analizom entalpije (DSC), od 176°C i pomoću karaketrističnih ap-sorpcija u infracrvenom području i u oblasti bliskoj infracrvenoj.
Neke fizičke osobine i ponašanje novog kristalnog oblika klopiđogrel vodonik sulfata prema ovom pronalasku su potpuno različite od onih Oblika 1, kako je pokazano ispitivanjem dva oblika uobičajenim postupcima i tehni-kama.
Rentgenski profil difrakcije praška (ugao difrakcije) utvrdjen je pomoću difraktometra Siemens D500TT. Karakteristični difraktogrami praška izmedju 2 i 40° pri Bragg 2 0 (2 teta, stepeni, za CuKa, X=1,542A) dati su na SI.1 za Oblik 1 i na SI.2 za Oblik 2. Važne linije sa SI.1 sakupljene su u TABELI II, dok su one na SI.2 u TABELI I.
U TABELAMA I i II d su medjurešetkasta rastojanja, dok l/lopredstavlja relativan intenzitet, izražen kao procenat najintenzivnije linije.
Diferencijalna analiza entalpije (DSC) Oblika 1 i 2 izvršena je uporedno, koristeći aparat Perkin Elmer DSC 7, kalibrisan prema indijumu. Za kalo-metrijsku analizu korišćeno je 2,899 mg Oblika 1 i 2,574 mg Oblika 2, kako je dobijeno u Primeru 2, u podvijenom i perforisanom aluminijumskom sudu, u opsegu temperatura od 40 do 230°C, pri brzini zagrevanja od 10°C/minut. Tačke topljenja (t.t.) i entalpije fuzije date su u TABELI Hl. T.t. odgovaraju ka-rakterističnoj temperaturi topljenja dobijenoj putem DSC. Ova vrednost se takodje može definisati kao temperatura koja odgoavara preseku osnovne linije i tangente ka vrhu poirasta rastopa, zapaženih pomoću DSC.
Razlika izmedju novog Oblika 2 i Oblika 1 klopiđogrel vodonik sulfata prikazana je i pomoću infracrvene spektroskopije. Furijeova transformacija infracrvenog (IR) spektra dobijena je spektrometrom Perkin Elmer sistema 2000, sa rezolucijom od 4 cm-<1>do 400 cm-<1>. Uzorci su uzimani u obliku zrnaca KBr pri o,3 % u vidu Oblika 1 ili Oblika 2. Svaki uzorak je ispitan posle 4 akumulacije.
Uporedjnje karakterističnih linija preko talasnih dužina (u cm"') i intenziteta (kao % propustljivosti) prikazani su u TABELI IV.
Očigledno je iž TABELE IV da Oblik 2 pokazuje karakteristične apsorpcije od 2552 cm-<1>,1497 cm-<1>,1189 cm"<1>i 1029 cnrr1, koje nisu prisutne kod Oblika!.
Specijalna struktura praška Oblika 2 prikazana je analizom monokristala rentgenskom difrakcijom praška koristeći MSC - Rigaka AFC6S difraktometar i SHELXS-90 ISHELXS-93 softver na radnoj stanici SG IRIS Indigo. Položaj C-H vodonika generisano je na nastojanju od 0,95 A. Kristalografski podaci .posebno medjuravanska rastojanja (a,b,c), uglovi (a,p,y) i zaprernina svake jedinične ćelije, dati su u TABELI V (na sledećoj strani!).
Atomske koordinate Oblika 2 date su u TABELI VI, dužine veza u TABELI VII, uglovi medju vezama u TABELI VIII i karakteristični uglovi uvijanja u
TABELI IX.
Uglovi su u stepenima. Standardna odstupanja procenjena na poslednjoj decimali su u zagradama.
Znak je pozitivan ako, posmatrano od atoma 2 ka atomu 3, atom 1 pokriva atom 4 pri obrtanju u smeru kazaljki sata.
Studija rentgenske kristalografije, posebno podaci kristalografije u TABELI I, atomske koordinate u TABELI VI, dužine veza u TABELI VII, uglovi izmedju veza u TABELI VIII i karakteristični uglovi uvijanja u TABELI IX dokazuju strukturu prikazanu na SI.5 i 6.
Ispitivanjem pod mikroskopom otkrilo je da su kristali Oblika 2 morfološki različiti od onih Oblika 1.
Rastojanja su u Angstremima. Standardna odstupanja procenjena na decimali su u zagradama«
Uglovi su u stepenima. Standardna odstupanja poslednje decimale su u zagradama
Claims (12)
1. Kristalni (+) - (S) polimorf klopiđogrel vodonik sulfata (Oblik 2), n a z - načen t i m e , što rentgenski difraktogram njegovog praška pokazuje sledeće karakteristične vrhove izražene u vidu medjuravanskih rastojanja na približno 4,11; 6,86; 3,60; 5,01; 3,74; 6,49; 5,66 A.
2. Kristalni {+) - (S) polimorf klopiđogrel vodonik sulfata (Oblik 2), n a z - načen t i m e , što njegov infracrveni spektar pokazuje karakteristične apsorpcije izražene u cm-<1>pri : 2552,1497,1189 i 1029, u odgoavrajućim procentima propustljivostj od oko: 43:63,7; 18; 33,2.
3. Kristalni (+) - (S) polimorf klopiđogrel vodonik sulfata (Oblik 2), n a z - načen time,štoposedujetačkutopljenja(tt.)od 176 + 3°C.
4. Kristalni (+) - (S) polimorf klopiđogrel vodonik sulfata (Oblik 2), n a z - načen t i m e, što rentgenski difraktogram praška izgleda kao SI.2.
5. Kristalni (+) - (S) polimorf klopiđogrel vodonik sulfata (Oblik 2), n a z - načen time, što infracrveni spektar izgleda kao SI .3.
6. Kristalni (+) - (S) polimorf klopiđogrel vodonik sulfata (Oblik ^.naz-načen t i m e , što je rentgenski difraktogram praška prema Zahtevu 1, a infracrveni spektar prema Zahtevu 2.
7. Postupak za pripremanje (+) - (S) - klopidogtrel vodonik sulfata Oblika 2 prema Zahtevima 1,213, naznačen time, što se: vodeno-acetonske izvorne tečnosti dobijene kristalizacijom (+)-(S)-klopi-dogrel vodonik sulfata Oblika 1 salinišu da bi se dobili, posle 3 do 6 meseci, kristali klopiđogrel vodonik sulfata Oblika 2.
8. Postupak prema Zahtevu 7, naznačen time, što vodeno-acetonske izvorne tečnosti, dobijene kristalizacijom (+)-(S)-klopidogrel vodonik sulfata Oblika 1, sadrže 0,3 do 1 % vode.
9. Postupak prema Zahtevu 7,naznačen time, što izvorne vodeno-acetonske tečnosti dobijene kristalizacijom (+)-(S)-klopidogrel vodonik sulfata Oblika 1 sadrže do oko 10 % klopiđogrel vodonik sulfata, pri čemu je ta količina sračunata prema količini metil (+)-(S)-a-(2-hlorofenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno{3,2-c]piridinil-5-acetat kamforsulfonata, korišćenog prilikom pretvaranja u vodonik sulfat.
10. Postupak prema bilo kojem od Zahteva 7 do 9,naznačen time, što vodeno-acetonske izvorne tečnosti, dobijene iz kristalizacije (+) - (S) - klopiđogrel vodonik sulfata Oblika 1, ispuštaju lagano, posle perioda od 3 do 6 meseci, na temperaturi nižoj od 40°C, klopiđogrel vodonik sulfat Oblika 2.
11. Postupak za pripremanje klopiđogrel vodonik sulfata Oblika 2 , gde se u istom: (a) metil (+) - (S) - a-(2-hlorofenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil-5-acetat kamforsulfonat rastvara u organskom rastvaraču, (b) kamforsulfonska kiselina se ekstrahuje vodeno alkalnim rastvorom kalijum karbonata i opere vodom, (c) organska faza se zgušnjava pod vakuumom i zgusnuti ostatak preba
cuje u aceton,
naznačen time, što se dodaje 94-96 %-na sumporna kiselina pa se smeša zaseje klopiđogrel vodonik sulfatom Oblika 2, proizvod iskristališe, smeša se ohladi, profiltrira i kristali se operu i zatim osuše pod sniženim pritiskom i dobija se klopiđogrel vodonik sulfat Oblika 2.
12. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži kao aktivni sastojak polimorf klopiđogrel vodonik sulfata Oblika 2 prema Zahtevu 1 u kombinaciji sa bar jednim farmaceutskim dodatkom.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9807464A FR2779726B1 (fr) | 1998-06-15 | 1998-06-15 | Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU77700A YU77700A (sh) | 2003-04-30 |
| RS49870B true RS49870B (sr) | 2008-08-07 |
Family
ID=9527349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-777/00A RS49870B (sr) | 1998-06-15 | 1999-06-10 | Polimorfni oblik klopidogrel vodonik sulfata |
Country Status (43)
Families Citing this family (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2792836B3 (fr) | 1999-04-30 | 2001-07-27 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel |
| CA2363053C (en) * | 2001-11-09 | 2011-01-25 | Bernard Charles Sherman | Clopidogrel bisulfate tablet formulation |
| US6767913B2 (en) * | 2001-12-18 | 2004-07-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms |
| CA2470479A1 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| US7074928B2 (en) | 2002-01-11 | 2006-07-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate |
| HUP0200438A3 (en) * | 2002-02-06 | 2003-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| DE60335679D1 (de) | 2002-04-16 | 2011-02-17 | Schering Corp | Tricyclischer Thrombinrezeptorantagonist |
| AR040233A1 (es) * | 2002-05-31 | 2005-03-23 | Schering Corp | Polimorfos inhibidores de xantina fosfodiesterasa v |
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US6800759B2 (en) * | 2002-08-02 | 2004-10-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel |
| CZ297472B6 (cs) * | 2002-08-27 | 2006-12-13 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I |
| AU2003270861A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel |
| ITMI20022228A1 (it) * | 2002-10-21 | 2004-04-22 | Dinamite Dipharma S P A | Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici. |
| WO2004048385A2 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-10 | Instytut Farmaceutyczny | A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate |
| DE10307343B4 (de) * | 2003-02-21 | 2005-10-06 | Volkswagen Ag | On-Board-Diagnosevorrichtung und On-Board-Diagnoseverfahren für Kraftfahrzeuge |
| WO2004081015A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Hetero Drugs Limited | Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate |
| WO2004081016A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-09-23 | Cadila Healthcare Limited | Polymorphs and amorphous form of (s) - (+) -clopidogrel bisulfate |
| EP2113506A3 (en) | 2003-04-25 | 2010-02-24 | Cadila Healthcare Limited | Salts of clopidogrel and process for preparation |
| CN1812993B (zh) * | 2003-07-02 | 2011-06-29 | 埃吉斯药物工厂 | 制备抑制血小板聚集药物的结晶性多晶型物的方法 |
| JP2007516166A (ja) | 2003-07-02 | 2007-06-21 | エギシュ ヂョヂセルヂャール エルテー | 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法 |
| BR0318449A (pt) * | 2003-08-04 | 2006-08-01 | Wockhardt Ltd | processo para fabricação de (+)-(s)-clopidogrel bissulfato forma-i |
| DE10337773A1 (de) * | 2003-08-13 | 2005-03-24 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen |
| GB0321256D0 (en) * | 2003-09-11 | 2003-10-08 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline compounds |
| PT1680430E (pt) * | 2003-11-03 | 2010-04-26 | Cadila Healthcare Ltd | Processos para a preparação da forma i de bissulfato de (s)-(+)-clopidogrel |
| CA2457459A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-11 | Brantford Chemicals Inc. | Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate |
| AU2005214469A1 (en) * | 2004-02-24 | 2005-09-01 | Siegfried Generics International Ag | Pharmacologically acceptable salts of clopidogrel |
| EP1723141A4 (en) * | 2004-03-05 | 2007-10-10 | Ipca Lab Ltd | MOST TECHNICAL PROCESS FOR THE PREPARATION OF CLOPIDOGRAPHYDROGENSULFATE |
| CA2562532C (en) * | 2004-04-09 | 2010-02-16 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same |
| HRP20160757T1 (hr) * | 2004-04-19 | 2016-08-12 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Postupak za proizvodnju polimorfnog oblika i od klopidogrel-vodik-sulfata |
| MXPA06012205A (es) * | 2004-04-20 | 2007-01-31 | Sanofi Aventis | Formas polimorficas de hidrobromuro acetato de metil(+)-(s) - alfa- (2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina-5 (4h), hidrobromuro de clopidogrel. |
| AU2005236046A1 (en) * | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Sanofi-Aventis | Clopidogrel salt and polymorphic forms thereof |
| US7829720B2 (en) | 2004-05-04 | 2010-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms |
| EP1704152A2 (en) * | 2004-09-21 | 2006-09-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof |
| WO2006087729A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-24 | Usv Limited | Rapid resolution process for clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - form i |
| US7446200B2 (en) * | 2004-10-04 | 2008-11-04 | Usv, Ltd. | Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I |
| EP1693375A1 (en) * | 2005-02-21 | 2006-08-23 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for preparing clopidrogel hydrogen sulfate of form I |
| CA2594763A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof |
| US7772398B2 (en) * | 2005-03-11 | 2010-08-10 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate |
| EP1888037A2 (en) * | 2005-05-10 | 2008-02-20 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate clopidogrel formulations |
| CN101237868A (zh) * | 2005-06-13 | 2008-08-06 | 伊兰制药国际有限公司 | 纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合制剂 |
| KR20070009851A (ko) * | 2005-07-14 | 2007-01-19 | 씨제이 주식회사 | 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물 |
| US7994322B2 (en) | 2005-09-05 | 2011-08-09 | Cadila Healthcare Limited | Processes for the preparation of different forms of (S)-(+)-clopidogrel besylate |
| AU2006292946B2 (en) * | 2005-09-21 | 2009-12-10 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Novel resinate complex of s-clopidogrel and production method thereof |
| WO2007091253A2 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-16 | C.T.S. Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising clopidogrel and vitamins which reduce homocysteine levels |
| US20070225320A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-09-27 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing clopidogrel |
| JP2009532462A (ja) * | 2006-04-05 | 2009-09-10 | カディラ・ヘルスケア・リミテッド | 調節放出クロピドグレル製剤 |
| CN102014899A (zh) * | 2006-04-27 | 2011-04-13 | 因-斯韦特实验室有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷多晶型物的制备方法 |
| WO2007146039A2 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of n-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl] thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinecarboxamide |
| US20090247569A1 (en) * | 2006-08-03 | 2009-10-01 | Claude Singer | Process for Preparing Clopidogrel Bisulphate |
| US8247558B2 (en) * | 2006-09-04 | 2012-08-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of clopidogrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| SI22383A (sl) * | 2006-09-22 | 2008-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
| US20100062066A1 (en) * | 2006-11-14 | 2010-03-11 | Acusphere, Inc | Formulations of Tetrahydropyridine Antiplatelet Agents for Parenteral or Oral Administration |
| KR20080055356A (ko) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | 에스케이케미칼주식회사 | 보관안정성이 우수한 클로피도그렐 함유 포접 복합체 |
| JP2010513516A (ja) * | 2006-12-22 | 2010-04-30 | シェーリング コーポレイション | 固形剤の湿式顆粒化処方物中の崩壊促進剤 |
| EP2114957A4 (en) * | 2007-01-29 | 2011-06-08 | Ipca Lab Ltd | PROCESS FOR PREPARING CRYSTALLINE CLOPIDOGRAPHYDROGENSULFATE OF FORM I |
| EP1970054A3 (en) | 2007-03-14 | 2009-06-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Clopidogrel tablets |
| PL382055A1 (pl) * | 2007-03-23 | 2008-09-29 | Koźluk Tomasz Nobilus Ent | Sposób wytwarzania formy krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu |
| MX2009011619A (es) | 2007-04-27 | 2010-01-18 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Formulaciones que contienen clopidogrel y eter sulfoalquilico-ciclodextrina y metodos de uso. |
| WO2009080469A1 (en) * | 2007-12-24 | 2009-07-02 | Sandoz Ag | Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i |
| ATE530172T1 (de) * | 2008-02-26 | 2011-11-15 | Lesvi Laboratorios Sl | Pharmazeutische formulierungen mit clopidogrel |
| EP2107061A1 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-07 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for the preparation of optically enriched clopidogrel |
| US20090264460A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Mamta Mishra | Clopidogrel pharmaceutical formulations |
| WO2010118435A2 (en) | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Tufts Medical Center, Inc. | Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1) |
| KR101743591B1 (ko) | 2009-05-13 | 2017-06-20 | 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. | 프라수그렐 및 사이클로덱스트린 유도체를 포함하는 약학 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법 |
| WO2011010318A1 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Praveen Laboratories Private Limited | Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals |
| WO2011042804A2 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Jubliant Life Sciences Limited | An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i |
| KR101130445B1 (ko) * | 2009-10-29 | 2012-03-27 | 동아제약주식회사 | 클로피도그랠 황산수소염 ⅰ형 제조방법 |
| WO2011051976A2 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i |
| CN101766573B (zh) | 2010-02-05 | 2013-02-13 | 上海安必生制药技术有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺 |
| WO2011125069A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-10-13 | Rpg Life Sciences Limited | A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate |
| US20130203668A1 (en) | 2010-04-19 | 2013-08-08 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical composition comprising antiplatelet agents and an erythropoiesis stimulating agent |
| EP2675813A4 (en) | 2011-06-27 | 2014-04-30 | Ipca Lab Ltd | ANTI THROMBOSIS CONNECTIONS |
| KR101324862B1 (ko) * | 2011-07-12 | 2013-11-01 | (주)에이에스텍 | 클로피도그렐 황산수소염의 구형 입자, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법 |
| CN102367257B (zh) * | 2011-11-21 | 2014-05-07 | 天津红日药业股份有限公司 | 氯吡格雷盐酸盐的单晶晶型，它们的制备及应用 |
| WO2014118802A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Pharmazell Gmbh | An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i |
| WO2015015062A1 (fr) | 2013-08-02 | 2015-02-05 | Sanofi | Comprime pharmaceutique comprenant de l'acide acetylsalicylique et du clopidogrel |
| CN103524528A (zh) * | 2013-09-16 | 2014-01-22 | 吉林省博大伟业制药有限公司 | 一种改进的ⅱ型硫酸氢氯吡格雷结晶制备方法 |
| HUP1400294A2 (hu) | 2014-06-13 | 2015-12-28 | Skillpharm Kft | Clopidogrel új alkalmazása |
| KR101710922B1 (ko) | 2015-06-03 | 2017-02-28 | 경동제약 주식회사 | 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법 |
| CN107698620A (zh) | 2015-06-23 | 2018-02-16 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
| JP2020507621A (ja) | 2017-01-23 | 2020-03-12 | ドン ファ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびクロピドグレルを含む複合製剤 |
| CN107163060B (zh) * | 2017-05-24 | 2021-03-02 | 常州制药厂有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ii制备方法 |
| CN107337683B (zh) * | 2017-08-16 | 2019-08-16 | 中荣凯特（北京）生物科技有限公司 | 一种噻吩并吡啶类衍生物硫酸氢盐的晶型ⅱ及其制备方法和应用 |
| CN109438467B (zh) * | 2018-11-14 | 2021-03-26 | 四川青木制药有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷ⅱ型球形结晶的制备方法 |
| US20230059869A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-23 | Liqmeds Worldwide Limited | Oral pharmaceutical solution of clopidogrel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2623810B2 (fr) | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2664276B1 (fr) | 1990-07-04 | 1992-10-23 | Sanofi Sa | Derive thienyl-2 glycidique, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese. |
-
1998
- 1998-06-15 FR FR9807464A patent/FR2779726B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-10 HU HU0104343A patent/HU225871B1/hu unknown
- 1999-06-10 CN CN99807458A patent/CN1128805C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 SK SK1909-2000A patent/SK286340B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 PL PL344998A patent/PL201894B1/pl unknown
- 1999-06-10 RS YUP-777/00A patent/RS49870B/sr unknown
- 1999-06-10 EP EP99923711A patent/EP1087976B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 PT PT99923711T patent/PT1087976E/pt unknown
- 1999-06-10 AT AT99923711T patent/ATE222256T1/de active
- 1999-06-10 WO PCT/FR1999/001371 patent/WO1999065915A1/fr not_active Ceased
- 1999-06-10 IL IL13979099A patent/IL139790A0/xx unknown
- 1999-06-10 AU AU40483/99A patent/AU752170B2/en not_active Expired
- 1999-06-10 EE EEP200000745A patent/EE03972B1/xx unknown
- 1999-06-10 DE DE69902536T patent/DE69902536T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 NZ NZ507914A patent/NZ507914A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 US US09/623,333 patent/US6429210B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 EA EA200001187A patent/EA002386B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 DK DK99923711T patent/DK1087976T3/da active
- 1999-06-10 JP JP2000554740A patent/JP3641584B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 ID IDW20002434A patent/ID28264A/id unknown
- 1999-06-10 ME MEP-2000-777A patent/ME00686B/me unknown
- 1999-06-10 HR HR970350A patent/HRP20000863B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 ES ES99923711T patent/ES2181439T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 TR TR2000/03417T patent/TR200003417T2/xx unknown
- 1999-06-10 CZ CZ20004637A patent/CZ299654B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-10 OA OA1200000343A patent/OA11567A/en unknown
- 1999-06-10 KR KR10-2000-7014164A patent/KR100511238B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-10 BR BR9911219-1A patent/BR9911219A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-10 AP APAP/P/2000/001979A patent/AP1344A/en active
- 1999-06-10 CA CA002334870A patent/CA2334870C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-12 DZ DZ990117A patent/DZ2817A1/xx active
- 1999-06-14 EG EG71099A patent/EG24015A/xx active
- 1999-06-14 MY MYPI99002428A patent/MY129439A/en unknown
- 1999-06-15 CO CO99037210A patent/CO5040084A1/es unknown
- 1999-06-15 TW TW088110001A patent/TW562805B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-16 AR ARP990102869A patent/AR014854A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-04 SA SA99200321A patent/SA99200321B1/ar unknown
- 1999-09-06 UY UY25693A patent/UY25693A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-06 UA UA2000116344A patent/UA70323C2/uk unknown
-
2000
- 2000-11-07 ZA ZA200006386A patent/ZA200006386B/en unknown
- 2000-11-17 IS IS5716A patent/IS2469B/is unknown
- 2000-11-20 IL IL139790A patent/IL139790A/en unknown
- 2000-11-27 BG BG104987A patent/BG64508B1/bg unknown
- 2000-12-14 NO NO20006395A patent/NO327161B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-06-21 US US10/177,092 patent/US6504030B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS49870B (sr) | Polimorfni oblik klopidogrel vodonik sulfata | |
| WO2017008773A1 (en) | Crystalline forms of obeticholic acid | |
| HK62692A (en) | (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamide | |
| Lorenz et al. | A contribution to the mandelic acid phase diagram | |
| EP4046687A1 (en) | Method for producing centanafadine | |
| TWI727517B (zh) | 貝前列素-314d晶體及其製備方法 | |
| KR102877903B1 (ko) | 파소라세탐의 고체 형태 | |
| JP2676521B2 (ja) | キノロンカルボン酸化合物ｉ型結晶の製造法 | |
| NL8203688A (nl) | Nieuwe kristalmodificatie van cimetidine, alsmede werkwijze voor de bereiding ervan. | |
| JP2016175938A (ja) | エピルビシン塩酸塩の結晶化 | |
| KR100572430B1 (ko) | 치료적 화합물의 시트르산 염 및 그의 약제학적 조성물 | |
| Grandeury et al. | Chiral resolution by crystallization of host-guest supramolecular complexes | |
| JP2010518145A (ja) | 無水結晶ビンフルニン塩、その製造方法ならびに薬物およびビンフルニン精製手段としてのその使用 | |
| KR100729701B1 (ko) | (±)2-(디메틸아미노)-1-｛[Ｏ-(ｍ-메톡시페네틸)페녹시]메틸｝에틸 수소 숙시네이트 염산염의 결정 | |
| JP2026508811A (ja) | Ａｌｋ阻害剤またはその塩、溶媒和物の結晶形態ならびにその製造方法および使用 | |
| MXPA00012557A (en) | Polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form | |
| KR20240135640A (ko) | 뉴로키닌-1 길항제 전구약물 화합물의 결정형 | |
| HK1033829B (en) | Polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form | |
| WO2016113242A1 (en) | Di-pidotimod benzathine and solid forms thereof |