WO2000003699A2 - Arzneimittel mit einem gehalt an phosphonsäurederivaten als wirkstoff und ihre verwendung - Google Patents

Arzneimittel mit einem gehalt an phosphonsäurederivaten als wirkstoff und ihre verwendung Download PDF

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    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
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    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/527—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving lyase

Definitions

  • the invention relates to medicaments containing phosphonic acid derivatives and their salts, esters and amides as active ingredients, and to their use in the manufacture of medicaments for the therapeutic and prophylactic treatment of infections in humans and animals which are caused by viruses, bacteria, fungi and parasites.
  • the object of the present invention is therefore to develop a medicament which can be used universally in infections by viruses, bacteria, fungi and parasites in humans and animals and which fulfills the conditions specified above.
  • This object is achieved in a completely surprising manner by the group of substances defined in claim 1.
  • This group of substances shows an anti-infectious effect against viruses as well as bacteria, fungi and single and multicellular parasites.
  • these compounds have a fungicidal, bactericidal and herbicidal activity in plants.
  • Ai and A 2 can either be eliminated or one can be the same or different and are selected from the group containing an alkylene radical, an alkenylene radical and a hydroxyalkylene radical, and preferably the carbon chain -A ⁇ -CHOH-A 2 - from 2 to 5 carbon atoms, particularly preferably consists of 3-4 carbon atoms, B is selected from the group consisting of a radical of the formula
  • Ri is selected from the group consisting of hydrogen, OH, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical and halogen consists of a radical of the formula (VI)
  • R 2 / R 3 and R 4 are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, halogen, and a radical of the formula (VII)
  • Rsr R ⁇ and R? are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, OH, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted hydroxyalkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted acyl, substituted and unsubstituted Cycloalkyl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted heterocyclic radical, halogen, where X 3 or X 4 may be the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted Hydroxylalkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted aralkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substitute
  • Ri in formula (V) is preferably a methyl group.
  • R 2 and R 4 are preferably hydrogen and R 3 is a methyl group.
  • R 5 is preferably a methyl group
  • R 6 is selected from the group consisting of H, OH and methyl
  • R 7 is a hydroxy group.
  • the compounds of the formula are preferred
  • a 2 is an unbranched hydroxyalkylene with 1 to 3 carbon atoms and
  • X 3 and X 4 are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, a metal of the first, second or third main group of the periodic table, in particular sodium, potassium, and methyl, ethyl.
  • a 2 is an unbranched hydroxyalkylene with 1 to 3 carbon atoms and
  • X 3 and X 4 are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen, a metal of the first, second or third main group of the periodic table, in particular sodium, potassium, methyl and ethyl.
  • a 2 is an unbranched hydroxyalkylene or an unbranched alkylene and consists of 1 to 3 carbon atoms and X 3 and X 4 are identical or different and are selected from the group consisting of hydrogen, a metal of the first, second or third main group of the Periodic table, especially sodium, potassium, and methyl, ethyl.
  • Acyl is a substituent derived from an acid, such as from an organic carboxylic acid, carbonic acid, carbamic acid or the thioic acid or imidic acid corresponding to the individual acids above, or from an organic sulfonic acid, these acids in each case aliphatic, aromatic and / or heterocyclic groups in the molecule as well as carbamoyl or carbamimidoyl. Suitable examples of these acyl groups are given below.
  • Aliphatic acyl groups are acyl radicals derived from an aliphatic acid, which include the following:
  • Alkanoyl e.g. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl etc.
  • Alkenoyl e.g. acryloyl, methacryloyl, crotonoyl etc.
  • Alkylthioalkanoyl e.g. methylthioacetyl, ethylthioacetyl etc.
  • Alkanesulfonyl e.g. mesyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, etc.
  • Alkoxycarbonyl e.g. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, etc.
  • Alkyl carbamoyl e.g. methyl carbamoyl etc.
  • N-alkyl thiocarbamyl e.g. (N-methyl) thiocarbamoyl etc.
  • Alkylcarba imidoyl e.g. methylcarbamimidoyl etc.
  • Oxalo Alkoxalyl (e.g. methoxalyl, ethoxalyl, propoxalyl etc.).
  • the aliphatic hydrocarbon part in particular the alkyl group or the alkane radical, can optionally have one or more suitable substituents, such as amino, halogen (for example fluorine, chlorine, bromine etc.), hydroxy, hydroxyimino, Carboxy, alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy, propoxy etc.), alkoxycarbonyl, acylamino (e.g. benzyloxycarbonylamino etc.), acyloxy (e.g. acetoxy, benzoyloxy etc.) and the like; as preferred aliphatic acyl radicals with such substituents are e.g. alkanoyl substituted with amino, carboxy, amino and carboxy, halogen, acylamino or the like.
  • suitable substituents such as amino, halogen (for example fluorine, chlorine, bromine etc.), hydroxy, hydroxyimino, Carboxy, alkoxy (e.g. methoxy, eth
  • Aromatic acyl radicals are those acyl radicals which originate from an acid having a substituted or unsubstituted aryl group, where the aryl group can include phenyl, toluyl, xylyl, naphthyl and the like; suitable examples are given below: Aroyl (e.g., benzoyl, toluoyl, xyloyl, naphthoyl, phthaloyl etc.);
  • Aralkanoyl e.g. phenylacetyl etc.
  • Aralkenoyl e.g. cinnamoyl etc.
  • Aryloxyalkanoyl e.g. phenoxyacetyl etc.
  • Arylthioalkanoyl e.g. phenylthioacetyl etc.
  • Arylaminoalkanoyl e.g. N-phenylglycyl, etc.
  • Arenesulfonyl e.g. benzenesulfonyl, tosyl or toluenesulfonyl,
  • Aryloxycarbonyl e.g. phenoxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl etc.
  • Aralkoxycarbonyl e.g. benzyloxycarbonyl etc.
  • Arylcarbamoyl e.g. phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl etc.
  • Arylglyoxyloyl e.g. phenylglyoxyloyl etc.
  • aromatic hydrocarbon part in particular the aryl radical
  • aliphatic hydrocarbon part in particular the alkane radical
  • suitable substituents such as those which are suitable as substituents for the alkyl group or the alkane residue have already been specified.
  • arylanoyl substituted with halogen and hydroxy or with halogen and acyloxy and aralkanoyl substituted with hydroxy, hydroxyimino, dihalogenalkanoyloxyimino are also given
  • Arylthiocarbamoyl e.g. phenylthiocarbamoyl etc.
  • Arylcarbamimidoyl e.g. phenylcarbamimidoyl etc.
  • a heterocyclic acyl radical is understood to mean an acyl radical which comes from an acid with a heterocyclic group; this includes:
  • Heterocyclic carbonyl in which the heterocyclic radical is an aromatic or aliphatic 5 to 6-membered heterocycle with at least one heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur (for example thiophenyl, furoyl, pyrrole carbonyl, nicotinoyl etc.); - ö -
  • Heterocycle alkanoyl in which the heterocyclic radical is 5- to 6-membered and has at least one heteroatom from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur (for example thiophenyl-acetyl, furylacetyl, imidazolylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2- (2-amino- 4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl etc.) and the like.
  • nitrogen, oxygen and sulfur for example thiophenyl-acetyl, furylacetyl, imidazolylpropionyl, tetrazolylacetyl, 2- (2-amino- 4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl etc.
  • heterocyclic acyl radicals the heterocycle and / or the aliphatic hydrocarbon part may optionally have one or more suitable substituents, such as the same ones that have been indicated as being suitable for alkyl and alkane groups.
  • Alkyl is a straight or branched chain alkyl radical having up to 9 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • Hydroxylalkyl is a straight or branched chain alkyl radical with up to 9 carbons, which has at least one hydroxyl group, preferably one or two hydroxyl groups.
  • Alkenyl includes straight-chain or branched-chain alkenyl groups with up to 9 carbon atoms, such as, for example, vinyl, propenyl (for example 1-propenyl, 2-propenyl), 1-methylpropenyl, 2-methylpropenyl, butenyl, 2-ethylpropenyl, pentenyl, Hexenyl.
  • Alkynyl includes straight or branched chain alkynyl groups with up to 9 carbon atoms.
  • Cycloalkyl preferably represents an optionally substituted C3-C7-cycloalkyl; possible substituents include Alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy etc.), halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine etc.), nitro and the like are suitable.
  • Aryl is an aromatic hydrocarbon radical, such as phenyl naphthyl etc., which may optionally have one or more suitable substituents, such as alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy etc.), halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine etc.), nitro and the like.
  • suitable substituents such as alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy etc.), halogen (e.g. fluorine, chlorine, bromine etc.), nitro and the like.
  • Alkyl includes mono-, di-, triphenylalkyls such as benzyl, phenethyl, benzhydryl, trityl and the like, where the aromatic part may have one or more suitable substituents such as alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy etc.), halogen (e.g. Fluorine, chlorine, bromine, etc.), nitro and the like.
  • alkoxy e.g. methoxy, ethoxy etc.
  • halogen e.g. Fluorine, chlorine, bromine, etc.
  • Alkylene includes straight-chain or branched-chain alkylene groups which have up to 9 carbon atoms and can be represented by the formula - (C n H 2n ) -, in which n is an integer from 1 to 9, such as methylene, Ethylene, trimethylene, methylethylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-ethylethylene, pentamethylene, 2-methyltetramethylene, isopropylethylene, hexamethylene, and the like, preferred alkylene radicals have up to 4 carbon atoms and radicals with 3 carbon atoms such as, for example, are particularly preferred Trimethylene.
  • Alkenylene includes straight or branched chain alkenylene groups with up to 9 carbon atoms, which can be represented by the formula ⁇ (C n H 2n -2) -, in which n is an integer from 2 to 9, for example Vinylene, propenylene (eg 1-propenylene, 2-propenylene), 1-methylpropenylene, 2-methylpropenylene, butenylene, 2-ethylpropenylene, pentenylene, hexenylene and the like; particularly preferably the alkenylene radical can have up to 5 carbon atoms and in particular 3 carbon atoms such as 1-propenylene.
  • “Hydroxyalkylene” can include straight-chain or branched-chain alkylene radicals which have up to 9 carbon atoms, at least one selected carbon atom being substituted by a hydroxy group; these radicals can be represented by the formula - (C n H 2n _ z ) (OH) 2 - in which n is an integer from 1 to 9 and z is an integer to which 1 ⁇ z ⁇ n.
  • Suitable examples of such hydroxyalkylene groups include hy- droxymethylene, hydroxyethylene (e.g. 1-hydroxyethylene and 2-hydroxyethylene), hydroxytrimethylene (e.g. 1-hydroxytrimethylene, 2-hydroxytrimethylene and 3-hydroxytrimethylene), hydroxytetramethylene (e.g.
  • 2-hydroxytetramethylene 2-hydroxy-2-methyltrimethylene
  • hydroxypentamethylene eg 2-hydroxypentamethylene
  • hydroxyhexamethylene eg 2-hydroxyhexamethylene
  • a lower hydroxyalkylene with up to 4 carbon atoms and in particular one with 3 carbon atoms such as 2-hydroxytrimethylene is particularly preferred.
  • the radicals X 3 and X 4 can preferably be chosen such that esters are formed on the phosphono group.
  • Suitable examples of such esters according to formulas (I), (II), (III) and (IV) include suitable mono- and diesters, and preferred examples of such esters include alkyl esters (e.g. methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, Butyl esters, isobutyl esters, hexyl esters, etc.);
  • Aralkyl esters (benzyl esters, phenethyl esters, benzhydryl esters, trityl esters, etc.);
  • Aryl esters e.g. phenyl esters, tolyl esters, naphthyl esters, etc.
  • Aroyl alkyl esters e.g. phenacyl esters etc.
  • silyl esters e.g., trialkylhalosilyl, dialkyldihalosilyl, alkyltrihalosilyl, dialkylarylhalosilyl, trialkoxyhalosilyl, dialkylaralkylhalosilyl, dialkoxydihalosilyl, trialkoxyhalosilyl, etc.
  • the alkane and / or arene portion can optionally have at least one suitable substituent such as halogen, alkoxy, hydroxy, nitro or the like.
  • X 3 and X are preferably a metal of the first, second or third main group of the periodic table, ammonium, substituted ammonium, or ammonium compounds which are derived from ethylenediamine or amino acids. That is, the salt compounds of the phosphonic acid derivatives with organic or inorganic bases (for example sodium salt, potassium salt, calcium salt, aluminum salt, ammonium salt, magnesium salt, triethylactic min salt, ethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, ethylenediamine salt, N, N "-dibenzylethylenediamine salt etc.) and salts with amino acids (for example arginine salt, aspartic acid salt, glutamic acid salt etc.) and the like.
  • organic or inorganic bases for example sodium salt, potassium salt, calcium salt, aluminum salt, ammonium salt, magnesium salt, triethylactic min salt, ethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, ethylenediamine salt, N, N "-dibenzylethylenediamine
  • the compounds of the formulas (I), (II), (III) or (IV) according to the invention can be used in their protonated form as the ammonium salt of organic or inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, Lactic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, benzoic acid, etc. are present.
  • organic or inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, Lactic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, benzoic acid, etc. are present.
  • the compounds of the formulas (I), (II), (III) or (IV) according to the invention can be used, for example, for double bonds containing or chiral groups R 1, R 2 , R 3 , R, R 5 , R ⁇ , R, X 3 , X or Ai or A 2 the occurrence of spatial isomers.
  • the compounds according to the invention include all spatial isomers both as pure substances and in the form of their mixtures.
  • the phosphonic acid derivatives are suitable for the therapeutic and prophylactic treatment of infections in humans and animals which are caused by viruses, bacteria, single and multicellular parasites and fungi.
  • the compounds are active against unicellular parasites (protozoa), in particular against pathogens of malaria and sleeping sickness as well as Chagas disease, toxoplasmosis, amoebic dysentery, Leishmaniosis, trichomoniasis, pneumocystosis, balantidiosis, cryptosporidiosis, sarcolocystosis, the Akanthamöbose, Naeglerose, coccidiosis, Giardiose and Lambliose.
  • the active compounds according to the invention can be used in particular against the following bacteria:
  • Bacteria of the genus Listeria in particular the species Listeria monocytogenes,
  • Bacteria of the genus Brucella, bacteria of the genus Bordetella, Bacteria of the genus Brucella, bacteria of the genus Bordetella,
  • Bacteria of the Neiseriaceae family in particular of the Neisseria and Moraxella genera, in particular the Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae and Moraxella bovis species, bacteria of the Vibrionaceae family, in particular of the Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas and Photobacterium species, in particular the Vibrio cholerum, Vibrio angular species and Aeromonas salmonicidas,
  • Campylobacter Bacteria of the genus Campylobacter, in particular the species Campylobacter jejuni, Campylobacter coli and Campylobacter fe- tus,
  • Bacteria of the Enterobacteriaceae family in particular of the genera Escherichia, Klebsieila, Proteus, Providencia, Salmonella, Serratia and Shigella,
  • Bacteria of the Bacillaceae family especially the genera Bacillus and Clostridium.
  • the organic compounds according to the invention and their derivatives are therefore suitable for the treatment of diphtheria, acne vulgaris, listeriosis, erysipelas in animals, gas fires in humans and animals, para-noise burns in humans and animals, tuberculosis in humans and animals, leprosy, and other mycobacteriosis in humans and animals, paratuberculosis in animals, plague, mesenteric lymphadenitis and pseudotuberculosis in humans and animals, cholera, legionnaires' disease, Lyme disease in humans and animals, leptospirosis in humans and animals, syphilis, Campylobacter enteritis in humans and animals, Moraxella - Keratoconjunctivitis and serositis of animals, brucellosis of animals and humans, anthrax in humans and animals, actinomycosis in humans and animals, streptotrichoses, psittaco- se / ornithosis in animals, and Q
  • the use is also useful in Helicobacter eradication therapy for ulcers of the gastrointestinal tract.
  • a combination with another antibiotic can also be used to treat the above-mentioned diseases.
  • Isoniazid, rifampicin, ethambutol, pyrazineid, streptomycin, protionamide and dapsone are particularly suitable for the treatment of tuberculosis for combination preparations with other anti-infectives.
  • the active compounds according to the invention can also be used, in particular, for infections with the following viruses: Parvoviridae: Parvoviruses, Dependoviruses, Densoviruses, Adenoviridae: Adenoviruses, Mastadenoviruses, Aviadenoviruses, Papovaviridae: Papovaviruses, in particular Papillomaviruses (so-called Wartsviruses, in particular J virus viruses, Polyvirus viruses, Polyvirus viruses, especially virus viruses, J virus viruses, polyvirus viruses, polyvirus viruses, especially virus viruses, polyvirus viruses, polyvirus viruses, polyvirus viruses, especially virus viruses, poly virus viruses, , and miopapovaviruses,
  • Parvoviridae Parvoviruses, Dependoviruses, Densoviruses
  • Adenoviridae Adenoviruses
  • Mastadenoviruses Aviadenoviruses
  • Papovaviridae Papovaviruses, in particular
  • Herpesviridae all herpes viruses, especially herpes simplex viruses, the varicella / zoster viruses, human cytomegalovirus, Epstein-Barr viruses, all human herpes viruses, human herpes virus 6, human herpes virus 7, human herpes virus 8, Poxviridae: pox viruses, Orthopox, Parapox, Molluscum contagiosum virus, aviviruses, capriviruses, leporipox viruses, all primarily hepatotropic viruses, hepatitis viruses: hepatitis A viruses, hepatitis B viruses, hepatitis C viruses, hepatitis D viruses, hepatitis E viruses -Viruses, hepatitis F viruses, hepatits G viruses, hepadnaviruses: all hepatitis viruses, hepatitis B virus, hepatitis D viruses,
  • Picornaviridae Picornaviruses, all enteroviruses, all polioviruses, all Coxsackieviruses, all echoviruses, all rhinoviruses, hepatitis A virus, aphthoviruses, Calciviridae: hepatitis E viruses, Reoviridae: reoviruses, orbiviruses, rotaviruses
  • Togaviridae Togaviren, Alphaviren,, Rubiviren, Pestiviren, Rubellavirus,
  • Flaviviridae flaviviruses, TBE virus, hepatitis C virus, Orthomyxoviridae: all influenza viruses, Paramyxoviridae: paramyxoviruses, morbillivirus, pneumovirus, measles virus, mumps virus,
  • Rhabdoviridae rhabdoviruses, Rabies virus, Lyssavirus, viscous stomatitis virus, Coronaviridae: Coronaviruses,
  • Bunyaviridae Bunyaviren, Nairovirus, Phlebovirus, Uukuvirus, Hantavirus,
  • Arenaviridae arenaviruses, lymphocytic choriomeningitis virus,
  • Retroviridae retroviruses, all HTL viruses, human T-cell leukemia virus, oncornaviruses, spumaviruses, lentiviruses, all HI viruses,
  • Filoviridae Marburg and Ebola viruses, slow virus infections, prions, onkoviruses, leukemia viruses.
  • the active compounds according to the invention are therefore suitable for combating the following viral infections:
  • the agents are suitable for combination with other agents with antiviral properties.
  • connections described i.e. the phosphonic acid derivatives according to formulas (I), (II), (III) and (IV) and esters and amides thereof on the phosphono group and salts thereof show a strong cytotoxic activity against single and multicellular parasites, fungi, bacteria and viruses.
  • the compounds of the invention are useful for the treatment of infectious diseases caused by viruses, bacteria, parasites and fungi in humans and animals.
  • the compounds are also suitable for use in preventing diseases caused by viruses, bacteria, parasites and fungi.
  • the phosphonic acid derivatives according to the invention generally include pharmaceutically acceptable salts, amides, esters, a salt of such an ester, or else compounds which, when applied, provide the compounds according to the invention as metabolites or degradation products, also “prodrugs”.
  • prodrugs can be prepared for administration in any suitable manner analogous to known anti-infectious agents (mixed with a non-toxic pharmaceutically acceptable carrier).
  • salts of the compounds include salts which the compounds of the formulas (I), (II), (III) and (IV) according to the invention in their protonated form as the ammonium salt of inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, citric acid, maleic acid, Form fumaric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid.
  • inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, citric acid, maleic acid, Form fumaric acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid.
  • salts which are formed by suitable selection of X 3 and X, such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, ammonium salt, ethanolamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt and salts of an amino acid such as arginine salt, aspartic acid salt, glutamic acid salt.
  • the pharmaceutically active agents can be prepared in the form of pharmaceutical preparations in dosage units. This means that the preparation in the form of individual parts, e.g. B. tablets, dragees, capsules, pills, suppositories and ampoules are present, the active ingredient content of which corresponds to a fraction or a multiple of a single dose.
  • the dosage units can e.g. B. 1, 2, 3 or 4 single doses or 1/2, 1/3 or 1/4 of a single dose.
  • a single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half or a third or a quarter of a daily dose.
  • Non-toxic, inert pharmaceutically suitable carriers are to be understood as solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation auxiliaries of all kinds.
  • Preferred pharmaceutical preparations are tablets, dragées, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, _ _
  • Tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can contain the active ingredient (s) in addition to the usual carriers, such as (a) fillers and extenders, e.g. B. starches, milk sugar, cane sugar, glucose, mannitol and silica, (b) binders, e.g. B. carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinyl pyrrolidone, (c) humectants, for. B. glycerin, (d) disintegrant, e.g. B.
  • fillers and extenders e.g. B. starches, milk sugar, cane sugar, glucose, mannitol and silica
  • binders e.g. B. carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinyl pyrrolidone
  • agar-agar calcium carbonate and sodium carbonate
  • solution retarders e.g. B. paraffin
  • absorption accelerator e.g. B. quaternary ammonium compounds
  • wetting agents e.g. B. cetyl alcohol, glycerol monostearate
  • adsorbent e.g. B. kaolin and bentonite
  • lubricants e.g. B. talc, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the substances listed under (a) to (i).
  • the tablets, dragees, capsules, pills and granules can be provided with the customary coatings and casings, optionally containing opacifying agents, and can also be composed such that they release the active ingredient (s) only or preferably in a certain part of the intestinal tract, possibly with a delay, where as Embedding compounds e.g. B. polymer substances and waxes can be used.
  • Embedding compounds e.g. B. polymer substances and waxes can be used.
  • the active ingredient (s) can optionally also be in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned excipients.
  • Suppositories can contain the usual water-soluble or water-insoluble excipients in addition to the active ingredient (s), e.g. B. polyethylene glycols, fats, e.g. B. cocoa fat and higher esters (z. B. C14 alcohol with C16 fatty acid) or mixtures of these substances.
  • active ingredient e.g. B. polyethylene glycols
  • fats e.g. B. cocoa fat and higher esters (z. B. C14 alcohol with C16 fatty acid) or mixtures of these substances.
  • Ointments, pastes, creams and gels can contain the usual excipients in addition to the active ingredient (s), e.g. B. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures thereof Fabrics.
  • active ingredient e.g. B. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures thereof Fabrics.
  • Powder and sprays can contain the usual excipients in addition to the active ingredient (s), e.g. B. milk sugar, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances.
  • Sprays can also use the usual blowing agents, e.g. B. chlorofluorocarbons.
  • solutions and emulsions can contain the usual carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. B. water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerol, glyceryl alcohol, tetra-alcohol, formaldehyde , Polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.
  • solvents e.g. B. water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butylene glycol, di
  • solutions and emulsions can also be in sterile and blood isotonic form.
  • suspensions can contain the usual carriers such as liquid diluents, e.g. B. water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents, e.g. B. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum hydroxide, bentonite, agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • liquid diluents e.g. B. water, ethyl alcohol, propylene glycol
  • suspending agents e.g. B. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum hydroxide, bentonite, agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • the formulation forms mentioned can also contain colorants, preservatives and odor and taste-improved additives, e.g. B. peppermint oil and eucalyptus oil and sweeteners, e.g. B. saccharin.
  • the active compounds of the formulas (I), (II), (III) and (IV) should be in the pharmaceutical preparations listed above, preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5% by weight, preferably of about 0, 5 to 95% by weight of the total mixture to be available.
  • the pharmaceutical preparations can also contain further active pharmaceutical ingredients.
  • the phosphonic acid derivatives in the pharmaceutical compositions can be used in combination with sulfonamide, sulfadoxine, artisinin, atovaquone, quinine, chloroquine, hydroxychloroquine, mefloquine, halofantrine, pyrimethamine, armesin, tetracyclines, doxycycline, proguanil, metronidazole, nicazamid, praziquantilane, praziquantilane , Tiabendazole, Diethylcarbazin, Piperazin, Pyrivinum, Metrifonat, Oxamniquin, Bithionol or Suramin or several of these substances are present.
  • the pharmaceutical preparations listed above are prepared in a conventional manner by known methods, e.g. B. by mixing the active ingredient (s) with the excipient (s).
  • preparations mentioned can be used in humans and animals either orally, rectally, parenterally (intravenously, intramuscularly, subcutaneously), intracisternally, intravaginally, intraperitoneally, locally (powder, ointment, drops) and for the therapy of infections in cavities, body cavities.
  • Suitable preparations are injection solutions, solutions and suspensions for oral therapy, gels, pour-on formulations, emulsions, ointments or drops.
  • ophthalmic and dermatological formulations silver and other salts, ear drops, eye ointments, powder or solutions can be used.
  • suitable formulations can also be ingested through feed or drinking water.
  • gels, powders, powders, tablets, prolonged-release tablets, premixes, concentrates, granules, pellets, tablets, boluses, capsules, aerosols, sprays, inhalants can be used in humans and animals.
  • the compounds for the medicaments according to the invention can be incorporated into other carrier materials such as plastics, (plastic chains for local therapy), collagen or bone cement. be tested.
  • the active compound (s) of the formula (I), (II), (III) and (IV) in a total amount of from about 0.05 to about 600 , preferably 1 to 200 mg / kg body weight per 24 hours, if necessary in the form of several individual doses, to achieve the desired results.
  • a single dose contains the active ingredient (s) preferably in amounts of about 1 to about 200, in particular 3 to 60 mg / kg body weight.
  • the compounds according to the invention can be given in the usual concentrations and preparations in animals together with the feed or with feed preparations or with the drinking water.
  • the compounds according to the invention can be used outstandingly as bactericides, fungicides and herbicides in plants.
  • the main product is 2,4-di-0-isopropylidene-3-hydroxy-2-methylpentane-1,5-dialdehyde.
  • By-products are the bisphosphonic acid tetramethyl ester and 1, 3-dihydroxy-2, 4-0-isopropylidene-2-methyl-l-phosphonic acid di ethyl ester.
  • the starting point is 1, 3, 4-trihydroxybutan-2-one, which, as described above, via the Grignard reaction, the oxidation with aqueous sodium periodate solution and the isopropylidene sugar with dimethyl phosphite to give 1-hydroxy-2, 3-0-isopropylidene 3-methyl-4-butanal-1-phosphonic acid methyl ester is reacted, which can be hydrolyzed to the product using an acidic ion exchanger.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Arzneimittel mit einem Gehalt an mindestens einem Phosphonsäurederivat der allgemeinen Formel (I), wobei B der Formel (V), der Formel (VI) oder der Formel (VII) entspricht, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Estern und Amiden und Salze der Ester als Wirkstoff. Sie betrifft ferner die Verwendung zur Herstellung dieser Arzneimittel für die prophylaktische und therapeutische Behandlung von Infektionen durch Viren, Pilze, Bakterien oder Parasiten.

Description

Arzneimittel mit einem Gehalt an Phosphonsäurederivaten als
Wirkstoff und ihre Verwendung
Die Erfindung betrifft Arzneimittel mit einem Gehalt an Phosphonsäurederivaten und ihren Salzen, Estern und Amiden als Wirkstoff sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln für die therapeutische und prophylaktische Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier, die durch Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten hervorgerufen werden.
Es besteht ein starker Bedarf, für die Bereicherung der Behandlung von Mensch und Tier Arzneimittel für die Behandlung von Infektionen bereitzustellen, die nicht nur eine starke Wirksamkeit besitzen, sondern auch im Gegensatz zu anderen Arzneimitteln verringerte Nebenwirkungen zeigen und damit eine geringere Gesundheitsgefahr für den Menschen bedeuten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Arzneimittel zu entwickeln, das universell bei Infektionen durch Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten bei Menschen und Tieren einsetzbar ist und die oben angegebenen Bedingungen erfüllt.
Diese Aufgabe wird in völlig überraschender Weise durch die in Anspruch 1 definierte Stoffgruppe gelöst. Diese Stoffgruppe zeigt eine antiinfektiöse Wirkung sowohl gegen Viren als auch Bakterien, Pilze und ein- und mehrzellige Parasiten.
Ferner zeigen diese Verbindungen eine fungizide, bakterizide und herbizide Wirkung bei Pflanzen.
Die erfindungsgemäßen Phosphonsäurederivate entsprechen der allgemeinen Formel (I) :
H 0
I II B-Aι-C-A2-P-OX3 (I)
I I OH 0X4 wobei Ai und A2 beide oder eines auch wegfallen kann, gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die einen Alkylenrest, einen Alkenylenrest und einen Hy- droxyalkylenrest enthält, und vorzugsweise die Kohlenstoffkette -Aι-CHOH-A2- aus 2 bis 5 Kohlenstoffatomen besteht, besonders bevorzugt aus 3-4 Kohlenstoffatomen besteht, B aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Rest der Formel
(V)
Figure imgf000004_0001
wobei Ri aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest und Halogen besteht, aus einem Rest der Formel (VI)
Figure imgf000004_0002
wobei R2/ R3 und R4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest, Halogen besteht, und einem Rest der Formel (VII)
Figure imgf000005_0001
wobei Rsr Rε und R? gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem he- terocyclischen Rest, Halogen besteht, besteht, wobei X3 oder X4 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxylalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, Ester und Amide und Salze der Ester.
Vorzugsweise ist Ri in Formel (V) eine Methylgruppe.
Vorzugsweise sind in Formel (VI) R2 und R4 Wasserstoff und R3 eine Methylgruppe.
Vorzugsweise sind in Formel (VII) R5 eine Methylgruppe R6 aus der Gruppe ausgewählt, die aus H, OH und Methyl besteht, und R7 eine Hydroxygruppe . Insbesondere sind die Verbindungen bevorzugt, die der Formel
H 0 OH 0
I II I II H-C-C-C-A2-P-OX3 (II)
I I I H H OX4
entsprechen, wobei
A2 ein unverzweigtes Hydroxyalkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und
X3 und X4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, insbesondere Natrium, Kalium, und Methyl, Ethyl besteht.
Von diesen Verbindungen erweisen sich 3, 4-Dihydroxy-5-oxo- hexylphosphonsäuredinatriumsalz, 1,2,3, -Tetrahydroxy-5-oxo- hexylphosphonsäuredinatriu salz, 2,3, 4-Trihydroxy-5-oxo- hexylphosphonsäuredinatriumsalz, 1, 2, 3-Trihydroxy-4-oxo- pentylphosphonsäuredinatriumsalz und 2, 3-Dihydroxy-4- oxopentylphosphonsäuredinatriumsalz als besonders bevorzugt.
Insbesondere sind ebenfalls die Verbindungen bevorzugt, die der Formel
H CH3 OH 0
I I I II
HO-C-C — C-A2-P-OX3 ( I I I )
I I I I
H OH H OX4 entsprechen, wobei
A2 ein unverzweigtes Hydroxyalkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und
X3 und X4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, einem Metall der .ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, insbesondere Natrium, Kalium, Methyl und Ethyl besteht.
Von diesen Verbindungen erweisen sich 3, 4, 5-Trihydroxy-4- methyl-pentylphosphonsäuredinatriumsalz, 2,3,4, 5-Tetrahydroxy- 4-methyl-pentylphosphonsäuredinatriumsalz, 1,3,4, 5-Tetra- hydroxy-4-methyl-pentylphosphonsäuredinatriumsalz, 1,2,3,4,5- Pentahydroxy-4-methyl-pentylphosphonsäuredinatriumsalz als besonders bevorzugt.
Insbesondere sind ebenfalls die Verbindungen bevorzugt, die der Formel
0 CH3 OH 0
^ 1 1 II C-C C-A2-P-OX3 (IV)
/ I I I H OH H OX
entsprechen, wobei
A2 ein unverzweigtes Hydroxyalkylen oder ein unverzweigtes Al- kylen ist und aus 1 bis 3 Kohlenstoffatomen besteht und X3 und X4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, insbesondere Natrium, Kalium, und Methyl, Ethyl besteht.
Von diesen Verbindungen erweisen sich 3, 4-Dihydroxy-4-methyl- 5-oxo-pentylphosphonsäuredinatriumsalz, 2, 3, 4-Trihydroxy-4- methyl-5-oxo-pentylphosphonsäuredinatriumsalz, 1,2, 3-Tri- hydroxy-4-methyl-5-oxo-pentylphosphonsäuredinatriumsalz, 2- Monohydroxy-3-methyl-4-oxo-butylphosphonsäuredinatriumsalz, l,2-Dihydroxy-3-methyl-4-oxo-butylphosphonsäuredinatriumsalz als besonders bevorzugt.
Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend angegeben:
„Acyl" ist ein Substituent, der von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen vorstehenden Säuren entsprechenden Thiosäure oder Imidsäure, oder von einer organischen Sulfon- säure, wobei diese Säuren jeweils aliphatische, aromatische und/oder heterocyclische Gruppen im Molekül umfassen sowie Carbamoyl oder Carbamimidoyl . Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben.
Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet, zu denen die folgenden gehören:
Alkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl etc.);
Alkenoyl (z. B. Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl etc.); Alkylthioalkanoyl (z.B. Methylthioacetyl, Ethylthioacetyl etc. )
Alkansulfonyl (z.B. Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl etc. ) ;
Alkoxycarbonyl (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy- carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycar- bonyl etc. ) ;
Alkylcarbamoyl (z.B. Methylcarbamoyl etc.);
(N-Alkyl) -thiocarba oyl (z.B. (N-Methyl) -thiocarbamoyl etc.); Alkylcarba imidoyl (z.B. Methylcarbamimidoyl etc.); Oxalo; Alkoxalyl (z.B. Methoxalyl, Ethoxalyl, Propoxalyl etc.).
Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasserstoffteil, insbesondere die Al- kylgruppe bzw. der Alkanrest, ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Hydroxy, Hydroxyimino, Carboxy, Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy etc.), Alkoxycarbonyl, Acylami- no (z.B. Benzyloxycarbonylamino etc.), Acyloxy (z.B. Acetoxy, Benzoyloxy etc.) und dergleichen; als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z.B. mit Amino, Carboxy, Amino und Carboxy, Halogen, Acylamino oder dergleichen substituierte Alkanoyle zu nennen.
Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nicht substituierter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phenyl, Toluyl, Xylyl, Naphthyl und dergleichen umfassen kann; geeignete Beispiele werden nachfolgend angegeben: Aroyl (z.B, Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phthaloyl etc. ) ;
Aralkanoyl (z.B. Phenylacetyl etc.);
Aralkenoyl (z.B. Cinnamoyl etc.);
Aryloxyalkanoyl (z.B. Phenoxyacetyl etc.);
Arylthioalkanoyl (z.B. Phenylthioacetyl etc.);
Arylaminoalkanoyl (z.B. N-Phenylglycyl, etc.);
Arensulfonyl (z.B.Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsulfonyl,
Naphthalinsulf onyl etc.);
Aryloxycarbonyl (z.B. Phenoxycarbonyl, Naphthyl-oxycarbonyl etc. ) ;
Aralkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl etc.);
Arylcarbamoyl (z.B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl etc.);
Arylglyoxyloyl (z.B. Phenylglyoxyloyl etc.).
Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylreste kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Aryl- rest) und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Alkanrest) ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie solche, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe bzw. den Alkanrest bereits angegeben wurden. Insbesondere und als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit besonderen Substituenten werden mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acyloxy substituiertes Aroyl und mit Hydroxy, Hydroxyimino, Dihalogenalkanoyloxyimino substituiertes Aralkanoyl angegeben sowie
Arylthiocarbamoyl (z.B. Phenylthiocarbamoyl etc.); Arylcarbamimidoyl (z.B. Phenylcarbamimidoyl etc.).
Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden, der von einer Säure mit heterocyclischer Gruppe stammt; dazu gehören:
Heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein aromatischer oder aliphatischer 5-bis 6-gliedriger He- terocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ist (z.B. Thiophenyl, Fu- royl, Pyrrolcarbonyl, Nicotinoyl etc.); — ö -
Heterocyclus-Alkanoyl, bei dem der heterocyclische Rest 5- bis 6-gliedrig ist und zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist (z.B. Thiophen- yl-acetyl, Furylacetyl, Imidazolylpropionyl, Tetrazolylacetyl, 2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetyl etc.) und dergleichen.
Bei den obigen Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl- und Alkan- gruppen angegeben wurden.
„Alkyl" ist ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, -Isopro- pyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen.
„Hydroxylalkyl" ist ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylrest mit bis zu 9 Kohlenstoffen, der mindestens eine Hydroxylgruppe aufweist, bevorzugt ein oder zwei Hydroxylgruppen.
Zu „Alkenyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkenylgrup- pen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Vinyl, Propenyl (z.B. 1-Propenyl, 2-Propenyl) , 1-Methylpropenyl, 2- Methylpropenyl, Butenyl, 2-Ethylpropenyl, Pentenyl, Hexenyl.
Zu „Alkinyl" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkinylgrup- pen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen.
Cycloalkyl steht vorzugsweise für ein ggfs. substituiertes C3- C7-Cycloalkyl; als mögliche Substituenten sind u.a. Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen geeignet.
Aryl ist ein aromatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Phenyl Naphthyl usw., der ggf. einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, wie Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.
Zu „Aralkyl" gehören Mono-, Di-, Triphenylalkyle wie Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl und dergleichen, wobei der aromatische Teil ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy etc.), Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom etc.), Nitro und dergleichen.
Zu „Alkylen" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkylengrup- pen, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen und durch die Formel -(CnH2n)- wiedergegeben werden können, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 9 ist, wie Methylen, Ethylen, Trimethylen, Methylethylen, Tetramethylen, 1-Methyltrimethylen, 2-Ethylethylen, Pentame- thylen, 2-Methyltetramethylen, Isopropylethylen, Hexamethylen, und dergleichen; bevorzugte Alkylenreste haben bis zu 4 Koh- lenstoffatome und besonders bevorzugt werden Reste mit 3 Kohlenstoffatomen wie z.B. Trimethylen.
Zu „Alkenylen" gehören gerad- oder verzweigtkettige Alkenylen- gruppen mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, die durch die Formel ~ (CnH2n-2) - wiedergegeben werden können, in der n eine ganze Zahl von 2 bis 9 ist, wie z.B. Vinylen, Propenylen (z.B. 1-Propenylen, 2- Propenylen) , 1-Methylpropenylen, 2-Methylpropenylen, Buteny- len, 2-Ethylpropenylen, Pentenylen, Hexenylen und dergleichen; besonders bevorzugt kann der Alkenylenrest bis zu 5 Kohlenstoffatome aufweisen und insbesondere 3 Kohlenstoffatome wie z.B. 1-Propenylen.
Zu „Hydroxyalkylen" können gerad- oder verzweigtkettige Alkylenreste gehören, die bis zu 9 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei mindestens ein ausgewähltes Kohlenstoffatom mit einer Hy- droxygruppe substituiert ist; diese Reste können durch die Formel - (CnH2n_z) (OH) 2- wiedergegeben werden, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 9 ist und z eine ganze Zahl ist, für die 1 < z < n gilt. Zu geeigneten Beispielen für solche Hydroxyalkylengruppen gehören Hy- droxymethylen, Hydroxyethylen (z.B. 1-Hydroxyethylen und 2- Hydroxyethylen) , Hydroxytrimethylen (z.B. 1-Hydroxy- trimethylen, 2-Hydroxytrimethylen und 3-Hydroxytrimethylen) , Hydroxytetramethylen (z.B. 2-Hydroxytetramethylen) , 2-Hydroxy- 2-methyltrimethylen, Hydroxypentamethylen (z.B. 2-Hydroxy- pentamethylen) , Hydroxyhexamethylen (z.B. 2-Hydroxyhexa- methylen) und dergleichen. Besonders bevorzugt wird ein niederes Hydroxyalkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere ein solches mit 3 Kohlenstoffatomen wie z.B. 2- Hydroxytrimethylen.
Vorzugsweise können die Reste X3 und X4 so gewählt werden, daß Ester an der Phosphonogruppe gebildet werden. Zu geeigneten Beispielen für solche Ester gemäß der Formeln (I), (II), (III) und (IV) zählen geeignete Mono- und Diester, und zu bevorzugten Beispielen für solche Ester gehören Alkylester (z.B. Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butyle- ster, Isobutylester, Hexylester etc.);
Aralkylester (Benzylester, Phenethylester, Benzhydrylester, Tritylester etc. ) ;
Arylester (z.B. Phenylester, Tolylester, Naphthylester etc.); Aroylalkylester (z.B. Phenacylester etc.); und Silylester (z.B. von Trialkylhalogensilyl, Dialkyldihalogensilyl, Alkyl- trihalogensilyl, Dialkylarylhalogensilyl, Trialkoxyhalogen- silyl, Dialkylaralkylhalogensilyl, Dialkoxydihalogensilyl, Trialkoxyhalogensilyl etc.) und dergleichen.
Beim obigen Ester kann der Alkan- und/oder Arenteil wahlweise zumindest einen geeigneten Substituenten aufweisen wie Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder dergleichen.
Bevorzugt sind X3 und X ein Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium, oder Ammoniumverbindungen, die sich von Ethy- lendiamin oder Aminosäuren ableiten. D.h. es werden die Salzverbindungen der Phosphonsäurederivate mit organischen oder anorganischen Basen (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Calcium- salz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Magnesiumsalz, Triethyla- minsalz, Ethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, Ethylendiamin- salz, N,N"-Dibenzylethylendiaminsalz etc.) sowie Salze mit Aminosäuren (z.B. Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz etc.) und dergleichen gebildet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formeln (I) , (II), (III) oder (IV) können in ihrer protonierten Form als Ammoniumsalz organischer oder anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Benzoesäu- re, etc. vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I), (II), (III) oder (IV) lassen beispielsweise für Doppelbindungen enthaltende oder chirale Gruppen Ri, R2, R3, R, R5, Rβ, R, X3, X oder Ai oder A2 das Auftreten räumlicher Isomerer zu. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen alle räumlichen Isomere sowohl als Reinstoffe als auch in Form ihrer Mischungen.
Die Phosphonsäurederivate sind für die therapeutische und prophylaktischen Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier geeignet, die durch Viren, Bakterien, ein- und mehrzellige Parasiten und Pilze hervorgerufen werden.
Die Verbindungen sind gegen einzellige Parasiten (Protozoen) wirksam, insbesondere gegen Erreger der Malaria und der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzidio- se, der Giardiose und der Lambliose.
Sie sind daher insbesondere als Malariaprophylaxe und als Prophylaxe der Schlafkrankheit sowie der Chagas-Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Trichomoniasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose geeignet. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind insbesondere gegen die folgenden Bakterien einsetzbar:
Bakterien der Familie Propionibacteriaceae, insbesondere der Gattung Propionibacterium, insbesondere die Art Propionibacte- rium acnes,
Bakterien der Familie Actinomycetaceae, insbesondere der Gattung Actinomyces,
Bakterien der Gattung Corynebacteriu , insbesondere die Arten Corynebacterium diphteriae und Corynebacterium pseudotubercu- losis,
Bakterien der Familie Mycobacteriaceae, der Gattung Mycobacte- rium, insbesondere die Arten Mycobacterium leprae, Mycobacte- rium tuberculosis, Mycobacterium bovis und Mycobacterium avi- um,
Bakterien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia trachomatis und Chlamydia psittaci,
Bakterien der Gattung Listeria, insbesondere die Art Listeria monocytogenes,
Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae, Bakterien der Gattung Clostridium,
Bakterien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia enterocolitica und Yersinia ruckeri,
Bakterien der Familie Mycoplasmataceae, der Gattungen My- coplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycoplasma pneu- moniae,
Bakterien der Gattung Brucella, Bakterien der Gattung Bordetella,
Bakterien der Familie Neiseriaceae, insbesondere der Gattungen Neisseria und Moraxella, insbesondere die Arten Neisseria me- ningitides, Neisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis, Bakterien der Familie Vibrionaceae, insbesondere der Gattungen Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas und Photobacterium, insbesondere die Arten Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum und Aeromonas salmonicidas,
Bakterien der Gattung Campylobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni, Campylobacter coli und Campylobacter fe- tus,
Bakterien der Gattung Helicobacter, insbesondere die Art Heli- cobacter pylori,
Bakterien der Familien Spirochaetaceae und der Leptospiraceae, insbesondere der Gattungen Treponema, Borrelia und Leptospira, insbesondere Borrelia burgdorferi, Bakterien der Gattung Actinobacillus,
Bakterien der Familie Legionellaceae, der Gattung Legionella, Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Bartonella- ceae,
Bakterien der Gattungen Nocardia und Rhodococcus, Bakterien der Gattung Dermatophilus,
Bakterien der Familie Pseudomonadaceae, insbesondere der Gattungen Pseudomonas und Xanthomonas,
Bakterien der Familie Enterobacteriaceae, insbesondere der Gattungen Escherichia, Klebsieila, Proteus, Providencia, Sal- monella, Serratia und Shigella,
Bakterien der Familie Pasteurellaceae, insbesondere der Gattung Haemophilus,
Bakterien der Familie Micrococcaceae, insbesondere der Gattungen Micrococcus und Staphylococcus,
Bakterien der Familie Streptococcaceae, insbesondere der Gattungen Streptococcus und Enterococcus und
Bakterien der Familie Bacillaceae, insbesondere der Gattungen Bacillus und Clostridium.
Damit eignen sich die erfindungsgemäßen organischen Verbindungen und ihre Derivate zur Behandlung der Diphterie, der Acne vulgaris, der Listeriosen, des Rotlaufs bei Tieren, der Gasbrand beim Mensch und beim Tier, Pararauschbrand bei Mensch und Tier, Tuberkulose bei Mensch und Tier, Lepra, und weitere Mykobacteriosen bei Mensch und Tier, der Paratuberkulose der Tiere, Pest, mesenterialen Lymphadenitis und Pseudotuberkulose bei Mensch und Tier, Cholera, Legionärskrankheit, Borreliose bei Mensch und Tier, Leptospirosen bei Mensch und Tier, Syphilis, Campylobacter-Enteritiden bei Mensch und Tier, Moraxella- Keratokonjunc-tivitis und Serositis der Tiere, Brucellosen der Tiere und des Menschen, Milzbrand bei Mensch und Tier, Akti- nomykose bei Mensch und Tier, Streptotrichosen, Psittako- se/Ornithose bei Tieren, und Q-Fieber und Ehrlichiose.
Weiter ist der Einsatz nützlich bei der Helicobacter- Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes.
Es können auch Kombination mit einem weiteren Antibiotikum zur Behandlung der obengenannten Erkrankungen eingesetzt werden. Für Kombinationspräparate mit anderen Antiinfektiva eignen sich insbesondere Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol, Pyrazina- id, Streptomycin, Protionamid und Dapson zur Behandlung der Tuberkulose.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind ferner insbesondere bei Infektionen mit folgenden Viren einsetzbar: Parvoviridae: Parvoviren, Dependoviren, Densoviren, Adenoviridae: Adenoviren, Mastadenoviren, Aviadenoviren, Papovaviridae: Papovaviren, insbesondere Papillomaviren (sogenannte Warzenviren) , Polyomaviren, insbesondere JC-Virus, BK- Virus, und Miopapovaviren,
Herpesviridae: Alle Herpesviren, insbesondere Herpes-Simplex- Viren, der Varizellen/Zoster-Viren, menschlicher Zytomegalie- virus, Epstein-Barr-Viren, alle humanen Herpesviren, humanes Herpesvirus 6, Humanes Herpesvirus 7, humanes Herpesvirus 8, Poxviridae: Pockenviren, Orthopox-, Parapox-, Molluscum- Contagiosum-Virus, Aviviren, Capriviren, Leporipoxviren, alle primär hepatotropen Viren, Hepatitisviren: Hepatitis-AViren, Hepatitis-B-Viren, Hepatitis-C-Viren, Hepatitis-D- Viren, Hepatitis-E-Viren, Hepatitis-F-Viren, Hepatits-G-Viren, Hepadnaviren: sämtliche Hepatitisviren, Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-D-Viren,
Picornaviridae: Picornaviren, alle Enteroviren, alle Polioviren, alle Coxsackieviren, alle Echoviren, alle Rhinoviren, He- patitis-A-Virus, Aphthoviren, Calciviridae: Hepatitis-E-Viren, Reoviridae: Reoviren, Orbiviren, Rotaviren,
Togaviridae: Togaviren, Alphaviren, , Rubiviren, Pestiviren, Rubellavirus,
Flaviviridae: Flaviviren, FSME-Virus, Hepatitis-C-Virus, Orthomyxoviridae : Alle Influenzaviren, Paramyxoviridae: Paramyxoviren, Morbillivirus, Pneumovirus, Masernvirus, Mumpsvirus,
Rhabdoviridae: Rhabdoviren, Rabiesvirus, Lyssavirus, viskulä- res Stomatitisvirus, Coronaviridae: Coronaviren,
Bunyaviridae: Bunyaviren, Nairovirus, Phlebovirus, Uukuvirus, Hantavirus,
Arenaviridae: Arenaviren, lymphozytäres Choriomeningitis- Virus,
Retroviridae: Retroviren, alle HTL-Viren, humanes T-cell leu- kämie-Virus, Oncornaviren, Spumaviren, Lentiviren, Alle HI- Viren,
Filoviridae: Marburg- und Ebolavirus, Slow-virus-Infektionen, Prionen, Onkoviren, Leukämie-Viren.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind somit zur Bekämpfung folgender viraler Infekte geeignet:
Eradikation von Papillomaviren zur Vorbeugung von Tumoren, insbesondere von Tumoren der Geschlechtsorganen verursacht durch Papillomaviren beim Menschen, Eradikation von JC-Viren und BK-Viren, Eradikation von Herpesviren, Eradikation humaner Herpesviren 8 zur Behandlung der Kaposi-Sarkoma, Eradikation von Zytomegalie-Viren vor Transplantationen, Eradikation von Eppstein-Barr-Viren vor Transplantation und zur Vorbeugung von Eppstein-Barr-Viren-assozierten Tumoren, Eradikation von Hepatitisviren zur Behandlung von chronischen Leber-Erkrankungen und zur Vorbeugung von Lebertumoren und Leberzirrhosen, Eradikation von Coxsackieviren bei Kardiomyopathien, Eradikation von Coxsackieviren bei Diabetes-mellitus-Patienten, Eradikation von Immunschwäche-Viren in Mensch und Tier, Behandlung von Begleitinfektionen in AIDS-Patienten, Behandlung von Entzündungen viraler Genese des Respirationstraktes (Larynxpapillo- me, Hyberplasien, Rhinitis, Pharyngitis, Bronchitis, Pneumoni- en) , der Sinnesorgane (Keratokonjunktivitis) , des Nervensystems (Poliomyelitis, Meningoenzephalitis, Enzephalitis, subakute sklerosierende Panenzephalitis, SSPE, progressive multifokale Leukoenzephalopathie, Lymphozytäre Choriomeningitis) , des Magen-Darm-Traktes (Stomatitis, Gingivostomatitis, Ösopha- gitis, Gastritis, Gastroenteritis, Durchfallerkrankungen) , der Leber und des Gallensystems (Hepatitis, Cholangitis, hepato- zelluläres Karzinom) , des lymphatischen Gewebes (Mononukleose, Lymphadenitis) , des hämatopoetischen Systems, der Geschlechtsorgane (Mumpsorchitis) , der Haut (Warzen, Dermatitis, Herpes labialis, Fieberbläschen, Herpes Zoster, Gürtelrose) , der Schleimhäute (Papillome, Konjunktivapapillome, Hyperplasien, Dysplasien) , des Herz-Blutgefäß-Systems (Arteriitis, Myokarditis, Endokarditis, Perikarditis) , des Nieren-Harnweg-Systems, der Geschlechtsorgane (Anogenitale Läsionen, Warzen, Genitalwarzen, spitzen Kondylome, Dysplasien, Papillome, Zervix- dysplasien, Condylomata acuminata, Epidermodysplasia verruci- formis) , der Bewegungsorgane (Myositis, Myalgien) , Behandlung der Maul- und Klauenseuche der Paarhufer, des Colorador Zeckenfiebers, des Dengue-Syndroms, des hämorrhagisches Fiebers, der Frühsommermeningoenzephalitis (FSME) und des Gelbfiebers.
Die Mittel sind geeignet zur Kombination mit anderen Mittel mit antiviralen Eigenschaften.
Die beschriebenen Verbindungen, d.h. die Phosphonsäurederivate nach Formel (I), (II), (III) und (IV) und Ester und Amide derselben an der Phosphonogruppe sowie Salze derselben zeigen eine starke zytotoxische Wirksamkeit gegenüber ein- und mehrzelligen Parasiten, Pilzen, Bakterien und Viren. Demgemäß sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von Infektionskrankheiten brauchbar, die durch Viren, Bakterien, Parasiten und Pilze bei Mensch und Tier verursacht werden. Die Verbindungen sind auch für den Einsatz zur Vorbeugung von Erkrankungen, die durch Viren, Bakterien, Parasiten und Pilze hervorgerufen werden, geeignet.
Die erfindungsgemäßen Phosphonsäurederivate, hierzu gehören im allgemeinen pharmazeutisch verträgliche Salze, Amide, Ester, ein Salz eines solchen Esters, oder aber Verbindungen, die bei Applikation die erfindungsgemäßen Verbindungen als Stoffwechselprodukte oder Abbauprodukte bereitstellen, auch "Prodrugs" genannt, können für die Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise analog zu bekannten antiinfektiös wirkenden Mitteln (gemischt mit einem nicht toxischen pharmazeutisch akzeptablen Träger) zubereitet werden.
Zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen gehören Salze, die die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I) , (II), (III) und (IV) in ihrer protonierten Form als Ammoniumsalz anorganischer oder organischer Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure bilden.
Pharmazeutisch besonders geeignet sind auch die Salze, die durch geeignete Auswahl von X3 und X gebildet werden, wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Ammoniumsalz, Ethanolaminsalz, Triethylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz und Salze einer Aminosäure wie Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz.
Die pharmazeutisch wirksamen Mittel können in Form von pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten zubereitet werden. Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, _ _
Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulo- se, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternä- re Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Ma- gnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikrover- kapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bento- nite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Pro- pylenglykol, 1, 3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydro- furfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitan-Ester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahy- droxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbesserte Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten.
Die Wirkstoffe der Formeln (I), (II), (III) und (IV) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen der Formeln (I), (II), (III) und (IV) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Ferner können die Phosphonsäurederivate in den pharmazeutischen Mitteln in Kombination mit Sulfonamid, Sulfadoxin, Ar- temisinin, Atovaquon, Chinin, Chloroquin, Hydroxychloroquin, Mefloquin, Halofantrin, Pyrimethamin, Armesin, Tetracycline, Doxycyclin, Proguanil, Metronidazol, Praziquantil, Niclosamid, Mebendazol, Pyrantel, Tiabendazol, Diethylcarbazin, Piperazin, Pyrivinum, Metrifonat, Oxamniquin, Bithionol oder Suramin oder mehreren dieser Substanzen vorliegen.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffe .
Die genannten Zubereitungen können bei Mensch und Tier entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär, subkutan) , intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Puder, Salbe, Tropfen) und zur Therapie von Infektionen in Hohlräumen, Körperhöhlen angewendet werden. Als geeignete Zubereitungen kommen Injektionslösungen, Lösungen und Suspensionen für die orale Therapie, Gele, Aufgußformulierungen, Emulsionen, Salben oder Tropfen in Frage. Zur lokalen Therapie können ophtalmologische und dermatologische Formulierungen, Silber- und andere Salze, Ohrentropfen, Augensalben, Puder oder Lösungen verwendet werden. Bei Tieren kann die Aufnahme auch über das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulierungen erfolgen. Ferner können Gele, Pulver, Puder, Tabletten, Retard-Tabletten, Premixe, Konzentrate, Granulate, Pellets, Tabletten, Boli, Kapseln, Aerosole, Sprays, Inhalate bei Mensch und Tier angewendet werden. Ferner können die Verbindungen für die erfindungsgemäßen Arzneimittel in andere Trägermaterialien wie zum Beispiel Kunststoffe, (Kunststoffketten zur lokalen Therapie) , Kollagen oder Knochenzement eingearbei- tet werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formel (I), (II), (III) und (IV) in Gesamtmengen von etwa 0,05 bis etwa 600, vorzugsweise 1 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 200, insbesondere 3 bis 60 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch den Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen bei Tieren zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden.
Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorragend als Bakterizide, Fungizide und Herbizide bei Pflanzen eingesetzt werden.
Im folgenden werden beispielhaft einige Synthesewege für die erfindungsgemäßen erfindungsgemäßen Phosphonsäurederivate angegeben:
Beispiel 1 : Darstellung von H3C-C (=0) -CH(OH) -CH (OH) -CH (OH) -PO(OR)2
1. Herstellung von 2, 3-Di-Q-isopropyliden-4-oxo-pentanal
25 mmol 2, 3-Dihydroxy-4-oxo-pentanal (Lit: Sonntag, Dizdaro- glu, Carbohydr. Res. 1977, 58, 21-25) wird mit einem Überschuß Aceton und einigen Tropfen Schwefelsäure 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen wäscht man mit wenig Diethylether und setzt das Rohprodukt direkt weiter um. Neben 2, 3-Dihydroxy-4-oxo-pentanal sind Lävulinsäure oder das Analogon zu Isorhamnonose (vgl. Lit: Helferich, Himmen, Ber. dt. Che . Ges. 1929, 62, 2136) weitere mögliche Ausgangsverbindungen.
2. Herstellung von l-Hydroxy-2, 3-Q-isopropyliden-4-oxo- pentylphosphonsäure-dimethylester
10 mmol 2, 3-Di-0-isopropyliden-4-oxo-pentanal werden unter starkem Rühren zu 10 mmol Dimethylphosphit gegeben und 5 Tropfen einer 10 %igen Natriummethanolat-Lösung dazu getropft. Die Reaktionsmischung erhitzt sich stark. Nach dem Abkühlen erstarrt die Lösung nach und nach. Das Öl wird mit Diethylether mehrmals gewaschen, filtriert und aus Diethylether oder Aceton umkristallisiert .
2. Herstellung von 1, 2, 3-Trihydroxy-4-oxo-pentylphosphonsäure 2 mmol l-Hydroxy-2, 3-isopropyliden-4-oxo-pentylphosphonsäure- dimethylester werden ca. 24 h bei 90 °C mit 100 mg Levatit S 100 H+ gerührt. Nach dem Abkühlen filtriert man vom Ionentau- scher ab und engt ein. Zurück bleibt ein Öl. Eine gefriergetrocknete Probe wird über Phosphorpentoxid getrocknet und kristallisiert nach mehrtägigem Stehen an Luft bei Raumtemperatur aus.
Beispiel 2 :
Darstellung von OHC-C (OH) (CH3) -CH (OH) -CH (OH) -CH(OH) τPO(OR)2
1. Herstellung von 1, 2, 3, 4, 5-Pentahydroxy-2-methylpentan (a) Zu 0.2 mol Magnesiumspänen in 20 ml absolutem Diethylether gibt man 0.2 mol Iodmethan, gelöst in 60 ml des gleichen Lösungsmittels so zu, daß der Ether leicht siedet. Nach beende- ter Zugabe kocht man weitere 30 min unter Rückfluß, läßt abkühlen und tropft 0.16 mol 1, 3, 4, 5-Tetrahydroxy-pentan-2-on (D-2-Pentulose) (Lit: Fromm, J. Biol. Chem. 1958, 233, 1049 oder Glatthaar, Reichstein, Helv. Chim. Acta 1935, 18, 80) zu und rührt 30 min unter Rückfluß. Nach Abkühlen auf 0 °C wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, die Ether- Phase abgetrennt, die wäßrige Phase mehrmals mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel entfernt man unter reduziertem Druck und erhält perhydroxyliertes 2-Methylpentan.
2. Herstellung von 2, 3, 4-Trihydroxy-2-methyl-pentan-l, 5- dialdehyd (b)
Eine Lösung von 1.2 g Natriumperiodat in 30 ml Wasser wird unter Rühren zu einer Lösung von 0.01 mol 1,2,3,4,5- Pentahydroxy-2-methylpentan in 25 ml Wasser gegeben. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur filtrierte man ab. Das Filtrat wird mit Methylenchlorid extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Bisaldehyd wird unmittelbar weiter umgesetzt.
3. Herstellung eines Gemisches von Di-O-isopropyliden- monohydroxy-pentan-1, 5-dialdehyden (c)
0.015 mol 2, 3, 4-Trihydroxy-2-methyl-pentan-l, 5-dialdehyd wird zu 40 ml Aceton und einigen Tropfen Schwefelsäure gegeben, 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird mit wenig Ether gewaschen und direkt weiter umgesetzt.
Hauptprodukt ist 2, 4-Di-0-isopropyliden-3-hydroxy-2- methylpentan-1, 5-dialdehyd.
4. Herstellung von 1, 3-Dihydroxy-2, 4-0-isopropyliden-4-methyl- 1-phosphonsäure-dimethylester (d)
10 mmol 2, 4-Di-0-isopropyliden-3-hydroxy-2-methylpentan-l, 5- dialdehyd werden unter starkem Rühren zu 10 mmol Dimethylphos- phit gegeben und 5 Tropfen einer 10 %igen Natriummethanolat- Lösung dazu getropft. Die Reaktionsmischung erhitzt sich stark. Nach dem Abkühlen läßt man das Reaktionsprodukt erstarren, kocht das Öl mehrmals mit Ether aus und filtriert sobald sich das Öl pulverisieren läßt.
Nebenprodukte sind der Bisphosphonsäuretetramethylester und 1, 3-Dihydroxy-2, 4-0-isopropyliden-2-methyl-l-phosphonsäure- di ethylester.
5. Herstellung von 1, 2, 3, -Tetrahydroxy-4-methyl-5-pentanal-l- phosphonsäure (e)
4 mmol l-Hydroxy-2, 3-isopropyliden-4-oxo-pentylphosphonsäure- dimethylester werden ca. 24 h bei 90 °C mit 200 mg Levatit S 100 H+ gerührt. Nach dem Abkühlen filtriert man den Ionentau- scher ab und engt ein. Zurück bleibt ein Öl. Längeres Stehen an Luft ergibt einen kristallinen Feststoff.
Beispiel 3 :
Darstellung von OHC-C(OH) (CH3) -CH (OH) -CH (OH) -PO (OR) 2
1. Herstellung von 1, 2, 3-Trihydroxy-3-methyl-4-butanal-l- phosphonsäure
In Analogie zur Synthese von 1, 2, 3, 4-Tetrahydroxy-4-methyl-5- pentanal-1-phosphonsäure kann 1, 2, 3-Trihydroxy-3-methyl-4- butanal-1-phosphonsäure synthetisiert werden.
2. Herstellung von 1, 2, 3-Trihydroxy-3-methyl-4-butanal-l- phosphonsäure
Ausgangspunkt ist 1, 3, 4-Trihydroxybutan-2-on, das wie oben beschrieben, über die Grignard-Reaktion, die Oxidation mit wäßriger Natriumperiodatlösung und den Isopropyliden-Zucker mit Dimethylphosphit zum l-Hydroxy-2, 3-0-isopropyliden-3-Methyl-4- butanal-1-phosphonsäsuremethylester umgesetzt wird, der sich per saurem Ionentauscher zum Produkt hydrolysieren läßt.
Beispiel 4 :
Darstellung von H2C (OH) -CH (OH) -CH (OH) -C (=0) -PO (OR) 2 mit R = H oder Na+
1. Herstellung von 2, 4-Q-Isopropyliden-3-hydroxybutyraldehyd
(a)
25 mmol 2, 3, 4-Trihydroxybutyraldehyd werden mit katalytischen
Mengen FeCl3 in 40 -50 ml Aceton 16 h bei Raumtemperatur ge- rührt. Nach dem Filtrieren und Einengen, wäscht man mit wenig Diethylether. Das Rohprodukt kann direkt weiter umgesetzt werden.
2. Herstellung von 2, 4-0-Isopropyliden-3-hydroxybuttersäure
U≥l
Zu 20 mmol 2, 4-0-Isopropyliden-3-hydroxybutyraldehyd in Wasser tropft man unter starkem Rühren 1.3 Äquivalente Brom. Entstehender Bromwasserstoff kann durch Einleiten von Stickstoff teilweise entfernt werden. Mehrmaliges Einengen der wäßrigen Lösung ergibt das Produkt, das nochmals mit Ether gewaschen wird.
3. Herstellung von 2, 4-0-Isopropyliden-3-hydroxybuttersäure- chlorid (c)
Die Mischung von 18 mmol 2, 4-0-Isopropyliden-3-hydroxybutter- säure und 26 mmol Thionylchlorid wird so lange unter Rückfluß gekocht, bis die Entwicklung von Chlorwasserstoffgas und Schwefeldioxid beendet ist. Überschüssiges Thionylchlorid wird bei Raumtemperatur im Vakuum entfernt. Das Produkt kann hoch- druck-flüssigkeits-chromatographisch gereinigt werden.
4. Herstellung von 2, 3, 4-Trihydroxy-l-oxo-butylphosphonsäure 1dl
Zu 50 mmol des Säurechlorids tropft man bei 5 °C ein Äquivalent Trimethylphosphit, läßt dann auf Raumtemperatur erwärmen und rührt weitere 2 h. Entstehender 2, 4-0-Isopropyliden-3- hydroxy-1-oxo-butylphosphonsäure-dimethylester entsteht in hohen Ausbeuten und wird direkt in 5 ml Acetonitril gelöst, mit 1.25 Äqivalenten Natriumiodid versetzt und unter Rückfluß gekocht. Die vollständige Umsetzung zur freien Phosphonsäure läßt sich per 1H-NMR beobachten. Alternativ dazu erhält man mit dem Ionentauscher Levatit S 100 H+ identisches Produkt.

Claims

Patentansprüche
Arzneimittel mit einem Gehalt an mindestens einem Phosphon- säurederivat der allgemeinen Formel (I) :
H 0 I II
B-Aι-C-A2-P-OX3 (I)
I I
OH OX4
wobei Ai und A2 beide oder eines von beiden auch wegfallen kann, gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die einen Alkylenrest, einen Alkenylenrest und einen Hydroxyalkylenrest enthält, und B aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einem Rest der Formel (V)
Figure imgf000028_0001
wobei Ri aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischen Rest und Halogen besteht, einem Rest der Formel (VI)
Figure imgf000028_0002
wobei R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substitu- iertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocy- clischen Rest, Halogen besteht, und einem Rest der Formel (VII)
Figure imgf000029_0001
wobei R5, Rε und R7 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, OH, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Acyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocy- clischen Rest, Halogen besteht, besteht, wobei X3 oder X4 gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, substituiertem und unsubstituiertem Alkyl, substituiertem und unsubstituiertem Hydroxyalkyl, substituiertem und unsubstituiertem Aryl, substituiertem und unsubstituiertem Aralkyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkenyl, substituiertem und unsubstituiertem Alkinyl, substituiertem und unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem und unsubstituiertem heterocyclischem Rest, einem Silyl, einem Kation einer organischen und anorganischen Base, insbesondere einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, Ammonium, substituiertem Ammonium und Ammoniumverbindungen, die sich von Ethylendiamin oder Aminosäuren ableiten, besteht, und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Estern und
A iden und Salze der Ester als Wirkstoff.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphonsäurederivate der Formel (II)
H 0 OH 0
I II I II
H-C-C-C-A2-P-OX3 (II)
I I I
H H OX4
entsprechen, wobei
A2 ein unverzweigtes Hydroxyalkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und
X3 und X4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, insbesondere Natrium, Kalium, Methyl und Ethyl 'besteht .
3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus 3, 4-Dihydroxy-5-oxo-hexylphos- phonsäuredinatriumsalz, 1,2,3, 4-Tetrahydroxy-5-oxohexyl- phosphonsäuredinatriumsalz, 2,3, 4-Trihydroxy-5-oxohexyl- phosphonsäuredinatriumsalz, 1,2, 3-Trihydroxy-4-oxopentyl- phosphonsäuredinatriumsalz und 2, 3-Dihydroxy-4-oxopentyl- phosphonsäuredinatriumsalz besteht .
4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphonsäurederivate der Formel (III)
H CH3 OH 0 I I I II HO-C-C — C-Ar-P-OX3 (III)
I I I I
H OH H OX4
entsprechen, wobei
A ein unverzweigtes Hydroxyalkylen mit 1 bis 3 Kohlenstof- fatomen ist und
X3 und X4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, insbesondere Natrium, Kalium, und Methyl, Ethyl besteht.
5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus 3, 4, 5-Trihydroxy-4-methylpentyl- phosphonsäuredinatriumsalz, 2,3,4, 5-Tetrahydroxy-4-methyl- pentylphosphonsäuredinatrium-salz, 1,3,4, 5-Tetra-hydroxy-4- methyl-pentylphosphonsäure-dinatriumsalz und 1,2,3,4,5- Pentahydroxy-4-methyl-pentyl-phosphonsäuredinatriumsalz besteht.
6. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Phosphonsäurederivate der Formel (IV)
0 CH3 OH 0
^ 1 1 II
C-C — - C-A2-P-OX3 (IV)
/ 1 1 1
H H H OX4
entsprechen, wobei
A2 ein unverzweigte Hydroxyalkylen oder unverzweigtes Al- kylen ist und aus 1 bis 3 Kohlenstoffatomen besteht und X3 und X4 gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, einem Metall der ersten, zweiten oder dritten Hauptgruppe des Periodensystems, insbesondere Natrium, Kalium, und Methyl, Ethyl besteht.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus 3, 4-Dihydroxy-4-methyl-5-oxo-pentylphosphonsäuredinatrium- salz, 2, 3, 4-Trihydroxy-4-methyl-5-oxo-pentylphosphonsäure- dinatriumsalz, 1,2, 3-Trihydroxy-4-methyl-5-oxo-pentyl- phosphonsäuredinatriumsalz, 2-Monohydroxy-3-methyl-4-oxo- butylphosphonsäuredinatriumsalz und 1, 2-Dihydroxy-3-methyl- 4-oxo-butylphosphonsäuredinatriumsalz besteht .
Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 1 bis 7 für die therapeutische und prophylaktische Behandlung von Infektionen bei Mensch und Tier, die durch Pilze, Bakterien, Viren und Parasiten hervorgerufen werden.
Verwendung nach Anspruch 8 zur Behandlung von Infekten, die durch Bakterien hervorgerufen werden, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Bakterien der Familie Propionibac- teriaceae, insbesondere der Gattung Propionibacterium, insbesondere die Art Propionibacterium acnes, Bakterien der Familie Actinomycetaceae, insbesondere der Gattung Acti- nomyces, Bakterien der Gattung Corynebacterium, insbesondere die Arten Corynebacterium diphteriae und Corynebacterium pseudotuberculosis, Bakterien der Familie Mycobacteriaceae, der Gattung Mycobacterium, insbesondere die Arten Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis und Mycobacterium avium, Bakterien der Familie Chlamydiaceae, insbesondere die Spezies Chlamydia trachoma- tis und Chlamydia psittaci, Bakterien der Gattung Listeria, insbesondere die Art Listeria monocytogenes, Bakterien der Art Erysipelthrix rhusiopathiae, Bakterien der Gattung Clostridium, Bakterien der Gattung Yersinia, der Spezies Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia* enterocolitica und Yersinia ruckeri, Bakterien der Familie Mycoplasmataceae, der Gattungen Mycoplasma und Ureaplasma, insbesondere die Art Mycoplasma pneumoniae, Bakterien der Gattung Brucella, Bakterien der Gattung Bordetella, Bakterien der Familie Neiseriaceae, insbesondere der Gattungen Neisseria und Moraxella, insbesondere die Arten Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae und Moraxella bovis, Bakterien der Familie Vibrionaceae, insbesondere der Gattungen Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas und Photobacterium, insbesondere die Arten Vibrio cholerae, Vibrio anguillarum und Aeromonas sal onicidas, Bakterien der Gattung Campylobacter, insbesondere die Arten Campylobacter jejuni, Campylobacter coli und Campylobacter fetus, Bakterien der Gattung Helicobacter, insbesondere die Art Helicobacter py- lori, Bakterien der Familien Spirochaetaceae und der Leptospiraceae, insbesondere der Gattungen Treponema, Borrelia und Leptospira, insbesondere Borrelia burgdorferi, Bakterien der Gattung Actinobacillus, Bakterien der Familie Legio- nellaceae, der Gattung Legionella, Bakterien der Familie Rickettsiaceae und Familie Bartonellaceae, Bakterien der Gattungen Nocardia und Rhodococcus, Bakterien der Gattung Dermatophilus, Bakterien der Familie Pseudo onadaceae, insbesondere der Gattungen Pseudomonas und Xanthomonas, Bakterien der Familie Enterobacteriaceae, insbesondere der Gattungen Escherichia, Klebsiella, Proteus, Providencia, Sal- monella, Serratia und Shigella, Bakterien der Familie Pa- steurellaceae, insbesondere der Gattung Haemophilus, Bakterien der Familie Micrococcaceae, insbesondere der Gattungen Micrococcus und Staphylococcus, Bakterien der Familie Streptococcaceae, insbesondere der Gattungen Streptococcus und Enterococcus und Bakterien der Familie Bacillaceae, insbesondere der Gattungen Bacillus und Clostridium besteht, und bei der Helicobacter-Eradikationstherapie bei Ulcera des Magendarmtraktes.
10. Verwendung nach Anspruch 8 zur Behandlung von Infekten, die durch Viren hervorgerufen werden, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Viren der Gattung Parvoviridae, insbesondere Parvoviren, Dependoviren, Densoviren, Viren der Gattung Adenoviridae, insbesondere Adenoviren, Mastadenovi- ren, Aviadenoviren, Viren der Gattung Papovaviridae, insbesondere Papovaviren, insbesondere Papillomaviren (sogenannte Warzenviren) , Polyomaviren, insbesondere JC-Virus, BK- Virus, und Miopapovaviren, Viren der Gattung Herpesviridae, insbesondere Herpes-Simplex-Viren, der Varizellen/Zoster- Viren, menschlicher Zytomegalievirus, Epstein-Barr-Viren, humanes Herpesvirus 6, humanes Herpesvirus 7, humanes Herpesvirus 8, Viren der Gattung Poxviridae, insbesondere Pok- kenviren, Orthopox- Parapox-, Molluscum-Contagiosum-Virus, Aviviren, Capriviren, Leporipoxviren, primär hepatotropen Viren, insbesondere Hepatitisviren, wie Hepatitis-A-Viren, Hepatitis-B-Viren, Hepatitis-C-Viren, Hepatitis-D-Viren, Hepatitis-E-Viren, Hepatitis-F-Viren, Hepatits-G-Viren, Hepadnaviren, insbesondere sämtliche Hepatitisviren, wie Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-D-Viren, Viren der Gattung Pi- cornaviridae, insbeondere Picornaviren, alle Enteroviren, alle Polioviren, alle Coxsackieviren, alle Echoviren, alle Rhinoviren, Hepatitis-A-Virus, Aphthoviren, Viren der Gattung Calciviridae, insbesondere Hepatitis-E-Viren,' Viren der Gattung Reoviridae, insbesondere Reoviren, Orbiviren, Rotaviren, Viren der Gattung Togaviridae, insbesondere Togaviren, Alphaviren, Rubiviren, Pestiviren, Rubellavirus, Viren der Gattung Flaviviridae, insbesondere Flaviviren, FSME-Virus, Hepatitis-C-Virus, Viren der Gattung Orthomyxo- viridae, insbesondere Influenzaviren, Viren der Gattung Pa- ramyxoviridae, insbesondere Paramyxoviren, Morbillivirus, Pneumovirus, Masernvirus, Mumpsvirus, Viren der Gattung Rhabdoviridae, insbesondere Rhabdoviren, Rabiesvirus, Lyssavirus, viskuläres Stomatitisvirus, Viren der Gattung Coronaviridae, insbesondere Coronaviren, Viren der Gattung Bunyaviridae, insbesondere Bunyaviren, Nairovirus, Phlebo- virus, Uukuvirus, Hantavirus, Viren der Gattung Arenaviri- dae, insbesondere Arenaviren, ly phozytäres Choriomeningi- tis-Virus, Viren der Gattung Retroviridae, insbesondere Re- troviren, alle HTL-Viren, humanes T-cell Leukämie-Virus, Oncornaviren, Spumaviren, Lentiviren, alle HI-Viren, Viren der Gattung Filoviridae, insbesondere Marburg- und Ebolavi- rus, Slow-Viren, Prionen, Onkoviren und Leukämie-Viren besteht.
11. Verwendung nach Anspruch 8 zur Vorbeugung und Behandlung von Infektionen verursacht durch einzellige Parasiten, nämlich Erreger der Malaria, der Schlafkrankheit, der Chagas- Krankheit, der Toxoplasmose, der Amöbenruhr, der Leishmaniosen, der Tricho oniasis, der Pneumozystose, der Balantidiose, der Kryptosporidiose, der Sarkozystose, -der Akanthamöbose, der Naeglerose, der Kokzidiose, der Giardiose und der Lambliose.
12. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 als Fungizid, Bakterizid oder Herbizid bei Pflanzen.
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